Азолзамещенное соединение пиридина

Авторы патента:

Изобретение относится к соединениям формулы [I'] или их фармацевтически приемлемым солям, где R¹ обозначает атом водорода, гидрокси, карбамоил, циано, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, гидроксиметил, метоксиметил, дифторметил, трифторметил, метокси или циклопропиламинокарбонил; каждый из R², R³ и R⁴независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил; W обозначает одинарную связь, C_1-3алкандиил или -O-CH₂CH₂-; кольцо A является таким, как указано в формуле изобретения; кольцо В обозначает любую из структур формулы [IV]. Также изобретение относится к фармацевтической композиции и средству для предупреждения/смягчения поликистоза почек, содержащим соединения формулы [I']. Технический результат – предоставление соединения формулы [I'], обладающего ингибирующим действием на ферменты, продуцирующие 20-HETE. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 85 табл., 125 пр.

[I']

[IV]

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

[0001] Настоящее изобретение относится к ингибитору ферментов, которые продуцируют 20-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (далее также обозначаемую как "20-HETE"). Более конкретно, настоящее изобретение относится к азолзамещенному соединению пиридина, которое является ингибитором ферментов, продуцирующих 20-HETE.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Физиологически активные вещества, продуцируемые из арахидоновой кислоты, обычно включают простагландины, продуцируемые циклооксигеназой, и лейкотриены, продуцируемые липоксигеназой; в дополнение к этому, недавно было показано, что 20-HETE, продуцируемая из арахидоновой кислоты ферментами, относящимися к цитохрому P450, демонстрирует разнообразные функции в живом организме. На настоящий момент показано, что 20-HETE контролирует тонус сосудов или индуцирует рост клеток в кровеносных сосудах головного мозга и ключевых органах, таких как почка, что указывает на то, что 20-HETE играет важную физиологическую роль в живом организме, будучи глубоко вовлеченной в патологию различных цереброваскулярных заболеваний, заболеваний почек, сердечно-сосудистых заболеваний и других (непатентные документы 1-3). Более того, в последние годы было показано, что 20-HETE вовлечена в начало поликистоза почек. Поликистоз почек представляет собой наследственное кистозное заболевание почек, которое классифицируют на аутосомно-доминантный поликистоз почек и аутосомно-рецессивный поликистоз почек, при котором в почке образуется большое количество кист, вызывая нарушение почечной функции. Полагают, что при введении животным с патологией, у которых развился поликистоз почек, ингибиторы 20-HETE не только блокируют внутриклеточные сигналы роста, но также демонстрируют смягчающий эффект на кисты почек (непатентный документ 4). Более того, показано, что увеличенный объем почек и сниженная функция почек коррелируют с увеличенными уровнями 20-HETE в плазме у пациентов с аутосомно-доминантным поликистозом почек, указывая на то, что 20-HETE ассоциирована с прогрессированием поликистоза почек (непатентный документ 5).

[0003] Ранее описанные ингибиторы ферментов, продуцирующих 20-HETE, включают, например, производное гидроксиформамидина (патентный документ 1), гетероциклическое производное в качестве соединения, имеющего фенилазольный скелет (патентный документ 2), и фенилазольное соединение (патентный документ 3). В патентном документе 2 описано гетероарил-замещенное соединение пиридина, которое замещено гетероарилом, таким как пиразолил, в 3-положении пиридина. Однако соединение по настоящему изобретению или азолзамещенное соединение пиридина, которое представляет собой соединение, замещенное азолом, таким как пиразолил, в 2-положении пиридина, еще не описано.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0004] PTL 1: WO01/032164

PTL 2: WO03/022821

PTL 3: WO2004/092163

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0005] NPL 1: Journal of Vascular Research, Vol. 32, p. 79, 1995

NPL 2: The American Journal of Physiology, Vol. 277, p. R607, 1999

NPL 3: Physiological Reviews, Vol. 82, p. 131, 2002

NPL 4: American Journal of Physiology Renal Physiology, Vol. 296, p. F575, 2009

NPL 5: Journal of Lipid Research, Vol. 55, p. 1139, 2013.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ПРОБЛЕМА

[0006] Задачей настоящего изобретения является предоставление нового соединения, которое ингибирует ферменты, продуцирующие 20-HETE.

РЕШЕНИЕ ПРОБЛЕМЫ

[0007] В результате интенсивных исследований для решения описанной выше проблемы, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, соответствующее формуле [I'], представленной ниже (далее также обозначаемое как соединение [I']), обладает ингибиторным эффектом на ферменты, продуцирующие 20-HETE.

[0008] Настоящее изобретение подробно описано ниже.

[0009] В кратком изложении, ниже приведены варианты осуществления настоящего изобретения.

[0010] (1) В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к

[0011] соединению, соответствующему формуле [I'], представленной ниже:

[Формула 1]

[I']

где

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[0012] [Формула 2]

[III]

обозначает любую из структур, соответствующих группе формул [IV], представленной ниже:

[0013] [Формула 3]

[IV]

где

R¹ обозначает атом водорода, гидрокси, карбамоил, циано, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, гидроксиметил, метоксиметил, дифторметил, трифторметил, метокси или циклопропиламинокарбонил;

каждый из R², R³ и R⁴ независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

W обозначает одинарную связь, C_1-3алкандиил или формулу -O-CH₂CH₂-;

кольцо A обозначает

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11,

(b) 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21, и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A22,

(c) фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31, и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A32,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41,

(e) нафтил,

(f) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей A51,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

(k) группу, соответствующую формуле [II-1], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-1], замещена одним C_1-6алкилом, где C_1-6алкил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B61,

(m) группу, соответствующую формуле [II-2], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-2], замещена одним C_1-6алкилкарбонилом,

(n) группу, соответствующую формуле [II-3], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-3], замещена одним C_1-6алкилкарбонилом,

(p) группу, соответствующую формуле [II-4], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-4], замещена одним C_1-6алкилкарбонилом,

(r) 4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил, или

(s) 4-6-членный насыщенный серосодержащий гетероциклил, где 4-6-членный насыщенный серосодержащий гетероциклил может быть замещен одним или двумя оксо;

[0014] [Формула 4]

где группа заместителей A11 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила, где C_1-6алкилкарбонил может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей B21,

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B22,

(iii) арилкарбонила, где арилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B23,

(iv) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B24,

(v) гетероарилкарбонила, где гетероарилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, где C_1-6алкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiii) насыщенного гетероциклилсульфонила, где насыщенный гетероциклилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B25, и

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) уреида,

(iv) атома галогена,

(v) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) насыщенного гетероциклила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и оксо,

(vii) гетероарила, где гетероарил может быть замещен одним оксо,

(viii) C_1-6алкокси,

(ix) арилокси,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила,

(xii) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(xiii) арилсульфонила,

(xiv) C_1-6алкилкарбониламино, где C_1-6алкил в C_1-6алкилкарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и насыщенного гетероциклила,

(xv) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xvi) C_3-8циклоалкилкарбониламино, где C_3-8циклоалкил в C_3-8циклоалкилкарбониламино может быть замещен одним или двумя атомами галогена,

(xvii) арилкарбониламино,

(xviii) насыщенного гетероциклилкарбониламино,

(xix) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xx) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xxi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси и арила,

(xxii) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xxiii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси в C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xxiv) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино, и

(xxv) ди-C_1-6алкиламинокарбониламино;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом;

группа заместителей B24 представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(v) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31 представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила,

(iv) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(v) насыщенного гетероциклила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B34,

(vi) C_1-6алкокси,

(vii) галоген-C_1-6алкокси,

(viii) C_1-6алкилсульфанила,

(ix) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя C_1-6алкилами,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B35,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiii) арилсульфонила, где арилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила,

(xv) C_1-6алкоксикарбониламино и

(xvi) S-метилсульфонимидоила,

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила, и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) арил;

группа заместителей B34 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила,

(ii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила и

(iv) ди-C_1-6алкиламинокарбонила;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) триазолила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(v) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила; и

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

[0015] (2) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (1), где структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[0016] [Формула 5]

[III]

представляет собой любую из структур, соответствующих группе формул [V], показанных ниже:

[0017] [Формула 6]

[V]

где

R¹представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или метил;

R²представляет собой атом водорода, атом фтора или метил;

R³представляет собой атом водорода или метил;

R⁴представляет собой атом водорода;

W представляет собой C_1-2алкандиил;

кольцо A представляет собой

(a) 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21'',

(b) фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31'', и может быть дополнительно замещен одним атомом галогена,

(d) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами, или

(e) 4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил;

где

группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила, где C_1-6алкилкарбонил может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей B21'',

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(viii) насыщенного гетероциклилсульфонила, где насыщенный гетероциклилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B25, и

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(iv) C_3-8циклоалкилкарбониламино, где C_3-8циклоалкил в C_3-8циклоалкилкарбониламино может быть замещен одним или двумя атомами галогена,

(v) арилкарбониламино,

(vi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила, и

(vii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси в C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B35'',

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила, и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила; и

группа заместителей A41'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом.

[0018] (3) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (1) или (2), где структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже, представляет собой структуру формулы [VI], представленной ниже.

[0019] [Формула 7]

[III]

[0020] [Формула 8]

[VI]

[0021] (4) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (3), где кольцо A представляет собой

4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21''.

[0022] (5) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (3), где кольцо A представляет собой фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31'', и может быть дополнительно замещен одним атомом галогена.

[0023] (6) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к

[0024] соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (1), соответствующим формуле [I], представленной ниже:

[Формула 9]

[I]

где

R¹обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

каждый из R², R³ и R⁴независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

W обозначает одинарную связь, C_1-3алкандиил или формулу -O-CH₂CH₂-;

кольцо A обозначает

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41,

(e) нафтил,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

(k) группу, соответствующую формуле [II-1], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-1], замещена одним C_1-6алкил, где C_1-6алкил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B61,

(n) группу, соответствующую формуле [II-3], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-3], замещена одним C_1-6алкилкарбонилом, или

(p) группу, соответствующую формуле [II-4], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-4], замещена одним C_1-6алкилкарбонилом;

[0025] [Формула 10]

где группа заместителей A11 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21 представляет собой группу, состоящую из

(v) гетероарилкарбонила, где гетероарилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкил, где C_1-6алкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) уреида,

(iv) атома галогена,

(v) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(vii) гетероарила, где гетероарил может быть замещен одним оксо,

(viii) C_1-6алкокси,

(ix) арилокси,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила,

(xii) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(xiii) арилсульфонила,

(xv) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xvii) арилкарбониламино,

(xviii) насыщенного гетероциклилкарбониламино,

(xix) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xx) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xxii) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xxiv) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино и

(xxv) ди-C_1-6алкиламинокарбонила;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом;

группа заместителей B24 представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(v) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31 представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила,

(iv) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(v) C_1-6алкокси,

(vi) галоген-C_1-6алкокси,

(vii) C_1-6алкилсульфанила,

(viii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(ix) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя C_1-6алкилами,

(x) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B35,

(xi) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xii) арилсульфонила, где арилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xiii) ди-C_1-6алкиламиносульфонила и

(xiv) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) арил;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) триазолила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(v) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила; и

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино.

[0026] (7) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (1) или (6), где

R²представляет собой атом водорода, атом фтора или метил;

R³представляет собой атом водорода или метил;

R⁴представляет собой атом водорода;

W представляет собой C_1-2алкандиил;

кольцо A представляет собой

(d) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами;

где группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

(vi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из арила и

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила; и

группа заместителей A41'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом.

[0027] (8) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно (1), (6) или (7), где W представляет собой C_1-2алкандиил.

[0028] (9) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1) и (6)-(8), где кольцо A представляет собой 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21'';

где группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси в C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом; и

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом.

[0029] (10) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1) и (6)-(9), где кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, где пиперидин-4-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилкарбонила и C_1-6алкоксикарбонила.

[0030] (11) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1) и (6)-(8), где кольцо A представляет собой фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31'', и может быть дополнительно замещен одним атомом галогена;

где группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила, и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила; и

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщеннего гетероциклилкарбонила.

[0031] (12) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1) и (6)-(8),

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

R³представляет собой атом водорода;

R⁴представляет собой атом водорода;

W представляет собой C_1-2алкандиил; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилкарбонила и C_1-6алкоксикарбонила, или

(b) фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилсульфонила и C_3-8циклоалкилсульфонила.

[0032] (13) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (6)-(8) и (12),

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора; где один из R¹и R²представляет собой атом водорода;

R³представляет собой атом водорода;

R⁴представляет собой атом водорода;

W представляет собой метандиил или этан-1,2-диил; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ацетила и метоксикарбонила или

(b) фенил, замещенный в положнии 3 заместителем, выбранным из группы, состоящей из метилсульфонила и циклопропилсульфонила.

[0033] (14) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6) и (13), как показано ниже:

[0034] [Формула 11]

[0035] (15) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0036]

[Формула 12]

[0037] (16) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0038] [Формула 13]

[0039] (17) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0040] [Формула 14]

[0041] (18) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0042] [Формула 15]

[0043] (19) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0044] [Формула 16]

[0045] (20) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению или его фармацевтически приемлемой соли согласно любому из (1), (4), (5), (6), (13) и (14), как показано ниже:

[0046] [Формула 17]

[0047] (21) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическому препарату, содержащему соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(20) в качестве активного ингредиента.

[0048] (22) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к средству, которое ингибирует фермент, продуцирующий 20-HETE, где средство содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(20) в качестве активного ингредиента.

[0049] (23) В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к средству, которое предупреждает или смягчает поликистоз почек, где средство содержит соединение или его фармацевтически приемлемую соль согласно любому из (1)-(20) в качестве активного ингредиента.

ПРЕИМУЩЕСТВЕННЫЕ ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0050] Соединение по настоящему изобретению (далее также называемое "соединением по изобретению") обладает ингибиторным эффектом на ферменты, продуцирующие 20-HETE.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0051] Настоящее изобретение относится к соединению, соответствующему формуле [I], приведенной выше, которое обладает ингибиторным эффектом на ферменты, продуцирующие 20-HETE, или к его фармацевтически приемлемой соли.

[0052] Соединения по настоящему изобретению более подробно описаны ниже, однако настоящее изобретение не ограничивается иллюстративными вариантами осуществления.

[0053] Термин "атом галогена" относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому йода.

[0054] Термин "C_1-6алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, имеющей от одного до шести атомов углерода. Примеры C_1-6алкила включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, 2-метилбутил, н-гексил, изогексил и т.п.

[0055] Термин "галоген-C_1-6алкил" относится к прямой или разветвленной алкильной группе, которая замещена атомом галогена и имеет от одного до шести атомов углерода. Галоген-C_1-6алкил предпочтительно замещен посредством от одного до пяти атомов галогена и атом галогена предпочтительно представляет собой атом фтора. Примеры галоген-C_1-6алкила включают монофторметил, дифторметил, трифторметил, 1-фторэтил, 1,1-дифторэтил, 1,1,2,2,2-пентафторэтил, 2-фторэтил, 2-фтор-2-метилпропил, 2,2-дифторпропил, 1-фтор-2-метилпропан-2-ил, 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-ил, 1-фторпентил, 1-фторгексил, 2,2,2-трифтор-1-метилэтил и т.п.

[0056] Термин "C_2-6алкенил" относится к прямой или разветвленной алкенильной группе, имеющей от двух до шести атомов углерода. Примеры C_2-6алкенила включают этенил, (E)-проп-1-ен-1-ил, (Z)-проп-1-ен-1-ил, проп-2-ен-1-ил, (Z)-бут-2-ен-1-ил, (Z)-пент-3-ен-1-ил, (Z)-гекс-4-ен-1-ил, (Z)-гепт-5-ен-1-ил, (Z)-окт-6-ен-1-ил и т.п.

[0057] Термин "C_3-8циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, имеющей от трех до восьми атомов углерода. Примеры C_3-8циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.

[0058] Термин "C_4-6циклоалкил" относится к циклической алкильной группе, имеющей от четырех до шести атомов углерода. Примеры C_4-6циклоалкила включают циклобутил, циклопентил и циклогексил.

[0059] Термин "гидрокси-C_1-6алкил" относится к вышеупомянутому C_1-6алкилу, который замещен гидрокси. Примеры гидрокси-C_1-6алкила включают гидроксиметил, 2-гидроксиэтил, 1-гидроксиэтил и 3-гидроксипропил.

[0060] Термин "арил" относится к моноциклической или конденсированной полициклической ароматической углеводородной группе, имеющей от 6 до 14 атомов углерода. Примеры арила включают фенил, нафтил, антрил и т.п.

[0061] Также "арил" включает частично насыщенные арильные группы. Термин "частично насыщенная арильная группа" относится к частично насыщенной конденсированной полициклической гетероциклической группе из числа моноциклических или конденсированных полициклических ароматических углеводородных групп, имеющих от 6 до 14 атомов углерода. Примеры частично насыщенных арильных групп включают дигидроинденил и т.п.

[0062] Термин "насыщенный гетероциклил" относится к 3-8-членной моноциклической насыщенной гетероциклической группе, состоящей из от одного до семи атомов углерода и от одного или нескольких атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры насыщеннего гетероциклила включают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, оксепанил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепанил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, пиразолидинил, морфолинил, пиперазинил, тиоморфолинил, 1,3-оксазинанил, изотиазолидинил и т.п.

[0063] Термин "4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил" относится к вышеупомянутому "насыщенному гетероциклилу", который является 4-6-членным и содержит один атом кислорода в кольце. Примеры 4-6-членного насыщенного кислородсодержащего гетероциклила включают оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил и т.п.

[0064] Термин "4-6-членный насыщенный серосодержащий гетероциклил" относится к вышеупомянутому "насыщенному гетероциклилу", который является 4-6-членным и содержит один атом серы в кольце. Примеры 4-6-членного насыщенного серосодержащего гетероциклила включают тиэтанил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и т.п.

[0065] Термин "4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил" относится к вышеупомянутому "насыщенному гетероциклилу", который является 4-6-членным, содержит один атом азота в кольце и может дополнительно содержать один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из атома азота, атома кислорода и атома серы. Примеры 4-6-членного насыщенного азотсодержащего гетероциклила включают азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил и т.п.

[0066] Термин "гетероарил" относится к 5-7-членной моноциклической ароматической гетероциклической группе, состоящей из от одного до шести атомов углерода и одного или нескольких атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или конденсированной полициклической ароматической гетероциклической группе, которая состоит из 9-14 атомов, состоящих из 1-13 атомов углерода и одного или нескольких атомов, которые могут быть одинаковыми или могут различаться и выбраны из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры гетероарила включают имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, триазинил, индолил, бензопиразолил, бензотриазолил, бензофуранил, бензотиофенил, хинолил, изохинолил, хиноксалил и т.п.

[0067] Также "гетероарил" включает частично насыщенные гетероарильные группы. Термин "частично насыщенная гетероарильная группа" относится к 5-7-членной частично насыщенной моноциклической гетероциклической группе, состоящей из от одного до шести атомов углерода и одного или нескольких атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота, или к частично насыщенной конденсированной полициклической гетероциклической группе, которая состоит из 9-14 атомов, состоящих из 1-13 атомов углерода и одного или нескольких атомов, которые могут быть одинаковыми или различными и выбраны из группы, состоящей из атома кислорода, атома серы и атома азота. Примеры частично-насыщенных гетероарильных групп включают оксазолидинил, тиазолинил, дигидропиридинил, дигидробензофуранил, хроманил, дигидропиранопиридинил, дигидрофуропиридинил, тетрагидроксинолил, тетрагидрохинолил, дигидробензодиоксинил, тетрагидротриазолоазепинил и т.п.

[0068] Термин "C_1-6алкокси" относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, имеющей от одного до шести атомов углерода. Примеры C_1-6алкокси включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентилокси, изопентилокси, неопентилокси, 2-метилбутокси, н-гексилокси, изогексилокси и т.п.

[0069] Термин "галоген-C_1-6алкокси" относится к прямой или разветвленной алкоксигруппе, которая замещена атомом галогена и имеет от одного до шести атомов углерода. Галоген-C_1-6алкокси предпочтительно замещен посредством от одного до пяти атомов галогена, и атом галоген предпочтительно представляет собой атом фтора. Примеры галоген-C_1-6алкокси включают монофторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 1-фторэтокси, 1,1-дифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2,2,2-трифторэтокси, 3,3,3-трифторпропокси, 1,3-дифторпропан-2-илокси, 2-фтор-2-метилпропокси, 2,2-дифторпропокси, 1-фтор-2-метилпропан-2-илокси, 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-илокси, 4,4,4-трифторбутокси и т.п.

[0070] Термин "C_3-8циклоалкокси" относится к циклической алкоксигруппе, имеющей от трех до восьми атомов углерода. C_3-8циклоалкокси включает циклопропокси, циклобутокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.

[0071] Термин "арилокси" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "арила", который связан с атомом кислорода. Примеры арилокси включают фенокси, нафтилокси и т.п.

[0072] Термин "моно-C_1-6алкиламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя одну "C_1-6алкильную" группу, упомянутую выше. Примеры моно-C_1-6алкиламино включает метиламино, этиламино, н-пропиламино, изопропиламино, н-бутиламино, изобутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, н-пентиламино, изопентиламино, неопентиламино, 2-метилбутиламино, н-гексиламино, изогексиламино и т.п.

[0073] Термин "ди-C_1-6алкиламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителей две "C_1-6алкильных" группы, упомянутых выше, где C_1-6алкильные группы могут быть одинаковыми или могут различаться. Примеры ди-C_1-6алкиламино включают диметиламино, диэтиламино, ди(н-пропил)амино, ди(изопропил)амино, этилметиламино, метил(н-пропил)амино и т.п.

[0074] Термин "C_1-6алкилсульфанил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_1-6алкила", который связан с атомом серы. Примеры C_1-6алкилсульфанила включают метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил, н-бутилсульфанил, изобутилсульфанил, втор-бутилсульфанил, трет-бутилсульфанил, н-пентилсульфанил, изопентилсульфанил, неопентилсульфанил, 2-метилбутилсульфанил, н-гексилсульфанил, изогексилсульфанил и т.п.

[0075] Термин "галоген-C_1-6алкилсульфанил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "галоген-C_1-6алкила", который связан с атомом серы. Примеры галоген-C_1-6алкилсульфанила включают монофторметилсульфанил, дифторметилсульфанил, трифторметилсульфанил, 1-фторэтилсульфанил, 1,1-дифторэтилсульфанил, 1,1,2,2,2-пентафторэтилсульфанил, 2-фторэтилсульфанил, 2-фтор-2-метилпропилсульфанил, 2,2-дифторпропилсульфанил, 1-фтор-2-метилпропан-2-илсульфанил, 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-илсульфанил, 1-фторпентилсульфанил, 1-фторгексилсульфанил и т.п.

[0076] Термин "C_1-6алкилкарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_1-6алкила", который связан с карбонилом. Примеры C_1-6алкилкарбонила включают ацетил, этилкарбонил, н-пропилкарбонил, изопропилкарбонил, н-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, трет-бутилкарбонил, н-пентилкарбонил, изопентилкарбонил, неопентилкарбонил, 2-метилбутилкарбонил, н-гексилкарбонил, изогексилкарбонил и т.п.

[0077] Термин "C_3-8циклоалкилкарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_3-8циклоалкила", который связан с карбонилом. C_3-8циклоалкилкарбонил включает циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогептилкарбонил и циклооктилкарбонил.

[0078] Термин "арилкарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "арила", который связан с карбонилом. Примеры арилкарбонила включают бензоил, нафтилкарбонил и т.п.

[0079] Термин "насыщенный гетероциклилкарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "насыщенного гетероциклила", который связан с карбонилом. Примеры насыщенного гетероциклилкарбонила включают оксетанилкарбонил, тетрагидрофуранилкарбонил, тетрагидропиранилкарбонил, оксепанилкарбонил, азетидинилкарбонил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, азепанилкарбонил, тетрагидротиопиранилкарбонил, морфолинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, тиоморфолинилкарбонил, изотиазолидинилкарбонил и т.п.

[0080] Термин "гетероарилкарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "гетероарила", который связан с карбонилом. Примеры гетероарилкарбонила включают фуранилкарбонил, пиразолилкарбонил, тиофенилкарбонил, пиридинилкарбонил, пиридазинилкарбонил, пиримидинилкарбонил, пиразинилкарбонил и т.п.

[0081] Термин "C_1-6алкилсульфонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_1-6алкила", который связан с сульфонилом. Примеры C_1-6алкилсульфонила включают метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил, трет-бутилсульфонил, н-пентилсульфонил, изопентилсульфонил, неопентилсульфонил, 2-метилбутилсульфонил, н-гексилсульфонил, изогексилсульфонил и т.п.

[0082] Термин "галоген-C_1-6алкилсульфонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "галоген-C_1-6алкила", который связан с сульфонилом. Примеры галоген-C_1-6алкилсульфонила включают монофторметилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, 1-фторэтилсульфонил, 1,1-дифторэтилсульфонил, 1,1,2,2,2-пентафторэтилсульфонил, 2-фторэтилсульфонил, 2-фтор-2-метилпропилсульфонил, 2,2-дифторпропилсульфонил, 1-фтор-2-метилпропан-2-илсульфонил, 1,1-дифтор-2-метилпропан-2-илсульфонил, 1-фторпентилсульфонил, 1-фторгексилсульфонил и т.п.

[0083] Термин "C_3-8циклоалкилсульфонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_3-8циклоалкила", который связан с сульфонилом. Примеры C_3-8циклоалкилсульфонила включают циклопропилсульфонил, циклобутилсульфонил, циклопентилсульфонил, циклогексилсульфонил, циклогептилсульфонил и циклооктилсульфонил.

[0084] Термин "арилсульфонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "арила", который связан с сульфонилом. Примеры арилсульфонила включают фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т.п.

[0085] Термин "насыщенный гетероциклилсульфонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "насыщенного гетероциклила", который связан с сульфонилом. Примеры насыщенного гетероциклилсульфонила включают азетидинилсульфонил, пирролидинилсульфонил, пиперидинилсульфонил, морфолинилсульфонил и т.п.

[0086] Термин "C_1-6алкилкарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя один "C_1-6алкилкарбонил", упомянутый выше. Примеры C_1-6алкилкарбониламино включают ацетиламино, этилкарбониламино, н-пропилкарбониламино, изопропилкарбониламино, н-бутилкарбониламино, изобутилкарбониламино, трет-бутилкарбониламино, н-пентилкарбониламино, н-гексилкарбониламино и т.п.

[0087] Термин "C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителей один "C_1-6алкилкарбонил", упомянутый выше, и один "C_1-6алкил", упомянутый выше. Примеры C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино включают ацетил(метил)амино, ацетил(этил)амино, этилкарбонил(метил)амино, н-пропилкарбонил(метил)амино, изопропилкарбонил(метил)амино, н-бутилкарбонил(метил)амино, изобутилкарбонил(метил)амино, трет-бутилкарбонил(метил)амино, н-пентилкарбонил(метил)амино, н-гексилкарбонил(метил)амино и т.п.

[0088] Термин "C_3-8циклоалкилкарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя один "C_3-8циклоалкилкарбонил", упомянутый выше. C_3-8циклоалкилкарбониламино включает циклопропилкарбониламино, циклобутилкарбониламино, циклопентилкарбониламино, циклогексилкарбониламино, циклогептилкарбониламино и циклооктилкарбониламино.

[0089] Термин "арилкарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя один "арилкарбонил", упомянутый выше. Примеры арилкарбониламино включают фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино и т.п.

[0090] Термин "насыщенный гетероциклилкарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя один "насыщенный гетероциклилкарбонил", упомянутый выше. Примеры насыщенного гетероциклилкарбониламино включают оксетанилкарбониламино, тетрагидрофуранилкарбониламино, тетрагидропиранилкарбониламино, оксепанилкарбониламино, азетидинилкарбониламино, пирролидинилкарбониламино, пиперидинилкарбониламино, азепанилкарбониламино, тетрагидротиопиранилкарбониламино, морфолинилкарбониламино, пиперазинилкарбониламино, тиоморфолинилкарбониламино и т.п.

[0091] Термин "C_1-6алкоксикарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "C_1-6алкокси", который связан с карбонилом. Примеры C_1-6алкоксикарбонила включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, н-пентилоксикарбонил, н-гексилоксикарбонил и т.п.

[0092] Термин "моно-C_1-6алкиламинокарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "моно-C_1-6алкиламино", который связан с карбонилом. Примеры моно-C_1-6алкиламинокарбонила включают метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, н-пропиламинокарбонил, изопропиламинокарбонил, н-бутиламинокарбонил, изобутиламинокарбонил, н-пентиламинокарбонил, н-гексиламинокарбонил и т.п.

[0093] Термин "ди-C_1-6алкиламинокарбонил" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "ди-C_1-6алкиламино", который связан с карбонилом. Примеры ди-C_1-6алкиламинокарбонила включают диметиламинокарбонил, диэтиламинокарбонил, ди(н-пропил)аминокарбонил, ди(изопропил)аминокарбонил, этилметиламинокарбонил, метил(н-пропил)аминокарбонил и т.п.

[0094] Термин "C_3-8циклоалкиламинокарбонил" относится к группе, состоящей из аминогруппы, которая имеет в качестве заместителя один "C_3-8циклоалкил", упомянутый выше, и которая связана с карбонилом. C_3-8циклоалкиламинокарбонил включает циклопропиламинокарбонил, циклобутиламинокарбонил, циклопентиламинокарбонил, циклогексиламинокарбонил, циклогептиламинокарбонил и циклооктиламинокарбонил.

[0095] Термин "C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонил" относится к группе, состоящей из аминогруппы, которая имеет в качестве заместителей один "C_1-6алкил" и один "C_3-8циклоалкил", упомянутый выше, и которая связана с карбонилом. C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонил включает циклопропил(метил)аминокарбонил, циклопропил(этил)аминокарбонил, циклобутил(метил)аминокарбонил, циклопентил(метил)аминокарбонил, циклогексил(метил)аминокарбонил, циклогептил(метил)аминокарбонил и циклооктил(метил)аминокарбонил.

[0096] Термин "насыщенный гетероциклиламинокарбонил" относится к группе, состоящей из аминогруппы, которая имеет в качестве заместителя один "насыщенный гетероциклил", упомянутый выше, и которая связана с карбонилом. Примеры насыщенного гетероциклиламинокарбонила включают оксетаниламинокарбонил, тетрагидрофураниламинокарбонил, тетрагидропираниламинокарбонил, оксепаниламинокарбонил, азетидиниламинокарбонил, пирролидиниламинокарбонил, пиперидиниламинокарбонил, азепаниламинокарбонил, тетрагидротиопираниламинокарбонил, морфолиниламинокарбонил, пиперазиниламинокарбонил, тиоморфолиниламинокарбонил и т.п.

[0097] Термин "ди-C_1-6алкиламиносульфонил" относится к группе, состоящей из аминогруппы, которая имеет в качестве заместителей две "C_1-6алкильных" группы, упомянутых выше, и которая связана с сульфонилом, где C_1-6алкильные группы могут быть одинаковыми или могут различаться. Примеры ди-C_1-6алкиламиносульфонила включают диметиламиносульфонил, диэтиламиносульфонил, ди(н-пропил)аминосульфонил, ди(изопропил)аминосульфонил, этилметиламиносульфонил, метил(н-пропил)аминосульфонил и т.п.

[0098] Термин "C_1-6алкоксикарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя один "C_1-6алкоксикарбонил", упомянутый выше. Примеры C_1-6алкоксикарбониламино включают метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, н-пропоксикарбониламино, изопропоксикарбониламино, н-бутоксикарбониламино, изобутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино, н-пентилоксикарбониламино, н-гексилоксикарбониламино и т.п.

[0099] Термин "C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителей один "C_1-6алкоксикарбонил", упомянутый выше, и одну "C_1-6алкильную" группу, упомянутую выше. Примеры C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино включают метоксикарбонил(метил)амино, метоксикарбонил(этил)амино, этоксикарбонил(метил)амино, н-пропоксикарбонил(метил)амино, изопропоксикарбонил(метил)амино, н-бутоксикарбонил(метил)амино, изобутоксикарбонил(метил)амино, трет-бутоксикарбонил(метил)амино, н-пентилоксикарбонил(метил)амино, н-гексилоксикарбонил(метил)амино и т.п.

[0100] Термин "C_3-8циклоалкоксикарбониламино" относится к аминогруппе, имеющей в качестве заместителя группу, состоящую из вышеупомянутого "C_3-8циклоалкокси", который связан с карбонилом. C_3-8циклоалкоксикарбониламино включает циклопропоксикарбониламино, циклобутоксикарбониламино, циклопентилоксикарбониламино, циклогексилоксикарбониламино, циклогептилоксикарбониламино и циклооктилоксикарбониламино.

[0101] Термин "моно-C_1-6алкиламинокарбониламино" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "моно-C_1-6алкиламино", карбонила и амино, которые связаны вместе. Примеры моно-C_1-6алкиламинокарбониламино включают метиламинокарбониламино, этиламинокарбониламино, н-пропиламинокарбониламино, изопропиламинокарбониламино, н-бутиламинокарбониламино, изобутиламинокарбониламино, трет-бутиламинокарбониламино, н-пентиламинокарбониламино, н-гексиламинокарбониламино и т.п.

[0102] Термин "ди-C_1-6алкиламинокарбониламино" относится к группе, состоящей из вышеупомянутого "ди-C_1-6алкиламино", карбонила и амино, которые связаны вместе. Примеры ди-C_1-6алкиламинокарбониламино включают диметиламинокарбониламино, диэтиламинокарбониламино, ди(н-пропил)аминокарбониламино, ди(изопропил)аминокарбониламино, этилметиламинокарбониламино, метил(н-пропил)аминокарбониламино и т.п.

[0103] Термин "оксо" относится к заместителю (=O), который вовлекает замещение атомом кислорода через двойную связь. Таким образом, когда оксогруппа замещена атомом углерода оксогруппа и атом углерода, взятые вместе, образуют карбонил. Когда одна оксогруппа замещена одним атомом серы, оксогруппа и атом серы, взятые вместе, образуют сульфинил. Когда две оксогруппы замещена одним атомов серы, оксогруппы и атом серы, взятые вместе, образуют сульфонил. Когда оксо замещена насыщенным гетероциклилом в рамках настоящего изобретения, образуется замещающий оксо насыщенный гетероциклил, и конкретные примеры такого замещающего оксо насыщенного гетероциклила включают 2-оксопирролидинил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопиперазинил, 3-оксопиперазинил, 1,1-диоксидотетрагидротиофенил, 1-оксидотетрагидро-2H-тиопиранил, 1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиранил, 1,1-диоксидоизотиазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазолидинил, 2-оксо-1,3-оксазинанил, 6-оксо-1,1-дигидропиридазинил и т.п.

[0104] Термин "C_1-2алкандиил" относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкильной группы, имеющей один или два атома углерода. C_1-2алкандиил включает метандиил, этан-1,1-диил и этан-1,2-диил.

[0105] Термин "C_1-3алкандиил" относится к двухвалентной углеводородной группе, образованной удалением одного атома водорода из алкильной группы, имеющей от одного до трех атома углерода. C_1-3алкандиил включает метандиил, этан-1,1-диил, этан-1,2-диил, пропан-1,1-диил, пропан-1,2-диил, пропан-1,3-диил и пропан-2,2-диил.

[0106] Ниже приведен один предпочтительный вариант осуществления соединений по настоящему изобретению.

[0107] Среди структур, соответствующих формуле [III], приведенной ниже,

[0108] [Формула 18]

[III]

[0109] предпочтительной является любая из структур группы форму [VII], приведенной ниже:

[0110] [Формула 19]

[VII]

[0111] Более предпочтительной является любая из структур группы формул [V], приведенной ниже:

[0112] [Формула 20]

[V]

[0113] Еще более предпочтительной является структура формулы [VI], приведенной ниже:

[0114] [Формула 21]

[VI]

[0115] Предпочтительно, R¹представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, гидроксиметил или метокси. Более предпочтительно, R¹представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или метил. Еще более предпочтительно R¹представляет собой атом водорода или метил. Особенно предпочтительно R¹представляет собой атом водорода.

[0116] Предпочтительно R²представляет собой атом водорода, атом фтора или метил. Более предпочтительно, R²представляет собой атом водорода или метил. Еще более предпочтительно R²представляет собой атом водорода.

[0117] Предпочтительно R³представляет собой атом водорода или метил. Более предпочтительно, R³представляет собой атом водорода.

[0118] Предпочтительно R⁴представляет собой атом водорода.

[0119] Предпочтительно W представляет собой одинарную связь или C_1-3алкандиил. Более предпочтительно, W представляет собой C_1-2алкандиил. Еще более предпочтительно W представляет собой метандиил или этан-1,2-диил. Особенно предпочтительно W представляет собой метандиил.

[0120] Предпочтительно, кольцо A представляет собой

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11',

(b) 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21', и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A22,

(c) фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31', и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A32,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41',

(e) нафтил,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

(r) 4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил, или

[0121] [Формула 22]

где группа заместителей A11' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила, где C_1-6алкилкарбонил может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей B21',

(iv) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B24',

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21' представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) уреида,

(iii) атома галогена,

(iv) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(v) насыщенного гетероциклила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и оксо,

(vi) гетероарила, где гетероарил может быть замещен одним оксо,

(vii) C_1-6алкокси,

(viii) арилокси,

(ix) насыщенного гетероциклилкарбонила,

(x) C_1-6алкилсульфонила,

(xi) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(xii) арилсульфонила,

(xiii) C_1-6алкилкарбониламино, где C_1-6алкил в C_1-6алкилкарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и насыщенного гетероциклила,

(xiv) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xv) C_3-8циклоалкилкарбониламино, где C_3-8циклоалкил в C_3-8циклоалкилкарбониламино может быть замещен одним или двумя атомами галогена,

(xvi) арилкарбониламино,

(xvii) насыщенного гетероциклилкарбониламино,

(xviii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xix) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xx) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси и арила,

(xxi) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xxii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси в C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xxiii) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино и

(xxiv) ди-C_1-6алкиламинокарбониламино;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила, и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом,

группа заместителей B24' представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(iv) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31' представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(iv) галоген-C_1-6алкокси,

(v) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(vi) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одной или двумя C_1-6алкильными группами,

(vii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B35,

(viii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) арилсульфонила, где арилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(x) ди-C_1-6алкиламиносульфонила и

(xi) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) арил;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) триазолила,

(iii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(iv) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

более предпочтительно, кольцо A представляет собой

(d) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами, или

(e) 4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил;

где группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

(vi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним арилом, и

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила, и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом;

еще более предпочтительно, кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилкарбонила и C_1-6алкоксикарбонила или

(b) фенил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилсульфонила и C_3-8циклоалкилсульфонила; и

особенно предпочтительно кольцо A представляет собой

(b) фенил, замещенный в положении 3 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метилсульфонила и циклопропилсульфонила.

[0122] Ниже приведены другие предпочтительные варианты осуществления соединений по настоящему изобретению.

[0123] Предпочтительно R¹представляет собой атом водорода, атом фтора или метил. Более предпочтительно, R¹ представляет собой атом водорода или метил. Еще более предпочтительно R¹представляет собой атом водорода.

[0124] Предпочтительно R²представляет собой атом водорода или атом фтора. Более предпочтительно, R²представляет собой атом водорода.

[0125] Предпочтительно R³представляет собой атом водорода или метил. Более предпочтительно, R³представляет собой атом водорода.

[0126] Предпочтительно R⁴представляет собой атом водорода.

[0127] Предпочтительно W представляет собой одинарную связь или C_1-3алкандиил. Более предпочтительно W представляет собой C_1-2алкандиил. Еще более предпочтительно W представляет собой метандиил или этан-1,2-диил. Особенно предпочтительно W представляет собой метандиил.

[0128] Предпочтительно кольцо A представляет собой

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11',

(b) 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил, где 4-6-членый насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21', и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A22,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41',

(e) нафтил,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

(k) группу, соответствующую формуле [II-1], представленной ниже, где группа, соответствующая формуле [II-1], замещена одним C_1-6алкилом, где C_1-6алкил может быть замещен одним заместитель, выбранный из заместителя B61,

[0129] [Формула 23]

где группа заместителей A11' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила, где C_1-6алкилкарбонила может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей B21',

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21' представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) уреида,

(iii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iv) насыщенного гетероциклила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и оксо,

(v) C_1-6алкокси,

(vi) арилокси,

(vii) C_1-6алкилсульфонила,

(viii) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(ix) арилсульфонила,

(x) C_1-6алкилкарбониламино, где C_1-6алкил в C_1-6алкилкарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и насыщенного гетероциклила,

(xi) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xii) C_3-8циклоалкилкарбониламино, где C_3-8циклоалкил в C_3-8циклоалкилкарбониламино может быть замещен одним или двумя атомами галогена,

(xiii) арилкарбониламино,

(xiv) насыщенного гетероциклилкарбониламино,

(xv) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси и арила,

(xvi) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xvii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси в C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xviii) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино, и

(xix) ди-C_1-6алкиламинокарбониламино;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом;

группа заместителей B24' представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(v) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31' представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(iv) галоген-C_1-6алкокси,

(v) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(vi) насыщенного гетероциклилкарбонила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя C_1-6алкилами,

(viii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) арилсульфонила, где арилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(x) ди-C_1-6алкиламиносульфонила и

(xi) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) арил;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) триазолила,

(iii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(iv) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

более предпочтительно, кольцо A представляет собой

(d) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами;

где группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

(vi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним арилом, и

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила;

группа заместителей A41'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом;

еще более предпочтительно кольцо A представляет собой

особенно предпочтительно кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ацетила и метоксикарбонила, или

[0130] Одним предпочтительным вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению является соединение, соответствующее формуле [I'-a], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0131] [Формула 24]

[I'-a]

[0132] В данном случае предпочтительные варианты осуществления структуры, соответствующей формуле [III], R¹, R², R³ и кольцу A, являются такими, как описано выше.

[0133] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-a], представленной ниже,

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже

[0134] [Формула 25]

[III]

представляет собой любую из структур, соответствующих группе формул [V], представленной ниже:

[0135] [Формула 26]

[V]

где

R¹представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или метил;

R²представляет собой атом водорода, атом фтора или метил;

R³представляет собой атом водорода или метил;

кольцо A представляет собой

(a) пирролидин-3-ил, где пирролидин-3-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкилсульфонила, C_3-8циклоалкилсульфонила и ди-C_1-6алкиламиносульфонила,

(b) пиперидин-3-ил, где пиперидин-3-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21",

(d) фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31", и может быть дополнительно замещен одним атомом галогена,

(e) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41", или

(f) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами;

где группа заместителей A21" представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила, где C_1-6алкилкарбонил может быть замещен посредством от одного до трех заместителей, выбранных из группы заместителей B21",

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21" представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31" представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B35",

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35" представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила; и

группа заместителей A41" представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом.

[0136] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-a], представленной выше,

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже,

[0137] [Формула 27]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0138]

[Формула 28]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

R³представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный одним C_1-6алкилкарбонилом, или

[0139] В особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-a], представленной ниже, структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже,

[0140] [Формула 29]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0141] [Формула 30]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил, и R²представляет собой атом водорода или атом фтора,

при условии, что один из R¹и R²представляет собой атом водорода,

R³представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним ацетилом, или

[0142] Другой предпочтительный вариант осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I-a], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0143] [Формула 31]

[I-a]

[0144] В данном случае предпочтительные варианты осуществления R¹, R², R³ и кольца A являются такими, как описано выше.

[0145] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I-a], представленной ниже,

R¹представляет собой атом водорода, атом фтора или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

R³представляет собой атом водорода или метил;

кольцо A представляет собой

(b) пиперидин-3-ил, где пиперидин-3-ил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21",

(e) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41", или

(f) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами;

где группа заместителей A21" представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21" представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) арилокси,

(v) арилкарбониламино,

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним арилом;

группа заместителей A31" представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила, и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35" представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила; и

группа заместителей A41" представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом.

[0146] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I-a], представленной выше,

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

R³представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный одним C_1-6алкилкарбонилом, или

[0147] В особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-a], представленном выше,

R¹представляет собой атом водорода или метил, и R²представляет собой атом водорода или атом фтора,

при условии, что один из R¹и R²представляет собой атом водорода,

R³представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой

(a) пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним ацетилом, или

[0148] Одним предпочтительным вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению является соединение, соответствующее формуле [I'-b], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0149] [Формула 32]

[I'-b]

[0150] В данном случае предпочтительные варианты осуществления структуры, соответствующей формуле [III], R¹, R² и кольца A, являются такими, как описано выше.

[0151] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-b],

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже

[0152] [Формула 33]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0153] [Формула 34]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода, атом хлора или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора; и

кольцо A представляет собой

пиперидин-4-ил, где пиперидин-4-ил замещен одним C_1-6алкоксикарбонилом, или

4-6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил.

[0154] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-b], структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже

[0155]

[Формула 35]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0156] [Формула 36]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный одним C_1-6алкоксикарбонилом.

[0157] В особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-b], представленной выше, структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[0158] [Формула 37]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0159] [Формула 38]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним метоксикарбонилом.

[0160] Другой предпочтительный вариант осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I-b], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0161] [Формула 39]

[I-b]

В данном случае предпочтительные варианты осуществления R¹, R² и кольца A являются такими, как описано выше.

[0162] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I-b]

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора; и

кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, где пиперидин-4-ил замещен одним C_1-6алкоксикарбонилом.

[0163] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I-b],

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный одним C_1-6алкоксикарбонилом.

[0164] В особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-b], представленной ниже,

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода; и

кольцо A представляет собой пиперидин-4-ил, замещенный в положении 1 одним метоксикарбонилом.

[0165] Одним предпочтительным вариантом осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I'-c], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0166] [Формула 40]

[I'-c]

[0167] В данном случае предпочтительные варианты осуществления структуры, соответствующей формуле [III], R¹, R² и кольца A, являются такими, как описано выше.

[0168] Другой предпочтительный вариант осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I-c], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0169] [Формула 41]

[I-c]

[0170] В данном случае предпочтительные варианты осуществления R¹, R² и кольца A являются такими, как описано выше.

[0171] Другой предпочтительный вариант осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I'-d], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0172] [Формула 42]

[I'-d]

[0173] В данном случае предпочтительные варианты осуществления структуры, соответствующей формуле [III], R¹, R², W и кольца A, являются такими, как описано выше.

[0174] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-d], представленной выше,

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже,

[0175] [Формула 43]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0176] [Формула 44]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

W представляет собой C_1-2алкандиил; и

кольцо A представляет собой

[0177] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I'-d], представленной выше,

структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[0178] [Формула 45]

[III]

представляет собой структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0179] [Формула 46]

[VI]

где

R¹представляет собой атом водорода или метил, и

R²представляет собой атом водорода или атом фтора,

при условии, что один из R¹и R²представляет собой атом водорода;

W представляет собой метандиил или этан-1,2-диил; и

кольцо A представляет собой

[0180] Другой предпочтительный вариант осуществления соединения по настоящему изобретению представляет собой соединение, соответствующее формуле [I-d], представленной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль.

[0181] [Формула 47]

[I-d]

В данном случае предпочтительные варианты осуществления R¹, R², W и кольца A являются такими, как описано выше.

[0182] В более предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d], представленной ниже,

R¹представляет собой атом водорода или метил;

R²представляет собой атом водорода или атом фтора;

W представляет собой C_1-2алкандиил; и

кольцо A представляет собой

[0183] В следующем предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d], представленной выше,

R¹представляет собой атом водорода или метил, и

R²представляет собой атом водорода или атом фтора,

при условии, что один из R¹и R²представляет собой атом водорода;

W представляет собой метандиил или этан-1,2-диил; и

кольцо A представляет собой

[0184] В особенно предпочтительных вариантах осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, могут быть упомянуты следующие соединения:

[0185] [Формула 48]

[0186] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0187] [Формула 49]

[0188] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0189] [Формула 50]

[0190] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0191]

[Формула 51]

[0192] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0193] [Формула 52]

[0194] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0195] [Формула 53]

[0196] В другом особенно предпочтительном варианте осуществления формулы [I-d] или [I'-d], представленной выше, может быть упомянуто следующее соединение:

[0197] [Формула 54]

[0198] Соединения по настоящему изобретению представляют собой соединения, основной скелет которых представляет собой пиридин, замещенный азолом, такие как пиразолил, и также можно использовать фармацевтически приемлемую соль таких соединений.

[0199] Соединения по настоящему изобретению также включают таутомеры. В качестве примера таутомерии, структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[0200] [Формула 55]

[III]

принимает структуру, соответствующую формуле [VI], представленной ниже:

[0201] [Формула 56]

[VI],

с образованием соединения (далее обозначаемого как соединение [I]) и его таутомера (далее обозначаемого как соединение [I-α]), оба из которых показаны ниже.

[0202] [Формула 57]

[0203] Примеры фармацевтически приемлемой соли включают: кислотно-аддитивные соли, такие как соли минеральных кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, фосфат, сульфат и нитрат, соли сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и трифторметансульфонат, и соли органических кислот, такие как оксалат, тартрат, цитрат, малеат, сукцинат, ацетат, трифторацетат, бензоат, манделат, аскорбат, лактат, глюконат и малат; соли аминокислот, такие как соль глицина, соль лизина, соль аргинина, соль орнитина, глутамат и аспартат; или неорганические соли, такие как литиевая соль, натриевая соль, калиевая соль, кальциевая соль и магниевая соль, или соли, образованные с органическими основаниями, такие как соль аммония, соль триэтиламина, соль диизопропиламина и соль циклогексиламина. Следует отметить, что соли включают водные соли.

[0204] Соединение по настоящему изобретению может иметь центр асимметрии и в этом случае возникают различные оптические изомеры. Таким образом, соединение по настоящему изобретению может встречаться в качестве отдельного оптически активного вещества (R) или (S), и в качестве смеси рацематов или (RS). Также, когда соединение имеет два или более центров асимметрии, результатом соответствующей оптической изомерии также являются диастереомеры. Соединение по настоящему изобретению также включает смеси, содержащие все эти формы в любых соотношениях. Например, диастереомер может быть отделен способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как способ фракционной кристаллизации, а также оптически активное вещество может быть получено способами органической химии, которые хорошо известны для этой цели. Также соединение по настоящему изобретению может встречаться в качестве геометрических изомеров, таких как цис- и транс-форма. Более того, соединение по настоящему изобретению имеет таутомерию и встречается в качестве различных таутомеров. Соединение по настоящему изобретению также включает эти изомеры, а также смеси, содержащие этих изомеры в любых соотношениях.

[0205] Более того, когда соединение по настоящему изобретению или его соль образует гидрат или сольват, они также включены в объем соединения по настоящему изобретению или его соли.

[0206] Ферменты, продуцирующие 20-HETE, относятся к цитохрому P450 4A11 и 4F2, который катализирует гидроксилирование в ω-положении арахидоновой кислоты с образованием 20-HETE с использованием арахидоновой кислоты в качестве субстрата.

[0207] Как уже описано выше, 20-HETE выполняет разнообразные функции в живом организме и вовлечен в возникновение поликистоза почек и патологию различных цереброваскулярных заболеваний, заболеваний почек, сердечно-сосудистых заболеваний и т.п.

[0208] Таким образом, посредством ингибирования ферментов, продуцирующих 20-HETE, является возможным предупреждение или смягчение поликистоза почек, заболеваний, ассоциированных с поликистозом почек, и симптомов, ассоциированных с поликистозом почек. Также является возможным предупреждение или смягчение гипертензии, цереброваскулярных заболеваний, ишемических заболеваний сердца, хронической почечной недостаточности, артериосклероза, жировой инфильтрации печени и злокачественной опухоли.

[0209] Соединение по настоящему изобретению действует, ингибируя ферменты, продуцирующие 20-HETE. Таким образом, соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве ингибитора фермента, продуцирующего 20-HETE, или активного ингредиента профилактического или облегчающего средства при поликистозе почек.

