(z)-4-арил-n-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1н)-илиден]бутанамиды, обладающие анальгетической активностью

Авторы патента:

Махмудов Рамиз Рагибович (RU)

Масливец Анна Андреевна (RU)

Третьяков Никита Алексеевич (RU)

Масливец Андрей Николаевич (RU)

C07D241/44 - с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

C07D241/38 - только с атомами водорода или углерода, непосредственно связанными с атомами азота кольца

A61P29/00 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/498 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с карбоциклической системой, например хиноксалин, феназин

Владельцы патента RU 2722178:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к (Z)-4-арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]бутанамидам общей формулы, представленной ниже, где Ar = 4-ClC₆H₄, 4-CH₃C₆H₄, 4-СН₃ОС₆Н₄. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами. 4 пр., 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к структуре и биологической активности новых индивидуальных соединений класса хиноксалинилиденбутанамидов, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и обладающих анальгетической активностью, что позволяет предположить их использование в медицине в качестве лекарственных средств с анальгетическими свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому ряду соединений являются (Z)-4-арил-2,4-диоксо-3-(2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-3-хиноксалнилиден)бутановые кислоты [А.Н. Масливец, И.В. Машевская, Ю.С. Андрейчиков. Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XL*. Взаимодействие 3-ароил-1,2-дигидро-4H-пирроло[5,1-с][1,4]бензоксазин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином // ЖОрХ. 1995. Т. 31. №4. с. 616-619] формулы:

где X=Y=Н; X=СН₃, Y=Н; X=Y=СН₃

В качестве эталона сравнения по фармакологическому действию выбран известный практической медицине анальгетический препарат, метамизол натрия (анальгин).

Задачей изобретения является поиск в ряду производных хиноксалинилиденбутанамидов веществ с выраженным анальгетическим действием и низкой токсичностью, расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается синтезированием ряда (Z)-4-арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]бутанамидов формулы:

где Ar = 4-ClC₆H₄, 4-СН₃С₆Н₄, 4-СН₃ОС₆Н₄.

Полученные соединения проявляют анальгетическую активность.

Заявляемые соединения синтезируют взаимодействием 3-ароилпирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-трионов с о-фенилендиамином в кипящем безводном хлороформе в течение 4-5 мин по следующей схеме:

где Ar = 4-ClC₆H₄ (а), 4-СН₃С₆Н₄ (б), 4-СН₃ОС₆Н₄ (в).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. (Z)-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]-4-(4-хлорфенил)бутанамид (2а). Раствор 1.0 ммоль соединения 3-(4-хлорфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1а) и 1.0 ммоль о-фенилендиамина в 40 мл безводного хлороформа кипятили 5 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 97,5%, т.пл. 216-217°С (разл., хлороформ). Соединение (2а) C₂₅H₁₈ClN₃O₅

Найдено, %: С 63.13; Н 3.88; Cl 7.39; N 8.77.

Вычислено, %: С 63.10; Н 3.81; Cl 7.45; N 8.83.

Соединение (2а) - желто-оранжевое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО и ДМФА, трудно растворимое в менее полярных органических растворителях, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (2а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний, ν, см^-1: 3308 (ОН), 3162, 3109 (NH), 1687, 1644 (С³=О_{хинокс.}, С⁴=O, С¹=O), 1582 ш (С²=O).

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 4.59 с (2Н, СН₂), 5.68 с (1Н, ОН), 7.10-7.83 гр.с (12Н, 3С₆Н₄), 10.52 с (1Н, C¹ONH), 12.22 с (1Н, N^4'H), 14.68 с (1Н, N^1'H).

Пример 2. (Z)-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-4-(4-метилфенил)-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]бутанамид (26). Раствор 1.0 ммоль соединения 3-(метилфенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1б) и 1.0 ммоль о-фенилендиамина в 40 мл безводного хлороформа кипятили 5 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 95%, т.пл. 215-216°С (разл., хлороформ). Соединение (2б) C₂₆H₂₁N₃O₅

Найдено, %: С 68.50; Н 4.69; N 9.20.

