Композиции на основе флавоноидов и способы применения

Группа изобретений относится к композиции для увеличения биодоступности флавоноида. Композиция для увеличения биодоступности флавоноида, содержащая: флавоноид, выбранный из группы, состоящей из кверцетина, агликона кверцетина, гликозида кверцетина и изокверцетина, в количестве 10-500 мг; омега-3 жирную кислоту; экстракт зеленого чая; антоцианидины черники; и кофеин. Лекарственное средство для перорального приема внутрь для увеличения биодоступности флавоноида. Способ улучшения состояния здоровья субъекта, включающий введение субъекту лекарственного средства для перорального приема внутрь. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь для увеличения биодоступности флавоноида, где лекарственное средство для перорального приема внутрь содержит 10-500 мг флавоноида, выбранного из группы, состоящей из кверцетина, агликона кверцетина, гликозида кверцетина и изокверцетина, экстракт зелёного чая, кофеин, антоцианидины черники, аскорбиновую кислоту, омега-3 жирную кислоту и аскорбилпальмитат. Вышеописанные средства эффективно увеличивают содержание флавоноидов в моче. 4 н. и 30 з.п. ф-лы, 6 ил., 6 табл., 3 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет предварительной патентной заявки США №62/222667, поданной 23 сентября 2015 г., содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0002] Настоящее изобретение относится к композициям на основе флавоноидов и способам применения таких композиций на основе флавоноидов. Более конкретно, оно относится к композициям на основе флавоноидов, разработанным для применения людьми и/или животными. Композиции на основе флавоноидов могут включать флавоноид, например, флавоноид кверцетин и/или производные кверцетина, в форме, которая может быть легко введена человеку и/или животному. Композиции на основе флавоноидов могут также быть способны повышать биодоступность, абсорбцию, распределение, метаболизм и/или выведение кверцетина. Композиции на основе флавоноидов могут также содержать другие добавки для повышения биодоступности, абсорбции, распределения, метаболизма и/или выведения кверцетина.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0003] Фитохимические соединения представляют собой химические соединения, вырабатываемые растениями, и включают таннины, лигнины и флавоноиды. Крупнейшим и наиболее хорошо изученным классом полифенолов являются флавоноиды, насчитывающие более 8000 соединений и классифицируемые на шесть подгрупп: флавонолы, флавоны, флаваноны, флаванолы (и их олигомеры, проантоцианидины), антоцианидины и изофлавоноиды (таблица 1) (USDA Nutrient Data Laboratory. USDA Database for the Flavonoid Content of Selected Foods. (2007) Beltsville, Md.: U.S. Dept. of Agriculture). Лишь приблизительно 100 полифенолов присутствуют в продуктах, обычно употребляемых людьми в пищу. Флавоноиды широко распространены среди растений и выполняют функции растительных пигментов, сигнальных молекул и защитников от инфекции и повреждений.

[0004] Потребление флавоноидов с пищей составляет от 50 до 800 мг/сут, в зависимости от потребления пищевых источников, содержащих различные флавоноиды. В США среднее общее потребление флавоноидов составляет 251 мг/сут (Chun OK, Floegel A, Chung SJ, et al. Estimation of antioxidant intakes from diet and supplements in U.S. adults. J Nutr 2010; 140:317-24; содержание данного источника полностью включено в настоящий документ посредством ссылки), а в Испании - 313 мг/сут (Zamora-Ros R, Andres-Lacueva С, , et al. Estimation of dietary sources and flavonoid intake in a Spanish adult population (EPIC-Spain). J Am Diet Assoc 2010; 110:390-8; содержание данного источника полностью включено в настоящий документ посредством ссылки), при этом наиболее важные источники включают чай, цитрусовые фрукты и соки, пива и эли, вина, дыни и ягоды, яблоки, лук и бананы. Лишь приблизительно 29% людей употребляют чай в любой день, а без употребления чая потребление флавоноидов приближается к приблизительно 50 мг/сут, что отражает низкое потребление фруктов и овощей взрослым населением США. Типичный американец потребляет мало фруктов (0,53 чашек (cups)/1000 калорий) и овощей (0,77 чашек/1000 калорий), что значительно ниже целей программы Healthy People 2020, составляющих 0,90 чашек/1000 калорий для фруктов и 1,14 чашек/1000 калорий для овощей.

[0005] Множество исследований показало, что высокое потребление фруктов и овощей связано со сниженным риском сердечно-сосудистых заболеваний и различных видов рака. Влияние фруктов и овощей на сокращение числа заболеваний может быть отчасти связано с высоким содержанием в них флавоноидов (Hooper L, Kroon PA, Rimm ЕВ, et al. Flavonoids, flavonoid-rich foods, and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2008; 88:38-50; Wang L, Lee IM, Zhang SM, et al. Dietary intake of selected flavonols, flavones, and flavonoid-rich foods and risk of cancer in middle-aged and older women. Am J Clin Nutr 2009; 89:905-12; Zamora-Ros R1, Rabassa M, Cherubini A, M, Bandinelli S, Ferrucci L, Andres-Lacueva C. High concentrations of a urinary biomarker of polyphenol intake are associated with decreased mortality in older adults. J Nutr. 2013; 143:1445-50). 12-летнее исследование 807 мужчин и женщин преклонного возраста, проведенное в Италии, показало, что у тех из них, кто находился в верхнем терциле по общей концентрации полифенолов в моче (косвенный показатель потребления фруктов и овощей), наблюдалось снижение общей смертности на 30% (Zamora-Ros R1, Rabassa М, Cherubini A, М, Bandinelli S, Ferrucci L, Andres-Lacueva C. High concentrations of a urinary biomarker of polyphenol intake are associated with decreased mortality in older adults. J Nutr. 2013; 143:1445-50). Эти данные убедительно доказывают, что высокое потребление полифенолов связано с увеличенной продолжительностью жизни.

[0006] В исследованиях in vitro с использованием высоких доз флавоноидов в очищенной форме многие из них показали сильные противовоспалительные, противовирусные, антиоксидантные, препятствующие ожирению и противоонкогенные свойства. Воспаление и окислительный стресс являются ключевыми механизмами патогенеза некоторых патологических состояний, что подтверждает предложенную стратегию увеличения потребления флавоноидов для предупреждения развития рака, сахарного диабета и сердечнососудистых заболеваний. Однако результаты рандомизированных двойных слепых исследований на людях с использованием высоких доз очищенных флавоноидов, таких как кверцетин, не оправдали ожиданий (Shanely RA, Knab AM, Nieman DC, et al. Quercetin supplementation does not alter antioxidant status in humans. Free Radic Res 2010; 44:224-31). Флавоноиды сильно разнятся по своей биодоступности, и большинство из них обладает плохой абсорбцией, активно выводятся и в значительной степени конъюгируются и претерпевают метаболические превращения, где все из вышеперечисленного может влиять на величину их биологической активности (Zhang L, Zuo Z, Lin G. Intestinal and hepatic glucuronidation of flavonoids. Mol Pharm 2007; 4:833-45). Несмотря на низкую биодоступность исходного флавоноида, некоторые из метаболитов in vivo могут накапливаться в тканях и оказывать биологическое воздействие, однако отсутствуют однозначные данные, полученные в исследованиях на людях. Например, данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на то, что метаболиты кверцетина накапливаются в сосудистой ткани и действуют там в качестве дополнительных антиоксидантов, при этом альбумин плазмы крови способствует переносу метаболитов кверцетина к сосудистой мишени (Terao J, Kawai Y, Murota K. Vegetable flavonoids and cardiovascular disease. Asia Рас J Clin Nutr 2008; 17(Suppl 1): 291-3).

[0007] Растет осознание того, что биологическое воздействие отдельных флавоноидов усиливается в смеси с другими флавоноидами (например, флавонол кверцетин с флаванолом эпигаллокатехин-3-галлатом (EGCG)), или при включении в коктейль или экстракт других полифенолов и питательных веществ (Lila MA. From beans to berries and beyond: teamwork between plant chemicals for protection of optimal human health. Ann N Y Acad Sci 2007; 1114:372-80). Два или более флавоноидов, принятые внутрь вместе, могут повысить биодоступность и снизить выведение посредством конкурентного ингибирования конъюгации с глюкуронидом и сульфатом как в кишечнике, так и в печени, и посредством ингибирования эффлюксных переносчиков, таких как Р-гликопротеин, белок резистентности рака молочной железы (BCRP) и белок множественной лекарственной резистентности 2 (MRP2) (Kale A, Gawande S, Kotwal S, et al. Studies on the effects of oral administration of nutrient mixture, quercetin and red onions on the bioavailability of epigallocatechin gallate from green tea extract. Phytother Res 2010; 24 (Suppl 1):S48-55).

[0008] Защитные в отношении здоровья действия пищевых продуктов растительного происхождения производятся не одном компонентом, а сложными смесями взаимодействующих молекул (Lila MA. From beans to berries and beyond: teamwork between plant chemicals for protection of optimal human health. Ann N Y Acad Sci 2007; 1114:372-80). Полифенолы и природные компоненты обеспечивают многостороннюю стратегию защиты как для растений, так и для людей. Таким образом, «фармакологический» подход использования высоких доз одной биологически активной молекулы редко становится успешным при использовании питания для улучшения состояния здоровья и работоспособности человека. Кроме того, подход метаболомики или нутригеномики необходим для расширения возможностей исследователей для обнаружения сложных и трудноуловимых воздействий пищевых добавок на основе флавоноидов или богатых флавоноидами экстрактов, пищевых продуктов и напитков на метаболизм и физиологию всего организма (Bakker GC, van Erk MJ, Pellis L, et al. An antiinflammatory dietary mix modulates inflammation and oxidative and metabolic stress in overweight men: a nutrigenomics approach. Am J Clin Nutr 2010; 91:1044-59).

[0009] Кверцетин представляет собой флавонол, содержащийся во многих фруктах и овощах, таких как красный лук, каперсы, плоды Джамболана, черника и красные яблоки. В литературных источниках сообщалось о том, что данное соединение оказывает множество лечебно-профилактических действий на людей при приеме внутрь. Эти упомянутые в литературных источниках лечебно-профилактические действия включают действие кверцетина как мощного антиоксиданта, улучшающего спортивную результативность, улучшающего общее состояние сердечно-сосудистой системы и способствующего проявлению иммунного ответа. В некоторых исследованиях было обнаружено, что кверцетин может снижать артериальное давление и холестерин ЛПНП (липопротеинов низкой плотности). В других исследованиях было обнаружено, что кверцетин может повысить спортивную результативность.

[0010] Несмотря на то, что кверцетин может оказать множество полезных действий, многие люди могут быть не способны в полной мере ощутить его пользу. Например, у многих людей нет подходящего доступного им источника кверцетина. В некоторых случаях некоторым людям может не нравиться вкус и/или ароматы природных источников кверцетина. В других случаях некоторые люди могут не иметь возможности потреблять достаточные количества кверцетина, чтобы ощутить его полезное действие. В других случаях некоторые люди могут не иметь возможности потреблять кверцетин в таком виде, который обеспечивает его биодоступность.

