Лечение приливов и потери костной ткани, вызванных андрогенной депривационной терапией, с применением цис-кломифена

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для остановки, ингибирования или уменьшения риска приливов у пациента мужского пола, проходящего андрогенную депривационную терапию для лечения рака предстательной железы. Для этого пациенту вводят эффективное количества фармацевтического состава, содержащего цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль и менее 10% масс. транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение обеспечивает уменьшение приливов при проведении андрогенной депривационной терапии у пациента мужского пола, страдающего раком предстательной железы. 10 з.п. ф-лы, 2 пр.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область техники изобретения

Данное изобретение относится к профилактике и лечению остеопороза, переломов костей и/или потери минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и приливов, вызванных андрогенной депривацией у мужчин, страдающих раком предстательной железы. Конкретнее, данное изобретение относится к способу лечения, предупреждения, остановки, ингибирования или уменьшения риска развития остеопороза, переломов костей и/или потери МПКТ и приливов, вызванных андрогенной депривацией у мужчин, страдающих раком предстательной железы, содержащему введение пациенту мужского пола, страдающему от рака предстательной железы цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

2. Описание предшествующего уровня техники

Рак предстательной железы является одним из наиболее часто диагностируемых видов рака некожной локализации у мужчин в США. Одним из подходов к лечению рака предстательной железы является андрогенная депривационная терапия (АДТ). Мужской половой гормон, тестостерон, стимулирует рост злокачественных клеток простаты и, поэтому является первичным топливом для роста рака предстательной железы. Задачей андрогенной депривации является уменьшение стимуляции тестостероном злокачественных клеток простаты. Тестостерон в норме вырабатывается семенниками в ответ на стимуляцию от гормонального сигнала, вызванного лютеинизирующим гормоном (LH) который, в свою очередь стимулируется лютеинизирующим гормоном рилизинг гормона (ЛГРГ). Андрогенная депривационная терапия выполняется либо хирургическим путем двухсторонней орхиэктомии или химическим путем ЛГРГ агонистами или антагонистами вместе с или без нестероидных антиандрогенов, таких как бикалутамид или энзалутамид, или ингибиторов лиазы, таких как абиратерон.

Сегодняшние исследования позволяют предположить, что ранняя АДТ у пациентов с микрометастатическим процессом может вполне продлить продолжительность жизни [Messing E M, et al (1999), N Engl J Med 34, 1781-1788; Newling (2001), Urology 58(Suppl 2A), 50-55]. Кроме того, АДТ применяют в многочисленных новых клинических условиях, включающих неоадъювантную терапию перед радикальной простатэктомией, долгосрочную вспомогательную терапию для пациентов с высоким риском рецидива, наступающего после облучения или операции, неоадъювантную терапию для облучения, и лечение биохимического рецидива, наступающего после облучения или операции [Carroll, et al (2001), Urology 58, 14; Horwitz EM, et al (2001), Int J Radiat Oncol Biol Phy March 15; 49(4), 947-56]. Таким образом, больше пациентов с раком предстательной железы стали кандидатами для лечения, и их лечат с помощью АДТ. Кроме того, данные пациенты с раком предстательной железы подвергаются АДТ раньше и дольше чем в прошлом, что в ряде случаев может иметь продолжительность до 10 или более лет.

К сожалению, АДТ имеет выраженные нежелательные побочные эффекты, такие как приливы, остеопороз, уменьшение сухой мышечной массы, депрессия и другие изменения настроения, потеря либидо, и эректильная дисфункция [Stege R (2000), Prostate Suppl 10, 38-42]. Следовательно, осложнения от АДТ способствуют в значительной степени заболеваемости и в некоторых случаях летальности мужчин, страдающих от рака предстательной железы.

Приливы характеризуются субъективными ощущениями повышения температуры лица и туловища и сопровождаются расширением подкожных сосудов главным образом лица, горла и конечностей, обычно с последующим избыточным потоотделением. Наступающий после введение ЛГРГ агонистов или антагонистов, резкий спад в сыворотке крови лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона и быстрые и непрерывные снижения уровней тестостерона и эстрогена в крови, приводят к высвобождению гипоталамических катехоламинов, конкретно норэпинефрина. Они наполняют центр терморегуляции в верхней части гипоталамуса, приводя к патологическому и недостаточно контролируемому периферическому расширению сосудов и возникновению приливов и потоотделения. (Khan et al. 2014, Trends Urol. Men's Health 5(1), 31-33).