Вычислено, %: С 68.56; Н 4.65; N 9.23.

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 2.33 с (3Н, СН₃), 4.58 с (2Н, СН₂), 5.65 с (1Н, ОН), 7.09-7.77 гр.с (12Н, 3С₆Н₄), 10.44 с (1Н, C¹ONH), 12.17 с (1Н, N^4'H), 14.63 с (1Н, N^1'H).

ИК спектр, ν, см^-1: 3303 (ОН), 3160 (NH), 1689 ш, 1643 (С³=О_{хинокс.}, С⁴=O, С¹=O), 1579 (С²=O).

Пример 3. (Z)-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-4-(4-метоксифенил)-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]бутанамид (2в). Раствор 1.0 ммоль соединения 3-(4-метоксифенил)пирроло[1,2-с][4,1]бензоксазепин-1,2,4-триона (1в) и 1.0 ммоль о-фенилендиамина в 40 мл безводного хлороформа кипятили 5 мин (до исчезновения ярко-красной окраски исходного соединения), охлаждали, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 91,5%, т.пл. 217-218°С (разл., хлороформ). Соединение (2в) C₂₆H₂₁N₃O₆

Найдено, %: С 66.19; Н 4.54; N 8.96.

Вычислено, %: С 66.24; Н 4.49; N 8.91.

Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д.: 3.27 с (3Н, ОСН₃), 4.58 с (2Н, СН₂), 5.64 с (1H, ОН), 6.94-7.76 гр.с (12Н, 3C₆H₄), 10.43 с (1Н, C¹ONH), 12.15 с (1Н, N^4'H), 14.65 с (1Н, N^1'H).

ИК спектр, ν, см^-1: 3313 (ОН), 3182 (NH), 1687 ш, 1635 (С³=О_{хинокс.}, С⁴=O, С¹=O), 1575 (С²=O).

Пример 4. Фармакологическое исследование соединений 2а-в на наличие анальгетической активности.

Оценку анальгетических свойств соединений изучали на беспородных мышах массой 18-22 грамм методом термического раздражения «горячая пластинка» по Эдди и Леймбах (Eddy N.B., Leimbarh D.J. - Pharmacol and Exper. Gher., 1953, 385-393).

Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде 2% крахмальной слизи в дозе 50 мг/кг за 0,5 ч до помещения животных на нагретую до 53,5°С металлическую пластинку. У интактных животных латентный период оборонительного рефлекса не превышает 10 сек. Показателем болевой чувствительности служила длительность пребывания животного на горячей пластинке до момента облизывания задних лапок, измеряемая в секундах. В качестве препарата сравнения использовали метамизол натрия (М.Д. Машковский, «Лекарственные средства», т. 1, стр. 184, М., Медицина, 1978).

Проведенные исследования показали (см. табл.), что соединения обладают анальгетической активностью. Данные о фармакологической активности структурных аналогов заявляемых соединений в доступной литературе отсутствуют.

Как видно из данных таблицы, заявляемые соединения достоверно увеличивает время оборонительного рефлекса до 25.10±0.84 с (2в), что выше, чем у препарата сравнения метамизола натрия (16,33±3,02 с). При этом следует учесть, что испытуемая доза метамизола натрия (93 мг/кг) почти в 2 раза превосходит дозу исследуемых соединений (50 мг/кг).

(Z)-4-арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1H)-илиден]бутанамиды общей формулы

где Ar = 4-ClC₆H₄, 4-CH₃C₆H₄, 4-СН₃ОС₆Н₄,

обладающие анальгетической активностью.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (IIB) или его фармацевтически приемлемой соли, где q равно 1; А обозначает C-R2; G обозначает остаток пиридазинильного кольца; Е обозначает -О-, -СН2- или -СН(СН3)-; Q обозначает -СН2-; Z обозначает водород; V обозначает N; R2 обозначает водород; R15 обозначает водород, метил или дифторметоксигруппу; R16 обозначает водород; R21 обозначает гидрокси(С1-С6)алкил; и R23 обозначает водород.