[0011] Следовательно, в настоящее время реализация полезных действий кверцетина сопряжена с трудностями. Соответственно, вклад в уровень техники могли бы привнести композиции и способы, позволяющие более полно реализовать пользу кверцетина.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0012] В настоящем документе раскрыты композиции на основе флавоноидов и способы их применения. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов может включать флавоноид в комбинации с одним или более компонентов, выбранных из антиоксиданта, антоцианидина, стимулирующего вещества, липида, аскорбиновой кислоты, омега-3 жирной кислоты и аскорбилпальмитата.

[0013] В некоторых вариантах осуществления флавоноид включает кверцетин или его производное или аналог. В некоторых вариантах осуществления флавоноид включает кверцетин, агликон кверцетина, гликозид кверцетина, изокверцетин или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой экстракт зеленого чая или эпикатехин или его производное. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант представляет собой галлат эпигаллокатехина (EGCG). В некоторых вариантах осуществления антоцианидин представляет собой антоцианидин черники. В некоторых вариантах осуществления стимулирующее вещество представляет собой кофеин. В некоторых вариантах осуществления липид представляет собой n-3 полиненасфщенную жирную кислоту (N3-PUFA). В некоторых вариантах осуществления аскорбиновая кислота представляет собой витамин С. В некоторых вариантах осуществления омега-3 жирная кислота представляет собой порошок омега-3, который может включать, например, эйкозапентаеновую кислоту или докозагексановую кислоту.

[0014] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов может включать приблизительно 10-500 мг флавоноида. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 52 мг флавоноида. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг антиоксиданта. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 90 мг EGCG. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг антоцианадина. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 225 мг антоцианадина. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг стимулирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 52 мг стимулирующего вещества. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг липида. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 100 мг липида. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг аскорбиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 100 мг аскорбиновой кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг омега-3 жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 100 мг омега-3 жирной кислоты. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 10-500 мг аскорбилпальмитата. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает приблизительно 60 мг аскорбилпальмитата.

[0015] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов может включать приблизительно 34 масс. % экстракта дикой свежей черники, приблизительно 8 масс. % кофеина, приблизительно 12 масс. % витамина С, приблизительно 14 масс. % экстракта зеленого чая, приблизительно 15 масс. % порошка омега-3, приблизительно 8 масс. % кверцетина и приблизительно 9 масс. % аскорбилпальмитата. В других вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает добавку, способную повышать биодоступность кверцетина. В других вариантах осуществления композицию на основе флавоноидов вводят людям для улучшения спортивной результативности.

[0016] В некоторых вариантах осуществления предложена композиция на основе флавоноидов, включающая кверцетин или его аналог или производное. В некоторых вариантах осуществления аналог или производное кверцетина представляет собой агликон кверцетина, гликозид кверцетина, изокверцетин или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно включает один или более из экстракта зеленого чая, антоцианидинов черники, кофеина, N3-PUFA, витамина С, порошка омега-3 и аскорбилпальмитата.

[0017] В некоторых вариантах осуществления композиция выполнена в форме жевательной таблетки, жевательной облатки, капсулы, таблетки для проглатывания, стик-пакета, саше с порошком, мармеладных жевательных конфет, упакована в банку с мерной ложкой, или в виде другой лекарственной формы.

[0018] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления предложена композиция на основе флавоноидов, включающая кверцетин. В некоторых вариантах осуществления кверцетин представляет собой агликон кверцетина, гликозид кверцетина или изокверцетин. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает экстракт зеленого чая, антоцианидины черники, кофеин или N3-PUFA.

[0019] В некоторых вариантах осуществления предложена композиция на основе флавоноидов, включающая 33,9 масс. % экстракта черники; 7,9 масс. % кофеина; 12,6 масс. % витамина С; 13,6 масс. % экстракта зеленого чая; 15,1 масс. % омега-3; 7,9 масс. % кверцетина и 9,0% аскорбилпальмитата.

[0020] В некоторых вариантах осуществления предложено лекарственное средство для перорального приема внутрь, включающее кверцетин или его аналог или производное, эпигаллокатехин-3-галлат (EGCG), антоцианидины черники, кофеин, n-3 полиненасыщенные жирные кислоты (PUFA) и витамин C.

[0021] В некоторых вариантах осуществления кверцетин или его аналог или производное присутствует в количестве, составляющем приблизительно 10-500 мг. В некоторых вариантах осуществления кверцетин или его аналог или производное присутствует в количестве, составляющем приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления кверцетин или его аналог или производное присутствует в количестве, составляющем приблизительно 52 мг.

[0022] В некоторых вариантах осуществления кверцетин или его аналог или производное присутствует в количестве, составляющем приблизительно 100 мг, EGCG присутствует в количестве, составляющем приблизительно 90-180 мг, антоцианидины черники присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 120-240 мг, кофеин присутствует в количестве, составляющем приблизительно 100 мг, N3-PUFA присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 100 мг, и витамин С присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 100 мг. В некоторых вариантах осуществления композиция или лекарственное средство включает аскорбилпальмитат.

[0023] В некоторых вариантах осуществления кверцетин или его аналог или производное присутствует в количестве, составляющем приблизительно 52 мг, EGCG присутствует в количестве, составляющем приблизительно 90 мг, антоцианидины черники присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 225 мг, кофеин присутствует в количестве, составляющем приблизительно 52 мг, N3-PUFA присутствуют в количестве, составляющем приблизительно 100 мг, витамин С присутствует в количестве, составляющем приблизительно 50 мг, и аскорбилпальмитат присутствует в количестве, составляющем приблизительно 60 мг.

[0024] В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство для перорального приема внутрь вводят субъекту от двух до четырех раз ежесуточно. В некоторых вариантах осуществления лекарственное средство для перорального приема внутрь представляет собой капсулу, жевательную таблетку, стик-пакет или саше.

[0025] В некоторых вариантах осуществления предложены способы применения композиций на основе флавоноидов для лечения, предупреждения, улучшения или уменьшения интенсивности расстройства, заболевания или патологического состояния. В некоторых вариантах осуществления расстройство, заболевание или патологическое состояние представляет собой заболевание сердечно-сосудистой системы, диабет, гипертензию, аллергические реакции, астму, артрит, рак, заболевания предстательной железы и окислительный стресс. В некоторых вариантах осуществления предложены способы применения композиций на основе флавоноидов для улучшения состояния здоровья или работоспособности, включая улучшение спортивной результативности, улучшение общего состояния костей, усиление иммунного ответа, предупреждение утомления, уменьшение времени восстановления после физических упражнений и для придания сил. В некоторых вариантах осуществления композиции на основе флавоноидов улучшают работоспособность путем повышения митохондриального биогенеза, повышения выносливости, повышения силы, и/или повышения работоспособности. В некоторых вариантах осуществления композиции на основе флавоноидов вводят субъекту перед, во время и/или после выполнения физических упражнений.

[0026] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления предложен способ улучшения состояния здоровья или работоспособности субъекта. В некоторых вариантах осуществления способ включает введение субъекту лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции на основе флавоноидов, как описано в настоящем документе.

[0027] В некоторых вариантах осуществления предложенный способ лечения, уменьшения интенсивности или ослабления расстройства у субъекта, или улучшения работоспособности субъекта, включает введение субъекту лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции флавоноида, как описано в настоящем документе.

[0028] В некоторых вариантах осуществления расстройство представляет собой заболевание сердечно-сосудистой системы, диабет, гипертензию, аллергические реакции, астму, артрит, рак, заболевания предстательной железы и окислительный стресс, или их комбинации.

[0029] В некоторых вариантах осуществления работоспособность субъекта включает улучшение одного или более из спортивной результативности, общего состояния костей, иммунного ответа, времени восстановления после физических упражнений, окислительного стресса и количества сил.

[0030] В некоторых вариантах осуществления введение лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции на основе флавоноидов, как описано в настоящем документе, повышает общую концентрацию фенольных соединений в моче, потребление флавоноидов с пищей, потребление антоцианов с пищей, потребление EGCG с пищей или потребление кверцетина с пищей. В некоторых вариантах осуществления введение лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции на основе флавоноидов, как описано в настоящем документе, снижает риск смертности, нейродегенеративных заболеваний, увеличения массы тела, системного воспаления, окислительного стресса, диабета, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии или острого респираторного заболевания. В некоторых вариантах осуществления введение лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции на основе флавоноидов, как описано в настоящем документе, улучшает общее состояние толстой кишки. В некоторых вариантах осуществления введение лекарственного средства для перорального приема внутрь или композиции на основе флавоноидов, как описано в настоящем документе, улучшает микрофлору толстой кишки.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[0031] Для описания того, каким образом могут быть достигнуты вышеперечисленные преимущества и признаки изобретения, приводится более подробное описание конкретных вариантов его осуществления, которые проиллюстрированы прилагаемыми графическими материалами. Принимая во внимание то, что данные графические материалы отражают только типичные варианты осуществления изобретения, и, следовательно, не могут считаться ограничивающими его объем, изобретение далее будет описано и пояснено более конкретно и подробно с помощью прилагаемых графических материалов, где:

[0032] На Фиг. 1 показана химическая формула иллюстративного кверцетина, где кверцетин представляет собой агликон кверцетина.

[0033] На Фиг. 2 показана химическая формула иллюстративного кверцетин-4'-глюкозида.

[0034] На Фиг. 3 показана химическая формула иллюстративного кверцетин-3,4'-диглюкозида.

[0035] На Фиг. 4 изображена иллюстративная хроматограмма экстракта дикой черники, с указанием иллюстративных антоцианидинов, которые могут присутствовать в экстрактах дикой черники.

[0036] На Фиг. 5A-5D графически показана концентрация метаболитов в тестовой группе (слева; вводилась композиция на основе флавоноидов) и контрольной группе (справа; вводилось плацебо) перед и через 12 недель введения композиции на основе флавоноидов или плацебо. На Фиг. 5А показано потребление флавоноидов с пищей. На Фиг. 5В показано потребление эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) с пищей. На Фиг. 5С показано потребление антоциана с пищей. На Фиг. 5D показано потребление кверцетина с пищей.

[0037] На Фиг. 6 графически показана концентрация фенольных соединений в моче в тестовой группе (слева; вводилась композиция на основе флавоноидов) по сравнению с контрольной группой (справа; вводилось плацебо). Образцы брали перед исследованием, через четыре недели и через 12 недель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0038] В некоторых вариантах осуществления в настоящей заявке раскрыты композиции на основе флавоноидов и способы применения таких композиций на основе флавоноидов. В других вариантах осуществления композиции и способы включают композиции, содержащие кверцетин. В других вариантах осуществления способы включают способы получения композиций, содержащих кверцетин. В некоторых случаях способы включают способы введения композиции на основе кверцетина человеку и/или животному. Композиция, содержащая кверцетин, может содержать любое эффективное количество кверцетина. Композиция, содержащая кверцетин, может также содержать один или более дополнительных компонентов, способных модулировать биодоступность, абсорбцию, распределение, метаболизм и/или выведение кверцетина для повышения терапевтического действия кверцетина на человека и/или животное.

[0039] Термин «субъект» включает животных (например, млекопитающих, например, кошек, собак, лошадей, свиней, коров, овец, грызунов, кроликов, белок, верблюдов, медведей, приматов (например, шимпанзе, горилл и людей)). Он также включает модели на трансгенных животных.