[0210] Также является возможным использование соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента профилактического или облегчающего средства при гипертензии, цереброваскулярных заболеваниях, ишемических заболеваниях сердца, хронической почечной недостаточности, артериосклерозе, жировой инфильтрации печени и злокачественной опухоли.

[0211] В данном случае "поликистоз почек" включает "аутосомно-доминантный поликистоз почек", в котором формируется большое количество кист и постепенно возрастает в обеих почках вследствие генетической мутации, и "аутосомно-рецессивный поликистоз почек". Примеры "заболеваний, ассоциированных с поликистозом почек," включают хроническую почечную недостаточность, гипертензию, сосудистые нарушения, кисты в печени и поджелудочной железы, инфекции мочеполовых путей, гепатобилиарные инфекции, уролитиаз и т.п. Также "симптомы, ассоциированные с поликистозом почек," включают боль, гематурию и вздутие живота.

[0212] Ингибирующее действие соединения по настоящему изобретению в отношении ферментов, продуцирующих 20-HETE, может быть оценено известными методиками, такими как способ, описанный в приведенных ниже примерах испытания настоящего описания.

[0213] Что касается фармацевтического препарата в соответствии с настоящим изобретением, содержащееся в нем соединение по изобретению, т.е. соединение, ингибирующее ферменты, продуцирующие 20-HETE, или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить либо отдельно, либо в комбинации с фармацевтически или фармакологически приемлемой добавкой.

[0214] Добавки, которые можно использовать, включают часто используемые эксципиенты или разбавители и при необходимости связующие вещества, разрыхлители, смазывающие вещества, средства покрытия, средства для покрытия на основе сахара, корректирующие pH средства, солюбилизаторы, или водные или неводные растворители, которые часто используются. Конкретные примеры включают воду, лактозу, декстрозу, фруктозу, сахарозу, сорбит, маннит, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, крахмал, кукурузный крахмал, камедь, желатин, альгинат, силикат кальция, фосфат кальция, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, алкилпарагидроксибензоат, тальк, стеариновую кислоту, стеарат магния, агар, пектин, гуммиарабик, глицерин, кунжутное масло, оливковое масло, соевое масло, масло какао, этиленгликоль, низковязкую гидроксипропилцеллюлозу (HPC-L), микрокристаллическую целлюлозу, карбоксиметилцеллюлозу (CMC), натрий карбоксиметилцеллюлозу (CMC-Na) и другие часто используемые добавки.

[0215] Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением может иметь любую форму, выбранную из твердой композиции, жидкой композиции и других композиций, и в зависимости от ситуации выбирают оптимальную форму.

[0216] Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением можно получать добавлением вышеупомянутых добавок к соединению по настоящему изобретению и получением таблетки, пилюли, капсулы, гранулы, присыпки, порошка, жидкости, эмульсии, суспензии, инъекционной формы и т.п. часто используемым способом составления.

[0217] Также фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением можно составлять путем образования клатрата из соединения по настоящему изобретению и α, β или γ-циклодекстрина или метилированного циклодекстрина и т.п.

[0218] Фармацевтический препарат в соответствии с настоящим изобретением может представлять собой единый препарат (комбинированное лекарственное средство), содержащий соединение по настоящему изобретению и совместно используемые соединения, или два или более препаратов (сопутствующие лекарственные средства), получаемых составлением соответствующих соединений по отдельности.

[0219] Когда эти соединения составляют по отдельности в качестве двух или более препаратов, отдельные препараты можно вводить одновременно или с определенными временными интервалами. В последнем случае, любое из них может вводиться первым. Каждый из двух или более препаратов может вводиться различное количество раз в сутки. Также два или более препаратов могут быть введены различными путями.

[0220] Когда эти соединения составляют по отдельности в качестве двух препаратов, их можно вводить одновременно или с очень короткими временными интервалами, и в этом случае предпочтительно, чтобы на вкладыше в упаковку, рекламной брошюре и т.п. коммерчески доступного фармацевтического препарата было указано, что препараты используются в комбинации.

[0221] Также является предпочтительным составление этих активных ингредиентов по отдельности и формирование набора, состоящего из этих двух препаратов.

[0222] Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве ингибитора фермента, продуцирующего 20-HETE, и т.п., соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально как есть. Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме средства, содержащего соединение в качестве активного ингредиента.

[0223] Когда соединение по настоящему изобретению используют в качестве профилактического или смягчающего средства и т.п. от поликистоза почек, соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально как есть. Альтернативно соединение по настоящему изобретению можно вводить перорально в форме средства, содержащего соединение в качестве активного ингредиента.

[0224] Дозировка соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от индивидуума, которому его вводят, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов и т.п.; например, его перорально вводят взрослому пациенту, и дозировка обычно составляет от 0,1 мг до 1000 мг, предпочтительно от 1 мг до 200 мг, в качестве однократной дозы и эту дозировку желательно вводят 1-3 раза в сутки или один раз в 2-3 суток.

[0225] Примеры получения препаратов соединения по настоящему изобретению описаны ниже.

[0226] Пример получения 1

Получают гранулы, содержащие следующие ингредиенты.

[0227] Ингредиенты: Соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал, HPC-L.

[0228] Соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их смешивают в смесителе. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L и смесь перемешивают, гранулируют (гранулируют экструзией), а затем сушат. Полученные высушенные гранулы пропускают через вибрационное сито с получением гранул.

[0229] Пример получения 2

Получают порошок для инкапсулирования, содержащий следующие ингредиенты.

[0230] Ингредиенты: соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал, стеарат магния.

[0231] Соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их и стеарат магния смешивают в смесителе с получением порошка. Полученным порошком можно заполнять капсулы.

[0232] Пример получения 3

Получают гранулы для инкапсулирования, содержащие следующие ингредиенты.

[0233] Ингредиенты: соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемая соль, лактоза, кукурузный крахмал, HPC-L.

[0234] Соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемую соль и лактозу просеивают. Кукурузный крахмал просеивают. Их смешивают в смесителе. К смешанному порошку добавляют водный раствор HPC-L и смесь перемешивают, гранулируют, а затем сушат. Полученные высушенные гранулы пропускают через вибрационное сито для сортировки с получением гранул. Полученными гранулами можно заполнять капсулы.

[0235] Пример получения 4

Получают таблетку, содержащую следующие ингредиенты.

[0236] Ингредиенты: соединение, соответствующее формуле [I], или фармацевтически приемлемая соль, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, CMC-Na.

[0237] Соединение, соответствующее формуле [I], или его фармацевтически приемлемую соль, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, и CMC-Na просеивают и смешивают. К перемешанному порошку добавляют стеарат магния с получением смешанного порошка для фармацевтического препарата. Этот смешанный порошок прямо прессуют с получением таблетки.

[0238] Далее подробно описан способ получения соединения [I'] в соответствии с настоящим изобретением, однако способ получения конкретно не ограничен примерами, приведенными ниже. Растворитель, который используется в реакции, может представлять собой любой растворитель при условии, что он не препятствует соответствующим реакциям, и он не ограничивается конкретно приведенным ниже описанием.

[0239] Соединение [I'] по настоящему изобретению можно получать способами, по существу известными, например, способами получения 1-9, 11 и 18-32, представленными ниже, или их модификациями.

[0240] Кроме того, в способе получения соединения [I'] по настоящему изобретению порядок соответствующих стадий в каждом способе получения можно изменять подходящим образом.

[0241] В каждом из приведенных ниже способов получения исходное соединение может использоваться в форме его соли; и примеры соли включают описанные выше "фармацевтически приемлемые соли".

[0242] Для соединения [I'] по настоящему изобретению способы получения соединения (соединение [I]), в котором структура, соответствующая приведенной ниже формуле [III], представляет структуру приведенной ниже формулы [VI], приведены в способах получения 1-9 и 11; и способы получения соединения [I'] по настоящему изобретению представлены в способах получения 18-32.

[0243] [Формула 58]

[III]

[0244] [Формула 59]

[VI]

[0245] Соединение [1-e], которое является промежуточным соединением при получении соединения [I] по настоящему изобретению, можно получать, например, представленным ниже способом получения 1 или его модификациями.

[0246] Способ получения 1:

[Формула 60]

[На схеме

R¹, R², R³и R⁴являются такими, как определено выше;

X обозначает атом хлора, атом брома или атом йода; и

G обозначает бороновую кислоту, сложный эфир бороновой кислоты или боронатный эфир N-метилиминодиуксусной кислоты (MIDA); и

[0247] Pro¹обозначает защитную группу для гидроксигруппы, примером которой является (i) бензил, 4-метоксибензил и т.п. (защитные группы, которые образуют структуру бензилового эфира вместе с гидроксигруппой и также называемые "защитными группами на основе бензилового эфира"), (ii) метоксиметил, тетрагидропиранил и т.п. (защитные группы, которые образуют структуру ацеталя вместе с гидроксигруппой и также называемые "защитными группами на основе ацеталя"), (iii) триметилсилил, триизопропилсилил, трет-бутилдиметилсилил и т.п. (защитные группы, которые образуют структуру силилового эфира вместе с гидроксигруппой и также обозначаемые в настоящем описании как "защитная группа на основе силилового эфира"); и

Pro²обозначает защитную группу для азолов, примерами которых является пиразолил, например, группу тетрагидропиранил, трифенилметил, бензил и трет-бутил].

[0248] [Стадия 1-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [1-b] путем защиты гидроксигруппы соединения [1-a] защитной группой Pro¹.

[0249] Эту реакцию можно проводить способами, описанными в литературе (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, 2007, edited by G. M. Wuts and T. W. Greene), или их модификациями.

[0250] [Стадия 1-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [1-d] путем реакции соединения [1-b] с соединением [1-c].

[0251] Эта реакция представляет собой так называемую реакцию сочетания Сузуки-Мияура, которую можно проводить способом, описанным в литературе (Tetrahedron Letters, Vol. 20, page 3437, 1979, Chemical Reviews, Volume 95, page 2457, 1995) в присутствии палладиевого катализатора и основания,, или способом на его основе.

[0252] Количество соединения [1-c], используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0253] Примеры палладиевых катализаторов включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), аддукт [дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Количество используемого палладиевого катализатора обычно составляет от 0,001 до 0,5 эквивалента и предпочтительно от 0,001 до 0,3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0254] Примеры основания включают: карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, карбонат цезия и карбонат натрия или их водные растворы; фторид калия; фторид цезия и триэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0255] Кроме того, также в качестве добавок можно использовать соли меди, такие как ацетат меди.

[0256] Примеры растворителей реакции включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и этанол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0257] Эти реакции обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, а также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0258] Как описано выше, поскольку соединение [I'] по настоящему изобретению включает его таутомер, соединение [1-d] и т.п., которые замещены защитной группой Pro²пиразолила, могут включать их изомеры. В качестве примеров изомеров соединение [1-d] и его изомер [1-d-α] представлены ниже.

[0259] [Формула 61]

[0260] [Стадия 1-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [1-e] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [1-d].

[0261] (i) Когда Pro¹представляет собой защитную группу на основе бензилового эфира, такую как бензил и 4-метоксибензил, данную реакцию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии металлического катализатора и источника водорода.

[0262] Примеры металлического катализатора, который используется в данной реакции, включают палладий-уголь и гидроксид палладия-углерод. Количество используемого металлического катализатора составляет от 0,001 до 1 эквивалента и предпочтительно от 0,01 до 0,5 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [1-d].

[0263] Давление водорода, используемое в данной реакции, представляет собой давление от обычного до 10 атм, и предпочтительно от обычного давления до 4 атм.

[0264] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран и этилацетат, и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0265] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 1 до 24 часов.

[0266] (ii) Когда Pro¹представляет собой защитную группу на основе ацеталя, такую как метоксиметил и тетрагидропиранил, данную реакцию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции в присутствии кислоты.

[0267] Примеры кислоты, которую используют в данной реакции, включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту. Используемое количество кислоты составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-d].

[0268] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как метанол, этанол, вода, метиленхлорид и хлороформ; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0269] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0270] (iii) Когда Pro¹представляет собой защитную группу на основе силилового эфира, такую как триметилсилил, триизопропилсилил и трет-бутилдиметилсилил, данную реакцию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии кислоты.

[0271] Примеры кислоту, которую используют в данной реакции, включают хлористоводородную кислоту, уксусную кислоту и трифторуксусную кислоту. Используемое количество кислоты составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-d].

[0272] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран, метанол, этанол и вода; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0273] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0274] Кроме того, данную реакцию также можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии фторидного иона.

[0275] Примеры источника фторидного иона, который используется в данной реакции, включают фторид калия и фторид тетрабутиламмония. Используемое количество источника фторидных ионов составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-d].

[0276] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, метанол и этанол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0277] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0278] Соединение [1-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0279] В частности, соединения [1-a] и [1-c], которые используют в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 1, можно получать по существу известным способом или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0280] Соединения [2-c], [3-c] и [4-f], которые представляют собой соединение [I] по настоящему изобретению, можно получать, например, следующими способами получения 2-4 или способом на их основе.

[0281] Способ получения 2:

[Формула 62]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, Pro²являются такими, как определено выше;

W¹обозначает C_1-3алкандиил; и

LG¹обозначает гидроксигруппу или уходящую группу;

[0282] "уходящая группа", обозначаемая как LG¹, относится, например, к атому галогена, такому как атом хлора и атом брома, C_1-6алкилсульфонилокси, такому как метансульфонилокси, или арилсульфонилокси, такому как п-толуолсульфонилокси].

[0283] [Стадия 2-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [2-b] путем реакции соединения [1-e] с соединением [2-a].

[0284] (i) Когда LG¹в соединении [2-a] представляет собой гидроксигруппу, данную реакцию можно проводить известным способом, т.е. посредством так называемой "реакции Мицунобу" (page 1, Synthesis, 1981).

[0285] Количество соединения [2-a], используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0286] Примеры азосоединения, которое используется в данной реакции, включают диэтилазодикарбоксилат, диизопропилазодикарбоксилат и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид). Используемое количество азосоединения составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0287] Примеры соединения фосфина, используемого в данной реакции, включают трифенилфосфин и трибутилфосфин. Используемое количество соединения фосфина составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0288] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диэтиловый эфир, хлороформ, дихлорметан, толуол, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0289] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0290] Данную реакцию также можно проводить способом, описанным в Tetrahedron Letters, Vol. 36, page 2531, 1995 и Tetrahedron Letters, Vol. 37, page 2463, 1996.

[0291] Примеры реагента, используемого в данной реакции, включают цианометилентриметилфосфоран и цианометилентрибутилфосфоран. Используемое количество реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0292] Примерами растворителя, используемого в данной реакции, являются такие же растворители, которые использовались в реакции Мицунобу, описанной выше.

[0293] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0294] (ii) Когда LG¹в соединении [2-a] представляет собой уходящую группу, данную реакцию можно проводить в присутствии основания.

[0295] Количество соединения [2-a], используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0296] Примеры основания, которое используют в данной реакции, включают амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[4.3.0]ундец-7-ен, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия, и алкоксисоединения щелочных металлов, такой как трет-бутоксид калия. Используемое количество основание составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-e].

[0297] Примеры растворителя, который используется в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0298] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0299] [Стадия 2-2]

(i) Эта стадия представляет собой способ получения соединения [2-c] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [2-b] в кислых условиях, когда Pro² представляет собой защитную группу, представляющую собой тетрагидропиранил, трифенилметил и трет-бутил.

[0300] Примеры кислоты, используемой в данной реакции, включают хлористоводородную кислоту, муравьиную кислоту и трифторуксусную кислоту. Используемое количество кислоты составляет 1 эквивалент относительно количества растворителя и предпочтительно 1-10 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [2-b].

[0301] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как метанол, этанол, тетрагидрофуран, вода, этилацетат и 1,4-диоксан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0302] Обычно данную реакцию можно проводить при от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0303] (ii) Когда Pro² является защитной группой, представляющей собой бензил, эту стадию можно проводить путем воздействия на нее основания с аэрацией кислородом способом, описанным в литературе (Tetrahedron Letters, Vol. 43, page 399, 2002)

[0304] Примеры основания, используемого в данной реакции, включают алкоксисоединения щелочных металлов, такой как трет-бутоксид калия. Используемое количество основания составляет от 2 до 20 эквивалентов и предпочтительно от 5 до 15 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [2-b].

[0305] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как диметилсульфоксид, диметилформамид, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0306] Обычно данную реакцию можно проводить при от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0307] Соединение [2-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0308] Соединения [1-e] и [2-a], используемые в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 2, можно получать описанным выше способом получения 1, способом на его основе или по существу известным способом, или их можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0309] Способ получения 3:

[Формула 63]

[На схеме R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше.]

[0310] [Стадия 3-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [3-b] путем реакции соединения [1-e] с соединением [3-a].

[0311] (i) Когда кольцо A представляет собой (a) C_4-6циклоалкил, (b) 4-6-членный азотсодержащий гетероциклил, (c) группу, соответствующую формуле [II-2], выше, (d) группу, соответствующую формуле [II-3], выше, или (e) группу, соответствующую формуле [II-4], выше, данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-1 способа получения 2, или способом на его основе.

[0312] (ii) Когда кольцо A представляет собой (a) фенил, (b) пиридил, (c) нафтил, (d) 2H-хроменил, (e) хинолил или (f) хиноксалил, эту реакцию можно проводить способом, описанным в литературе (Tetrahedron, Vol. 40, page 1433, 1984) или способом на его основе.

[0313] [Стадия 3-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [3-c] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [3-b] в кислых условиях.

[0314] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0315] Соединение [3-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0316] Соединения [1-e] и [3-a], которые используются в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 3, можно получать описанным выше способом получения 1, способом на его основе или по существу известным способом, или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0317] Способ получения 4:

[Формула 64]

[На схеме R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше;

R^A1обозначает C_1-6алкил, C_3-8алкил или арил; и

LG²обозначает гидроксигруппу и уходящую группу;

[0318] "уходящая группа", обозначаемая как LG², относится, например, к атому галогена, такому как атом хлора и атом брома, C_1-6алкилсульфонилокси, такой как метансульфонилокси, или арилсульфонилокси, такой как п-толуолсульфонилокси].

[0319] [Стадия 4-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [4-c] путем реакции соединения [4-a] с соединением [4-b].

[0320] Эту реакцию можно проводить в присутствии основания.

[0321] Количество соединения [4-b], используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [4-a].

[0322] Примеры основания, которое используют в данной реакции, включают амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и 1,8-диазабицикло[4.3.0]ундец-7-ен, гидриды щелочных металлов, такие как гидрид натрия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат цезия, карбонат калия и карбонат натрия и алкоксисоединения щелочных металлов, такие как трет-бутоксид калия. Количество используемого основания составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [4-a].

[0323] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0324] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0325] [Стадия 4-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [4-d] из соединения [4-c].

[0326] (i) Когда LG¹в соединении [4-d] представляет собой гидроксигруппу, данную реакцию можно проводить путем воздействия восстановителя на соединение [4-c].

[0327] Примеры восстановителя, используемого в данной реакции, включают алюмогидрид лития, гидрид диизобутилалюминия, боргидрид натрия и диборан. Используемое количество восстановителя составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [4-c].

[0328] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, толуол и ксилол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0329] (ii) Когда LG¹в соединении [4-d] представляет собой уходящую группу, соответствующую реакцию можно проводить путем дальнейшего конвертирования гидроксигруппы соединения, полученного согласно (i) данной [стадии 4-2], в уходящую группу.

[0330] Гидроксигруппу можно конвертировать в уходящую группу обычным способом. Например, соединение [4-d], в котором LG¹ представляет собой уходящую группу, можно получать реакцией сульфонатного этерифицирующего реагента в присутствии (a) галогенирующего средства или (b) основания в растворителе, который не препятствует реакции.

[0331] Примеры (a) галогенирующего средства, используемого в данной реакции, включают тионилхлорид и фосфорилхлорид. Используемое количество галогенирующего средства составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения, полученного согласно (i) в данной [стадии 4-2].

[0332] Более того, вместо вышеупомянутого галогенирующего средства можно использовать реагент, который служит источником галогена, такой как N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид, тетрабромид углерода или бром, в комбинации с фосфиновым реагентом, таким как трифенилфосфин.

[0333] Используемое количество реагента, которое служит источником галогена, и фосфинового реагента составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 2 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения, полученного согласно (i) данной [стадии 4-2].

[0334] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ и дихлорметан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0335] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0336] Более того, примеры (b) сульфонатного этерифицирующего реагента, используемого в данной реакции, включают хлорид метансульфоновой кислоты, хлорид трифторметансульфоновой кислоты и хлорид п-толуолсульфоновой кислоты. Используемое количество сульфонатного этерифицирующего реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения, полученного согласно (i) данной [стадии 4-2].

[0337] Примеры основания, которое используют в данной реакции, включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, пиридин и N,N-диметиламинопиридин. Используемое количество основания составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов относительно 1 эквивалента используемого сульфонатного этерифицирующего реагента.

[0338] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ и дихлорметан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0339] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0340] [Стадия 4-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [4-e] путем реакции соединения [1-e] с соединением [4-d].

[0341] Эту реакцию можно проводить способом, описанным в стадии 2-1 способа получения 2, или способом на его основе.

[0342] [Стадия 4-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [4-f] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [4-e] в кислых условиях.

[0343] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0344] Соединение [4-f], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0345] Соединения [1-e], [4-a] и [4-b], которые используются в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 4, можно получать описанным выше способом получения 1, способом на его основе или по существу известным способом, или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0346] Соединения [2-c], [3-c] и [4-f], которые представляют собой соединение [I] по настоящему изобретению, также можно получать, например, следующими способами получения 5-7 или способом на его основе.

[0347] Способ получения 5:

[Формула 65]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, X, G, W¹, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше].

[0348] [Стадия 5-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [5-a] путем реакции соединения [1-a] с соединением [2-a].

[0349] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-1 способа получения 2, или способом на его основе.

[0350] [Стадия 5-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [2-b] путем реакции соединения [5-a] с соединением [1-c].

[0351] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-2 способа получения 1, или способом на его основе.

[0352] Соединение [2-c] может быть получено из соединения [2-b] и, таким образом, получено способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0353] Соединения [1-a], [2-a] и [1-c], которые используются в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 5, можно получать по существу известным способом или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0354] Способ получения 6:

[Формула 66]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, X, G, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше].

[0355] [Стадия 6-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [6-a] путем реакции соединения [1-a] с соединением [3-a].

[0356] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 3-1 способа получения 3, или способом на его основе.

[0357] [Стадия 6-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [3-b] путем реакции соединения [6-a] с соединением [1-c].

[0358] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-2 способа получения 1, или способом на его основе.

[0359] Соединение [3-c] может быть получено из соединения [3-b] и, таким образом, может быть получено способом, описанным для стадии 3-2 способа получения 3, или способом на его основе.

[0360] Соединения [1-a], [3-a] и [1-c], которые используются в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 6, можно получать по существу известным способом или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0361] Способ получения 7:

[Формула 67]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, кольцо A, X, G, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше].

[0362] [Стадия 7-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [7-a] путем реакции соединения [1-a] с соединением [4-d].

[0363] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 4-3 способа получения 4, или способом на его основе.

[0364] [Стадия 7-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [4-e] путем реакции соединения [7-a] с соединением [1-c].

[0365] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-2 способа получения 1, или способом на его основе.

[0366] Соединение [4-f] может быть получено из соединения [4-e] и, таким образом, может быть получено способом, описанным для стадии 4-4 способа получения 4, или способом на его основе.

[0367] Соединения [1-a], [4-d] и [1-c], которые используются в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 7, можно получать описанным выше способом получения 4, способом на его основе или по существу известным способом, или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0368] Среди соединений [I] по настоящему изобретению соединение [8-b] можно получать представленным ниже способом получения 8 или способом на его основе.

[0369] Способ получения 8:

[Формула 68]

[На схеме

R², R³, R⁴, W, кольцо A являются такими, как определено выше и X¹обозначает атом галогена].

[0370] [Стадия 8-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [8-b] путем реакции соединения [8-a] с галогенирующим средством.

[0371] Примеры галогенирующего средства, используемого в данной реакции, включают Selectfluor (зарегистрированный торговый знак), N-фторбензолсульфонимид (NFSI), N-хлорсукцинимид (NCS), N-бромсукцинимид (NBS) и N-йодсукцинимид (NIS). Используемое количество реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [8-a].

[0372] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, дихлорметан, ацетонитрил, этилацетат, N,N-диметилформамид и вода; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0373] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 1 до 48 часов.

[0374] Соединение [8-a], которое используется в качестве исходного соединения в описанном выше способе получения 8, можно получать описанными выше способами получения 2-7, способом на его основе или по существу известным способом.

[0375] Среди соединений [I] по настоящему изобретению, соединения [9-e], [9-g], [9-j], [9-m] можно получать, например, представленным ниже способом получения 9 или способом на его основе.

[0376] Способ получения 9:

[Формула 69]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, W, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше;

n обозначает целое число, равное 0- 2;

R^B1, R^B2, R^B3, R^B4независимо обозначают C_1-6алкил, C_3-8циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил или C_1-6алкокси;

R^c обозначает атом водорода или C_1-6алкил; и

Pro³обозначает защитную группу атома азота в 4-6-членом насыщенным азотсодержащем гетероциклиле, например, (i) трет-бутоксикарбониле или (ii) бензилоксикарбониле].

[0377] [Стадия 9-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-b] путем реакции соединения [1-e] с соединением [9-a].

[0378] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-1 способа получения 2, стадии 3-1 способа получения 3, стадии 4-3 способа получения 4, или способом на его основе.

[0379] [Стадия 9-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-c] путем удаления защитной группы Pro³ из атома азота 4-6-членого насыщенного азотсодержащего гетероциклила соединения [9-b].

[0380] (i) Когда защитная группа Pro³представляет собой трет-бутоксикарбонил, данную реакцию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии кислоты.

[0381] Примеры реагента, используемого в данной реакции, включают минеральную кислоту, такую как хлористоводородная кислота, и органическую кислоту, такую как трифторуксусная кислота. Используемое количество реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-b].

[0382] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран и этилацетат; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0383] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0384] Данную реакцию также можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии кислоты Льюиса.

[0385] Примеры реагента, используемого в данной реакции, включают триметилсилилтрифторметансульфонат и трет-бутилдиметилсилилтрифторметансульфонат. Используемое количество реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-b].

[0386] В данной реакции в качестве добавки можно использовать 2,6-лутидин. Используемое количество составляет 1-10 эквивалентов и предпочтительно 2-5 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединение [9-b].

[0387] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают дихлорметан, хлороформ и толуол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0388] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от -80°C до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

[0389] (ii) Когда защитная группа Pro³представляет собой бензилоксикарбонил, эту стадию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии металлического катализатора и источника водорода.

[0390] Примеры металлического катализатора, который используется в данной реакции, включают палладий-уголь. Используемое количество металлического катализатора составляет 0,1-1 эквивалент и предпочтительно 0,1-0,5 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-b].

[0391] Давление водорода, которое используется в данной реакции, обычно представляет собой давление от обычного до 10 атм., и предпочтительно от обычного до 4 атм.

[0392] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают метанол, этанол, воду, тетрагидрофуран и этилацетат; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0393] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0394] [Стадия 9-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-d] путем реакции соединения [9-c] с соответствующей карбоновой кислотой или хлорангидридом.

[0395] (i) Когда реагент, используемый в данной реакции, представляет собой карбоновую кислоту, данную реакцию можно проводить известным способом, например, с использованием конденсирующего агента в присутствии или в отсутствие основания и добавки.

[0396] Количество карбоновой кислоты, используемое в данной реакции, составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0397] Примеры конденсирующего агента включают гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU), гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилурония (HBTU), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (EDCI), дициклогексилкарбодиимид (CDI), гексафторфосфат (1H-бензотриазол-1-илокси)(трипирролидин-1-ил)фосфония (PyBOP), пропилфосфоновый ангидрид (T3P) и хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния (DMT-MM). Используемое количество конденсирующего агента составляет от 1 до 5 эквивалентов и предпочтительно от 1 до 3 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0398] Примеры добавки, которую используют в данной реакции, включают моногидрат Н-гидроксибензотриазола (HOBt) и Н-гидроксисукцинимид. Используемое количество добавки составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-2 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0399] Примеры основания, используемого в данной реакции, включают N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин и пиридин. Используемое количество основания составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-2 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0400] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол и тетрагидрофуран; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0401] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0402] (ii) Когда реагент, используемый на этой стадии, представляет собой хлорангидрид, данную реакцию можно проводить известным способом, например, в присутствии основания.

[0403] Количество хлорангидрида, используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0404] Примеры основания, которое используется в данной реакции, включают триэтиламин, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин и N,N-диизопропилэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0405] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, дихлорметан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, этил ацетат, N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0406] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

[0407] [Стадия 9-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-e] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [9-d] в кислых условиях.

[0408] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0409] Соединение [9-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0410] [Стадия 9-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-f] путем реакции соединения [9-c] с соответствующим сульфонилхлоридом.

[0411] Количество сульфонилхлорида, используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0412] Примеры основания, которое используется в данной реакции, включают триэтиламин, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин и N,N-диизопропилэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0413] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, дихлорметан, толуол, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид и ацетонитрил; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0414] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

[0415] [Стадия 9-6]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-g] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [9-f] в кислых условиях.

[0416] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0417] Соединение [9-g], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0418] [Стадия 9-7]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-h] путем реакции соединения [9-c] с соответствующим изоцианатом.

[0419] Эту стадию можно проводить в растворителе, который не препятствует реакции, в присутствии или в отсутствие основания.

[0420] Количество изоцианата, используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0421] Примеры основания, используемого в данной реакции, включают триэтиламин, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин и N,N-диизопропилэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0422] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, этилацетат, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0423] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

[0424] [Стадия 9-8]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-j] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [9-h] в кислых условиях.

[0425] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0426] Соединение [9-j], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0427] [Стадия 9-9]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-k] путем реакции соединения [9-c] с соответствующим амином.

[0428] Эту стадию можно проводить путем воздействия 4-нитрофенилхлорформиата, дициклогексилкарбодиимида (CDI), трифосгена и т.д. на него в растворителе, который не препятствует реакциям, в присутствии основания.

[0429] Количество амина, используемого в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0430] Примеры основания, которое используется в данной реакции, включают триэтиламин, пиридин, N,N-диметил-4-аминопиридин и N,N-диизопропилэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0431] Количество 4-нитрофенилхлорформиата или дициклогексилкарбодиимида (CDI), используемое в данной реакции, составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [9-c].

[0432] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, дихлорметан, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, этилацетат и ацетонитрил; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0433] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0434] [Стадия 9-10]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [9-m] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [9-k] в кислых условиях.

[0435] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0436] Соединение [9-m], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0437] Соединения [1-e] и [9-a], используемые в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 9, можно получать описанным выше способом получения 1, способом на его основе или по существу известным способом, или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0438] Реакцию стадий с 9-1 по 9-10 можно проводить, даже когда пиразолил не защищен защитной группой Pro².

[0439] Для соединения [I] по настоящему изобретению, соединение [11-g] можно получать приведенным ниже способом получения 11 или способом на его основе.

[0440] Способ получения 11:

[Формула 70]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, W, LG¹, Pro²являются такими, как определено выше;

R^E1обозначает атом водорода или C_1-6алкилкарбонил;

R^E2обозначает атом водорода или C_1-6алкил;

кольцо A¹обозначает C_4-6циклоалкил или фенил;

LG³обозначает уходящую группу;

Pro⁵обозначает защитную группу амино;

[0441] "уходящая группа", обозначаемая как LG³, относится, например, к атому галогена, такому как атом хлора и атом брома, C_1-6алкилсульфонилокси, такому как метансульфонилокси, или арилсульфонилокси, такому как п-толуолсульфонилокси; и

[0442] Pro⁵обозначает, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д.].

[0443] [Стадия 11-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-b] путем реакции соединения [1-e] с соединением [11-a].

[0444] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-1 способа получения 2, стадии 3-1 способа получения 3, стадии 4-3 способа получения 4, или способом на его основе.

[0445] [Стадия 11-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-c] путем удаления защитной группы Pro⁵ из аминосоединения [11-b].

[0446] Трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.д., которые являются защитной группой Pro⁵, можно удалять способом, описанным для стадии 9-2 способа получения 9, или способом на его основе.

[0447] [Стадия 11-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-d] из соединения [11-c].

Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 9-3 способа получения 9, или способом на его основе.

[0448] [Стадия 11-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-f] путем реакции соединения [11-d] с соединением [11-e].

[0449] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 4-1 способа получения 4, или способом на его основе.

[0450] [Стадия 11-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-g] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [11-f] в кислых условиях.

[0451] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0452] [Стадия 11-6]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-g], в котором как R^E1, так и R^E2, представляют собой атомы водорода, из соединения [11-c].

[0453] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0454] [Стадия 11-7]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [11-g], в котором R^E2представляет собой атом водорода, из соединения [11-d].

[0455] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0456] Соединение [11-g], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0457] Соединения [1-e], [11-a] и [11-e], используемые в качестве исходных соединений в описанном выше способе получения 11, можно получать описанным выше способом получения 1, способом на его основе или по существу известным способом, или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0458] Получение соединений [2-a], [3-a] и [4-d], используемых в качестве исходных соединений в описанных выше способах получения 2-7, можно проводить с учетом соответствующих стадий способа получения 9 или 11.

[0459] Соединение формулы [I'], представленной ниже, может быть получено из соединений [18-c], [19-c], [20-c], [21-c], [22-c], [23-e], [24-e], получаемых способами получения 18-24, описанными ниже, в качестве исходного материала способом, описанным для способов получения 2-4, 8, 9 и 11, или способом на его основе. Когда промежуточное соединение [19-b] не имеет Pro², стадия, соответствующая стадии стадия 2-2 способа получения 2, может быть пропущена.

[0460] [Формула 71]

[I']

[0461] Среди соединений [I'] по настоящему изобретению соединение [18-c], которое является промежуточным соединением при получении соединения, в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру следующей формулы [VIII], можно получать, например, представленным ниже способом получения 18 или способом на его основе.

[0462] [Формула 72]

[III]

[0463] [Формула 73]

[VIII]

[0464] Способ получения 18:

[Формула 74]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X, Pro¹, Pro²и G являются такими, как определено выше].

[0465] [Стадия 18-1]

Эта стадия представляет собой способ синтеза соединения [18-b] с использованием соединения [1-b] посредством так называемой реакции кросс-сочетания.

[0466] С использованием соединения [18-a], соединение [18-b] можно получать способом, описанным для стадии 1-2 способа получения 1, или способом на его основе.

[0467] [Стадия 18-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [18-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [18-b].

[0468] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0469] Соединение [18-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0470] Соединение [19-c], которое является промежуточным соединением при получении этого типа соединения [I'] по настоящему изобретению, в котором структура, соответствующая приведенной ниже формуле [III], представляет собой структуру, соответствующую приведенной ниже формуле [IX], может быть получено, например, приведенном ниже способом получения 19 или способом на его основе.

[0471] [Формула 75]

[III]

[0472] [Формула 76]

[IX]

[0473] Способ получения 19:

[Формула 77]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X, Pro¹и Pro²являются такими, как определено выше.]

[0474] [Стадия 19-1]

Эта стадия представляет собой стадию активации C-H, которую можно проводить с использованием катализатора, такого как палладий (II), родий (I), иридий (I), рутений (II), медь (II) и железо (II), в присутствии соответствующего лиганда и основания.

[0475] Количество соединения [19-a], используемое в данной реакции, составляет 0,5-3 эквивалента и предпочтительно 0,5-1,5 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0476] Примеры комбинации катализатора и лиганда, используемых в данной реакции, включают ацетат палладия-бутил ди-1-адамантилфосфин, ацетат железа-батофенантролин и йодид меди-1,10-фенантролин. Используемое количество катализатора обычно составляет 0,001-1 эквивалент и предпочтительно 0,005-0,5 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b]. Используемое количество лиганда обычно составляет 0,0001-2 эквивалента и предпочтительно 0,01-1 эквивалент относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0477] Примеры основания, используемого в данной реакции, включают соли, такие как карбонат серебра (I), трет-бутоксикалий и трет-бутоксинатрий. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0478] Примеры растворителей реакции, используемых в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, ксилол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0479] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, а также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0480] [Стадия 19-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [19-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [19-b].

[0481] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0482] Соединение [19-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0483] Соединение [20-c], которое представляет собой промежуточное соединение при получении этого типа соединения [I'] по настоящему изобретению, в котором структура, соответствующая приведенной ниже формуле [III], представляет собой любую из структур, показанную в приведенной ниже группе формул [X], можно получать, например, приведенным ниже способом получения 20 или способом на его основе.

[0484] [Формула 78]

[III]

[0485] [Формула 79]

[X]

[0486] Способ получения 20:

[Формула 80]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X и Pro¹являются такими, как определено выше, и структуры, соответствующие приведенной ниже формуле [XI], указывают на любую структуру, показанную в приведенной ниже группе формул [X]].

[0487] [Формула 81]

[XI]

[0488] [Формула 82]

[X]

[0489] [Стадия 20-1]

Эта стадия представляет собой реакцию сочетания, которая вовлекает образование связи C-N в присутствии соли меди и основания.

[0490] Количество соединения [20-a], используемое в рамках настоящего изобретения, составляет 1-3 эквивалента и предпочтительно 1,2-1,5 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0491] Примеры катализатора, используемого в данной реакции, включают йодид меди (I) и ацетат меди (II). Используемое количество катализатора обычно составляет 0,1-1 эквивалента и предпочтительно 0,1-0,5 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0492] Примеры основания включают соль щелочного металла, такую как фосфат калия, карбонат цезия и карбонат калия. Используемое количество основания обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [1-b].

[0493] Примеры растворителя реакции включают растворители, которые не препятствуют реакции, такие как N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, толуол, ксилол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0494] В этих реакциях в качестве добавок можно добавлять двухвалентный амин, такой как N,N'-диметилэтилендиамин. Эти реакции обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, а также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0495] [Стадия 20-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [20-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [20-b].

[0496] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0497] Соединение [20-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0498] Соединение [21-c], которое представляет собой промежуточное соединение при получении этого типа соединения [I'] по настоящему изобретению, в котором структура, соответствующая приведенной ниже формуле [III], представляет собой структуру, показанную в приведенной ниже формуле [XII], можно получать, например, посредством приведенного ниже способа получения 21, или способом на его основе.

[0499] [Формула 83]

[III]

[0500] [Формула 84]

[XII]

[0501] Способ получения 21:

[Формула 85]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X, Pro¹, Pro²и G являются такими, как определено выше].

[0502] [Стадия 21-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [21-b] путем реакции соединения [1-b] с соединением [21-a].

[0503] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-2 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0504] [Стадия 21-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [21-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [21-b].

[0505] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0506] Соединение [21-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0507] Соединение [22-c], которое представляет собой промежуточное соединение при получении этого типа соединения [I'] по настоящему изобретению, в котором структура, соответствующая приведенной ниже формуле [III], представляет собой структуру, показанную в приведенной ниже формуле [XIII], можно получать, например, приведенным ниже способом получения 22 или способом на его основе.

[0508] [Формула 86]

[III]

[0509] [Формула 87]

[XIII]

[0510] Способ получения 22:

[Формула 88]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X и Pro¹являются такими, как определено выше.]

[0511] [Стадия 22-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [22-b] путем реакции соединения [1-b] с соединением [22-a].

[0512] Данную реакцию можно проводить способом, описанным в патентной литературе (Международная публикация № WO 2008051406A2), или способом на его основе.

[0513] Данная реакция представляет собой применение так называемой реакции Стилла-Келли для межмолекулярного гетеросочетания, которое можно проводить в присутствии палладиевого катализатора и органодистаннана.

[0514] Тип и количество катализатора, используемого в данной реакции, являются такими же, как на стадии 1-2 способа получения 1, или основаны на них.

[0515] Примеры органодистаннана, используемого в данной реакции, включают бис(триметилстаннан) и бис(трибутилстаннан). Используемое количество органодистаннана составляет 1-3 эквивалента и предпочтительно 1-1,5 эквивалента относительно соединения [1-b].

[0516] Примеры растворителя реакции, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как толуол, ксилол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0517] Эти реакции обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, а также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0518] [Стадия 22-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [22-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [22-b].

[0519] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0520] Соединение [22-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0521] Соединение [23-e], имеющее в качестве R¹дифторметил, которое является промежуточным соединением [1-e] при получении соединения [I] по настоящему изобретению (этот тип соединения [I'], в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру, показанную в представленной ниже формуле [VI]), можно получать, например, представленным ниже способом получения 23 или способом на его основе.

[0522]

[Формула 89]

[III]

[0523] [Формула 90]

[VI]

[0524] Способ получения 23:

[Формула 91]

[На схеме

R², R³, R⁴, Pro¹и Pro²являются такими, как определено выше].

[0525] [Стадия 23-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [23-b] путем региоселективного бромирования соединения [23-a].

[0526] Данную реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 8-1 в способе получения 8, или способом на его основе.

[0527] [Стадия 23-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [23-c] путем реакции соединения [23-b] с соединением алкиллития, а затем реакции полученного промежуточного соединения с формамидным соединением.

[0528] Примеры соединения алкиллития для применения в реакции с соединением [23-b] включают н-бутиллитий. Используемое количество соединения алкиллития составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [23-b].

[0529] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и ксилол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0530] Данную реакцию обычно можно проводить при от -80°C до -50°C в течение от 0,1 до 1 часа.

[0531] Примеры формамидного соединения, используемого в реакции с промежуточным соединением реакции, включают N,N-диметилформамид и N-метокси-N-метилформамид. Используемое количество формамидного соединения составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [23-b].

[0532] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от -80°C до комнатной температуры в течение от 0,1 до 24 часов.

[0533] [Стадия 23-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [23-d] путем фторирования формила соединения [23-c].

[0534] Примеры фторирующего реагента для применения в реакции с соединением [23-c] включают тетрафторсеру (IV), трифторид(N,N-диэтиламино)серы (DAST) и трифторид(2-метоксиэтил)аминосеры (BAST). Используемое количество фторирующего реагента составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [23-c].

[0535] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол и ксилол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0536] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0537] [Стадия 23-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [23-e] путем удаления защитной группы Pro¹ из соединения [23-d].

[0538] Эту стадию можно проводить в соответствии со стадией 1-3 в способе получения 1, или способом на ее основе.

[0539] Соединение [23-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, таким как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0540] В частности, соединение [23-a], используемое в качестве исходного соединения в способе получения 23, можно получать в соответствии со стадиями 1-1 и 1-2 в способе получения 1, или способом на их основе.

[0541] Соединение [24-e], которое является промежуточным соединением при получении этого типа соединения [I'] по настоящему изобретению, в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру, показанную в представленной ниже формуле [XIV], можно получать, например, представленным ниже способом получения 24 или способом на его основе.

[0542] [Формула 92]

[III]

[0543] [Формула 93]

[XIV]

[0544] Способ получения 24:

[Формула 94]

[На схеме

R², R³, R⁴и Pro¹являются такими, как определено выше].

[0545] [Стадия 24-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [24-b] путем защиты гидроксигруппы соединения [24-a] защитной группой Pro¹.

[0546] Эту стадию можно проводить в соответствии со стадией 1-1 в способе получения 1, или способом на ее основе.

[0547] [Стадия 24-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [24-c] путем восстановления нитрогруппы соединения [24-b] с использованием металлического реагента в кислых условиях.

[0548] Примеры металлического реагента, используемого на этой стадии, включают железо, цинк и олово. Используемое количество металлического реагента составляет 1-10 эквивалентов и предпочтительно 2-5 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [24-b].

[0549] Примеры кислоты, используемой на этой стадии, включают хлористоводородную кислоту и хлорид аммония. Используемое количество кислоты составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [24-b].

[0550] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как метанол, этанол, этиленгликоль, вода и тетрагидрофуран; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0551] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 8 часов.

[0552] [Стадия 24-3]

эта стадия представляет собой способ получения соединения [24-d] из соединения [24-c] и 1,2-диформилгидразина в присутствии триалкилсилилхлорида и амина.

[0553] Используемое количество 1,2-диформилгидразина на этой стадии составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 2-4 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [24-c].

[0554] Примеры триалкилсилилхлорида, используемого на этой стадии, включают триметилсилилхлорид, триэтилсилилхлорид и триизопропилсилилхлорид. Используемое количество триалкилсилилхлорида составляет 4-30 эквивалентов и предпочтительно 10-20 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [24-c].

[0555] Примеры амина, используемого на этой стадии, включают триэтиламина и диизопропилэтиламина. Используемое количество амина составляет 2-15 эквивалентов и предпочтительно 5-10 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [24-c].

[0556] Примеры растворителя, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как толуол, N,N-диметилформамид и пиридин; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать. Альтернативно данную реакцию можно проводить без растворителя.

[0557] Данную реакцию обычно можно проводить при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 8 часов.

[0558] [Стадия 24-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [24-e] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [24-d].

[0559] Данную стадию можно проводить тем же способом, который описан для стадии 1-3 в способе получения 1, или способом на его основе.

[0560] Соединение [24-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0561] Соединение [24-a], используемое в качестве исходного соединения в способе получения 24, можно получать по существу известным способом или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0562] С использованием соединений [18-c], [19-c], [20-c], [21-c], [22-c], [23-e] и [24-e], полученных способами получения 18-24 (соединение [25-a] в приведенном ниже способе получения 25) в качестве исходного материала соединение [I'] можно синтезировать способом, описанным для способов получения 2-4, 8, 9 и 11, или способом на их основе.

[0563] Способ получения 25:

[Формула 95]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, W, кольцо A, структура, соответствующая формуле [III], Pro²и LG¹являются такими, как определено выше.

[0564] Также структура, соответствующая приведенной ниже формуле [XV], указывает на любую структуру, показанную в приведенной ниже группе формул [XVI].

[0565] [Формула 96]

[XV]

[0566]

[Формула 97]

[XVI] ]

[0567] [Стадия 25-1]

эта стадия представляет собой способ получения соединения [25-c] путем реакции соединения [25-a] с соединением [25-b].

(i) В случае соединения, в котором W представляет собой C_1-3алкандиил, соединение [25-c] можно получать способом, описанным для стадии 2-1 в способе получения 2, или способом на его основе.

(ii) В случае соединения, в котором W представляет собой одинарную связь, соединение [25-c] можно получать способом, описанным для стадии 3-1 в способе получения 3, или способом на его основе.

(iii) В случае соединения, в котором W представляет собой формулу -O-CH₂CH₂-, соединение [25-c] можно получать способом, описанным для стадии 4-3 в способе получения 4, или способом на его основе.

[0568] [Стадия 25-2]

эта стадия представляет собой способ получения соединения [I'] путем удаления защитной группы Pro² из соединения [25-c].

[0569] Например, соединение [I'] можно синтезировать способом, описанным для стадии 2-2 в способе получения 2, или способом на его основе.

[0570] Соединение [I'], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0571] С использованием промежуточного соединения [5-a], полученного в способе получения 5, в качестве исходного материала, соединение [26-b], [26-c], [26-d], [26-e] и [26-f] можно получать способом, описанным для способов получения 5 и 18-22, или способом на его основе.

[0572] Способ получения 26:

[Формула 98]

[0573]

[Формула 99]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X, W¹, кольцо A, структура, соответствующая формуле [XV], структура, соответствующая формуле [XI], G, и Pro²являются такими, как определено выше.

[0574] Также на данной схеме кольцо B может быть не защищено защитной группой Pro²].

[0575] [Стадия 26-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [26-b] путем реакции соединения [5-a] с соединением [26-a].

[0576] (i) Когда структура, соответствующая представленной ниже формуле [XV], представляет собой структуру, показанную в представленной ниже формуле [XVI], соединение [26-b] можно получать способом, описанным для стадии 5-2 в способе получения 5, или способом на его основе, как описано выше.

[0577] [Формула 100]

[XV]

[0578]

[Формула 101]

[XVI]

[0579] (ii) Когда структура, соответствующая представленной выше формуле [XV], представляет собой любую структуру, показанную в представленной ниже группе формул [XVIII], соединение [26-b] можно получать способом, описанным для стадии 18-1 в способе получения 18, или способом на его основе.

[0580] [Формула 102]

[XVIII]

[0581] [Стадия 26-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [26-c] путем реакции соединения [5-a] с соединением [19-a].

[0582] Как описано выше, соединение [26-c] можно получать способом, описанным для стадии 19-1 в способе получения 19, или способом на его основе.

[0583] [Стадия 26-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [26-d] путем реакции соединения [5-a] с соединением [20-a].

[0584] Как описано выше, соединение [26-d] можно получать способом, описанным для стадии 20-1 в способе получения 20, или способом на его основе.

[0585] [Стадия 26-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [26-e] путем реакции соединения [5-a] с соединением [21-a].

[0586] Как описано выше, соединение [26-e] можно получать способом, описанным для стадии 21-1 в способе получения 21, или способом на его основе.

[0587] [Стадия 26-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [26-f] путем реакции соединения [5-a] с соединением [22-a].

[0588] Как описано выше, соединение [26-f] можно получать способом, описанным для стадии 22-1 в способе получения 22, или способом на его основе.

[0589] Соединения [26-b], [26-c], [26-d], [26-e] и [26-f], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0590] Соединения [26-b], [26-c], [26-d], [26-e] и [26-f] могут давать соединение [I'] способом, описанным для стадии 2-2 в способе получения 2, или способом на его основе.

[0591] Также с использованием промежуточного соединения [6-a], полученного способом получения 6, в качестве исходного материала, соединения [27-a], [27-b], [27-c], [27-d] и [27-e] могут быть получены способом, описанным для способов получения 6 и 18-22, или способом на его основе.

[0592] Способ получения 27:

[Формула 103]

[0593] [Формула 104]

[На схеме

R¹, R², R³, R⁴, X, кольцо A, структура, соответствующая формуле [XV], структура, соответствующая формуле [XI], G и Pro²являются такими, как определено выше.

[0594] Также на данной схеме кольцо B может быть не защищено защитной группой Pro²].

[0595] [Стадия 27-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [27-a] путем реакции соединения [6-a] с соединением [26-a].

[0596] (i) Когда структура, соответствующая приведенной ниже формуле [XV], представляет собой структуру, показанную на представленной ниже формуле [XVI], соединение [27-a] можно получать способом, описанным для стадии 6-2 в способе получения 6, или способом на его основе, как описано выше.

[0597] [Формула 105]

[XV]

[0598] [Формула 106]

[XVI]

[0599] (ii) Когда структура, соответствующая представленной выше формуле [XV], представляет собой любую структуру, показанную в представленной ниже группе формул [XVIII], соединение [27-a] можно получать способом, описанным для стадии 18-1 в способе получения 18, или способом на его основе.

[0600] [Формула 107]

[XVIII]

[0601] [Стадия 27-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [27-b] путем реакции соединения [6-a] с соединением [19-a].

[0602] Как описано выше, соединение [27-b] можно получать способом, описанным для стадии 19-1 в способе получения 19, или способом на его основе.

[0603] [Стадия 27-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [27-c] путем реакции соединения [6-a] с соединением [20-a].

[0604] Как описано выше, соединение [27-c] можно получать способом, описанным для стадии 20-1 в способе получения 20, или способом на его основе.

[0605] [Стадия 27-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [27-d] путем реакции соединения [6-a] с соединением [21-a].

[0606] Как описано выше, соединение [27-d] можно получать способом, описанным для стадии 21-1 в способе получения 21, или способом на его основе.

[0607] [Стадия 27-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [27-e] путем реакции соединения [6-a] с соединением [22-a].

[0608] Соединение [27-e] можно получать способом, описанным для стадии 22-1 в способе получения 22, или способом на его основе.

[0609] Соединения [27-a], [27-b], [27-c], [27-d] и [27-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0610] Соединения [27-a], [27-b], [27-c], [27-d] и [27-e] могут давать соединение [I'] способом, описанным для стадии 3-2 в способе получения 3, или способом на его основе.

[0611] Более того, с использованием промежуточного соединения [7-a], полученного в способе получения 7, в качестве исходного материала, соединения [28-a], [28-b], [28-c], [28-d] и [28-e] можно получать способом, описанным в способах получения 7 и 18-22, или способом на его основе.

[0612] Способ получения 28:

[Формула 108]

[0613] [Формула 109]

[На схеме

[0614] Более того, на этой схеме кольцо B может быть не защищено защитной группой Pro²].