Амиды хинолина и хиназолина, полезные в качестве модуляторов натриевых каналов // 2683788

Изобретение относится к соединениям формулы I, где Y представляет собой CH или N; Ar1 представляет собой 5-6-членное ароматическое моноциклическое кольцо, содержащее 0-4 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, где упомянутое кольцо необязательно конденсировано с 5-членным моноциклическим ароматическим кольцом, содержащим 2-3 гетероатома, независимо выбранных из азота, где Ar1 содержит m заместителей, каждый из которых независимо выбирают из -WRW, или Ar1 представляет собой , или ; m представляет собой целое число от 0 до 1 включительно; W представляет собой связь или C1-C2алкил, где один элемент CH2 упомянутого C1-C2алкила может быть заменен -CO- или -SO2-; RW отсутствует, представляет собой H, OH, NH2, NHR′, CN или 5-членное полностью ненасыщенное моноциклическое кольцо, содержащее 4 гетероатома, независимо выбранных из азота; R′ представляет собой C1-C6алкил; R1, R2, R3, R4, R5′, R6′ представляют собой H; R5, R6, R7 представляют собой H, галоген или -X-RX; X представляет собой C1-C3алкил, где упомянутый C1-C3алкил замещен 0-3 галогенами, где один элемент CH2 упомянутого C1-C3алкила может быть заменен -O-; и RX отсутствует; или 3-(4-фторфенокси)-N-(2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)хиноксалин-2-карбоксамид; или 3-(4-фтор-2-метоксифенокси)-N-(2-оксо-2,3-дигидро-1H-бензо[d]имидазол-5-ил)хиноксалин-2-карбоксамид.

Противораковые бензопиразины, действующие посредством ингибирования fgfr-киназ // 2639863

Изобретение относится к области органической химии, а именно к производным бензопиразина общей формулы (I), включая его любую стереохимически изомерную форму, или его фармацевтически приемлемую соль, где W означает -N(R3)-; R2 означает С1-4алкокси; Y означает -CR18=N-OR19 или -E-D; Е означает связь, С2-4алкиндиил, -СО-(CR22R23)s-, -NR22-(CR22R23)s-, -(CR22R23)s-CO-NR22-(CR22R23)s- или -(CR22R23)s-NR22-CO-(CR22R23)s-; D означает фенил, 3-6-членный циклоалкил или 5-9-членный моно- или бициклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-4 гетероатома, выбранных из N, О или S, где указанный фенил, циклоалкил и гетероциклил может каждый необязательно быть замещен 1-2 R1-группами; при условии исключения указанных в формуле соединений; R1 означает галоген, циано, C1-6алкил, C1-6алкокси, -С(=O)-O-C1-6алкил, гидроксиС1-6алкил, -NR4R5, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный -NR4R5, -С(=O)-NR4R5, R6, C1-6алкил, замещенный R6, -C(=O)-R6; R3 означает галогенС1-6алкил, необязательно замещенный -O-С(=O)-C1-6алкилом, гидроксиС1-6алкил, гидроксигалогенС1-6алкил, С1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой или -O-С(=O)-C1-6алкилом, C1-6алкил, замещенный R9, С2-6алкинил, замещенный R9, C1-6алкил, замещенный -NR10R11, C1-6алкил, замещенный -O-С(=O)-NR10R11; R4 и R5 означают водород, C1-6алкил, C1-6алкил, замещенный -NR14R15, гидроксиС1-6алкил, C1-6алкоксиС1-6алкил, где каждый C1-6алкил может необязательно быть замещен одной гидроксильной группой, -С(=O)-NR14R15, -С(=O)-O-C1-6алкил, -С(=O)-R13; R6 означает 6-членный насыщенный или ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О; указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из C1-6алкила, галогена, C1-6алкил-О-С(=O)-; R9 представляет собой С3циклоалкил или 3-6-членный моноциклический насыщенный, частично насыщенный или ароматический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N или О, указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем, выбранным из =O, гидроксиС1-4алкила, С1-4алкил-С(=O)-, С1-4алкила, замещенного -NR14R15, С1-4алкокси; R10 и R11 означают водород, C1-6алкил, галогенС1-6алкил, гидроксиС1-6алкил или C1-6алкил, замещенный карбоксилом; R13 означает насыщенный 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий 1-2 гетероатома, выбранных из N и О; R14 и R15 означают водород или С1-4алкил; R18 и R19 означают C1-6алкил; R22 и R23 означают водород; n = 2; s = 0, 1, 2 или 3.