[0040] В некоторых вариантах осуществления сообщается о лечебно-профилактических действиях полифенолов, флавоноидов, флавонолов и кверцетина. Как описано в настоящем документе, было показано, что полифенолы, флавоноиды, флавонолы и кверцетин способны предупреждать и/или лечить сердечно-сосудистое заболевание, помогать в лечении диабета, предупреждать и/или лечить гипертензию, лечить аллергические реакции, лечить астму, лечить артрит, предупреждать и/или лечить рак, облегчать проблемы в работе предстательной железы, улучшать спортивную результативность, улучшать общее состояние костей, усиливать иммунный ответ, предупреждение утомление, уменьшать время восстановления после физических упражнений, противодействовать окислительному стрессу и/или придавать силы.

[0041] В некоторых вариантах осуществления полифенолы, флавоноиды, флавонолы и кверцетин вводят для помощи спортсменам перед, во время и/или после выполнения физических упражнений. Полифенолы, флавоноиды, флавонолы и кверцетин способны помогать спортсменам путем повышения митохондриального биогенеза, повышения выносливости и/или повышения работоспособности.

[0042] При использовании в настоящем документе термин «полифенолы» относится к соединению, содержащему более одной фенольной гидроксильной группы. Полифенолы представляют собой структурный класс химических соединений главным образом природного, но также синтетического или полусинтетического происхождения, отличающихся присутствием большого количества фенольных структурных звеньев. Полифенолы являются классом ярко окрашенных фенольных органических соединений, содержащихся в растениях. Как описано в настоящем документе, высокое потребление полифенолов с пищей снижает риск одного или более из смертности, нейродегенеративных заболеваний, увеличения массы тела, системного воспаления и окислительного стресса, диабета, сердечно-сосудистого заболевания, гипертензии или острого респираторного заболевания.

[0043] При использовании в настоящем документе термин «флавоноиды» относится к группе растительных метаболитов, обеспечивающих лечебно-профилактические действия посредством клеточных сигнальных путей и антиоксидантных действий. Флавоноиды представляют собой полифенольные соединения, содержащие 15 атомов углерода, и растворимы в воде. Флавоноиды представляют собой подгруппу полифенолов и выполняют роль природных антиоксидантов.

[0044] Подгруппа флавоноидов может быть разделена на шесть более маленьких групп, включающих флавонолы. При использовании в настоящем документе термин «флавонол» относится к фитохимическим соединениям, содержащимся в высоких концентрациях во множестве пищевых продуктов и напитков на растительной основе. На основании структуры их причисляют к флавоноидам, и они включают следующие соединения: кверцетин, кемпферол и мирицетин.

[0045] При использовании в настоящем документе термин «кверцетин» относится к желтому кристаллическому пигменту, присутствующему в составе растений и применяемому в качестве пищевой добавки для снижения аллергических реакций или усиления иммунитета. Кверцетин относится к группе флавонолов и содержится во множестве фруктов и овощей. Кверцетин содержится по меньшей мере в следующих фруктах и овощах: каперсы, любисток, конский щавель, ботва редиса, волокна рожкового дерева, укроп, кориандр, венгерский восковой перец, листья фенхеля, красный лук, радиччо, водяной кресс, гречневая крупа, капуста, ягоды черноплодной рябины, клюква, брусника, плоды Джамболана, бобы вигны, сладкий картофель, черника, облепиха, ягоды рябины, вороника, плоды опунции, красные яблоки, брокколи, голубика, томаты, черный чай и зеленый чай. В некоторых вариантах осуществления чистый кверцетин может быть получен экстракцией из рода цветущих растений, Uncaria.

[0046] В некоторых вариантах осуществления кверцетин может относится к агликону кверцетина (или кверцетина агликону). На ФИГ. 1 показаны варианты осуществления агликона кверцетина. Агликон кверцетина может относиться к скелету кверцетина, не содержащему присоединенных глюкозильных или полисахаридных групп. Агликон кверцетина может также именоваться 2-(3,4-дигидроксифенил)-3,5,7-тригидрокси-4Н-хромен-4-оном. Агликон кверцетина может также именоваться одним или более из софоретина, мелетина, кверцетина, ксантаурина, кверцетола, квертина и/или флавина, мелетина.

[0047] В некоторых вариантах осуществления кверцетин относится к глюкозидам кверцетина. Встречающиеся в природе формы кверцетина могут включать гликозиды кверцетина. Гликозиды кверцетина могут включать рутин, (например, рутозид, софорин и кверцетин-3-О-рутинозид). Гликозид кверцетина может также включать кверцетин, который представляет собой 3-О-а-L-рамнозид. Гликозид кверцетина может также включать гуаяверин, который представляет собой 3-О-арабинозид. Гликозид кверцетина может также включать гиперозид, который представляет собой 3-О-галактозид. Гликозид кверцетина может также включать изокверцетин, который представляет собой 3-О-глюкозид. Гликозид кверцетина может также включать спираэозид, который представляет собой 4'-O-глюкозид. Гликозид кверцетина может также включать миквелианин, который представляет собой кверцетин-3-O-В-d-глюкуронопиранозид. На ФИГ. 2 показан гликозид кверцетина, кверцетин-4'-глюкозид. На ФИГ. 3 показан гликозид кверцетина, кверцетин-3,4'-диглюкозид.

[0048] В некоторых вариантах осуществления кверцетин включает любой агликон кверцетина, любой гликозид кверцетина и/или любое производное кверцетина. Кверцетин может быть получен из любого подходящего растительного источника. Кверцетин может включать любой растительный экстракт, обогащенный любым агликоном кверцетина, любым гликозидом кверцетина и/или любым производным кверцетина. Кверцетин может быть экстрагирован, выделен и/или обогащен любыми подходящими способами, известными в данной области техники. Кверцетин может включать смесь, дополнительно содержащую один или более из полифенолов, флавоноидов и/или флавонолов.

[0049] В некоторых вариантах осуществления кверцетин может обладать преимущественно низкой биодоступностью при приеме внутрь. Преимущественно низкая биодоступность может быть обусловлена низкой абсорбцией, быстрым метаболизмом и/или быстрым выведением после приема внутрь. В других вариантах осуществления на абсорбцию могут влиять различия в гликозилировании, составляющих основы пищевого продукта, содержащего кверцетин, и/или одновременное употребление других пищевых компонентов, таких как клетчатка. В других вариантах осуществления биодоступность кверцетина повышается при одновременном употреблении других компонентов пищевых продуктов, таких как жиры. В некоторых случаях чистый агликон кверцетина обладает абсорбцией, отличной от гликозидов кврцетина. В других случаях гликозиды кверцетина, такие как изокверцетин, абсорбируются в большей степени, чем агликон кверцетина. В некоторых случаях одновременный прием внутрь кверцетина с добавками, такими как витамин С, фолат и/или дополнительные флавоноиды, улучшает биодоступность кверцетина. Кверцетин имеет период полувыведения, составляющий приблизительно 3,5-11 часов, и накапливается в легких, почках, сердце и печени.

[0050] Термин «биодоступность» в общем включает степень, в которой лекарственное средство или другое вещество становится доступным субъекту после приема внутрь, введения или воздействия на субъекта. В одном из вариантов осуществления, например, биодоступность соединений кверцетина может представлять собой биодоступность для конкретной целевой ткани. Например, в одном из вариантов осуществления для достижения конкретной целевой ткани может требоваться проход через желудок или тонкий кишечник, следовательно, данные по биодоступности могут быть получены из этой конкретной целевой ткани.

[0051] Большая часть потребляемых с пищей полифенолов достигает толстой кишки. В толстой кишке полифенолы подвергаются разложению под воздействием микроорганизмов, в результате чего они превращаются в простые фенолы и происходит улучшение общего состояния и микрофлоры толстой кишки. Фенолы затем могут быть повторно абсорбированы в воротную вену, которая может быть увеличена при выполнении упражнений, и доставлены в печень. В печени фенолы проходят II фазу биологического преобразования. Продукт затем высвобождается в систему кровообращения, где он оказывает положительное биологическое действие до тех пор, пока не выводится с мочой. В качестве примера, полифенол цианидин превращается в гидроксибензойную кислоту под воздействием микроорганизмов в толстой кишке. Гидроксибензойная кислота превращается в гиппуровую кислоту в ходе конъюгации 2 фазы. Гиппуровая кислота высвобождается в кровоток и по прошествии времени выводится с мочой. Высокая концентрация фенольных соединений в моче отражает высокую степень потребления полифенолов с пищей и связана со снижением смертности на 30%. Кроме того, высокая степень потребления флавоноидов с пищей связана со сниженным риском смерти у женщин преклонного возраста, составляющим приблизительно 60%.

[0052] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит один или более активных ингредиентов, включая: 100 мг кверцетина, аналога и/или производного кверцетина, или, предпочтительно, изокверцетина, или их комбинации (например, по меньшей мере по 50% кверцетина и изокверцетина), 90-180 мг эпигаллокатехин-3-галлата (EGCG) с экстрактом зеленого чая, 120-240 мг антоцианидинов черники из экстракта, 100 мг кофеина, 100 мг N3-PUFA (60 мг DHA (докозагексановой кислоты), 40 мг ЕРА (эйкозапентаеновой кислоты)) и 100 мг витамина С. В других вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит любую другую добавку, эффективную для повышения биодоступности кверцетина.

[0053] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает дополнительный или отличный от кверцетина флавоноид, например, один или более флавоноид из описанных в таблице 1, или другой флавоноид. Таким образом, композиция на основе флавоноидов может включать один или более из кверцетина, кемпферола, мирицетина, изорамнетина, лютеолина, апигенина, гесперетина, нарингенина, эриодиктиола, катехинов, эпигаллокатехинов, теафлавинов, цианидина, дельфинидина, мальвидина, пеларгонидина, пеонидина, петунидина, даидзеина, генистеина или глицитеина. В некоторых вариантах осуществления флавоноид присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления флавоноид присутствует в количестве, составляющем приблизительно 52 мг.

[0054] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит антиоксидант. При использовании в настоящем документе термин «антиоксидант» в широком смысле относится к молекуле, ингибирующей окисление других молекул. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант, в значении, используемом в настоящем документе, относится к экстракту зеленого чая и его молекулярным компонентам, которые могут включать, например, эпигаллокатехин (EGC), галлат эпикатехина (ECG), галлат эпигаллокатехина (EGCG), эпикатехин (ЕС) и флавоноиды, такие как кемпферол, кверцетин и мирицетин. В некоторых вариантах осуществления антиоксидант присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления флавоноид присутствует в количестве, составляющем приблизительно 90 мг.

[0055] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит антоцианидин. При использовании в настоящем документе термин «антоцианидин» относится к растительному пигменту, полученному из экстракта растения. В некоторых вариантах осуществления антоцианидин может быть получен из растения, включая экстракты черники. В некоторых вариантах осуществления антоцианидины включают, например, апигенинидин, аурантинидин, капенсинидин, цианидин, дельфинидин, европинидин, гирсутидин, лютеолинидин, мальвидин, пеларгонидин, пеонидин, петунидин, пульхеллидин, розинидин или триацетидин, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления антоцианадин присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления антоцианадин присутствует в количестве, составляющем приблизительно 225 мг.