[0615] [Стадия 28-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [28-a] путем реакции соединения [7-a] с соединением [26-a].

[0616] (i) Когда структура, соответствующая представленной ниже формуле [XV], представляет собой структуру, соответствующую представленной ниже формуле [XVI], соединение [28-a] можно получать способом, описанным для стадии 7-2 в способе получения 7 или способом на его основе, как описано выше.

[0617] [Формула 110]

[XV]

[0618] [Формула 111]

[XVI]

[0619] (ii) Когда структура, соответствующая представленной выше формуле [XV], представляет собой любую структуру представленной ниже группы формул [XVIII], соединение [28-a] можно получать способом, описанным для стадии 18-1 способа получения 18 или способом на его основе.

[0620] [Формула 112]

[XVIII]

[0621] [Стадия 28-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [28-b] путем реакции соединения [7-a] с соединением [19-a].

[0622] Как описано выше, соединение [28-b] можно получать способом, описанным для стадии 19-1 способа получения 19 или способом на его основе.

[0623] [Стадия 28-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [28-c] путем реакции соединения [7-a] с соединением [20-a].

[0624] Как описано выше, соединение [28-c] можно получать способом, описанным для стадии 20-1 способа получения 20 или способом на его основе.

[0625] [Стадия 28-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [28-d] путем реакции соединения [7-a] с соединением [21-a].

[0626] Как описано выше, соединение [28-d] можно получать способом, описанным для стадии 21-1 способа получения 21 или способом на его основе.

[0627] [Стадия 28-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [28-e] путем реакции соединения [7-a] с соединением [22-a].

[0628] Как описано выше, соединение [28-e] можно получать способом, описанным для стадии 22-1 способа получения 22 или способом на его основе.

[0629] Соединения [28-a], [28-b], [28-c], [28-d], и [28-e], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0630] Соединения [28-a], [28-b], [28-c], [28-d] и [28-e], полученные таким образом, можно конвертировать в соединение [I'] способом, описанным для стадии 4-4 способа получения 4, или способом на его основе.

[0631] Среди соединений [I'] по настоящему изобретению, соединение [29-b], в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру, соответствующую представленной ниже формуле [VIII], также можно получать способом получения 29, описанным ниже, или способом на его основе, например, с использованием в качестве исходного материала промежуточного соединения [5-a], полученного в способе получения 2.

[0632] [Формула 113]

[III]

[0633] [Формула 114]

[VIII]

[0634] Способ получения 29:

[Формула 115]

[На схеме

R², R³, R⁴, W, кольцо A, и X являются такими, как определено выше;

R¹' обозначает атом водорода или метил; и R¹'' обозначает триметилсилил (TMS) или метил].

[0635] [Стадия 29-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [29-b] путем реакции соединения [5-a] с соединением [29-a].

[0636] Эта реакция представляет собой реакцию Соногашира, которую можно проводить с использованием соединения [29-a] в присутствии палладиевого катализатора, соли меди (I) и основания, способом, который описан в литературе (Handbook of Organopalladium Chemistry for Organic Synthesis, Chapter III.2.8., page 493), или способом на его основе.

[0637] Количество соединения [29-a], используемое в данной реакции, обычно составляет 1-5 эквивалентов, и предпочтительно 1-2 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [5-a].

[0638] Примеры палладиевых катализаторов, используемых в данной реакции, включают тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана и дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II). Используемое количество палладиевого катализатора обычно составляет 0,001-0,5 эквивалента и предпочтительно 0,005-0,3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [5-a].

[0639] Примеры соли меди (I), которую используют в данной реакции, включают йодид меди (I). Используемое количество соли меди(I) обычно составляет 0,01-1 эквивалент и предпочтительно 0,02-0,3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [5-a].

[0640] Примеры основания, которое используется в данной реакции, включают амин, такой как триэтиламин и диизопропилэтиламин. Используемое количество основания обычно составляет от 2 эквивалентов до количества растворителя и предпочтительно 2-5 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [5-a].

[0641] Примеры растворителя реакции, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0642] Эти реакции обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, а также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0643] [Стадия 29-2]

Эта стадия, которая представляет собой так называемую реакцию циклизации Хуисгена, представляет собой способ получения соединения [29-c] из соединения [29-b].

[0644] Эту реакцию можно проводить с использованием азидного соединение в присутствии медного катализатора способом, который описан в литературе (Angewandte Chemie International Edition in English, Vol. 2, page 565, 1963) или способом на его основе.

[0645] Азидное соединение, используемое в данной реакции, представляет собой азид натрия, и используемое количество обычно составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-2 эквивалента относительно соединения [29-b].

[0646] Примеры медного катализатора, который используют в данной реакции, включают сульфат меди, йодид меди, ацетат меди и комплекс трифторметансульфонат медь-бензол. Используемое количество медного катализатора обычно составляет 0,01-0,5 эквивалента и предпочтительно 0,05-0,2 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [29-b].

[0647] Примеры растворителя реакции, который используется в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, этанол, метанол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран и вода; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0648] Эти реакции обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0649] Соединение [29-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, таким как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0650] Среди соединений [I'] по настоящему изобретению этот тип соединения [30-c], в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру представленной ниже формулы [VI] и R¹представляет собой трифторметил, также можно получать способом получения 30, описанным ниже, или способом на его основе, например, с использованием, в качестве исходного материала промежуточного соединения [2-b], полученного в способе получения 2.

[0651]

[Формула 116]

[III]

[0652] [Формула 117]

[VI]

[0653] Способ получения 30:

[Формула 118]

[На схеме

R², R³, R⁴, W, кольцо A и Pro²являются такими, как определено выше].

[0654] [Стадия 30-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [30-a] путем региоселективного йодирования соединения [2-b].

[0655] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 8-1 способа получения 8, или способом на его основе.

[0656] [Стадия 30-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [30-b] путем конвертирования атома йода соединения [30-a] в трифторметил.

[0657] В этой реакции используется Trifluoromethylator (зарегистрированный торговый знак) в качестве реагента трифторметилирования. Используемое количество реагента составляет 1-10 эквивалентов и предпочтительно 3-5 эквивалентов относительно соединения [30-a].

[0658] Примеры растворителя реакции, используемого в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и диметилсульфоксид; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0659] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов, и также можно проводить при облучении микроволновым излучением.

[0660] [Стадия 30-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [30-c] путем удаления защитной группы Pro² из пиразолила соединения [30-b] в кислых условиях.

[0661] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0662] Соединение [30-c], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, таким как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0663] Среди соединений [I'] по настоящему изобретению, тип соединения [31-j], в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру представленной ниже формулы [VI] и R¹представляет собой карбокси, также можно получать, например, способом получения 31, описанным ниже, или способом на его основе.

[0664] [Формула 119]

[III]

[0665] [Формула 120]

[VI]

[0666] Способ получения 31:

[Формула 121]

[На схеме

R², R³, R⁴, W, кольцо A, LG¹, Pro¹ и Pro²являются такими, как определено выше.]

[0667] [Стадия 31-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-b] путем конвертирования карбоксигруппы соединения [31-a] в сложный β-кетоэфир.

[0668] Данную реакцию, которая называется реакцией Масамуна, в которой магниевую соль сложного моноэфира малоновой кислоты и амин подвергают реакции с активным промежуточным соединением, полученным из карбоновой кислоты и 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), можно проводить способом, описанным в литературе (Angewandte Chemie Intarnational Edition in English, Vol. 18, page 72, 1979).

[0669] Количество CDI, используемого в данной реакции, составляет 1-2 эквивалента и предпочтительно 1-1,4 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [31-a].

[0670] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран и ацетонитрил; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0671] Эту реакцию обычно можно проводить при комнатной температуре в течение от 0,5 до 6 часов.

[0672] Магниевую соль сложного моноэфира малоновой кислоты, используемую в данной реакции, можно получать путем приобретения коммерческих продуктов и чаще ее получают путем перемешивания соли щелочного металла и сложного эфира малоновой кислоты и хлорида магния в присутствии амина в растворителе, который не препятствует реакции.

[0673] Примеры соли щелочного металла и сложного моноэфира малоновой кислоты, используемой в данной реакции, включают калиевую соль моноэтилового эфира малоновой кислоты. Используемое количество соли щелочного эфира и сложного моноэфира молоновой кислоты составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-3 эквивалента относительно 1 эквивалента соединения [31-a].

[0674] Количество хлорида магния, используемое в данной реакции, составляет 0,5-3 эквивалента и более предпочтительно 0,5-1,5 эквивалента относительно соли щелочного металла и сложного моноэфира малоновой кислоты.

[0675] Примеры амина, используемого в данной реакции, включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Используемое количество амин составляет 1-5 эквивалентов и предпочтительно 1-2 эквивалента относительно соли щелочного металла и сложного моноэфира малоновой кислоты.

[0676] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как тетрагидрофуран и ацетонитрил; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0677] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 12 часов.

[0678] Полученный раствор активного промежуточного соединения можно смешивать с раствором магниевой соли сложного моноэфира малоновой кислоты с получением соединения [31-b].

[0679] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1-24 часов.

[0680] [Стадия 31-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-c] из соединения [31-b] и N,N-диметилформамиддиметилацеталя.

[0681] Количество N,N-диметилформамиддиметилацеталя, используемое в данной реакции, составляет от 1 эквивалента до количества растворителя и предпочтительно от 1 до 1,5 эквивалента относительно соединения [31-b].

[0682] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как хлороформ, толуол и ксилол; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать, и данную реакцию можно проводить в отсутствие растворителей.

[0683] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от 60°C до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 6 часов.

[0684] [Стадия 31-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-e] путем реакции соединения [31-d] с соединением [31-c].

[0685] Примеры соединения [31-d], используемого в данной реакции, включают бензилгидразин и трет-бутилгидразин. Используемое количество соединения [31-d] составляет 1-2 эквивалента и предпочтительно 1-1,2 эквивалента относительно соединения [31-c].

[0686] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как этанол, 2-пропанол и вода; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0687] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от комнатной температуры до температуры кипения с обратным холодильником в течение от 0,5 до 6 часов.

[0688] [Стадия 31-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-f] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [31-e].

[0689] Соединение [31-f] можно синтезировать, например, способом, описанным для стадии 1-3 способа получения 1, или способом на его основе.

[0690] [Стадия 31-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-g] путем реакции соединения [31-f] с соединением [25-b].

[0691] Соединение [31-g] можно синтезировать, например, способом, описанным для стадии 25-1 способа получения 25, или способом на его основе.

[0692] [Стадия 31-6]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-h] путем сложноэфирного гидролиза соединения [31-g] в присутствии основания.

[0693] Примеры основания, используемого в данной реакции, включают водный гидроксид лития, водный гидроксид натрия и водный гидроксид калия. Используемое количество основания обычно составляет 1-10 эквивалентов и предпочтительно 1-5 эквивалентов относительно 1 эквивалента соединения [31-g].

[0694] Примеры растворителя, который используют в данной реакции, включают растворители, которые не препятствуют реакциям, такие как метанол, этанол, вода и тетрагидрофуран; и эти растворители можно смешивать друг с другом в подходящем соотношении и использовать.

[0695] Эту реакцию обычно можно проводить при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 1-24 часов.

[0696] [Стадия 31-7]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [31-j] из соединения [31-h].

[0697] Соединение [31-j] можно синтезировать, например, способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0698] Соединение [31-j], полученное таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0699] В частности, соединение [31-a], используемое в качестве исходного соединения в описанном выше способе получения 31, можно получать по существу известным способом или можно получать путем приобретения коммерческих продуктов.

[0700] Среди соединений [I'] по настоящему изобретению, тип соединения [32-e] или соединения [32-h], в котором структура, соответствующая представленной ниже формуле [III], представляет собой структуру представленной ниже формулы [VI], где R¹представляет собой гидрокси для соединения [32-e] или метокси для соединения [32-h], также можно получать, например, способом получения 32, описанным ниже, или способом на его основе.

[0701] [Формула 122]

[III]

[0702] [Формула 123]

[VI]

[0703] Способ получения 32:

[Формула 124]

[На схеме

R², R³, R⁴, W, кольцо A, LG¹, Pro¹, Pro² и G являются такими, как определено выше; и

PMB обозначает п-метоксибензил].

[0704] [Стадия 32-1]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-b] путем реакции соединения [1-b] с соединением [32-a].

[0705] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-2 способа получения 1, или способом на его основе.

[0706] [Стадия 32-2]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-c] путем удаления защитной группы Pro¹ из гидроксигруппы соединения [32-b].

[0707] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 1-3 способа получения 1, или способом на его основе.

[0708] [Стадия 32-3]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-d] путем реакции соединения [32-c] с соединением [25-b].

[0709] Эту реакцию можно проводить способом, описанным для стадии 25-1 способа получения 25, или способом на его основе.

[0710] [Стадия 32-4]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-e] из соединения [32-d].

[0711] Соединение [32-e] можно синтезировать, например, способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0712] [Стадия 32-5]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-f] путем удаления п-метоксибензила из соединения [32-d].

[0713] Эту реакцию можно проводить, например, способом, описанным для стадии 1-3 способа получения 1, или способом, описанным в литературе (Protecting groups in Organic Synthesis, 4th edition, 2007, edited by G. M. Wuts and T. W. Greene; pages 402-403), или способом на его основе.

[0714] [Стадия 32-6]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-g] путем метилирования гидроксигруппы соединения [32-f].

[0715] Эту реакцию можно проводить хорошо известным способом с использованием различных метилирующих агентов.

[0716] [Стадия 32-7]

Эта стадия представляет собой способ получения соединения [32-h] из соединения [32-g].

[0717] Соединение [32-h] можно синтезировать, например, способом, описанным для стадии 2-2 способа получения 2, или способом на его основе.

[0718] Соединения [32-e] и [32-h], полученные таким образом, можно выделять и очищать известными способами разделения и очистки, такими как концентрирование, концентрирование при пониженном давлении, перепреципитация, экстракция растворителем, кристаллизация и хроматография.

[0719] В частности, соединение [32-a], используемое в качестве исходного соединения в описанном выше способе получения 32, можно получать по существу известным способом.

ПРИМЕРЫ

[0720] Настоящее изобретение более подробно описано с помощью представленных ниже справочных примеров, примеров и примеров испытания, однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение и могут варьироваться в таком диапазоне, чтобы не отклоняться от объема настоящего изобретения.

[0721] В представленных ниже справочных примерах и примерах, наполненные колонки (Reveleris (зарегистрированный торговый знак) Flash Cartridges Silica, производимые Grace или Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge HP-Sphere, производимые Biotage AB) использовались для колоночной хроматографии на силикагеле. Наполненные колонки (Reveleris (зарегистрированный торговый знак) Flash Cartridges Amino, производимые Grace или Biotage (зарегистрированный торговый знак) SNAP Cartridge KP-NH, производимые Biotage AB) использовали для колоночной хроматографии с NH-силикагелем. Для препаративной тонкослойной хроматографии использовали пластину PLC 20×20 см с силикагелем 60F₂₅₄, 2 мм, производимую Merck KGaA. Если нет иных указаний, соотношение растворителей элюента выражено в качестве объемного соотношение. Используемый фазоразделитель представлял собой ISOLUTE (зарегистрированный торговый знак) Phase Separator, производимый Biotage AB.

[0722] Сокращенный обозначения, используемые в настоящем описании, имеют следующие значения:

с: синглет

д: дублет

т: триплет

кв: квартет

квин: сикстет

секст: секстет

септ: септет

дд: двойной дублет

дт: двойной триплет

тд: тройной дублет

тт: тройной триплет

квд: четверной дублет

м: мультиплет

ушир.: уширенный

J: константа взаимодействия

Гц: Герц

ХЛОРОФОРМ-d: дейтерированный хлороформ

DMSO-d₆: дейтерированный диметилсульфоксид

MeOH-d₄: дейтерированный метанол

АЦЕТОН-d₆: дейтерированный ацетон

D₂O: дейтерированная вода

THP: тетрагидропиранил

TMS: триметилсилил

¹H-ЯМР (спектр протонного ядерного магнитного резонанса) определяли с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта с ЯМР с преобразованием Фурье, как описано ниже, и все величины δ выражены в м.д.

200 МГц: Gemini2000 (Agilent Technologies, Inc.)

300 МГц: Inova300 (Agilent Technologies, Inc.)

400 МГц: AVANCE III HD400 (Bruker Corporation)

500 МГц: JNM-ECA500 (JEOL Ltd.)

600 МГц: JNM-ECA600 (JEOL Ltd.)

[0723] Для анализа использовали ACD/Spectrus Processor 2015 ACD/Labs 2015 Release (File Version S30S41, Build 76327, 28 Feb 2014) (торговое название) и т.п. Очень широкие протонные пики, демонстрируемые гидрокси, амино, амидом, пиразолом и т.п. не указаны.

[0724] Спектр масс (MS) определяли на следующих устройствах:

PlatformLC (Waters Corporation)

LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation)

LCMS-IT-TOF (Shimadzu Corporation)

Agilent 6130 (Agilent Technologies, Inc.)

Agilent 6150 (Agilent Technologies, Inc.).

[0725] Использованные способы ионизации представляли собой электрораспылительную ионизацию (ESI), электронную ионизацию (EI) и двойную ионизацию ESI и химическую ионизацию атмосферного давления (APCI). Представлены величины, определенные фактически (которые описаны как "найденные"). Как правило, определяются молекулярные ионные пики. Однако для соединений, имеющих трет-бутоксикарбонил (-Boc), могут обнаруживаться фрагментарные ионные пики, которые представляют собой пики соединений, утративших трет-бутоксикарбонил или трет-бутил. Для соединений, имеющих тетрагидропиранил (THP), также могут обнаруживаться фрагментарные ионные пики, которые представляют собой пики соединений, утративших тетрагидропиранил. Для соединений, имеющих гидрокси (-OH), также могут обнаруживаться фрагментарные пики, которые представляют собой пики соединений, утративших H₂O. Для солей обычно наблюдают молекулярные ионные пики свободных форм или фрагментарные ионные пики.

[0726] LC-MS проводили для примеров и справочных примеров в следующих условиях:

ВЭЖХ: Agilent 1290 Infinity

MS: Agilent 6130 или 6150

[Условия ВЭЖХ]

Колонка: Acquity UPLC CSH C18, 1,7 мкм, 2,1x × 50 мм (WATERS Corporation)

Растворитель: раствор A; вода с 0,1% муравьиной кислотой, раствор B; ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой

(Способ A)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 1,20 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,40 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,41 мин (раствор A/раствор B=80/20), 1,50 мин (раствор A/раствор B=80/20)

(Способ B)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 0,80 мин (раствор A/раствор B=60/40), 1,08 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,38 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,41 мин (раствор A/раствор B=95/5), 1,50 мин (раствор A/раствор B=80/20)

(Способ C)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=70/30), 0,80 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,40 мин (раствор A/раствор B=1/99), 1,42 мин (раствор A/раствор B=70/30), 1,50 мин (раствор A/раствор B=70/30)

Объем инъекции: 0,5 мкл; скорость потока: 0,8 мл/мин

Детекция: УФ, 210 нм, 254 нм

ВЭЖХ, оборудованный ELSD: Agilent 385-ELSD

Условия MS

Ионизация: ESI или ESI/APCI, многорежимный.

[0727] Очистку препаративной ВЭЖХ проводили в примерах и справочных примерах в следующих условиях:

Оборудование: высокопроизводительная система очистки от Gilson, Inc.

Колонка: Triart C18, 5 мкм, 30×50 мм (YMC Co., Ltd.) или X-Bridge Prep C18 5 um OBD, 30 × 50 (Waters Corporation)

Растворитель: раствор A; вода с 0,1% муравьиной кислотой, раствор B; ацетонитрил с 0,1% муравьиной кислотой, или раствор A; вода с 0,1% трифторуксусной кислотой, раствор B; ацетонитрил с 0,1% трифторуксусной кислотой

(Способ A)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=90/10), 2,00 мин (раствор A/раствор B=90/10), 11,0 мин (раствор A/раствор B=20/80), 12,0 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,52 мин (раствор A/раствор B=5/95), 15,0 мин (раствор A/раствор B=90/10)

(Способ B)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 3,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 8,53 мин (раствор A/раствор B=80/20), 10,0 мин (раствор A/раствор B=80/20), 11,0 мин (раствор A/раствор B=50/50), 12,02 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,5 мин (раствор A/раствор B=5/95), 13,65 мин (раствор A/раствор B=95/5), 15,0 мин (раствор A/раствор B=95/5)

(Способ C)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 2,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 10,0 мин (раствор A/раствор B=5/95), 11,5 мин (раствор A/раствор B=1/99), 13,5 мин (раствор A/раствор B=1/99), 13,55 мин (раствор A/раствор B=80/20), 15,0 мин (раствор A/раствор B=5/95), 15,0 мин (раствор A/раствор B=95/5)

Скорость потока: 40 мл/мин

Детекция: УФ 210 нм, УФ 254 нм

ВЭЖХ, оборудованный ELSD: SofTA MODEL 300S ELSD

[0728] Очистку посредством препаративной LC-MS проводили в примерах и справочных примерах в следующих условиях:

ВЭЖХ: Agilent 1260 Infinity

[Условия ВЭЖХ]

Колонка: X-SELECT CSH C18, 5 мкм, OBD, 30 × 50 (Waters Corporation)

(Способ A)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=90/10), 0,50 мин (раствор A/раствор B=90/10), 7,50 мин (раствор A/раствор B=20/80), 7,95 мин (раствор A/раствор B=20/80), 8,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 9,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 9,05 мин (раствор A/раствор B=90/10), 10,0 мин (раствор A/раствор B=90/10)

(Способ B)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=95/5), 0,50 мин (раствор A/раствор B=95/5), 7,50 мин (раствор A/раствор B=50/50), 7,95 мин (раствор A/раствор B=50/50), 8,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 9,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 9,05 мин (раствор A/раствор B=95/5), 10,00 мин (раствор A/раствор B=95/5)

(Способ C)

Градиент: 0,00 мин (раствор A/раствор B=80/20), 0,50 мин (раствор A/раствор B=80/20), 7,00 мин (раствор A/раствор B=5/95), 7,45 мин (раствор A/раствор B=5/95), 7,50 мин (раствор A/раствор B=1/99), 9,00 мин (раствор A/раствор B=1/99), 9,20 мин (раствор A/раствор B=80/20), 10,0 мин (раствор A/раствор B=80/20)

Скорость потока: 50 мл/мин

Детекция: УФ 210 нм, УФ 254 нм

MS: Agilent 6130

ВЭЖХ, оборудованный ELSD: Agilent 385 ELSD

Условия MS

Ионизация: ESI или ESI/APCI, многорежимный

[0729] Анализ посредством хиральной ВЭЖХ проводили в примерах и справочных примерах в следующих условиях:

ВЭЖХ: Nexera Quaternary System от Shimadzu Corporation

[Условия ВЭЖХ]

Колонка: CHIRALPAK AY-3, 3 мкм, 4,6x × 150 мм (Daicel Corporation)

Растворитель: раствор A; н-гексан, раствор B; этанол

Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 (изократический)

Объем инжекции: 3 мкл; Скорость потока: 1,0 мл/мин

Детекция: УФ 210 нм, 254 нм

[0730] Препаративную хиральную ВЭЖХ проводили в примерах и справочных примерах в следующих условиях:

ВЭЖХ: Высокопроизводительная система очистки от Gilson, Inc.

[Условия ВЭЖХ]

Колонка: CHIRALPAK AY-H, 5 мкм, 20x × 250 мм (Daicel Corporation)

Растворитель: раствор A; н-гексан, раствор B; этанол

Условия элюирования: раствор A/раствор B=80/20 (изократический)

Скорость потока: 10,0 мл/мин

Детекция: УФ 210 нм, 254 нм.

[0731] Использованный микроволновый реактор представлял собой Initiator от Biotage AB или MONOWAVE 300 от Anton-Paar GmbH.

[0732] Названия соединений присваивали с использованием ACD/Name (ACD/Labs 2015, Advanced Chemistry Development Inc.).

[0733] Конформации соединений в справочных примерах и примерах показаны в абсолютной конфигурации их асимметричного углерода. Соединение с обозначением абсолютной конфигурации его асимметричного углерода представляет собой оптически активное вещество.

[0734] Настоящее изобретение более подробно описано с помощью следующих справочных примеров, примеров, примеров испытания и примеров получения, однако эти примеры не ограничивают настоящее изобретение и могут варьироваться в таком диапазоне, чтобы не отклоняться от объема настоящего изобретения.

[0735] Справочный пример 1-1

6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ол

[0736] [Формула 125]

[0737] (1) Карбонат калия (20,65 г) и бензилбромид (10,6 мл) добавляли к раствору 6-бромпиридин-3-ола (13,00 г) в ацетоне (250 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 4:1) с получением 5-(бензилокси)-2-бромпиридина (16,71 г) в виде бесцветного порошка.

(2) Диметоксиэтан (120 мл) и воду (60 мл) добавляли к смеси соединения (10,00 г), полученного согласно описанному выше (1), пинаколового эфира 1-(2-тетрагидропиранил)1H-пиразол-5-бороновой кислоты (15,80 г), карбоната натрия (12,04 г) и аддукта дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и дихлорметана (1,55 г); и полученную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 100°C в атмосфере азота в течение 7 часов. после охлаждения до комнатной температуры полученный раствор пропускали через целит (зарегистрированный торговый знак) для удаления нерастворимых веществ, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 7:3 до 1:1) с получением 5-(бензилокси)-2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридина (11,04 г) в виде светло-оранжевого маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (11,04 г), полученному согласно описанному выше (2), в этаноле (40 мл) и этилацетате (40 мл), добавляли 10% палладий-уголь (1,10 г); и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак), фильтрат концентрировали; а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=92:8), и порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (6,18 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43-1,70 (м, 3H) 1,83-1,91 (м, 1H) 1,94-2,03 (м, 1H) 2,30-2,42 (м, 1H) 3,41-3,54 (м, 1H) 3,81-3,88 (м, 1H) 6,11-6,17 (м, 1H) 6,56-6,60 (м, 1H) 7,24-7,29 (м, 1H) 7,48-7,59 (м, 2H) 8,20-8,24 (м, 1H) 10,21 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 246 [M+H]⁺.

[0738] Соединения следующих справочных примеров 1-2 и 1-5 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего сложного эфира бороновой кислоты или соединения, полученного согласно справочному примеру 65-1, описанному ниже, согласно способу, описанному для справочных примеров с 1-1-(2) по 1-1-(3). Соединения справочных примеров с 1-3 по 1-4 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего гидроксипиридина согласно способу, описанному в справочном примере 1-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблицах с 1-1 по 1-2.

[0739] [Таблица 1-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-2		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1:41-1,62 (м, 3H) 1,75-1,85 (м, 1H) 1,9-2,03 (м, 4H) 2,25-2,37 (м, 1H) 3,77-3,84 (м, 1H) 5,50-5,56 (м, 1H) 7,26-7,32 (м, 1H) 7,35-7,4 (м, 2H) 8,24-8,28 (м, 1H) 10,23 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 260 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 258 [M-H]^-.
1-3		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,42-1,68 (м, 3H) 1,85-2,03 (м, 2H) 2,26-2,39 (м, 1H) 3,34-3,43 (м, 1H) 3,73-3,81 (м, 1H) 5,91-5,97 (м, 1H) 6,52-6,57 (м, 1H) 7,18-7,25 (м, 1H) 7,56-7,6 (м, 1H) 8,12-8,17 (м, 1H) 10,81 (ушир.с, 1H). MS ESI, отрицательный: 262 [M-H]^-.
1-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,45-1,5 (м, 1H) 1,51-1,69 (м, 2H) 1,92-2,07 (м, 2H) 2,19 (с, 3H) 2,37-2,47 (м, 1H) 3,34-3,41 (м, 1H) 3,91-3,95 (м, 1H) 5,21-5,24 (м, 1H) 6,33 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,06 (д, J=2,5 Гц, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,13 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 260 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 258 [M-H]^-.

[0740] [Таблица 1-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-5		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,37-1,77 (м, 4H) 1,92-2,17 (м, 2H) 3,60-3,75 (м, 1H) 4,00-4,12 (м, 1H) 5,32-5,46 (м, 1H) 7,16-7,33 (м, 1H) 7,65-7,73 (м, 1H) 7,80-7,90 (м, 1H) 8,28-8,38 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 280 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 278 [M-H]^-.

[0741] Справочный пример 1-6

6-[1-(оксан-2-ил)пиразол-4-ил]пиридин-3-ол

[0742] [Формула 126]

[0743] (1) 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-1-(оксан-2-ил)пиразол (500 мг) и карбонат натрия (505 мг) добавляли к раствору соединения (420 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1-(1), в толуоле (3 мл), этаноле (3 мл) и воде (3 мл), которую продували азотом. К ней добавляли тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (91,8 мг) и полученную смесь перемешивали при 90°C в течение 2 часов в атмосфере азота. Добавляли хлороформ и органический слой отделяли фазоразделителем, а затем концентрировали. Концентрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от только н-гексана до только этилацетата) с получением смеси (707 мг), содержавшей 2-[1-(оксан-2-ил)пиразол-4-ил]-5-фенилметоксипиридин в виде желтого маслянистого вещества.

(2) Смесь (707 мг), полученную согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получив указанное в заголовке соединение (390 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-1,77 (м, 3H) 1,99-2,19 (м, 3H) 3,65-3,78 (м, 1H) 4,03-4,09 (м, 1H) 5,41 (дд, J=9,2, 2,9 Гц, 1H) 7,19 (дд, J=8,6, 2,8 Гц, 1H) 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,94 (с, 1H) 8,08 (с, 1H) 8,19 (д, J=2,8 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 246 [M+H]⁺.

[0744] Справочный пример 1-7

6-(1-бензилтриазол-4-ил)пиридин-3-ол

[0745] [Формула 127]

[0746] (1) Соединение (527 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1-(1), 2-(1-бензилтриазол-4-ил)-6-метил-1,3,6,2-диоксазаборокан-4,8-дион (502 мг), XPhosPdG2 (125 мг), моногидрат ацетата меди(II) (159 мг) и карбонат калия (1,54 г) смешивали в ацетонитриле (8 мл) и 2-пропаноле (2 мл); и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 минут и при 140°C в течение 2 часов, в атмосфере азота и при обработке микроволновым излучением. Реакционную смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1), а затее хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до только этилацетата), а затем хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1) с получением смеси (502 мг), содержащей 2-(1-бензилтриазол-4-ил)-5-фенилметоксипиридин, в виде светло-желтого порошка.

(2) Смесь (153 мг), полученную согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (52,7 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 5,63 (с, 2H) 7,25 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H) 7,30-7,42 (м, 5H) 7,85 (д, J=8,6 Гц, 1H) 8,12 (д, J=2,9 Гц, 1H) 8,46 (с, 1H) 9,72-10,43 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 253 [M+H]⁺.

[0747] Справочный пример 2-1

2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5-[(пиперидин-4-ил)метокси]пиридин

[0748] [Формула 128]

[0749] (1) Соединение (1,11 г), полученное согласно справочному примеру 19-1, описанному ниже, трибутилфосфин (1,50 мл) и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) (1,04 г) добавляли к раствору соединения (1,00 г), полученного согласно справочному примеру 1-1, в тетрагидрофуране (40 мл), смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, к концентрированному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстрагированное вещество сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 0:1) с получением 4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-бензил карбоксилата (1,01 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (1,01 г), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (15 мл), добавляли 20% палладий-уголь (200 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак), фильтрат концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата до смеси хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (561 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,23-1,38 (м, 3H) 1,51-1,80 (м, 3H) 1,82-1,87 (м, 2H) 1,93-2,04 (м, 2H) 2,06-2,12 (м, 1H) 2,49-2,57 (м, 1H) 2,67 (тд, J=12,2, 2,5 Гц, 2H) 3,12-3,17 (м, 2H) 3,59 (тд, J=11,6, 2,5 Гц, 1H) 3,89 (д, J=6,6 Гц, 2H) 4,02-4,07 (м, 1H) 6,08 (дд, J=9,9, 2,5 Гц, 1H) 6,49 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,23-7,27 (м, 1H) 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,36 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.

[0750] Соединения следующих справочных примеров с 2-2 по 2-14 синтезировали с использованием соединения, полученного в справочном примере 1, и соединений, полученных в справочных примерах 19, 20 и 21, описанных ниже, согласно способу, описанному в справочном примере 2-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблицах с 2-1 по 2-2.

[0751] [Таблица 2-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
2-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,23-1,35 (м, 1H) 1,49-1,8 (м, 5H) 1,87-1,96 (м, 1H) 1,99-2,11 (м, 3H) 2,47-2,57 (м, 2H) 2,59-2,66 (м, 1H) 3,00-3,08 (м, 1H) 3,21-3,29 (м, 1H) 3,55-3,63 (м, 1H) 3,86-3,94 (м, 2H) 4,00-4,09 (м, 1H) 6,04-6,10 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,7, 3,1 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H) 8,36 (д, J=3,1 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.
2-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,23-1,35 (м, 1H) 1,49-1,8 (м, 5H) 1,87-1,96 (м, 1H) 1,99-2,11 (м, 3H) 2,47-2,57 (м, 2H) 2,59-2,66 (м, 1H) 3,00-3,08 (м, 1H) 3,21-3,29 (м, 1H) 3,55-3,63 (м, 1H) 3,86-3,94 (м, 2H) 4,00-4,09 (м, 1H) 6,04-6,10 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,7, 3,1 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H) 8,36 (д, J=3,1 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.
2-4		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 357 [M+H]⁺.
2-5		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 361 [M+H]⁺.
2-6		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,50-1,77 (м, 5H) 1,97-2,13 (м, 3H) 2,47-2,67 (м, 2H) 2,78-2,85 (м, 1H) 2,92-3,06 (м, 2H) 3,12-3,19 (м, 1H) 3,50-3,59 (м, 1H) 3,93-4,04 (м, 3H) 6,09-6,14 (м, 1H) 6,62-6,65 (м, 1H) 7,02-7,07 (м, 1H) 7,62-7,65 (м, 1H) 8,22-8,25 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 347 [M+H]⁺.
2-7		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-1,77 (м, 3H) 1,91-2,11 (м, 8H) 2,45-2,69 (м, 2H) 2,80-2,87 (м, 1H) 2,92-3,07 (м, 2H) 3,13-3,20 (м, 1H) 3,43-3,50 (м, 1H) 3,95-4,06 (м, 3H) 5,49-5,54 (м, 1H) 7,27-7,31 (м, 1H) 7,39-7,47 (м, 2H) 8,41-8,44 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.

[0752] [Таблица 2-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
2-9		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 371 [M+H]⁺.
2-10		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,91-1,00 (м, 3H) 1,44-1,84 (м, 10H) 1,98-2,14 (м, 2H) 2,47-2,70 (м, 2H) 2,81-2,83 (м, 1H) 2,98-3,12 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 1H) 4,01-4,16 (м, 3H) 6,05-6,11 (м, 1H) 6,49-6,50 (м, 1H) 7,21-7,25 (м, 1H) 7,51-7,55 (м, 1H) 7,58-7,61 (м, 1H) 8,35-8,38 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 371 [M+H]⁺.
2-11		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,04-2,57 (м, 17H) 3,57-3,67 (м, 2H) 4,02-4,08 (м, 1H) 4,54-4,60 (м, 1H) 6,07-6,12 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,24 (ушир.д, J=2,9 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1H) 8,36 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 357 [M+H]⁺.
2-12		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,46-2,24 (м, 13H) 2,47-2,58 (м, 1H) 3,18 -3,26 (м, 1H) 3,56-3,64 (м, 1H) 4,01-4,07 (м, 1H) 4,59-4,63 (м, 1H) 6,07-6,12 (м, 1H) 6,48 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,27-7,31 (м, 1H) 7,50-7,60 (м, 2H) 8,39 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.
2-13		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,44-2,29 (м, 13H) 2,48-2,61 (м, 4H) 2,67-2,77 (м, 1H) 3,53-3,70 (м, 1H) 3,98-4,08 (м, 1H) 4,21-4,40 (м, 1H) 6,07-6,12 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H) 7,53 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,58 (д, J=1,8 Гц, 1H) 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 357 [M+H]⁺.
2-14		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,48-2,38 (м, 13H) 2,45-2,59 (м, 1H) 3,24-3,32 (м, 1H) 3,56-3,63 (м, 1H) 4,01-4,07 (м, 1H) 4,34-4,41 (м, 1H) 6,06-6,11 (м, 1H) 6,50 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,53 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,8 Гц, 1H) 8,35 (д, J=2,8 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.

[0753] Справочный пример 3-1

5-[(азетидин-3-ил)метокси]-2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин

[0754] [Формула 129]

[0755] (1) Соединение (397 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и коммерчески доступное соединение (1-бензгидрилазетидин-3-ил)метанол (533 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(1), тем самым получая смесь (612 мг), содержавшую 5-{[1-(дифенилметил)азетидин-3-ил]метокси}-2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин в виде желтого аморфного вещества.

(2) К раствору смеси (612 мг), полученной согласно описанному выше (1), в метаноле (5 мл), добавляли 20% палладий-уголь (30 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа и при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак) и фильтрат концентрировали, тем самым получая смесь (288 мг), содержавшую указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,49-1,60 (м, 1H) 1,61-1,80 (м, 3H) 1,97-2,04 (м, 1H) 2,04-2,13 (м, 1H) 2,44-2,59 (м, 1H) 3,24-3,42 (м, 1H) 3,54-3,69 (м, 1H) 4,02-4,12 (м, 3H) 4,22-4,34 (м, 4H) 6,05-6,10 (м, 1H) 6,51 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,43 (дд, J=8,6, 3,1 Гц, 1H) 7,57 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,60 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,48 (д, J=3,1 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.

[0756] Справочный пример 4-1

5-[(3-бромфенил)метокси]-2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин

[0757] [Формула 130]

[0758] 3-бромбензиловый спирт (2,75 г) и цианометилен трибутилфосфоран (9,63 мл) добавляли к раствору соединения (3,00 г), полученному согласно справочному примеру 1-1, в толуоле (31 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 часа. Реакционную смесь концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (4,70 г) в виде коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,51-1,83 (м, 3H) 1,97-2,13 (м, 2H) 2,45-2,61 (м, 1H) 3,52-3,68 (м, 1H) 3,97-4,08 (м, 1H) 5,13 (с, 2H) 5,99-6,21 (м, 1H) 6,50 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,23-7,42 (м, 3H) 7,47-7,52 (м, 1H) 7,52-7,57 (м, 1H) 7,59 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,60-7,65 (м, 1H) 8,41-8,46 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 414 [M+H]⁺.

[0759] Справочный пример 7-1

2-{(3R)-3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-сульфонил}этан-1-амин

[0760] [Формула 131]

[0761] (1) Триэтиламин (162 мкл) и бензил N-(2-хлорсульфонилэтил)карбамат (194 мг) добавляли к раствору соединения (200 мг), полученному согласно справочному примеру 2-2, в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением бензил (2-{(3R)-3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-сульфонил}этил)карбамата (318 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (318 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (121 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 450[M+H]⁺.

[0762] Соединения следующих справочных примеров с 7-2 по 7-4 синтезировали согласно способу, описанному в справочном примере 7-1, с использованием соединения, полученного в справочном примере 2-2 или справочном примере 2-3. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 3-1.

[0763] [Таблица 3-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
7-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,34-1,43 (м, 1H) 1,60-1,77 (м, 4H) 1,81-1,86 (м, 1H) 1,86-1,92 (м, 1H) 1,96-2,01 (м, 1H) 2,03-2,10 (м, 1H) 2,17-2,25 (м, 1H) 2,46-2,55 (м, 1H) 2,81 (дд, J=11,6, 9,9 Гц, 1H) 2,86-2,92 (м, 1H) 3,01-3,05 (м, 2H) 3,20 (т, J=6,2 Гц, 2H) 3,57 (тд, J=11,5, 2,3 Гц, 1H) 3,63-3,68 (м, 1H) 3,83-3,88 (м, 1H) 3,88-3,93 (м, 1H) 3,98 (дд, J=9,1, 5,4 Гц, 1H) 4,00-4,05 (м, 1H) 6,03-6,07 (м, 1H) 6,47 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,20-7,26 (м, 1H) 7,51 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,57 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,34 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 450 [M+H]⁺.
7-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,31-1,43 (м, 1H) 1,60-1,84 (м, 5H) 1,84-1,92 (м, 1H) 1,95-2,01 (м, 1H) 2,03-2,10 (м, 1H) 2,11-2,22 (м, 1H) 2,45-2,56 (м, 1H) 2,74-2,93 (м, 2H) 3,42-3,68 (м, 3H) 3,74-4,18 (м, 8H) 6,05 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H) 6,47 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,19-7,27 (м, 1H) 7,51 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,57 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,34 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 462 [M+H]⁺.
7-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,37-1,45 (м, 1H) 1,65-1,79 (м, 4H) 1,80-1,87 (м, 1H) 1,88-1,94 (м, 1H) 1,98-2,04 (м, 1H) 2,06-2,12 (м, 1H) 2,16-2,24 (м, 1H) 2,49 -2,58 (м, 1H) 2,83 (дд, J=12,0, 9,5 Гц, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,60 (тд, J=11,4, 2,5 Гц, 1H) 3,64-3,71 (м, 1H) 3,77-3,83 (м, 2H) 3,85-3,90 (м, 1H) 3,92 (дд, J=9,5, 7,4 Гц, 1H) 3,99 (дд, J=9,5, 5,2 Гц, 1H) 4,02-4,07 (м, 1H) 4,08-4,13 (м, 2H) 4,13-4,20 (м, 1H) 6,08 (дд, J=10,1, 2,3 Гц, 1H) 6,50 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,22-7,30 (м, 1H) 7,54 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,37 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 462 [M+H]⁺.

[0764] Справочный пример 8-1

(транс-3-аминоциклобутил)[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метанон

[0765] [Формула 132]

[0766] (1) транс-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклобутан-1-карбоновую кислоту (302 мг), диизопропилэтиламин (397 мкл) и безводную пропилфосфоновую кислоту (1,6 моль/л раствор в N,N-диметилформамиде, 1,46 мл) добавляли к раствору соединения (400 мг), полученного согласно справочному примеру 2-2, в N,N-диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли этилацетат и 10% водный раствор хлорида аммония, и полученный раствор отделяли. Органический слой промывали 10% водным раствором хлорида аммония, органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1) с получением трет-бутил {транс-3-[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбонил]циклобутил}карбамата (290 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (290 мг), полученное согласно описанному выше (1), растворяли в этилацетате (5 мл) и этаноле (5 мл), добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты в этилацетате (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор 1 моль/л гидроксида натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (227 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,38-1,80 (м, 4H) 1,87-2,06 (м, 4H) 2,54-2,70 (м, 2,5H) 2,83-3,05 (м, 1,5H) 3,20-3,29 (м, 1H) 3,58-3,67 (м, 1,5H) 3,76-3,97 (м, 2,5H) 4,31-4,37 (м, 0,5H) 4,58-4,63 (м, 0,5H) 6,64-6,75 (м, 1H) 7,23-7,26 (м, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,26-8,30 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 356 [M+H]⁺.

[0767] Соединение согласно следующему справочному примеру 8-2 синтезировали с использованием коммерчески доступного реагента в соответствии со способом, описанным в справочном примере 8-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 4-1.

[0768] [Таблица 4-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
8-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,38-2,08 (м, 8H) 2,43-2,72 (м, 2,5H) 2,78-2,90 (м, 1,5H) 2,94-3,08 (м, 1H) 3,32-3,41 (м, 1H) 3,66-3,75 (м, 0,5H) 3,84-3,98 (м, 2,5H) 4,28-4,35 (м, 0,5H) 4,55-4,62 (м, 0,5H) 6,65-6,74 (м, 1H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,61-7,70 (м, 2H) 8,27-8,31 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 356 [M+H]⁺.

[0769] Справочный пример 9-1

3-{(3R)-3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропионовая кислота

[0770] [Формула 133]

[0771] (1) Триэтиламин (163 мкл) и этилмалонилхлорид (74,8 мкл) добавляли к раствору соединения (200 мг), полученного согласно справочному примеру 2-2, в хлороформе (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь два раза экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1) с получением этил 3-[(3R)-3-({6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропаната (163 мг).

(2) Водный раствор (2 мл) 1 моль/л гидроксида натрия добавляли к раствору соединения (163 мг), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (2 мл) и метаноле (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После завершения реакции pH доводили до 7 посредством 2 моль/л хлористоводородной кислоты; полученный раствор разбавляли водой; а затем разбавленный раствор экстрагировали два раза хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом магния, осушитель отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (104 мг), содержащей указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,48-1,80 (м, 5H) 1,89-2,20 (м, 4H) 2,48-2,92 (м, 2H) 2,92-3,23 (м, 2H) 3,55-3,65 (м, 1H) 3,71-3,81 (м, 2H) 3,86-4,08 (м, 4H) 4,32-4,71 (м, 1H) 6,04-6,15 (м, 1H) 6,47-6,54 (м, 1H) 7,24-7,31 (м, 1H) 7,53-7,58 (м, 1H) 7,58-7,62 (м, 1H) 8,38 (t, J=2,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 429 [M+H]⁺.

[0772] Справочный пример 10-1

3-амино-1-{(3R)-3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}пропан-1-он

[0773] [Формула 134]

[0774] (1) N-(трет-бутоксикарбонил)-β-аланин (833 мг), диизопропилэтиламин (1,15 мл) и безводную пропилфосфоновую кислоту (1,6 моль/л раствор в N,N-диметилформамиде, 3,18 мл) добавляли к раствору соединения (1,16 г), полученного согласно справочному примеру 2-2, в N,N-диметилформамиде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=2:3) с получением трет-бутил (3-{(3R)-3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}-3-оксопропил)карбамата (1,73 г) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) 2,6-лутидин (1,17 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонат (912 мкл) добавляли к раствору соединения (1,73 г), полученного согласно описанному выше (1), в хлороформе (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. 2,6-Добавляли лутидин (1,17 мл) и триметилсилилтрифторметансульфонат (912 мкл), и смесь далее перемешивали в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=4:1, и а затем от только этилацетата до смеси этилацетат/метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (650 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 414[M+H]⁺.

[0775] Справочный пример 11-1

2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5-{2-[(2R)-пирролидин-2-ил]этокси}пиридин

[0776] [Формула 135]

[0777] (1) Комплекс боргидрид-тетрагидрофуран (0,98 моль/л раствор в тетрагидрофуране, 1,5 мл) добавляли к раствору [(2R)-1-{[(9H-флуорен-9-ил)метокси]карбонил}пирролидин-2-ил]уксусной кислоты (400 мг) в тетрагидрофуране (5,7 мл) при охлаждении льдом, ледяную баню удаляли, и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 1:1 до 1:4) с получением (9H-флуорен-9-ил)метил (2R)-2-(2-гидроксиэтил)пирролидин-1-карбоксилата (378 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (70 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и трифенилфосфин (97 мг) добавляли к раствору соединения (125 мг), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (1,4 мл), затем к нему добавляли диэтилазодикарбоксилат (2,2 моль/л раствор в толуоле, 168 мкл) при охлаждении льдом. Ледяную баню удаляли, смесь перемешивали в течение ночи, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=с 99:1 по 95:5) с получением (9H-флуорен-9-ил)метил (2R)-2-[2-({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)этил]пирролидин-1-карбоксилат (435 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Пиперидин (370 мкл) добавляли к раствору соединения (435 мг), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (3,7 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов, и далее перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 5 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали хлороформом и полученный органический слой промывали рассолом; и сушили над безводным сульфатом магния, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (этилацетат). Полученное маслянистое вещество растворяли в этилацетате и последовательно промывали водой и рассолом, и сушили над безводным сульфатом магния, а затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (42 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,23-2,13 (м, 12H) 2,49-2,59 (м, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,01-3,07 (м, 1H) 3,23-3,30 (м, 1H) 3,56-3,63 (м, 1H) 4,02-4,08 (м, 1H) 4,13-4,24 (м, 2H) 6,06-6,11 (м, 1H) 6,48-6,51 (м, 1H) 7,24-7,30 (м, 3H) 7,51-7,55 (м, 1H) 7,58-7,61 (м, 1H) 8,36-8,40 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.

[0778] Справочный пример 12-1

1-{3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1,1,1]пентан-1-ил}метанамин

[0779] [Формула 136]

[0780] (1) Соединение (421 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и метил 1-(гидроксиметил)бицикло[1.1.1]пентан-3-карбоксилат (295 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(1), тем самым получая метил 3-[({6-[1-оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилат (684 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (684 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (10 мл), добавляли боргидрид лития (148 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Далее добавляли боргидрид лития (74,0 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и растворитель отгоняли. Остаток экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем, а затем концентрировали при пониженном давлении с получением {3-[(6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}метанола (495 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(3) Триэтиламин (201 мкл) и метансульфонилхлорид (94,8 мкл) добавляли к раствору соединения (395 мг), полученного согласно описанному выше (2), в этилацетате (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Примеси отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали с получением {3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}метилметансульфоната (481 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(4) Азид натрия (216 мг) добавляли к раствору соединения (481 мг) полученного согласно описанному выше (3), в N,N-диметилформамиде (5 мл), и смесь перемешивали при 80°C в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 5-{[3-(азидометил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]метокси}-2-[1-(оксан-2-ил)1H-пиразол-5-ил]пиридина (422 мг) в виде коричневого маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(5) К раствору соединения (422 мг), полученного согласно описанному выше (4), в метаноле (6 мл) добавляли 10% палладий-уголь (42,2 мг), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак), а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (358 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,49-1,58 (м, 1H) 1,62-1,80 (м, 7H) 1,87-2,25 (м, 3H) 2,47-2,60 (м, 1H) 2,72-2,79 (м, 2H) 3,54-3,63 (м, 1H) 4,02-4,09 (м, 3H) 6,05-6,10 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 7,52 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,59 (д, J=1,8 Гц, 1H) 8,37 (д, J=3,0 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 355 [M+H]⁺.

[0781] Справочный пример 13-1

2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5-{[(3R)-пирролидин-3-ил]метокси}пиридин

[0782]

[Формула 137]

[0783] Соединение (501 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и (R)-3-(гидроксиметил)пирролидин (248 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (584 мг) в виде желтого аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,55-1,58 (м, 1H) 1,69-1,78 (м, 4H) 1,98-2,12 (м, 3H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,58-2,65 (м, 1H) 2,80-2,88 (м, 1H) 2,93-2,97 (м, 1H) 3,00-3,08 (м, 1H) 3,13-3,18 (м, 1H) 3,54-3,64 (м, 1H) 3,92-4,07 (м, 3H) 6,06-6,10 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,24-7,26 (м, 1H) 7,52-7,55 (м, 1H) 7,59 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,36-8,39 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.

[0784] Соединение согласно следующему справочному примеру 13-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 1-1, в соответствии со способом, описанным в справочном примере 13-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 5-1.

[0785] [Таблица 5-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
13-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,55-1,58 (м, 1H) 1,69-1,78 (м, 4H) 1,98-2,12 (м, 3H) 2,49-2,58 (м, 1H) 2,58-2,65 (м, 1H) 2,80-2,88 (м, 1H) 2,93-2,97 (м, 1H) 3,00-3,08 (м, 1H) 3,13-3,18 (м, 1H) 3,54-3,64 (м, 1H) 3,92-4,07 (м, 3H) 6,06-6,10 (м, 1H) 6,49 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,24-7,26 (м, 1H) 7,52-7,55 (м, 1H) 7,59 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,36-8,39 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.

[0786] Справочный пример 14-1

5-{[(3R)-пиперидин-3-ил]метокси}-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0787]

[Формула 138]

[0788] Воду (4 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (2,00 г), полученного согласно справочному примеру 2-2, в метаноле (20 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали, остаток нейтрализовывали насыщенным гидрокарбонатом натрия, а затем вновь концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (625 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15-1,25 (м, 1H) 1,30-1,42 (м, 1H) 1,53-1,61 (м, 1H) 1,76-1,89 (м, 2H) 2,07 (ушир. с, 1H) 2,33 (дд, J=11,8, 9,7 Гц, 1H) 2,41-2,47 (м, 1H) 2,82 (dt, J=11,9, 3,6 Гц, 1H) 3,02 (дд, J=11,8, 2,7 Гц, 1H) 3,91 (д, J=6,6 Гц, 2H) 6,72 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,37-7,47 (м, 1H) 7,60-7,76 (м, 1H) 7,78-7,88 (м, 1H) 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,94 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 259 [M+H]⁺.