Соединения, пригодные для лечения преждевременного старения и, в частности, прогерии // 2575646

Изобретение относится к применению соединения формулы (I) или любой из его фармацевтически приемлемых солей, где: означает ароматическое кольцо, где V представляет собой С или N, и, когда V представляет собой N, V находится в мета- или пара-положении к Z, R независимо представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из группы -CN, гидроксильной группы, группы -COOR1, (С1-С3)фторалкильной группы, группы (С1-С3)фторалкокси, группы -NO2, группы -NR1R2, группы (С1-С4)алкокси, группы фенокси и (С1-С3)алкильной группы, где указанный алкил возможно является монозамещенным гидроксильной группой, R1 и R2 независимо представляют собой атом водорода или (C1-С3)алкильную группу, n равно 1, 2 или 3, n′ равно 1 или 2, R′ представляет собой атом водорода, атом галогена или группу, выбранную из (С1-С3)алкильной группы, группы -NO2, группы -NR1R2, морфолинильной или морфолино группы, N-метилпиперазинильной группы, (С1-С3)фторалкильной группы и группы (С1-С4)алкокси, R″ представляет собой атом водорода, Z, Y, X, W, T, U представляют собой N или C, и где максимум четыре из групп V, Т, U, Z, Y, X и W представляют собой N, и по меньшей мере одна из групп Т, U, Y, X и W представляет собой N, или любой из его фармацевтически приемлемых солей, для получения лекарственного средства для предупреждения, ингибирования или лечения патологических или непатологических состояний, связанных с преждевременным старением, выбранных из синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда (HGPS), прогерии, преждевременного старения, обусловленного ВИЧ инфекцией, мышечной дистрофии, болезни Шарко-Мари-Тута, синдрома Вернера, устойчивого к инсулину диабета типа II, остеопороза и старения кожи, рестриктивной дермопатии.

Хиноксалиновые производные и их применение для лечения доброкачественных и злокачественных опухолевых заболеваний // 2532914

Изобретение относится к хиноксалиновым производным общей формулы I, фармацевтической композиции на их основе, их применению в качестве лекарственных средств, а также к лекарственному средству на их основе для лечения опухолевых заболеваний.

1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью // 2525397

Изобретения относится к области органической химии, а именно к 1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1H)-хиноксалинилиден]-1-этанону формулы (1): . Технический результат: получено новое соединение с высоким выходом, обладающее выраженной анальгетической активностью, которое может найти применение в медицине.

Соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения // 2522456

Изобретение относится к соединению общей формулы (I) или к его фармацевтически приемлемым солям, где Alk представляет собой C1-C6алкильную группу; G представляет собой C=O и Q представляет собой CR51R52 или NR51, где R51 и R52, будучи одинаковыми или разными, независимо один от другого, представляют собой H, C1-C6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей карбокси, фенокси, бензилокси, C1-С6алкокси и гидрокси; C3-C6циклоалкилС1-С6алкил; фенилС1-С6алкил, необязательно замещенный галогеном; фениламидоС1-С6алкил; фенилС1-С6алкиламидоС1-С6алкил, необязательно замещенный С1-С6алкоксигруппой; или R51 и R52, совместно с углеродным атомом, к которому они присоединены, образуют группу C=O или С2-С6алкенильную группу, необязательно замещенную фенилом; M1 представляет собой CR49, где R49 представляет собой H; M2 представляет собой CR50, где R50 представляет собой H; R38 представляет собой Н, C1-C6алкил, замещенный феноксигруппой; С3-С6циклоалкилС1-С6алкил; арилС1-С6алкил, необязательно замещенный 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, включающей С1-С6алкил, С1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил, карбоксил, N-метиламидо, гидрокси, С1-С6алкоксиС1-С6алкокси, С1-С6алкилтио, С1-С6алкилсульфинил, циано, галоген, перфторС1-С6алкил, нитро, формил, гидроксиС1-С6алкил и амино, причем арильный фрагмент представляет собой фенил или нафтил; и гетероарилС1-С6алкил, где гетероарильный фрагмент представляет собой пиридинил, необязательно замещенный 1 или 2 группами, выбранными из С1-С6алкокси или гидроксиС1-С6алкила, пиразолил или изоксазолил, замещенные 1 или 2 С1-С6алкильными группами; R47 и R48 представляют собой С1-С6алкил.