[0056] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит стимулирующее вещество. При использовании в настоящем документе термин «стимулирующее вещество» относится к фармацевтически активным соединениям, способным временно повышать скорость работы организма. Стимулирующие вещества могут включать, например, аминептин, амифеназол, амфетамины, бромантан, кофеин, карфедон, кокаин, эфедрины, фенкамфамин, мезокарб, пентилентетразол, пипрадол, сальбутамол, сальметерол, тербуталин и родственные вещества. В некоторых вариантах осуществления стимулирующее вещество присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления стимулирующее вещество присутствует в количестве, составляющем приблизительно 52 мг.

[0057] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит липид. При использовании в настоящем документе термин «липид» относится к жирным кислотам и их производным, а также к веществам, биосинтетически или функционально родственным таким соединениям. В некоторых вариантах осуществления липиды относятся к n-3 полиненасыщенным жирным кислотам (N3-PUFA). В некоторых вариантах осуществления липид присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления липид присутствует в количестве, составляющем приблизительно 100 мг.

[0058] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит аскорбиновую кислоту. Аскорбиновая кислота относится к витамину С и его производным и аналогам. В некоторых вариантах осуществления аскорбиновая кислота присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления аскорбиновая кислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 50 мг.

[0059] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит омега-3 жирные кислоты. Омега-3 жирные кислоты могут быть получены в виде порошкообразных составов и могут включать, например, эйкозапентаеновую кислоту, докозагексановую кислоту, линоленовую кислоту, гексадекатриеновую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, генэйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, тетракозапентаеновую кислоту или тетракозагексаеновую кислоту, или их аналоги или производные, или их комбинации. В некоторых вариантах осуществления омега-3 жирная кислота присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления омега-3 жирная кислота присутствует в количестве, составляющем приблизительно 100 мг.

[0060] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов дополнительно содержит аскорбилпальмитат. В некоторых вариантах осуществления аскорбилпальмитат присутствует в количестве, составляющем 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490 или 500 мг, или более, или в количестве, находящемся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления аскорбилпальмитат присутствует в количестве, составляющем приблизительно 60 мг.

[0061] Соответственно, в некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает флавоноид (10-500 мг, например, 52 мг), антиоксидант (10-500 мг, например 90 мг), антоцианидин (10-500 мг, например 225 мг), стимулирующее вещество (10-500 мг, например 52 мг), липид (10-500 мг, например, 100 мг), аскорбиновую кислоту (10-500 мг, например, 50 мг), омега-3 жирную кислоту (10-500 мг, например, 100 мг) и аскорбилпальмитат (10-500 мг, например, 60 мг). Композиции могут содержать один или более из вышеуказанных компонентов в различных количествах. Количества компонентов могут зависеть от обстоятельств, требований или назначения конкретного состава. Следовательно, например, для одного состава может требоваться большее количество любого одного или более компонентов, чем для другого состава. Следовательно, приведенные количества даны только в качестве примера и не направлены на ограничение объема изобретения.

[0062] В некоторых вариантах осуществления для увеличения биодоступности флавоноида или кверцетина используется добавка, и, следовательно, добавка является агентом, увеличивающим биодоступность. Термин «агент, увеличивающий биодоступность» включает агенты, которые при введении в комбинации с кверцетином повышают доступность соединения кверцетина в организме субъекта. Подходящие агенты, увеличивающие биодоступность, включают, например, соединения, маскирующие заряд, солюбилизирующие соединения, соединения-восстановители, стабилизирующие соединения, смазывающие соединения, кишечнорастворимые оболочки, соединения, усиливающие проникновение, или их комбинации. Следовательно, агент, увеличивающий биодоступность, может включать, например, полисорбат 80 (TWEEN-80), этилендиаминтетрауксусную кислоту (ЭДТА), бисульфит натрия, октанол, масло, этанол, хлорид кальция или диоксид кремния, или их комбинации.

[0063] В некоторых вариантах осуществления предложена терапевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения кверцетина в комбинации с агентом, увеличивающим биодоступность, и фармацевтически приемлемым носителем, для введения указанного соединения кверцетина в кишечник. Агент, увеличивающий биодоступность, и соединение кверцетина могут вводиться одновременно в отдельных, или в одной и той же терапевтической композиции.

[0064] Формулировка «эффективное количество» соединения кверцетина означает количество, необходимое или достаточное для лечения субъекта, или для обеспечения улучшения, пользы или улучшения состояния здоровья или работоспособности. Эффективное количество может варьировать в зависимости от таких факторов, как размер и масса тела субъекта, вид результата или исхода, или конкретного соединения кверцетина. Например, выбор соединения кверцетина может влиять на понятие «эффективного количества». Специалист в данной области техники способен изучить вышеуказанные факторы и установить требуемое эффективное количество кверцетина без проведения излишних исследований.

[0065] В других вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов может иметь значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 4 для повышения стабильности флавоноида. В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит активные ингредиенты, способные действовать синергетически для повышения биодоступности кверцетина. Например, витамин С может оказывать действие, повышающее биодоступность кверцетина.

[0066] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит один или более активных ингредиентов, включая: приблизительно 16 масс. % кверцетина или его аналога или производного, или их комбинации, включая, например, изокверцетин (или по 50% каждого), от приблизительно 15% до приблизительно 30% EGCG с экстрактом зеленого чая, приблизительно 20-40 масс. % антоцианидинов черники из экстракта, приблизительно 16 масс. % кофеина, приблизительно 16 масс. % 100 мг N3-PUFA (60% DHA, 40% ЕРА) и приблизительно 16% витамина C.

[0067] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов содержит один или более не проявляющих активность ингредиентов. В других вариантах осуществления не проявляющие активность ингредиенты включают для выполнения роли инертного носителя для активных ингредиентов. В других вариантах осуществления не проявляющие активность ингредиенты могут включать один или более из: сахара для непосредственного прессования Sugar Direct Compressible от Domino (Batory); дектрозы (агломерированная); вкусовой добавки (маскирующего типа, натуральная или синтетическая) FCI 58002155; вкусовой добавки (натуральная, вкус «Birthday Саке») Carmi 25193; вкусовой добавки (сладкий вкус (натуральная вкусовая добавка)) - FCI №40018125; вкусовой добавки (ваниль, натуральная или синтетическая) Gold Coast №310119; натурального подавителя горечи; вкусовой добавки (малина, натуральная или синтетическая) - FCI №79028114; природного бамбукового диоксида кремния; сукралозы; вкусовой добавки (черника, натуральная или синтетическая) - FCI №12001135; безводной лимонной кислоты; вкусовой добавки (ягоды асаи, натуральная или синтетическая) FCI №10001154; DL-яблочной кислоты и L-винной кислоты.

[0068] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов включает форму, выполненную с возможностью легкого приема внутрь человеком и/или животным. Например, композиция на основе флавоноидов может включать жевательную таблетку, которая может быть легко прожевана и затем проглочена. В других случаях композиция на основе флавоноидов включает пилюлю или таблетку. В других случаях композиция на основе флавоноидов включает мармеладную жевательную конфету. В других случаях композиция на основе флавоноидов может включать растворимые полоски или густую вязкую форму. В других вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов выполнена в форме состава с медленным или пролонгированным высвобождением.

[0069] В некоторых вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов выполнена в форме жевательной таблетки и с возможностью потребления с водным источником углеводов. Водный источник углеводов может содержать глюкозу и фруктозу в соотношении 2:1. В других вариантах осуществления композиция на основе флавоноидов выполнена в форме единичной жевательной таблетки, содержащей 100 мг кверцетина или, предпочтительно, изокверцетина (или по 50% каждого), 90-180 мг EGCG с экстрактом зеленого чая, 120-240 мг антоцианидинов черники из экстракта, 100 мг кофеина, 100 мг N3-PUFA (60 мг DHA, 40 мг ЕРА) и 100 мг витамина С. Субъекту может быть введено от двух до четырех таких единичных жевательных таблеток в сутки. В других вариантах осуществления описанные единичные жевательные таблетки выполняют роль заместителя нестероидных противовоспалительных лекарственных средств (НПВС). В некоторых вариантах осуществления каждая таблетка включает 10-500 мг флавоноида. В некоторых вариантах осуществления каждая таблетка включает 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 250, 300, 350, 400, 450 или 500 мг флавоноида, или более, или количество, находящееся в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления каждая таблетка включает приблизительно 70 мг флавоноида. В некоторых вариантах осуществления вводят четыре таблетки в сутки. В некоторых вариантах осуществления общее суточное количество вводимого флавоноида составляет 280 мг. В некоторых вариантах осуществления две таблетки принимаются в установленное время, дважды в сутки.

[0070] Вкусовые добавки представляют собой добавки, придающие пищевому продукту определенный вкус или запах, и могут быть получены из ингредиентов природного происхождения или синтетическим путем. В некоторых вариантах осуществления вкусовая добавка может включать шоколад, ваниль, колу, кофе, латте, капучино, ирис, миндаль, мяту, персик, виноград, грушу, маракуйю, ананас, банан или банановое пюре, абрикос, цитрус, апельсин, лимон, грейпфрут, яблоко, клюкву, томат, манго, папайю, лайм, мандарин, вишню, чернику, клубнику, малину, кокос, морковь и/или их смеси.

[0071] При использовании в настоящем документе термин «лечение» относится к вмешательству, производимому в ответ на заболевание, расстройство или физиологическое состояние, обнаруженное у субъекта, в частности, у субъекта, страдающего от одного или более из расстройства, заболевания или патологического состояния. В некоторых вариантах осуществления расстройство, заболевание или патологическое состояние представляет собой заболевание сердечно-сосудистой системы, диабет, гипертензию, аллергические реакции, астму, артрит, рак, заболевания предстательной железы и окислительный стресс. В некоторых вариантах осуществления лечение относится к улучшению состояния здоровья или работоспособности, включая улучшение спортивной результативности, улучшение общего состояния костей, усиление иммунного ответа, предупреждение утомления, уменьшение времени восстановления после физических упражнений и для придания сил. Цель лечения может включать, но не ограничена перечисленным, одно или более из облегчения или предупреждения симптомов, замедления или остановки прогрессирования или усугубления заболевания, расстройства или состояния, и ремиссии заболевания, расстройства или состояния. В некоторых вариантах осуществления «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам. Субъекты, нуждающиеся в лечении, включают тех, кто уже страдает от заболевания или расстройства, или нежелательного физиологического состояния, а также тех, у которых требуется предупредить заболевание или расстройство, или нежелательное физиологическое состояние. Например, в некоторых вариантах осуществления лечение уменьшает, облегчает или устраняет симптом(ы) заболевания(ий). В некоторых вариантах осуществления лечение может относиться к увеличению вторичных эффектов заболевания, включая увеличение или улучшение спортивной результативности. При использовании в настоящем документе термин «предупреждение» относится к любым действиям, снижающим тяжесть дальнейшего проявления симптомов заболевания у индивидуума. Предупреждение может происходить на уровне первичного, вторичного и/или третичного предупреждения, где: а) первичное предупреждение направлено на избежание развития симптомов/расстройства/состояния; b) вторичное предупреждение проводят на ранних стадиях лечения состояния/расстройства/симптома, тем самым увеличивая возможности вмешательства для предупреждения прогрессирования состояния/расстройства/симптома и возникновения симптомов; и с) третичное предупреждение снижает отрицательное воздействие уже наблюдаемого состояния/расстройства/симптома путем, например, восстановления функции и/или снижения любого состояния/расстройства/симптома, или связанных осложнений.