[0789] Справочный пример 14-2

5-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0790] [Формула 139]

[0791] (1) Соединение (6,13 г), полученное согласно справочному примеру 1-1 и 2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этанол (3,60 г), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 4-1, тем самым получая смесь (4,44 г), содержавшую 5-[2-(1-бензилпиперидин-4-ил)этокси]-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил)пиридин, в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) 1-хлорэтилхлорформиат (1,64 мл) и Proton sponge (зарегистрированный торговый знак) (1,49 г) добавляли к раствору смеси (4,44 г), полученной согласно описанному выше (1), в 1,2-дихлорэтане (50 мл). Реакционный раствор нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем полученный раствор концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (50 мл), и раствор перемешивали при 50°C в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, к концентрированному раствору добавляли раствор 4 моль/л хлористоводородной кислоты в этилацетате и полученный преципитат собирали фильтрацией и промывали этилацетатом. Этот твердое вещество очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (310 мг) в виде светло-коричневого порошка.

1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,97-1,17 (м, 2H) 1,46-1,73 (м, 4H) 2,37-2,48 (м, 3H) 2,83-2,96 (м, 2H) 4,11 (т, J=6,5 Гц, 2H) 6,72 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,44 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,60-7,76 (м, 1H) 7,84 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,27 (д, J=2,8 Гц, 1H) 8,32 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 273 [M+H]⁺.

[0792] Справочный пример 14-3

2-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)-5-[2-(пиперидин-4-ил)этокси]пиридин

[0793] [Формула 140]

[0794] (1) 6-бромпиридин-3-ол (1,00 г) и соединение (1,97 г), полученное согласно справочному примеру 19-5, описанному ниже, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 4-1, тем самым получая бензил 4-[2-(6-бромпиридин-3-ил)оксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат (1,72 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (150 мг) и водный раствор (0,72 мл) 2 моль/л карбоната калия добавляли к раствору соединения (200 мг), полученного согласно описанному выше (1), в 1,4-диоксане (10 мл), и содержимое реакционного контейнера продували азотом. К описанной выше смеси добавляли аддукт дихлорида 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и дихлорметана (118 мг) и полученную смесь перемешивали при 100°C в течение 4 часов. После завершения реакции к смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, а затем органический слой сушили над безводным сульфатом натрия, осушитель отфильтровывали, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток два раза очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=19:1) с получением бензил 4-{2-[6-(4-метил-1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиэтил}пиперидин-1-карбоксилата (20 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(3) Соединение (20 мг), полученное согласно описанному выше (2), использовали для проведения реакции согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (16 мг) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287[M+H]⁺.

[0795] Справочный пример 15-1

3-амино-1-[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]пропан-1-он

[0796] [Формула 141]

[0797] (1) Соединение (327 мг), полученное согласно справочному примеру 14-1, и 3-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбониламино]пропионовую кислоту (288 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 8-1-(1), с получением трет-бутил N-{3-оксо-3-[(3R)-3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил]пропил}карбамата (542 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (542 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 8-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (309 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,29-1,50 (м, 2H) 1,61-1,76 (м, 1H) 1,80-2,02 (м, 2H) 2,34-2,43 (м, 2H) 2,54-2,60 (м, 0,5H) 2,71 (кв, J=6,6 Гц, 2H) 2,78-2,85 (м, 0,5H) 2,97-3,10 (м, 1H) 3,74-3,90 (м, 1H) 3,90-4,05 (м, 2H) 4,05-4,47 (м, 1H) 6,70-6,75 (м, 1H) 7,41-7,51 (м, 1H) 7,61-7,77 (м, 1H) 7,79-7,92 (м, 1H) 8,25-8,33 (м, 1H) 12,98 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[0798] Справочный пример 16-1

1-(4-{[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси]метил}пиперидин-1-ил)этан-1-он

[0799] [Формула 142]

[0800] Толуол (10 мл), соединение (320 мг), полученное согласно справочному примеру 25-1, описанному ниже, и цианометилентрибутилфосфоран (1,33 мл) добавляли к 6-хлор-5-фторпиридин-3-олу (250 мг), и смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 7:3 до 1:1). К полученному неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир и преципитированный порошок собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (409 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,26-1,36 (м, 2H) 1,79-1,95 (м, 2H) 2,03-2,13 (м, 4H) 2,56-2,62 (м, 1H) 3,05-3,15 (м, 1H) 3,82-3,92 (м, 3H) 4,67-4,74 (м, 1H) 7,05 (дд, J=9,1, 2,5 Гц, 1H) 7,92 (д, J=2,5 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

[0801] Соединения следующих справочных примеров с 16-2 по 16-3 синтезировали с использованием коммерчески доступного реагента в соответствии со способом, описанным в справочном примере 16-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 6-1.

[0802] [Таблица 6-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
16-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,29-1,39 (м, 2H) 1,83-1,94 (м, 2H) 2,07-2,12 (м, 4H) 2,21 (с, 3H) 2,56-2,64 (м, 1H) 3,08-3,15 (м, 1H) 3,85-3,93 (м, 3H) 4,67-4,75 (м, 1H) 7,10 (с, 1H) 7,85 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 283 [M+H]⁺.
16-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,25-1,37 (м, 2H) 1,81-1,90 (м, 1H) 1,90-1,97 (м, 1H) 2,05-2,14 (м, 4H) 2,43 (с, 3H) 2,56-2,65 (м, 1H) 3,06-3,17 (м, 1H) 3,74-3,80 (м, 1H) 3,80-3,85 (м, 1H) 3,86-3,93 (м, 1H) 4,66-4,77 (м, 1H) 7,03 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,10 (д, J=8,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 283 [M+H]⁺.

[0803] Справочный пример 17-1

(3S)-3-{[(6-Хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси]метил}-N,N-диметилпиперидин-1-сульфонамид

[0804] [Формула 143]

[0805] (1) 6-хлор-5-фторпиридин-3-ол (990 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 2-1-(1), тем самым получая трет-бутил (3S)-3-{[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси]метил}пиперидин-1-карбоксилат (2,04 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор 2 моль/л хлористоводородной кислоты в метаноле (8,9 мл) добавляли к раствору соединения (2,04 г), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (10 мл) и хлороформе (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Далее добавляли раствор 2 моль/л хлористоводородной кислоты в метаноле (8,9 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали, к ней добавляли этилацетат. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и сушили при пониженном давлении с получением гидрохлорида 2-хлор-3-фтор-5-{[(3S)-пиперидин-3-ил]метокси}пиридина (1,31 г) в виде бесцветного порошка. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(3) Триэтиламин (525 мкл) и диметилсульфамоилхлорид (150 мкл) добавляли к раствору соединения (299 мг), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавляли воду, органический слой отделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=7:3) с получением указанного в заголовке соединения (363 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,29-1,40 (м, 1H) 1,59-1,72 (м, 1H) 1,76-1,91 (м, 2H) 2,13-2,23 (м, 1H) 2,77-2,86 (м, 7H) 2,87-2,97 (м, 1H) 3,54-3,61 (м, 1H) 3,71-3,78 (м, 1H) 3,85-3,95 (м, 2H) 7,06 (дд, J=9,2, 2,3 Гц, 1H) 7,92 (д, J=2,3 Гц, 1H).

[0806] Справочный пример 18-1

Метил 4-{2-[(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)окси]этил}пиперидин-l-карбоксилат

[0807] [Формула 144]

[0808] (1) 6-хлор-5-фторпиридин-3-ол (292 мг) и трет-бутил 4-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 4-1, тем самым получая трет-бутил 4-[2-(6-хлор-5-фторпиридин-3-ил)оксиэтил]пиперидин-1-карбоксилат (735 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) Соединение (735 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 17-1-(2), тем самым получая моногидрат гидрохлорида 2-хлор-3-фтор-5-(2-пиперидин-4-илэтокси)пиридина (560 мг) в виде бесцветного порошка.

(3) Диизопропилэтиламин (523 мкл) и метилхлорформиат (70 мкл) добавляли к раствору соединения (250 мг), полученного согласно описанному выше (2), в тетрагидрофуране (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения (279 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,14-1,24 (м, 2H) 1,66-1,80 (м, 5H) 2,71-2,83 (м, 2H) 3,69 (с, 3H) 4,00-4,31 (м, 4H) 7,05 (дд, J=9,3, 2,5 Гц, 1H) 7,92 (д, J=2,5 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 317 [M+H]⁺.

[0809] Справочный пример 19-1

Бензил 4-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилат

[0810] [Формула 145]

[0811] Раствор гидроксид натрия (880 мг)/вода (10 мл) добавляли к раствору коммерчески доступного 4-пиперидинметанола (2,00 г) в тетрагидрофуране (25 мл), и к нему капельно добавляли бензилхлорформиат (3,14 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, а затем к нему добавляли воду и рассол и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=9:1-1:1 до смеси хлороформ/метанол=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,27 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,12-1,23 (м, 2H) 1,38 (т, J=5,4 Гц, 1H) 1,63-1,77 (м, 3H) 2,70-2,88 (м, 2H) 3,47-3,53 (м, 2H) 4,11-4,34 (м, 2H) 5,13 (с, 2H) 7,29-7,40 (м, 5H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 250 [M+H]⁺.

[0812] Соединения следующих справочных примеров с 19-2 по 19-8 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего аминоспирта в соответствии со способом, описанным в справочном примере 19-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 7-1.

[0813] [Таблица 7-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
19-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,54 (м, 2H) 1,61-1,87 (м, 3H) 2,76-3,23 (м, 2H) 3,47-3,55 (м, 2H) 3,68-4,08 (м, 2H) 5,08-5,17 (м, 2H) 7,28-7,39 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 250 [M+H]⁺.
19-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,54 (м, 2H) 1,61-1,87 (м, 3H) 2,76-3,23 (м, 2H) 3,47-3,55 (м, 2H) 3,68-4,08 (м, 2H) 5,14 (с, 2H) 7,28-7,39 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 250 [M+H]⁺.
19-4		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-1,52 (м, 1H) 1,63-1,78 (м, 1H) 1,95-2,06 (м, 1H) 2,37-2,48 (м, 1H) 3,16-3,24 (м, 1H) 3,35 -3,69 (м, 5H) 5,13 (с, 2H) 7,29-7,39 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 236 [M+H]⁺.
19-5		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,07-1,25 (м, 2H) 1,48-1,75 (м, 6H) 2,70-2,87 (м, 2H) 3,71 (т, J=6,5 Гц, 2H) 4,06-4,28 (м, 2H) 5,12 (с, 2H) 7,27-7,38 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 264 [M+H]⁺.
19-6		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-1,59 (м, 4H) 1,68-1,76 (м, 2H) 2,00-2,06 (м, 2H) 2,79 (с, 3H) 3,62-3,61 (м, 1H) 3,85-4,06 (м, 1H) 5,14 (с, 2H) 7,26-7,38 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 264 [M+H]⁺.
19-7		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,14-1,26 (м, 2H) 1,32-1,45 (м, 3H) 1,94-2,08 (м, 4H) 3,44-3,55 (м, 1H) 3,55-3,66 (м, 1H) 4,46-4,64 (м, 1H) 5,09 (с, 2H) 7,29-7,39 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 250 [M+H]⁺.
19-8		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,16-1,23 (м, 1H) 1,45-1,53 (м, 2H) 1,59-1,70 (м, 2H) 1,81-1,94 (м, 4H) 2,84 (с, 3H) 3,90-4,07 (м, 2H) 5,14 (с, 2H) 7,28-7,39 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 264 [M+H]⁺.

[0814] Справочный пример 20-1

Бензил 4-(2-гидроксиэтил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилат

[0815] [Формула 146]

[0816] (1) Гидрид натрия (2,95 г) добавляли к раствору триэтилфосфоноацетата (16,5 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли 1-бензил-3-метилпиперидин-4-он (10,00 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 3:2). К полученному неочищенному продукту добавляли диэтиловый эфир и преципитированный порошок собирали фильтрацией с получением этил (2E)-(1-бензил-3-метилпиперидин-4-илиден)ацетата (9,38 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) К раствору соединения (3,60 г), полученного согласно описанному выше (1), в этаноле (26 мл) добавляли 20% палладий гидроксид-углерод (360 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционный раствор пропускали через целит (зарегистрированный торговый знак) и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор сушили при пониженном давлении с получением этил 2-(3-метилпиперидин-4-ил)ацетата (2,44 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Триэтиламин (2,75 мл) добавляли к раствору соединения (2,44 г), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (26 мл), к нему капельно добавляли бензилхлорформиат (2,04 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту в концентрации 1 моль/л и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=7:3) с получением бензил 4-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-метилпиперидин-1-карбоксилата (3,21 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) Боргидрид лития (1,31 г) добавляли к раствору соединения (3,21 г), полученного согласно описанному выше (3), в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли воду, метанол и насыщенный водный раствор тартрата натрия калия и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Полученную смесь экстрагировали экстрагировали хлороформом, органический слой сушили над безводным сульфатом магния и осушитель отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (3,12 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,81-0,96 (м, 3H) 1,11-1,61 (м, 6H) 1,67-1,97 (м, 2H) 2,69-3,04 (м, 1H) 3,62-4,24 (м, 4H) 5,07-5,17 (м, 2H) 7,30-7,39 (м, 5H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 278 [M+H]⁺.

[0817] Справочный пример 21-1

Бензил (цис-4-гидроксициклогексил)карбамат

[0818] [Формула 147]

[0819] (1) Трифенилфосфин (421 мг) и ди-трет-бутилазодикарбоксилат (370 мг) добавляли к раствору соединения (200 мг), полученного согласно справочному примеру 19-7, и 4-нитробензойной кислоты (268 мг) в тетрагидрофуране (3 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. К описанной выше смеси добавляли хлористоводородную кислоту в концентрации 6 моль/л и полученную смесь перемешивали в течение 2 часов, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1) с получением цис-4-{[(бензилокси)карбонил]амино}циклогексил 4-нитробензоата (161 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Карбонат калия (111 мг) добавляли к раствору соединения (161 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К ней добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом, а затем промывали водой и рассолом. Полученную смесь сушили над безводным сульфатом магния, осушитель отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=20:1) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,32 (с, 1H) 1,62-1,74 (м, 8H) 3,53-3,68 (м, 1H) 3,86-3,95 (м, 1H) 4,60-4,85 (м, 1H) 5,09 (с, 2H) 7,26-7,43 (м, 5H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 250 [M+H]⁺.

[0820] Справочный пример 23-1

4-(бромметил)-N,N-диметилбензол-1-сульфонамид

[0821] [Формула 148]

[0822] N,N-диизопропилэтиламин (1,36 мл) и диметиламин (раствор в метаноле, 9,5 моль/л, 820 мкл) добавляли к раствору коммерчески доступного 4-(бромметил)бензолсульфонилхлорида (2,00 г) в хлороформе (30 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре. Завершение реакции подтверждали тонкослойной хроматографией, а затем к смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния, затем осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (гексан/этилацетат=от 1:0 до 7:3) с получением указанного в заголовке соединения (956 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,73 (с, 6H) 4,51 (с, 2H) 7,53-7,61 (м, 2H) 7,69-7,84 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 278 [M+H]⁺.

[0823] Справочный пример 24-1

[3-(метансульфонил)фенил]метил метансульфонат

[0824] [Формула 149]

[0825] Коммерчески доступный 3-(метилсульфонил)бензиловый спирт (128 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 12-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (218 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,04-3,10 (м, 6H) 5,31 (с, 2H) 7,60-7,68 (м, 1H) 7,68-7,75 (м, 1H) 7,94-8,02 (м, 2H).

[0826] Справочный пример 25-1

1-[4-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[0827] [Формула 150]

[0828] Триэтиламин (6,41 мл) и ангидрид уксусной кислоты (3,49 мл) добавляли к раствору коммерчески доступного 4-пиперидинметанола (3,98 г) в хлороформе (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=от 99:1 до 4:1), а затем вновь очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (этилацетат/ метанол=от 99:1 до 4:1) с получением указанного в заголовке соединения (4,87 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,11-1,27 (м, 2H) 1,71-1,79 (м, 2H) 1,81-1,86 (м, 1H) 2,10 (с, 3H) 2,52-2,59 (м, 1H) 2,99-3,10 (м, 1H) 3,47-3,56 (м, 2H) 3,81-3,87 (м, 1H) 4,62-4,67 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 158 [M+H]⁺.

[0829] Соединения следующих справочных примеров с 25-2 по 25-7 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего спирта в соответствии со способом, описанным в справочном примере 25-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 8-1.

[0830] [Таблица 8-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
25-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-1,64 (м, 3H) 1,81-1,97 (м, 2H) 2,10 (с, 3H) 3,13-3,29 (м, 2H) 3,65-3,78 (м, 1H) 3,88-4,00 (м, 1H) 4,02-4,14 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 144 [M+H]⁺, 166 [M+Na]⁺.
25-3		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-2,0 (м, 5H) 2,04-2,23 (м, 3H) 3,18-3,94 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 144 [M+H]⁺, 166 [M+Na]⁺.
25-4		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-2,04 (м, 5H) 2,06-2,25 (м, 3H) 3,17-3,94 (м, 5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 144 [M+H]⁺, 166 [M+Na]⁺.
25-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,47-1,65 (м, 1H) 1,76 -1,81 (м, 1H) 1,87-1,94 (м, 1H) 1,96-2,04 (м, 1H) 2,10 (с, 3H) 2,90-2,98 (м, 1H) 3,35-3,44 (м, 1H) 3,51-3,74 (м, 3H) 4,43-4,50 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 176 [M+H]⁺, 198 [M+Na]⁺.
25-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,42-1,78 (м, 8H) 1,87 -1,96 (м, 1H) 2,14 (с, 3H) 2,94-3,02 (м, 1H) 3,24-3,31 (м, 1H) 3,56-3,68 (м, 2H) 4,81-4,89 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 172 [M+H]⁺, 194 [M+Na]⁺.
25-7		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,43-2,28 (м, 8H) 3,32-3,45 (м, 2H) 3,93-4,26 (м, 1H) 4,36-4,62 (м, 1H) 7,82-8,26 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 144 [M+H]⁺.

[0831] Справочный пример 26-1

1-[4-(гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1-ил]этан-1-он

[0832] [Формула 151]

[0833] (1) Комплекс боргидрид-тетрагидрофуран (раствор в тетрагидрофуране, 0,98 моль/л, 345 мкл) добавляли к раствору 4-метил-1-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]пиперидин-4-карбоновой кислоты (500 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом, ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, смесь экстрагировали хлороформом, и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил 4-(гидроксиметил)-4-метилпиперидин-1-карбоксилата (522 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Раствор хлористоводородной кислоты, 4 моль/л, в этилацетате (2 мл) добавляли к раствору соединения (522 мг), полученного согласно описанному выше (1), в этилацетате (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида (4-метилпиперидин-4-ил)метанола (322 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(3) Ангидрид уксусной кислоты (322 мкл) и триэтиламин (631 мкл) добавляли к суспензии соединения (322 мг), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=от 49:1 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (263 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,02 (с, 3H) 1,28-1,39 (м, 2H) 1,41-1,49 (м, 2H) 1,50-1,57 (м, 1H) 2,08 (с, 3H) 3,11-3,18 (м, 1H) 3,27-3,34 (м, 1H) 3,37-3,43 (м, 2H) 3,50-3,58 (м, 1H) 3,99-4,06 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 172 [M+H]⁺, 194 [M+Na]⁺.

[0834] Соединение согласно следующему справочному примеру 26-2 синтезировали с использованием коммерчески доступной соответствующей карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным для справочного примера 26-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 9-1.

[0835] [Таблица 9-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
26-2		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 144 [M+H]⁺.

[0836] Справочный пример 27-1

1-[(2R)-2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]этанон

[0837] [Формула 152]

[0838] (1) трет-бутил (2R)-2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилат (500 мг) растворяли в растворе хлористоводородной кислоты, 2 моль/л, в метаноле (11 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением смеси, содержащей гидрохлорид 2-[(2R)-пиперидин-2-ил]этанола.

(2) Ангидрид уксусной кислоты (216 мкл) и триэтиламин (663 мкл) добавляли к суспензии смеси полученного согласно описанному выше (1) в хлороформе (11 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ: метанол= от 97:3 до 92:8) с получением указанного в заголовке соединения (320 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,34-1,70 (м, 8H) 1,80-1,88 (м, 1H) 2,06 (с, 3H) 2,85-2,95 (м, 1H) 3,16-3,24 (м, 1H) 3,48-3,60 (м, 2H) 4,74-4,82 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 172 [M+H]⁺, 194 [M+Na]⁺.

[0839] Следующее соединение справочного примера 27-2 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего спирта в соответствии со способом, описанным в справочном примере 27-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 10-1.

[0840] [Таблица 10-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
27-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,42-1,51 (м, 1H) 1,61-1,76 (м, 2H) 1,91-2,06 (м, 3H) 2,08 (с, 3H) 3,37-3,52 (м, 3H) 3,54-3,63 (м, 1H) 4,38-4,47 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 158 [M+H]⁺, 180 [M+Na]⁺.

[0841] Справочный пример 28-1

1-[(3S)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[0842] [Формула 153]

[0843] (1) Раствор трет-бутил (3R)-3-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (2,3 г) в хлороформе (43 мл) добавляли к суспензии перйодинана Десс-Мартина (5,89 г) в хлороформе (43 мл) при охлаждении льдом, ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 1 часа. К ней добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом, ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение некоторого времени. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил (3R)-3-формилпиперидин-1-карбоксилата.

(2) Трет-бутоксид калия (1,8 г) добавляли к суспензии бромида метилтрифенилфосфония (5,7 г) в тетрагидрофуране (33 мл) при охлаждении льдом в атмосфере азота. Ледяную баню удаляли, а затем смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем к ней добавляли суспензию соединения, полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (10 мл) при охлаждении льдом, и после удаления ледяной бани смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и смесь экстрагировали смешанным раствором н-гексан/этилацетат, и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 49:1 до 9:1) с получением трет-бутил (3S)-3-этенилпиперидин-1-карбоксилата (1,16 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) При охлаждении льдом 9-борабицикло[3.3.1]нонан (раствор в тетрагидрофуране, 0,5 моль/л, 13,2 мл) добавляли к раствору соединения (1,16 г), полученного согласно описанному выше (2), в тетрагидрофуране (22 мл), ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение 3 часов. При охлаждении льдом добавляли воду (15 мл) и тетрагидрат пероксобората натрия (4,2 г), ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 13:7 до 7:13) с получением трет-бутил (3S)-3-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-карбоксилата (920 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) Соединение (920 мг) полученного согласно описанному выше (3) растворяли в растворе хлористоводородной кислоты, 2 моль/л, в метаноле (9,2 мл), и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением гидрохлорида 2-[(3S)-пиперидин-3-ил]этанола.

(5) Триэтиламин (1,4 мл) добавляли к суспензии соединения, полученного согласно описанному выше (4), в хлороформе (10 мл), добавляли раствор ангидрида уксусной кислоты (400 мкл) в хлороформе (10 мл) при охлаждении льдом. Ледяную баню удаляли, а затем смесь перемешивали в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол= от 49:1 до 91:9) с получением указанного в заголовке соединения (491 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,13-1,26 (м, 1H) 1,36-1,76 (м, 6H) 1,82-1,92 (м, 1H) 2,07 (с, 3H) 2,46-3,12 (м, 2H) 3,60-3,79 (м, 3H) 4,26-4,40 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 172 [M+H]⁺, 194 [M+Na]⁺.

[0844] Соединения следующих справочных примеров с 28-2 по 28-4 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего спирта в соответствии со способом, описанным в справочном примере 28-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 11-1.

[0845] [Таблица 11-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
28-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,12-1,27 (м, 1H) 1,37-1,77 (м, 6H) 1,82-1,93 (м, 1H) 2,08 (с, 3H) 2,48-3,14 (м, 2H) 3,60-3,79 (м, 3H) 4,27-4,41 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 172 [M+H]⁺, 194 [M+Na]⁺.
28-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,39-1,66 (м, 4H) 1,92-2,10 (м, 4H) 2,13-2,36 (м, 1H) 2,86-3,00 (м, 1H) 3,20-3,36 (м, 1H) 3,40-3,72 (м, 4H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 158 [M+H]⁺, 180 [M+Na]⁺.
28-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,45 -1,84 (м, 4H) 1,95-2,16 (м, 4H) 2,20-2,42 (м, 1H) 2,93-3,07 (м, 1H) 3,26-3,42 (м, 1H) 3,47-3,79 (м, 4H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 158 [M+H]⁺, 180 [M+Na]⁺.

[0846] Справочный пример 29-1

N-циклопропил-1H-имидазол-1-карбоксамид

[0847] [Формула 154]

[0848] 1,1'-карбонилдиимидазол (5,11 г) добавляли к раствору циклопропанамина (1,20 г) в тетрагидрофуране (30 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=9:1) с получением указанного в заголовке соединения (3,40 г) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,66-0,75 (м, 2H) 0,87-0,93 (м, 2H) 2,81-2,88 (м, 1H) 6,21 (ушир. с, 1H) 7,08 (с, 1H) 7,31 (с, 1H) 8,09 (с, 1H).

[0849] Справочный пример 30-1

1-метилциклопропил 4-нитрофенил карбонат

[0850] [Формула 155]

[0851] Триэтиламин (271 мкл), N,N-диметиламинопиридин (1 мг) и (4-нитрофенил)хлоркарбонат (167 мг) добавляли к раствору 1-метилциклопропан-1-ола (54 мг) в хлороформе (3 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, к реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 4:1 и до 11:9) с получением указанного в заголовке соединения (84,4 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,71-0,79 (м, 2H) 1,03-1,14 (м, 2H) 1,66 (с, 3H) 7,36-7,41 (м, 2H) 8,26-8,30 (м, 2H).

[0852] Справочный пример 31-1

2-[2-(метансульфонил)фенил]этан-1-ол

[0853] [Формула 156]

[0854] (1) В пробирке для реакции под действием микроволнового излучения дисульфит калия (591 мг), бромид тетрабутиламмония (471 мг), формиат натрия (199 мг), ацетат палладия (II) (14,9 мг), трифенилфосфин (52,3 мг), 1,10-фенантролин (35,9 мг) и диметилсульфоксид (4,43 мл) смешивали, и через смесь пропускали газообразный азот в течение 10 минут. К смеси добавляли коммерчески доступный метил(2-йодфенил)ацетат (367 мг), пробирку закрывали, а затем смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем пробирку открывали, к смеси добавляли метилйодид (82,8 мкл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 часов. Эту смесь переливали в воду и полученную смесь экстрагировали три раза хлороформом. Органические слои объединяли, промывали рассолом, а затем разделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 19:1 до 9:11) с получением метил[2-(метансульфонил)фенил]ацетата (117 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) Соединение (117 мг) полученного согласно описанному выше (1) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным для справочного примера 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (103 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,13 (с, 3H) 3,31 (т, J=6,3 Гц, 2H) 3,98 (т, J=6,3 Гц, 2H) 7,37-7,51 (м, 2H) 7,51-7,70 (м, 1H) 8,06 (дд, J=8,0, 1,2 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 201 [M+H]⁺, 223 [M+Na]⁺.

[0855] Соединение согласно следующему справочному примеру 31-3 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего аналога йодбензола и соответствующего алкилгалогенида в соответствии со способом, описанным для справочного примера 31-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 12-1.

[0856] [Таблица 12-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
31-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,28 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,95 (т, J=5,8 Гц, 1H) 3,13 (кв, J=7,4 Гц, 2H) 4,81 (д, J=5,8 Гц, 2H) 7,54 -7,59 (м, 1H) 7,65-7,68 (м, 1H) 7,81-7,85 (м, 1H) 7,92 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 201 [M+H]⁺, 223 [M+Na]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 199 [M-H]^-, 235 [M+Cl]^-.

[0857] Справочный пример 32-1

N-[4-(гидроксиметил)пиридин-2-ил]ацетамид

[0858] [Формула 157]

[0859] Изобутилхлоркарбонат (144 мкл) капельно добавляли к раствору коммерчески доступной 2-ацетамидопиридин-4-карбоновой кислоты (200 мг) и N-метилморфолина (122 мкл) в тетрагидрофуране (3,70 мл) при охлаждении льдом. После завершения капельного добавления смесь перемешивали в течение 30 минут при охлаждении льдом, а затем преципитат отфильтровывали. Фильтрат медленно добавляли к раствору боргидрида натрия (84,0 мг) в воде (1,11 мл) и тетрагидрофуране (3,70 мл) при охлаждении льдом, смесь перемешивали в течение 40 минут при охлаждении льдом, к смеси добавляли воду, а затем полученную смесь экстрагировали экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали водой, затем органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (36,0 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,08 (с, 3H) 4,51 (д, J=5,8 Гц, 2H) 5,40 (т, J=5,8 Гц, 1H) 7,00-7,02 (м, 1H) 8,05 (ушир. с, 1H) 8,20 (д, J=5,0 Гц, 1H) 10,39 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 165 [M-H]^-.

[0860] Справочный пример 33-1

[2-(этансульфонил)пиридин-4-ил]метанол

[0861] [Формула 158]

[0862] (1) Реагент Лоусона (6,34 г) добавляли к раствору коммерчески доступного метил 2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (2,00 г) в толуоле (26,1 мл) и смесь перемешивали при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 40 минут. Смесь охлаждали до комнатной температуры, затем преципитат собирали фильтрацией и твердое вещество грубо очищали колоночной хроматографией на силикагеле (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1). Полученное грубо очищенное вещество суспендировали в этилацетате (1 мл) и суспензию перемешивали при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 30 минут. Суспензию охлаждали до комнатной температуры, а затем преципитат собирали фильтрацией с получением метил 2-сульфанилиден-1,2-дигидропиридин-4-карбоксилата (227 мг) в виде оранжевого твердого вещества.

(2) Карбонат калия (180 мг) и этилйодид (57,2 мкл) добавляли к раствору соединения (110 мг), полученного согласно описанному выше (1), в ацетоне (3,25 мл) и смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:4) с получением метил 2-(этилсульфанил)пиридин-4-карбоксилата (114 мг) в виде светло-серого маслянистого вещества.

(3) М-хлорпербензойную кислоту (356 мг) осторожно добавляли к раствору соединения (114 мг), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (2,89 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. К смеси добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия для остановки реакции и смесь далее разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и полученный раствор энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут. Органический слой отделяли, а затем водный слой экстрагировали хлороформом два раза. Органические слои объединяли, промывали рассолом, а затем разделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1) с получением метил 2-(этансульфонил)пиридин-4-карбоксилата (126 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) Соединение (126 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (97,0 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,30 (т, J=7,5 Гц, 3H) 3,43 (кв, J=7,5 Гц, 2H) 4,86 (с, 2H) 7,55-7,59 (м, 1H) 8,06-8,09 (м, 1H) 8,70 (д, J=4,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 202 [M+H]⁺.

[0863] Соединение согласно следующему справочному примеру 33-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 33-1-(1), и бромметилциклопропана, в соответствии со способом, описанным в справочном примере 33-1 с (2) по (4). Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 13-1.

[0864] [Таблица 13-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
33-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,12-0,24 (м, 2H) 0,49-0,59 (м, 2H) 0,99-1,10 (м, 1H) 3,33 (д, J=7,2 Гц, 2H) 4,87 (с, 2H) 7,55-7,59 (м, 1H) 8,10-8,12 (м, 1H) 8,70 (д, J=4,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 228 [M+H]⁺.

[0865] Справочный пример 34-1

[3-(циклопропансульфонил)фенил]метанол

[0866] [Формула 159]

[0867] (1) Диизопропилэтиламин (38,4 мл) добавляли к раствору коммерчески доступного (3-бромфенил)метанола (10,2 г) в хлороформе (54,0 мл) при охлаждении льдом, а затем к нему медленно добавляли хлорметилметиловый эфир (8,37 мл). Смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем дополнительно добавляли хлорметилметиловый эфир (4,00 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом для остановки реакции и органический слой отгоняли при пониженном давлении. Оставшийся водный слой экстрагировали этилацетатом; органический слой промывали хлористоводородной кислотой, 1 моль/л, два раза, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем рассолом, и сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали; и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=4:1) с получением 1-бром-3-[(метоксиметокси)метил]бензола (12,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (1,38 г), полученное согласно описанному выше (1), и 1-хлор-3-йодпропан (641 мкл) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 31-1-(1), тем самым получая 1-(3-хлорпропан-1-сульфонил)-3-[(метоксиметокси)метил]бензол (923 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Трет-бутоксид калия (46,8 мг) добавляли к раствору соединения (122 мг), полученного согласно описанному выше (2), в тетрагидрофуране (4,17 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2,5 часов в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры к смеси добавляли воду и полученную смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали водой и разделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением 1-(циклопропансульфонил)-3-[(метоксиметокси)метил]бензола (104 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(4) Воду (30,0 мкл) и трифторуксусную кислоту (2,00 мл) добавляли к раствору соединения (104 мг), полученного согласно описанному выше (3), в хлороформе (2,00 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (73,0 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,02-1,06 (м, 2H) 1,35-1,38 (м, 2H) 2,45-2,50 (м, 1H) 4,81 (с, 2H) 7,52-7,59 (м, 1H) 7,63-7,67 (м, 1H) 7,79-7,85 (м, 1H) 7,92 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 213 [M+H]⁺, 235 [M+Na]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 211 [M-H]^-.

[0868] Справочный пример 35-1

{3-[3-(пирролидин-1-ил)пропан-1-сульфонил]фенил}метанол

[0869] [Формула 160]

[0870] (1) В пробирке для обработки микроволновым излучением карбонат калия (69,7 мг), йодид натрия (75,6 мг) и пирролидин (38,4 мкл) добавляли к раствору соединения (123 мг), полученного согласно справочному примеру 34-1-(2), в 1,4-диоксане (2,10 мл), и пробирку закрывали. Смесь перемешивали при 130°C при обработке микроволновым излучением в течение 30 минут, а затем перемешивали с использованием масляной бани при 80°C в течение 17,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь переливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали рассолом и отделяли от водного слоя фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=3:7) с получением 1-(3-{3-[(метоксиметокси)метил]бензол-1-сульфонил}пропил)пирролидина (102 мг) в виде светло-оранжевого маслянистого вещества.

(2) Соединение (102 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 34-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (71,0 мг) в виде бесцветного вязкого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,71-1,77 (м, 4H) 1,87-1,96 (м, 2H) 2,38-2,46 (м, 4H) 2,49 (т, J=7,03 Гц, 2H) 3,16-3,22 (м, 2H) 4,79 (с, 2H) 7,52-7,58 (м, 1H) 7,62-7,67 (м, 1H) 7,80-7,85 (м, 1H) 7,92 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 284 [M+H]⁺.

[0871] Соединение согласно следующему справочному примеру 35-2 синтезировали с использованием морфолина в соответствии со способом, описанным в справочном примере 35-1. Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 14-1.

[0872] [Таблица 14-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
35-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлорроформ-д) δ м.д. 1,85-1,97 (м, 2H) 2,33-2,45 (м, 6H) 3,17-3,24 (м, 2H) 3,64-3,69 (м, 4H) 4,81 (с, 2H) 7,54-7,59 (м, 1H) 7,64-7,68 (м, 1H) 7,81-7,86 (м, 1H) 7,94 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 300 [M+H]⁺.

[0873] Справочный пример 36-1

[3-(метансульфонил)-4-метилфенил]метанол

[0874] [Формула 161]

[0875] В пробирке для реакции под действием микроволнового излучения метансульфинат натрия (370 мг), комплекс трифторметансульфоната меди(I) и бензола (152 мг) и N,N'-диметилэтилендиамин (65,1 мкл) добавляли к раствору коммерчески доступного (3-йод-4-метилфенил)метанола (300 мг) в диметилсульфоксиде (4,03 мл); воздух в пробирке продували азотом, а затем пробирку закрывали; и затем смесь перемешивали при 150°C при обработке микроволновым излучением в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь переливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой промывали рассолом и разделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 4:1 до 1:9) с получением указанного в заголовке соединения (170 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,71 (с, 3H) 3,08 (с, 3H) 4,75 (с, 2H) 7,34 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,55 (дд, J=7,8, 1,2 Гц, 1H) 8,02 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 201 [M+H]⁺, 223 [M+Na]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 199 [M-H]^-.

[0876] Справочный пример 37-1

2-[3-(метансульфонил)фенил]этан-1-ол

[0877] [Формула 162]

[0878] В атмосфере азота комплекс боргидрид-тетрагидрофуран (раствор в тетрагидрофуране, 0,98 моль/л, 1,91 мл) добавляли к раствору коммерчески доступной [3-(метансульфонил)фенил]уксусной кислоты (200 мг) в тетрагидрофуране (1,87 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часов. К смеси осторожно добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия для остановки реакции, а затем смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали водой и разделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=4:1 до только этилацетата) с получением указанного в заголовке соединения (160 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,44 (т, J=5,6 Гц, 1H) 2,97 (т, J=6,4 Гц, 2H) 3,06 (с, 3H) 3,89-3,96 (м, 2H) 7,48-7,57 (м, 2H) 7,77-7,87 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 223 [M+Na]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 235 [M+Cl]^-.

[0879] Соединения следующих справочных примеров 37-2 и 37-3 синтезировали с использованием соответствующих аналогов бензойной кислоты согласно способу, описанному в справочном примере 37-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 15-1.

[0880] [Таблица 15-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
37-2		¹H ЯМР (300 МГц, хлорроформ-д) δ м.д. 2,01 (т, J=5,5 Гц, 1H) 2,83-2,85 (м, 6H) 4,74 (д, J=5,5 Гц, 2H) 7,18-7,25 (м, 1H) 7,43-7,68 (м, 1H) 7,75-7,93 (м, 1H).
37-3		¹H ЯМР (300 МГц, хлорроформ-д) δ м.д. 1,93-2,02 (м, 1H) 2,90 (с, 6H) 4,70-4,78 (м, 2H) 7,48-7,54 (м, 2H) 7,97-8,11 (м, 1H).

[0881] Справочный пример 38-1

2-[2-(метансульфонил)фенокси]этан-1-ол

[0882] [Формула 163]

[0883] (1) Ацетат палладия(II) (8,15 г), три(o-толил)фосфин (33,2 мг) и карбонат калия (836 мг) добавляли к раствору изопропилбромацетата (188 мкл) в тетрагидрофуране (4,03 мл). К смеси добавляли раствор 2-(метансульфонил)фенола (242 мг) и воды (54,5 мкл) в тетрагидрофуране (4,03 мл) в течение 30 минут или более. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 часа, а затем переливали в воду и полученную смесь экстрагировали хлороформом три раза. Объединенный органический слой промывали водой и разделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=2:3) с получением изопропил[2-(метансульфонил)фенокси]ацетата (319 мг) в виде желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (319 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (175 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 3,36 (т, J=6,4 Гц, 1H) 3,92-3,97 (м, 2H) 4,33-4,37 (м, 2H) 7,09 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,14-7,18 (м, 1H) 7,59-7,64 (м, 1H) 7,96 (дд, J=7,8, 1,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 217 [M+H]⁺, 239 [M+Na]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 251 [M+Cl]^-.

[0884] Справочный пример 39-1

1-[6-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил]этан-1-он

[0885] [Формула 164]

[0886] (1) Коммерчески доступный гидрохлорид этил 3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (871 мг) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 25-1, тем самым получая этил 3-ацетил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат (896 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(2) Соединение (896 мг) полученного согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (647 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,91-0,97 (м, 1H) 1,49-1,59 (м, 2H) 2,00 (с, 3H) 2,97-3,85 (м, 7H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 156 [M+H]⁺.

[0887] Справочный пример 40-1

1-[3-(гидроксиметил)-8-азабицикло[3.2.1]октан-8-ил]этан-1-он

[0888] [Формула 165]

(1) Раствор 8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты (478 мг) в тетрагидрофуране (6,50 мл) капельно добавляли к суспензии алюмогидрида лития (89,0 мг) в тетрагидрофуране (6,50 мл) при охлаждении льдом. Смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 часов, а затем к смеси добавляли воду (90,0 мкл), 15% водный раствор (90,0 мкл) гидроксида натрия и воду (270 мкл) в этом порядке при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивали в течение некоторого времени, затем к ней добавляли безводный сульфат магния добавляли и твердое вещество отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром (60 мл). Фильтрат и промывочный раствор объединяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением (8-бензил-8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метанола (432 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(2) Соединение (432 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 20-1-(2), тем самым получая (8-азабицикло[3.2.1]октан-3-ил)метанол (270 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(3) Соединение (270 мг), полученное согласно описанному выше (2), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 25-1, тем самым получая указанное в заголовке соединение (233 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,32-1,40 (м, 1H) 1,43-1,51 (м, 1H) 1,59-1,64 (м, 1H) 1,66-1,72 (м, 1H) 1,73-1,81 (м, 2H) 1,88-1,98 (м, 1H) 1,99-2,22 (м, 5H) 3,40-3,52 (м, 2H) 4,10-4,17 (м, 1H) 4,67-4,74 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 184 [M+H]⁺.

[0889] Справочный пример 41-1

1-[6-(гидроксиметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-ил]этан-1-он

[0890] [Формула 166]

[0891] (1) Коммерчески доступную 2-(трет-бутоксикарбонил)-2-азаспиро[3.3]гептан-6-карбоновую кислоту (503 мг) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 32-1, тем самым получая трет-бутил 6-(гидроксиметил)-2-азаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат (486 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(2) Соединение (486 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 17-1-(2), тем самым получая смесь, в основном содержащую гидрохлорид (2-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)метанола в виде бесцветного твердого вещества. Полученное вещество использовали для следующей реакции без очистки.

(3) Смесь, полученную согласно описанному выше (2), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 25-1, с использованием пиридина в качестве растворителя, посредством чего получали указанное в заголовке соединение (265 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,83-1,85 (м, 3H) 1,98-2,02 (м, 2H) 2,25-2,30 (м, 2H) 2,36-2,44 (м, 1H) 3,57-3,60 (м, 2H) 3,90 (с, 1H) 4,00 (с, 1H) 4,02 (с, 1H) 4,11 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 170 [M+H]⁺, 192 [M+Na]⁺.

[0892] Соединения следующих справочных примеров 41-2 и 41-3 синтезировали с использованием соответствующей карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в справочном примере 41-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 16-1.

[0893] [Таблица 16-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
41-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,26-1,52 (м, 9H) 1,79 (с, 3H) 3,24-3,28 (м, 2H) 3,72-3,77 (м, 1H) 4,37 (т, J=5,4 Гц, 1H) 7,60-7,66 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 170 [M-H]^-, 216 [M+HCOO]^-.
41-3		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,82-0,91 (м, 2H) 1,01-1,10 (м, 2H) 1,19-1,28 (м, 1H) 1,66-1,79 (м, 7H) 3,14-3,18 (м, 2H) 3,37-3,41 (м, 1H) 4,34 (т, J=5,16 Гц, 1H) 7,61-7,67 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 170 [M-H]^-.

[0894] Справочный пример 42-1

1-[3-(3-гидроксипропил)азетидин-1-ил]этан-1-он

[0895] [Формула 167]

[0896] (1) Коммерчески доступный трет-бутил 3-(гидроксиметил)азетидин-1-карбоксилат (500 мг) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 28-1-(1), тем самым получая трет-бутил 3-формилазетидин-1-карбоксилат (410 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (364 мкл) и хлорид лития (103 мг) добавляли к раствору триметилфосфоноацетата (484 мг) в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 10 минут. К ней добавляли раствор соединения (410 мг), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и хлороформ, органический слой отделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=7:3) с получением трет-бутил 3-(3-метокси-3-оксопроп-1-ен-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (501 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) К раствору соединения (501 мг), полученного на описанной выше стадии (2), в метаноле (10 мл), добавляли 20% палладий-уголь (50,1 мг) и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак), а затем фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 3-(3-метокси-3-оксопропил)азетидин-1-карбоксилата (447 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества. Полученное соединение использовали в следующей реакции без очистки.

(4) Соединение (447 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая трет-бутил 3-(3-гидроксипропил)азетидин-1-карбоксилат (393 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(5) Трифторуксусную кислоту (1,00 мл) добавляли к раствору соединения (140 мг), полученного согласно описанному выше (4), в хлороформе (2,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали. Триэтиламин (180 мкл) и ангидрид уксусной кислоты (73,7 мкл) добавляли к раствору полученного остатка в хлороформе (2,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли метанол и карбонат калия и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=1:1) с получением указанного в заголовке соединения (22 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,49-1,59 (м, 2H) 1,65-1,74 (м, 2H) 1,85 (с, 3H) 2,50-2,65 (м, 1H) 3,58-3,68 (м, 3H) 3,68-3,75 (м, 1H) 4,04-4,11 (м, 1H) 4,17-4,24 (м, 1H)

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 158 [M+H]⁺.

[0897] Справочный пример 43-2

(3-Фтор-5-метилсульфонилфенил)метанол

[0898] [Формула 168]

[0899] (1) Комплекс боргидрид-тетрагидрофуран (раствор в тетрагидрофуране, 0,98 моль/л, 9,3 мл) добавляли к раствору 3-бром-5-фторбензойной кислоты (1,0 г) в тетрагидрофуране (23 мл) при охлаждении льдом, ледяную баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду при охлаждении льдом, смесь экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=от 99:1 до 47:3) с получением (3-бром-5-фторфенил)метанола (966 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) В пробирке для реакции под действием микроволнового излучения метансульфонат натрия (1,44 г), комплекс трифторметансульфоната меди(I) и бензола (711 мг) и N,N'-диметилэтилендиамин (304 мкл) добавляли к раствору соединения (966 мг), полученного согласно описанному выше (1), в диметилсульфоксиде (19 мл), воздух в пробирке продували азотом, а затем пробирку закрывали и смесь перемешивали при 150°C при обработке микроволновым излучением в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь переливали в водный раствор насыщенного хлорида аммония и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение некоторого времени, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой, а затем рассолом и разделяли фазоразделителем, и растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=от 97:3 до 91:9) с получением указанного в заголовке соединения (767 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,07 (т, J=5,81 Гц, 1H) 3,07 (с, 3H) 4,81 (д, J=5,75 Гц, 2H) 7,37-7,43 (м, 1H) 7,52-7,58 (м, 1H) 7,72-7,76 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 227 [M+Na]⁺.

[0900] Справочный пример 44-1

[3-(циклопропилметансульфонил)фенил]метанол

[0901] [Формула 169]

[0902] (1) Коммерчески доступную 3-сульфанилбензойную кислоту (400 мг) и бромметилциклопропан использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 33-1-(2), тем самым получая циклопропилметил 3-[(циклопропилметил)сульфанил]бензоат (285 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (285 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 33-1-(3), тем самым получая циклопропилметил 3-(циклопропилметансульфонил)бензоат (334 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Соединение (334 мг), полученное согласно описанному выше (2), использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (241 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,10-0,19 (м, 2H) 0,51-0,62 (м, 2H) 0,96-1,05 (м, 1H) 1,88-1,94 (м, 1H) 3,03 (д, J=7,0 Гц, 2H) 4,81 (д, J=5,8 Гц, 2H) 7,53-7,59 (м, 1H) 7,66 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,86 (д, J=7,4 Гц, 1H) 7,95 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 227 [M+H]⁺, 249 [M+Na]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 263 [M+Cl]^-.

[0903] Справочный пример 45-1

1-(азетидин-1-ил)-2-[3-(гидроксиметил)бензол-1-сульфонил]этан-1-он

[0904] [Формула 170]

[0905] (1) Коммерчески доступный этил 3-йодбензоат (415 мг) и трет-бутилбромацетат (214 мкл) использовали для проведения реакции в соответствии со способом, описанным в справочном примере 31-1-(1), тем самым получая этил 3-(2-трет-бутокси-2-оксоэтансульфонил)бензоат (332 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) Трифторуксусную кислоту (1,65 мл) добавляли к раствору соединения (163 мг), полученного согласно описанному выше (1), в хлороформе (1,65 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14,5 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (149 мг), в основном содержащей [3-(этоксикарбонил)бензол-1-сульфонил]уксусную кислоту, в виде желтого маслянистого вещества. Полученную смесь использовали для следующей реакции без очистки.

(3) Гидрохлорид азетидина (38,6 мг), моногидрат 1-гидроксибензотриазола (63,2 мг), триэтиламин (76,6 мкл) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (79,1 мг) добавляли к раствору смеси (87,0 мг), полученной на описанной выше стадии (2), в хлороформе (1,38 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 часа. К смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и полученную смесь экстрагировали хлороформом три раза. Объединенный органический слой промывали водой и разделяли фазоразделителем, а затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата) с получением этил 3-[2-(азетидин-1-ил)-2-оксоэтансульфонил]бензоата (68,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(4) Соединение (65,0 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 20-1-(4), тем самым получая указанное в заголовке соединение (48,0 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,26-2,32 (м, 2H) 3,92 (с, 2H) 4,05 (т, J=7,8 Гц, 2H) 4,35 (т, J=7,8 Гц, 2H) 4,79 (д, J=5,8 Гц, 2H) 7,53-7,58 (м, 1H) 7,67 (д, J=7,4 Гц, 1H) 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,95 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 270 [M+H]⁺.

[0906] Соединение согласно следующему справочному примеру 45-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 45-1-(2), и пирролидина, в соответствии со способом, описанным в справочном примере 45-1 с (3) по (4). Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 17-1.

[0907] [Таблица 17-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
45-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,87-1,92 (м, 2H) 1,96-2,02 (м, 2H) 3,44 (т, J=7,0 Гц, 2H) 3,64 (т, J=7,0 Гц, 2H) 4,16 (с, 2H) 4,79 (д, J=5,0 Гц, 2H) 7,53-7,58 (м, 1H) 7,67 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,85 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,94 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 284 [M+H]⁺.

[0908] Справочный пример 46-1

(2R)-2-метоксипропан-1-амин

[0909] [Формула 171]

[0910] (1) Триэтиламин (8,35 мл) добавляли к раствору (R)-(-)-1-амино-2-пропанола (3,00 г) и ди-трет-бутилдикарбоната (9,59 г) в тетрагидрофуране (50 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении добавляли 20% водный раствор лимонной кислоты и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и разделяли фазоразделителем. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением трет-бутил N-[(2R)-2-гидроксипропил]карбамата (8,30 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Гидрид натрия (1,10 г) и метилйодид (1,56 мл) добавляли к раствору соединения (4,00 г), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (50 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и разделяли фазоразделителем. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 4:1 до 1:1) с получением трет-бутил N-[(2R)-2-метоксипропил]карбамата (700 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Раствор хлористоводородной кислоты, 4 моль/л, в этилацетате (5 мл) добавляли к раствору соединения (700 мг), полученного согласно описанному выше (2), в этилацетате (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор гидроксида натрия, 1 моль/л, и смесь экстрагировали раствором хлороформ/метанол=9:1. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (435 мг) в виде светло-желтого аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,21 (д, J=6,2 Гц, 3H) 2,88-2,93 (м, 1H) 3,11-3,16 (м, 1H) 3,40 (с, 3H) 3,72-3,78 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 90 [M+H]⁺.

[0911] Справочный пример 48-1

2-амино-1-(пирролидин-1-ил)этан-1-он

[0912] [Формула 172]

[0913] (1) Пирролидин (614 мкл), диизопропилэтиламин (1,46 мл) и безводную пропилфосфоновую кислоту (раствор в этилацетате, 1,7 моль/л, 5,04 мл) добавляли к раствору N-(трет-бутоксикарбонил)глицина (1,00 г) в этилацетате (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. К реакционному раствору добавляли хлористоводородную кислоту, 0,5 моль/л, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали хлористоводородной кислотой, 0,5 моль/л, водным раствором раствор гидроксида натрия, 1 моль/л, и водой, и разделяли фазоразделителем. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением трет-бутил N-(2-оксо-2-пирролидин-1-илэтил)карбамата (1,00 г) в виде бесцветного порошка.