Новое производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащее в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфокислоты или амида сульфокислоты, и обладающее связывающей активностью в отношении рецептора глюкокортикоидов // 2498980

Изобретение относится к соединениям общей формулы (1) или к их солям, где в формуле (1) R1 представляет низшую C1-C6алкильную группу, низшую C3-C6циклоалкильную группу, фенильную группу, гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильную) группу; в случаях, когда R1 является низшей C1-C6алкильной группой, эта низшая C1-C6алкильная группа может иметь в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемых из атома галогена, гетероциклической группы, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один или два гетероатома в кольце, выбранные из атома азота и атома кислорода, карбоксильной группы, низшей C1-C6алкоксикарбонильной группы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной низшей C1-C6алкиламиногруппой, низшей C1-C6алкиламиногруппы, замещенной фенильной группой; в случаях, когда R1 является фенильной группой, гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного или ненасыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один, два или три гетероатома в кольце, выбранные из атома азота, атома кислорода и атома серы, или фенил(C1-C6алкильной) группой, эта фенильная, гетероциклическая или фенил(C1-C6алкильная) группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну, две или три группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы или низшей C1-C6алкоксигруппы; R2 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R3 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R4 и R5 могут быть одинаковыми либо различными и представляют атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R6 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; R7 представляет фенильную группу или гетероциклическую группу, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы; в случаях, если R7 является фенильной группой или гетероциклической группой, которая относится к остатку, образуемому в результате удаления атома водорода из насыщенного моноциклического гетероциклического кольца, содержащего один гетероатом в кольце, выбранный из атома кислорода и атома серы, эта фенильная или гетероциклическая группа может содержать в качестве заместителя (заместителей) одну или две группы, выбираемые из атома галогена, низшей C1-C6алкильной группы, гидроксильной группы, низшей C1-C6алкоксигруппы и нитрогруппы; W представляет атом кислорода или NR8; R8 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу; X представляет атом кислорода или атом серы; Y представляет низшую C1-C6алкиленовую группу; Z представляет атом кислорода, атом серы, NR9 или OСО; R9 представляет атом водорода или низшую C1-C6алкильную группу.

Пергидрохиноксалиновые производные // 2482113

Изосериновые производные для применения в качестве ингибиторов фактора свертывания крови ixa // 2446157

Соединения n-фенил(пиперазинил или гомопиперазинил)бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), пригодные для лечения заболеваний, которые реагируют на модулирование рецептора 5-нт6 серотонина // 2535200

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединениям N-фенил-(пиперазинил или гомопиперазинил)-бензолсульфонамида или бензолсульфонилфенил(пиперазина или гомопиперазина), или к их физиологически приемлемым солям присоединения кислоты, описываемых общими формулами (I) и (I'), где X является химической связью или группой N-R4; R1 является водородом или метилом; R2 является водородом или метилом; R3 является водородом, С1-С3алкилом, фтором, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R4 является водородом, С1-С4алкилом или С3-С4циклоалкил-СН2-; R5 является водородом, фтором, хлором, С1-С2алкилом, С1-С2алкокси или фторированным С1-С2алкокси; R6 является водородом и n является 1 или 2.