[0072] «Фармацевтически приемлемые» носители представляет собой носители, нетоксичные для клетки или млекопитающего, на которых они оказывают воздействие в используемых дозировках и концентрациях. «Фармацевтически приемлемые» носители могут быть, но не ограничены перечисленным, органическими или неорганическими, твердыми или жидкими эксципиентами, подходящими для выбранного способа применения, такого как пероральное применение, и вводятся в форме общепринятых терапевтических препаратов, таких как твердые, такие как таблетки, гранулы, порошки, капсулы, и жидкие, такие как раствор, эмульсия, суспензия и тому подобные. Часто физиологически приемлемый носитель представляет собой водный раствор с забуференным рН, такой как фосфатный буфер или цитратный буфер. Физиологически приемлемый носитель может также включать, например, одно или более из следующего: антиоксиданты, включающие аскорбиновую кислоту, низкомолекулярные (менее 10 остатков) полипептиды, белки, такие как сывороточный альбумин, желатин, иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон, аминокислоты, углеводы, включая глюкозу, маннозу или декстрины, комплексообразующие соединения, такие как ЭДТА, сахарные спирты, такие как маннит или сорбит, солеобразующие противоионы такие как натрий, и неионогенные поверхностно-активные вещества, такие как Tween™, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и Pluronics™. К носителям могут быть также добавлено вспомогательное вещество, стабилизатор, эмульгатор, скользящее вещество, связующее вещество, регулятор уровня рН, изотонический агент и другие общепринятые добавки. Фармацевтически приемлемый носитель включает вещества, подходящие для одновременного введения с соединением(ями) кверцетина, и позволяющие обоим веществам выполнять установленную роль.

[0073] Фармацевтически приемлемый или подходящий носитель может включать другие соединения, известные своим положительным воздействием на нарушенное состояние желудочно-кишечного тракта (например, антиоксиданты, такие как витамин С, витамин Е, селен или цинк); или пищевую композицию. Пищевые композиции могут представлять собой, но не ограничены перечисленным, молоко, йогурт, творог, сыр, кисломолочные продукты, сбраживаемые продукты на основе молока, мороженое, сбраживаемые продукты на основе зерновых, порошки на основе молока, детские смеси, таблетки, жидкие бактериальные суспензии, сухие пероральные пищевые добавки или влажные пероральные пищевые добавки.

[0074] Артикли «а» и «an» используются в настоящем документе для указания на один или более чем один (т.е., на по меньшей мере один) предмет, к которому грамматически относится артикль. В качестве примера, «an element» означает один элемент или более одного элемента.

[0075] Под термином «около» подразумевается количество, уровень, значение, число, частота, процентное содержание, измерение, размер, количество, масса или длина, отличающееся от исходного количества, уровня, значения, числа, частоты, процентного содержания, измерения, размера, количества, массы или длины на вплоть до 30, 25, 20, 15, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1%.

[0076] Если контекстом не диктуется иное, в настоящем описании слова «содержать», «содержит» и «содержащий» следует понимать как подразумевающие указанную стадию или элемент, или группу стадий или элементов, но не исключая любую другую стадию или элемент, или группу стадий или элементов.

[0077] Под выражением «состоящий из» подразумевается включающий, и ограниченный, тем, что следует после выражения «состоящий из». Следовательно, выражение «состоящий из» указывает, что перечисленные элементы необходимы или обязательны, и что никакие иные элементы не могут присутствовать. Под выражением «по существу состоящий из» подразумевается включающий любые элементы, перечисленные после выражения, и ограниченные другими элементами, не препятствующими проявлению или не увеличивающими активность или действие, указанное в описании для перечисленных элементов. Следовательно, выражение «по существу состоящий из» указывает, что перечисленные элементы необходимы или обязательны, но при этом другие элементы являются необязательными и могут присутствовать или не присутствовать, в зависимости от того, будут ли они существенно влиять на активность или действие перечисленных элементов.

[0078] В некоторых вариантах осуществления «чистота» любого данного агента (например, фульватной фракции, фактора роста и т.д.) в композиции может быть конкретно определена. Например, некоторые композиции могут включать, например, агент, являющийся по меньшей мере на 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 или 100% чистым, включая все десятичные значения между перечисленными, при измерении, например, и ни в коем случае не ограничиваясь указанным, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) - хорошо известным видом колоночной хроматографии, часто используемым в биохимии и аналитической химии для разделения, идентификации и количественного обнаружения соединений.

[0079] Термин «растворимость» относится к свойству полифенола, флавоноида, флавонола, кверцетина или другого агента, упомянутого в настоящем документе, растворяться в жидком растворителе с образованием гомогенного раствора. Растворимость обычно выражают как концентрацию, как массу растворенного вещества на единицу объема растворителя (г растворенного вещества на кг растворителя, г на дл (100 мл), мг/мл и т.д.), молярность, моляльность, молярную долю или другим схожим описанием концентрации. Максимальное равновесное количество растворенного вещества, которое может быть растворено в количестве растворителя, представляет собой растворимость этого растворенного вещества в этом растворителе в конкретных условиях, включая температуру, давление, рН и природу растворителя. В некоторых вариантах осуществления растворимость измеряют при физиологическом значении рН. В некоторых вариантах осуществления растворимость измеряют в воде или в физиологическом буфере, таком как PBS (натрий-фосфатный буфер). В некоторых вариантах осуществления растворимость измеряют в биологической жидкости (растворителе), такой как кровь или сыворотка крови. В некоторых вариантах осуществления температура может быть приближена к комнатной температуре (например, приблизительно 20, 21, 22, 23, 24, 25°С) или к температуре тела (37°С). В некоторых вариантах осуществления агент обладает растворимостью, составляющей по меньшей мере приблизительно 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 0,6, 0,7, 0,8, 0,9, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25 или 30 мг/мл при комнатной температуре или при 37°С.

Терапевтические композиции

[0080] В некоторых вариантах осуществления активные ингредиенты и смеси активных ингредиентов могут быть использованы, например, в терапевтических композициях, содержащих фармацевтически приемлемый носитель, приготовленных для хранения и последующего введения. Кроме того, некоторые варианты осуществления включают применение вышеуказанных активных ингредиентов с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Приемлемые для терапевтического применения носители или разбавители хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в книге Pharmaceutical Sciences за авт. Remington, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. В терапевтические композиции могут быть включены консерванты, стабилизаторы, красители и даже вкусовые агенты. Например, в качестве консервантов могут быть добавлены бензоат натрия, аскорбиновая кислота и сложные эфиры пара-гидроксибензойной кислоты. Кроме того, могут быть использованы антиоксиданты и суспендирующие агенты.

[0081] Композиции активных ингредиентов могут быть выполнены и использованы в форме таблеток, капсул или эликсиров для перорального введения; суппозиториев для ректального введения; стерильных растворов; пластырей для трансдермального введения и подкожных лекарственных форм, и тому подобного. Подходящие эксципиенты представляют собой, например, воду, солевой раствор, декстрозу, маннит, лактозу, лецитин, альбумин, глутамат натрия, цистеина гидрохлорид и тому подобные. При желании могут быть использованы препараты, увеличивающие абсорбцию (например, липосомы).

[0082] Предложенные в настоящем документе композиции могут быть в форме сухого порошка. Например, сухой порошок может быть в форме смеси для приготовления напитка или может быть заключенным в капсулу. Например, композиция сухого порошка, предложенная в настоящем документе, может быть смешана с жидкостью (например, водой) с образованием раствора или водной суспензии, которая может быть употреблена потребителем в виде напитка. В некоторых случаях композиция сухого порошка, предложенная в настоящем документе, может представлять собой насыпной продукт, включающий или не включающий мерную ложку, одноразовую упаковку, содержащую количество композиции сухого порошка для смешивания с жидкостью (например, 4 унциями воды, 6 унциями воды, 8 унциями воды, 12 унциями воды). В некоторых случаях композиция сухого порошка, предложенная в настоящем документе, включает от 0,1 масс. % до 2,0 масс. % одного или более экстрактов сладкого картофеля. В некоторых случаях композиция сухого порошка, предложенная в настоящем документе, включает от 5 масс. % до 85 масс. % белка. В некоторых случаях композиция сухого порошка, предложенная в настоящем документе, включает от 5 масс. % до 35 масс. % растворимой клетчатки.

[0083] Композиции, предложенные в настоящем документе, могут включать один или более дополнительных ингредиентов. Например, композиция, предложенная в настоящем документе, может включать белок, углеводы, растворимую клетчатку, ароматизаторы, синтетические подсластители, консерванты, наполнители, загустители, красители и любую другую совместимую с пищевыми продуктами добавку. В некоторых вариантах осуществления композиция может включать сахар, природные и синтетические вкусовые добавки, декстрозу, целлюлозную камедь, сукралозу, экстракт цельного бамбука, гуаровую камедь, ксантановую камедь, лимонную кислоту, яблочную кислоту или L-винную кислоту. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может включать один или более наполнителей или загустителей, выбранных из следующего: гидроксилсодержащего соединения, декстрина или производного декстрина, карбоксиметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, казеината кальция, конжака, коллагена, инулина, казеина, пшеничной клейковины, каррагенана, альгинатов, пропиленгликольальгината, ксантана, декстрина, пуллулана, курдлана, геллана, камеди бобов рожкового дерева, гуаровой камеди, камеди тары, трагакантовой камеди, пектина, агара, зеина, карайи, желатина, семян подорожника, хитина, хитозана, аравийской камеди, поливинилпирролидона, полиэтиленоксида, поливинилового спирта или их комбинации. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может включать от 0 до 5 масс. % загустителя(ей). В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может по существу не содержать синтетических красителей, синтетических вкусовых добавок и химических консервантов.

[0084] Композиции, предложенные в настоящем документе, могут включать один или более белков. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может включать от 5 до 25 грамм белка (например, 10 грамм белка) на 8 жидких унций напитка или на 30 грамм порошковой композиции, предложенной в настоящем документе. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может быть в форме порошка и включать от 5 масс. % до 85 масс. % белка(ов) (например, от 10 масс. % до 50 масс. %, от 15 масс. % до 35 масс. %, от 30 масс. % до 60 масс. % или от 10 масс. % до 20 масс. %). Например, композиция, предложенная в настоящем документе, может включать от 10 масс. % до 13 масс. % соевого белка, от 8 масс. % до 10 масс. % концентрата сывороточного белка и/или от 5 масс. % до 7 масс. % изолята сывороточного белка. Примеры белков, которые могут быть включены в композицию, предложенную в настоящем документе, включают молочный белок, соевый белок, сывороточный белок или их комбинацию.