Установлено, что до 80 процентов пациентов, проходящих АДТ, испытывают приливы и до 27 процентов пациентов сообщают о них, как о самом неприятном из своих побочных эффектов. Большинство пациентов продолжают испытывать данные симптомы в течение всего периода получения АДТ. Приливы могут в значительной степени влиять на качество жизни пациента. Учитывая тот факт, что воздействие АДТ может быть пожизненным как паллиативного средства и может иметь место в течение двух-трех лет как вспомогательного средства, необходимо учитывать все ассоциированные побочные эффекты и эффективно справляться с ними для улучшения соответствия лечению и качества жизни. (см. обзор в Khan 2014).

Точно установлено, что минеральная плотность костной ткани (МПКТ) мужчин уменьшается с возрастом. Уменьшенные величины содержания минералов в кости и плотности коррелируют с уменьшенной прочностью кости и предрасполагают к перелому. Молекулярные механизмы, лежащие в основе плейотропных эффектов половых гормонов не в тканях органов размножения не совсем понятны, но очевидно, что нормальные концентрации андрогенов и эстрогенов играют важную роль в поддержании гомеостаза костей в течение жизненного цикла. Следовательно, при возникновении андрогенной или эстрогенной депривации, существует результирующее увеличение степени перестройки костной ткани, которое изменяет баланс резорбции и формирования в пользу резорбции, способствуя общей потери костной массы. У мужчин естественная убыль половых гормонов в период зрелости (прямая убыль андрогенов, а также более низкие уровни эстрогенов, полученных от периферической ароматизации андрогенов) связана с хрупкостью костей. Кроме того, важным побочным эффектом у мужчин, страдающих раком предстательной железы, проходящих АДТ, является развитие потери костной ткани, ведущей к остеопорозу и переломам костей. Потеря МПКТ возникает у большинства пациентов, проходящих лечение АДТ в течение 6 месяцев.

Срочно необходимы новые инновационные подходы, как для фундаментальной науки, так и на клинических уровнях для уменьшения процента пациентов с приливами и потерей костной ткани и переломами, вызванными андрогенной депривацией у мужчин, страдающих раком предстательной железы, проходящих АДТ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ лечения пациента, страдающего заболеванием, выбранным из группы, состоящей из остеопороза, переломов костей, потери минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и приливов, способ, содержащий этап введения пациенту с этой целью эффективного количества фармацевтического состава, содержащего цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ лечения пациента с приливами, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ предупреждения приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ остановки или ингибирования приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ уменьшения риска развития приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 5 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 15 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 25 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 50 мг.

Настоящее изобретение предлагает безопасный и эффективный способ лечения, предупреждения, остановки, ингибирования или уменьшения риска развития остеопороза, переломов костей и/или потери МПКТ и приливов, вызванных андрогенной депривацией, и особенно подходит для лечения пациентов мужского пола, страдающих от рака предстательной железы, имеющих повышенный риск развития остеопороза, переломов костей и/или потери МПКТ и приливов, вызванных андрогенной депривацией.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Данное изобретение предлагает: 1) способ лечения пациента с приливами; 2) способ предупреждения приливов у пациента; 3) способ остановки или ингибирования приливов у пациента; 4) способ уменьшения риска развития приливов у пациента; 5) способ лечения остеопороза, вызванного андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 6) способ предупреждения остеопороза, вызванного андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 7) способ остановки или ингибирования остеопороза, вызванного андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 8) способ уменьшения риска развития остеопороза, вызванного андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 9) способ лечения потери МПКТ, вызванной андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 10) способ предупреждения потери МПКТ, вызванной андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 11) способ остановки или ингибирования потери МПКТ, вызванной андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 12) способ уменьшения риска развития потери МПКТ, вызванной андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 13) способ лечения переломов костей, вызванных андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 14) способ предупреждения переломов костей, вызванных андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 15) способ остановки или ингибирования переломов костей, вызванных андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы; 16) способ уменьшения риска развития переломов костей, вызванного андрогенной депривацией у пациента мужского пола, страдающего от рака предстательной железы путем введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

Цис-кломифен имеет следующую структурную формулу:

Цис-кломифен (также известный как зукломифен)