(2) Раствор хлористоводородной кислоты, 4 моль/л, в этилацетате (5 мл) добавляли к раствору соединения (1,00 г), полученного согласно описанному выше (1), в этилацетате (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли водный раствор гидроксида натрия, 1 моль/л, и смесь экстрагировали раствором хлороформ/метанол=9:1. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (98 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,81-1,91 (м, 2H) 1,92-2,01 (м, 2H) 3,33 (т, J=6,8 Гц, 2H) 3,37 (с, 2H) 3,50 (т, J=6,8 Гц, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 129 [M+H]⁺.

[0914] Справочный пример 53-1

5-{[3-(циклопент-1-ен-1-ил)фенил]метокси}-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0915] [Формула 173]

[0916] (1) Водный раствор карбоната калия, 2 моль/л, (1,3 мл), циклопентен-1-илбороновую кислоту (35 мг) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (60 мг) добавляли к раствору соединения (106 мг), полученного согласно справочному примеру 4-1, в 1,4-диоксане (3 мл), и смесь перемешивали при 120°C при обработке микроволновым излучением в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=9:1 до только этилацетата) с получением 5-{[3-(циклопентен-1-ил)фенил]метокси}-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридина (73 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (73 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 14-1, тем самым получая указанное в заголовке соединение (39 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,97-2,09 (м, 2H) 2,48-2,59 (м, 2H) 2,66-2,78 (м, 2H) 5,14 (с, 2H) 6,19-6,24 (м, 1H) 6,68 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,27-7,38 (м, 3H) 7,40-7,45 (м, 1H) 7,48-7,52 (м, 1H) 7,58-7,68 (м, 2H) 8,36 (д, J=2,8 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 318 [M+H]⁺.

[0917] Справочный пример 53-2

5-[(3-этилфенил)метокси]-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0918] [Формула 174]

[0919] (1) Коммерчески доступный 2-этенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (44 мкл) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 53-1-(1), тем самым получая 5-[(3-этилфенил)метокси]-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин (73 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) Концентрированную хлористоводородную кислоту (2 капли) и 10% палладий-уголь (10 мг) добавляли к раствору соединения (73 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит (зарегистрированный торговый знак), а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=9:1 до только этилацетата). Полученное очищенное вещество порошковали в смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (17 мг) в виде светло-желтого порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H) 2,68 (кв, J=7,6 Гц, 2H) 5,13 (с, 2H) 6,68 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,17-7,35 (м, 5H) 7,60-7,68 (м, 2H) 8,37 (д, J=2,8 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 280 [M+H]⁺.

[0920] Соединения следующих справочных примеров с 53-3 по 53-5 синтезировали с использованием коммерчески доступной соответствующей алкенилбороновой кислоты или сложного эфира алкенилбороновой кислоты, соответственно, в соответствии со способом, описанным в справочном примере 53-2. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 18-1.

[0921] [Таблица 18-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
53-3		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,28 (д, J=6,8 Гц, 6H) 2,89-3,01 (м, 1H) 5,14 (с, 2H) 6,66-6,73 (м, 1H) 7,21-7,41 (м, 5H) 7,61-7,72 (м, 2H) 8,38 (д, J=2,6 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 294 [M+H]⁺.
53-4		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,86-0,93 (м, 3H) 1,30-1,38 (м, 4H) 1,63-1,67 (м, 2H) 2,59-2,69 (м, 2H) 5,14 (с, 2H) 6,65-6,73 (м, 1H) 7,15-7,38 (м, 5H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,37 (д, J=2,8 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 322 [M+H]⁺.
53-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,33-1,48 (м, 4H) 1,71-1,81 (м, 2H) 1,81-1,92 (м, 4H) 2,49-2,58 (м, 1H) 5,12 (с, 2H) 6,68 (с, 1H) 7,18-7,29 (м, 3H) 7,30-7,36 (м, 2H) 7,60-7,67 (м, 2H) 8,36 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 334 [M+H]⁺.

[0922] Справочный пример 54-1

5-[(3-метилфенил)метокси]-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0923] [Формула 175]

[0924] (1) (3-метилфенил)метанол (18 мг), трифенилфосфин (63 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (раствор в толуоле, 1,9 моль/л, 1,1 мл) добавляли к раствору соединения (40 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, в тетрагидрофуране (1 мл), при 0°C, а затем температуру смеси увеличивали до комнатной температуры и смесь перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 4:1 до 1:1) с получением 5-[(3-метилфенил)метокси]-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридина (106 мг).

(2) Соединение (106 мг), полученное согласно описанному выше (1), растворяли в хлористоводородной кислоте в метаноле, 2 моль/л (2 мл), к смеси добавляли воду (0,3 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Завершение реакции подтверждали посредством LC-MS, а затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом магния, осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (хлороформ/метанол=от 99:1 до 95:5). Полученное грубо очищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (16,6 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,38 (с, 3H) 5,11 (с, 2H) 6,65-6,70 (м, 1H) 7,12-7,35 (м, 5H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,36 (д, J=2,3 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 266 [M+H]⁺.

[0925] Справочный пример 54-2

5-[(4-метилфенил)метокси]-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[0926] [Формула 176]

[0927] (1) 1-(хлорметил)-4-метилбензол (26 мкл) и карбонат калия (45 мг) добавляли к раствору соединения (40 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, в N,N-диметилформамиде (820 мкл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом и полученный органический слой последовательно промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 7:3 до 2:3) с получением 5-[(4-метилфенил)метокси]-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридина (64 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Воду (400 мкл) и трифторуксусную кислоту (200 мкл) добавляли к раствору соединения (64 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (800 мкл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия; смесь экстрагировали хлороформом; органический слой сушили над безводным сульфатом магния, а затем фильтровали; и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество перекристаллизовывали в смеси этилацетат/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,37 (с, 3H) 5,11 (с, 2H) 6,65-6,71 (м, 1H) 7,18-7,24 (м, 2H) 7,27-7,36 (м, 3H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,34-8,39 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 266 [M+H]⁺.

[0928] Соединения следующих справочных примеров с 54-3 по 54-21 синтезировали с использованием коммерчески доступного соответствующего бензилгалогенида в соответствии со способом, описанным в справочном примере 54-2. Эти структуры и данные MS представлены в таблицах с 19-1 по 19-3.

[0929] [Таблица 19-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
54-3		MS ESI, положительный: 300 [M+H]⁺.
54-4		MS ESI, положительный: 288 [M+H]⁺.
54-5		MS ESI, положительный: 304 [M+H]⁺.
54-6		MS ESI, положительный: 304 [M+H]⁺.
54-7		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.
54-8		MS ESI, положительный: 338 [M+H]⁺.
54-9		MS ESI, положительный: 288 [M+H]⁺.
54-10		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.

[0930] [Таблица 19-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
54-11		MS ESI, положительный: 312 [M+H]⁺.
54-12		MS ESI, положительный: 340 [M+H]⁺.
54-13		MS ESI, положительный: 306 [M+H]⁺.
54-14		MS ESI, положительный: 294 [M+H]⁺.
54-15		MS ESI, положительный: 308 [M+H]⁺.
54-16		MS ESI, положительный: 270 [M+H]⁺.
54-17		MS ESI, положительный: 270 [M+H]⁺.
54-18		MS ESI, положительный: 286 [M+H]⁺.
54-19		MS ESI, положительный: 277 [M+H]⁺.

[0931] [Таблица 19-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
54-20		MS ESI, положительный: 277 [M+H]⁺.
54-21		MS ESI, положительный: 286 [M+H]⁺.

[0932] Описанные выше соединения справочных примеров с 53-1 по 53-5 и справочных примеров с 54-1 по 54-21 имеют следующую активность ингибирования CYP4F2 и CYP4A11 в примере испытания 1, описанном ниже. В таблице 20-1 представлена 50% ингибиторная концентрация (величина IC₅₀) каждого соединения.

[0933] [Таблица 20-1]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
53-1	25		210	54-9	130	670
53-2	88		120	54-10	290	68
53-3	140		53	54-11	320	690
53-4	32		460	54-12	640	3600
53-5	130		660	54-13	170	480
54-1	88		340	54-14	33	1200
54-2	10		560	54-15	440	6300
54-3	12		660	54-16	22	520
54-4	24		350	54-17	21	370
54-5	13		640	54-18	23	130
54-6	29		88	54-19	15	390
54-7	19		170	54-20	6,5	1600
54-8	21	1100	54-21	9,3	650

[0934] Справочный пример 56-1

6-[4-(дифторметил)-2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ол

[0935] [Формула 177]

[0936] (1) N-бромсукцинимид (557 мг) добавляли к раствору соединения (700 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1-(2), в хлороформе (10 мл) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор переливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=7:3) с получением 2-[4-бром-2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]-5-фенилметоксипиридина (710 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Н-бутиллитий (раствор в н-гексане, 1,60 моль/л, 1,18 мл) капельно добавляли к раствору соединения (710 мг), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при -78°C и смесь перемешивали в течение 45 минут. Затем к реакционному раствору капельно добавляли N,N-диметилформамид (0,15 мл). После капельного добавления температуру постепенно увеличивали до комнатной температуры и раствор перемешивали в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=от 4:1 до 1:1) с получением смеси (630 мг), содержавшей 1-(оксан-2-ил)-5-(5-фенилметоксипиридин-2-ил)пиразол-4-карбальдегид в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) Трифторид бис(2-метоксиэтил)аминосеры (491 мкл) и этанол (7 мкл) добавляли к раствору соединения (622 мг), полученного согласно описанному выше (2), в хлороформе (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем при 50°C в течение 3 часов. Реакционный раствор переливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 13:7) с получением 2-[4-(дифторметил)-2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]-5-фенилметоксипиридина (196 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(4) Соединение (196 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (149 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,50-1,80 (м, 3H) 1,89-2,15 (м, 2H) 2,44-2,55 (м, 1H) 3,47-3,58 (м, 1H) 4,00-4,09 (м, 1H) 5,41-5,52 (м, 1H) 6,50-6,83 (м, 1H) 7,28-7,33 (м, 1H) 7,49-7,55 (м, 1H) 7,83 (с, 1H) 8,36-8,42 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 296 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 294 [M-H]^-.

[0937] Справочный пример 57-1

6-(триазол-1-ил)пиридин-3-ол

[0938] [Формула 178]

[0939] (1) Соединение (501 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1-(1), 1,2,3-триазол (196 мг), йодид меди(I) (72,3 мг), N,N'-диметилэтилендиамин (0,102 мл) и фосфат калия (1,20 г) суспендировали в N,N-диметилформамиде (9 мл), и смесь деаэрировали, продувая воздух в контейнере азотом. Смесь перемешивали при обработке микроволновым излучением при 120°C в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры, а затем из нее удаляли нерастворимые вещества фильтрацией через целит и промыванием этилацетатом. Фильтрат и промывочный раствор смешивали и смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, водой и рассолом, и органический слой отделяли фазоразделителем, а затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ, а затем препаративной тонкослойной хроматографией (н-гексан/этилацетат=7:3) с получением 5-фенилметокси-2-(триазол-1-ил)пиридина (39,7 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) Соединение (38,2 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (24,0 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, АЦЕТОН-d₆) δ м.д. 7,54 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H) 7,80-7,85 (м, 1H) 8,01 (д, J=8,8 Гц, 1H) 8,14 (д, J=2,9 Гц, 1H) 8,56-8,61 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 163 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 161 [M-H]^-.

[0940] Справочный пример 58-1

6-(1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ол

[0941] [Формула 179]

[0942] (1) Соединение (201 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1-(1), 4H-1,2,4-триазол (63,1 мг), моногидрат ацетата меди(II) (76,0 мг) и карбонат цезия (744 мг) суспендировали в N,N-диметилформамиде (4 мл), и смесь деаэрировали, продувая воздух в контейнере азотом. Смесь перемешивали при обработке микроволновым излучением при 120°C в течение 1 часа, а затем перемешивали на масляной бане при 160°C в течение 7 часов. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем из нее удаляли нерастворимые вещества фильтрацией через цели и промыванием этилацетатом. К смеси фильтрата и промывочного раствора добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смесь встряхивали, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, а затем рассолом, и отделяли фазоразделителем, и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата) с получением 5-фенилметокси-2-(1,2,4-триазол-1-ил)пиридина (129 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) Соединение (129 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (59,6 мг) в виде светло-желтого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,40-7,47 (м, 1H) 7,66-7,75 (м, 1H) 8,01-8,08 (м, 1H) 8,20-8,23 (м, 1H) 9,12-9,21 (м, 1H) 10,20-10,48 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 163 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 161 [M-H]^-.

[0943] Справочный пример 59-1

6-(1,2,4-триазол-1-ил)пиридин-3-ол

[0944] [Формула 180]

[0945] (1) 1-(оксан-2-ил)-1,2,4-триазол (638 мг) добавляли к суспензии соединения (1,00 г), полученного согласно справочному примеру 1-1-(1), в толуоле (5 мл), продувая содержимое контейнера азотом. К реакционному раствору добавляли ацетат палладия(II) (42,5 мг), бутил-ди-1-адамантилфосфин (102 мг) и трет-бутоксинатрий (728 мг) и смесь перемешивали при 110°C в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор подвергали фильтрацией через целит, остаток промывали толуолом и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан/этилацетат=от 7:3 до 1:1) с получением 2-[2-(оксан-2-ил)-1,2,4-триазол-3-ил]-5-фенилметоксипиридина (0,28 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) Соединение (0,28 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (208 мг) в виде светло-желтого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ м.д. 1,56-1,83 (м, 3H) 1,96-2,15 (м, 2H) 2,27-2,42 (м, 1H) 3,59-3,76 (м, 1H) 3,94-4,09 (м, 1H) 6,54-6,61 (м, 1H) 7,32 (дд, J=8,6, 2,7 Гц, 1H) 7,91 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,98 (с, 1H) 8,27 (д, J=2,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 247 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 245 [M-H]^-.

[0946] Справочный пример 60-1

6-(1,2,4-триазол-4-ил)пиридин-3-ол

[0947] [Формула 181]

[0948] (1) 6-нитропиридин-3-ол (499 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(1), тем самым получая 2-нитро-5-фенилметоксипиридин (570 мг) в виде желтого порошка.

(2) Хлорид аммония (264 мг) добавляли к суспензии соединения (570 мг), полученного согласно описанному выше (1), и порошкового железа (691 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) и воде (5 мл), смесь перемешивали при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа и реакционную смесь концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 7:3 до 1:4) с получением 5-фенилметоксипиридин-2-амина (471 мг) в виде темно-зеленого порошка.

(3) Триметилсилилхлорид (830 мг) добавляли к триэтиламину (497 мл) при охлаждении льдом. К смеси добавляли соединение (102 мг), полученное согласно описанному выше (2), и суспензию 1,2-диформилгидразина (112 мг) в пиридине (4 мл), и смесь перемешивали при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником в течение 9 часов. Смесь оставляли охладиться, а затем добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и хлороформ, и органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только этилацетата до смеси этилацетат/метанол=4:1) с получением 5-фенилметокси-2-(1,2,4-триазол-4-ил)пиридина (99,5 мг) в виде красного порошка.

(4) Соединение (99,5 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (48,0 мг) в виде светло-желтого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 7,42 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H) 7,69 (д, J=8,8 Гц, 1H) 8,06 (д, J=2,8 Гц, 1H) 9,10-9,14 (м, 2H) 10,21-10,48 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 163 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 161 [M+Cl]^-.

[0949] Справочный пример 61-1

1-трет-бутил-5-[5-{(3-метилсульфонилфенил)метокси}пиридин-2-ил]пиразол-4-карбоновая кислота

[0950] [Формула 182]

[0951] (1) Триэтиламин (1,16 мл) и хлорид магния (953 мг) добавляли к суспензии моноэтилового эфира малоната калия (1,42 г) в ацетонитриле (8,34 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 минут, перемешивали при 50°C в течение 2 часов, а затем охлаждали до комнатной температуры. В другой колбе при охлаждении льдом, 1,1'-карбонилдиимидазол (811 мг) добавляли к раствору 5-фенилметоксипиридин-2-карбоновой кислоты (975 мг) в ацетонитриле (8,34 мл), и раствор перемешивали в течение 3 часов, постепенно повышая его температуру до комнатной температуры. Затем раствор добавляли к вышеупомянутой смеси и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, а затем остаток распределяли в хлороформ и хлористоводородную кислоту в концентрации 1 моль/л. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, хлористоводородной кислотой в концентрации 1 моль/л, а затем рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1) с получением этил 3-оксо-3-(5-фенилметоксипиридин-2-ил)пропаноата (1,18 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (1,18 г), полученное согласно описанному выше (1), и N,N-диметилформамид диметилацеталь (616 мкл) смешивали и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем распределяли между этилацетатом и водой. Органический слой отделяли, а затем водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в этаноле (12,8 мл) и к раствору добавляли гидрохлорид трет-бутилгидразина (528 мг), а затем нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 часа, охлаждали до комнатной температуры и перегоняли при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой, органический слой отделяли, а затем водный слой экстрагировали этилацетатом два раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=13:3) с получением этил 1-трет-бутил-5-(5-фенилметоксипиридин-2-ил)пиразол-4-карбоксилата (1,34 г) в виде желтого маслянистого вещества.

(3) Соединение (1,34 г), полученное согласно описанному выше (2), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(3), а затем полученный неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетат/н-гексан, тем самым получая этил 1-трет-бутил-5-(5-гидроксипиридин-2-ил)пиразол-4-карбоксилат (764 мг) в виде коричневого твердого вещества.

(4) Соединение (668 мг), полученное согласно справочному примеру 24-1, и карбонат калия (386 мг) добавляли к раствору соединения (550 мг), полученного согласно описанному выше (3), в N,N-диметилформамиде (9,32 мл), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 19:1 до 3:7) с получением этил 1-трет-бутил-5-[5-{(3-метилсульфонилфенил)метокси}пиридин-2-ил]пиразол-4-карбоксилата (803 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(5) Соединение (803 мг), полученное согласно описанному выше (4), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 9-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (689 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35 (с, 9H) 3,24 (с, 3H) 5,38 (с, 2H) 7,44-7,51 (м, 1H) 7,57 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,68-7,77 (м, 1H) 7,84 (с, 1H) 7,86-7,90 (м, 1H) 7,91-7,99 (м, 1H) 8,08 (с, 1H) 8,47 (д, J=2,9 Гц, 1H) 11,97 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 430 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 428 [M-H]^-.

[0952] Справочный пример 62-1

1-[4-{(6-бромпиридин-3-ил)оксиметил}пиперидин-1-ил]этанон

[0953] [Формула 183]

[0954] Триэтиламин (1,16 мл) и метансульфонилхлорид (805 мг) добавляли к раствору соединения (1,00 г), полученного согласно справочному примеру 25-1, в этилацетате (25 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Преципитировавшую соль отфильтровывали и промывали этилацетатом, и фильтрат и промывочный раствор смешивали и концентрировали. К полученному остатку добавляли 2-бром-6-гидроксипиридин (1,01 г), карбонат калия (1,75 г) и N,N-диметилформамид (20 мл) и смесь перемешивали при 90°C в течение 10 часов. Реакционную смесь фильтровали, остаток промывали этилацетатом, к смеси фильтрата и промывочного раствора добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия три раза, а затем рассолом один раз, а затем сушили над сульфатом магния, а затем фильтровали, и фильтрат концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от хлороформа только до смеси хлороформ/метанол=9:1), и отверждали из простого эфира с получением указанного в заголовке соединения (1,22 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,22-1,40 (м, 2H) 1,80-1,96 (м, 2H) 2,00-2,13 (м, 4H) 2,54-2,64 (м, 1H) 3,05-3,15 (м, 1H) 3,79-3,92 (м, 3H) 4,66-4,75 (м, 1H) 7,08 (дд, J=8,7, 3,1 Гц, 1H) 7,37 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,04 (д, J=3,1 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 313 [M+H]⁺.

[0955] Справочный пример 63-1

2-бром-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин

[0956] [Формула 184]

[0957] Соединение (1,42 мг), полученное согласно описанному выше справочному примеру 24-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-1-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (1,20 г) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,08 (с, 3H) 5,17 (с, 2H) 7,19 (дд, J=8,7, 3,2 Гц, 1H) 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,60-7,66 (м, 1H) 7,72 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,95 (д, J=7,8 Гц, 1H) 8,03 (с, 1H) 8,14 (д, J=3,2 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 342 [M+H]⁺.

[0958] Справочный пример 64-1

2-бром-5-[2-(2-метилсульфонилфенил)этокси]пиридин

[0959] [Формула 185]

[0960] Соединение (69,3 мг), полученное согласно описанному выше справочному примеру 31-1, и 2-бром-6-гидроксипиридин (50,2 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 14-1-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (44,7 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,13 (с, 3H) 3,52 (т, J=6,6 Гц, 2H) 4,32 (т, J=6,6 Гц, 2H) 7,07-7,12 (м, 1H) 7,32-7,37 (м, 1H) 7,45-7,52 (м, 2H) 7,58-7,64 (м, 1H) 8,03-8,11 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 356 [M+H]⁺.

[0961] Справочный пример 65-1

4-хлор-1-(оксан-2-ил)-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол

[0962] [Формула 186]

[0963] N-хлорсукцинимид (1,6 г) добавляли к раствору пинаколового эфира 1-(2-тетрагидропиранил)1H-пиразол-5-бороновой кислоты (3,4 г) в тетрагидрофуране (6 мл), смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов, и реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный раствор н-гексан/этилацетат и смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (этилацетат/н-гексан=99:1) с получением смеси (3,39 г), содержащей указанное в заголовке соединение в виде бесцветного маслянистого вещества.

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 313[M+H]⁺.

[0964] Справочный пример 66-1

4-[(4-метоксифенил)метокси]-1-(оксан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол

[0965] [Формула 187]

[0966] (1) 3,4-дигидро-2H-пиран (4,00 мл) и моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (421 мг) добавляли к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (4,29 г) в хлороформе (44,2 мл) и смесь перемешивали при 50°C в течение 3,5 часа. Смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли хлороформом, а затем последовательно промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (от смеси н-гексан/этилацетат=19:1 до только этилацетата) с получением 1-(оксан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол (5,49 г) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

(2) Водный раствор (17,8 мл) гидроксида натрия, 2 моль/л, и 30% раствор пероксида водорода (3,56 мл) добавляли к раствору соединения (5,49 г), полученного согласно описанному выше (1), в тетрагидрофуране (17,8 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. К этой смеси добавляли хлористоводородную кислоту в концентрации 1 моль/л для доведения pH до 6, и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в N,N-диметилформамиде (35,7 мл) и к раствору добавляли карбонат калия (3,21 г), йодид натрия (3,21 г) и п-метоксибензилхлорид (2,89 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К этой смеси добавляли карбонат калия (3,21 г) и п-метоксибензилхлорид (2,89 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа, а затем при 80°C в течение 1 часа. К смеси дополнительно добавляли карбонат калия (3,21 г) и п-метоксибензилхлорид (2,89 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К этой смеси вновь добавляли карбонат калия (3,21 г) и п-метоксибензилхлорид (2,89 мл), а затем перемешивали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали смешанным раствором (н-гексан/этилацетат=1:1) три раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=3:2), колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси гексан/этилацетат=3:2), а затем вновь колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 19:1 до 13:7) с получением 4-[(4-метоксифенил)метокси]-1-(оксан-2-ил)пиразола (1,34 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) В атмосфере аргона и при -78°C н-бутиллитий (раствор в н-гексане, 1,60 моль/л, 665 мкл) капельно добавляли к раствору соединения (289 мг), полученного согласно описанному выше (2), в тетрагидрофуране (3,87 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли триизопропилборонат (268 мкл) и смесь перемешивали в течение ночи, между тем как ее температуру медленно увеличивали до комнатной температуры. К смеси добавляли пинакол (137 мг) и уксусную кислоту (83,0 μL), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и к смеси дополнительно добавляли пинакол (137 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, к этой смеси добавляли уксусную кислоту (83,0 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Смесь разбавляли толуолом, нерастворимые вещества отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией два раза (сначала от только хлороформа до смеси хлороформ/этилацетат=4:1, а затем смесью хлороформ/этилацетат=от 97:3 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (169 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (с, 12H) 1,50-1,58 (м, 1H) 1,60-1,74 (м, 2H) 1,90-1,99 (м, 1H) 1,99-2,13 (м, 1H) 2,33-2,47 (м, 1H) 3,59-3,68 (м, 1H) 3,80 (с, 3H) 3,96-4,04 (м, 1H) 4,92-5,02 (м, 2H) 5,73 (дд, J=10,0, 2,3 Гц, 1H) 6,87 (д, J=8,6 Гц, 2H) 7,27-7,31 (м, 1H) 7,35 (д, J=8,6 Гц, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 415 [M+H]⁺.

[0967] Справочный пример 66-2

4-метокси-1-(оксан-2-ил)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиразол

[0968] [Формула 188]

[0969] (1) 4-метокси-1H-пиразол (579 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 66-1-(1), тем самым получая 4-метокси-1-(оксан-2-ил)пиразол (1,14 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (1,14 г), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 66-1-(3), тем самым получая указанное в заголовке соединение (1,57 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,35 (с, 12H) 1,50-1,58 (м, 1H) 1,62-1,78 (м, 2H) 1,89-2,15 (м, 2H) 2,34-2,47 (м, 1H) 3,64 (тд, J=11,4, 2,4 Гц, 1H) 3,82 (с, 3H) 3,97-4,05 (м, 1H) 5,76 (дд, J=10,1, 2,4 Гц, 1H) 7,33 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 309 [M+H]⁺.

[0970] Справочный пример 67-1

Этил N-[{3-(гидроксиметил)фенил}-метил-оксо-λ^{6}-сульфанилиден]карбамат

[0971] [Формула 189]

[0972] (1) В атмосфере аргона водный раствор (6,77 мл) перйодата натрия (421 мг) капельно добавляли к раствору 3-метилсульфанилбензойной кислоты (569 мг) в метаноле (6,77 мл) при охлаждении льдом. Эту смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов, а затем при комнатной температуре в течение 2 часов, и преципитат отфильтровывали и промывали небольшим количеством метанола. Фильтрат и промывочный раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли рассол (10 мл) и смесь экстрагировали смешанным раствором (хлороформ/метанол=9:1) три раза. Полученный органический слой собирали, дегидратировали фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. К суспензии полученного остатка в тетрагидрофуране (13,3 мл) добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (594 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К этой смеси добавляли метанол (1,1 мл), контейнер кратковременно нагревали сушильным устройством до температуры кипения с обратным холодильником и оставляли стоять для охлаждения, а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. К смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой собирали, последовательно промывали рассолом, хлористоводородной кислотой в концентрации 1 моль/л, а затем рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (от смеси н-гексан/этилацетат=4:1 до только этилацетата) с получением метил 3-метилсульфинилбензоата (465 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (172 мг), полученное согласно описанному выше (1), 2,2,2-трифторацетамид (186 мг), оксид магния (99,7 мг), димер ацетата родия(II) (9,11 мг) и диацетат йодбензола (398 мг) смешивали в колбе с тремя горлышками и проводили вакуумирование и подачу азота три раза для заполнения контейнера азотом. Использовали шприц для добавления хлороформа (4,12 мл), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли 2,2,2-трифторацетамид (186 мг), оксид магния (99,7 мг), димер ацетата родия (II) (9,11 мг) и диацетат йодбензола (398 мг), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, и преципитат отфильтровывали и промывали хлороформом. Фильтрат и промывочный раствор объединяли и концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растворяли в метаноле (6,59 мл). К этому раствору добавляли карбонат калия (342 мг), раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов, твердое вещество отфильтровывали и промывали метанолом и этилацетатом, и фильтрат и промывочный раствор объединяли и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли разбавленную хлористоводородную кислоту и смесь экстрагировали смешанным раствором (н-гексан/этилацетат=7:3) три раза. Водный слой доводили до pH9 карбонатом натрия, а затем экстрагировали хлороформом три раза. Полученный органический слой собирали, промывали рассолом, разделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (137 мг), содержавшей метил 3-(метилсульфонимидоил)бензоат.

(3) Этилхлорформиат (296 мкл) капельно добавляли к раствору смеси (136 мг), полученной согласно описанному выше (2), в пиридине (6,19 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, затем к остатку добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом три раза. Полученный органический слой собирали, дегидратировали фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 3:7) с получением метил 3-(N-этоксикарбонил-S-метилсульфонимидоил)бензоата (169 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(4) Соединение (169 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 9-1-(2), тем самым получая промежуточное соединение на основе карбоновой кислоты (94,9 мг). Это промежуточное соединение использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 32-1, тем самым получая смесь (91,5 мг), содержащую указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,21-1,27 (м, 3H) 1,89 (т, J=5,9 Гц, 1H) 3,32 (с, 3H) 4,05-4,16 (м, 2H) 4,82 (д, J=5,9 Гц, 2H) 7,57-7,63 (м, 1H) 7,69 (д, J=7,5 Гц, 1H) 7,91 (д, J=7,8 Гц, 1H) 8,01 (с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 258 [M+H]⁺.

[0973] Справочный пример 68-1

(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)метанол

[0974] [Формула 190]

[0975] (1) 2-бром-4-гидроксиметилпиридин (540 мг), йодид меди(I) (110 мг), L-пролин (123 мг), гидроксид натрия (43 мг) и метансульфонат натрия (543 мг) суспендировали в диметилсульфоксиде (4,5 мл), и суспензию перемешивали при обработке микроволновым излучением при 160°C в течение 30 минут. Смесь охлаждали, к смеси добавляли воду и этилацетат для отфильтровывания нерастворимых веществ, и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над безводным сульфатом магния, и после отфильтровывания осушителя концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией (хлороформ/метанол=от 99:1 до 22:3) с получением указанного в заголовке соединения (193 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,05-2,16 (м, 1H) 3,12 (с, 3H) 4,84-4,93 (м, 2H) 8,24-8,31 (м, 1H) 8,83-8,91 (м, 1H) 9,04-9,11 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 188 [M+H]⁺.

[0976] Справочный пример 69-1

2-(1,1-диоксотиан-4-ил)этанол

[0977] [Формула 191]

[0978] (1) Тетрагидротиопиран-4-он (500 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 20-1-(1), тем самым получая этил 2-(тиан-4-илиден)ацетат (800 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (800 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 42-1-(3), тем самым получая этил 2-(тиан-4-ил)ацетат (621 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(3) Соединение (621 мг), полученное согласно описанному выше (2), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 33-1-(3), тем самым получая этил 2-(1,1-диоксотиан-4-ил)ацетат (680 мг) в виде светло-коричневого твердого вещества.

(4) Соединение (673 мг), полученное согласно описанному выше (3), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 40-1-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (539 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,54-1,63 (м, 2H) 1,73-1,95 (м, 3H) 2,09-2,18 (м, 2H) 2,93-3,09 (м, 4H) 3,70-3,76 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 201 [M+Na]⁺.

[0979] Соединение согласно следующему справочному примеру 69-2 синтезировали с использованием коммерчески доступного тетрагидротиопиран-3-она, согласно способу, описанному для справочных примеров 69-1 с (1) по (4). Структура, данные ЯМР и данные MS представлены в таблице 21-1.

[0980] [Таблица 21-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
69-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,13-1,29 (м, 1H) 1,53-1,71 (м, 2H) 1,83-1,98 (м, 1H) 2,02-2,17 (м, 2H) 2,30-2,41 (м, 1H) 2,67-2,75 (м, 1H) 2,82-2,91 (м, 1H) 3,01-3,18 (м, 2H) 3,69 -3,78 (м, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 201 [M+Na]⁺.

[0981] Справочный пример 70-1

2-(3,5-диметил-1H-пиразол-4-ил)-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин

[0982] [Формула 192]

[0983] (1) Коммерчески доступный 3,5-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (50,6 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 41-1, описанном ниже, тем самым получая указанное в заголовке соединение (17,9 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,41 (с, 6H) 3,09 (с, 3H) 5,22 (с, 2H) 7,27-7,35 (м, 2H) 7,61-7,66 (м, 1H) 7,75-7,78 (м, 1H) 7,93-7,96 (м, 1H) 8,05-8,08 (м, 1H) 8,43-8,45 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 358 [M+H]⁺.

[0984] Справочный пример 70-2

2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-5-ил]-5-[(5-метилсульфонилпиридин-3-ил)метокси]пиридин

[0985] [Формула 193]

[0986] (1) Соединение (35 мг), полученное согласно справочному примеру 56-1, и соединение (22 мг), полученное согласно справочному примеру 68-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примерах 46-1 с (1) по (3), описанном ниже, тем самым получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде светло-коричневого маслянистого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,37 (с, 3H) 5,43 (с, 2H) 7,34-8,24 (м, 3H) 8,39-8,56 (м, 2H) 8,91-9,28 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 380 [M+H]⁺.

[0987] Справочный пример 70-3

Азетидин-1-ил-(5-[5-{(3-метилсульфонилфенил)метокси}пиридин-2-ил]-1H-пиразол-4-ил)метанон

[0988] [Формула 194]

[0989] (1) Соединение (74,2 мг), полученное согласно справочному примеру 61-1, и коммерчески доступный азетидин (11,8 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примерах 47-1-(1) и (2), описанном ниже, тем самым получая указанное в заголовке соединение (9,12 мг) в виде бесцветного высоковязкого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ м.д. 2,22-2,34 (м, 2H) 3,14 (с, 3H) 4,02-4,19 (м, 4H) 5,35 (с, 2H) 7,56 (дд, J=8,8, 2,8 Гц, 1H) 7,65-7,72 (м, 1H) 7,82-7,92 (м, 3H) 7,92-7,98 (м, 1H) 8,10 (с, 1H) 8,42 (д, J=2,8 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 413 [M+H]⁺.

[0990] Пример 1-1

1-[4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[0991] [Формула 195]

[0992] (1) N,N-диизопропилэтиламин (70 μL) и ацетилхлорид (17 мкл) добавляли к раствору соединения (70 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в тетрагидрофуране (2 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=19:1) с получением 1-{4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этан-1-она (80 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (80 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:1, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1), остаток порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (37 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,06-1,33 (м, 2H) 1,73-1,86 (м, 2H) 1,97-2,08 (м, 4H) 2,52-2,60 (м, 1H) 2,99-3,11 (м, 1H) 3,79-3,91 (м, 1H) 3,95 (д, J=6,4 Гц, 2H) 4,36-4,46 (м, 1H) 6,73 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,40-7,51 (м, 1H) 7,58-7,95 (м, 2H) 8,24-8,33 (м, 1H) 12,78-13,44 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

Указанное в заголовке соединение также можно синтезировать способом, представленным ниже.

(3) Раствор хлористоводородной кислоты, 4 моль/л, в этилацетате (849 мл) капельно добавляли к раствору соединения (435,43 г), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (870 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали погружением в водяную баню на 2 часа. Преципитированное твердое вещество собирали фильтрацией с получением дигидрохлорида указанного в заголовке соединения (397,74 г) в виде светло-коричневого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,08-1,34 (м, 2H) 1,74-1,86 (м, 2H) 1,97-2,12 (м, 4H) 2,52-2,61 (м, 1H) 3,01-3,11 (м, 1H) 3,80-3,91 (м, 1H) 4,07 (д, J=6,2 Гц, 2H) 4,36-4,46 (м, 1H) 7,05-7,14 (м, 1H) 7,87-7,97 (м, 2H) 8,15-8,22 (м, 1H) 8,33-8,37 (м, 1H).

(4) Соединение (395,92 г), полученное согласно описанному выше (3), растворяли в воде (1,99 л), добавляли водный раствор (273 мл) гидроксида натрия, 8 моль/л, при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение ночи погружением в водяную баню. Преципитировавшее твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (349,11 г) в виде светло-коричневого порошка.

(5) Этанол (6,69 л) добавляли к соединению (318,58 г), полученному согласно описанному выше (4), и смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником при 110°C и перемешивали до растворения. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем погружали в водяную баню и перемешивали в течение ночи. Преципитировавшее твердое вещество собирали фильтрацией с получением указанного в заголовке соединения (250,06 г) в виде бесцветного порошка (температура плавления: 197°C).

[0993] Очистку посредством перекристаллизации в описанном выше (5) также можно проводить с использованием метанола вместо этанола.

[0994] Соединения следующих примеров с 1-2 по 1-26 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру с 2-1 по 2-3, 2-10, 3-1, или с 7-1 по 7-4, и соответствующего хлорангидрида кислоты в соответствии со способом, описанным в примерах 1-1 с (1) по (2). Структуры, данные ЯМР, данные MS и т.п. для этих соединений представлены в таблицах с 22-1 по 22-4.

[0995] [Таблица 22-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,11-1,17 (м, 6H) 1,25-1,37 (м, 2H) 1,88 (д, J=12,0 Гц, 1H) 1,98 (д, J=12,0 Гц, 1H) 2,06-2,15 (м, 1H) 2,60 (т, J=11,8 Гц, 1H) 2,83 (spt. J=6,8 Гц, 1H) 3,09 (т, J=12,4 Гц, 1H) 3,84-3,96 (м, 2H) 4,02 (д, J=13,2 Гц, 1H) 4,74 (д, J=12,0 Гц, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,23 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,60-7,71 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.
1-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,27-1,38 (м, 2H) 1,86 (д, J=13,2 Гц, 2H) 1,97-2,06 (м, 1H) 2,77-2,88 (м, 2H) 3,71 (с, 3H) 3,89 (д, J=6,2 Гц, 2H) 4,10-4,37 (м, 2H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,23 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,61-7,67 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 317 [M+H]⁺.
1-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,25 (д, J=6,2 Гц, 6H) 1,27-1,37 (м, 2H) 1,85 (д, J=12,4 Гц, 2H) 1,97-2,06 (м, 1H) 2,79 (т, J=12,4 Гц, 2H) 3,89 (д, J=6,6 Гц, 2H) 4,14 -4,32 (м, 2H) 4,93 (септ, J=6,3 Гц, 1H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,23 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,60-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.
1-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,69-0,79 (м, 2H) 0,93-1,02 (м, 2H) 1,14-2,03 (м, 5H) 2,04-2,16 (м, 1H) 2,57-2,70 (м, 1H) 3,07 -3,21 (м, 1H) 3,81-3,97 (м, 2H) 4,24-4,34 (м, 1H) 4,62-4,74 (м, 1H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,18-7,27 (м, 1H) 7,58-7,69 (м, 2H) 8,24-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 327 [M+H]⁺.
1-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,39-2,17 (м, 8H) 2,62-2,71 (м, 0,5H) 2,91-3,06 (м, 0,5H) 3,06-3,21 (м, 1H) 3,71-3,81 (м, 0,5H) 3,85-3,99 (м, 2,5H) 4,09-4,24 (м, 0,5H) 4,53-4,64 (м, 0,5H) 6,67-6,77 (м, 1H) 7,23-7,30 (м, 1H) 7,58-7,75 (м, 2H) 8,25-8,36 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
1-7		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,00-2,23 (м, 11H) 2,60-2,74 (м, 0,5H) 2,75-2,97 (м, 1,5H) 2,99-3,17 (м, 1H) 3,77-4,12 (м, 3H) 4,24-4,42 (м, 0,5H) 4,47-4,66 (м, 0,5H) 6,64-6,83 (м, 1H) 7,21-7,33 (м, 1H) 7,60-7,72 (м, 2H) 8,24-8,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.
1-8		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32-2,22 (м, 5H) 2,77-2,96 (м, 2H) 3,70 (с, 3H) 3,86-4,04 (м, 3H) 4,05-4,37 (м, 1H) 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,30 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H) 7,64 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,70 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H) 8,29 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 317 [M+H]⁺.

[0996] [Таблица 22-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-9		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,19-1,32 (м, 6H) 1,34-1,50 (м, 1H) 1,51-1,56 (м, 1H) 1,64-1,80 (м, 1H) 1,89-1,98 (м, 1H) 2,02-2,14 (м, 1H) 2,65 -3,09 (м, 2,5H) 3,87-3,98 (м, 3H) 4,13-4,27 (м, 0,5H) 4,87-4,96 (м, 1H) 6,65-6,77 (м, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,59-7,70 (м, 2H) 8,25-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.
1-10		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,30-1,42 (м, 1H) 1,56-1,64 (м, 1H) 1,71-1,80 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 2,09-2,17 (м, 1H) 2,69-2,77 (м, 1H) 2,82-2,87 (м, 7H) 3,49-3,61 (м, 1H) 3,66-3,83 (м, 1H) 3,88-3,99 (м, 2H) 6,77 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,29 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H) 7,64 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,70 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.
1-11		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-1,62 (м, 2H) 1,70-1,85 (м, 1H) 1,89-2,15 (м, 5H) 2,67 (дд, J=12,8, 10,3 Гц, 0,5H) 2,97-3,03 (м, 0,5H) 3,08-3,19 (м, 1H) 3,72-3,79 (м, 0,5H) 3,84-4,00 (м, 2,5H) 4,16-4,22 (м, 0,5H) 4,56-4,62 (м, 0,5H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,25-7,29 (м, 1H) 7,62-7,72 (м, 2H) 8,29 (дд, J=7,6, 2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
1-12		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,05-1,18 (м, 6H) 1,39-1,62 (м, 2H) 1,70-1,87 (м, 1H) 1,89-2,13 (м, 2H) 2,63-2,73 (м, 0,5H) 2,78-2,94 (м, 1,5H) 3,05-3,17 (м, 1H) 3,81-4,07 (м, 3H) 4,34 (ушир. д, J=12,8 Гц, 0,5H) 4,61 (ушир. д, J=14,0 Гц, 0,5H) 6,72 (ушир. с, 1H) 7,22-7,31 (м, 1H) 7,59-7,74 (м, 2H) 8,29 (ушир. д, J=8,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.
1-13		¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d, 55°C) δ м.д. 1,35-1,46 (м, 1H) 1,48-1,60 (м, 1H) 1,68-1,77 (м, 1H) 1,88-1,95 (м, 1H) 2,01-2,11 (м, 1H) 2,81-2,91 (м, 1H) 2,95 (ддд, J=13,5, 10,7, 3,3 Гц, 1H) 3,69 (с, 3H) 3,87-3,98 (м, 3H) 4,07-4,20 (м, 1H) 6,70 (с, 1H) 7,22-7,27 (м, 1H) 7,59-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 317 [M+H]⁺.
1-14		¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d, 55°C) δ м.д. 1,19-1,27 (м, 6H) 1,36-1,47 (м, 1H) 1,47-1,59 (м, 1H) 1,67-1,75 (м, 1H) 1,87-1,96 (м, 1H) 2,00-2,10 (м, 1H) 2,82-3,02 (м, 2H) 3,87-3,97 (м, 3H) 4,03-4,16 (м, 1H) 4,92 (септ, J=6,2 Гц, 1H) 6,71 (с, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,59-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.
1-15		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32-1,40 (м, 1H) 1,55-1,64 (м, 1H) 1,72-1,79 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 2,09-2,17 (м, 1H) 2,72 (дд, J=12,8, 9,9 Гц, 1H) 2,81-2,85 (м, 7H) 3,53-3,59 (м, 1H) 3,75-3,81 (м, 1H) 3,87-3,97 (м, 2H) 6,71 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,24-7,27 (м, 1H) 7,62-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[0997] [Таблица 22-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-16-1		¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,84-0,98 (м, 3H) 1,23-1,32 (м, 1H) 1,45-1,55 (м, 2H) 1,72-1,93 (м, 3H) 2,81-2,96 (м, 1H) 2,96-3,10 (м, 1H) 3,69 (с, 3H) 3,76-4,14 (м, 4H) 6,69-6,73 (м, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,62-7,69 (м, 2H) 8,27-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺. LC-MS время удержания: 1,19 мин (condition: способ B)
1-16-2		¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,96 (д, J=6,2 Гц, 3H) 1,20-1,41 (м, 3H) 1,50-1,61 (м, 1H) 1,74-1,85 (м, 1H) 2,10-2,23 (м, 1H) 2,33-2,53 (м, 1H) 2,66-2,86 (м, 1H) 3,69 (с, 3H) 3,74-4,22 (м, 4H) 6,62-6,78 (м, 1H) 7,17-7,33 (м, 1H) 7,57-7,71 (м, 2H) 8,21-8,36 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺. LC-MS время удержания: 1,22 мин (condition: способ B)
1-17		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,23 (д, J=6,2 Гц, 6H) 1,36-1,45 (м, 1H) 1,62-1,71 (м, 1H) 1,81-1,88 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 2,14-2,21 (м, 1H) 2,85 (дд, J=12,2, 10,1 Гц, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,74 (ушир. д, J=12,4 Гц, 1H) 3,86-4,00 (м, 4H) 4,20 (т, J=8,9 Гц, 2H) 4,25-4,30 (м, 2H) 4,86-4,93 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,61-7,68 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 464 [M+H]⁺.
1-18		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,23 (д, J=6,2 Гц, 6H) 1,36-1,45 (м, 1H) 1,62-1,71 (м, 1H) 1,81-1,88 (м, 1H) 1,89-1,95 (м, 1H) 2,14-2,21 (м, 1H) 2,85 (дд, J=12,2, 10,1 Гц, 1H) 2,90-2,97 (м, 1H) 3,74 (ушир. д, J=12,4 Гц, 1H) 3,86-4,00 (м, 4H) 4,20 (т, J=8,9 Гц, 2H) 4,25-4,30 (м, 2H) 4,86-4,93 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,61-7,68 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 464 [M+H]⁺.
1-19		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,91-1,00 (м, 6H) 1,35-1,46 (м, 1H) 1,61-1,72 (м, 1H) 1,81-1,89 (м, 1H) 1,89-2,01 (м, 3H) 2,09-2,21 (м, 2H) 2,82-2,90 (м, 1H) 2,94 (ушир. т, J=12,0 Гц, 1H) 3,70-3,78 (м, 1H) 3,86-4,01 (м, 4H) 4,19-4,25 (м, 1H) 4,26-4,31 (м, 1H) 4,36 (тд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H) 4,41-4,47 (м, 1H) 6,70 (ушир. с, 1H) 7,23-7,30 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,28 (т, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 462 [M+H]⁺.
1-20		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,92-1,01 (м, 6H) 1,36-1,47 (м, 1H) 1,61-1,72 (м, 1H) 1,81-1,89 (м, 1H) 1,90-2,01 (м, 3H) 2,08-2,21 (м, 2H) 2,82-2,90 (м, 1H) 2,94 (ушир. т, J=11,6 Гц, 1H) 3,70-3,77 (м, 1H) 3,86-4,00 (м, 4H) 4,19-4,25 (м, 1H) 4,26-4,31 (м, 1H) 4,36 (тд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H) 4,41-4,47 (м, 1H) 6,70 (ушир. с, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,28 (т, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 462 [M+H]⁺.
1-21		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,11-1,20 (м, 7H) 1,21-1,31 (м, 1H) 1,47-1,57 (м, 1H) 1,73-1,87 (м, 2H) 2,01-2,10 (м, 1H) 2,72-2,78 (м, 1H) 2,83 (тд, J=11,6, 2,9 Гц, 1H) 3,16 (дд, J=8,3, 6,2 Гц, 2H) 3,27-3,38 (м, 1H) 3,46-3,53 (м, 1H) 3,67-3,73 (м, 1H) 3,92-4,07 (м, 2H) 4,70-4,79 (м, 1H) 6,73 (с, 1H) 7,16 (ушир. т, J=5,6 Гц, 1H) 7,41-7,55 (м, 1H) 7,72-7,93 (м, 1H) 8,29 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 452 [M+H]⁺.

[0998] [Таблица 22-4]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-22		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H) 1,22-1,31 (м, 1H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,73-1,86 (м, 2H) 2,01-2,10 (м, 1H) 2,72-2,78 (м, 1H) 2,83 (тд, J=11,6, 2,9 Гц, 1H) 3,16 (т, J=7,0 Гц, 2H) 3,28-3,38 (м, 3H) 3,47-3,53 (м, 1H) 3,67-3,73 (м, 1H) 3,93-4,06 (м, 4H) 6,73 (с, 1H) 7,23 (ушир. т, J=5,6 Гц, 1H) 7,42-7,52 (м, 1H) 7,72-7,92 (м, 1H) 8,29 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 438 [M+H]⁺.
1-23		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15 (д, J=6,2 Гц, 6H) 1,21-1,31 (м, 1H) 1,48-1,58 (м, 1H) 1,73-1,87 (м, 2H) 2,01-2,10 (м, 1H) 2,72-2,78 (м, 1H) 2,83 (тд, J=11,6, 2,5 Гц, 1H) 3,13-3,18 (м, 2H) 3,27-3,37 (м, 2H) 3,47-3,53 (м, 1H) 3,67-3,73 (м, 1H) 3,93 -4,06 (м, 2H) 4,70-4,79 (м, 1H) 6,73 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,15 (ушир. т, J=5,6 Гц, 1H) 7,43 -7,50 (м, 1H) 7,71-7,91 (м, 1H) 8,29 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 452 [M+H]⁺.
1-24		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14 (т, J=7,2 Гц, 3H) 1,22-1,31 (м, 1H) 1,47-1,58 (м, 1H) 1,73-1,87 (м, 2H) 2,01-2,10 (м, 1H) 2,72-2,78 (м, 1H) 2,83 (тд, J=11,6, 2,5 Гц, 1H) 3,16 (т, J=7,0 Гц, 2H) 3,28-3,38 (м, 3H) 3,47-3,53 (м, 1H) 3,67-3,73 (м, 1H) 3,93-4,06 (м, 4H) 6,73 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,23 (ушир. т, J=5,6 Гц, 1H) 7,41-7,51 (м, 1H) 7,68-7,93 (м, 1H) 8,29 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 438 [M+H]⁺.
1-25		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2,80-2,88 (м, 6H) 3,02-3,13 (м, 1H) 3,80-3,87 (м, 2H) 4,04-4,11 (м, 2H) 4,19 (ушир. с, 2H) 6,71 (ушир. с, 1H) 7,26-7,29 (м, 1H) 7,56-7,64 (м, 1H) 7,67 (ушир. с, 1H) 8,26-8,34 (м, 1H) 10,73 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 338 [M+H]⁺.
1-26		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,36 (д, J=7,0 Гц, 6H) 3,05-3,16 (м, 2H) 3,89-3,94 (м, 2H) 4,08-4,19 (м, 2H) 4,20-4,22 (м, 2H) 6,71 (ушир. с, 1H) 7,26-7,29 (м, 1H) 7,58-7,64 (м, 1H) 7,67 (ушир. с, 1H) 8,28 (ушир. с, 1H) 10,86 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.

[0999] Пример 1-29

Пропан-2-ил 4-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилат

[1000] [Формула 196]

[1001] N,N-диизопропилэтиламин (63 мкл) и изопропилхлорформиат (25 мкл) добавляли к суспензии соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 14-2, в тетрагидрофуране (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционный раствор концентрировали, а затем добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=19:1) с получением указанного в заголовке соединения (57 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,02-1,14 (м, 2H) 1,18 (д, J=6,2 Гц, 6H) 1,64-1,76 (м, 5H) 2,66-2,83 (м, 2H) 3,97 (ушир. д, J=11,7 Гц, 2H) 4,13 (ушир. т, J=5,8 Гц, 2H) 4,76 (септ, J=6,3 Гц, 1H) 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,38-7,52 (м, 1H) 7,68-7,95 (м, 2H) 8,28 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 359 [M+H]⁺.

[1002] Соединения следующих примеров с 1-30 по 1-40 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно каждому из справочного примера 8-1, 8-2, 14-2, 14-3 или 15-1, и соответствующего хлорангидрида в соответствии со способом, описанным в примере 1-29. Структуры, данные ЯМР, данные MS для этих соединений представлены в таблицах с 22-5 по 22-6.