[0085] Композиции, предложенные в настоящем документе, могут быть в форме напитка. Композиция напитка, предложенная в настоящем документе, может включать раствор и/или суспензию. Композиции, предложенные в настоящем документе, могут включать дополнительные ингредиенты, такие как наполнители, загустители, белки, забеливающие компоненты, подсластители, ароматизаторы или их комбинацию. В некоторых случаях композиция может включать от 5 до 25 грамм белка на порцию. В некоторых случаях композиция может включать менее 10 грамм общего количества жиров на порцию. В некоторых случаях композиция может включать менее 5 грамм сахаров на порцию. В некоторых случаях композиция может включать менее 10 грамм растворимой клетчатки на порцию. В некоторых случаях порция может составлять 8 унций композиции напитка или количество композиции сухого порока, предназначенное для смешивания с жидкостью с получением одной порции. Например, 8 унций воды могут быть смешаны с приблизительно 30 граммами композиции сухого порошка, предложенной в настоящем документе, с образованием композиции напитка. В некоторых случаях контейнер или упаковка, содержащая композицию сухого порошка, предложенную в настоящем документе, может включать мерную ложку или ложку, размер которой подходит для измерения одной порции композиции сухого порошка, предложенной в настоящем документе.

[0086] Терапевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем смешивания активных ингредиентов с твердым эксципиентом, необязательно измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления, при необходимости, подходящих вспомогательных компонентов, с получением таблеток или ядер драже. Подходящие эксципиенты представляют собой, в частности, наполнители, такие как сахара, включая лактозу, сахарозу, маннит или сорбит; целлюлозные продукты, такие как, например, кукурузный крахмал, пшеничный крахмал, рисовый крахмал, картофельный крахмал, желатин, трагакантовая камедь, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и/или поливинилпирролидон (PVP). При желании могут быть добавлены разрыхлители, такие как поперечно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота, или ее соль, такая как альгинат натрия. На ядра драже наносятся подходящие покрытия. Для этой цели могут быть использованы концентрированные сахарные растворы, которые могут необязательно содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы, и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты для их идентификации или для того, чтобы обозначить различные комбинации доз активных ингредиентов. В этих целях могут быть использованы концентрированные сахарные растворы, которые необязательно могут содержать аравийскую камедь, тальк, поливинилпирролидон, гель карбопол, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, лаковые растворы, и подходящие органические растворители или смеси растворителей. В покрытия таблеток или драже могут быть добавлены красители или пигменты для их идентификации или для того, чтобы обозначить различные комбинации доз активных ингредиентов. Такие составы могут быть приготовлены способами, известными в данной области техники. См., например, 5726181 (плохо растворимые в воде соединения); 5707641 (терапевтически активные белки или пептиды); 5667809 (липофильные агенты); 5576012 (солюбилизирующие полимерные агенты); 5707615 (противовирусные составы); 5683676 (аэрозольные лекарственные средства); 5654286 (составы для местного применения); 5688529 (пероральные суспензии); 5445829 (составы с пролонгированным высвобождением); 5653987 (жидкие составы); 5641515 (составы с контролируемым высвобождением) и 5601845 (шарообразные препараты), содержания всех из которых полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Терапевтические композиции могут быть произведены при помощи процессов, которые сами по себе известны, например, путем процессов общепринятого смешивания, растворения, гранулирования, дражирования, левитации, эмульгирования, заключения в капсулы, захвата или лиофилизации.

[0087] Для приготовления лекарственной формы, включающей один или более из раскрытых в настоящем документе ингредиентов, могут применяться известные поверхностно-активные вещества, эксципиенты, разглаживающие агенты, суспендирующие агенты и фармацевтически приемлемые пленкообразующие вещества и агенты, помогающие нанесению покрытия, и тому подобные. Предпочтительно, в качестве поверхностно-активных веществ могут применяться спирты, сложные эфиры, сульфатированные алифатические спирты и тому подобное; в качестве эксципиентов могут применяться сахароза, глюкоза, лактоза, крахмал, кристаллическая целлюлоза, маннит, легкий безводный силикат, алюминат магния, метасиликат-алюминат магния, синтетический силикат алюминия, карбонат кальция, карбонат натрия, фосфат кальция, кальций карбоксиметилцеллюлоза и тому подобные; в качестве разглаживающих агентов могут применяться стеарат магния, тальк, отвержденный жир и тому подобные; в качестве суспендирующих агентов или скользящих веществ могут применяться кокосовое масло, оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, соевые бобы; в качестве суспендирующих агентов могут применяться ацетатфталат целлюлозы в виде производного углевода, такого как целлюлоза или сахар, или сополимер метилацетета-метакрилата в виде производного поливинила; и в качестве суспендирующих агентов могут применяться смягчители, такие как сложные эфиры фталевой кислоты и тому подобные. Помимо вышеперечисленных ингредиентов во вводимый состав, содержащий соединение согласно настоящему изобретению, могут быть добавлены подсластители, ароматизаторы, красители, консерванты и тому подобное, в частности, когда соединение предназначено для перорального введения.

[0088] В настоящем документе также раскрыты различные терапевтические композиции, хорошо известные в данной области техники, для применений, включающих интраокулярную, интраназальную и интрааурикулярную доставку. Терапевтические составы включают водные офтальмологические растворы активных ингредиентов в водорастворимой форме, такие как капли для глаз, или в геллановой камеди (Shedden et al., Clin. Ther., 23(3):440-50 (2001)) или гидрогелях (Mayer et al., Ophthalmologica, 210(2): 101-3 (1996)); офтальмологические мази; офтальмологические суспензии, такие как суспензии микрочастиц, маленькие полимерные частицы, содержащие лекарственное средство, суспендированные в среде жидкого носителя (Joshi, A., J. Ocul. Pharmacol., 10(1):29-45 (1994)), жирорастворимые составы (Aim et al., Prog. Clin. Biol. Res., 312:447-58 (1989)) и микросферы (Mordenti, Toxicol. Sci., 52(l):101-6 (1999)); и окулярные имплантаты. Содержания всех вышеуказанных источников полностью включены в настоящий документ посредством ссылки. Такие подходящие терапевтические составы чаще всего и предпочтительно выполняют стерильными, изотоническими и забуференными для стабильности и комфорта. Терапевтические композиции могут также включать капли и спреи, часто приготавливаемые для имитации во многих аспектах носовой слизи, для поддержания нормальной активности мерцательного эпителия. Как раскрыто в книге Pharmaceutical Sciences за авт. Remington, 18th Ed., Mack Publishing Co., Easton, Pa. (1990), содержание которой полностью включено в настоящий документ посредством ссылки, и хорошо известно специалистам в данной области техники, подходящие составы чаще всего и предпочтительно являются изотоническими, слегка забуференными для поддержания рН от 5,5 до 6,5, и чаще всего и предпочтительно включают противомикробные консерванты и подходящие стабилизаторы лекарственных средств. Терапевтические составы для интрааурикулярной доставки включают суспензии и мази для местного нанесения в ухо. Обычные растворители для таких ушных составов включают глицерин и воду.

[0089] Композиции, описанные в настоящем документе, могут быть введены пероральным или не пероральным путем. При пероральном введении композиции могут быть введены в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или другой подобной форме. Композиции также могут быть заварены, как чай, или образованы растворением порошковой композиции в жидкости, обычно воде, фруктовом или овощном соке или молоке. При не пероральном введении композиции могут быть введены в форме водной суспензии, препарата на масляной или подобной основе или в виде капель, суппозитория, крема, мази или тому подобного, при введении местно, ректально или вагинально, в зависимости от того, что специалист в данной области техники посчитает подходящим.

[0090] В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, выполнены в виде единичной пилюли или таблетки. В некоторых вариантах осуществления пилюля или таблетка имеет массу от 10 мг до 2000 мг. В некоторых вариантах осуществления пилюля или таблетка имеет массу от 100 мг до 1500 мг. В некоторых вариантах осуществления пилюля или таблетка имеет массу от 500 мг до 1200 мг. В некоторых вариантах осуществления пилюля или таблетка имеет массу от 800 мг до 1100 мг.

[0091] Композиции, предложенные в настоящем документе, могут включать синтетический подсластитель. Например, композиция, предложенная в настоящем документе, может включать подсластитель высокой интенсивности, такой как сахарин, сукралоза, аспартам, ацесульфам калия или их комбинации. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может по существу не содержать гидрированных или транс-жиров. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может по существу не содержать кукурузного сиропа. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может по существу не содержать синтетических красителей, синтетических вкусовых добавок и химических консервантов. В некоторых случаях композиция, предложенная в настоящем документе, может по существу не содержать витаминов или быть по существу не обогащена минеральными веществами.

Способы введения

[0092] Некоторые варианты осуществления также включают способы приготовления и введения раскрытых композиций. Такие раскрытые способы включают, среди прочего, (а) введение пероральным способом, включающее введение в форме капсулы, таблетки, гранулы, спрея, сиропа или других подобных формах, (b) местное введение, (с) ректальное введение или (d) вагинальное введение, в зависимости от того, что специалист в данной области техники посчитает подходящим, для приведения соединения согласно изобретению в контакт с живой тканью; и (е) введение посредством составов с контролируемым высвобождением, составов пролонгированного действия. В качестве дополнительных примеров таких способов введения и в качестве дополнительного раскрытия способов введения в настоящем документе раскрыты различные способы введения раскрытых композиций, включая способы введения интраокулярным, интраназальным и интрааурикулярным путем.

[0093] Терапевтически эффективное количество ингредиентов, раскрытых в настоящем документе, необходимое на одну дозу, зависит от пути введения и физических характеристик конкретного рассматриваемого пациента. Доза может быть скорректирована для достижения желаемого эффекта, но зависит от таких факторов, как масса тела, рацион, одновременно принимаемые лекарственные средства и другие факторы, известные специалистам в области медицины.

[0094] При осуществлении способов согласно настоящему изобретению продукты или композиции могут применяться по отдельности или в комбинации друг с другом, или в комбинации с другими терапевтическими или диагностическими агентами. Эти продукты могут применяться in vivo, как правило, у млекопитающего, предпочтительно у человека, или in vitro. При применении in vivo продукты или композиции могут быть введены млекопитающему различными путями, включая парентеральный, внутривенный, подкожный, внутримышечный, толстокишечный, ректальный, вагинальный, назальный или внутрибрюшинный пути введения, используя различные лекарственные формы. Такие способы могут также применяться для исследования химической активности in vivo.

[0095] Как понятно специалистам в данной области техники, подходящая дозировка для введения in vivo и конкретный способ введения различаются в зависимости от возраста, массы тела и вида млекопитающего, подлежащего лечению, конкретных используемых ингредиентов и конкретного назначения этих ингредиентов. Определение эффективных дозировок, то есть, дозировок, необходимых для достижения желаемого результата, может быть выполнено специалистом в данной области техники с помощью установленных терапевтических способов. Как правило, применение продуктов в медицинской практике на людях начинают с более низких дозировок, повышая дозировку до достижения требуемого эффекта. В качестве альтернативы, для определения полезных доз и путей введения композиций, определяемых настоящими способами, допустимо использовать исследования in vitro, используя установленные терапевтические способы. В исследованиях на животных, отличных от человека, применение потенциальных продуктов начинают с более высоких дозировок, понижая дозировку до тех пор, пока желаемый эффект не перестанет достигаться или до исчезновения неблагоприятных побочных действий.