Цис-кломифен в настоящее время представлен на рынке, как компонент CLOMID®, являющийся смесью двух энантиомеров, транс-кломифена и цис-кломифена, в соотношении транс:цис изомер в пределах от около 50:50 до около 70:30. Цис-кломифен является более эстрогенным из двух изомеров. Существенно чистый цис-кломифен и его фармацевтически приемлемые соли хорошо известны в данной области техники (см, например, U.S. Patent No. 3,848,030, включенный в данный документ посредством ссылки) и, кроме того, даже если бы они не были хорошо известны в данной области техники, способы их приготовления хорошо известны специалисту в данной области. "существенно чистый" означает цис-кломифен, содержащий менее чем 10% масс, учитывая общую массу энантиомерной смеси транс-кломифена, предпочтительно менее чем 5%, более предпочтительно менее чем 2%, наиболее предпочтительно не более чем следовое количество транс-кломифена.

Одним из важных побочных эффектов CLOMID® как перечислено в инструкции по применению являются приливы. Таким образом, CLOMID® не лечит приливы. Неожиданным открытием является то, что цис-кломифен, являющийся изомером, эстрогенным изомером, может лечить и предупреждать приливы и потери костной ткани и переломы. Настоящие способы рассматривают введение цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение рассматривает введение существенно чистого кломифена или его фармацевтически приемлемой соли.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение рассматривает введение кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, обогащенного в цис-кломифене по сравнению с CLOMID®. Таким образом, в данном варианте осуществления, настоящее изобретение рассматривает введение кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, содержащего как транс-изомер так и цис-изомер в соотношении танс:цис в диапазоне от 49:51 до 0:100, предпочтительно 25:75 до 0:100, более предпочтительно 10:90 до 0:100.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение рассматривает введение кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, содержащего около 100% масс цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли. В данном контексте, «около 100% масс цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли» означает, что вводимый состав содержит менее чем 2% масс транс-изомера, предпочтительно не более чем следовое количество транс-изомера.

Различные варианты осуществления диапазона доз рассмотрены в данном изобретении. В одном варианте осуществления доза находится в диапазоне 1-80 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 5-80 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 35-66 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 20-80 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 20-60 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 40-60 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 45-60 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 15-25 мг/день. В другом варианте осуществления доза находится в диапазоне 55-65 мг/день. В одном варианте осуществления доза составляет 5 мг/день. В другом варианте осуществления доза составляет 15 мг/день. В другом варианте осуществления доза составляет 25 мг/день. В другом варианте осуществления доза составляет 50 мг/день.

Таким образом, в одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ лечения пациента с приливами, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе от около 5 мг до около 50 мг в день.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ предупреждения приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе от около 5 мг до около 50 мг в день.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ остановки или ингибирования приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе от около 5 мг до около 50 мг в день.

В одном варианте осуществления данное изобретение предлагает способ уменьшения риска развития приливов у пациента, способ, содержащий этап введения пациенту цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, в дозе от около 5 мг до около 50 мг в день.

В одном варианте осуществления цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 5 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 15 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 25 мг.

В другом варианте осуществления цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль вводят в суточной дозе около 50 мг.

Приливы вызывает терморегуляторная дисфункция из-за низких уровней тестостерона и эстрогена под действием АДТ, и они проявляются изменяющимися частыми повторениями потоотделения и озноба, которые могут быть от легких до тяжелых по интенсивности. Среднетяжелые и тяжелые приливы могут привести к тому, что пациент не сможет вести нормальную повседневную деятельность. Приливы являются одной из главных причин того, что пациенты становятся неприверженными к противораковой, андрогенной депривационной терапии.

Остеопороз является системным заболеванием скелета, характеризующимся низкой костной массой и истощением костной ткани с последующим увеличением хрупкости костей и восприимчивости к переломам. У пациентов, больных остеопорозом, прочность кости является патологической, с последующим увеличением риска перелома. Остеопороз истощает как кальций, так и белок коллаген, в норме присутствующие в кости, приводя либо к патологическому состоянию кости или уменьшению плотности кости. Пораженные остеопорозом кости могут ломаться при простом падении или ушибе, которые в норме не вызывают перелом кости. Перелом может быть либо в форме образования трещины (как в случае перелома шейки бедра) или разрушения (как в случае компрессионного перелома позвоночника). Позвоночник, бедренный сустав и запястья являются характерными местами переломов кости при остеопорозе, несмотря на то, что переломы могут также возникать в других местах скелета.