[1003] [Таблица 22-5]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-30		¹H ЯМР (300 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,88 (д, J=6,7 Гц, 6H) 1,00-1,18 (м, 2H) 1,63-1,77 (м, 5H) 1,79-1,94 (м, 1H) 2,68-2,90 (м, 2H) 3,77 (д, J=6,5 Гц, 2H) 3,91-4,03 (м, 2H) 4,07-4,17 (м, 2H) 6,72 (д, J=1,9 Гц, 1H) 7,37-7,54 (м, 1H) 7,69-7,92 (м, 2H) 8,27 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 373 [M+H]⁺.
1-31		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆, 80°C) δ м.д. 1,05-1,21 (м, 2H) 1,64-1,79 (м, 5H) 2,81 (ушир. т, J=12,0 Гц, 2H) 3,60 (с, 3H) 3,96 (ушир. д, J=13,4 Гц, 2H) 4,15 (т, J=5,8 Гц, 2H) 6,71 (с, 1H) 7,42 (ушир. д, J=7,2 Гц, 1H) 7,57-7,92 (м, 2H) 8,27 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.
1-32		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,07-1,20 (м, 6H) 1,28-1,51 (м, 2H) 1,60-1,76 (м, 1H) 1,81-2,03 (м, 2H) 2,41-2,64 (м, 1,5H) 2,75-2,83 (м, 0,5H) 2,98-3,07 (м, 1H) 3,12-3,21 (м, 2H) 3,69-3,78 (м, 0,5H) 3,82-3,88 (м, 0,5H) 3,90-4,03 (м, 2H) 4,06-4,12 (м, 0,5H) 4,36-4,45 (м, 0,5H) 4,69-4,76 (м, 1H) 6,73 (ушир. с, 1H) 6,87-6,94 (м, 1H) 7,39-7,93 (м, 3H) 8,26-8,35 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 416 [M+H]⁺.
1-33		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,09-1,19 (м, 3H) 1,29-1,50 (м, 2H) 1,60-1,75 (м, 1H) 1,81-2,03 (м, 2H) 2,40-2,64 (м, 1,5H) 2,79 (ушир. т, J=11,4 Гц, 0,5H) 2,97-3,07 (м, 1H) 3,13-3,23 (м, 2H) 3,69-3,78 (м, 0,5H) 3,80-3,89 (м, 0,5H) 3,89-4,04 (м, 4H) 4,05-4,13 (м, 0,5H) 4,37-4,45 (м, 0,5H) 6,73 (ушир. с, 1H) 6,99 (ушир. т, J=5,6 Гц, 1H) 7,38-7,94 (м, 3H) 8,23-8,36 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 402 [M+H]⁺.
1-34		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,29-1,52 (м, 2H) 1,61-1,75 (м, 1H) 1,82-2,03 (м, 2H) 2,41-2,64 (м, 3,5H) 2,75-2,83 (м, 0,5H) 2,98-3,07 (м, 1H) 3,15-3,27 (м, 4H) 3,43-3,49 (м, 2H) 3,71-3,77 (м, 0,5H) 3,82-3,88 (м, 0,5H) 3,91-4,13 (м, 3,5H) 4,38-4,46 (м, 0,5H) 6,73 (с, 1H) 7,11 (ушир. т, J=5,4 Гц, 1H) 7,40-7,94 (м, 3H) 8,24-8,35 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 432 [M+H]⁺.
1-35		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,29-1,48 (м, 2H) 1,61-1,75 (м, 1H) 1,82-2,01 (м, 2H) 2,39-2,64 (м, 2H) 2,70-2,80 (м, 6H) 3,03 (ушир. дд, J=13,2, 10,3 Гц, 1H) 3,16-3,24 (м, 2H) 3,75-4,03 (м, 3H) 4,09-4,15 (м, 0,5H) 4,38-4,45 (м, 0,5H) 6,28 (кв, J= 5,8 Гц, 1H) 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,41-7,94 (м, 3H) 8,25-8,35 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 401 [M+H]⁺.
1-36		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-1,71 (м, 3H) 1,74-1,87 (м, 1H) 1,89-2,13 (м, 4H) 2,51 -2,60 (м, 2H) 2,62-2,67 (м, 0,5H) 2,85-2,91 (м, 0,5H) 3,00-3,09 (м, 1H) 3,50-3,59 (м, 2H) 3,72-3,78 (м, 0,5H) 3,84-3,99 (м, 2,5H) 4,30-4,34 (м, 0,5H) 4,61-4,66 (м, 0,5H) 6,36-6,47 (м, 0,5H) 6,67-6,73 (м, 0,5H) 7,23-7,26 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,27-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 372 [M+H]⁺.

[1004] [Таблица 22-6]

Пример №	Структура	Аналитические данные
1-37		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,66-0,74 (м, 2H) 0,89-0,98 (м, 2H) 1,25-1,37 (м, 1H) 1,41-1,64 (м, 2H) 1,75-1,84 (м, 1H) 1,92-2,10 (м, 2H) 2,52-2,60 (м, 2H) 2,64-2,69 (м, 0,5H) 2,85-2,90 (м, 0,5H) 3,01-3,09 (м, 1H) 3,52-3,65 (м, 2H) 3,73-3,78 (м, 0,5H) 3,85-3,98 (м, 2,5H) 4,32-4,36 (м, 0,5H) 4,62-4,66 (м, 0,5H) 6,52-6,60 (м, 0,5H) 6,65-6,73 (м, 0,5H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,27-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 398 [M+H]⁺.
1-38		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14 (т, J=7,0 Гц, 3H) 1,30-1,43 (м, 2H) 1,62-1,71 (м, 1H) 1,82-1,99 (м, 2H) 2,04-2,18 (м, 2H) 2,32-2,44 (м, 2H) 2,53-2,85 (м, 2H) 2,87-2,99 (м, 1H) 3,14-3,23 (м, 1H) 3,48-3,72 (м, 1H) 3,88-4,02 (м, 4H) 4,06-4,17 (м, 0,5H) 4,39-4,47 (м, 0,5H) 6,70-6,76 (м, 1H) 7,41-7,55 (м, 2H) 7,65-7,95 (м, 2H) 8,25 -8,34 (м, 1H) 12,85-13,43 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 428 [M+H]⁺.
1-39		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,08-1,19 (м, 3H) 1,29-1,42 (м, 2H) 1,60-1,72 (м, 1H) 1,79-1,90 (м, 2H) 1,96-2,09 (м, 2H) 2,23-2,43 (м, 2H) 2,51-2,81 (м, 2H) 2,87-3,00 (м, 2H) 3,61-3,71 (м, 0,5H) 3,75-3,84 (м, 0,5H) 3,87-4,04 (м, 4H) 4,06-4,13 (м, 0,5H) 4,34-4,40 (м, 0,5H) 6,71-6,76 (м, 1H) 7,31-7,56 (м, 2H) 7,71-7,95 (м, 2H) 8,25-8,35 (м, 1H) 12,86-13,38 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 428 [M+H]⁺.
1-40		¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆, 100°C) δ м.д. 1,03-1,20 (м, 2H) 1,61-1,78 (м, 5H) 2,28 (с, 3H) 2,80 (ушир. т, =12,3 Гц, 2H) 3,58 (с, 3H) 3,94 (ушир. д, J=13,4 Гц, 2H) 4,14 (ушир. т, J=5,5 Гц, 2H) 7,34-7,44 (м, 2H) 7,67-7,81 (м, 1H) 8,29 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.

[1005] Пример 2-1

(1-метилциклопропил)[4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метанон

[1006] [Формула 197]

[1007] (1) N,N-диизопропилэтиламин (102 мкл), ангидрид пропилфосфоновой кислоты (раствор в этилацетате, 1,7 моль/л, 174 мкл) и 1-метилциклопропан-1-карбоновую кислоту (43 мг) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в этилацетате (1,5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, смесь экстрагировали этилацетатом и органический слой последовательно промывали водой и рассолом, а затем разделяли фазоразделителем. Полученный органический слой концентрировали при пониженном давлении с получением (1-метилциклопропил)-[4-[[6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил]оксиметил]пиперидин-1-ил]метанона.

(2) Соединение, полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (43 мг).

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,54-0,60 (м, 2H) 0,90-0,95 (м, 2H) 1,19-1,35 (м, 4H) 1,31 (с, 3H) 1,86-1,96 (м, 2H) 2,04-2,14 (м, 1H) 3,86-3,92 (м, 2H) 4,44-4,58 (м, 2H) 6,68 (с, 1H) 7,19-7,27 (м, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,25-8,30 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 341 [M+H]⁺.

[1008] Соединения следующих примеров с 2-2 по 2-10 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 2-1, и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 2-1. Структуры, данные ЯМР, данные MS для эти соединений представлены в таблицах с 23-1 по 23-2.

[1009] [Таблица 23-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
2-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,13 -0,22 (м, 2H) 0,49-0,60 (м, 2H) 0,99-1,39 (м, 3H) 1,81-1,98 (м, 2H) 2,02-2,14 (м, 1H) 2,25-2,32 (м, 2H) 2,56 -2,65 (м, 1H) 3,02-3,11 (м, 1H) 3,82-3,96 (м, 3H) 4,69-4,77 (м, 1H) 6,68 (с, 1H) 7,19-7,24 (м, 1H) 7,58-7,68 (м, 2H) 8,24-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 341 [M+H]⁺.
2-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,16-2,20 (м, 9H) 2,30-2,40 (м, 2H) 2,55-2,64 (м, 1H) 2,93 3,02 (м, 1H) 3,21-3,31 (м, 1H) 3,72-3,94 (м, 3H) 4,63-4,72 (м, 1H) 6,68 (с, 1H) 7,19-7,24 (м, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,23-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 341 [M+H]⁺.
2-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,37 (м, 2H) 1,85-1,99 (м, 2H) 2,04-2,15 (м, 1H) 2,61-2,773ц 2,85-2,992ц 3,02-3,11 (м, 2H) 3,75-3,81 (м, 1H) 3,83-3,94 (м, 2H) 4,64-4,72 (м, 1H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,19-7,24 (м, 1H) 7,58-7,69 (м, 2H) 8,24-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 377 [M+H]⁺.
2-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,25-1,39 (м, 2H) 1,66 (с, 3H) 1,86-1,97 (м, 2H) 2,03-2,14 (м, 1H) 2,57-2,68 (м, 1H) 2,97-3,10 (м, 2H) 3,83-3,96 (м, 2H) 4,31-4,38 (м, 2H) 4,63-4,71 (м, 1H) 4,95-5,02 (м, 2H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,58 -7,70 (м, 2H) 8,24-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 357 [M+H]⁺.
2-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,38 (м, 2H) 1,82 -1,97 (м, 2H) 2,02 -2,13 (м, 1H) 2,56-2,67 (м, 3H) 3,02-3,10 (м, 1H) 3,36 (с, 3H) 3,68-3,74 (м, 2H) 3,83-3,93 (м, 2H) 3,93-4,00 (м, 1H) 4,68-4,75 (м, 1H) 6,68 (с, 1H) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,59-7,68 (м, 2H) 8,24-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.
2-7		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,68-2,07 (м, 14H) 2,42 2,55 (м, 2H) 2,95-3,05 (м, 1H) 3,74-3,98 (м, 4H) 4,60-4,70 (м, 1H) 6,58-6,63 (м, 1H) 7,12-7,17 (м, 1H) 7,51-7,59 (м, 2H) 8,16-8,20 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 385 [M+H]⁺.
2-8		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,22-1,37 (м, 2H) 1,51-1,64 (м, 2H) 1,83-2,03 (м, 4H) 2,04-2,15 (м, 1H) 2,55-2,65 (м, 1H) 2,70-2,79 (м, 1H) 3,04-3,14 (м, 1H) 3,40-3,50 (м, 2H) 3,82-4,06 (м, 5H) 4,67-4,76 (м, 1H) 6,62-6,74 (м, 1H) 7,19 -7,24 (м, 1H) 7,58-7,70 (м, 2H) 8,24-8,28 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 371 [M+H]⁺.

[1010] [Таблица 23-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
2-9		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,26-1,39 (м, 2H) 1,86-1,92 (м, 1H) 1,92-1,98 (м, 1H) 2,05-2,14 (м, 1H) 2,52-2,58 (м, 2H) 2,59-2,67 (м, 1H) 3,02-3,13 (м, 1H) 3,83-3,94 (м, 5H) 4,68-4,74 (м, 1H) 6,65-6,71 (м, 1H) 7,22 (дд, J=8,67, 2,89 Гц, 1H) 7,59 -7,68 (м, 2H) 8,24-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.
2-10		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,94-1,00 (м, 2H) 1,09-1,15 (м, 2H) 1,31-1,41 (м, 2H) 1,89-1,95 (м, 2H) 2,06-2,16 (м, 1H) 2,78-2,98 (м, 2H) 3,05-3,13 (м, 1H) 3,85-3,91 (м, 2H) 4,56-4,64 (м, 2H) 6,63-6,72 (м, 1H) 7,19-7,24 (м, 1H) 7,57-7,68 (м, 2H) 8,23-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.

[1011] Пример 2-11

Трет-бутил метил{3-оксо-3-[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]пропил}карбамат

[1012] [Формула 198]

[1013] (1) 3-{метил-[(2-метилпропан-2-ил)оксикарбонил]амино}пропионовую кислоту (59,4 мг), диизопропилэтиламин (102 мкл) и пропилфосфоновый ангидрид (раствор в N,N-диметилформамиде, 1,6 моль/л, 183 мкл) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 2-2, в N,N-диметилформамиде (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли воду, смесь экстрагировали этилацетатом два раза и органический слой сушили над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (87 мг), содержащей трет-бутил N-метил-N-{3-[(3R)-3-({6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)пиперидин-1-ил]-3-оксопропил}карбамат.

(2) Хлористоводородную кислоту (0,5 мл) в концентрации моль/л добавляли к раствору соединения (87 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После подтверждения завершения реакции посредством LC-MS, добавляли триэтиламин (140 мкл) для доведения pH до 8. Смесь очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,42-1,49 (м, 9H) 1,50-1,60 (м, 1H) 1,72-2,15 (м, 4H) 2,53-2,69 (м, 3H) 2,85-2,91 (м, 3H) 3,04-3,17 (м, 1H) 3,41-3,62 (м, 2H) 3,80-4,05 (м, 3H) 4,23-4,68 (м, 1H) 6,65-6,74 (м, 1H) 7,22-7,31 (м, 1H) 7,59-7,71 (м, 2H) 8,26-8,32 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 444 [M+H].

[1014] Соединения согласно следующим примерам с 2-12 по 2-18 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 2-2, и соответствующей коммерчески доступной карбоновой кислоты, или соединения, полученного согласно справочному примеру 9-1, и соответствующего коммерчески доступного амина согласно способу, описанному в примере 2-11. Структуры, данные ЯМР, данные MS эти соединений представлены в таблице 23-3.

[1015] [Таблица 23-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
2-12		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,03-1,14 (м, 3H) 1,39-1,59 (м, 11H) 1,74-2,09 (м, 3H) 2,70 -2,87 (м, 1H) 3,00 -3,18 (м, 2H) 3,21-3,34 (м, 2H) 3,79-4,06 (м, 3H) 4,35-4,66 (м, 1H) 5,10-5,25 (м, 1H) 6,65-6,74 (м, 1H) 7,21-7,32 (м, 1H) 7,58-7,72 (м, 2H) 8,24-8,33 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 444 [M+H]⁺.
2-13		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,05-1,14 (м, 3H) 1,36-1,44 (м, 9H) 1,46-1,60 (м, 2H) 1,73-2,08 (м, 3H) 2,64-2,77 (м, 1H) 2,93-3,14 (м, 2H) 3,21-3,34 (м, 2H) 3,82-3,93 (м, 2H) 3,94-4,11 (м, 1H) 4,44-4,65 (м, 1H) 5,12-5,3 (м, 1H) 6,63-6,73 (м, 1H) 7,19-7,31 (м, 1H) 7,60-7,70 (м, 2H) 8,24-8,31 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 444 [M+H]⁺.
2-14		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,23-1,28 (м, 3H) 1,40-1,45 (м, 9H) 1,45-1,63 (м, 2H) 1,74-1,86 (м, 1H) 1,88 -2,14 (м, 2H) 2,40-2,54 (м, 1H) 2,61-2,69 (м, 1H) 2,69-2,94 (м, 1H) 3,05-3,16 (м, 1H) 3,79-3,94 (м, 2H) 3,95-4,06 (м, 2H) 4,26-4,66 (м, 1H) 5,19-5,40 (м, 1H) 6,66-6,74 (м, 1H) 7,21-7,31 (м, 1H) 7,59-7,70 (м, 2H) 8,25-8,33 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 444 [M+H]⁺.
2-15		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,43-1,64 (м, 2H) 1,74-1,86 (м, 1H) 1,89-1,99 (м, 1H) 2,04-2,19 (м, 1H) 2,76-2,93 (м, 1H) 2,93-3,00 (м, 3H) 3,07-3,12 (м, 3H) 3,13-3,21 (м, 1H) 3,50-3,60 (м, 2H) 3,88-4,07 (м, 3H) 4,26-4,55 (м, 1H) 6,67-6,71 (м, 1H) 7,22-7,29 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H) MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 372 [M+H]⁺.
2-16		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,43-1,67 (м, 2H) 1,73-2,00 (м, 6H) 2,03-2,21 (м, 1H) 2,78-2,98 (м, 1H) 3,12 -3,24 (м, 1H) 3,42-3,59 (м, 6H) 3,89-4,09 (м, 3H) 4,25-4,54 (м, 1H) 6,70 (дд, J=11,6, 2,1 Гц, 1H) 7,20-7,26 (м, 1H) 7,58-7,72 (м, 2H) 8,29 (д, J=1,2 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 398 [M+H]⁺.
2-17		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,88-0,94 (м, 3H) 1,30-1,39 (м, 2H) 1,44-1,62 (м, 4H) 1,77-1,88 (м, 1H) 1, 92-2,00 (м, 1H) 2,01-2,13 (м, 1H) 2,69-2,94 (м, 1H) 3,11-3,19 (м, 1H) 3,21-3,32 (м, 2H) 3,33-3,44 (м, 2H) 3,86-4,10 (м, 3H) 4,32-4,65 (м, 1H) 6,67-6,74 (м, 1H) 7,22-7,30 (м, 1H) 7,58-7,71 (м, 3H) 8,27-8,33 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 400 [M+H]⁺.
2-18		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,14-1,17 (м, 6H) 1,43-1,62 (м, 2H) 1,76-1,88 (м, 1H) 1,92-2,00 (м, 1H) 2,01-2,13 (м, 1H) 2,68-2,92 (м, 1H) 3,10-3,18 (м, 1H) 3,31-3,43 (м, 2H) 3,86-3,92 (м, 1H) 3,92-4,12 (м, 3H) 4,32-4,66 (м, 1H) 6,68-6,73 (м, 1H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,40-7,52 (м, 1H) 7,63 (т, J=2,1 Гц, 1H) 7,65-7,70 (м, 1H) 8,28-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 386 [M+H]⁺.

[1016] Пример 3-2

(4-гидроксициклогексил)-((3R)-3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)метанон (транс-изомер)

[1017] [Формула 199]

[1018] Пример 3-3

(4-гидроксициклогексил)-((3R)-3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)метанон (цис-изомер)

[1019] [Формула 200]

[1020] N,N-диизопропилэтиламин (132 мкл), 4-гидроксициклогексан-1-карбоновую кислоту (33 мг) и пропилфосфоновый ангидрид (1,6 моль/л, раствор в N,N-диметилформамиде, 238 мкл) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 14-1, в N,N-диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь очищали препаративной LC-MS с получением указанного в заголовке соединения (пример 3-2) (25 мг), которое представляло собой транс-изомер, являющийся в высокой степени полярным соединением, в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,09-2,03 (м, 14,5H) 2,85-2,98 (м, 0,5H) 3,00-3,20 (м, 1,5H) 3,21-3,40 (м, 1H) 3,78-4,08 (м, 3,5H) 4,35-4,45 (м, 0,5H) 4,48-4,58 (м, 1H) 6,73 (с, 1H) 7,36-7,96 (м, 3H) 8,23-8,33 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 385 [M+H]⁺.

[1021] Указанное в заголовке соединение (пример 3-3) (23,7 мг), которое представляло собой цис-изомер, являющийся менее полярным соединением, получали в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,13-2,02 (м, 12H) 2,45-2,63 (м, 1,5H) 2,84-2,95 (м, 0,5H) 2,99-3,17 (м, 1H) 3,26-3,37 (м, 1H) 3,71-4,09 (м, 4,5H) 4,19-4,30 (м, 1H) 4,38-4,46 (м, 0,5H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,38-7,93 (м, 3H) 8,24-8,35 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 385 [M+H]⁺.

[1022] Соединения согласно следующим примерам с 3-4 по 3-5, с 3-9 по 3-15, с 3-17 по 3-21 и с 3-23 по 3-47 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 14-1, и соответствующей карбоновой кислоты согласно способу, описанному в примере 3-2. Структуры, данные ЯМР, данные MS этих соединений представлены в таблицах с 24-1 по 24-7.

[1023] [Таблица 24-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-4		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,31-1,58 (м, 2H) 1,66-1,76 (м, 1H) 1,81-1,97 (м, 2H) 2,74-2,86 (м, 1H) 3,04-3,19 (м, 4H) 3,83-4,08 (м, 3,5H) 4,32-4,39 (м, 0,5H) 4,42-4,53 (м, 2H) 6,74 (ушир. с, 1H) 7,39-7,95 (м, 3H) 8,24-8,36 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 379 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 377 [M-H]^-.
3-5		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 363 [M+H]⁺.

[1024] [Таблица 24-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-9		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 371 [M+H]⁺.
3-10		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 437 [M+H]⁺.
3-11		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 421 [M+H]⁺.
3-12		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 420 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 418 [M-H]^-.
3-13		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 419 [M+H]⁺.
3-14		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 425 [M+H]⁺.
3-15		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 358 [M+H]⁺.

[1025] [Таблица 24-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-17		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 450 [M+H]⁺.
3-18		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 430 [M+H]⁺.
3-19		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 358 [M+H]⁺.
3-20		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 428 [M+H]⁺.
3-21		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 387 [M+H]⁺.

[1026] [Таблица 24-4]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-23		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 398 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 396 [M-H]^-.
3-24		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 412 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 410 [M-H]^-.
3-25		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 436 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 434 [M-H]^-.
3-26		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 436 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 434 [M-H]^-.
3-27		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 394 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 392 [M-H]^-.
3-28		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 394 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 392 [M-H]^-.
3-29		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 393 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 391 [M-H]^-.

[1027] [Таблица 24-5]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-30		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 441 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 439 [M-H]^-.
3-31		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 421 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 419 [M-H]^-.
3-32		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 383 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 381 [M-H]^-.
3-33		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 385 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 383 [M-H]^-.
3-34		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 370 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 368 [M-H]^-.
3-35		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 359 [M+H]⁺.
3-36		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 447 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 445 [M-H]^-.

[1028] [Таблица 24-6]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-37		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 397 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 395 [M-H]^-.
3-38		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 434 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 432 [M-H]^-.
3-39		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 400 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 398 [M-H]^-.
3-40		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 430 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 428 [M-H]^-.
3-41		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 415 [M+H]⁺.
3-42		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 386 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 384 [M-H]^-.
3-43		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 386 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 384 [M-H]^-.

[1029] [Таблица 24-7]

Пример №	Структура	Аналитические данные
3-44		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 444 [M+H]⁺.
3-45		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 434 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 432 [M-H]^-.
3-46		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 442 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 440 [M-H]^-.
3-47		MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 442 [M+H]⁺.

[1030] Пример 4-1

1-[4-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[1031] [Формула 201]

N,N-диизопропилэтиламин (94 мкл), уксусную кислоту (12 мкл) и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (HATU) (68 мг) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 14-2, в N,N-диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли воду и рассол и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3-1:1 до только этилацетата, до смеси хлороформ/метанол=19:1-9:1), остаток порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (48 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,04-1,37 (м, 2H) 1,69-1,91 (м, 5H) 2,10 (с, 3H) 2,46-2,68 (м, 1H) 2,95-3,18 (м, 1H) 3,73-3,93 (м, 1H) 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H) 4,54-4,72 (м, 1H) 6,70 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,16-7,31 (м, 1H) 7,57-7,72 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.

[1032] Соединения следующих примеров с 4-2 по 4-10 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 14-1, 14-2 или 15-1, и соответствующей карбоновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 4-1. Структуры, данные ЯМР, данные MS для этих соединений представлены в таблицах с 25-1 по 25-2.

[1033]

[Таблица 25-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
4-2		¹H ЯМР (500 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,05-1,29 (м, 8H) 1,70-1,95 (м, 5H) 2,47-2,64 (м, 1H) 2,81 (септ, J=6,7 Гц, 1H) 3,04 (ушир. т, J=12,3 Гц, 1H) 3,95 (ушир. д, J=13,4 Гц, 1H) 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H) 4,66 (ушир. д, J=12,7 Гц, 1H) 6,70 (ушир. с, 1H) 7,18-7,32 (м, 1H) 7,57-7,71 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 343 [M+H]⁺.
4-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,16-1,99 (м, 7H) 2,71-3,13 (м, 2H) 3,69-3,88 (м, 1H) 4,11 (т, J=6,2 Гц, 2H) 4,67-4,84 (м, 1H) 6,70 (с, 1H) 7,20-7,29 (м, 1H) 7,36-7,41 (м, 5H) 7,59-7,70 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 377 [M+H]⁺.
4-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,10 (с, 3H) 1,31-1,48 (м, 2H) 1,65-1,73 (м, 1H) 1,82-1,89 (м, 1H) 1,92-2,01 (м, 1H) 2,73-2,91 (м, 2H) 3,50-3,59 (м, 4H) 3,92-4,05 (м, 2H) 4,15-4,20 (м, 1H) 4,30-4,37 (м, 1H) 6,74 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,46 (ушир. д, J=6,2 Гц, 1H) 7,65-7,74 (м, 1H) 7,86 (ушир. д, J=8,7 Гц,1H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 375 [M+H]⁺.
4-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,38-1,86 (м, 8H) 1,92-2,10 (м, 2H) 2, 26-2,32 (м, 1H) 2,51-2,59 (м, 1,5H) 2,64-2,69 (м, 0,5H) 2,87-2,92 (м, 0,5H) 3,03-3,09 (м, 0,5H) 3,35-3,41 (м, 2H) 3,53-3,62 (м, 2H) 3,72-3,77 (м, 0,5H) 3,85-4,02 (м, 4,5H) 4,28-4,32 (м, 0,5H) 4,60-4,64 (м, 0,5H) 6,49-6,56 (м, 1H) 6,68-6,72 (м, 1H) 7,62-7,69 (м, 2H) 8,27-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 442 [M+H]⁺.
4-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,26-1,34 (м, 2H) 1,40-1,664 (м, 4H) 1,75-1,86 (м, 1H) 1,90-2,09 (м, 5H) 2,51-2,61 (м, 2H) 2,64-2,69 (м, 0,5H) 2,82-2,96 (м, 0,5H) 2,97-3,11 (м, 1H) 3,36-3,42 (м, 2H) 3,52-3,60 (м, 2H) 3,71-3,77 (м, 0,5H) 3,84-3,98 (м, 4,5H) 4,29-4,33 (м, 0,5H) 4,60-4,64 (м, 0,5H) 6,40-6,48 (м, 1H) 6,68-6,71 (м, 1H) 7,24-7,26 (м, 1H) 7,62-7,69 (м, 2H) 8,27-8,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 456 [M+H]⁺.
4-7		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,24 (с, 6H) 1,42-1,58 (м, 2H) 1,74-1,86 (м, 1H) 1,91-2,12 (м, 2H) 2,24-2,31 (м, 2H) 2,52-2,70 (м, 2,5H) 2,87-2,94 (м, 0,5H) 3,04-3,10 (м, 1H) 3,54-3,63 (м, 2H) 3,72-3,78 (м, 0,5H) 3,84-3,99 (м, 2,5H) 4,26-4,31 (м, 0,5H) 4,60-4,64 (м, 0,5H) 6,60-6,74 (м, 2H) 7,23-7,25 (м, 1H) 7,62-7,68 (м, 2H) 8,27-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 430 [M+H]⁺.
4-8		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-1,57 (м, 2H) 1,74-2,28 (м, 8H) 2,49-2,61 (м, 2H) 2,63-2,72 (м, 0,5H) 2,82-2,90 (м, 0,5H) 2,92-3,08 (м, 2H) 3,51-3,60 (м, 2H) 3,72-4,00 (м, 3H) 4,29-4,37 (м, 0,5H) 4,54-4,65 (м, 0,5H) 6,25-6,39 (м, 1H) 6,56-6,80 (м, 1H) 7,22-7,26 (м, 1H) 7,58-7,71 (м, 2H) 8,18-8,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 412 [M+H]⁺.

[1034] [Таблица 25-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
4-9		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,42-1,58 (м, 2H) 1,74-1,87 (м, 1H) 1,92-2,10 (м, 2H) 2,52-2,58 (м, 2H) 2,63-2,75 (м, 4H) 2,79-2,91 (м, 2H) 2,99-3,12 (м, 1H) 3,51-3,64 (м, 2H) 3,71-3,79 (м, 0,5H) 3,83-3,99 (м, 2,5H) 4,15-4,33 (м, 0,5H) 4,51-4,79 (м, 0,5H) 6,54-6,64 (м, 0,5H) 6,65-6,75 (м, 1,5H) 7,23-7,26 (м, 1H) 7,60-7,71 (м, 2H) 8,25 -8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 448 [M+H]⁺.
4-10		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-1,60 (м, 4H) 1,67-1,87 (м, 7H) 1,92-2,10 (м, 2H) 2,44-2,62 (м, 3H) 2,64-2,69 (м, 0,5H) 2,85-2,92 (м, 0,5H) 3,02-3,09 (м, 1H) 3,21 (ушир. с, 1H) 3,51-3,60 (м, 2H) 3,72-3,78 (м, 0,5H) 3,84-4,00 (м, 2,5H) 4,25-4,36 (м, 0,5H) 4,55-4,67 (м, 0,5H) 6,32-6,48 (м, 1H) 6,67-6,75 (м, 1H) 7,24-7,26 (м, 1H) 7,58-7,72 (м, 2H) 8,23-8,34 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 426 [M+H]⁺.

[1035] Пример 5-1

N-(пропан-2-ил)-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксамид

[1036] [Формула 202]

[1037] (1) N,N-диизопропилэтиламин (54 мкл) и 2-изоцианатпропан (30 мкл) добавляли к раствору соединения (70 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в хлороформе (2 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением 4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]-N-(пропан-2-ил)пиперидин-1-карбоксамида (91 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (91 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:1, затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1), остаток порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (57 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,17 (д, J=6,6 Гц, 6H) 1,35 (квд, J=12,5, 4,1 Гц, 2H) 1,87 (ушир. д, J=10,7 Гц, 2H) 1,97-2,07 (м, 1H) 2,81 (тд, J=12,8, 2,5 Гц, 2H) 3,90 (д, J=6,2 Гц, 2H) 3,95-4,04 (м, 3H) 4,23 (ушир. д, J=7,0 Гц, 1H) 6,73 (с, 1H) 7,24-7,28 (м, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,68 (ушир. д, J=8,7 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.

[1038] Соединения следующих примеров с 5-2 по 5-3 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 2-2 или 2-3, и соответствующего изоцианата в соответствии со способом, описанным в примере 5-1. Структуры, данные ЯМР, данные MS для этих соединений представлены в таблице 26-1.

[1039] [Таблица 26-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
5-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,33-1,49 (м, 1H) 1,49-1,64 (м, 1H) 1,66-1,82 (м, 1H) 1,83-1,98 (м, 1H) 1,99-2,15 (м, 1H) 2,79-2,97 (м, 1H) 3,02-3,13 (м, 1H) 3,57-3,64 (м, 1H) 3,89-3,99 (м, 4H) 4,21-4,31 (м, 1H) 6,71 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,26 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,30 (д, J=3,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
5-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,10 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,14 (д, J=6,6 Гц, 3H) 1,33-1,49 (м, 1H) 1,49-1,64 (м, 1H) 1,66-1,82 (м, 1H) 1,83-1,98 (м, 1H) 1,99-2,15 (м, 1H) 2,79-2,97 (м, 1H) 3,02-3,13 (м, 1H) 3,57-3,64 (м, 1H) 3,89-3,99 (м, 4H) 4,21-4,31 (м, 1H) 6,71 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,26 (дд, J=8,9, 3,0 Гц, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,30 (д, J=3,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.

[1040] Пример 6-1

N,N-диметил-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксамид

[1041] [Формула 203]

[1042] (1) Триэтиламин (84 мкл) и трифосген (24 мг) добавляли к раствору соединения (70 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в хлороформе (2 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут, а затем к ней добавляли водный раствор диметиламина (50%) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали, полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:1, а затем хлороформ/метанол=19:1) с получением N,N-диметил-4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксамида (76 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (76 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 9:1 до 1:1, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1), остаток порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (29 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,39 (квд, J=12,4, 4,1 Гц, 2H) 1,86 (ушир. д, J=10,7 Гц, 2H) 1,95-2,08 (м, 1H) 2,77-2,87 (м, 8H) 3,74 (ушир. д, J=13,2 Гц, 2H) 3,90 (д, J=6,2 Гц, 2H) 6,72 (с, 1H) 7,21-7,29 (м, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,67 (ушир. д, J=8,7 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[1043] Соединения следующих примеров с 6-2 по 6-5 синтезировали с использованием любого из соединений, полученных согласно справочным примерам с 2-1 по 2-3, и метиламина или изотиазолидин-1,1-диоксида в соответствии со способом, описанным в примере 6-1. Структуры, данные ЯМР, данные MS для этих соединений представлены в таблице 27-1.

[1044] [Таблица 27-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
6-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,39 (квд, J=12,4, 4,1 Гц, 2H) 1,86 (ушир. д, J=10,7 Гц, 2H) 1,95-2,08 (м, 1H) 2,77-2,87 (м, 8H) 3,74 (ушир. д, J=13,2 Гц, 2H) 3,90 (д, J=6,2 Гц, 2H) 6,72 (с, 1H) 7,21-7,29 (м, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,67 (ушир. д, J=8,7 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.
6-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,33-1,48 (м, 1H) 1,49-1,65 (м, 1H) 1,67-1,83 (м, 1H) 1,84-1,99 (м, 1H) 2,03-2,17 (м, 1H) 2,81 (д, J=3,7 Гц, 3H) 2,82-2,87 (м, 1H) 2,94-3,07 (м, 1H) 3,68-3,81 (м, 1H) 3,89-3,96 (м, 2H) 3,97-4,01 1ц 4,49 (ушир. д, J=3,7 Гц, 1H) 6,71 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,26 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 316 [M+H]⁺.
6-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,34-1,46 (м, 1H) 1,51-1,62 (м, 1H) 1,70-1,78 (м, 1H) 1,87-1,97 (м, 1H) 2,04-2,15 (м, 1H) 2,78-2,89 (м, 4H) 3,01 (ддд, J=13,3, 10,4, 3,1 Гц, 1H) 3,71 (дт, J=12,8, 4,1 Гц, 1H) 3,86-4,03 (м, 3H) 4,48 (ушир. д, 1H) 6,71 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,21-7,33 (м, 1H) 7,60-7,72 (м, 2H) 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 316 [M+H]⁺.
6-5		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,47 (квд, J=12,6, 4,2 Гц, 2H) 1,88-1,98 (м, 2H) 2,03-2,17 (м, 1H) 2,47 (квин, J=7,1 Гц, 2H) 3,03 (тд, J=13,0, 2,6 Гц, 2H) 3,20 (т, J=7,5 Гц, 2H) 3,84 (т, J=6,8 Гц, 2H) 3,91 (д, J=6,4 Гц, 2H) 4,37-4,46 (м, 2H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,20-7,28 (м, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 406 [M+H]⁺.

[1045] Пример 7-1

(азетидин-1-ил)[4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]метанон

[1046] [Формула 204]

[1047] Трифосген (35 мг) добавляли к раствору гидрохлорида азетидина (27 мг) и триэтиламина (51 мкл) в хлороформе (5 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 10 минут. К реакционному раствору добавляли соединение (50 мг), полученное согласно справочному примеру 2-1, и триэтиламин (51 мкл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавляли полученный остаток растворяли в метаноле (4 мл), воде (2 мл) и трифторуксусной кислоте (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ, а затем его отверждали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (4 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14-1,23 (м, 2H) 1,72-1,77 (м, 2H) 1,92-2,01 (м, 1H) 2,10-2,16 (м, 2H) 2,69-2,76 (м, 2H) 3,73-3,80 (м, 2H) 3,82-3,99 (м, 6H) 6,70-6,75 (м, 1H) 7,39-7,53 (м, 1H) 7,72-7,93 (м, 2H) 8,24-8,32 (м, 1H) 12,89 (ушир. с, 0,7H) 13,31 (ушир. с, 0,3H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 342 [M+H]⁺.

[1048] Соединение согласно следующему примеру 7-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 2-1, и соответствующего амина согласно способу, описанному в примере 7-1. Структура, данные ЯМР, данные MS соединения представлены в таблице 28-1.

[1049] [Таблица 28-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
7-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,15-1,24 (м, 2H) 1,71-1,80 (м, 2H) 1,93-2,02 (м, 1H) 2,72-2,81 (м, 2H) 3,74-3,80 (м, 2H) 3,89-3,99 (м, 4H) 4,14-4,24 (м, 2H) 5,26-5,31 (м, 0,5H) 5,36-5,40 (м, 0,5H) 6,70-6,75 (м, 1H) 7,40-7,54 (м, 1H) 7,72-7,91 (м, 2H) 8,24-8,32 (м, 1H) 12,88 (ушир. с, 0,7H) 13,31 (ушир. с, 0,3H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 360 [M+H]⁺.

[1050] Пример 8-1

N-циклопропил-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксамид

[1051] [Формула 205]

[1052] (1) Диизопропилэтиламин (183 мкл) и соединение (106 мг), полученное согласно справочному примеру 29-1, добавляли к раствору соединения (120 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в тетрагидрофуране (3 мл) и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 часов и при комнатной температуре в течение 2 суток. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1) с получением N-циклопропил-4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-карбоксамида (140 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (140 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (35 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,34-0,38 (м, 2H) 0,49-0,55 (м, 2H) 1,09-1,20 (м, 2H) 1,68-1,75 (м, 2H) 1,86-1,99 (м, 1H) 2,60-2,69 (м, 2H) 3,91-3,99 (м, 4H) 6,49-6,53 (м, 1H) 6,71-6,74 (м, 1H) 7,36-7,54 (м, 1H) 7,70-7,93 (м, 2H) 8,25-8,32 (м, 1H) 12,88 (ушир. с, 0,7H) 13,31 (ушир. с, 0,3H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 342 [M+H]⁺.

[1053] Пример 8-2

N-циклопропил-N-метил-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-карбоксамид

[1054] [Формула 206]

[1055] Гидрид натрия (14 мг) добавляли к раствору соединения (72 мг), полученного согласно примеру 8-1-(1), в тетрагидрофуране (5 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 5 минут. К реакционному раствору добавляли метилйодид (16 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и при 70°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (4 мл), добавляли воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, а затем смесь экстрагировали хлороформом и органический слой отделяли фазоразделителем, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1), а затем отверждали диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (51 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,42-0,52 (м, 2H) 0,59-0,68 (м, 2H) 1,17-1,30 (м, 2H) 1,71-1,81 (м, 2H) 1,88-2,01 (м, 1H) 2,54-2,60 (м, 1H) 2,66-2,77 (м, 5H) 3,69-3,80 (м, 2H) 3,88-4,01 (м, 2H) 6,69-6,75 (м, 1H) 7,39-7,60 (м, 1H) 7,65-7,98 (м, 2H) 8,23-8,32 (м, 1H) 12,88 (ушир. с, 0,7H) 13,31 (ушир. с, 0,3H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 356 [M+H]⁺.

[1056] Пример 9-1

N-метил-4-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксамид

[1057] [Формула 207]

[1058] (1) Триэтиламин (485 мкл) и 4-нитрофенилхлорформиат (228 мг) добавляли к раствору соединения (300 мг), полученного согласно справочному примеру 14-2, в тетрагидрофуране, и смесь перемешивали при 40°C в течение 3 часов. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат =7:3 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=19:1), с получением 4-нитрофенил 4-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)пиперидин-1-карбоксилата (95 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) Триэтиламин (96 мкл), гидрохлорид метиламина (47 мг) и N,N-диметил-4-аминопиридин (8,4 мг) добавляли к раствору соединения (30 мг), полученного согласно описанному выше (1), в диметилсульфоксиде (2 мл) и смесь перемешивали при обработке микроволновым излучением при 100°C в течение 1 часа. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом натрия, а затем осушитель отфильтровывали и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=6:4 до только этилацетата, затем хлороформ/метанол=19:1), остаток порошковали из смеси диэтиловый эфир/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (17 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,11-1,37 (м, 2H) 1,67-1,87 (м, 5H) 2,69-2,91 (м, 5H) 3,86-4,02 (м, 2H) 4,10 (т, J=6,1 Гц, 2H) 4,40 (ушир. с, 1H) 6,63-6,76 (м, 1H) 7,16-7,32 (м, 1H) 7,57-7,71 (м, 2H) 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[1059] Соединения следующих примеров с 9-2 по 9-3 синтезировали с использованием соответствующих аминов в соответствии со способом, описанным в примере 9-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 29-1.

[1060] [Таблица 29-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
9-2		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,19-1,37 (м, 2H) 1,68-1,86 (м, 5H) 2,69-2,86 (м, 8H) 3,62-3,75 (м, 2H) 4,10 (т, J=6,1 Гц, 2H) 6,69 (с, 1H) 7,20-7,30 (м, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
9-3		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,16 (д, J=6,4 Гц, 6H) 1,20-1,33 (м, 2H) 1,66-1,86 (м, 5H) 2,70-2,84 (м, 2H) 3,87-4,04 (м, 3H) 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H) 4,20 (ушир. д, J=6,8 Гц, 1H) 6,69 (с, 1H) 7,20-7,29 (м, 1H) 7,59-7,70 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,8 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 358 [M+H]⁺.

[1061] Пример 10-1

5-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[1062] [Формула 208]

[1063] (1) Триэтиламин (56 мкл) и метансульфонилхлорид (19 мкл) добавляли к раствору соединения (70 мг), полученного согласно справочному примеру 2-1, в тетрагидрофуране (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=9:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением 5-{[1-(метансульфонил)пиперидин-4-ил]метокси}-2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридина (109 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (109 мг), полученного согласно описанному выше (1), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для сбора преципитированного кристалла фильтрацией, а затем преципитированный кристалл промывали хлороформом, водой, ацетоном и диэтиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,30-1,44 (м, 2H) 1,81-1,99 (м, 3H) 2,74 (тд, J=12,0, 2,1 Гц, 2H) 2,86 (с, 3H) 3,60 (ушир. д, J=11,6 Гц, 2H) 3,99 (ушир. д, J=5,8 Гц, 2H) 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,46 (ушир. с, 1H) 7,67-7,97 (м, 2H) 8,23-8,34 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.

[1064] Соединения следующих примеров с 10-2 по 10-25 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочным примерам с 2-2 по 2-8, 2-12, 2-14, 7-3, 13-1 или 13-2, и соответствующего сульфонилхлорида согласно способу, описанному в примере 10-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблицах с 30-1 по 30-4.

[1065] [Таблица 30-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
10-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,35-1,45 (м, 1H) 1,69-1,79 (м, 1H) 1,84-1,95 (м, 2H) 2,21-2,30 (м, 1H) 2,73 (дд, J=11,6, 9,9 Гц, 1H) 2,78-2,86 (м, 4H) 3,63-3,71 (м, 1H) 3,86 (дд, J=11,6, 3,7 Гц, 1H) 3,93 (дд, J=9,3, 7,2 Гц, 1H) 3,98-4,04 (м, 1H) 6,72 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,24-7,29 (м, 1H) 7,61-7,71 (м, 2H) 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.
10-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,93-1,00 (м, 2H) 1,14-1,21 (м, 2H) 1,33-1,44 (м, 1H) 1,65-1,76 (м, 1H) 1,80-1,94 (м, 2H) 2,17-2,30 (м, 2H) 2,84 (дд, J=11,8, 9,7 Гц, 1H) 2,93 (тд, J=11,3, 3,1 Гц, 1H) 3,64-3,72 (м, 1H) 3,83-3,94 (м, 2H) 3,98 (дд, J=9,1, 5,4 Гц, 1H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,20-7,28 (м, 1H) 7,58-7,68 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 363 [M+H]⁺.
10-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,35 (дд, J=6,8, 1,4 Гц, 6H) 1,38-1,47 (м, 1H) 1,63-1,72 (м, 1H) 1,78-1,85 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 2,14-2,22 (м, 1H) 2,92 (дд, J=12,4, 9,9 Гц, 1H) 2,97-3,03 (м, 1H) 3,20 (септ, J=6,8 Гц, 1H) 3,68-3,74 (м, 1H) 3,87-3,93 (м, 2H) 3,95-3,99 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,61-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 365 [M+H]⁺.
10-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,33-1,42 (м, 1H) 1,63-1,72 (м, 1H) 1,78-1,85 (м, 1H) 1,86-1,93 (м, 1H) 2,15-2,24 (м, 1H) 2,80-2,86 (м, 7H) 2,89-2,96 (м, 1H) 3,58 (дт, J=12,3, 4,0 Гц,1H) 3,77 (дд, J=12,2, 3,9 Гц, 1H) 3,89-3,94 (м, 1H) 3,94-3,99 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 366 [M+H]⁺.
10-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,34-1,44 (м, 1H) 1,60-1,70 (м, 1H) 1,79-1,86 (м, 1H) 1,87-1,94 (м, 1H) 2,11-2,19 (м, 1H) 2,84 (дд, J=12,2, 10,1 Гц, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,72 (ушир. д, J=12,4 Гц, 1H) 3,84-4,00 (м, 4H) 4,21-4,27 (м, 2H) 4,29-4,35 (м, 2H) 5,11 (с, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,21-7,28 (м, 1H) 7,30-7,39 (м, 5H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 512 [M+H]⁺.
10-7		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,36-1,44 (м, 1H) 1,69-1,78 (м, 1H) 1,84-1,95 (м, 2H) 2,21-2,30 (м, 1H) 2,74 (дд, J=11,6, 9,9 Гц, 1H) 2,78-2,85 (м, 4H) 3,64-3,70 (м, 1H) 3,86 (дд, J=11,6, 3,7 Гц, 1H) 3,91-3,95 (м, 1H) 3,98-4,03 (м, 1H) 6,73 (с, 1H) 7,25-7,29 (м, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,68 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,29 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.

[1066] [Таблица 30-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
10-8		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,96-1,01 (м, 2H) 1,16-1,22 (м, 2H) 1,36-1,44 (м, 1H) 1,67-1,76 (м, 1H) 1,81-1,94 (м, 2H) 2,19-2,31 (м, 2H) 2,85 (дд, J=11,6, 9,9 Гц, 1H) 2,94 (дд, J=11,3, 3,1 Гц, 1H) 3,65-3,73 (м, 1H) 3,85-3,95 (м, 2H) 3,97-4,02 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,60-7,70 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 363 [M+H]⁺.
10-9		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,33-1,37 (м, 6H) 1,38-1,47 (м, 1H) 1,63-1,72 (м, 1H) 1,78-1,84 (м, 1H) 1,89-1,96 (м, 1H) 2,14-2,23 (м, 1H) 2,92 (дд, J=12,6, 9,7 Гц, 1H) 2,97-3,04 (м, 1H) 3,20 (септ, J=6,8 Гц, 1H) 3,68-3,74 (м, 1H) 3,87-3,93 (м, 2H) 3,94-3,99 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,23-7,28 (м, 1H) 7,60-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 365 [M+H]⁺.
10-10		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32-1,43 (м, 1H) 1,61-1,73 (м, 1H) 1,77-1,85 (м, 1H) 1,86-1,94 (м, 1H) 2,15-2,25 (м, 1H) 2,78-2,87 (м, 7H) 2,89-2,96 (м, 1H) 3,55-3,62 (м, 1H) 3,77 (дд, J=12,2, 3,9 Гц, 1H) 3,88-4,00 (м, 1H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,21-7,30 (м, 1H) 7,59-7,70 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 366 [M+H]⁺.
10-11		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,31-1,41 (м, 1H) 1,50-1,70 (м, 7H) 1,77-1,84 (м, 1H) 1,85-1,92 (м, 1H) 2,14-2,22 (м, 1H) 2,81 (дд, J=12,0, 9,9 Гц, 1H) 2,87-2,94 (м, 1H) 3,17-3,24 (м, 4H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,77 (дд, J=12,2, 3,5 Гц, 1H) 3,89-3,99 (м, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,21-7,29 (м, 1H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 406 [M+H]⁺.
10-12		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,82-1,95 (м, 1H) 2,13-2,23 (м, 1H) 2,76-2,83 (м, 1H) 2,84 (с, 6H) 3,23-3,28 (м, 1H) 3,35-3,42 (м, 1H) 3,46-3,52 (м, 1H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,97-4,02 (м, 1H) 4,02-4,07 (м, 1H) 6,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,30 (д, J=2,7 Гц, 1H) 10,96 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 352 [M+H]⁺.
10-13		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,84-1,95 (м, 1H) 2,15-2,22 (м, 1H) 2,75-2,84 (м, 1H) 3,25 (септ, J=6,8 Гц, 1H) 3,32-3,39 (м, 1H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,54-3,63 (м, 1H) 3,63-3,70 (м, 1H) 3,95-4,03 (м, 1H) 4,03-4,08 (м, 1H) 6,70 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,66 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H) 10,74 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 351 [M+H]⁺.

[1067] [Таблица 30-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
10-14		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,82-1,95 (м, 1H) 2,13-2,23 (м, 1H) 2,76-2,83 (м, 1H) 2,84 (с, 6H) 3,23-3,28 (м, 1H) 3,35-3,42 (м, 1H) 3,46-3,52 (м, 1H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,97-4,02 (м, 1H) 4,02-4,07 (м, 1H) 6,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,9, 2,7 Гц, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,67 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,30 (д, J=2,7 Гц, 1H) 10,96 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 352 [M+H]⁺.
10-15		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,38 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,39 (д, J=6,8 Гц, 3H) 1,84-1,95 (м, 1H) 2,15-2,22 (м, 1H) 2,75-2,84 (м, 1H) 3,25 (септ, J=6,8 Гц, 1H) 3,32-3,39 (м, 1H) 3,42-3,52 (м, 1H) 3,54-3,63 (м, 1H) 3,63-3,70 (м, 1H) 3,95-4,03 (м, 1H) 4,03-4,08 (м, 1H) 6,70 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,25 (дд, J=8,5, 2,7 Гц, 1H) 7,63 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,66 (ушир. д, J=8,5 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,7 Гц, 1H) 10,74 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 351 [M+H]⁺.
10-16		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,89-0,99 (м, 4H) 1,23-1,32 (м, 1H) 1,49-1,60 (м, 1H) 1,73-1,87 (м, 2H) 2,03-2,12 (м, 1H) 2,29 (с, 3H) 2,56-2,62 (м, 1H) 2,78 (дд, J=11,6, 10,3 Гц, 1H) 2,87 (тд, J=11,5, 2,7 Гц,1H) 3,49-3,55 (м, 1H) 3,71 (дд, J=11,6, 3,7 Гц, 1H) 3,96-4,08 (м, 2H) 7,37-7,57 (м, 2H) 7,66-7,89 (м, 1H) 8,27-8,39 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 377 [M+H]⁺.
10-17		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,85-0,97 (м, 4H) 1,19-1,29 (м, 1H) 1,47-1,56 (м, 1H) 1,71-1,84 (м, 2H) 2,00-2,10 (м, 1H) 2,52-2,60 (м, 1H) 2,75 (т, J=10,9 Гц, 1H) 2,83 (тд, J=11,6, 2,9 Гц, 1H) 3,45-3,52 (м, 1H) 3,64-3,70 (м, 1H) 3,97-4,08 (м, 2H) 6,65 (ушир. с, 1H) 7,44-7,77 (м, 2H) 8,22 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 381 [M+H]⁺.
10-18		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,73-1,83 (м, 1H) 2,05-2,14 (м, 1H) 2,67-2,78 (м, 7H) 3,08-3,16 (м, 1H) 3,22-3,50 (м, 3H) 4,06-4,18 (м, 2H) 6,69 (с, 1H) 7,41-7,92 (м, 2H) 8,26 (с, 1H) 12,94-13,53 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 370 [M+H]⁺.
10-19		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,91-1,01 (м, 4H) 1,74-1,84 (м, 1H) 2,07-2,16 (м, 1H) 2,66 -2,81 (м, 2H) 3,15-3,22 (м, 1H) 3,33-3,55 (м, 3H) 4,07-4,20 (м, 2H) 6,65-6,72 (м, 1H) 7,47-7,86 (м, 2H) 8,26 (с, 1H) 12,87-13,49 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 367 [M+H]⁺.
10-20		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,74-1,84 (м, 1H) 2,05-2,15 (м, 1H) 2,24-2,38 (м, 3H) 2,66-2,77 (м, 7H) 3,09-3,16 (м, 1H) 3,23-3,48 (м, 3H) 4,03-4,14 (м, 2H) 7,28-7,94 (м, 3H) 8,26-8,40 (м, 1H) 12,53-13,09 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 366 [M+H]⁺.