[0096] Дозировка активного(ых) ингредиента(ов) может широко варьировать в зависимости от желаемых действий и терапевтических показаний. Как правило, дозировки активного(ых) ингредиента(ов) могут составлять приблизительно от 10 мкг/кг до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно приблизительно от 100 мкг/кг до 10 мг/кг массы тела. В качестве альтернативы, дозировки могут быть основаны и рассчитаны относительно площади поверхности тела пациента, что понятно специалистам в данной области техники. Введение предпочтительно осуществляется перорально раз или два раза в сутки. Введение может включать прием внутрь четырех таблеток в сутки. В некоторых вариантах осуществления таблетки могут быть введены во время приема пищи. В некоторых вариантах осуществления две таблетки могут быть введены во время приема пищи. В некоторых вариантах осуществления две таблетки могут быть введены во время завтрака, и две - во время обеда.

[0097] Точный состав, способ введения и дозировка могут быть выбраны с учетом состояния здоровья потребителя. См., например, источник Fingl et al., in The Pharmacological Basis of Therapeutics, 1975, содержание которого полностью включено в настоящий документ посредством ссылки. Размер вводимой дозы может варьировать в зависимости от тяжести конкретного медицинского или физического состояния, а также пути введения. Тяжесть состояния может, например, быть в некоторой степени оценена стандартными прогностическими методами оценки. Кроме того, доза и, возможно, частота приема могут также варьировать в зависимости от возраста, массы тела и ответа пациента на лечение. В ветеринарии может быть использована программа, сравнимая с обсуждаемой выше.

[0098] Объединенные активные ингредиенты в композициях, раскрытых в настоящем документе, могут быть введены человеку перорально или не перорально в количестве, составляющем от приблизительно 10 мг/сут до приблизительно 1000 мг/сут всех активных ингредиентов, и более предпочтительно от приблизительно 50 мг/сут до приблизительно 400 мг/сут всех активных ингредиентов, раз в сутки или, в других вариантах осуществления, от двух до десяти раз в сутки. Тем не менее, как понятно специалистам в данной области техники, в некоторых случаях может быть необходимо вводить активные ингредиенты, раскрытые в настоящем документе, в количествах, превышающих, или даже значительно превышающих, вышеуказанные предпочтительные диапазоны дозировок, чтобы эффективно и интенсивно лечить целевое состояние или характеристику.

[0099] Ингредиенты, раскрытые в настоящем документе, можно оценивать в отношении их эффективности и токсичности с помощью известных способов. Например, токсичность конкретного соединения или ингредиента, или подкласса соединений, имеющих определенные одинаковые химические фрагменты, может быть установлена определением токсичности in vitro в отношении линии клеток, такой как линия клеток млекопитающего и предпочтительно человека. Результаты таких исследований часто могут предсказать токсичность у животных, таких как млекопитающие, более конкретно, у людей. В качестве альтернативы, токсичность конкретных соединений или ингредиентов может быть определена в модели на животных, таких как мыши, крысы, кролики или обезьяны, с помощью известных способов. Эффективность конкретного соединения может быть установлена с помощью нескольких признанных способов, таких как способы in vitro, модели на животных или клинические испытания на людях. Признанные модели in vitro существуют практически для каждого класса состояния, включая состояния, облегчаемые соединениями или ингредиентами, раскрытыми в настоящем описании, включая ожирение. Аналогичным образом, приемлемые модели на животных могут быть использованы для установления эффективности химических соединений для лечения таких состояний. При выборе модели для оценки эффективности специалист в данной области техники может руководствоваться сведениями из уровня техники для выбора подходящей модели, дозы и пути введения, а также режима. Безусловно, клинические испытания на людях также могут быть использованы для определения эффективности соединения или ингредиента у людей.

[0100] Описанные выше активные ингредиенты могут быть использованы по отдельности или в комбинации друг другом, или в комбинации с другими терапевтическими или диагностическими агентами. Эти продукты могут быть использованы in vivo или in vitro. Полезные дозировки и наиболее полезные способы введения различаются в зависимости от возраста и массы тела потребителя, конкретных используемых ингредиентов и конкретного назначения, для которого используются эти ингредиенты.

Способы применения

[0101] Композиции, описанные в настоящем документе, могут применяться для повышения биодоступности, абсорбции, распределения, метаболизма и/или выведения кверцетина. Композиции, описанные в настоящем документе, могут применяться для снижения артериального давления и холестерина ЛПНП, или для повышения спортивной результативности. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, вводят человеку с повышенным артериальным давлением или повышенным холестерином ЛПНП. В некоторых вариантах осуществления композиции, описанные в настоящем документе, вводят человеку для повышения спортивной результативности.

[0102] Следующие неограничивающие примеры предназначены для описания предпочтительных способов согласно изобретению с использованием некоторых предпочтительных вариантов его осуществления. Специалисты в данной области техники, разумеется, примут во внимание возможные вариации деталей осуществления конкретных способов и конкретных полученных композиций.

ПРИМЕРЫ

Пример 1

Жевательная таблетка, содержащая флавоноид

[0103] Следующий пример демонстрирует иллюстративный вариант осуществления композиции, содержащей флавоноид, и выполненной в форме жевательной таблетки.

[0104] Композицию на основе флавоноидов получали путем объединения следующих активных ингредиентов в количествах, перечисленных в таблице 2:

[0105] Полученную композицию на основе флавоноидов затем объединяли со следующими не проявляющими активности ингредиентами для получения жевательной таблетки: сахар для непосредственного прессования Sugar Direct Compressible от Domino (Batory); декстроза (агломерированная); вкусовая добавка (маскирующего типа, натуральная или синтетическая) FCI 58002155; вкусовая добавка (натуральная, вкус «Birthday Саке») Carmi 25193; вкусовая добавка (сладкий вкус (натуральная вкусовая добавка)) - FCI №40018125; вкусовая добавка (ваниль, натуральная или синтетическая) Gold Coast №310119; натуральный подавитель горечи; вкусовая добавка (малина, натуральная или синтетическая) - FCI №79028114; природный бамбуковый диоксид кремния; сукралоза; вкусовая добавка (черника, натуральная или синтетическая) - FCI №12001135; безводная лимонная кислота; вкусовая добавка (ягоды асаи, натуральная или синтетическая) FCI №10001154; DL-яблочная кислота и L-винная кислота. Жевательная таблетка была выполнена с возможность введения в дозировке из двух жевательных таблеток на дозу.

Пример 2

Таблетка, содержащая флавоноид

[0106] Следующий пример демонстрирует иллюстративный вариант осуществления композиции, содержащей флавоноид, и выполненной в форме таблетки.

[0107] Композицию на основе флавоноидов получали путем объединения следующих активных ингредиентов в количествах, перечисленных в таблице 3. Количество каждого из активных ингредиентов подтверждали через четыре недели и двенадцать недель.

[0108] Ингредиенты объединяли с получением таблетки. Таблетка содержала 4 порции, при следующем составе на одну порцию: 50 калорий, 12 грамм углеводов (4% от суточной нормы), 10 грамм сахаров, 100 мг витамина С (в виде аскорбилпальмитата; 167% от суточной нормы), 156 мг экстракта дикой черники (стандартное минимальное общее содержание антоцианов 25%), 180 мг экстракта листьев зеленого чая, 100 мг кверцетина, 100 мг природного кофеина (из зерен кофе Арабика) и 200 мг порошка омега-3 F30 от NovoOmega® (стандартное содержание омега-3 жирных кислот 30% (эйкозапентаеновой кислоты и докозагексановой кислоты)). Дополнительные ингредиенты могут включать сахар, натуральные и синтетические вкусовые добавки, декстрозу, целлюлозную камедь, сукралозу, экстракт цельного бамбука, гуаровую камедь, ксантановую камедь, лимонную кислоту, яблочную кислоту и L-винную кислоту. Содержание флавоноидов в таблетке более чем в два раза превышает обычное потребление флавоноидов, и обеспечивает большее разнообразие флавоноидов, чем обычно.

Пример 3

Влияние приема внутрь пищевой добавки с высоким содержанием флавоноидов на метаболом человека и концентрацию фенольных соединений в моче

[0109] Следующий пример демонстрирует результаты приема внутрь композиции с высоким содержанием флавоноидов у субъектов с ожирением или избыточной массой тела.

[0110] В данном исследовании был измерен эффект, оказываемый при приеме внутрь пищевой добавки с высоким содержанием флавоноидов на различные биомаркеры у женщин с избыточной массой тела или ожирением в течение 12 недель. Пищевая добавка с высоким содержанием флавоноидов содержит смесь флавоноидов, включающую кверцетин, катехины из экстракта зеленого чая и антоцианы из экстракта черники, и другие пищевые компоненты, способствующие проявлению биоактивности флавоноидов, включая рыбий жир, кофеин и витамин с.

[0111] Основной целью данного исследования являлось оценить эффект, оказываемый при приеме внутрь пищевой добавки с высоким содержанием флавоноидов на общую концентрацию полифенолов в моче и изменения метаболитов крови, связанных с употреблением флавоноидов у здоровых, но страдающих избыточной массой тела или ожирением взрослых, проживающих вне дома престарелых. У субъектов в группе, принимавшей пищевую добавку на основе флавоноидов, были достигнуты высокие концентрации полифенолов в моче.

[0112] Второстепенными целями являлось определение связанных эффектов на меру воспаления и окислительного стресса. Биохимические анализы крови и зарегистрированные симптомы двух групп сравнивали перед и после прохождения исследования для подтверждения предварительных данных по безопасности, полученных на участниках.

[0113] У субъектов, случайно определенных для приема внутрь пищевой добавки с высоким содержанием флавоноидов по сравнению с плацебо будет наблюдаться увеличение общих концентраций полифенолов в моче и изменение метаболитов крови, связанных с повышенным метаболизмом флавоноидов. Кроме того, у субъектов, употребляющих внутрь пищевую добавку с высоким содержанием флавоноидов, будет наблюдаться снижение системного воспаления и окислительного стресса.

[0114] Следующие подробности демонстрируют эффект, оказываемый при приеме внутрь пищевой добавки с высоким содержанием флавоноидов на изменения метаболитов крови и содержания полифенолов в моче в течение 12-недельного периода у женщин с избыточной массой тела и/или ожирением.

[0115] Характеристики контрольной группы (плацебо) и тестовой группы (композиция на основе флавоноидов) приведены в таблице 4.

[0116] Субъектам вводили композицию на основе флавоноидов, как описано в примере 2 (таблетку, содержащую флавоноиды), или плацебо, по 4 таблетки ежесуточно в течение 12 недель. Две таблетки вводили во время завтрака и две таблетки - во время обеда.

[0117] Перед проведением исследования субъектов попросили ответить на вопросы опросника для определения симптомов или ощущений, испытываемых ими в течение 4-недельного периода. В конце исследования субъектов попросили ответить на вопросы того же самого опросника. Как показано в таблице 5, ответы субъектов были в целом одинаковыми перед и после исследования, что говорит о том, что композиция не вызвала каких-либо побочных действий.

Интенсивность симптомов оценена по шкале от 1 до 12, где 1 принят за отсутствие симптома, а 12 - за очень высокую интенсивность.

* Р<0,05 разница между группами в изменении, от периода перед исследованием до 12-недельного.

[0118] Кроме того, биохимический анализ сыворотки крови не показал никакой разницы между двумя группами через 12 недель, кроме уровня SGTP, что говорит о том, что лечение не оказало отрицательного воздействия на печень, почки и общее состояние метаболизма (таблица 6).

[0119] Как изображено на Фиг. 5A-5D, у субъектов, которым вводили композицию на основе флавоноидов, наблюдалось повышенное потребление флавоноидов с пищей, повышенное потребление EGCG с пищей, повышенное потребление антоцианов с пищей и повышенное потребление кверцетина с пищей (субъекты, получавшие композицию на основе флавоноида, изображены слева, а субъекты контрольной группы изображены справа). Кроме того, как показано на Фиг. 6, общая концентрация полифенолов в моче повысилась у субъектов, котором вводили композицию на основе флавонола, по сравнению с контрольной группой (субъекты, получавшие композицию на основе флавоноида, изображены слева, а субъекты контрольной группы изображены справа).

[0120] Таблетки, содержащие флавоноид, анализировали на содержание фенолов на содержание фенолов по прошествии 4 и 12 недель исследования, и все ингредиенты оставались стабильными и в таких же содержаниях, как и до исследования. Пищевая добавка повысила общее потребление флавоноидов с пищей на 181% и обеспечила большее разнообразие флавоноидов (антоцианы, EGCG, кверцетин), чем обычно принимается внутрь. Это повышение потребления флавоноидов с пищей со временем приводит к значительному снижению смертности. Измерения содержания фенольных соединений в моче показали значительное повышение флавоноидов, составившее 23%, по сравнению с группой плацебо, в течение 12-недельного исследования (влияние взаимодействия, Р=0,041). Это повышение со временем приводит к значительному снижению смертности. Группы флавоноида и плацебо по прошествии 12-недельного исследования не различались по симптомам (за исключением небольшой изжоги) или биохимическим анализам сыворотки крови, что говорит о том, что прием внутрь композиции на основе флавоноидов по сравнению с плацебо не связан с какими-либо побочными действиями.

[0121] Термины «a,» «an,» «the» и схожие обозначаемые объекты, используемые в контексте описания настоящего изобретения (особенно в контексте нижеследующей формулы изобретения) следует толковать как охватывающие как единственное, так и множественное число, если специально не указано иное или контекстом прямо не диктуется обратное. Приведение диапазонов значений в настоящем документе является лишь удобным способом обозначения каждого отдельного значения, находящегося в диапазоне. Если специально не указано иное, каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было приведено в нем отдельно. Все способы, раскрытые в настоящем документе, могут быть осуществлены в любом подходящем порядке, если специально не указано иное или контекстом прямо не диктуется обратное. Использование любых и всех примеров или иллюстративных формулировок (например, «такой как») в настоящем документе служит лишь для лучшего освещения изобретения и не устанавливает ограничений объема заявленного изобретения. Никакие из формулировок в описании не следует толковать как указывающие на то, что какой-либо не включенный в формулу изобретения элемент является существенным для осуществления изобретения.

[0122] Подразумевается, что численные значения, а также другие значения, приведенные в настоящем документе, изменены термином «приблизительно», вне зависимости от того, указан ли он явно или является присущим описанию настоящего изобретения. При использовании в настоящем документе термин «приблизительно» определяет численные границы изменяемых значений так, чтобы они включали, но не ограничивались перечисленным, допустимые отклонения и значения вплоть до, и включают измененные таким образом численные значения. То есть, численные значения могут включать само значение, которое явно указано, а также другие значения, которые являются или могут быть десятичными, дробными или другими кратными указанному и/или описанному в описании значению.

[0123] В настоящем документе термин «приблизительно» включает значения ±10%. В предпочтительных вариантах осуществления термин «приблизительно» включает значения ±5%. В более предпочтительных вариантах осуществления термин «приблизительно» включает значения ±2%.

[0124] Группировки альтернативных элементов или вариантов осуществления изобретения, раскрытых в настоящем документе, не следует толковать как ограничивающие. Каждый член группы может быть взят и заявлен отдельно или в любой комбинации с другими членами группы или другими элементами настоящего описания. Предполагается, что один или более членов группы может быть включен в, или исключен из, группы по причинам удобства и/или патентоспособности. Когда любое такое включение или исключение происходит, описание считается содержащим группу в измененном виде, тем самым удовлетворяя письменному описанию всех групп Маркуша, используемых в прилагаемой формуле изобретения.

[0125] В настоящем документе описаны некоторые варианты осуществления данного изобретения, включая наилучший путь осуществления изобретения, известный авторам. Разумеется, вариации таких описанных вариантов осуществления станут очевидны специалистам в данной области техники при прочтении вышеприведенного описания. Авторы полагают, что специалисты в данной области техники будут применять такие вариации как закономерные, и авторы подразумевают, что изобретение может быть осуществлено иначе, нежели как конкретно описано в настоящем документе. Соответственно, настоящее изобретение включает все модификации и эквиваленты объектов, раскрытых в прилагаемой формуле изобретения, как разрешено применимым законодательством. Более того, любая комбинация вышеописанных элементов в любых их возможных вариациях охватывается изобретением, если специально не указано иное или контекстом прямо не диктуется обратное.

1. Композиция для увеличения биодоступности флавоноида, содержащая:

флавоноид, выбранный из группы, состоящей из кверцетина, агликона кверцетина, гликозида кверцетина и изокверцетина, в количестве 10-500 мг;

омега-3 жирную кислоту;

экстракт зеленого чая;

антоцианидины черники; и

кофеин.

2. Композиция по п. 1, содержащая:

33,9 масс.% экстракта черники;

7,9 масс.% кофеина;

12,6 масс.% витамина C;

13,6 масс.% экстракта зеленого чая;

15,1 масс.% омега-3 жирной кислоты;

7,9 масс.% кверцетина; и

9,0 масс.% аскорбилпальмитата.

3. Лекарственное средство для перорального приема внутрь для увеличения биодоступности флавоноида, содержащее:

флавоноид, выбранный из группы, состоящей из кверцетина, агликона кверцетина, гликозида кверцетина и изокверцетина, в количестве 10-500 мг;

экстракт зелёного чая;

антоцианидины черники;

кофеин;

аскорбиновую кислоту;

омега-3 жирную кислоту; и

аскорбилпальмитат;

где указанное лекарственное средство для перорального приема внутрь представляет собой капсулу, жевательную таблетку, жевательную конфету, стик-пакет или саше.

4. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по п. 3, где флавоноид присутствует в количестве 52 мг.

5. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-4, где экстракт зеленого чая содержит галлат эпигаллокатехина (EGCG).

6. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-5, где экстракт зелёного чая присутствует в количестве 10-500 мг.

7. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-6, где экстракт зелёного чая присутствует в количестве 90 мг.

8. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-7, где антоцианидины черники присутствуют в количестве 10-500 мг.

9. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-8, где антоцианидины черники присутствуют в количестве 225 мг.

10. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-9, где кофеин присутствует в количестве 10-500 мг.

11. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-10, где кофеин присутствует в количестве 52 мг.

12. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-11, где аскорбиновая кислота представляет собой витамин C.

13. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-12, где аскорбиновая кислота присутствует в количестве 10-500 мг.

14. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-13, где аскорбиновая кислота присутствует в количестве 50 мг.

15. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-14, где омега-3 жирная кислота представляет собой порошок омега-3 жирной кислоты, содержащий эйкозапентаеновую кислоту или докозагексановую кислоту.

16. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-15, где омега-3 жирная кислота присутствует в количестве 10-500 мг.

17. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-16, где омега-3 жирная кислота присутствует в количестве 100 мг.

18. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-17, где аскорбилпальмитат присутствует в количестве 10-500 мг.

19. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-18, где аскорбилпальмитат присутствует в количестве 60 мг.

20. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-19, где флавоноид присутствует в количестве 10-500 мг; экстракт зелёного чая присутствует в количестве 10-500 мг; антоцианидины черники присутствуют в количестве 10-500 мг; кофеин присутствует в количестве 10-500 мг; аскорбиновая кислота присутствует в количестве 10-500 мг; омега-3 жирная кислота присутствует в количестве 10-500 мг; и аскорбилпальмитат присутствует в количестве 10-500 мг.

21. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-20, где флавоноид присутствует в количестве 52 мг; экстракт зелёного чая присутствует в количестве 90 мг; антоцианидины черники присутствуют в количестве 225 мг; кофеин присутствует в количестве 52 мг; аскорбиновая кислота присутствует в количестве 50 мг; омега-3 жирная кислота присутствует в количестве 100 мг; и аскорбилпальмитат присутствует в количестве 60 мг.

22. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-21, которое вводится субъекту от двух до четырех раз ежесуточно.

23. Способ улучшения состояния здоровья субъекта, включающий введение субъекту лекарственного средства для перорального приема внутрь по любому из пп. 3-22.

24. Способ по п. 23, где суточная доза лекарственного средства содержит от 10 до 500 мг указанного флавоноида.

25. Способ по п. 24, где суточная доза лекарственного средства содержит 280 мг указанного флавоноида.

26. Способ по любому из пп. 23-25, где лекарственное средство для перорального приема внутрь повышает общую концентрацию фенольных соединений в моче.

27. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь для увеличения биодоступности флавоноида, где лекарственное средство для перорального приема внутрь содержит 10-500 мг флавоноида, выбранного из группы, состоящей из кверцетина, агликона кверцетина, гликозида кверцетина и изокверцетина, экстракт зелёного чая, кофеин, антоцианидины черники, аскорбиновую кислоту, омега-3 жирную кислоту и аскорбилпальмитат.

28. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь по п. 27, где количество флавоноида составляет от 10 до 500 мг, количество экстракта зелёного чая составляет от 10 до 500 мг, количество кофеина составляет от 10 до 500 мг, количество антоцианидинов черники составляет от 10 до 500 мг, количество аскорбиновой кислоты составляет от 10 до 500 мг, количество омега-3 жирной кислоты составляет от 10 до 500 мг, и количество аскорбилпальмитата составляет от 10 до 500 мг.

29. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь по п. 27 или п. 28, где количество флавоноида составляет 52 мг, количество экстракта зелёного чая составляет 90 мг, количество кофеина составляет 52 мг, количество антоцианидинов черники составляет 225 мг, количество аскорбиновой кислоты составляет 50 мг, количество омега-3 жирной кислоты составляет 100 мг, и количество аскорбилпальмитата составляет 60 мг.

30. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь по любому из пп. 27-29, где лекарственное средство для перорального приема внутрь выполнено в виде капсулы, жевательной таблетки, жевательной конфеты, стик-пакета или саше.

31. Применение лекарственного средства для перорального приема внутрь по любому из пп. 27-30, где лекарственное средство для перорального приема внутрь вводят дважды в сутки одновременно с приемом пищи.

32. Композиция по п. 1, выполненная в виде капсулы, жевательной таблетки, жевательной конфеты, стик-пакета или саше.

33. Композиция по п. 2, выполненная в виде капсулы, жевательной таблетки, жевательной конфеты, стик-пакета или саше.

34. Лекарственное средство для перорального приема внутрь по п. 3, выполненное в виде жевательной таблетки.