Минеральную плотность костной ткани получают вычислением истинной массы кости по измерениям. Абсолютное количество кости при измерении с помощью МПКТ в общем, коррелирует с прочностью кости и ее способностью выдерживать вес. Проводя измерения для получения МПКТ, возможно предупредить риск перелома таким же образом, как измерение кровяного давления может помочь предупредить риск инсульта.

Минеральная плотность костной ткани в одном варианте осуществления может быть измерена известными способами отображения содержания минералов в кости. Плотность кости бедра, позвоночника, запястья или пяточной кости может быть измерена различными методиками. Предпочтительным способом измерения МПКТ является двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия (DXA). Минеральную плотность костной ткани бедра, передне-задней части позвоночника, боковой части позвоночника и запястья можно измерить с применением данной технологии. Измерение на любом участке предупреждает общий риск перелома, но информация от конкретной локализации является лучшим прогностическим фактором перелома в данной локализации.

Для измерения МПКТ спинного хребта также применяют количественную компьютерную томографию. См. например, "Nuclear Medicine: "Quantitative Procedures", by Wahner H W, Dunn W L, Thorsen H C, et al, published by Toronto Little, Brown & Co., 1983, (см. pages 107-132). Публикацию "Assessment of Bone Mineral Part 1" в Journal of Nuclear Medicine, pp 1134-1141, (1984). Другую публикацию "Bone Mineral Density of The Radius" в Vol. 26, No. 11, (1985) Nov. Journal of Nuclear Medicine at pp 13-39. Abstracts on the use of gamma cameras for bone-mineral content measurements в (a) S. Hoory et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 87 (1985), и (b) C. R. Wilson et al, Radiology, Vol. 157(P), p. 88 (1985).

Настоящее изобретение предлагает безопасный и эффективный способ лечения, предупреждения, остановки, ингибирования или уменьшения риска развития остеопороза и/или потери МПКТ, вызванных андрогенной депривацией и особенно подходит для лечения пациентов мужского пола, страдающих от рака предстательной железы, имеющих повышенные приливы средней тяжести и тяжелые, вызванные риском развития остеопороза, вызванного андрогенной депривацией. В одном варианте осуществления пациентом мужского пола является млекопитающее. В другом варианте осуществления пациентом мужского пола является человек.

Дополнительно к этому, анти-эстрогены, представленные в настоящем документе, цис-кломифен и его фармацевтически приемлемые соли, являются эффективными в лечении, остановке или ингибировании остеопении, сопровождающейся потерей костной ткани. Термин "остеопения" относится к уменьшенной кальцификации или плотности кости. Данный термин включает все костные системы, в которых отмечено данное состояние.

Как рассмотрено в настоящем документе, настоящее изобретение относится применению цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, предупреждения, остановки, ингибирования или уменьшения риска развития остеопороза и/или потери МПКТ, вызванных андрогенной депривацией в дозе от около 5 мг до около 50 мг в день. Таким образом, в одном варианте осуществления способы настоящего изобретения содержат введение цис-кломифена. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения содержат введение фармацевтически приемлемой соли цис-кломифена.

Изобретение включает "фармацевтически приемлемые соли" амино-замещенного соединения с органическими и неорганическими кислотами, например, лимонной кислотой и соляной кислотой. Изобретение также включает N-оксиды амино заместителя.

Фармацевтические составы

В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения содержат введение фармацевтического состава, содержащего цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль; и фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтический состав вводят пациенту мужского пола, страдающему от рака предстательной железы; для лечения и/или предупреждения остеопороза и/или потери МПКТ, вызванных андрогенной депривацией; для остановки или ингибирования остеопороза и/или потери МПКТ, вызванных андрогенной депривацией; и/или для уменьшения риска развития остеопороза и/или потери МПКТ, вызванных андрогенной депривацией пациенту мужского пола.

В контексте настоящего документа "фармацевтический состав" означает "терапевтически эффективное количество" активного ингредиента, т.е. цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемой соли, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. "Терапевтически эффективное количество" в контексте настоящего документа относится к такому количеству, которое предлагает терапевтический эффект для заданного условия и режима введения.

Фармацевтические составы, содержащие цис-кломифен или его фармацевтически приемлемые соли могут вводить пациенту любым способом, известным специалисту в данной области техники, таким как парентерально, параканцерально, трансмукозально, трансдермально, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, подкожно, внутрибрюшинно, интравентрикулярно, интракраниально, интравагинально или внутриопухолево.

В одном варианте осуществления фармацевтические составы вводят перорально, и таким образом готовят в форме, подходящей для перорального введения, т.е. в виде твердого или жидкого препарата. Подходящие твердые составы для перорального введения включают таблетки, капсулы, пилюли, гранулы, пеллеты и т.п. Подходящие жидкие составы для перорального введения включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемые соли готовят в форме капсул. Согласно данному варианту осуществления составы настоящего изобретения содержат помимо цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемой соли активное соединение и инертный носитель или разбавитель, твердой желатиновой капсулы.

Дополнительно, в другом варианте осуществления фармацевтические составы вводят путем внутривенной, внутриартериальной, интраназальной или внутримышечной инъекцией жидкого препарата. Подходящие жидкие составы включают растворы, суспензии, дисперсии, эмульсии, масла и т.п. В одном варианте осуществления фармацевтические составы вводят внутривенно, и таким образом готовят в форме, подходящей для внутривенного введения. В другом варианте осуществления фармацевтические составы вводят внутриартериально, и таким образом готовят в форме, подходящей для внутриартериального введения. В другом варианте осуществления фармацевтические составы вводят внутримышечно, и таким образом готовят в форме, подходящей для внутримышечного введения.

Дополнительно, в другом варианте осуществления фармацевтические составы наносят наружно на поверхности тела, и таким образом готовят в форме, подходящей для наружного введения. Подходящие составы для наружного применения включают гели, мази, кремы, лосьоны, капли и т.п. Для наружного введения цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль готовят и наносят в виде раствора, суспензии или эмульсии в виде физиологически приемлемого разбавителя вместе или без фармацевтического носителя.

Дополнительно, в другом варианте осуществления фармацевтические составы вводят в виде суппозиториев, например ректальных суппозиториев или уретральных суппозиториев. Дополнительно, в другом варианте осуществления фармацевтические составы вводят в виде подкожной имплантации пеллета. В дополнительном варианте осуществления пеллет обеспечивает контролируемое высвобождение цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли в течение периода времени.

В другом варианте осуществления активное соединение может вводиться в везикулу, в частности липосому (см. Langer, Science 249: 1527-1533 (1990); Treat et al, в Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler (eds.), Liss, New York, pp.353-365 (1989); Lopez-Berestein, ibid., pp. 317-327; см. в общем, там же).

В контексте настоящего документа "фармацевтически приемлемые носители или разбавители" хорошо известны специалистам в данной области техники. Носителем или разбавителем может быть твердый носитель или разбавитель для твердых составов, жидкий носитель или разбавитель для жидких составов или их смесь.

Твердые носители/разбавители включают, помимо прочего, смолу, крахмал (например, кукурузный крахмал, прежелатинизированный крахмал), сахар (например, лактозу, маннитол, сахарозу, декстрозу), целлюлозный материал (например, микрокристаллическую целлюлозу), акрилат (например, полиметилакрилат), карбонат кальция, оксид магния, тальк или их смеси.

Фармацевтически приемлемыми носителями для жидких составов могут быть водные или безводные растворы, суспензии, эмульсии или масла. Примерами безводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и инъекционные органические сложные эфиры, такие как этилолеат.

Водные носители включают воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, включающие солевую и буферную среду. Примерами масел являются масла нефтепродуктов, животные, растительные или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир.

Парентеральные несущие среды (для подкожной, внутривенной, внутриартериальной или внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Внутривенные несущие среды включают текучие и питательные наполнители, наполнители в виде электролитов, такие как основанные на растворе Рингера с декстрозой и т.п. Примерами являются стерильные жидкости, такие как вода и масла вместе с добавлением или без добавления поверхностно-активного вещества и другие фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества. В общем, водные растворы, соляные растворы, водные растворы декстрозы и сопутствующие сахарные растворы и гликоли, такие как пропиленгликоли или полиэтиленгликоль, являются предпочтительными жидкими носителями, прежде всего для инъекционных растворов. Примерами масел являются масла из нефти, животные, растительные или синтетического происхождения, например, арахисовое масло, соевое масло, минеральное масло, оливковое масло, подсолнечное масло и рыбий жир.

При этом, составы могут дополнительно содержать связывающие вещества (например, камедь, кукурузный крахмал, желатин, карбомер, этилцеллюлозу, гуаровую камедь, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон), разрыхлители (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал, альгиновую кислоту, диоксид кремния, кроскармеллозу натрия, кросповидон, гуаровую камедь, натрия крахмала гликолят), буферы (например, Три-HCL, ацетат, фосфат) с различным значениями показателя pH и ионной силой, добавки, такие как альбумин или желатин для предотвращения абсорбции на поверхности, детергенты (например, Твин 20, Твин 80, Плюроник F68, соли желчной кислоты), ингибиторы протеазы, поверхностно-активные вещества (например, натрия лаурилсульфат), усилители проницаемости, солюбилизирующие вещества (например, глицерин, полиэтилен глицерин), антиоксиданты (например, аскорбиновую кислоту, метабисульфат натрия, бутилированный оксианизол), стабилизаторы (например, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу), загустители (например, карбомер, коллоидный диоксид кремния, этилцеллюлозу, гуаровую камедь), подсластители (например, аспартам, лимонную кислоту), консерванты (например, Тимеросал, бензиловый спирт, парабены), смазывающие вещества (например, стеариновую кислоту, стеарат магния, полиэтиленгликоль, натрия лаурилсульфат), вещества для повышения текучести (например, коллоидный диоксид кремния), пластификаторы (например, диэтилфталат, триэтилцитрат), эмульсификаторы (например, карбомер, гидроксипропилцеллюлозу, натрия лаурилсульфат), полимерные покрытия (например, полоксамеры или полоксамины), покрывающие вещества и пленкообразователи (например, этилцеллюлозу, акрилаты, полиметакрилаты) и/или вспомогательные вещества.

В одном варианте осуществления фармацевтические составы, предложенные в данном документе, являются составами с контролируемым высвобождением, т.е. составами, в которых цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается через определенный период времени после введения. Составы с контролируемым высвобождением или с замедленным высвобождением включают состав в жировых депо (например, жирные кислоты, воски, масла). В другом варианте осуществления состав является составом с немедленным высвобождением, т.е. составом, в котором весь цис-кломифен или его фармацевтически приемлемая соль высвобождается немедленно после введения.

В другом варианте осуществления фармацевтический состав может быть доставлен в систему с контролируемым высвобождением. Например, вещество может быть введено с применением внутривенной инфузии, вживляемой осмотической помпы, трансдермального пластыря, липосом или другими способами введения. В одном варианте осуществления могут применять помпу (см. Langer, supra; Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al, Surgery 88:507 (1980); Saudek et al, N. Engl. J. Med. 321:574 (1989). В другом варианте осуществления могут применять полимерные материалы. В еще одном варианте осуществления система с контролируемым высвобождением может быть помещена вблизи терапевтической мишени, т.е, мозга, таким образом требуя только части общей дозы (см., например, Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol.2, pp. 115-138 (1984). Другие системы с контролируемым высвобождением рассмотрены в обзоре Langer (Science 249: 1527-1533 (1990).

Составы могут также включать введение в состав активного материала в или на конкретные препараты полимерных соединений, таких как полилактидная кислота, полигликолевая кислота, гидрогели, и т.д. или на липосомы, микроэмульсии, мицеллы, однослойные или многослойные везикулы, тени эритроцитов или сферопластов.) Такие составы влияют на физическое состояние, растворимость, стабильность, величину in vivo высвобождения и величину in vivo очищения.

Также изобретение включает дисперсные составы с покрытием из полимеров (например, полоксамеров или полоксаминов) и соединение, соединенное с антителами, направленными против рецепторов, относящихся к определенным тканям, лигандам или антигенам или соединенное с лигандами рецепторов, относящихся к определенным тканям.

Также изобретение включает соединения, модифицированные путем ковалентного присоединения водорастворимых полимеров, таких как полиэтиленгликоль, сополимеры полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон или полипролин. Модифицированные соединения известны в первую очередь за счет демонстрации значительно более длинных периодов полувыведения в крови, наступающих после внутривенной инъекции, чем у соответствующих немодифицированных соединений (Abuchowski et al., 1981; Newmark et al., 1982; и Katre et al., 1987). Такие модификации могут также увеличивать растворимость соединений в водном растворе, устранять агрегацию, увеличивать физическую и химическую стабильность соединения и значительно уменьшать иммуногенность и реакционность соединения. В результате необходимая in vivo биологическая активность может быть достигнута введением такого полимер-соединения реже или в более низких дозах, чем с немодифицированным соединением.

Приготовление фармацевтических составов, содержащих активный компонент, хорошо известно в данной области техники, например с помощью способов перемешивания, гранулирования или изготовления таблеток. Активный терапевтический ингредиент часто перемешивают со вспомогательными веществами, являющимися фармацевтически приемлемыми и совместимыми с активным ингредиентом. Для перорального введения, цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль перемешивают с добавками, общепринятыми для данной цели, такими как несущие среды, стабилизаторы или инертные разбавители, и придают им общепринятым способом подходящие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые или мягкие желатиновые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Для парентерального введения, цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль превращают в раствор, суспензию или эмульсию, при необходимости с веществами, общепринятыми и подходящими для данной цели, например, солюбилизаторами или другими.

Активный компонент могут готовить в составе, как нейтрализованную форму фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, полученные посредством добавления кислоты (образованные с аминогруппой молекулы), которые образованы с неорганическими кислотами, такими как, например, соляная или фосфорная кислоты, или такими органическими кислотами, как уксусная, щавелевая, винная, миндальная и т.п.

Соли цис-кломифена являются фармацевтически приемлемыми солями для применения в медицине. Другие соли могут быть, вместе с тем, пригодными для приготовления соединений согласно изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений данного изобретения включают соли, полученные посредством добавления кислоты, которые могут, например, образовываться при смешивании раствора соединения согласно изобретению с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, метансульфоновая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, щавелевая кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная кислота.

В другом варианте осуществления термин "контактирование" означает, что цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль настоящего изобретения вводят пациенту, получающему лечение, и цис-кломифену и/или его фармацевтически приемлемой соли обеспечивают вход в контакт с андрогенным рецептором in vivo.

В контексте настоящего документа, термин "лечение" включает профилактическое, а также купирующее болезнь лечение. В контексте настоящего документа термины "уменьшение", "остановка" и "ингибирование" обычно обозначают ослабление или уменьшение. В контексте настоящего документа термин "развитие" означает увеличение в объеме или степени тяжести, развитие, рост или ухудшение. В контексте настоящего документа термин "рецидив" означает возвращение болезни после ремиссии.

В контексте настоящего документа термин "введение" относится к предоставлению пациенту цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемой соли настоящего изобретения. В контексте настоящего документа, введение можно выполнять in vitro, т.е. на культуре бактерий в пробирке, или in vivo, т.е. на клетках или тканях живых организмов, например людей. В одном варианте осуществления настоящее изобретение содержит введение соединений настоящего изобретения пациенту.

В одном варианте осуществления способы настоящего изобретения содержат введение цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемой соли, как единственного активного ингредиента.

Вместе с тем, в рамках настоящего изобретение также содержатся способы гормональной терапии для лечения рака предстательной железы, для задержки развития рака предстательной железы и для предупреждения и/или лечения рецидива рака предстательной железы, которые содержат введение цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с одним или несколькими терапевтическими веществами. Данные вещества включают, помимо прочего: ЛГРГ агонисты, ЛГРГ антагонисты, обратимые антиандрогены (такие как бикалутамид, флутамид, энзалутамид и ARN-509), ингибиторы лиазы (абиратерон), другие антиэстрогены, противораковые препараты, ингибиторы 5-альфа редуктазы, ингибиторы ароматазы, прогестины, селективные модуляторы андрогенных рецепторов (SARMs) или агенты, действующие через другие ядерные гормональные рецепторы.

Таким образом, в одном варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или их фармацевтически приемлемую соль в комбинации с ЛГРГ агонистом или антагонистом. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с обратимым антиандрогеном. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с антиэстрогеном. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с противораковым препаратом. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с ингибитором 5-альфа редуктазы. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифена и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с ингибитором ароматазы. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с прогестином. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с SARM. В другом варианте осуществления способы настоящего изобретения включают применение составов и фармацевтических составов, содержащих цис-кломифен и/или его фармацевтически приемлемую соль в комбинации с агентом, действующим через другие ядерные гормональные рецепторы.

Фармацевтически эффективную дозу цис-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациентам в течение эффективного периода времени, предпочтительно, в течение 2 лет и наиболее предпочтительно непрерывно (до окончания жизни пациента). Например, в суточной дозе 5-10 мг один или два раза в день, цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль вводят для получения намеченного уменьшения частоты приливов, что может дать представление о необходимости произвести коррекцию дозы.

Приведенные далее примеры представлены с целью более детальной иллюстрации предпочтительных вариантов осуществления изобретения. Вместе с тем их нельзя считать ограничивающими объем изобретения.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: Лечение приливов.

Вследствие вредных действий тестостерона при раке предстательной железы, общепринятым стандартным лечением для прогрессирующего рака предстательной железы является хирургическая или химическая кастрация пациента. Вместе с тем, возникающие в результате низкие уровни тестостерона и эстрогена могут иметь выраженные побочные эффекты, включающие потери костной ткани, ведущие к остеопорозу и переломам, а также приливы. Нежелательным эффектом приливов является в первую очередь вопрос качества жизни. Вместе с тем, приливы часто упоминаются как самая главная причина отказа пациентов от противораковой терапии, включая АДТ у данных мужчин.

Мужчины, страдающие от приливов, имеющие прогрессирующий рак предстательной железы, проходящие АДТ получают дневные дозы 25 мг цис-кломифена цитрата (около 100% цис-изомера) в течение периода по меньшей мере трех месяцев. Проведена оценка частоты и степени тяжести приливов, как на начальном этапе, так и после трех месяцев лечения.

Пример 2: Влияние цис-кломифена на обновление костной ткани.

Мужчин с прогрессирующим раком предстательной железы, проходящих АДТ, лечат 50мг/д главным образом цис-кломифена в течение 6 месяцев. На 180 день, начальные маркеры обновления костной ткани, такие как костная щелочная фосфатазы в сыворотке сравнивают с текущими значениями, а также МПКТ с помощью DXA. Ожидаемым результатом является то, что цис-кломифен показывает эстрогенные эффекты на костную ткань, благоприятно воздействуя на маркеры обновления кости и МПКТ у мужчин.

Методика анализа костной ткани может быть выполнена, как описано в публикации U.S. Patent Publication No. 2004/0214898, содержанию которой в части касающейся включено в настоящий документ посредством ссылки.

Специалисту в данной области техники понятно, что настоящее изобретение не ограничено показанным и описанным выше. Предпочтительно, объем изобретения определен следующей формулой изобретения.

1. Способ остановки или ингибирования приливов у пациента мужского пола, проходящего андрогенную депривационную терапию для лечения рака предстательной железы, где способ содержит этап введения пациенту эффективного количества фармацевтического состава, содержащего (А) цис-кломифен или его фармацевтически приемлемую соль и (В) менее 10% масс. транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, где значение менее 10% масс. указано в расчете на общую массу (А)+(В).

2. Способ по п. 1, в котором пациент мужского пола дополнительно страдает остеопорозом, переломом костей, потерей минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

3. Способ по п. 1, в котором фармацевтический состав сформулирован для перорального введения.

4. Способ по п. 3, в котором фармацевтический состав дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ).

5. Способ по п. 1, в котором фармацевтический состав сформулирован для подкожного или внутримышечного введения.

6. Способ по п. 5, в котором фармацевтический состав сформулирован для подкожного вживления.

7. Способ по п. 5, в котором фармацевтический состав дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ).

8. Способ по п. 1, который включает пероральное, подкожное или внутримышечное введение пациенту мужского пола фармацевтического состава, содержащего менее 5% масс. транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, где значение менее 5% масс. указано в расчете на общую массу (А)+(В), где указанное введение необязательно проводят вместе с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим веществом, выбранным из группы, состоящей из агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ), и где пациент мужского пола может дополнительно страдать остеопорозом, переломом костей, потерей минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

9. Способ по п. 8, в котором фармацевтический состав содержит менее 2% масс. транс-кломифена или его фармацевтически приемлемой соли, где значение менее 2% масс. указано в расчете на общую массу (А)+(В).

10. Способ по п. 8, в котором фармацевтический состав дополнительно содержит по меньшей мере одно дополнительное терапевтическое вещество, выбранное из группы, состоящей из агонистов и антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ).

11. Способ по п. 8, в котором пациент мужского пола дополнительно страдает остеопорозом, переломом костей, потерей минеральной плотности костной ткани (МПКТ).