[1068] [Таблица 30-4]

Пример №	Структура	Аналитические данные
10-21		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,90-1,00 (м, 4H) 1,75-1,85 (м, 1H) 2,06-2,16 (м, 1H) 2,24-2,35 (м, 3H) 2,66-2,78 (м, 2H) 3,16-3,22 (м, 1H) 3,32-3,55 (м, 3H) 4,04-4,15 (м, 2H) 7,32-7,92 (м, 3H) 8,28-8,40 (м, 1H) 12,60 (ушир. с, 0,6H) 13,00 (ушир. с, 0,4H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 363 [M+H]⁺.
10-22		¹H ЯМР (300 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32-1,94 (м, 7H) 2,68 (тд, J=12,0, 2,7 Гц, 2H) 2,78 (с, 3H) 3,78-3,88 (м, 2H) 4,11 (т, J=6,1 Гц, 2H) 6,69 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,20-7,29 (м, 1H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 351 [M+H]⁺.
10-23		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 0,95 (т, J=7,4 Гц, 3H) 1,34-1,49 (м, 3H) 1,67-1,88 (м, 8H) 2,78 (тд, J=12,3, 2,3 Гц, 2H) 2,87-2,92 (м, 2H) 3,80-3,86 (м, 2H) 4,10 (т, J=6,2 Гц, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,21-7,28 (м, 1H) 7,61-7,68 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 393 [M+H]⁺.
10-24		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,30-1,41 (м, 2H) 1,64-1,76 (м, 1H) 1,77-1,87 (м, 4H) 2,79-2,88 (м, 8H) 3,71 (ушир. д, J=12,4 Гц, 2H) 4,10 (т, J=6,2 Гц, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,20-7,27 (м, 1H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 380 [M+H]⁺.
10-25		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,31-1,40 (м, 8H) 1,69-1,84 (м, 5H) 2,89 (тд, J=12,5, 2,3 Гц, 2H) 3,13-3,22 (м, 1H) 3,80-3,88 (м, 2H) 4,10 (т, J=6,0 Гц, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,20-7,28 (м, 1H) 7,60-7,68 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 379 [M+H]⁺.

[1069] Пример 11-1

5-{[(3R)-1-(пиперидин-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]метокси}-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[1070] [Формула 209]

[1071] (1) Пиперидин (242 мкл) добавляли к раствору трифторметансульфоната 1-(1H-имидазол-1-сульфонил)-3-метил-1H-имидазолия (319 мг) в ацетонитриле (3 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат =9:1 до только этилацетата) с получением 1-(1H-имидазол-1-сульфонил)пиперидина (73 мг) в виде бесцветного порошка.

(2) Метилтрифторметансульфонат (30 мкл) добавляли к раствору соединения (39 мг), полученного согласно описанному выше (1), в хлороформе (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали, а затем сушили при пониженном давлении, и N,N-диизопропилэтиламин (42 мкл) и соединение (42 мг), полученное согласно справочному примеру 2-2, добавляли к раствору полученного остатка в ацетонитриле (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрировали, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=9:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=19:1) с получением 2-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]-5-{[(3R)-1-(пиперидин-1-сульфонил)пиперидин-3-ил]метокси}пиридина (68,6 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(3) Воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения (68,6 мг), полученного согласно описанному выше (2), в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат =1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1) с получением указанного в заголовке соединения (46,9 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,31-1,41 (м, 1H) 1,50-1,72 (м, 7H) 1,77-1,83 (м, 1H) 1,86-1,92 (м, 1H) 2,14-2,23 (м, 1H) 2,81 (дд, J=12,0, 9,9 Гц, 1H) 2,87-2,94 (м, 1H) 3,14-3,24 (м, 4H) 3,55-3,61 (м, 1H) 3,77 (дд, J=12,0, 3,7 Гц, 1H) 3,89-3,99 (м, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,22-7,27 (м, 1H) 7,61-7,69 (м, 2H) 8,28 (д, J=2,5 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 406 [M+H]⁺.

[1072] Соединения следующих примеров с 11-2 по 11-3 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 2-2, и соответствующего амина согласно способу, описанному в примере 11-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 31-1.

[1073] [Таблица 31-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
11-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,32-1,41 (м, 1H) 1,63-1,73 (м, 1H) 1,78-1,84 (м, 1H) 1,85-1,94 (м, 5H) 2,15-2,25 (м, 1H) 2,82 (дд, J=12,2, 9,7 Гц, 1H) 2,88-2,95 (м, 1H) 3,27-3,36 (м, 4H) 3,55-3,62 (м, 1H) 3,76 (дд, J=12,0, 3,7 Гц, 1H) 3,90-3,99 (м, 2H) 6,69 (ушир. с,1H) 7,22-7,28 (м, 1H) 7,60-7,69 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 392 [M+H]⁺.
11-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,18 (т, J=7,2 Гц, 6H) 1,29-1,39 (м, 1H) 1,61-1,71 (м, 1H) 1,78-1,84 (м, 1H) 1,85-1,91 (м, 1H) 2,14-2,23 (м, 1H) 2,74 (дд, J=12,0, 9,9 Гц, 1H) 2,84 (тд, J=11,6, 2,9 Гц, 1H) 3,27 (кв, J=7,2 Гц, 4H) 3,49-3,56 (м, 1H) 3,72 (дд, J=12,0, 3,7 Гц, 1H) 3,88-3,99 (м, 2H) 6,69 (ушир. с, 1H) 7,21-7,26 (м, 1H) 7,60-7,70 (м, 2H) 8,27 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 394 [M+H]⁺.

[1074] Пример 12-1

1-метилциклопропил {3-оксо-3-[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]пропил}карбамат

[1075] [Формула 210]

[1076] Триэтиламин (20 мкл) и соединение (19 мг), полученное согласно справочному примеру 30-1, добавляли к раствору соединения (30 мг), полученного согласно справочному примеру 10-1, в хлороформе (2 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=9:1), и фракции, содержавшие требуемое вещество, собирали. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, и воду (2 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору полученного остатка в метаноле (4 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:1 до только этилацетата, а затем хлороформ/метанол=от 19:1 до 9:1), а затем проводили очистку препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (13 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 0,51-0,66 (м, 2H) 0,79-0,92 (м, 2H) 1,38-1,60 (м, 5H) 1,72-1,86 (м, 1H) 1,88-2,12 (м, 2H) 2,48-2,72 (м, 3H) 3,00-3,13 (м, 1H) 3,40-3,53 (м, 2H) 3,71-4,01 (м, 3H) 4,25-4,38 (м, 0,5H) 4,57-4,66 (м, 0,5H) 5,39 (ушир. с, 1H) 6,70 (ушир. д, J=11,1 Гц, 1H) 7,20-7,30 (м, 1H) 7,59-7,72 (м, 2H) 8,29 (ушир. д, J=4,1 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 428 [M+H]⁺.

[1077] Пример 13-1

1-[4-фтор-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[1078] [Формула 211]

[1079] (1) Соединение (70 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, соединение (55 мг), полученное согласно справочному примеру 25-5, и суспензию цианометилентрибутилфосфорана (150 мкл) в толуоле (1,4 мл) перемешивали при 100°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (н-гексан/этилацетат=от 7:13 до 1:4) с получением 1-[4-фтор-4-({6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)пиперидин-1-ил]этанона (115 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) Соединение полученного согласно описанному выше (1) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1 (2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (47 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,62-1,80 (м, 2H) 1,91-1,99 (м, 1H) 2,00-2,10 (м, 1H) 2,07 (с, 3H) 2,87-2,95 (м, 1H) 3,36-3,44 (м, 1H) 3,67-3,74 (м, 1H) 3,92-4,05 (м, 2H) 4,48-4,56 (м, 1H) 6,64 (с, 1H) 7,18-7,24 (м, 1H) 7,54-7,57 (м, 1H) 7,58-7,65 (м, 1H) 8,21-8,27 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 319 [M+H]⁺.

[1080] Соединения следующих примеров с 13-2 по 13-13 и с 13-15 по 13-18 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 1-1, 1-4 или 1-5, и спирта, полученного согласно справочным примерам 25-28 или 68, согласно способу, описанному в примере 13-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблицах с 32-1 по 32-3.

[1081] [Таблица 32-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
13-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,17 (с, 3H) 1,42-1,74 (м, 4H) 2,10 (с, 3H) 3,14-3,22 (м, 1H) 3,32-3,41 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 1H) 3,72-3,81 (м, 2H) 4,07-4,15 (м, 1H) 6,63-6,73 (м, 1H) 7,19-7,28 (м, 1H) 7,58-7,70 (м, 2H) 8,24-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
13-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,21-1,31 (м, 1H) 1,41-1,86 (м, 5H) 1,89-1,98 (м, 1H) 2,05-2,13 (м, 3H) 2,50-3,13 (м, 2H) 3,65-3,81 (м, 1H) 4,05-4,16 (м, 2H) 4,33-4,44 (м, 1H) 6,63-6,72 (м, 1H) 7,20-7,27 (м, 1H) 7,58-7,70 (м, 2H) 8,23-8,31 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
13-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,31 (м, 1H) 1,37-1,86 (м, 5H) 1,89-1,98 (м, 1H) 2,04-2,11 (м, 3H) 2,50-3,12 (м, 2H) 3,65-3,81 (м, 1H) 4,04-4,16 (м, 2H) 4,33-4,44 (м, 1H) 6,63-6,71 (м, 1H) 7,20-7,26 (м, 1H) 7,57-7,70 (м, 2H) 8,24-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
13-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,36-1,81 (м, 6H) 1,89-2,04 (м, 1H) 2,05-2,09 (м, 3H) 2,21-2,35 (м, 1H) 2,52-2,61 (м, 0,5H) 3,16-3,24 (м, 0,5H) 3,60-3,68 (м, 0,5H) 3,92-4,02 (м, 1H) 4,03-4,11 (м, 1H) 4,24-4,31 (м, 0,5H) 4,56-4,64 (м, 0,5H) 4,99-5,05 (м, 0,5H) 6,61-6,72 (м, 1H) 7,18-7,24 (м, 1H) 7,56-7,69 (м, 2H) 8,22-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
13-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,36-1,79 (м, 6H) 1,89-2,04 (м, 1H) 2,05-2,09 (м, 3H) 2,20-2,36 (м, 1H) 2,53-2,61 (м, 0,5H) 3,15-3,24 (м, 0,5H) 3,60-3,67 (м, 0,5H) 3,92-4,02 (м, 1H) 4,03-4,12 (м, 1H) 4,24-4,31 (м, 0,5H) 4,57-4,63 (м, 0,5H) 4,99-5,05 (м, 0,5H) 6,62-6,72 (м, 1H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,56-7,68 (м, 2H) 8,23-8,28 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
13-7		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,82-2,16 (м, 8H) 2,20-2,36 (м, 1H) 3,38-3,65 (м, 2H) 4,00-4,33 (м, 3H) 6,64-6,73 (м, 1H) 7,22-7,30 (м, 1H) 7,58-7,71 (м, 2H) 8,25-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
13-8		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,51-1,77 (м, 1H) 1,87-1,99 (м, 2H) 2,01-2,07 (м, 3H) 2,07-2,22 (м, 1H) 2,33-2,54 (м, 1H) 3,02-3,16 (м, 1H) 3,31-3,86 (м, 3H) 4,03-4,15 (м, 2H) 6,64-6,73 (м, 1H) 7,19-7,27 (м, 1H) 7,57-7,71 (м, 2H) 8,24-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

[1082] [Таблица 32-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
13-9		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,47-1,69 (м, 1H) 1,80-1,92 (м, 2H) 1,95-2,00 (м, 3H) 2,02-2,16 (м, 1H) 2,28-2,48 (м, 1H) 2,96-3,09 (м, 1H) 3,25-3,79 (м, 3H) 3,97-4,08 (м, 2H) 6,58-6,66 (м, 1H) 7,13-7,20 (м, 1H) 7,51-7,65 (м, 2H) 8,17-8,24 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
13-10		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,77-2,05 (м, 4H) 2,13 (с, 3H) 3,38-3,50 (м, 1H) 3,60-3,86 (м, 3H) 4,57-4,66 (м, 1H) 6,67-6,73 (м, 1H) 7,27-7,30 (м, 1H) 7,59-7,71 (м, 2H) 8,28-8,34 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.
13-11		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,36-2,10 (м, 7H) 3,24-3,40 (м, 3,5H) 3,86-3,97 (м, 0,5H) 4,35-4,49 (м, 0,5H) 4,55-4,71 (м, 0,5H) 6,69-6,77 (м, 1H) 7,39-7,95 (м, 3H) 8,23-8,34 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.
13-12		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,38-2,09 (м, 7H) 3,21-3,41 (м, 1,5H) 3,46-3,70 (м, 2H) 3,87-3,97 (м, 0,5H) 4,35-4,50 (м, 0,5H) 4,57-4,70 (м, 0,5H) 6,69-6,77 (м, 1H) 7,33-7,95 (м, 3H) 8,22-8,34 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.
13-13		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,25-1,43 (м, 2H) 1,80-2,01 (м, 2H) 2,03-2,21 (м, 4H) 2,50-2,67 (м, 4H) 3,07-3,17 (м, 1H) 3,82-3,98 (м, 3H) 4,65-4,78 (м, 1H) 6,67 (ушир. с, 1H) 7,11 (с, 1H) 7,67 (ушир. с, 1H) 8,17 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.

[1083] [Таблица 32-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
13-15		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,37-1,58 (м, 2H) 1,68-1,85 (м, 2H) 2,00-2,20 (м, 1H) 3,36-3,52 (м, 2H) 3,81-3,95 (м, 2H) 3,96-4,10 (м, 2H) 6,71 (с, 1H) 7,18-7,33 (м, 1H) 7,53-7,75 (м, 2H) 8,28 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 260 [M+H]⁺.
13-16		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,18-1,73 (м, 4H) 1,74-1,89 (м, 3H) 3,33-3,50 (м, 2H) 3,92-4,02 (м, 2H) 4,06-4,14 (м, 2H) 6,68 (с, 1H) 7,18-7,31 (м, 1H) 7,58-7,68 (м, 2H) 8,2-8,33 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 274 [M+H]⁺.
13-17		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,37 (с, 3H) 5,40 (с, 2H) 6,75 (с, 1H) 7,51-7,98 (м, 3H) 8,37-8,50 (м, 2H) 8,98-9,12 (м, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.
13-18		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,37 (с, 3H) 5,43 (с, 2H) 7,52-8,14 (м, 3H) 8,41-8,58 (м, 2H) 9,00-9,13 (м, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 365 [M+H]⁺.

[1084] Пример 14-1

N-[цис-4-({[6-(1H-Пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклогексил]ацетамид

[1085] [Формула 212]

[1086] (1) Трифенилфосфин (297 мг) и ди(метоксиэтил)азодикарбоксилат (133 мг) добавляли к раствору соединения (139 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, и соединения (97,0 мг), полученного согласно справочному примеру 41-2, в тетрагидрофуране (2,83 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем дополнительно добавляли ди(метоксиэтил)азодикарбоксилат (133 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=4:1 до только этилацетата) с получением частично очищенного вещества (144 мг) N-{цис-4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]циклогексил}ацетамида.

(2) Соединение (71 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (20 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,46-1,63 (м, 8H) 1,82 (с, 3H) 1,84-1,92 (м, 1H) 3,77-3,85 (м, 1H) 3,95 (м, J=6,2 Гц, 2H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,36-7,99 (м, 4H) 8,20-8,40 (м, 1H) 12,78-13,42 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.

[1087] Соединения следующих примеров с 14-2 по 14-15 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 1-1, и спирта, полученного согласно справочному примеру 31-1, 32-1, 33-1, 33-2, 34-1, 35-1, 35-2, 36-1, 37-1, 38-1, 39-1, 40-1, 41-1 или 41-3, в соответствии со способом, описанным в примере 14-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблицах с 33-1 по 33-2.

[1088] [Таблица 33-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
14-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,05 (тт, J=6,9, 3,4 Гц, 1H) 1,62-1,68 (м, 1H) 1,70-1,75 (м, 1H) 1,89 (с, 3H) 3,27 (дд, J=11,6, 4,5 Гц, 1H) 3,53-3,65 (м, 3H) 3,88-4,10 (м, 2H) 6,72 (ушир. с, 1H) 7,37-7,93 (м, 3H) 8,27 (ушир. с, 1H) 12,81-13,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 299 [M+H]⁺.
14-3		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,35-1,46 (м, 2H) 1,59-1,71 (м, 2H) 1,72-1,84 (м, 3H) 1,92-2,01 (м, 4H) 2,33-2,42 (м, 1H) 3,81-3,93 (м, 2H) 4,17-4,24 (м, 1H) 4,41-4,53 (м, 1H) 6,72 (с, 1H) 7,36-7,93 (м, 3H) 8,25 (ушир. с, 1H) 12,78-13,39 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 327 [M+H]⁺.
14-4		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,68-1,75 (м, 3H) 2,01-2,10 (м, 2H) 2,27-2,36 (м, 2H) 2,55-2,63 (м, 1H) 3,78 (с, 1H) 3,84 (с, 1H) 4,00-4,04 (м, 2H) 4,06 (с, 1H) 4,12 (с, 1H) 6,72 (с, 1H) 7,35-7,96 (м, 3H) 8,27 (ушир. с, 1H) 12,80-13,39 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 313 [M+H]⁺.
14-5		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,97-1,11 (м, 4H) 1,53-1,64 (м, 1H) 1,66 (с, 3H) 1,69-1,81 (м, 4H) 3,33-3,42 (м, 1H) 3,72-3,84 (м, 2H) 6,61 (с, 1H) 7,24-7,82 (м, 4H) 8,15 (ушир. с, 1H) 12,69-13,29 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
14-6		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,06 (с, 3H) 5,22-5,32 (м, 2H) 6,67-6,75 (м, 1H) 7,14 (д, J=5,0 Гц, 1H) 7,43-7,90 (м, 3H) 8,16 (с, 1H) 8,28 (д, J=5,0 Гц, 1H) 8,30-8,39 (м, 1H) 10,50 (с, 1H) 12,80-13,36 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 310 [M+H]⁺.
14-7		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,99-1,08 (м, 2H) 1,08-1,16 (м, 2H) 2,87 (тт, J=7,8, 4,8 Гц, 1H) 5,31-5,41 (м, 2H) 6,70-6,78 (м, 1H) 7,45-7,95 (м, 6H) 8,01 (с, 1H) 8,32-8,45 (м, 1H) 12,66-13,55 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 356 [M+H]⁺.
14-8		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14 (т, J=7,4 Гц, 3H) 3,47 (кв, J=7,4 Гц, 2H) 5,47 (с, 2H) 6,75 (ушир. с, 1H) 7,43-8,01 (м, 4H) 8,14 (д, J=0,61 Гц, 1H) 8,35-8,50 (м, 1H) 8,78-8,87 (м, 1H) 12,81 13-441ц. MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.

[1089] [Таблица 33-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
14-9		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,78-1,89 (м, 2H) 1,92-2,02 (м, 4H) 2,85-2,99 (м, 2H) 3,14-3,23 (м, 2H) 3,43-3,54 (м, 4H) 5,40 (с, 2H) 6,81 (д, J=2,2 Гц, 1H) 7,67 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H) 7,71-7,78 (м, 2H) 7,87-7,98 (м, 3H) 8,03-8,07 (м, 1H) 8,38-8,43 (м, 1H) 10,33 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 427 [M+H]⁺.
14-10		¹H ЯМР (400 МГц, метанол-д₆) δ м.д. 2,09-2,24 (м, 2H) 3,25-3,40 (м, 8H) 3,70-4,03 (м, 4H) 5,36 (с, 2H) 6,81 (д, J=2,3 Гц, 1H) 7,58 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H) 7,68 (д, J=2,2 Гц, 1H) 7,70-7,77 (м, 1H) 7,85-7,92 (м, 2H) 7,93-7,98 (м, 1H) 8,09 (с, 1H) 8,31-8,38 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 443 [M+H]⁺.
14-11		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,08-0,15 (м, 2H) 0,36-0,43 (м, 2H) 0,77-0,92 (м, 1H) 3,42 (д, J=7,1 Гц, 2H) 5,48 (с, 2H) 6,74 (ушир. с, 1H) 7,48-7,97 (м, 4H) 8,12-8,20 (м, 1H) 8,40 (ушир. с, 1H) 8,82 (дд, J=5,0, 0,4 Гц, 1H) 12,81-13,43 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 371 [M+H]⁺.
14-12		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,65 (с, 3H) 3,23 (с, 3H) 5,30 (с, 2H) 6,73 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,46-7,94 (м, 5H) 8,02 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,30-8,43 (м, 1H) 12,66-13,44 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
14-13		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,18-3,24 (м, 5H) 4,30-4,41 (м, 2H) 6,67-6,77 (м, 1H) 7,40-7,90 (м, 6H) 7,90-7,95 (м, 1H) 8,23-8,33 (м, 1H) 12,83-13,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
14-14		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,28 (с, 3H) 4,47-4,54 (м, 2H) 4,54-4,59 (м, 2H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,14-7,23 (м, 1H) 7,37 (д, J=8,3 Гц, 1H) 7,47-7,93 (м, 5H) 8,31 (ушир. с, 1H) 12,78-13,44 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 360 [M+H]⁺.
14-15		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,50 (с, 3H) 3,52 (т, J=6,9 Гц, 2H) 4,39 (т, J=6,9 Гц, 2H) 6,72 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,43-7,91 (м, 6H) 7,97 (дд, J=8,0, 1,0 Гц, 1H) 8,22-8,35 (м, 1H) 12,77-13,42 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.

[1090] Пример 15-1

N-метил-N-[цис-4-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклогексил]ацетамид

[1091] [Формула 213]

[1092] (1) Соединение (73 мг), полученное согласно примеру 14-1-(1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 8-2-(1), тем самым получая N-метил-N-{цис-4-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]циклогексил}ацетамида (29 мг) в виде бесцветного похожего на смолу вещества.

(2) Соединение (26 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (13 мг) в виде светло-желтого похожего на смолу вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,26-1,33 (м, 1,14H) 1,41-1,50 (м, 0,86H) 1,54-1,77 (м, 4H) 1,83-1,91 (м, 2H) 1,96 (с, 1,71H) 2,02 (с, 1,29H) 2,08-2,16 (м, 1H) 2,70 (с, 1,29H) 2,83 (с, 1,71H) 3,54-3,63 (м, 0,43H) 4,15 (д, J=7,84 Гц, 2H) 4,22-4,29 (м, 0,57H) 6,72 (д, J=2,06 Гц, 1H) 7,45-7,95 (м, 3H) 8,25-8,36 (м, 1H) 12,68-13,51 (м, 1H)

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.

[1093] Пример 16-1

N-[3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

[1094] [Формула 214]

[1095] (1) Трибутилфосфин (666 мкл) и 1,1'-азобис(N,N-диметилформамид) (459 мг) добавляли к раствору соединения (261 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, и соединения (183 мг), полученного согласно справочному примеру 25-7, в тетрагидрофуране (5 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа и при комнатной температуре в течение двух суток. Полученное твердое вещество отфильтровывали, к фильтрату добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом, а затем сушили безводным сульфатом натрия. Осушитель отфильтровывали, а затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата, а затем этилацетат/метанол=20:1) с получением N-{3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]циклобутил}ацетамида (420 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (159 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции и последующей обработки согласно способу, описанному в примере 1-1-(2). После проведения разделения изомеров в полученном остатке посредством препаративной ВЭЖХ, каждый полученный изомер перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/диэтиловый эфир. Изомер, имеющий короткое время удержания, получали в качестве примера 16-1-1 (9,1 мг, бесцветный порошок), и соединение, имеющее длительное время удержания, получали в качестве примера 16-1-2 (10,7 мг, бесцветный порошок).

[1096] Пример 16-1-1

N-[цис-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

¹H ЯМР (600 МГц, АЦЕТОН-d₆) δ м.д. 1,75-1,90 (м, 5H) 2,41-2,52 (м, 3H) 4,02-4,11 (м, 2H) 4,24-4,36 (м, 1H) 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,25 (ушир. с, 1H) 7,38 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,66 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,21 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

LC-MS, время удержания: 0,719 мин. (условия: способ B)

[1097] Пример 16-1-2

N-[транс-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

¹H ЯМР (600 МГц, АЦЕТОН-d₆) δ м.д. 1,83 (с, 3H) 2,13-2,20 (м, 2H) 2,22-2,32 (м, 2H) 2,57-2,74 (м, 1H) 4,17-4,22 (м, 2H) 4,45-4,54 (м, 1H) 6,79 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,33 (ушир. с, 1H) 7,43 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,65 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,88 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,30 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,16 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

LC-MS, время удержания: 0,723 мин (условия: способ B).

[1098] Пример 16-2

1-[3-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)азетидин-1-ил]этан-1-он

[1099] [Формула 215]

[1100] (1) Соединение (59,8 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и соединение (52,4 мг), полученное согласно справочному примеру 26-2, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 16-1-(1), тем самым получая 1-{3-[2-({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)этил]азетидин-1-ил}этан-1-он (30,7 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (30,7 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (11,7 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,87 (с, 3H) 2,11-2,20 (м, 2H) 2,80-2,96 (м, 1H) 3,71-3,82 (м, 1H) 3,82-3,94 (м, 1H) 4,01-4,13 (м, 2H) 4,13-4,22 (м, 1H) 4,24-4,36 (м, 1H) 6,70 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,22 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,66 (д, J=8,6 Гц, 1H) 8,26 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

[1101] Соединения следующих примеров 16-3 и 16-5 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 1-1, и спирта, полученного согласно справочному примеру 42-1 или 43-2, в соответствии со способом, описанным в примере 16-1. Эти структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 34-1.

[1102] [Таблица 34-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
16-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,75-1,86 (м, 4H) 1,86 (с, 3H) 2,61-2,70 (м, 1H) 3,63-3,69 (м, 1H) 3,71-3,81 (м, 1H) 4,03-4,09 (м, 2H) 4,09-4,14 (м, 1H) 4,18-4,31 (м, 1H) 6,69 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,3, 3,0 Гц, 1H) 7,63 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,66 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1H) 8,28 (д, J=3,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
16-5		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,10 (с, 3H) 5,22 (с, 2H) 6,73 (с, 1H) 7,29-7,40 (м, 1H) 7,45-7,53 (м, 1H) 7,57-7,77 (м, 3H) 7,85 (с, 1H) 8,32-8,44 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 348 [M+H]⁺.

[1103] Пример 17-1

N-метил-N-[3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

[1104] [Формула 216]

[1105] (1) Соединение (77,6 мг), полученное согласно примеру 16-1-(1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 8-2-(1), тем самым получая N-метил-N-{3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]циклобутил}ацетамид (66,5 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (66,5 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения реакции и последующей обработки согласно способу, описанному в примере 1-1-(2). Разделение изомеров в полученном остатке проводили посредством препаративной ВЭЖХ. Соединение с более высокой полярностью лиофилизировали с получением соединения примера 17-1-1 (22,0 мг, бесцветный порошок), и соединение с более низкой полярностью перекристаллизовывали из смеси ацетонитрил/диэтиловый эфир с получением соединения примера 17-1-2 (5,2 мг, бесцветный порошок).

[1106] Пример 17-1-1

N-метил-N-[цис-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,04-2,49 (м, 8H) 2,96 (с, 1,5H) 2,98 (с, 1,5H) 4,02 (дд, J=10,1, 5,2 Гц, 2H) 4,20-4,36 (м, 0,5H) 4,91-5,04 (м, 0,5H) 6,65-6,75 (м, 1H) 7,23-7,26 (м, 1H) 7,60-7,70 (м, 2H) 8,26-8,35 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

LC-MS, время удержания: 0,84 мин (условия: способ B).

[1107] Пример 17-1-2

N-метил-N-[транс-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)циклобутил]ацетамид

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,09 (с, 1,5H) 2,11 (с, 1,5H) 2,14-2,21 (м, 1H) 2,23-2,29 (м, 1H) 2,33-2,45 (м, 1H) 2,46-2,58 (м, 1H) 2,58-2,76 (м, 1H) 2,98 (с, 1,5H) 3,01 (с, 1,5H) 4,09-4,21 (м, 2H) 4,54-4,66 (м, 0,5H) 5,20-5,31 (м, 0,5H) 6,67-6,74 (м, 1H) 7,26-7,29 (м, 1H) 7,61-7,73 (м, 2H) 8,27-8,33 (м, 1H)

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

LC-MS, время удержания: 0,86 мин (условия: способ B).

[1108] Пример 18-1

2-фтор-N,N-диметил-5-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)бензол-1-сульфонамид

[1109] [Формула 217]

[1110] (1) Трифенилфосфин (36,4 мг) и диизопропилазодикарбоксилат (1,9 моль/л, раствор в толуоле, 54,7 мкл) добавляли к раствору соединения (17,0 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, и соединения (19,4 мг), полученного согласно справочному примеру 37-2, в тетрагидрофуране (1 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов и при 70°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=9:1) с получением 2-фтор-N,N-диметил-5-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бензол-1-сульфонамида (35,2 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (35,2 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (15,8 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 2,83-2,87 (м, 6H) 5,15 (с, 2H) 6,72 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,21-7,30 (м, 1H) 7,32 (дд, J=9,0, 2,7 Гц, 1H) 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,64-7,69 (м, 1H) 7,71 (д, J=9,0 Гц, 1H) 7,83-8,08 (м, 1H) 8,39 (д, J=2,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 377 [M+H]⁺.

[1111] Соединения следующих примеров с 18-2 по 18-6 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 1-1, а также спирта, полученного согласно справочным примерам 31-3, 37-3, 44-1, 45-1 или 45-2, в соответствии со способом, описанным в примере 18-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 35-1.

[1112] [Таблица 35-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
18-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,80 (с, 6H) 5,34 (ушир. с, 2H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,47-7,63 (м, 1,3H) 7,70-7,85 (м, 3H) 7,87-7,92 (м, 0,7H) 8,03 (с, 1H) 8,32-8,43 (м, 1H) 12,90 (ушир. с, 0,7H) 13,32 (ушир. с, (м, 0,3H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 393 [M+H]⁺.
18-3		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,04-0,09 (м, 2H) 0,36-0,42 (м, 2H) 0,74-0,83 (м, 1H) 3,27 (д, J=7,43 Гц, 2H) 5,33-5,41 (м, 2H) 6,68-6,78 (м, 1H) 7,48-7,93 (м, 6H) 8,01 (с, 1H) 8,32-8,43 (м, 1H) 12,86-13,38 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 370 [M+H]⁺.
18-4		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,04-2,13 (м, 2H) 3,80 (т, J=7,6 Гц, 2H) 4,06 (т, J=7,6 Гц, 2H) 4,30 (с, 2H) 5,30-5,40 (м, 2H) 6,69-6,77 (м, 1H) 7,46-7,93 (м, 6H) 8,02 (с, 1H) 8,33-8,44 (м, 1H) 12,85-13,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 413 [M+H]⁺.
18-5		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,66-1,73 (м, 2H) 1,73-1,80 (м, 2H) 3,20 (т, J=6,8 Гц, 2H) 3,40 (т, J=6,6 Гц, 2H) 4,54 (с, 2H) 5, 29-5,38 (м, 2H) 6,70-6,78 (м, 1H) 7,46-7,93 (м, 6H) 8,02 (с, 1H) 8,33-8,44 (м, 1H) 12,86-13,37 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 427 [M+H]⁺.
18-6		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,08 (т, J=7,4 Гц, 3H) 3,26-3,35 (м, 2H) 5,36 (с, 2H) 6,73 (с, 1H) 7,50-7,93 (м, 6H) 8,00 (с, 1H) 8,37 (ушир. с, 1H) 12,83-13,42 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.

[1113] Пример 18-7

Трет-бутил 3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)фенил]карбамат

[1114] [Формула 218]

[1115] (1) Коммерчески доступный соответствующий спирт использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 18-1-(1), тем самым получая трет-бутил {3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]фенил}карбамат (202 мг).

(2) Соединение (41 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 2-11-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (6,8 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,52 (с, 9H) 5,12 (с, 2H) 6,49-6,58 (м, 1H) 6,68 (д, J=2,0 Гц, 1H) 7,05-7,16 (м, 1H) 7,23-7,35 (м, 3H) 7,56 (с, 1H) 7,59-7,69 (м, 2H) 8,34 (д, J=3,1 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 367 [M+H]⁺.

[1116] Пример 18-8

5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-(1H-пиразол-5-ил)пиридин

[1117] [Формула 219]

[1118] (1) Соединение (540 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, и коммерчески доступный (3-метилсульфонилфенил)метанол (448 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 18-1-(1), тем самым получая смесь (920 мг), содержащую 5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин.

(2) Смесь (920 мг), полученную согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 2-11-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (525 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,08 (с, 3H) 5,23 (с, 2H) 6,71 (д, J=2,2 Гц, 1H) 7,34 (дд, J=8,8, 3,1 Гц, 1H) 7,59-7,81 (м, 4H) 7,90-7,99 (м, 1H) 8,03-8,09 (м, 1H) 8,33-8,39 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[1119] Пример 19-1

3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)анилин

[1120]

[Формула 220]

[1121] Соединение (161 мг), полученное согласно примеру 18-7-(1), растворяли в трифторуксусной кислоте (2 мл). К этой смеси добавляли воду (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. После подтверждения завершения реакции посредством LC-MS, смесь продували азотом для удаления летучих веществ. Растворение осадка в метаноле и концентрирование его при пониженном давлении повторяли два раза, а затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1). Полученный частично очищенный продукт перекристаллизовывали из смеси хлороформ/метанол/н-гексан с получением указанного в заголовке соединения (35 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (200 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,72 (ушир. с, 2H) 5,06 (с, 2H) 6,61-6,70 (м, 2H) 6,73-6,84 (м, 2H) 7,11-7,34 (м, 2H) 7,59-7,67 (м, 2H) 8,35 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 267 [M+H]⁺.

[1122] Пример 20-1

1-[(3R)-3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пирролидин-1-ил]этан-1-он

[1123] [Формула 221]

[1124] Триэтиламин (64,3 мкл) и уксусный ангидрид (35,1 мкл) добавляли к раствору соединения (102 мг), полученного согласно справочному примеру 13-1, в хлороформе (3 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часа. Добавляли хлористоводородную кислоту (6 моль/л) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После добавления насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и отделения органического слоя фазоразделителем, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (20,4 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 0,5H) 1,80-1,90 (м, 0,5H) 1,92-1,96 (м, 3H) 1,98-2,04 (м, 0,5H) 2,07-2,13 (м, 0,5H) 2,57-2,67 (м, 0,5H) 2,67-2,77 (м, 0,5H) 3,12-3,19 (м, 0,5H) 3,24-3,31 (м, 1H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,50-3,59 (м, 1H) 3,63-3,72 (м, 0,5H) 3,99-4,18 (м, 2H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,28-7,63 (м, 1,5H) 7,69-7,94 (м, 1,5H) 8,20-8,46 (м, 1H) 12,90 (ушир. с, 0,5H) 13,33 (с, 0,5H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

[1125] Соединение согласно следующему примеру 20-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 13-2, в соответствии со способом, описанным в примере 20-1. Структура, данные ЯМР и данные MS для соединения представлены в таблице 36-1.

[1126] [Таблица 36-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
20-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 0,5H) 1,80-1,90 (м, 0,5H) 1,92-1,96 (м, 3H) 1,98-2,04 (м, 0,5H) 2,07-2,13 (м, 0,5H) 2,57-2,67 (м, 0,5H) 2,67-2,77 (м, 0,5H) 3,12-3,19 (м, 0,5H) 3,24-3,31 (м, 1H) 3,42-3,50 (м, 1H) 3,50-3,59 (м, 1H) 3,63-3,72 (м, 0,5H) 3,99-4,18 (м, 2H) 6,73 (ушир. с, 1H) 7,28-7,63 (м, 1,5H) 7,69-7,94 (м, 1,5H) 8,20-8,46 (м, 1H) 12,90 (ушир. с, 0,5H) 13,33 (с, 0,5H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 287 [M+H]⁺.

[1127] Пример 20-3

1-[(2R)-2-(2-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}этил)пирролидин-1-ил]этан-1-он

[1128] [Формула 222]

[1129] (1) N-метилморфолин (20 мкл) и уксусный ангидрид (17 мкл) добавляли к раствору соединения (42 мг), полученного согласно справочному примеру 11-1, в хлороформе (1,2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1-[(2R)-2-(2-{6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиэтил)пирролидин-1-ил]этанона (51 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (51 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (31 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,47-1,69 (м, 1H) 1,76-2,09 (м, 8H) 2,16-2,26 (м, 1H) 3,30-3,59 (м, 2H) 3,94-4,25 (м, 3H) 6,57-6,66 (м, 1H) 7,15-7,21 (м, 1H) 7,51-7,64 (м, 2H) 8,17-8,24 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

[1130] Соединения следующих примеров с 20-4 по 20-7 синтезировали с использованием любого из соединений, полученных согласно справочным примерам с 2-11 по 2-14, в соответствии со способом, описанным в примере 20-3. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 36-2.

[1131] [Таблица 36-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
20-4		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,45-2,28 (м, 11H) 2,88 (с, 1H) 2,91 (с, 2H) 3,60-3,68 (м, 0,3H) 4,56-4,64 (м, 1,7H) 6,67-6,71 (м, 1H) 7,25-7,29 (м, 1H) 7,60-7,70 (м, 2H) 8,29-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
20-5		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,41-2,33 (м, 11H) 2,83 (с, 1H) 2,87 (с, 2H) 3,60-3,70 (м, 0,3H) 4,16-4,26 (м, 1H) 4,51-4,59 (м, 0,7H) 6,67-6,70 (м, 1H) 7,22-7,25 (м, 1H) 7,61-7,67 (м, 2H) 8,25-8,28 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
20-6		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,57-1,87 (м, 6H) 1,99 (с, 3H) 2,01-2,07 (м, 2H) 3,86-3,95 (м, 1H) 4,54-4,58 (м, 1H) 5,34-5,45 (м, 1H) 6,69 (д, J=2,2 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H) 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H) 7,65 (д, J=8,6 Гц, 1H) 8,28 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.
20-7		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,21-2,20 (м, 11H) 3,79-3,93 (м, 1H) 4,21-4,28 (м, 1H) 5,20-5,33 (м, 1H) 6,68 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,24 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,62 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,63 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,26 (д, J=2,8 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

[1132] Пример 21-1

N-{[3-({[6-(1H-Пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]метил}ацетамид

[1133] [Формула 223]

[1134] (1) Соединение (149 мг), полученное согласно справочному примеру 12-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 20-3-(1), тем самым получая N-({3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}метил)ацетамид (146 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Соединение (71,8 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (28,6 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,74 (с, 6H) 2,00 (с, 3H) 3,38 (д, J=6,2 Гц, 2H) 4,06 (с, 2H) 5,39 (ушир. с, 1H) 6,68 (ушир. с, 1H) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,57-7,66 (м, 2H) 8,23-8,31 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 313 [M+H]⁺.

[1135] Пример 22-1

N-метил-N-{[3-({[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)бицикло[1.1.1]пентан-1-ил]метил}ацетамид

[1136] [Формула 224]

[1137] (1) Соединение (73,7 мг), полученное согласно примеру 21-1-(1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 8-2-(1), тем самым получая смесь (120 мг), содержащую N-метил-N-({3-[({6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]бицикло[1.1.1]пентан-1-ил}метил)ацетамид в виде желтого маслянистого вещества.

(2) Соединение (120 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (14,9 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,77-1,85 (м, 6H) 2,05-2,10 (м, 3H) 2,94-3,04 (м, 3H) 3,39-3,52 (м, 2H) 4,03-4,08 (м, 2H) 6,66-6,70 (м, 1H) 7,20-7,24 (м, 1H) 7,60-7,66 (м, 2H) 8,25-8,29 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 327 [M+H]⁺.

[1138] Пример 23-1

1-[4-({[6-(4-фтор-1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[1139] [Формула 225]

[1140] Selectfluor (зарегистрированный торговый знак) (429 мг) добавляли к суспензии соединения (182 мг), полученного согласно примеру 1-1, в ацетонитриле (8 мл), и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. После охлаждения реакционного раствора до 0°C, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для остановки реакции и смесь экстрагировали хлороформом два раза. После высушивания органического слоя над безводным сульфатом магния и отфильтровывания осушителя фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (17 мг) в виде желтого порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,28-1,40 (м, 2H) 1,84-1,90 (м, 1H) 1,93-1,99 (м, 1H) 2,04-2,14 (м, 4H) 2,58-2,65 (м, 1H) 3,07-3,16 (м, 1H) 3,86-3,95 (м, 3H) 4,69-4,74 (м, 1H) 7,28 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,51 (д, J=4,1 Гц, 1H) 7,71 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,35 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 319 [M+H]⁺.

[1141] Соединения следующих примеров с 23-2 по 23-6 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно примерам 1-1, 18-8, 13-15 или 13-16, а также коммерчески доступного галогенирующего реагента, в соответствии со способом, описанным в примере 23-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 37-1.

[1142] [Таблица 37-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
23-2		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,17 (с, 3H) 1,42-1,74 (м, 4H) 2,10 (с, 3H) 3,14-3,22 (м, 1H) 3,32-3,41 (м, 1H) 3,55-3,64 (м, 1H) 3,72-3,81 (м, 2H) 4,07-4,15 (м, 1H) 6,63-6,73 (м, 1H) 7,19-7,28 (м, 1H) 7,58-7,70 (м, 2H) 8,24-8,32 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
23-3		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,21-1,31 (м, 1H) 1,41-1,86 (м, 5H) 1,89-1,98 (м, 1H) 2,05-2,13 (м, 3H) 2,50-3,13 (м, 2H) 3,65-3,81 (м, 1H) 4,05-4,16 (м, 2H) 4,33-4,44 (м, 1H) 6,63-6,72 (м, 1H) 7,20-7,27 (м, 1H) 7,58-7,70 (м, 2H) 8,23-8,31 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
23-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,20-1,31 (м, 1H) 1,37-1,86 (м, 5H) 1,89-1,98 (м, 1H) 2,04-2,11 (м, 3H) 2,50-3,12 (м, 2H) 3,65-3,81 (м, 1H) 4,04-4,16 (м, 2H) 4,33-4,44 (м, 1H) 6,63-6,71 (м, 1H) 7,20-7,26 (м, 1H) 7,57-7,70 (м, 2H) 8,24-8,30 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
23-5		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,40-1,58 (м, 2H) 1,71-1,84 (м, 2H) 2,04-2,20 (м, 1H) 3,38-3,52 (м, 2H) 3,85-3,95 (м, 2H) 4,00-4,09 (м, 2H) 7,19-7,36 (м, 1H) 7,58 (с, 1H) 8,03-8,17 (м, 1H) 8,30 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 294 [M+H]⁺.
23-6		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,28-1,90 (м, 7H) 3,35-3,51 (м, 2H) 3,93-4,03 (м, 2H) 4,06-4,17 (м, 2H) 7,20-7,34 (м, 1H) 7,57 (с, 1H) 8,04-8,14 (м, 1H) 8,25-8,35 (м, 1H) 10,97 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 308 [M+H]⁺.

[1143] Пример 24-1

1-[4-({[5-фтор-6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]окси}метил)пиперидин-1-ил]этан-1-он

[1144] [Формула 226]

[1145] (1) Пинаколовый эфир 1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-пиразол-5-бороновой кислоты (93 мг), аддукт дихлорида [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(II) и дихлорметана (23 мг) и водный раствор (1 мл) карбоната цезия в концентрации 2 моль/л добавляли к раствору соединения (80 мг), полученного согласно справочному примеру 16-1, в диоксане (3 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 6 часов. К реакционному раствору добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой отделяли фазоразделителем и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только хлороформа до смеси хлороформ/метанол=19:1) с получением 1-{4-[({5-фтор-6-[1-(оксан-2-ил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин-3-ил}окси)метил]пиперидин-1-ил}этан-1-она (99 мг) в виде светло-коричневого аморфного вещества.

(2) Соединение (99 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (52 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,08-1,17 (м, 1H) 1,22-1,30 (м, 1H) 1,74-1,83 (м, 2H) 1,95-2,07 (м, 4H) 2,52-2,60 (м, 1H) 3,01-3,09 (м, 1H) 3,82-3,88 (м, 1H) 3,96-4,04 (м, 2H) 4,38-4,43 (м, 1H) 6,65-6,72 (м, 1H) 7,44-7,85 (м, 2H) 8,20-8,28 (м, 1H) 13,02 (ушир. с, 0,4H) 13,41 (ушир. с, 0,6H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 319 [M+H]⁺.

[1146] Соединения следующих примеров с 24-2 по 24-8 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочным примерам с 16 по 18 или 63, а также коммерчески доступного сложного эфира бороновой кислоты или соединения, полученного согласно справочному примеру 66, в соответствии со способом, описанным в примере 24-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице с 38-1 по 38-2.

[1147] [Таблица 38-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
24-2		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,09-1,17 (м, 1H) 1,21-1,30 (м, 1H) 1,74-1,84 (м, 2H) 1,99-2,07 (м, 4H) 2,11 (с, 3H) 2,51-2,62 (м, 1H) 3,00-3,10 (м, 1H) 3,81-3,89 (м, 1H) 3,96-4,05 (м, 2H) 4,37-4,44 (м, 1H) 7,36-7,64 (м, 2H) 8,22-8,33 (м, 1H) 12,72 (ушир. с, 0,6H) 12,92 (ушир. с, 0,4H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 333 [M+H]⁺.
24-3		¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,11-1,19 (м, 1H) 1,24-1,32 (м, 1H) 1,77-1,86 (м, 2H) 1,97-2,09 (м, 4H) 2,22 (с, 3H) 2,51-2,59 (м, 1H) 2,99-3,13 (м, 1H) 3,81-3,90 (м, 1H) 3,95-4,05 (м, 2H) 4,39-4,45 (м, 1H) 6,70-6,72 (м, 1H) 7,61-7,77 (м, 2H) 8,18-8,23 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
24-4		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,29-1,41 (м, 2H) 1,83-1,94 (м, 1H) 1,94-2,02 (м, 1H) 2,06-2,19 (м, 4H) 2,52 (с, 3H) 2,57-2,76 (м, 1H) 3,08-3,19 (м, 1H) 3,80-3,86 (м, 1H) 3,86-3,95 (м, 2H) 4,69-4,77 (м, 1H) 6,68 (д, J=1,2 Гц, 1H) 7,11 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1H) 7,50 (ушир. д, J=8,3 Гц, 1H) 7,62 (ушир. д, J=1,2 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 315 [M+H]⁺.
24-5		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,31-1,47 (м, 1H) 1,61-1,73 (м, 1H) 1,76-1,85 (м, 1H) 1,88 (ушир. с, 1H) 2,16-2,25 (м, 1H) 2,75-2,89 (м, 7H) 2,89-2,99 (м, 1H) 3,52-3,64 (м, 1H) 3,69-3,83 (м, 1H) 3,89-3,95 (м, 1H) 3,95-3,99 (м, 1H) 6,77-6,84 (м, 1H) 7,05 (дд, J=11,8, 2,3 Гц, 1H) 7,66-7,69 (м, 1H) 8,14-8,19 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 384 [M+H]⁺.
24-6		¹H ЯМР (600 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 1,14-1,28 (м, 2H) 1,69-1,82 (м, 5H) 2,71-2,85 (м, 2H) 3,70 (с, 3H) 4,02-4,27 (м, 4H) 6,77-6,83 (м, 1H) 7,03 (дд, J=12,0, 2,1 Гц, 1H) 7,67 (д, J=1,7 Гц, 1H) 8,15 (д, J=1,2 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 349 [M+H]⁺.

[1148] [Таблица 38-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
24-7		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,35 (с, 2H) 7,05-7,46 (м, 1H) 7,59-7,66 (м, 1H) 7,67-7,76 (м, 1H) 7,81-7,88 (м, 2H) 7,93 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,38 (д, J=2,8 Гц, 1H) 8,95-9,56 (м, 1H) 12,20-12,97 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 345 [M+H]⁺.
24-8		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3,08 (с, 3H) 3,93 (с, 3H) 5,22 (с, 2H) 7,32 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H) 7,42 (с, 1H) 7,59-7,67 (м, 1H) 7,75 (д, J=7,7 Гц, 1H) 7,88 (д, J=8,8 Гц, 1H) 7,94 (д, J=7,7 Гц, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,34 (д, J=2,9 Гц, 1H) 10,62 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 360 [M+H]⁺.

[1149] Пример 25-3

N,N-диметил-4-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}бензолсульфонамид

[1150] [Формула 227]

[1151] (1) Карбонат калия (10,3 мг) добавляли к раствору соединения (15,3 мг), полученного согласно справочному примеру 1-1, и соединения (20,8 мг), полученного согласно справочному примеру 23-1, в N,N-диметилформамиде (1 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры к реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, а затем сушили над безводным сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (87 мг), содержавшей N,N-диметил-4-({6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)бензолсульфонамид.

(2) Смесь (37 мг), полученную согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (6,2 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 2,57-2,66 (м, 6H) 5,35 (ушир. с, 2H) 6,74 (ушир. с, 1H) 7,48-7,66 (м, 1,4H) 7,71-7,84 (м, 4,6H) 7,86-8,05 (м, 1H) 8,34-8,44 (м, 1H) 12,90 (ушир. с, 0,7H) 13,35 (ушир. с, 0,3H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 359 [M+H]⁺.

[1152] Соединения следующих примеров с 25-4 по 25-16, с 25-18 по 24, 25 -28 и 25-29 синтезировали с использованием любого из соединений, полученных согласно справочным примерам с 1-1 по 1-3, а также соединения, полученного согласно справочному примеру 23-1 или 24-1, или коммерчески доступного бензилгалогенида, в соответствии со способом, описанным в примере 25-3. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице с 39-1 до 39-4.

[1153] [Таблица 39-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
25-4		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2,36 (с, 3H) 3,09 (с, 3H) 5,23 (с, 2H) 7,35 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 7,42-7,47 (м, 1H) 7,59-7,68 (м, 2H) 7,73-7,78 (м, 1H) 7,93-7,97 (м, 1H) 8,05-8,08 (м, 1H) 8,40 (д, J=3,0 Гц, 1H) 10,70 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
25-5		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3,09 (с, 3H) 5,23 (с, 2H) 6,83 (дд, J=3,8, 2,0 Гц, 1H) 7,15 (дд, J=11,6, 2,3 Гц, 1H) 7,63-7,68 (м, 1H) 7,68-7,71 (м, 1H) 7,71-7,77 (м, 1H) 7,93-8,00 (м, 1H) 8,06 (с, 1H) 8,26 (дд, J=2,3, 0,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 348 [M+H]⁺.
25-6		MS ESI, положительный: 303 [M+H]⁺.
25-7		MS ESI, положительный: 303 [M+H]⁺.
25-8		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.
25-9		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.

[1154] [Таблица 39-2]

Пример №	Структура	Аналитические данные
25-10		MS ESI, положительный: 360 [M+H]⁺.
25-11		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.
25-12		MS ESI, положительный: 388 [M+H]⁺.
25-13		MS ESI, положительный: 356 [M+H]⁺.
25-14		MS ESI, положительный: 302 [M+H]⁺.
25-15		MS ESI, положительный: 304 [M+H]⁺.
25-16		MS ESI, положительный: 333 [M+H]⁺.

[1155] [Таблица 39-3]

Пример №	Структура	Аналитические данные
25-18		MS ESI, положительный: 330 [M+H]⁺.
25-19		MS ESI, положительный: 352 [M+H]⁺.
25-20		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.
25-21		MS ESI, положительный: 406 [M+H]⁺.
25-22		MS ESI, положительный: 336 [M+H]⁺.
25-23		MS ESI, положительный: 336 [M+H]⁺.

[1156] [Таблица 39-4]

Пример №	Структура	Аналитические данные
25-24		MS ESI, положительный: 391 [M+H]⁺.
25-28		MS ESI, положительный: 354 [M+H]⁺.
25-29		MS ESI, положительный: 320 [M+H]⁺.

[1157] Пример 39-1

1-(4-{[6-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)этанон

[1158] [Формула 228]

[1159] (1) Соединение (174 мг), полученное согласно справочному примеру 62-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-6-(1), тем самым получая 1-[4-({6-[1-(оксан-2-ил)пиразол-4-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)пиперидин-1-ил]этанон (129 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,04-1,19 (м, 1H) 1,18-1,33 (м, 1H) 1,63-1,76 (м, 2H) 1,94-2,07 (м, 4H) 2,52-2,60 (м, 1H) 2,98-3,10 (м, 1H) 3,79-3,88 (м, 1H) 3,92 (д, J=6,4 Гц, 2H) 4,35-4,45 (м, 1H) 7,38 (дд, J=8,7, 3,0 Гц, 1H) 7,60 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,85-8,36 (м, 3H) 12,92 (ушир. с, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 301 [M+H]⁺.

[1160] Соединение следующего примера 39-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 64, и коммерчески доступного сложного эфира бороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 24-1. Структура, данные ЯМР и данные MS для соединения представлены в таблице 40-1.

[1161] [Таблица 40-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
39-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3,15 (с, 3H) 3,55 (т, J=6,5 Гц, 2H) 4,37 (т, J=6,5 Гц, 2H) 7,18-7,23 (м, 1H) 7,33-7,68 (м, 4H) 7,99-8,13 (м, 3H) 8,23 (д, J=2,7 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.

[1162] Пример 40-1

5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-[4-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил]пиридин

[1163] [Формула 229]

[1164] (1) Соединение (379 мг), полученное согласно примеру 18-8-(1), и N-йодсукцинимид (252 мг), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 23-1, тем самым получая 2-[4-йод-2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин (455 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (455 мг), полученное согласно описанному выше (1), растворяли в N,N-диметилформамиде (1,8 мл) и систему помещали в атмосферу азота. Добавляли Trifluoromethylator (зарегистрированный торговый знак) (660 мг) и смесь перемешивали при 70°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли раствор хлорида натрия для остановки реакции и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом три раза. После удаления влаги фазоразделителем, объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении с получением смеси (227 мг), содержавшей 5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-[2-(оксан-2-ил)-4-(трифторметил)пиразол-3-ил]пиридин.

(3) Смесь (227 мг), полученную согласно описанному выше (2), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 1-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (40 мг) в виде белого порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,09 (с, 3H) 5,25 (с, 2H) 7,23-7,33 (м, 1H) 7,39 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,56-8,81 (м, 6H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 398 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 396 [M-H]^-.

[1165] Пример 41-1

5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин

[1166] [Формула 230]

[1167] Соединение (200 мг), полученное согласно справочному примеру 63-1, и коммерчески доступный 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (147 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 1-6-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (94,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 3,08 (с, 3H) 5,21 (с, 2H) 7,30 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,46 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,63 (дд, J=7,7, 7,6 Гц, 1H) 7,72-7,81 (м, 1H) 7,91-7,96 (м, 1H) 8,02-8,07 (м, 3H) 8,35 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 330 [M+H]⁺.

[1168] Соединения следующих примеров 41-2 и 41-3 синтезировали с использованием коммерчески доступного сложного эфира бороновой кислоты в соответствии со способом, описанным в примере 41-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 41-1.

[1169] [Таблица 41-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
41-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 2,59 (с, 3H) 3,08 (с, 3H) 5,21 (с, 2H) 7,30 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,41 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,63 (дд, J=7,7, 7,5 Гц, 1H) 7,74-7,77 (м, 1H) 7,89 (с, 1H) 7,92-7,96 (м, 1H) 8,05-8,07 (м, 1H) 8,38 (д, J=2,9 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 344 [M+H]⁺.
41-3		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3,09 (с, 3H) 5,23 (с, 2H) 7,34 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,55-7,70 (м, 2H) 7,70-7,81 (м, 1H) 7,89-8,01 (м, 1H) 8,01-8,13 (м, 1H) 8,42 (д, J=2,9 Гц, 1H) 8,97-9,02 (м, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 347 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 345 [M-H]^-.

[1170] Пример 42-1

1-(4-{[6-(1,2-тиазол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)этанон

[1171] [Формула 231]

[1172] Тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (18,5 мг) и гексаметилдистаннан (57,5 мг) добавляли к раствору соединения (50 мг), полученного согласно справочному примеру 62-1, и 5-бром-1,2-тиазола (28,8 мг) в 1,4-диоксане (4 мл), вакуумирование и подачу азота повторяли три раза и воздух в емкости продували азотом. Эту смесь перемешивали при 140°C в течение 1 часа при обработке микроволновым излучением, и после охлаждения до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ/метанол=1:0-19:1), а затем препаративной тонкослойной хроматографией (проявляли три раза этилацетатом), и отверждали из простого эфира с получением указанного в заголовке соединения (5,24 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,09-1,31 (м, 2H) 1,73-1,86 (м, 2H) 1,96-2,06 (м, 4H) 2,56-2,66 (м, 1H) 3,01-3,10 (м, 1H) 3,78-3,93 (м, 1H) 3,93-4,08 (м, 2H) 4,28-4,52 (м, 1H) 7,55 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,89 (д, J=1,7 Гц, 1H) 7,99 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,33 (д, J=2,8 Гц, 1H) 8,57 (д, J=1,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 318 [M+H]⁺.

[1173] Соединение следующего примера 42-2 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 63-1, в соответствии со способом, описанным в примере 42-1. Структура, данные ЯМР и данные MS для соединения представлены в таблице 42-1.

[1174] [Таблица 42-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
42-2		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,39 (с, 2H) 7,63-7,76 (м, 2H) 7,83-7,96 (м, 3H) 8,01-8,09 (м, 2H) 8,44 (д, J=2,8 Гц, 1H) 8,56-8,60 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 347 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 345 [M-H]^-.

[1175] Пример 43-1

1-(4-{[6-(1H-триазол-4-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)этанон

[1176] [Формула 232]

(1) Соединение (26,3 мг), полученное согласно справочному примеру 1-7, и соединение (19,7 мг), полученное согласно справочному примеру 25-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 13-1-(1), тем самым получая 1-(4-{[6-(1-бензилтриазол-4-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)этанон (24,7 мг) в виде светло-желтого твердого вещества.

(2) Раствор трет-бутоксида калия (70,8 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл) добавляли к раствору соединения (24,7 мг), полученного согласно описанному выше (1), в диметилсульфоксиде (0,5 мл) и тетрагидрофуране (1 мл) при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 10 минут при аэрации кислородом. Добавляли водный раствор насыщенного хлорида аммония при охлаждении льдом и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и сушили над безводным сульфатом магния, и осушитель отфильтровывали. После отгонки растворителя при пониженном давлении, остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (4,75 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,07-1,32 (м, 2H) 1,71-1,94 (м, 2H) 1,95-2,10 (м, 4H) 2,54-2,64 (м, 1H) 2,98-3,13 (м, 1H) 3,76-3,90 (м, 1H) 3,90-4,04 (м, 2H) 4,35-4,47 (м, 1H) 7,50 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,90 (д, J=8,7 Гц, 1H) 8,21 (с, 1H) 8,32 (д, J=2,8 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 302 [M+H]⁺.

[1177] Соединения согласно следующим примерам с 43-2 по 43-6 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочным примерам 1-6 или 59-1, а также соединения, полученного согласно справочным примерам 25-1, 69, или коммерчески доступного спирта, в соответствии со способом, описанным в примере 43-1-(1) и примерах 1-1-(2) или 2-11-(2). Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 43-1.

[1178] [Таблица 43-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
43-2		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,07-1,37 (м, 2H) 1,71-1,89 (м, 2H) 1,96-2,10 (м, 4H) 2,55-2,59 (м, 1H) 3,00-3,12 (м, 1H) 3,80-3,90 (м, 1H) 3,96-4,05 (м, 2H) 4,36-4,46 (м, 1H) 7,52-7,59 (м, 1H) 7,98-8,23 (м, 2H) 8,34-8,42 (м, 1H) 14,40 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 302 [M+H]⁺.
43-3		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,70-1,86 (м, 2H) 2,06-2,22 (м, 3H) 3,03-3,12 (м, 2H) 3,14-3,25 (м, 2H) 3,93-4,03 (м, 2H) 7,39 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,90-8,07 (м, 1H) 8,12-8,22 (м, 1H) 8,23 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,94 (ушир. с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 308 [M+H]⁺.
43-4		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,32-1,51 (м, 1H) 1,76-1,96 (м, 2H) 1,99-2,20 (м, 1H) 2,37-2,51 (м, 1H) 3,03-3,29 (м, 4H) 3,91-4,09 (м, 2H) 7,39 (дд, J=8,7, 2,8 Гц, 1H) 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,82-8,08 (м, 1H) 8,12-8,23 (м, 1H) 8,24 (д, J=2,8 Гц, 1H) 12,71-13,16 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 308 [M+H]⁺.
43-5		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,62-1,89 (м, 5H) 2,04-2,13 (м, 2H) 2,97-3,06 (м, 2H) 3,09-3,21 (м, 2H) 4,05-4,14 (м, 2H) 7,38 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,93-8,01 (м, 1H) 8,17-8,21 (м, 1H) 8,22 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,87-13,06 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 322 [M+H]⁺.
43-6		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,20-1,35 (м, 1H) 1,71-1,88 (м, 4H) 1,95-2,10 (м, 1H) 2,11-2,26 (м, 1H) 2,91-3,23 (м, 4H) 4,11 (т, J=6,4 Гц, 2H) 7,38 (дд, J=8,6, 2,9 Гц, 1H) 7,61 (д, J=8,6 Гц, 1H) 7,91-8,01 (м, 1H) 8,16-8,21 (м, 1H) 8,22 (д, J=2,9 Гц, 1H) 12,86-12,99 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 322 [M+H]⁺.

[1179] Пример 44-1

5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]-2-(1H-триазол-4-ил)пиридин

[1180] [Формула 233]

[1181] (1) Соединение (200 мг), полученное согласно справочному примеру 63-1, и триметилсилилацетилен (68,9 мг) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,17 мл), и добавляли триэтиламин (244 мкл), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (82,1 мг) и йодид меди(I) (22,3 мг). После деаэерации смешанного раствора и заполнения емкости азотом смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метанол (1 мл) и водный раствор (1 мл) гидроксида натрия в концентрации 1 моль/л и смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония и этилацетата, нерастворимые вещества отфильтровывали и фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, а затем рассолом, и сушили над безводным сульфатом натрия. После отфильтровывания осушителя растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до только этилацетата) с получением 2-этинил-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридина (92,4 мг) в виде коричневого маслянистого вещества.

(2) Азид натрия (20,4 мг) и йодид меди(I) (3,99 мг) добавляли к раствору соединения (60,2 мг), полученного согласно описанному выше (1), в N,N-диметилформамиде (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, при 50°C в течение 1 часа, и при 100°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (1,51 мг) в виде желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, АЦЕТОН-d₆) δ м.д. 3,15 (с, 3H) 5,43 (с, 2H) 7,56-7,66 (м, 1H) 7,67-7,80 (м, 1H) 7,86-8,04 (м, 3H) 8,08-8,30 (м, 2H) 8,32-8,59 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.

[1182] Пример 45-1

1-(4-{[6-(триазол-1-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}пиперидин-1-ил)этанон

[1183] [Формула 234]

[1184] Соединение (12,0 мг), полученное согласно справочному примеру 57-1, и соединение (14,0 мг), полученное согласно справочному примеру 25-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 13-1-(1), тем самым получая указанное в заголовке соединение (5,86 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) δ м.д. 1,27-1,43 (м, 2H) 1,84-2,00 (м, 2H) 2,05-2,16 (м, 4H) 2,57-2,66 (м, 1H) 3,07-3,17 (м, 1H) 3,85-3,98 (м, 3H) 4,68-4,77 (м, 1H) 7,41 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,81 (д, J=1,1 Гц, 1H) 8,10-8,18 (м, 2H) 8,49 (д, J=1,1 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 302 [M+H]⁺.

[1185] Соединения следующих примеров с 45-2 по 45-6 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочному примеру 57, 58 или 60, а также соединения, полученного согласно справочному примеру 25-1, или коммерчески доступного спирта, в соответствии со способом, описанным в примере 45-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 44-1.

[1186] [Таблица 44-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
45-2		¹H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ м.д. 3,09 (с, 3H) 5,25 (с, 2H) 7,51 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,59-7,70 (м, 1H) 7,74-7,77 (м, 1H) 7,82 (д, J=1,0 Гц, 1H) 7,93-8,00 (м, 1H) 8,04-8,10 (м, 1H) 8,17 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,24 (д, J=2,9 Гц, 1H) 8,50 (д, J=1,0 Гц, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.
45-3		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,07-1,33 (м, 2H) 1,71-1,89 (м, 2H) 1,96-2,08 (м, 4H) 2,52-2,61 (м, 1H) 2,97-3,13 (м, 1H) 3,79-3,93 (м, 1H) 3,95-4,05 (м, 2H) 4,35-4,47 (м, 1H) 7,68 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,80 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,18-8,30 (м, 2H) 9,24 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 302 [M+H]⁺.
45-4		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,39 (с, 2H) 7,69-7,75 (м, 1H) 7,80 (дд, J=9,0, 2,9 Гц, 1H) 7,82-7,88 (м, 2H) 7,89-7,97 (м, 1H) 8,04-8,09 (м, 1H) 8,25 (с, 1H) 8,35 (д, J=2,9 Гц, 1H) 9,26 (с, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.
45-5		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,08-1,32 (м, 2H) 1,72-1,90 (м, 2H) 1,94-2,09 (м, 4H) 2,55-2,66 (м, 1H) 3,00-3,12 (м, 1H) 3,80-3,92 (м, 1H) 3,96-4,04 (м, 2H) 4,36-4,46 (м, 1H) 7,71 (дд, J=8,9, 2,9 Гц, 1H) 7,82 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,25 (д, J=2,9 Гц, 1H) 9,19 (с, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 302 [M+H]⁺.
45-6		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,24 (с, 3H) 5,39 (с, 2H) 7,68-7,75 (м, 1H) 7,80-7,88 (м, 3H) 7,90-7,96 (м, 1H) 8,04-8,08 (м, 1H) 8,34-8,38 (м, 1H) 9,20 (с, 2H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺.

[1187] Пример 46-1

2-[4-(дифторметил)-1H-пиразол-5-ил]-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин

[1188] [Формула 235]

[1189] (1) Коммерчески доступный (3-метилсульфонилфенил)метанол (100 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 12-1-(3), тем самым получая смесь, содержавшую (3-метилсульфонилфенил)метилметансульфонат. Полученную смесь использовали на следующей стадии без очистки.

(2) Соединение, полученное согласно описанному выше (1), и соединение (40 мг), полученное согласно справочному примеру 56-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 27-1-(1), тем самым получая 2-[4-(дифторметил)-2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин (70 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.

(3) К суспензии соединения (63 мг), полученного согласно описанному выше (2), в метаноле (2,00 мл), добавляли хлористоводородную кислоту (2 моль/л, 1,00 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционному раствору добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали раствором хлороформ/метанол (9:1). Органический слой концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (30 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (600 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,37 (с, 2H) 7,45-7,75 (м, 3H) 7,83-7,87 (м, 1H) 7,91-7,97 (м, 2H) 8,03-8,23 (м, 2H) 8,40-8,48 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 380 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 378 [M-H]^-.

[1190] Соединения следующих примеров с 46-2 по 46-4 синтезировали с использованием соединения, полученного согласно справочным примерам 1-6 или 59, а также коммерчески доступного спирта, в соответствии со способом, описанным в примере 46-1. Структуры, данные ЯМР и данные MS для этих соединений представлены в таблице 45-1.

[1191] [Таблица 45-1]

Пример №	Структура	Аналитические данные
46-2		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,40 (с, 2H) 7,62-7,76 (м, 2H) 7,82-7,98 (м, 2H) 8,00-8,25 (м, 3H) 8,43-8,55 (м, 1H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 331 [M+H]⁺. MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 329 [M-H]^-.
46-3		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14-1,30 (м, 1H) 1,49-1,62 (м, 1H) 1,72-1,91 (м, 2H) 1,96-2,17 (м, 1H) 2,56-2,69 (м, 1H) 2,70-2,78 (м, 1H) 2,86 (с, 3H) 3,41-3,54 (м, 1H) 3,60-3,72 (м, 1H) 3,90-4,05 (м, 2H) 7,40 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,85-8,34 (м, 3H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.
46-4		¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 1,14-1,30 (м, 1H) 1,49-1,62 (м, 1H) 1,72-1,91 (м, 2H) 1,96-2,17 (м, 1H) 2,56-2,69 (м, 1H) 2,70-2,78 (м, 1H) 2,86 (с, 3H) 3,41-3,54 (м, 1H) 3,60-3,72 (м, 1H) 3,90-4,05 (м, 2H) 7,40 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,62 (д, J=8,7 Гц, 1H) 7,85-8,34 (м, 3H). MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 337 [M+H]⁺.

[1192] Пример 47-1

N-циклопропил-5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-4-карбоксамид

[1193] [Формула 236]

[1194] (1) Соединение (70,2 мг), полученное согласно справочному примеру 61-1, и коммерчески доступный циклопропиламин (11,2 мг) использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 45-1-(3), тем самым получая 1-трет-бутил-N-циклопропил-5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}пиразол-4-карбоксамид (61,4 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (61,4 мг), полученное согласно описанному выше (2), растворяли в муравьиной кислоте (1,00 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После отгонки растворителя растворитель при пониженном давлении остаток перекристаллизовывали с получением указанного в заголовке соединения (44,4 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 0,51-0,57 (м, 2H) 0,69-0,78 (м, 2H) 2,79-2,89 (м, 1H) 3,25 (с, 3H) 5,41 (с, 2H) 7,67-7,76 (м, 2H) 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H) 8,08 (с, 1H) 8,14 (д, J=8,9 Гц, 1H) 8,16-8,22 (м, 1H) 8,46 (д, J=2,9 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 413 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 411 [M-H]^-.

[1195] Пример 48-1

5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-4-карбоксамид

[1196] [Формула 237]

[1197] (1) N-метилморфолин (46,7 мкл) и изобутилхлорформиат (55,6 мкл) последовательно добавляли к раствору соединения (152 мг), полученного согласно справочному примеру 61-1, в хлороформе (1,77 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. К этой смеси добавляли раствор аммиака в концентрации 7 моль/л в метаноле (506 мкл) и смесь дополнительно перемешивали в течение 1,5 часа. Добавляли гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (50,0 мг) и смесь перемешивали при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем при 50°C в течение 1 часа. Смесь охлаждали на ледяной бане, добавляли раствор аммиака в концентрации 7 моль/л в метаноле (506 мкл), и смесь перемешивали в течение 30 минут. К смеси добавляли воду и смесь экстрагировали хлороформом четыре раза. Полученный органический слой собирали, а затем последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония и рассолом. После разделения фазоразделителем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с NH-силикагелем (от смеси н-гексан/этилацетат=7:3 до только этилацетата) с получением 1-трет-бутил-5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}пиразол-4-карбоксамида (91,0 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Соединение (45,2 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 47-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (10,7 мг) в виде бесцветного порошка.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,39 (с, 2H) 7,63-7,77 (м, 2H) 7,85 (д, J=7,9 Гц, 1H) 7,93 (д, J=7,9 Гц, 1H) 8,03-8,18 (м, 2H) 8,20-8,27 (м, 1H) 8,42-8,52 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 373 [M+H]⁺.

[1198] Пример 48-2

5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-4-карбонитрил

[1199] [Формула 238]

[1200] (1) Пиридин (38,8 мкл) и хлорид п-толуолсульфоновой кислоты (36,7 мг) добавляли к суспензии соединения (41,2 мг), полученного согласно примеру 48-1-(1), в хлороформе (961 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и при 50°C в течение 3 часов. Добавляли дополнительно пиридин (38,8 мкл) и хлорид п-толуолсульфоновой кислоты (36,7 мг) и смесь перемешивали при 50°C в течение 2,5 часа. После охлаждения до комнатной температуры добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь энергично перемешивали в течение 30 минут. Смесь оставляли стоять для отделения органического слоя, а затем водный слой экстрагировали хлороформом два раза. Полученный органический слой собирали и промывали смешанным раствором 1:1, состоящим из насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и рассола. После разделения фазоразделителем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией с силикагелем (от только н-гексана до смеси н-гексан/этилацетат=1:4) с получением 1-трет-бутил-5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}пиразол-4-карбонитрила (38,5 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

(2) Соединение (38,5 мг), полученное согласно описанному выше (1), использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в примере 47-1-(2), тем самым получая указанное в заголовке соединение (15,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,25 (с, 3H) 5,40 (с, 2H) 7,66 (дд, J=8,7, 2,9 Гц, 1H) 7,69-7,76 (м, 1H) 7,86 (д, J=7,8 Гц, 1H) 7,90-7,98 (м, 2H) 8,07 (с, 1H) 8,44-8,54 (м, 2H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 355 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 353 [M-H]^-.

[1201] Пример 49-1

(5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}-1H-пиразол-4-ил)метанол

[1202] [Формула 239]

[1203] Пример 49-2

2-[4-(метоксиметил)-1H-пиразол-5-ил]-5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин

[1204] [Формула 240]

[1205] (1) Соединение (100 мг), полученное согласно справочному примеру 61-1, использовали для проведения синтеза согласно способу, описанному в справочном примере 32-1, тем самым получая (1-трет-бутил-5-{5-[(3-метилсульфонилфенил)метокси]пиридин-2-ил}пиразол-4-ил)метанол (57,0 мг) в виде бесцветного аморфного вещества.

(2) Соединение (57,0 мг), полученное согласно описанному выше (1), растворяли в муравьиной кислоте (1,00 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток растворяли в метаноле (1,00 мл). К этому раствору добавляли карбонат калия (70,9 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. После отфильтровывания нерастворимых веществ фильтрат очищали препаративной ВЭЖХ-MS с получением соединения примера 49-1 (1,80 мг), являющегося компонентом с более высокой полярностью, в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, АЦЕТОН-d₆) δ м.д. 3,15 (с, 3H) 4,52-4,63 (м, 2H) 5,44 (с, 2H) 5,49-5,70 (м, 1H) 7,60-7,66 (м, 1H) 7,68 (с, 1H) 7,69-7,77 (м, 1H) 7,91 (д, J=7,5 Гц, 1H) 7,96 (д, J=7,8 Гц, 1H) 8,04-8,11 (м, 1H) 8,13 (с, 1H) 8,42-8,49 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 360 [M+H]⁺.

MS ESI/APCI, многорежимный, отрицательный: 358 [M-H]^-.

[1206] Кроме того, соединение примера 49-2 (4,73 мг), являющееся компонентом с более низкой полярностью, получали в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d₄) δ м.д. 3,14 (с, 3H) 3,37 (с, 3H) 4,51-4,76 (м, 2H) 5,33 (с, 2H) 7,49-7,89 (м, 5H) 7,94 (д, J=7,8 Гц, 1H) 8,10 (с, 1H) 8,38-8,48 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 374 [M+H]⁺.

[1207] Пример 50-1

Иминометилоксо-(3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}фенил)-λ^{6}-сульфан (рацемат)

[1208] [Формула 241]

[1209] (1) Соединение (91,5 мг), полученное согласно справочному примеру 67, и соединение (70,7 мг), полученное согласно справочному примеру 1-1, использовали для проведения синтеза в соответствии со способами, описанными в справочных примерах 46-1-(1) и 46-1-(2), тем самым получая этил N-({метил-[3-({6-[2-(оксан-2-ил)пиразол-3-ил]пиридин-3-ил}оксиметил)фенил]-оксо-λ^{6}-сульфанилиден}карбамат (114 мг) в виде бесцветного маслянистого вещества.

(2) Этоксид натрия (2,8 моль/л, раствор в этаноле, 286 мкл) добавляли к раствору соединения (114 мг), полученного согласно описанному выше (1), в этаноле (1,67 мл), и смесь перемешивали при 100°C в течение 30 минут при обработке микроволновым излучением. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом три раза. Полученный органический слой собирали и промывали рассолом. После разделения фазоразделителем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (2,00 мл), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (167 мкл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Для нейтрализации смеси использовали гидроксид натрия (1 моль/л) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и смесь экстрагировали хлороформом три раза. Полученный органический слой собирали и промывали рассолом. После разделения фазоразделителем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной NH-хроматографией (хлороформ/этилацетат=от 19:1 до 3:17). Полученный неочищенный продукт суспендировали в этилацетате (2 мл) при нагревании. После охлаждения суспензии до комнатной температуры добавляли н-гексан (2 мл) и преципитат фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения (52,2 мг) в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,07 (с, 3H) 4,24 (с, 1H) 5,32 (с, 2H) 6,73 (д, J=1,8 Гц, 1H) 7,48-7,97 (м, 6H) 8,05 (с, 1H) 8,35-8,40 (м, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 329 [M+H]⁺.

[1210] Пример 50-2

Иминометилоксо-(3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}фенил)-λ^{6}-сульфан (оптически активное вещество, высокая полярность)

[1211] [Формула 242]

[1212] Пример 50-3

Иминометилоксо-(3-{[6-(1H-пиразол-5-ил)пиридин-3-ил]оксиметил}фенил)-λ^{6}-сульфан (оптически активное вещество, низкая полярность)

[1213] [Формула 243]

[1214] (1) Рацемическую смесь (41,0 мг), полученную согласно примеру 50-1, подвергали оптическому разделению посредством ВЭЖХ, оборудованной хиральной колонкой, и полученное соединение отверждали из смеси этанол/гексан с получением соединения примера 50-2 (20,5 мг) с более высокой полярностью в виде бесцветного твердого вещества.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆) δ м.д. 3,08 (д, J=0,8 Гц, 3H) 4,26 (с, 1H) 5,33 (с, 2H) 6,74 (д, J=2,1 Гц, 1H) 7,51-7,97 (м, 6H) 8,06 (с, 1H) 8,38 (д, J=2,7 Гц, 1H).

MS ESI/APCI, многорежимный, положительный: 374 [M+H]⁺.

Анализ посредством хиральной ВЭЖХ, время удержания: 7,41 мин.

[1215] Кроме того, соединение примера 50-3 (18,6 мг) с более низкой полярностью получали в виде бесцветного твердого вещества.

Анализ посредством хиральной ВЭЖХ, время удержания: 4,69 мин.

[1216] Ингибиторное действие соединения по настоящему изобретению против ферментов, продуцирующих 20-HETE, количественно определяли способом, описанным в следующем примере испытания 1.

[1217] Пример испытания 1

(1) Испытание ингибирования для каждого соединения по настоящему изобретению против ферментов, продуцирующих 20-HETE (CYP4F2 и CYP4A11)

В испытании ингибирования CYP4F2 реакционный раствор, содержавший каждое соединение [конечная концентрация 50 мМ, KPO₄(pH 7,4), 2,5 мкМ, производное люциферина и 1 мМ NADPH], добавляли к мембранной фракции Escherichia coli (100 мкг/мл, белок), в которой экспрессировался CYP4F2 человека. В испытании ингибирования CYP4A11 реакционный раствор, содержавший каждое соединение [конечная концентрация 100 мМ, Tris-HCl (pH 7,5), 60 мкМ, производное люциферина, 1,3 мМ NADP⁺, 3,3 мМ глюкоза 6-фосфат, 3,3 мМ MgCl₂и 0,4 Е/мл глюкоза 6-фосфатдегидрогеназа], добавляли к мембранной фракции Escherichia coli (100 мкг/мл, белок), в которой экспрессировался CYP4A11 человека. После этого мембранную фракцию оставляли стоять при комнатной температуре в течение 60 минут для проведения ферментативной реакции. После реакции добавляли реагент для обнаружения люциферина и величину люминесценции количественно определяли с использованием устройства для считывания планшета. С использованием этой величины вычисляли процентное ингибирование (%) фермента, продуцирующего 20-HETE, в соответствии с уравнением, описанным ниже, и 50% ингибиторную концентрацию (величина IC₅₀) для каждого соединения.

Процентное ингибирование (%) фермента, продуцирующего 20-HETE=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: Величина люминесценции при добавлении соединения

B: Величина люминесценции без добавления соединения и фермента

C: Величина люминесценции без добавления соединения

[1218] (2) Результаты

Ингибиторная активность каждого соединения по настоящему изобретению против CYP4F2 и CYP4A11 представлена в следующих таблицах с 46-1 по 46-4.

[1219] [Таблица 46-1]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
1-1	40		140	2-2	78	930
1-2	180		530	2-3	76	360
1-3	73		310	2-4	94	1100
1-4	120		510	2-5	810	1600
1-5	110		530	2-6	290	2900
1-6	640		70	2-7	440	5300
1-7	150		87	2-8	290	5700
1-8	190		130	2-9	440	3800
1-9	130		210	2-10	400	1100
1-10	22		130	2-11	9,5	350
1-11	180		220	2-12	23	540
1-12	21		330	2-13	73	100
1-13	50		310	2-14	29	77
1-14	39		330	2-15	12000	5800
1-15	8,0		350	2-16	3600	7600
1-16-1	240		53	2-17	480	270
1-16-2	260		57	2-18	2900	1800
1-17	6,3		51	3-2	2000	2600
1-18	3,6		82	3-3	790	1700
1-19	3,7		190	3-4	4200	500
1-20	8,6		77	3-5	440	270
1-21	18		32	3-9	1300	2000
1-22	37		44	3-10	430	600
1-23	26		26	3-11	52	190
1-24	40		35	3-12	2600	2800
1-25	640		1600	3-13	280	1500
1-26	93		2300	3-14	110	280
1-29	85		190	3-15	7100	1200
1-30	11		110	3-17	17	77
1-31	70		140	3-18	18	50
1-32	27		67	3-19	2400	1000
1-33	54		83	3-20	650	3300
1-34	79		310	3-21	720	800
1-35	320		890	3-23	4700	3200
1-36	680		640	3-24	490	2000
1-37	120		160	3-25	110	560
1-38	6,2		180	3-26	9200	1200
1-39	11		270	3-27	700	310
1-40	23		62	3-28	3200	2400
2-1	830	1100	3-29	50	79

[1220] [Таблица 46-2]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
3-30	250		110	9-1	74	310
3-31	4,9		43	9-2	63	370
3-32	15		460	9-3	150	360
3-33	220		2500	10-1	640	860
3-34	45000		770	10-2	710	38
3-35	790		1300	10-3	100	32
3-36	90		710	10-4	72	33
3-37	8,3		290	10-5	73	24
3-38	380		1800	10-6	2,5	17
3-39	3500		3400	10-7	730	41
3-40	370		930	10-8	130	59
3-41	180		230	10-9	42	47
3-42	900		1800	10-10	36	29
3-43	570		720	10-11	3,7	22
3-44	18		100	10-12	210	120
3-45	24		70	10-13	130	170
3-46	23		290	10-14	320	160
3-47	530		2100	10-15	100	210
4-1	120		550	10-16	45	21
4-2	50		380	10-17	38	19
4-3	210		270	10-18	110	48
4-4	4500		310	10-19	58	120
4-5	93		370	10-20	98	41
4-6	77		340	10-21	51	93
4-7	230		380	10-22	960	560
4-8	43		91	10-23	45	220
4-9	16		97	10-24	350	390
4-10	20		56	10-25	340	390
5-1	170		1200	11-1	4,3	27
5-2	450		510	11-2	12	24
5-3	190		1200	11-3	23	30
6-1	19		640	12-1	45	58
6-2	63		1300	13-1	24	350
6-3	570		450	13-2	10	640
6-4	110		1100	13-3	550	1700
6-5	720		2000	13-4	250	1300
7-1	22		790	13-5	5000	3300
7-2	29		1100	13-6	1200	530
8-1	110		1500	13-7	2300	530
8-2	90	930	13-8	49	6500

[1221] [Таблица 46-3]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
13-9	220		2000	19-1	46	620
13-10	11000		9300	20-1	240	1600
13-11	12000		36000	20-2	240	1600
13-12	>50000		19000	20-3	2800	1400
13-13	100		150	20-4	180	2400
13-15	270		140	20-5	150	6400
13-16	890		490	20-6	310	22000
13-17	860		1300	20-7	69	35000
13-18	93		190	21-1	150	1200
14-1	170		410	22-1	19	390
14-2	16		2800	23-1	13	71
14-3	990		260	23-2	85	26
14-4	360		4200	23-3	15	42
14-5	220		610	23-4	39	15
14-6	210		6100	23-5	61	52
14-7	57		26	23-6	170	150
14-8	60		53	24-1	28	87
14-9	99		2900	24-2	450	850
14-10	11		260	24-3	35	120
14-11	17		30	24-4	590	8600
14-12	31		270	24-5	32	19
14-13	98		2500	24-6	25	64
14-14	1400		6100	24-7	420	78
14-15	1500		78	24-8	2600	440
15-1	260		690	25-3	140	1700
16-1-1	17		5400	25-4	99	24
16-1-2	64		8100	25-5	110	45
16-2	790		10000	25-6	62	95
16-3	15		4600	25-7	57	910
16-5	310		79	25-8	230	2500
17-1-1	20		2000	25-9	12	1300
17-1-2	19		2700	25-10	20	1100
18-1	140		18	25-11	3,0	1600
18-2	140		58	25-12	1600	75
18-3	27		24	25-13	190	36
18-4	85		76	25-14	16	410
18-5	47		140	25-15	11	2700
18-6	93		27	25-16	3,2	2200
18-7	95		230	25-18	96	6000
18-8	260	63	25-19	83	100

[1222] [Таблица 46-4]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
25-20	14		1200	43-6	3500	420
25-21	40		2400	44-1	9000	2400
25-22	9,2		1500	45-1	370	1300
25-23	52		160	45-2	3100	640
25-24	350		2500	45-3	26	55
25-28	5,1		>50000	45-4	220	31
25-29	88		67	45-5	1600	11000
39-1	240		220	45-6	16000	5700
39-2	320		95	46-1	7500	3900
40-1	12000		12000	46-2	1500	340
41-1	470		120	46-3	2000	33
41-2	4300		1100	46-4	1400	39
41-3	1600		520	47-1	15000	>50000
42-1	44		110	48-1	33000	20000
42-2	140		65	48-2	1700	770
43-1	3100		4800	49-1	1800	550
43-2	250		1300	49-2	28000	13000
43-3	3800		600	50-1	580	240
43-4	5400		390	50-2	1200	250
43-5	3400	290	50-3	380	340

[1223] (3) Тест ингибирования для соединения A и соединения B, описанных в WO03/022821, против ферментов, продуцирующих 20-HETE (CYP4F2 и CYP4A11)

Для соединения A (пример 402) и соединения B (пример 754), описанных ниже, чья ингибиторная активность против ферментов, продуцирующих 20-HETE, с использованием микросом почки человека описана в WO03/022821, вычисляли 50% ингибиторную концентрацию (величина IC₅₀) против CYP4F2 и CYP4A11 в соответствии со способом, описанным в данном примере испытания 1.

[1224] Следует отметить, что соединение A и соединение B, описанные в WO03/022821, являются следующими:

[1225] [Формула 244]

Соединение A

Соединение B

[1226] (4) Результаты

Ингибиторная активность соединения A и соединения B против CYP4F2 и CYP4A11 представлена в приведенной ниже таблице 46-5.

[1227] [Таблица 46-5]

Соединение №	Величина IC₅₀ [нМ]		Соединение №	Величина IC₅₀ [нМ]
CYP4F2 человека	CYP4A11 человека		CYP4F2 человека	CYP4A11 человека
Соединение A	1000	11000	Соединение B	36000	>50000

[1228] Более того, ингибиторное действие соединения по настоящему изобретению против ферментов, продуцирующих 20-HETE, также количественно определяли способом, описанным в следующем примере испытания 2.

[1229] Пример испытания 2

(1) Тест ингибирования для каждого соединения по настоящему изобретению против ферментов, продуцирующих 20-HETE, с использованием микросом почек человека

Реакционный раствор, содержавший каждое соединение [конечная концентрация 100 моль/л, KPO₄(pH 7,4), 20 мкМ, арахидоновая кислота, 4 мМ NADPH] добавляли к микросомам почки человека (250 мкл /мл, белок). После этого микросомы оставляли стоять при 37°C в течение 45 минут для проведения реакции продукции 20-HETE. После добавления муравьиной кислоты для остановки реакции добавляли в 9 раз больше ацетонитрила и проводили депротеинизацию посредством центрифугирования (1000 об/мин, 4°C, 10 минут). После этого величину площади пика 20-HETE количественно определяли с использованием жидкостного хроматографа-тандемного масс-спектрометра (LC-MS/MS), и с использованием этой величины вычисляли процентное ингибирование (%) фермента, продуцирующего 20-HETE, в соответствии с уравнением, описанным ниже, и 50% ингибиторную концентрация (величина IC₅₀) для каждого соединения.

Процентное ингибирование (%) фермента, продуцирующего 20-HETE=[1-(A-B)/(C-B)]*100

A: Величина площади пика 20-HETE/величина площади пика внутреннего стандарта с добавлением соединения

B: Величина площади пика 20-HETE/величина площади пика внутреннего стандарта без добавления соединения и NADPH

C: Величина площади пика 20-HETE/величина площади пика внутреннего стандарта без добавления соединения

[1230] (2) Результаты

Ингибиторная активность каждого соединения по настоящему изобретению против ферментов, продуцирующих 20-HETE, представлена в следующей таблице 47-1.

[1231] [Таблица 47-1]

Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]		Пример №	Величина IC₅₀ [нМ]
1-1	16,4		1-40	13,6
24-1	26,0		25-4	12,7
1-31	28,1	14-7	11,1

[1232] (3) Тест ингибирования для соединения A и соединения B, описанных в WO03/022821, против ферментов, продуцирующих 20-HETE, с использованием микросом почки человека

Для описанного выше соединения A и соединения B, описанных в WO03/022821, 50% ингибиторную концентрацию (величина IC₅₀) против ферментов, продуцирующих 20-HETE, вычисляли в соответствии со способом, описанным в данном примере испытания 2.

[1233] (4) Результаты

Ингибиторная активность соединения A и соединения B против ферментов, продуцирующих 20-HETE, представлена в следующей таблице 47-2.

[1234] [Таблица 47-2]

Соединение №	Величина IC₅₀ [нМ]		Соединение №	Величина IC₅₀ [нМ]
Соединение A	408	Соединение B	15600

[1235] (5) Сравнение ингибиторной активности против ферментов, продуцирующих 20-HETE, между описанным выше соединением A и соединением B, описанными в WO03/022821, и соединением по настоящему изобретению

По сравнению с описанным выше соединением A и соединением B, шесть соединений из примеров соединений по настоящему изобретению (пример 1-1, пример 24-1, пример 1-31, пример 1-40, пример 25-4 и пример 14-7) имеют более высокую ингибиторную активность против ферментов, продуцирующих 20-HETE.

[1236] Далее приводится пояснение, касающееся испытания ингибирования против ферментов, продуцирующих 20-HETE, с использованием микросом почки человека, описанного в WO03/022821, и в вышеупомянутом примере испытания 2.

[1237] В испытании, описанном в WO03/022821, в качестве субстрата используют радиоактивно меченную арахидоновую кислоту и количество продуцированной 20-HETE количественно определяют с использованием радио-ВЭЖХ. В этом случае концентрация арахидоновой кислоты, являющейся субстратом, составляет 0,01 мкМ.

[1238] С другой стороны, в примере испытания 2 использовали нерадиоактивную арахидоновую кислоту в качестве субстрата для реакции продукции 20-HETE и количество продуцированной 20-HETE количественно определяли с использованием LC-MS/MS. В этом случае концентрация арахидоновой кислоты, являющейся субстратом, составляет 20 мкМ.

[1239] В последние годы рекомендуется, чтобы концентрация субстрата для вычисления величины IC₅₀была равна величине Km (Assay Guidance Manual, Sittampalam et. al. (URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53196/)). В соответствии с этим, в вышеупомянутом примере испытания 2 микросомы почки человека использовали для вычисления величины Km и вычисленную величину Km, составлявшую 20 мкМ, выбирали в качестве концентрации субстрата, арахидоновой кислоты.

[1240] Из вышеуказанного, полагают, что ввиду современного уровня науки, условия, использованные для испытания в вышеупомянутом примере испытания 2, являются более подходящими по сравнению с условиями испытания, описанными в WO03/022821, и, таким образом, полагают, что величина IC₅₀, вычисленная в условиях примера испытания 2, является более обоснованной, чем величина, описанная в WO03/022821.

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

[1241] Соединение по настоящему изобретению имеет превосходный эффект ингибирования ферментов, продуцирующих 20-HETE, и, таким образом, настоящее изобретение дает возможность предоставления медицинского продукта, эффективного для предупреждения или лечения заболеваний, таких как поликистоз почек и т.п., и, как ожидается, смягчающего нагрузку на пациента, и вносит вклад в развитие фармацевтической промышленности.

1. Соединение, соответствующее формуле [I'], представленной ниже:

[Формула 1]

[I'],

где структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[Формула 2]

[III],

обозначает любую из структур, соответствующих группе формул [IV], представленной ниже:

[Формула 3]

[IV],

где R¹ обозначает атом водорода, гидрокси, карбамоил, циано, атом фтора, атом хлора, атом брома, метил, гидроксиметил, метоксиметил, дифторметил, трифторметил, метокси или циклопропиламинокарбонил;

каждый из R², R³ и R⁴независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

W обозначает одинарную связь, C_1-3алкандиил или формулу -O-CH₂CH₂-;

кольцо A обозначает

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11,

(b) 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил, представляющий собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, где 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21, и может быть дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A22,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41,

(e) нафтил,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

(r) 6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил, представляющий собой тетрагидропиранил, или

(s) 6-членный насыщенный серосодержащий гетероциклил, представляющий собой тетрагидротиопиранил, где 4-6-членный насыщенный серосодержащий гетероциклил замещен двумя оксо;

[Формула 4]

где группа заместителей A11 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21 представляет собой группу, состоящую из

(iii) фенилкарбонила, где фенилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B23,

(iv) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбирают из оксетанила, тетрагидропиранила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и изотиазолидинила, где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы заместителей B24,

(v) пиридилкарбонила, где пиридилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкил, где C_1-6алкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiii) насыщенного гетероциклилсульфонила, где гетероциклил выбирают из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила и где насыщенный гетероциклилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B25, и

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) уреида,

(iv) атома галогена,

(v) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) насыщенного гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, изотиазолидинила, оксазиналинила и тетрагидротиофенила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и оксо,

(vii) пиридила, где пиридил может быть замещен одним оксо,

(viii) C_1-6алкокси,

(ix) фенилокси,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбран из пирролидинила и морфолинила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила,

(xii) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(xiii) фенилсульфонила,

(xiv) C_1-6алкилкарбониламино, где C_1-6алкил в C_1-6алкилкарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидрокси и тетрагидропиранила,

(xv) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xvii) фенилкарбониламино,

(xviii) насыщенного гетероциклилкарбониламино, где гетероциклил выбирают из тетрогидропиранила,

(xix) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xx) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xxi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкокси и фенила,

(xxii) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xxiv) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино, и

(xxv) ди-C_1-6алкиламинокарбониламино;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом;

группа заместителей B24 представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(v) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним фенилом;

группа заместителей A31 представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(iii) галоген-C_1-6алкила,

(iv) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(vii) галоген-C_1-6алкокси,

(ix) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя C_1-6алкилами,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiii) фенилсульфонила, где фенилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила,

(xv) C_1-6алкоксикарбониламино и

(xvi) S-метилсульфонимидоила

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) фенил;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила, выбранного из пирролидинила и морфолинила, и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбирают из азетидинила и пирролидинила;

группа заместителей A41 представляет собой группу, состоящую из

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) триазолила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(v) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила; и

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

или фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[Формула 5]

[III],

представляет собой любую из структур, соответствующих группе формул [V], представленной ниже:

[Формула 6]

[V],

где R¹представляет собой атом водорода, атом фтора, атом хлора, атом брома или метил;

R²представляет собой атом водорода, атом фтора или метил;

R³представляет собой атом водорода или метил;

R⁴представляет собой атом водорода;

W представляет собой C_1-2алкандиил;

кольцо A представляет собой

(a) 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил, представляющий собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, где 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21'',

(d) 2,3-дигидробензофуран, где 2,3-дигидробензофуран замещен одним атомом галогена и двумя C_1-6алкилами, или

(e) 6-членный насыщенный кислородсодержащий гетероциклил, представляющий собой тетрагидропиранил;

где группа заместителей A21'' представляет собой группу, состоящую из

(ii) C_3-8циклоалкилкарбонила, где C_3-8циклоалкилкарбонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(iii) C_1-6алкоксикарбонила,

(iv) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(v) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(vi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(vii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(viii) насыщенного гетероциклилсульфонила, где гетероциклил выбирают из азетидинила, пирролидинила и пиперидинила и где насыщенный гетероциклилсульфонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B25, и

(ix) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B21'' представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(iii) фенилокси,

(v) фенилкарбониламино,

(vi) C_1-6алкоксикарбониламино, где C_1-6алкокси в C_1-6алкоксикарбониламино может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, и

(vii) C_3-8циклоалкоксикарбониламино, где C_3-8циклоалкокси d C_3-8циклоалкоксикарбониламино может быть замещен одним C_1-6алкилом;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним фенилом;

группа заместителей A31'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила,

(ii) галоген-C_1-6алкокси,

(iii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(v) C_3-8циклоалкилсульфонила и

(vi) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей B35'' представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила и

(ii) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбирают из азетидинила и пирролидинила; и

группа заместителей A41'' представляет собой группу, состоящую из

(i) галоген-C_1-6алкила и

(ii) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом.

3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где структура, соответствующая формуле [III], представленной ниже:

[Формула 7]

[III],

представляет собой структуру формулы [VI], представленной ниже:

[Формула 8]

[VI].

4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо A представляет собой 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил, представляющий собой азетидинил, пирролидинил или пиперидинил, где 4-6-членный насыщенный азотсодержащий гетероциклил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A21''.

5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, где кольцо A представляет собой фенил, где фенил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A31'', и может быть дополнительно замещен одним атомом галогена.

6. Соединение или фармацевтически приемлемая соль по п.1, соответствующая формуле [I], представленной ниже:

[Формула 9]

[I],

где R¹обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

каждый из R², R³ и R⁴независимо обозначает атом водорода, атом фтора или метил;

W обозначает одинарную связь, C_1-3алкандиил или формулу -O-CH₂CH₂-;

кольцо A обозначает

(a) C_4-6циклоалкил, где C_4-6циклоалкил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A11,

(d) пиридил, где пиридил замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей A41,

(e) нафтил,

(g) 2H-хроменил, где 2H-хроменил может быть замещен одним оксо,

(h) хинолил, где хинолил может быть замещен одним C_1-6алкокси,

(j) хиноксалил,

[Формула 10]

где группа заместителей A11 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино;

группа заместителей A21 представляет собой группу, состоящую из

(v) пиридилкарбонила, где пиридилкарбонил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C_1-6алкила, где C_1-6алкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) C_1-6алкоксикарбонила,

(vii) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(viii) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(ix) C_3-8циклоалкиламинокарбонила,

(x) C_3-8циклоалкил(C_1-6алкил)аминокарбонила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкоксикарбониламино,

(xii) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xiv) ди-C_1-6алкиламиносульфонила;

группа заместителей A22 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила;

группа заместителей B21 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) уреида,

(iv) атома галогена,

(v) C_3-8циклоалкила, где C_3-8циклоалкил может быть замещен одним гидрокси,

(vi) насыщенного гетероциклила, выбранного из тетрагидропиранила, изотиазолидинила, оксазинанила и тетрагидротиофенила, где насыщенный гетероциклил может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси и оксо,

(vii) пиридила, где пиридил может быть замещен одним оксо,

(viii) C_1-6алкокси,

(ix) фенилокси,

(x) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбирают из пирролидинила и морфолинила,

(xi) C_1-6алкилсульфонила,

(xii) галоген-C_1-6алкилсульфонила,

(xiii) фенилсульфонила,

(xv) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xvii) фенилкарбониламино,

(xviii) насыщенного гетероциклилкарбониламино, где гетероциклил представляет собой тетрагидропиранил,

(xix) моно-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xx) ди-C_1-6алкиламинокарбонила,

(xxii) C_1-6алкоксикарбонил(C_1-6алкил)амино,

(xxiv) моно-C_1-6алкиламинокарбониламино и

(xxv) ди-C_1-6алкиламинокарбонила;

группа заместителей B22 представляет собой группу, состоящую из

(i) гидрокси,

(ii) карбамоила,

(iii) атома галогена,

(iv) C_1-6алкила и

(v) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей B23 представляет собой

(i) C_1-6алкокси, где C_1-6алкокси может быть замещен одним карбамоилом;

группа заместителей B24 представляет собой группу, состоящую из

(i) оксо,

(ii) атома галогена,

(iii) C_1-6алкила,

(iv) C_1-6алкилкарбонила и

(v) C_1-6алкоксикарбонила;

группа заместителей B25 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбонила и

(ii) C_1-6алкоксикарбонила, где C_1-6алкоксикарбонил может быть замещен одним фенилом;

группа заместителей A31 представляет собой группу, состоящую из

(i) амино,

(iii) галоген-C_1-6алкила,

(iv) C_2-6алкенила, где C_2-6алкенил может быть замещен одним заместителем, выбранным из группы заместителей B32,

(vi) галоген-C_1-6алкокси,

(viii) галоген-C_1-6алкилсульфанила,

(ix) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил представляет собой пиперидинил и где насыщенный гетероциклилкарбонил может быть замещен одним или двумя C_1-6алкилами,

(xi) C_3-8циклоалкилсульфонила,

(xii) фенилсульфонила, где фенилсульфонил может быть замещен одним C_1-6алкилом,

(xiii) ди-C_1-6алкиламиносульфонила и

(xiv) C_1-6алкоксикарбониламино;

группа заместителей A32 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена,

(ii) C_1-6алкила,

(iii) галоген-C_1-6алкила и

(iv) C_1-6алкокси;

группа заместителей B32 представляет собой

(i) фенил;

группа заместителей B35 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_3-8циклоалкила,

(ii) насыщенного гетероциклила, выбранного из пирролидинила и морфолинила, и

(iii) насыщенного гетероциклилкарбонила, где гетероциклил выбирают из азетидинила и пирролидинила;

группа заместителей A41 представляет собой группу, состоящую из

(ii) галоген-C_1-6алкила,

(iii) триазолила,

(iv) C_1-6алкилсульфонила, где C_1-6алкилсульфонил может быть замещен одним C_3-8циклоалкилом, и

(v) C_1-6алкилкарбониламино;

группа заместителей A51 представляет собой группу, состоящую из

(i) атома галогена и

(ii) C_1-6алкила; и

группа заместителей B61 представляет собой группу, состоящую из

(i) C_1-6алкилкарбониламино и

(ii) C_1-6алкилкарбонил(C_1-6алкил)амино.

7. Соединение по п.1, 4, 5 или 6, выбранное из структур, представленных ниже:

[Формула 11]

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по любому из пп.1, 4, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 12]

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по любому из пп.1, 4, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 13]

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по любому из пп.1, 4, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 14]

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединение по любому из пп.1, 4, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 15]

или его фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединение по любому из пп.1, 5, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 16]

или его фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединение по любому из пп.1, 5, 6 и 7, которое представлено ниже:

[Формула 17]

или его фармацевтически приемлемая соль.

14. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим влиянием на ферменты, продуцирующие 20-HETE, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента и фармацевтически или фармакологически приемлемую добавку.

15. Средство, которое предупреждает или смягчает поликистоз почек, где средство содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-13 в качестве активного ингредиента и фармацевтически или фармакологически приемлемую добавку.

Похожие патенты: