Антитела, связывающиеся с человеческим каннабиноидным рецептором 1 (св1)

Изобретение относится к области биохимии, в частности к антителу или его антигенсвязывающему фрагменту, обладающему обратным антагонизмом, которое специфично связывается с конформационным эпитопом 1 каннабиноидного рецептора 1 (CB1) человека. Также раскрыты конъюгат, содержащий указанное антитело, клетка-хозяин, экспрессирующая указанное антитело. Также раскрыты способы придания рецептору СВ1 свойств антагониста или агониста, лечения, диагностики. Изобретение позволяет эффективно лечить заболевания, ассоциированные с каннабиноидным рецептором 1 (CB1). 13 н. и 21 з.п. ф-лы, 31 ил., 34 табл., 31 пр.

 

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[0001] Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании Международной заявки PCT/CN2014/081797, поданной 8 июля 2014 года, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте.

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Настоящее изобретение относится к антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, способным связываться с каннабиноидным рецептором 1 (CB1), и к способам применения таких антител и антигенсвязывающих фрагментов.

ОПИСАНИЕ ТЕКСТОВОГО ФАЙЛА, ПРЕДСТАВЛЕННОГО В ЭЛЕКТРОННОМ ВИДЕ

[0003] Содержимое текстового файла, представленного в электронном виде вместе с данным документом, включено в настоящее описание в качестве ссылки во всей полноте: копия перечня последовательностей в машиночитаемом формате (имя файла: 15-343-W03-Seq_List_ST25.txt, дата регистрации: 27 марта 2015 года, размер файла: 793 кБ).

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0004] Каннабиноидный рецептор 1 (CB1) является членом суперсемейства G-белок-сопряженных рецепторов (GPCR). Рецептор CB1 экспрессируется в центральной нервной системе (ЦНС), легких, печени, жировой ткани и почках, и участвует в развитии многих заболеваний человека, включающих в себя, в числе прочих, ожирение, диабет, фиброз, заболевания печени, сердечно-сосудистые заболевания, рак, боль, спастичность при MS и глаукому. Более конкретно, показано, что рецептор CB1 проявляет вредную активность, например, при ожирении, сахарном диабете, фиброзе, заболеваниях печени, сердечно-сосудистых заболеваниях и раке; и полезную активность при боли, MS-спастичности, глаукоме и др.

[0005] В данной области существует потребность в новых антагонистах и агонистах рецепторов CB1 для применения в терапевтических целях, а также в селективных связывающих средствах для применения в целях диагностики/визуализации. В частности, желательным может быть соединение, специфичное к рецептору CB1, но не способное к проникновению в ЦНС, что может уменьшить потенциальные ЦНС-опосредованные побочные эффекты модуляции рецептора CB1, такие как психиатрические нежелательные явления, связанные с обратным агонистом CB1, римонабантом.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] В одном аспекте настоящее изобретение предлагает антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, способные связываться с каннабиноидным рецептором 1 (также называемым здесь "рецептор CB1" или "CB1"). В некоторых вариантах осуществления рецептор CB1 представляет собой человеческий рецептор CB1. В некоторых вариантах осуществления антитело или его фрагмент распознает один или несколько внеклеточных эпитопов рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления антитела и их фрагменты, способные связываться с рецептором CB1, представляют собой функциональные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты. В некоторых вариантах осуществления антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, ингибируют или повышают сигнальную активность рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, представляют собой антагонистические антитела, которые ингибируют сигнальную активность рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, представляют собой агонистические антитела, которые повышают сигнальную активность рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, являются модуляторами сигнальной активности рецептора CB1, или аллостерическими модуляторами сигнальной активности рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, представляют собой селективные связывающие средства, которые не обладают агонистической или антагонистической активностью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения антитела или их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, представляют собой селективные связывающие средства, не обладающие агонистической или антагонистической активностью, которые можно использовать в целях диагностики и/или визуализации.

[0007] В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты являются, по меньшей мере, столь же эффективными, как и низкомолекулярные модуляторы рецептора CB1, такие как, например, AM6545, AM251 или римонабант. В некоторых вариантах осуществления антитела или их фрагменты обладают ингибирующей или активирующей активностью в отношении рецептора СВ1, которая, по меньшей мере в 2 раза, по меньшей мере, в 3 раза, по меньшей мере, в 4 раза, по меньшей мере, в 5 раз, по меньшей мере в 10 раз, или, по меньшей мере, в 20 раз превышает активность низкомолекулярных AM6545, AM251 или римонабанта. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения выделенные антитела или их антигенсвязывающие фрагменты ингибируют передачу сигнала, опосредованную агонистом рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения ингибирование передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, измеряют путем определения уровня внутриклеточного цАМФ и/или нижестоящего фосфорилирования ERK.

[0008] В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты имеют преимущество, заключающееся в снижении или отсутствии способности проникать в мозг. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты обладают более низкой способностью проникать в мозг, чем низкомолекулярные агонисты или антагонисты рецептора СВ1 (такие как AM6545, AM251 или римонабант). В некоторых вариантах осуществления антитела и их фрагменты, связывающиеся с рецептором CB1, оказывают терапевтическое действие, сопровождающееся пониженными побочными эффектами, связанными с центральной нервной системой, по сравнению с низкомолекулярными агонистами или антагонистами рецептора СВ1. Связанные с ЦНС побочные эффекты низкомолекулярного антагониста рецептора CB1 римонабанта включают в себя беспокойство, депрессию, возбуждение, расстройство пищевого поведения, раздражительность, агрессивность и бессонницу (Moreira, 2009, Rev Bras Psiquiatr., 31(2):145-53).

[0009] В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты получают из гибридомных клеточных линий. В других вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты получают из фаговых библиотек.

[0010] В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты обладают сродством к нативному человеческому рецептору СВ1, которое находится, по меньшей мере, в нМ диапазоне. Например, в некоторых вариантах осуществления сродство к рецептору СВ1 составляет примерно 1 мкМ или менее, или примерно 750 нМ или менее, или примерно 500 нМ или менее, или примерно 250 нМ или менее, или примерно 100 нМ или менее, или примерно 75 нМ или менее, или примерно 50 нМ или менее, или примерно 25 нМ или менее, или примерно 10 нМ или менее, или примерно 1 нМ или менее. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты обладают сродством к человеческому рецептору СВ1, которое составляет примерно от 0,01 нМ до 500 нМ, примерно от 0,02 нМ до 250 нМ, примерно от 0,02 до 200 нМ, примерно от 0,05 до 100 нМ, примерно от 0,05 до 50 нМ.

[0011] Выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты настоящего изобретения можно получить из любых видов, включающих в себя, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, хомяков, морских свинок, приматов, лам или людей. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой мышиные антитела. В других вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой химерные антитела. В следующих вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой гуманизированные антитела. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой полностью человеческие антитела.

[0012] В одном варианте осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты представляют собой гуманизированные или химерные антитела P1C4, описанные в настоящем документе. В одном варианте осуществления гуманизированные антитела P1C4 выбраны из группы, состоящей из P1C4-H0, P1C4-H2 и P1C4-H4, описанных в настоящем документе. В одном варианте осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты содержат модификации Fc, которые приводят к снижению, нарушению или устранению эффекторной функции антитела. В другом варианте осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты выбраны из группы, включающей в себя гибрид P1C4-Н0-IgG2-4, P1C4-Н0-IgG2A330S/P331S, P1C4-Н0-IgG4S228P, гибрид P1C4-Н2-IgG2-4, P1C4-H2-IgG2A330S/P331S, P1C4-H2-IgG4S228P, гибрид P1C4-H4-IgG2-4, P1C4-H4-IgG2A330S/P331S, P1C4-H4-IgG4S228P.

[0013] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1, 9, 17, 25, 33, 41, 49 и 57. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 10, 18, 26, 34, 42, 50 и 58. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 3, 11, 19, 27, 35, 43, 51 и 59. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 12, 20, 28, 36, 44, 52 и 60. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 5, 13, 21, 29, 37, 45, 53 и 61. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 14, 22, 30, 38, 46, 54 и 62. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 7, 15, 23, 31, 39, 47, 55 и 63. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 16, 24, 32, 40, 48, 56 и 64.

[0014] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 1; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 3; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 5; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 7.

[0015] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

[0016] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 9; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 11; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 13; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 15.

[0017] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.

[0018] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 17; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 19; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 21; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 23.

[0019] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

[0020] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 25; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 27; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 29; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 31.

[0021] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.

[0022] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 33; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 35; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 37; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 39.

[0023] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 34; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 36; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 38; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность ID NO: 40.

[0024] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 41; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 43; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 45; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 47.

[0025] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 46; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 48.

[0026] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 49; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 51; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 53; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 55.

[0027] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 50; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 52; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 54; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 56.

[0028] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 57; константный участок тяжелой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 59; вариабельный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 61; и константный участок легкой цепи, кодируемый нуклеотидной последовательностью SEQ ID NO: 63.

[0029] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 58; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 60; вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 62; и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 64.

[0030] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенное антитело или его фрагмент, нуклеотидная последовательность или аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-351.

[0031] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержат гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи, независимо выбранные из CDR, присутствующих в вариабельных участках тяжелой цепи SEQ ID NO: 2, 10, 18 и 26. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR легкой цепи, независимо выбранные из CDR, присутствующих в вариабельных участках легкой цепи SEQ ID NO: 6, 14, 22 и 30.

[0032] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело, содержащее гипервариабельные участки (CDR) тяжелой цепи, независимо выбранные из CDR, присутствующих в вариабельных участках тяжелой цепи SEQ ID NO: 2, 10, 18 и 26. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело, содержащее гипервариабельные участки (CDR) легкой цепи, независимо выбранные из CDR, присутствующих в вариабельных участках легкой цепи SEQ ID NO: 6, 14, 22 и 30.

[0033] В одном варианте осуществления вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по существу состоит из, или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя SEQ ID NO: 339-341. В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 339-341. В следующем варианте осуществления вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по существу состоит из, или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя SEQ ID NO: 339-341.

[0034] В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, которая, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 343-351. В следующем варианте осуществления тяжелая цепь содержит аминокислотную последовательность, по существу состоит из, или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, включающей в себя SEQ ID NO: 343-351.

[0035] В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность вариабельного участка легкой цепи, которая, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 337. В следующем варианте осуществления вариабельный участок тяжелой цепи содержит аминокислотную последовательность, по существу состоит из, или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 337. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность легкой цепи, которая, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 338. В следующем варианте осуществления легкая цепь содержит аминокислотную последовательность, по существу состоит из, или состоит из аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 338.

[0036] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает гуманизированное выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с СВ1. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 337, и вариабельный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 339. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок легкой цепи SEQ ID NO: 337 и вариабельный участок тяжелой цепи SEQ ID NO: 340. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельный участок легкой цепи SEQ ID NO: 337 и вариабельный участок тяжелой цепи SEQ ID NO: 341. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит полноразмерную легкую цепь с последовательностью SEQ ID NO: 338 и полноразмерную тяжелую цепь с последовательностью, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO: 343-351.

[0037] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR1 тяжелой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98%, или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 352 (YYWMN). В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR2 тяжелой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 353 (QIYPGDGETKY). В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR3 тяжелой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 354 (SHGNYLPY). В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR1 легкой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 355 (SSYLH). В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR2 легкой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 356 (STSNLAS). В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент содержит последовательность CDR3 легкой цепи, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичную аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 357 (HQYHRSPPTF).

[0038] В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 352, 353 и 354, соответственно. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 355, 356 и 357, соответственно. В следующем варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1 тяжелой цепи, CDR2 тяжелой цепи, CDR3 тяжелой цепи, CDR1 легкой цепи, CDR2 легкой цепи и CDR3 легкой цепи, имеющие аминокислотные последовательности SEQ ID NO: 352, 353, 354, 355, 356 и 357, соответственно. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его фрагмент является химерным или гуманизированным.

[0039] Специалисту в данной области должно быть известно, что CDR тяжелых и легких цепей описанных здесь антител, можно выбирать независимо друг от друга, или комбинировать с получением антитела или его связывающего фрагмента, содержащего любые CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи; и любые CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи описанных здесь антител. Специалисту в данной области также следует понимать, что вариабельные участки тяжелых и легких цепей описанных здесь антител можно выбирать независимо друг от друга, или комбинировать с получением антитела или его связывающего фрагмента, содержащего любые тяжелые и легкие цепи описанных здесь антител.

[0040] В одном варианте осуществления описанное здесь антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, представляет собой химерное антитело, или его фрагмент, содержащие CDR тяжелых и легких цепей, выбранные из описанных здесь CDR, или консервативные варианты описанных здесь CDR. В другом варианте осуществления описанное здесь антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, представляет собой гуманизированное антитело, или его фрагмент, содержащие CDR тяжелых и легких цепей, выбранные из описанных здесь CDR, или консервативные варианты описанных здесь CDR. В одном варианте осуществления изобретения описанное здесь антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит легкую цепь и/или тяжелую цепь, имеющую описанную здесь последовательность, или их консервативный вариант. В одном варианте осуществления консервативные варианты, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98% или, по меньшей мере, на 99% гомологичны описанной здесь стандартной последовательности. В одном варианте осуществления консервативные варианты содержат 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или более аминокислотных замен, инсерций или делеций.

[0041] В некоторых вариантах осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с СВ1 при пониженной эффекторной функции. В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с CB1 и содержит одну или несколько модификаций Fc-участка. В следующем варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент связывается с CB1 и имеет аминокислотную последовательность, содержащую одну или несколько мутаций в Fc-участке. В следующем варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит мутацию в положении 228, и/или 330, и/или 331. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит мутацию в положении 228 Fc-участка, где Fc-участок относится к изотипу IgG4. В следующем варианте осуществления мутация представляет собой S228P. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит мутацию в положении 330, и/или в положении 331. В следующем варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит мутацию в положении 330 и/или 331, где Fc-участок относится к изотипу IgG2. В следующем варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит следующие мутации в Fc-участке: A330S и P331S. В другом варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит участок Fc, который представляет собой гибридный Fc-участок. Например, в одном варианте осуществления Fc-участок представляет собой гибридный Fc-участок IgG2/IgG4, где CH1 и шарнирные участки получены из IgG2, а участки СН2 и СН3 получены из IgG4.

[0042] Таким образом, в одном варианте осуществления антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой химерное или гуманизированное антитело, или фрагмент, содержащий CDR тяжелых и легких цепей, выбранные из описанных здесь CDR или консервативных вариантов описанных здесь CDR, где выделенное антитело или его фрагмент содержит Fc-участок, несущий модификации, которые изменяют эффекторные функции антитела. Например, в одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR легкой и тяжелой цепи, имеющие последовательности SEQ ID NO: 352-357, или их консервативные варианты, а также содержит гибридный Fc-участок IgG2-IgG4, Fc-участок IgG2, содержащий аминокислотные мутации в положениях 330 и 331 (например, A330S и P331S), или Fc-участок IgG4, содержащий аминокислотную мутацию в положении 228 (например, S228P).

[0043] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где значение Kd, характеризующее сродство антитела или фрагмента к рецептору СВ1, составляет примерно 70 нМ или менее, примерно 60 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 40 нМ или менее, примерно 30 нМ или менее, примерно 25 нМ или менее, примерно 20 нМ или менее, примерно 15 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 8 нМ или менее, примерно 6 нМ или менее, примерно 5 нМ или менее, примерно 4 нМ или менее, примерно 3 нм или менее, примерно 2 нМ или менее, или примерно 1 нМ или менее. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где значение Kd, характеризующее сродство антитела или фрагмента к рецептору СВ1, находится в диапазоне примерно от 1 нМ до 100 нМ, примерно от 2 нМ до 75 нМ, примерно от 3 нМ до 50 нМ, примерно от 4 нм до 10 нМ, или значение Kd, характеризующее сродство к рецептору СВ2, составляет примерно 50 нМ, или примерно 40 нМ, или примерно 30 нМ, или примерно 20 нМ, или примерно 10 нМ, или примерно 5 нМ, или примерно 4 нМ, или примерно 3 нМ, или примерно 2 нМ, или примерно 1 нМ.

[0044] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которые являются, по меньшей мере, в 2 раза, по меньшей мере, в 3 раза, по меньшей мере, в 4 раза, по меньшей мере, в 5 раз, по меньшей мере, в 6 раз, по меньшей мере, в 7 раз, по меньшей мере, в 8 раз, по меньшей мере, в 9 раз, по меньшей мере, в 10 раз, по меньшей мере, в 11 раз, по меньшей мере, в 12 раз, по меньшей мере, в 13 раз, по меньшей мере, в 14 раз, или, по меньшей мере, в 15 раз более активными, чем низкомолекулярный римонабант, где активность антитела, или фрагмента, или римонабанта измеряют путем ингибирования передачи сигнала, опосредованной антагонистом рецептора СВ1, в анализе цАМФ. В следующем варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент является гуманизированным.

[0045] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где антитело или его фрагмент обладает более высоким сродством связывания и/или более высокой активностью, чем соответствующее негуманизированное или химерное антитело, причем гуманизированное антитело, или его фрагмент, и соответствующее негуманизированное или химерное антитело содержат одинаковые CDR тяжелой и легкой цепи. Например, в одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает гуманизированное антитело, или его фрагмент, которые содержат CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, имеющие последовательности SEQ ID NO: 352, 353, 354, 355, 356 и 357, соответственно, где гуманизированное антитело обладает более высоким сродством к рецептору CB1 и/или более высокой активностью в отношении ингибирования агониста рецептора CB1. В одном из вариантов осуществления активность описанных здесь гуманизированных антител и фрагментов, по меньшей мере на 50% выше, по меньшей мере, на 100% выше, по меньшей мере, в 2 раза выше, по меньшей мере, в 3 раза выше, по меньшей мере, в 4 раза выше, по меньшей мере, в 5 раз выше, или, по меньшей мере, в 10 раз выше, чем активность соответствующего негуманизированного или химерного антитела. В другом варианте осуществления активность измеряют по ингибированию CB1 - продукции цАМФ.

[0046] Активность описанных здесь антител против рецептора CB1 можно измерить с помощью любого способа, известного в данной области техники. Например, в одном варианте осуществления активность описанных здесь антител и фрагментов измеряют по уровню внутриклеточного цАМФ или фосфорилирования ERK. Например, активность можно измерить путем определения уровня ингибирования продукции цАМФ с помощью функционального анализа цАМФ (Cisbio), или уровня ингибирования WIN55,212-индуцированного фосфорилирования ERK методом вестерн-блоттинга.

[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, способные конкурировать с описанным здесь антителом, или его антигенсвязывающим фрагментом, за связывание с рецептором CB1. В некоторых других вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться, по существу, с тем же эпитопом на рецепторе CB1, что и описанные здесь антитела или антигенсвязывающие фрагменты. Такие антитела можно идентифицировать с помощью рутинных анализов конкурентного связывания. В некоторых вариантах осуществления конкурентную способность измеряют методами ELISA, проточной цитометрии или поверхностного плазмонного резонанса (SPR).

[0048] В некоторых вариантах осуществления антитела и их фрагменты конъюгируют с одним или несколькими средствами, выбранными из группы, включающей в себя другое терапевтическое средство, цитотоксическое средства, молекулу иммуноадгезии и визуализирующее средство. В некоторых вариантах осуществления визуализирующее средство выбрано из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина.

[0049] В одном аспекте изобретение предлагает способы модуляции сигнальной активности рецептора СВ1, включающие в себя приведение клетки, экспрессирующей рецептор CB1, в контакт с описанным здесь антителом или его фрагментом. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые способы приводят к ингибированию сигнальной активности рецептора СВ1. В некоторых вариантах осуществления предлагаемые способы приводят к увеличению сигнальной активности рецептора СВ1. В некоторых вариантах осуществления модуляция сигнальной активности рецептора СВ1 является косвенной, например, как под действием аллостерического модулятора. В некоторых вариантах осуществления модуляция сигнальной активности рецептора СВ1 приводит к смещению в сторону передачи сигналов, опосредованной Galpha i/o, от передачи сигналов, опосредованной бета-аррестином.

[0050] В одном аспекте изобретение предлагает способы лечения заболевания или расстройства, отвечающего на антагонистическую или агонистическую активность в отношении рецептора СВ1, у индивидуума, нуждающегося в этом. В некоторых вариантах осуществления способы включают в себя введение индивидууму описанного здесь антитела против рецептора CB1, или его антигенсвязывающего фрагмента. В одном из вариантов осуществления индивидуум представляет собой млекопитающее. В следующем варианте осуществления индивидуум представляет собой человека. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой ожирение, диабет, дислипидемию, метаболические заболевания, фиброз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), заболевание печени, первичный билиарный цирроз, заболевание почек, фиброз почек, хроническое заболевание почек, остеопороз, атеросклероз, сердечно-сосудистое заболевание, рак, воспалительное заболевание, боль, спастичность мышечной системы и глазные болезни, включающие в себя глаукому. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой, например, ожирение, диабет, фиброз, заболевание печени, сердечно-сосудистое заболевание или рак, а предлагаемый способ приводит к ингибированию активности рецептора СВ1. В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство представляет собой, например, боль или глаукому, а предлагаемый способ приводит к активации рецептора СВ1, или увеличению активности рецептора СВ1.

[0051] В одном аспекте изобретение предлагает способ детекции рецептора СВ1 в клетке, ткани или организме индивидуума, включающий в себя приведение клетки в контакт с описанным здесь антителом, способным связываться с рецептором СВ1, или его антигенсвязывающим фрагментом. В одном из вариантов осуществления клетка присутствует в организме индивидуума. В другом варианте осуществления клетка присутствует в организме человека. В другом варианте осуществления уровень экспрессии рецептора СВ1 на клетках коррелирует со стадией заболевания. Таким образом, в одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы применения антител и их фрагментов, способных специфически связываться с рецептором СВ1, в качестве средств диагностики и/или прогнозирования заболеваний человека. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способы визуализации рецептора СВ1, включающие в себя применение описанных здесь антител против рецептора СВ1 и их фрагментов. В одном варианте осуществления способ детекции рецептора CB1 проводят с использованием описанного здесь антитела против рецептора СВ1, или его фрагмента, способных селективно связываться с рецептором CB1. В следующем варианте осуществления антитело, способное селективно связываться с рецептором CB1, или его фрагмент, не обладает агонистической или антагонистической активностью. В другом варианте осуществления антитело, селективно связывающееся с рецептором CB1, или его фрагмент, не способны к интернализации. В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает способы диагностики и визуализации, включающие в себя применение антитела против рецептора CB1, или его фрагмента, конъюгированного с визуализирующим средством, таким как, например, радиоактивная метка, фермент, флуоресцентная метка, люминесцентная метка, биолюминесцентная метка, магнитная метка или биотин.

[0052] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает клетку-хозяина, экспрессирующую выделенное антитело, или его фрагмент, способные специфически связываться с рецептором CB1. В другом варианте осуществления изобретение предлагает способ получения антитела или его фрагмента, способных специфически связываться с рецептором CB1, где указанный способ включает в себя иммунизацию млекопитающих очищенным рецептором CB1 или его антигенным фрагментом, CB1/липидными комплексами, рецептор CB1-экспрессирующими iCAPS, и/или ДНК, кодирующей рецептор CB1. В другом варианте осуществления в качестве млекопитающих для иммунизации используют мышей. В другом варианте осуществления, перед сбором клеток иммунизированных млекопитающих, животных иммунизируют один, два, три, четыре, пять или более раз очищенным CB1, или его антигенным фрагментом, CB1/липидным комплексом, рецептор CB1-экспрессирующими iCAPS, и/или ДНК, кодирующей рецептор CB1. В следующем варианте осуществления антитело или его фрагмент, способные специфически связываться с рецептором CB1, получают из гибридомной клеточной линии, содержащей клетки, полученные из иммунизированных млекопитающих. В другом варианте осуществления антитело или его фрагмент, способные специфически связываться с рецептором CB1, получают из библиотеки фагового дисплея. В следующем варианте осуществления библиотеку фагового дисплея получают из клеток, выделенных из иммунизированных млекопитающих. В следующем варианте осуществления библиотеку фагового дисплея получают из последовательностей наивных человеческих иммуноглобулинов.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

[0053] На фигуре 1А приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание P2A12 Bril mAb (левый столбец), PA2LR3-P2D3 (средний столбец) или PA2R3-P1A7 (правый столбец) при 300 нМ (верхний ряд) или 30 нМ (нижний ряд) с клеточной линией Trex-CHO нативный человеческий CB1 (экспрессирующей нативный рецептор CB1, темно-серые линии), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средне-серые линии), или исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; светло-серые линии). На фигуре 1B приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание PA2R3-P1F1 (левый столбец), PA2LR3-P2E5 (средний столбец) или PA2LR3-P3B10 (правый столбец) при 300 нМ (верхний ряд) или 30 нМ (нижний ряд) с клеточной линией Trex-CHO нативный CB1 (экспрессирующей нативный человеческий рецептор CB1, темно-серые линии), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средне-серые линии), или исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; светло-серые линии). На фигуре 1C приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание PA2LR3-P3B8 (левый столбец) или PA2LR3-P1H4 (правый столбец) при 300 нМ (верхний ряд) или 30 нМ (нижний ряд) с клеточной линией Trex-CHO нативный человеческий CB1 (экспрессирующей нативный рецептор CB1, темно-серые линии), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средне-серые линии), или исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; светло-серые линии). На фигуре 1D приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание PA2LR3-P4B1 (левый столбец), PA2LR3-P4B5 (средний столбец) или PA2LR3-P4C6 (правый столбец) при 300 нм (верхний ряд) или 30нм (нижний ряд) с клеточной линией Trex-CHO нативный человеческий CB1 (экспрессирующей нативный рецептор CB1, темно-серые линии), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средне-серые линии), или исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; светло-серые линии). На фигуре 1E приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание PA2LR3-P4G10 (левый столбец) или PA2LR3-P6D7 (правый столбец) при 300 нМ (верхний ряд) или 30 нМ (нижний ряд) с клеточной линией Trex-CHO нативный человеческий CB1 (экспрессирующей нативный рецептор CB1, темно-серые линии), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средне-серые линии), или исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; светло-серые линии). На фигуре 1F приведен ряд гистограмм, демонстрирующих связывание PA2LR3-P1G6 (левый столбец), PA2LR3-P1H4 (средний столбец) или PA2LR3-P2B8 (правый столбец) с исходной клеточной линией Trex-CHO (не экспрессирующей рецептор CB1; верхний ряд), клеточной линией Trex-CHO CB1 T210A/партнер по гибридизации (экспрессирующей CB1 на повышенном уровне; средний ряд), или клеточной линией Trex-CHO A156 (экспрессирующей нативный человеческий рецептор CB1; нижний ряд).

[0054] На фигуре 2 показана способность двух антител против рецептора CB1, PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2, селективно связываться с клетками, экспрессирующими CB1. На фигуре 2А (демонстрирующей связывание PA13R3-P1C4) и на фигуре 2В (демонстрирующей связывание 36E12B6C2) показано, что оба антитела связываются с A156 (экспрессирующими нативный человеческий рецептор CB1) и, в еще большей степени, с А56 (экспрессирующими рецептор CB1 на повышенном уровне и модифицированными путем мутации T210A и замены ICL3 на партнер по гибридизации), но не связываются с клетками СНО, не экспрессирующими рецептор CB1, клеточной линией, экспрессирующей СВ2, или клеточной линией, экспрессирующей 5HT2b. Экспрессию CB2 (фигура 2C) и 5HT2b (фигура 2D) подтверждают в клеточных линиях, экспрессирующих CB2 и 5HT2b, соответственно.

[0055] На фигуре 3 приведены результаты конкурентного анализа, позволяющие определить, действительно ли 36E12B6C2 и P1C4 связываются с подобными эпитопами. Клетки Trex CHO A156, экспрессирующие нативный человеческий CB1, инкубируют с конкурирующими IgG (IgG или Fab PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2) и затем с разными концентрациями окрашивающих IgG (300 нМ или 75 нМ P1C4, фигура 3А; 80 нМ или 25 нМ 36E12B6C2, фигура 3B).

[0056] На фигуре 4 показаны результаты функционального антагонистического анализа цАМФ. Антитела 36E12B2H8 (фигура 4A) и PA13R3-P1C4 (фигура 4В) проявляют антагонистическую активность, равную (36E12B2H8) или превышающую (PA13R3-P1C4) активность используемых в качестве положительного контроля низкомолекулярных ингибиторов CB1 AM251 (фигура 4C), SR141716A (римонабант) (фигура 4D) и AM6545 (фигура 4Е). P2A12 и изотип гибридомных IgG используют в качестве отрицательного контроля (фигуры 4F и 4G).

[0057] На фигуре 5A приведены результаты вестерн-блоттинга, демонстрирующие уровень фосфорилированной ERK (pERK) и общей ERK в клетках Trex-СНО, экспрессирующих нативный человеческий рецептор CB1, после экспрессии рецептора CB1 и обработки контрольным IgG, используемым в качестве положительного контроля низкомолекулярным AM6545, или полученным из фага mAb PA13R3-P1C4 или PA13R3-P1E4, с последующей обработкой 100 нм агониста рецептора CB1, WIN55,212. Вестерн-блоттинг проводят через 10 минут после активации WIN55,212 (левые панели), или через 15 минут после активации WIN55,212 (правые панели). На фигуре 5В приведены результаты вестерн-блоттинга, демонстрирующие уровень pERK и общей ERK в клетках Trex-СНО, экспрессирующих нативный человеческий рецептор CB1, после экспрессии рецептора CB1 и обработки контрольным IgG1, контрольным IgG2, WIN55,212, AM6545 или полученным из гибридом mAb 36E12B2E5, 36E12B6C2 или 36E12B2F2, с последующей активацией под действием WIN55,212.

[0058] На фигуре 6А показаны результаты функционального анализа цАМФ, проводимого в отсутствии CP55940 для оценки потенциальной агонистической активности PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6B12 и PA2LR3-P6G6, по сравнению с контрольными соединениями, изображенными на фигуре 6В: CP55940 (положительный контроль), P2A12 (отрицательный контроль) или PA2R3-P1A7 (отрицательный контроль). На фигуре 6С показаны результаты функционального анализа цАМФ, проводимого в присутствии CP55940 для оценки потенциальной аллостерической модуляторной активности PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6B12 и PA2LR3-P6G6, по сравнению с контрольными соединениями, изображенными на фигуре 6D: CP55940 один (положительный контроль), P2A12 (отрицательный контроль) или PA2R3-P1A7 (отрицательный контроль).

[0059] На фигуре 7 показаны результаты анализа цАМФ, проводимого для оценки обратной агонистической или нейтральный антагонистической активности PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2. AM6545 и SR141716A используют в качестве положительного контроля для нейтрального антагониста и обратного агониста, соответственно.

[0060] На фигуре 8А показаны результаты анализа iCAPS методом ELISA с целью определения связывания 36E12B6C2 Fab (верхняя левая панель), или IgG (верхняя правая панель), или P1F7 Fab (нижняя левая панель), или Fab (нижняя правая панель), с rBril-0918, пустыми iCAPS, iCAPS, не экспрессирующими рецептор CB1 (h13h iCAPS), или iCAPS, экспрессирующими человеческий рецептор CB1 (A138 iCAPS и A139 iCAPS). На фигуре 8В показаны результаты анализа iCAPS методом ELISA с целью определения связывания PA13R3-P1C4 Fab (верхняя левая панель), или IgG (верхняя правая панель), или P1F7 Fab (нижняя левая панель), или Fab (нижняя правая панель) с rBril-0918, пустыми iCAPS, iCAPS, не экспрессирующими рецептор CB1 (h13h iCAPS), или iCAPS, экспрессирующими человеческий рецептор CB1 (A138 iCAPS и A139 iCAPS).

[0061] На фигурах 9A и 9B показана интернализация рецептора CB1 после обработки разными средствами. На фигуре 9A показано, что антитела против CB1 не блокируют WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора. На гистограммах, приведенных на фигуре 9А в верхнем ряду, показана поверхностная экспрессия CB1 после обработки WIN55,212, или контролем, или после предварительной обработки CB1-специфическим нейтральным антагонистом AM6545 с последующей обработкой WIN55,212. На гистограммах, приведенных на фигуре 9А в среднем и нижнем рядах, показана поверхностная экспрессия CB1 после предварительной обработки антителами против CB1 PA2LR3-P3A8, PA2LR3-P3F8, PA2LR3-P5B11, PA2LR3-P5E7, PA2LR3-P6B12, PA2LR3-P6G7, PA3R3-P4D5, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P4B5, PA2LR3-P4C6 и PA2LR3-P4G10, или отрицательным контролем P2A12 с последующей обработкой WIN55,212. На фигуре 9B показано, что антитела против CB1 сами по себе не индуцируют интернализацию рецептора CB1. На гистограммах, приведенных на фигуре 9B в верхнем ряду, показана поверхностная экспрессия CB1 после обработки WIN55,212, или контролем, или после предварительной обработки CB1-специфическим нейтральным антагонистом AM6545 с последующей обработкой WIN55,212. На гистограммах, приведенных на фигуре 9B в среднем и нижнем рядах, показана поверхностная экспрессия CB1 после обработки антителами против CB1 PA2LR3-P3A8, PA2LR3-P3F8, PA2LR3-P5B11, PA2LR3-P5E7, PA2LR3-P6B12, PA2LR3-P6G7, PA3R3- P4D5, PA2LR3- P4B1, PA2LR3-P4B5, PA2LR3-P4C6 и PA2LR3-P4G10, или отрицательным контролем P2A12.

[0062] На фигуре 10 показаны результаты измерения цАМФ в функциональном сравнительном анализе антагонистической активности гуманизированных и химерных антител P1C4. Гуманизированное антитело P1C4-H0 обладает антагонистической активностью, подобной активности химерного антитела P1C4. Гуманизированные антитела P1C4-H4 и PIC4-Н2 обладают более высокой антагонистической активностью, чем химерное антитело P1C4, или используемый в качестве положительного контроля низкомолекулярный ингибитор рецептора CB1 римонабант.

[0063] На фигуре 11 показаны результаты измерения сродства связывания, перекрестной реакционноспособности и специфичности гуманизированных антител P1C4 методом проточной цитометрии. Сродство гуманизированных антител P1C4, P1C4-H2 и P1C4-H4, как к клеткам, осуществляющим нативную экспрессию человеческого CB1 (фигура 11А, верхняя панель), так и к клеткам, осуществляющим экспрессию CB1 на повышенном уровне (фигура 11А, нижняя панель), превосходит сродство химерного антитела P1C4. Ни одно из химерных или гуманизированных антител не связывается с мышиными клетками, экспрессирующими мышиный CB1, исходными клетками TRex-CHO или клетками TRex-CHO, экспрессирующими человеческий CB2 (фигура 11B).

[0064] На фигуре 12 показано сродство немеченого антитела P4B5 по сравнению со сродством Vivotag 680 XL-меченного антитела P4B5 к CB1, экспрессированному на клеточной поверхности.

[0065] На фигуре 13A показаны результаты детекции меченого антитела P4B5 в сердце, легких, печени, почках, желудке, кишечнике и мочевом пузыре в моменты времени 0 ч, 1 ч, 5 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч и 144 ч (13A.1); и детекции меченого антитела P4B5 в головном мозге в моменты времени 0 ч, 1 ч, 5 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч и 144 ч (13A.2). На фигуре 13В показаны результаты детекции меченого антитела в головном мозге, включающей в себя детекцию в ткани и в крови (левая панель), по сравнению с результатами детекции меченого антитела в мозге с вычитанием сигнала, поступающего от крови (т.е. только ткань мозга, правая панель).

[0066] На фигуре 14 показаны профили SEC и результаты анализа SDS-PAGE, полученные для гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4, экспрессированных в клетках 293 и CHO-K1. На фигуре 14A показаны профиль SEC (вверху) и результаты анализа методом SDS-PAGE (внизу) для одной из партий 293 FreeStyle. На фигуре 14B показаны профиль SEC (вверху) и результаты анализа методом SDS-PAGE (внизу) для одной из партий CHO-K1.

[0067] На фигуре 15 показаны результаты функциональных анализов гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 по сравнению с исходным химерным PA13R3-P1C4 и mAb P2A12, используемым в качестве отрицательного контроля, не специфичным к GPCR антителом изотипа IgG1, где указанные анализы проводят путем измерения уровня цАМФ.

[0068] На фигуре 16 показано сравнение активности гуманизированных вариантов P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 с активностью римонабанта, AM6545 и используемого в качестве отрицательного контроля антитела P2A12-IgG1 в отношении клеток TRex-CHO CB1, стимулированных 1,5 мкМ форсколином (фигура 16A), а также клеток TRex-CHO CB1, стимулированных 5 мкМ форсколином (фигура 16B).

[0069] На фигуре 17 показано влияние возрастающих концентраций P1C4-h2-IgG4 на CP55,940 (фигура 17A) и WIN55,212 (фигура 17C). Также показаны кривые Шильда для каждого вида обработки (фигуры 17B и 17D).

[0070] На фигурах 18А и 18В показаны результаты анализов активации ERK методом вестерн-блоттинга, в которых измеряют способность гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 блокировать WIN55,212-опосредованную активацию ERK.

[0071] На фигуре 19А показаны результаты исследования интернализации рецептора CB1 методом проточной цитометрии в разных индуцирующих условиях в отсутствии ингибитора (панель А), или в присутствии римонабанта (панель B) или гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 (панели С-G). На фигуре 19B показаны результаты такого же анализа интернализации рецептора CB1, в котором исследуют влияние P1C4-h2, клонированного в разных человеческих каркасных участках Fc IgG2 и IgG4.

[0072] На фигурах 20 A-D показаны результаты анализа методом проточной цитометрии, в котором измеряют связывание гуманизированных вариантов антител PA13R3-P1C4 с клетками TRex-СНО, стабильно трансфицированными тетрациклин-индуцируемым человеческим CB1. На фигурах 20 Е-М показаны результаты анализа селективности связывания и перекрестной реакционноспособности гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 в отношении человеческого CB1 по сравнению с человеческим CB2 и мышиным CB1.

[0073] На фигуре 21 показаны результаты анализа методом проточной цитометрии, в котором измеряют связывание антител (показаны в верхней части) с клетками, экспрессирующими разные конструкции CB1 (показаны слева).

[0074] На фигуре 22 показаны результаты анализа антитело-опосредованной цитотоксичности и комплемент-зависимой цитотоксичности гуманизированных вариантов P1C4, P1C4-h2-IgG2 и P1C4-H2-IgG4, в отношении клеток Дауди. На фигурах 22А-С показаны результаты анализа антитело-опосредованной цитотоксичности вариантов P14C. На фигуре 22D показаны результаты анализа комплемент-зависимой цитотоксичности вариантов P14C.

[0075] На фигуре 23 показаны результаты анализа методом вестерн-блоттинга, в котором определяют распознавание денатурированного белка CB1 указанными антителами P1C4, используемыми в качестве первичных антител, или контрольными антителами, с использованием вторичных антител против человеческих (фигура 23A) или мышиных (фигура 23B) иммуноглобулинов. В качестве отрицательного контроля используют очищенный человеческий IgG со вторичным антителом против человеческих иммуноглобулинов (фигура 23А, линия 1) и первичное мышиное антитело со вторичным антителом против кроличьих иммуноглобулинов (фигура 23B, линия 11).

[0076] На фигуре 24 показаны результаты анализа Fab-фрагментов химерных и гуманизированных антител P1C4, инкубированных с клетками, экспрессирующими рецептор CB1, на способность к связыванию методом проточной цитометрии (фигура 24A) и ингибированию продукции цАМФ (фигура 24B).

[0077] На фигуре 25 показано положительное CB1-специфическое окрашивание макрофагов, гепатоцитов и печеночных миофибробластов в образцах, соответствующих ранней стадии NASH (левая панель), фиброзу, обусловленному NASH (средняя панель), и поздней стадии фиброза (правая панель).

[0078] На фигуре 26 демонстрируется отсутствие окрашивания клеток, полученных из нормального образца (средняя панель), или из образца, соответствующего фиброзу, обусловленному NASH (правая панель), изотипическими нерелевантными антителами.

[0079] На фигуре 27 показано отсутствие CB1-специфического окрашивания в нормальных тканях.

[0080] На фигуре 28 показаны результаты измерения методом ОТ-ПЦТ экспрессии коллагена А1(I) в первичных звездчатых клетках печени, обработанных PBS, нефункциональным контрольным антителом и антителами P1C4-h2.

[0081] На фигуре 29 показаны результаты измерения методом ОТ-ПЦТ уровней экспрессии TGFβ в первичных звездчатых клетках печени, обработанных указанными антителами в разных концентрациях и контрольными соединениями.

[0082] На фигуре 30 показаны результаты измерения методом ОТ-ПЦТ уровней экспрессии TIMP1 в первичных звездчатых клетках печени, обработанных указанными антителами в разных концентрациях и контрольными соединениями.

[0083] На фигуре 31 показаны результаты измерения методом ОТ-ПЦТ уровней экспрессии α-SMA в первичных звездчатых клетках печени, обработанных указанными антителами в разных концентрациях и контрольными соединениями.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0084] В одном аспекте настоящее изобретение предлагает антигенсвязывающие белки, такие как антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, способные селективно связываться с человеческим каннабиноидным рецептором 1 (СВ1). Антитела и их фрагменты представляют собой функциональные антитела, обладающие агонистической или антагонистической активностью в отношении рецептора СВ1, или способные селективно распознавать CB1, но не обладающие агонистической или антагонистической активностью.

[0085] В данном описании термин "антитело" относится к связывающим белкам, содержащим, по меньшей мере, один антигенсвязывающий домен, и включает в себя моноклональные антитела, их фрагменты и/или варианты, в том числе рекомбинантные полипептиды, гибридные белки и иммуноконъюгаты. Таким образом, термины "антитело", "фрагмент антитела" и "вариант антитела" используются здесь как взаимозаменяемые. Примеры фрагментов антител настоящего изобретения включают в себя, без ограничения, фрагмент Fab, состоящий из доменов VL, VH, CL и CHI; фрагмент Fc, состоящий из доменов VH и CHI; фрагмент Fv, состоящий из VL и VH; фрагмент dAb, состоящий из домена VH; выделенные CDR; двухвалентный фрагмент F(аb')₂, содержащий два связанных фрагмента Fab; и одноцепочечные молекулы Fv (scFv). Описанные здесь антитела, способные связываться с рецептором CB1, можно получить из любых видов, включающих в себя, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, приматов, лам и людей. Антитела, связывающие рецептор СВ1, могут представлять собой химерные, гуманизированные или полностью человеческие антитела.

[0086] В данном описании термин "полученный", используемый для обозначения молекулы или полипептида, родственных исходному антителу или другому связывающему белку, относится к молекуле, или полипептиду, которые способны специфически связываться с тем же эпитопом, что и исходное антитело, или другой связывающий белок.

[0087] Если конкретно не указано иначе, применение термина в единственном числе также подразумевает его использование во множественном числе. Если специально не указано иначе, единственное число означает "по меньшей мере один". Если конкретно не указано иначе, слово "или" используется в значении "и/или". Значение фразы "по меньшей мере один" эквивалентно значению фразы "один или несколько". Далее, термин "включающий в себя", а также другие формы, такие как "включает в себя" и "включенный", используется как неограничивающий. Кроме того, если конкретно не указано иначе, такие термины, как "элемент" или "компонент" охватывают как элементы или компоненты, содержащие одну единицу, так и элементы или компоненты, содержащие несколько единиц.

[0088] Описанные здесь антитела и их антигенсвязывающие фрагменты являются специфичными к каннабиноидному рецептору 1 (CB1). Под термином "специфичный к" подразумевают, что антитела и их фрагменты связывают рецептор CB1 с большим сродством (т.е. с более низким значением Kd), чем любую другую мишень. Таким образом, антитела и их фрагменты, которые являются селективными в отношении рецептора CB1, связывают рецептор CB1 с большим сродством (т.е. с более низким значением Kd), чем любой другой каннабиноидный рецептор, или любой другой GPCR, или любую другую мишень. Значение Kd, характеризующее сродство антител и их фрагментов или вариантов к рецептору CB1, может находиться в диапазоне примерно от 0,01 нМ до 500 нМ, примерно от 0,02 нМ до 250 нМ, примерно от 0,02 до 200 нМ, примерно от 0,05 до 100 нМ, примерно от 0,05 до 50 нМ. Значение Kd, характеризующее сродство антител и их фрагментов или вариантов к рецептору CB1, может составлять примерно 500 нМ, примерно 250 нм, примерно 200 нм, примерно 150 нм, примерно 100 нм, примерно 75 нМ, примерно 50 нМ, примерно 25 нМ, примерно 10 нМ, примерно 5 нМ, примерно 1 нМ, примерно 500 пМ, примерно 250 пМ, примерно 100 пМ, примерно 50 пМ или примерно 10 пМ. Значение Kd, характеризующее сродство антител и их фрагментов или вариантов к рецептору CB1, может составлять примерно 100 нМ или менее, примерно 75 нМ или менее, примерно 50 нМ или менее, примерно 10 нМ или менее, примерно 1 нМ или менее, примерно 500 пМ или менее, или примерно 100 пМ или менее.

[0089] В данном описании термин "агонист" относится к соединению, которое усиливает сигнальную активность другого соединения или рецепторного участка.

[0090] В данном описании термин "антагонист" относится к соединению, которое ингибирует, уменьшает или предотвращает сигнальную активность другого соединения в участке рецептора и, в более общем смысле, данный термин относится к соединению, которое уменьшает или предотвращает активацию и/или сигнальную активность рецептора.

[0091] "Аллостерический модулятор" представляет собой соединение, которое косвенно модулирует агонистические эффекты другого соединения. Например, аллостерический модулятор может косвенно модулировать агонистический эффект агониста рецептора путем индукции конформационного изменения в структуре белка. Аллостерические модуляторы могут представлять собой положительные (усиливают агонистический эффект соединения-агониста) или отрицательные (уменьшают эффект соединения-агониста) модуляторы.

[0092] В данном описании термин "лечение" относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или превентивным мерам. Индивидуум, нуждающийся в лечении, представляет собой индивидуума, который уже имеет заболевание или расстройство, или индивидуума, у которого может развиться заболевание или расстройство, и который нуждается в предотвращении, задержке или ослаблении заболевания или расстройства. Описанные здесь способы "лечения" включают в себя введение индивидууму описанного здесь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, например, индивидууму, страдающему от CB1-ассоциированного заболевания или расстройства (такого как фиброзное заболевание), или предрасположенного к такому заболеванию или расстройству, с целью предотвращения, вылечивания, задержки, уменьшения тяжести, или ослабления одного или нескольких симптомов заболевания или расстройства, или рецидивирующего заболевания или расстройства, или с целью увеличения срока жизни индивидуума по сравнению со сроком жизни, ожидаемым в отсутствии такого лечения. В данном описании термин "индивидуум" относится к млекопитающему, включающему в себя грызунов, кошачьих, собачьих и приматов. В соответствии с настоящим изобретением индивидуум предпочтительно представляет собой человека.

[0093] Термин "терапевтически эффективное количество" в данном описании относится к количеству соединения или композиции, которое требуется для достижения терапевтического и/или профилактического эффекта у индивидуума. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от индивидуума и болезненного состояния, подлежащего лечению, массы и возраста индивидуума, тяжести болезненного состояния, способа введения и т.п., и может быть легко определено рядовым специалистом в данной области. Вводимая доза описанного здесь антитела или его антигенсвязывающего фрагмента может варьировать, например, примерно от 1 нг до 10000 мг, примерно от 1 мкг до 5000 мг, примерно от 1 мг до 1000 мг, примерно от 10 мг до 100 мг. Режим дозирования можно регулировать, чтобы достичь оптимальный терапевтический ответ. Эффективное количество также представляет собой количество, которое обеспечивает сведение к минимуму любых токсических или вредных эффектов (то есть побочных эффектов) антитела или его антигенсвязывающего фрагмента, или преобладание положительных эффектов над токсическими или вредными эффектами.

I. Модифицированные антитела против CB1

[0094] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь антитела против рецептора CB1 могут содержать одну или несколько модификаций. Описанные здесь модифицированные формы антител против рецептора CB1 можно получить с помощью любых методов, известных в данной области.

[0095] В некоторых вариантах осуществления антитела против рецептора CB1 и их фрагменты представляют собой конъюгаты, дополнительно содержащие средство, выбранное из группы, включающей в себя другое терапевтическое средство, цитотоксическое средство, молекулы иммуноадгезии и визуализирующее средство. В некоторых вариантах осуществления визуализирующее средство выбрано из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина. В некоторых вариантах осуществления визуализирующее средство представляет собой радиоактивную метку, выбранную из группы, состоящей из: ³H_, ¹⁴C_, ³⁵S, ⁶⁴Cu, ⁸⁹Zr, ⁹⁰Y, ⁹⁹Tc, ¹¹¹In, ¹²⁵I, ¹³¹I, ¹⁷⁷Lu, ¹⁶⁶Ho и ¹⁵³Sm. В некоторых вариантах осуществления терапевтическое средство или цитотоксическое средство выбрано из группы, включающей в себя иммунодепрессант, иммуностимулирующее средство, антиметаболит, алкилирующее средство, антибиотик, фактор роста, цитокин, антиангиогенное средство, антимитотическое средство, антрациклин, токсин и апоптотическое средство.

[0096] В одном варианте осуществления описанное здесь выделенное антитело против рецептора CB1 или его антигенсвязывающий фрагмент конъюгируют с антагонистом CB1. Неограничивающие примеры известных антагонистов CB1 включают в себя римонабант, таранабант, VD60, Isis-414930 Antisense CB1, JD5037, AM6545 и ™38837. В одном варианте осуществления описанное здесь выделенное антитело против рецептора CB1, или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгируют с римонабантом. В одном варианте осуществления выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированные с цитотоксическим средством, представляют собой агонисты рецептора CB1. В другом варианте осуществления выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированные с цитотоксическим средством, представляют собой нейтральные средства, связывающие рецептор CB1, которые обеспечивают интернализацию рецептора.

[0097] В другом аспекте изобретения описанное здесь выделенное антитело против рецептора CB1 или его антигенсвязывающий фрагмент конъюгируют с химиотерапевтическим средством. "Химиотерапевтическое средство" представляет собой химическое соединение, используемое для лечения рака. Примеры химиотерапевтических средств включают в себя алкилирующие средства, такие как тиотепа и циклофосфамид CYTOXAN®; алкилсульфонаты, такие как бусульфан, импросульфан и пипосульфан; азиридины, такие как бензодопа, карбоквон, метуредопа и уредопа; этиленимины и метиламеламины, такие как алтретамин, триэтиленмеламин, триэтиленфосфорамид, триэтилентиофосфорамид и триметилолмеламин; ацетогенины (главным образом, буллатацин и буллатацинон); камптотецин (в том числе синтетический аналог топотекан); бриостатин; каллистатин; CC-1065 (в том числе его синтетические аналоги адозелезин, карзелезин и бизелезин); криптофицины (в частности, криптофицин 1 и криптофицин 8); доластатин; дуокармицин (в том числе его синтетические аналоги KW-2189 и CB1-™1); элеутеробин; панкратистатин; саркодиктиин; спонгистатин; азотистые иприты, такие как хлорамбуцил, хлорнафазин, хлорфосфамид, эстрамустин, ифосфамид, мехлорэтамин, гидрохлорид мехлорэтаминоксида, мелфалан, новембихин, фенестерин, преднимустин, трофосфамид, урациловый иприт; нитрозомочевины, такие как кармустин, хлорозотоцин, фотемустин, ломустин, нимустин и ранимустин; антибиотики, такие как энедииновые антибиотики (например, каличемицин, в особенности каличемицин гамма 11 и каличемицин омега 11 (см., например, Agnew, Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994)); динемицин, в том числе динемицин А; бисфосфонаты, такие как клодронат; эсперамицин; а также неокарциностатиновый хромофор и родственные хромопротеиновые энедииновые антибиотические хромофоры), аклациномизины, актиномицин, отрамицин, азасерин, блеомицины, кактиномицин, карабицин, карминомицин, карцинофилин, хромомицйины, дактиномицин, даунорубицин, деторубицин, 6-диазо-5-оксо-L-норлейцин, ADRIAMYCIN® доксорубицин (в том числе морфолинодоксорубицин, цианоморфолинодоксорубицин, 2-пирролинодоксорубицин и дезоксидоксорубицин), эпирубицин, эзорубицин, идаруцибин, марцелломицин, митомицины, такие как митомицин C, микофеноловая кислота, ногаламицин, оливомицины, пепломицины, потфиромицин, пуромицин, квеламицин, родорубицин, стрептонигрин, стрептозоцин, туберцидин, убенимекс, зиностатин, зорубицин; антиметаболиты, такие как метотрексат и 5-фторурацил (5-FU); аналоги фолиевой кислоты, такие как деноптерин, метотрексат, птероптерин, триметрексат; пуриновые аналоги, такие как флударабин, 6-меркаптопурин, тиамиприн, тиогуанин; пиримидиновые аналоги, такие как анцитабин, азацитидин, 6-азауридин, кармофур, цитарабин, дидезоксиуридин, доксифлуридин, эноцитабин, флоксуридин; андрогены, такие как калустерон, дромостанолона пропионат, эпитиостанол, мепитиостан, тестолактон; средства, угнетающие функции надпочечников, такие как аминоглютетимид, митотан, трилостан; компенсатор фолиевой кислоты, такой как фолиновая кислота; ацеглатон; алдофосфамида гликозид; аминолевулиновую кислоту; энилурацил; амсакрин; бестрабуцил; бисантрен; эдатраксат; дефофамин; демеколцин; диазиквон; элфорнитин; эллиптиния ацетат; эпотилон; этоглюцид; нитрат галлия; гидроксимочевину; лентинан; лонидаинин; майтансиноиды, такие как майтансин и ансамитоцины; митогуазон; митоксантрон; мопиданмол; нитраэрин; пентостатин; фенамет; пирарубицин; лозоксантрон; подофиллиновую кислоту; 2-этилгидразид; прокарбазин; полисахаридный комплекс PSK® (JHS Natural Products, Eugene, Oreg.); разоксан; ризоксин; сизофиран; спирогерманий; тенуазоновую кислоту; триазиквон; 2,2',2"-трихлортриэтиламин; трихотецены (в особенности, токсин Т-2, верракурин А, роридин А и ангуидин); уретан; виндезин; дакарбазин; манномустин; митобронитол; митолактол; пипоброман; гацитозин; арабинозид ("Ara-C"); циклофосфамид; тиотепа; таксоиды, например, паклитаксел TAXOL® (Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), не содержащий кремофор ABRAXANE™, композиция паклитаксела на основе наночастиц рекомбинантного альбумина (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Illinois), и доксетаксел TAXOTERE® (Rhone-Poulenc Rorer, Antony, France); хлорамбуцил; гемцитабин GEMZAR®; 6-тиогуанин; меркаптопурин; метотрексат; аналоги платины, такие как цисплатин и карбоплатин; винбластин; платину; этопозид (VP-16); ифосфамид; митоксантрон; винкристин; винорелбин NAVELBINE®; новантрон; тенипозид; эдатрексат; дауномицин; аминоптерин; кселоду; ибандронат; СРТ-11; ингибитор топоизомеразы RFS 2000; дифторметилорнитин (DMFO); ретиноиды, такие как ретиноевая кислота; капецитабин, а также фармацевтически приемлемые соли, кислоты или производные любого из указанных выше соединений. Данное определение также включает в себя ингибиторы протеасом, такие как бортезомиб (велкейд), ингибиторы BCL-2, антагонисты IAP (например, имитаторы Smac/xIAP и ингибиторы cIAP, такие как некоторые пептиды, пиридиновые соединения, такие как (S)-N-{6-бензо[1,3]диоксол-5-ил-1-[5-(4-фтор-бензоил)-пиридин-3-ил-метил]-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-ил}-2-метиламинопропионамид, антисмысловая последовательность xIAP), ингибиторы HDAC (HDACI) и ингибиторы киназ (сорафениб). В одном варианте осуществления выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированные с цитотоксическим средством, являются агонистами рецептора СВ1.

[0098] В некоторых вариантах осуществления связывающий белок конъюгируют непосредственно со средством. В других вариантах осуществления связывающий белок конъюгируют со средством через линкер. Подходящие линкеры включают в себя, без ограничения, описанные здесь аминокислоты и полипептидные линкеры. Линкеры могут быть расщепляемыми или нерасщепляемыми.

[0100] В некоторых вариантах осуществления антитела и их фрагменты представляют собой биспецифические или бифункциональные антитела. Термин "биспецифические антитела" относится к соединениям, которые содержат антигенсвязывающие участки двух антител в одной молекуле. Таким образом, биспецифическое антитело способно связываться одновременно с двумя разными антигенами. Биспецифическое антитело, как правило, представляет собой искусственное гибридное антитело, содержащее две разные пары тяжелая цепь/легкая цепь и два разных связывающих участка или эпитопа. Биспецифические антитела могут представлять собой моноклональные, предпочтительно человеческие или гуманизированные, антитела, которые обладают специфичностью, по меньшей мере, к двум разным антигенам.

[0100] В одном варианте осуществления биспецифическое антитело и/или его фрагмент является специфичным в отношении CB1 и второго антигена-мишени. В некоторых вариантах осуществления биспецифическое антитело и/или его фрагмент является специфичным в отношении CB1 и TGF-β, 2-AG, PDGF-β, IL-6, анандамида (АЕА) или LOXL-2.

[0101] Описанные здесь антитела и их фрагменты могут связываться с одним или несколькими антигенами-мишенями, выбранными из группы, включающей в себя карбоангидразу IX, альфа-фетопротеин, α-актинин-4, A3, антиген, специфичный для антитела А33, ART-4, B7, Ba 733, BAGE, BrE3-антиген, CA125, CAMEL, CAP-1, CASP-8/m, CCCL19, CCCL21, CD1, CD1a, CD2, CD3, CD4, CD5, CD8, CD11A, CD14, CD15, CD16, CD18, CD19, CD20, CD21, CD22, CD23, CD25, CD29, CD30, CD32b, CD33, CD37, CD38, CD40, CD40L, CD45, CD46, CD52, CD54, CD55, CD59, CD64, CD66a-e, CD67, CD70, CD74, CD79a, CD80, CD83, CD95, CD126, CD132, CD133, CD138, CD147, CD154, CDC27, CDK-4/m, CDKN2A, CXCR4, специфический антиген-р рака толстой кишки (CSAp), CEA (CEACAM5), CEACAM1, CEACAM6, с-Met, DAM, EGFR, EGFRvIII, EGP-1, EGP-2, ELF2-М, Ер-САМ, Flt-1, Flt-3, рецептор фолиевой кислоты, антиген G250, GAGE, gp100, GROB, HLA-DR, HM1.24, хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) и его субъединицы, HER2/neu, HMGB-1, индуцируемый гипоксией фактор (HIF-1), HSP70-2M, HST-2, Ia, IGF-1R, IFN-γ, IFN-α, IFN-β, IL-2, IL-4R, IL-6R, IL-13R, IL-15R, IL-17R, IL-18R, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, IL-17, IL-18, IL-23, IL-25, инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), KC4-антиген, KS-1-антиген, KS1-4, Le-Y, LDR/FUT, фактор ингибирования миграции макрофагов (MIF), MAGE, MAGE-3, MART-1, MART-2, NY-ESO-1, TRAG-3, mCRP, MCP-1, MIP-1A, MIP-1B, MIF, MUC1, MUC2, MUC3, MUC4, MUC5, MUM-1/2, MUM-3, NCA66, NCA95, NCA90, антиген, специфичный для антитела РАМ-4, плацентарный фактор роста, p53, PLAGL2, простатическая кислая фосфатаза, PSA, PRAME, PSMA, PIGF, IGF, IGF-1R, IL-6, RS5, RANTES, T101, SAGE, S100, сурвивин, сурвивин-2B, ТАС, TAG-72, тенасцин, рецепторы TRAIL, TNF-α, антиген Tn, антигены Томсена-Фриденрейха, некротические опухолевые антигены, VEGFR, фибронектин ED-B, WT-1, 17-1A-антиген, факторы комплемента С3, C3a, C3b, C5a, С5, маркер ангиогенеза, bcl-2, bcl-6, Kras, cMET, онкогенный маркер и продукт онкогена (см., например, Sensi et al., Clin Cancer Res 2006, 12:5023-32; Parmiani et al., J Immunol 2007, 178:1975-79; Novellino et al. Cancer Immunol Immunother 2005, 54:187-207).

[0102] Способы получения биспецифических антител хорошо известны. Получение биспецифических антител рекомбинантными методами обычно проводят путем совместной экспрессии двух пар тяжелая цепь/легкая цепь иммуноглобулинов, где две тяжелые цепи обладают разной специфичностью (Milstein et al., Nature 305:537 (1983)). Вследствие случайного выбора тяжелых и легких цепей иммуноглобулинов гибридомы (квадромы) потенциально продуцируют смесь десяти разных молекул антител, из которых только одна имеет правильную биспецифическую структуру. Выделение правильной молекулы обычно проводят методом аффинной хроматографии. Аналогичные способы описаны в WO 93/08829 и в Traunecker et al., EMBO J 10:3655 (1991). Другие способы получения биспецифических антител описаны, например, в Kufer et al., Trends Biotech 22:238-244, 2004.

[0103] Вариабельные домены антитела, обладающие желательной специфичностью связывания, можно гибридизовать с последовательностями константных доменов иммуноглобулина. Предпочтительно проводят гибридизацию с константным доменом тяжелой цепи иммуноглобулина, содержащим, по меньшей мере, часть шарнирного участка и участки C_H2 и C_H3. Он может содержать первый константный участок тяжелой цепи (C_H1), содержащий участок, необходимый для связывания легкой цепи, присутствующей, по меньшей мере, в одном из гибридов. ДНК, кодирующие гибриды тяжелой цепи иммуноглобулина и, при необходимости, легкую цепь иммуноглобулина, вставляют в разные векторы экспрессии, которые используют для совместной трансформации подходящего организма-хозяина. Более подробное описание способов получения биспецифических антител можно найти, например, в Suresh et al., Meth Enzym 121:210 (1986). Разработан ряд рекомбинантных методов, позволяющих осуществлять эффективную продукцию биспецифических антител, как в виде фрагментов антител (Carter et al. (1995), J. Hematotherapy 4: 463-470; Pluckthun et al. (1997) Immunotechology 3: 83-105; Todorovska et al. (2001) J. Immunol. Methods 248: 47-66), так и в виде полноразмерных IgG (Carter (2001) J. Immunol. Methods 248: 7-15).

[0105] Если не указано иначе, для осуществления настоящего изобретения используют традиционные методы молекулярной биологии, клеточной биологии, биохимии и иммунологии, хорошо известные в данной области и описанные, например, в Methods in Molecular Biology, Humana Press; Molecular Cloning: A Laboratory Manual, second edition (Sambrook et al., 1989), Current Protocols in Immunology (J. E. Coligan et al., eds., 1991); Immunobiology (C. A. Janeway and P. Travers, 1997); Антитела (P. Finch, 1997); Антитела: a practical approach (D. Catty., ed., IRL Press, 1988-1989); Моноклональные антитела: a practical approach (P. Shepherd and C. Dean, eds., Oxford University Press, 2000); Phage display: a laboratory manual (C. Barbas III et al, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001); и Using антитела: a laboratory manual (E. Harlow and D. Lane (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999).

[0105] В одном аспекте настоящее изобретение предлагает способы получения описанных здесь антител, а также их фрагментов или вариантов, включающие в себя иммунизацию мышей иммуногеном, обеспечивающим иммунный ответ на рецептор CB1, таким как, например, ДНК рецептора CB1, белок рецептора CB1, или липидный комплекс CB1. В некоторых вариантах осуществления мышей иммунизируют 1, 2, 3, 4, 5 или более раз. В некоторых вариантах осуществления мышей иммунизируют ДНК рецептора CB1 и ответ на рецептор CB1 усиливают путем дополнительной иммунизации ДНК, кодирующей рецептор CB1, и/или очищенным белком рецептора CB1, мембранами, содержащими белок рецептора CB1, или iCAPS рецептора CB1. В некоторых вариантах осуществления клетки иммунизированных мышей используют для получения гибридом и фаговых библиотек.

[0106] В некоторых вариантах осуществления продукцию антител против рецептора CB1 осуществляют путем извлечения В-клеток из иммунизированных мышей и использования их для получения гибридомных клеток, продуцирующих антитела против рецептора CB1. Способы получения гибридом хорошо известны в данной области и включают в себя гибридизацию антитело-продуцирующих клеток с клетками миеломы или другими иммортализованными клетками с получением иммортализованной антитело-продуцирующей гибридомной клеточной линии (см., например, Kohler and Milstein, 1975, Nature, 256:495). Моноклональные антитела, продуцируемые клетками гибридомы, можно выделить из супернатанта с помощью обычных методов очистки иммуноглобулинов, таких как преципитация, хроматография, ультрафильтрация, центрифугирование, гель-электрофорез и/или любой другой способ, известный в данной области. Супернатанты или отдельные моноклональные антитела можно протестировать на связывание с рецептором CB1 путем оценки связывания с мембранами, содержащими рецептор CB1, по сравнению с наивными мембранами. Например, супернатанты или выделенные моноклональные антитела можно протестировать на связывание с рецептором CB1 с помощью метода ELISA.

[0107] В другом аспекте изобретение предлагает способы получения описанных здесь антител, а также их фрагментов или вариантов, включающие в себя применение фаговой библиотеки. Рекомбинантные способы получения антител с использованием технологии фагового дисплея известны в данной области (см., например, Winter et al., Annu. Rev. Immunol. 12:433-455 (1994), McCafferty et al., Nature 348: 552-553 (1990), and Clackson et al. Nature 352:624 (1991)). В некоторых вариантах осуществления из селезенки иммунизированных мышей выделяют множество антител против рецептора CB1 и получают случайную комбинаторную библиотеку вариабельных генов, соответствующих данным антителам. В некоторых вариантах осуществления используют не библиотеку фагового дисплея, полученную из клеток иммунизированных мышей, а библиотеку генов вариабельных доменов тяжелой и легкой цепи, полученных из первичных лимфоцитов крови человека.

[0108] В некоторых вариантах осуществления библиотеку фагов подвергают, по меньшей мере, 3 циклам пэннинга с выявлением фагов, связывающихся с рецептором СВ1, после чего связующие компоненты фагов подвергают скринингу на специфическое связывание с рецептором CB1 методом ELISA. Затем выбирают конкретные связующие компоненты и превращают их в полноразмерные антитела.

[0109] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь антитела и их фрагменты представляют собой химерные или гуманизированные антитела. Способы получения химерных и гуманизированных антител хорошо известны в данной области и описаны, например, в Lo, Benny, K. C., editor, in Антитело Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004.

[0110] "Химерное антитело" представляет собой антитело, содержащее, по меньшей мере, часть вариабельного участка тяжелой цепи и, по меньшей мере, часть вариабельного участка легкой цепи, полученные от одного вида; и, по меньшей мере, часть константного участка, полученную от другого вида. Например, в одном из вариантов осуществления химерное антитело может содержать мышиные вариабельные участки и человеческий константный участок. "Гуманизированное антитело" представляет собой антитело, которое содержит гипервариабельные участки (CDR) нечеловеческого антитела; и каркасные участки, а также константные участки человеческого антитела.

[0111] В данном описании термин "CDR" или "гипервариабельный участок" относится к несмежным антигенсвязывающим участкам, присутствующим в вариабельных участках полипептидов как тяжелой, так и легкой цепей. Эти конкретные участки описаны Kabat et al., J. Biol. Chem. 252, 6609-6616 (1977), Kabat et al., Последовательности of protein of immunological interest. (1991), Chothia et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987), и MacCallum et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996), где определения включают в себя аминокислотные остатки, которые при сравнении друг с другом образуют перекрывающиеся участки, или подгруппы. Определение Kabat основано на вариабельности последовательности. Уникальная нумерация IMGT V-участков всех IG и TR всех видов опирается на высокую консервативность структуры вариабельного участка (Lefranc, Mp et al., Dev comp. Immunol. 27:55-77, 2003). Нумерация IMGT, установленная после выравнивания более 5000 последовательностей, учитывает и объединяет определения каркасных участков и CDR. Определение Clothia основано на расположении структурных петлеобразных участков. Контактное определение (MacCallum et al.) основано на анализе кристаллических структур комплексов и взаимодействий антитело-антиген. Аминокислотные остатки, которые составляют CDR в соответствии с каждым из вышеуказанных определений, приведены для сравнения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения термин "CDR" относится к CDR, определенному по системе Kabat. В другом варианте осуществления настоящего изобретения CDR представляет собой CDR, определенный по системе IMGT.

[0112] CDR, как правило, играют важную роль в распознавании эпитопа и связывании антитела. Тем не менее можно осуществить изменения остатков, составляющих CDR, которые не препятствуют способности антитела распознавать и связывать свой эпитоп. Например, можно осуществить изменения, которые не влияют на распознавание эпитопа, но увеличивают сродство антитела к эпитопу. Было проведено несколько исследований с целью анализа влияния введения одной или нескольких аминокислотных замен в разных положениях последовательности антитела с использованием информации о первичной последовательности антитела, его свойствах, таких как способность к связыванию, и уровне экспрессии (Yang et al., 1995, J Mol Biol 254:392-403; Rader et al., 1998, Proc Natl Acad Sci USA 95:8910-8915; и Vaughan et al., 1998, Nature Biotechnology 16, 535-539).

[0113] Таким образом, эквиваленты представляющего интерес антитела можно получить путем изменения последовательностей генов тяжелых и легких цепей по участкам CDR1, CDR2 или CDR3, или по каркасным участкам, с использованием таких методов, как олигонуклеотид-опосредованный сайт-направленный мутагенез, кассетный мутагенез, ПЦР с внесением ошибок, перетасовка ДНК или применение штаммов E. Coli, содержащих гены-мутаторы (Vaughan et al., 1998, Nat Biotech 16:535-539; and Adey et al., 1996, Chap. 16, pp. 277-291, in Phage Display of Peptides and Proteins, eds. Kay et al., Academic Press). Путем изменения нуклеотидной последовательности первичного антитела можно получать антитела с повышенным сродством (Gram et al., 1992, Proc Natl Acad Sci USA 89:3576-3580; Boder et al., 2000, Proc Natl Acad Sci USA 97:10701-10705; Davies & Riechmann, 1996, Immunotech 2:169-179; Thompson et al., 1996, J Mol Biol 256:77-88; Short et al., 2002, J Biol Chem 277:16365-16370; and Furukawa et al., 2001, J Biol Chem 276:27622-27628).

[0114] Например, описанные здесь антитела против CB1 могут содержать CDR, полученные из одного или нескольких мышиных антител, и человеческие каркасные и константные участки. Таким образом, в одном варианте осуществления описанное здесь гуманизированное антитело связывается с тем же эпитопом на CB1, что и мышиное антителао, из которого получены CDR. В данном описании приведены примеры гуманизированных антител. Другие гуманизированные антитела против CB1, содержащие описанные здесь CDR тяжелых и легких цепей, или их варианты, которые можно получить с использованием любой человеческой каркасной последовательности, также также входят в объем настоящего изобретения. В одном варианте осуществления каркасные последовательности, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают в себя каркасные последовательности, структурно подобные описанным здесь каркасным последовательностям. В некоторых вариантах осуществления человеческие каркасные участки выбирают на основе гомологии генов исходного антитела и зародышевых человеческих VH и VK. В некоторых вариантах осуществления выбранные каркасные участки обладают наивысшей степенью гомологии по отношению к генам VH и VK исходного антитела, а также их структуру можно рассчитать с помощью компьютерного моделирования или других способов, так, чтобы сохранить структуру CDR, которые, согласно расчетам, присутствуют в исходном антителе.

[0115] Для улучшения свойств описанных здесь антител можно осуществить дополнительные модификации каркасных участков. Такие дополнительные модификации каркасных участков могут включать в себя химические модификации; точечные мутации, вводимые для уменьшения иммуногенности или удаления эпитопов Т-клеток; или обратные мутации с введением остатка, присутствующего в исходной зародышевой последовательности. В одном варианте осуществления настоящего изобретения гуманизированные антитела и их фрагменты содержат человеческие каркасные участки и привитые на них описанные здесь CDR, без дополнительных модификаций вариабельного участка. Гуманизированные антитела, которые не содержат обратных мутаций в человеческом каркасном участке, в данном описании обозначают H0 (например, P1C4-Н0). В другом варианте осуществления настоящего изобретения гуманизированные антитела и их фрагменты содержат человеческие каркасные участки и привитые на них описанные здесь CDR, где аминокислоту в положении 27 и/или 28 каркасного участка тяжелой цепи 1 подвергают обратной мутации. В следующем варианте осуществления аминокислоту в положении 27 подвергают обратной мутации из глицина (G) на Tyr (Y); а аминокислоту в положении 28 подвергают обратной мутации из Thr (T) на глутаминовую кислоту (Е). Гуманизированные антитела, содержащие такие мутации в положениях 27 и 28, в настоящем документе обозначают "Н2" или "H2 (YE)" (например, P1C4-H2 или P1C4-H2 (YE)). В другом варианте осуществления настоящего изобретения гуманизированные антитела и их фрагменты содержат человеческие каркасные участки и привитые на них описанные здесь CDR, где аминокислоту в положении 27 и/или 28 каркасного участка 1 тяжелой цепи и аминокислоту в положении 60 и/или 61 каркасного участка 3 тяжелой цепи подвергают обратной мутации. В следующем варианте осуществления аминокислоту в положении 27 подвергают обратной мутации из глицина (G) на Tyr (Y); аминокислотув положении 28 подвергают обратной мутации из Thr (T) на глутаминовую кислоту (Е); аминокислоту в положении 60 подвергают обратной мутации из Ala (A) на Asn (N); и аминокислоту в положении 61 подвергают обратной мутации из Gln (Q) на глицин (G). Гуманизированные антитела, содержащие такие мутации в положениях 27, 28, 60 и 61, в настоящем документе обозначают "H4" или "H4 (YENG)" (например, P1C4-H4 или P1C4-H4 (YENG)). В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитела и антигенсвязывающие фрагменты содержат модификации в каркасном участке, такие как обратные мутации в легкой цепи. Например, в одном варианте осуществления антитела содержат мутацию в положении 45 и/или 47 каркасного участка 2 легкой цепи. В следующем варианте осуществления аминокислоту в положении 45 подвергают мутации из Arg (R) на Lys (K), а аминокислоту в положении 47 подвергают мутации из лейцина (L) на Trp (W). Настоящее изобретение также охватывает гуманизированные антитела, которые способны связываться с CB1 и содержат модификации в каркасном участке, соответствующие описанным здесь примерам модификаций в применении к любой подходящей каркасной последовательности, а также другие каркасные модификации, способные улучшать свойства антител. Описанные здесь антитела против CB1 и их фрагменты могут относится к изотипу IgG1, IgG2, IgG3 или IgG4, или любому их сочетанию. Термин "изотип" относится к классу антител, кодируемых генами константного участка тяжелой цепи. Кроме того, константный участок тяжелой цепи может быть получен из любого вида, включающего в себя, без ограничения, мышей, крыс, кроликов, хомяков, морских свинок, приматов, лам или людей. Например, в одном варианте осуществления антитела против CB1 и их фрагменты настоящего изобретения включают в себя константный участок Fc человеческого IgG1. В другом варианте осуществления антитела против CB1 и их фрагменты содержат константный участок Fc человеческого IgG2, человеческого IgG4, или гибрида IgG2-IgG4.

II. Эффекторные функции и модификации Fc

[0116] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение предлагает антитела CB1, содержащие вариантные участки Fc. Fc-участок антитела представляет собой часть антитела, которая связывается с рецепторами Fcγ (FcγR) и молекулами комплемента C1q. Fc-участок играет важную роль в осуществлении эффекторных функций антитела. Термин "эффекторные функции", используемый в данном описании в применении к Fc антитела, относится к таким функциям антитела, как, например, связывание C1q; комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC); связывание рецептора Fc; антитело-зависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (ADCC); фагоцитоз; опсонизация; трансцитоз; и понижающая регуляция рецепторов клеточной поверхности (например, В-клеточного рецептора). Такие эффекторные функции, для осуществления которых обычно требуется сочетание Fc-участка со связывающим доменом (например, с вариабельным доменом антитела), можно оценить с помощью разных методов, традиционно используемых в данной области для анализа указанных эффекторных функций антитела. Вариантные Fc-участки представляют собой Fc-участки, которые содержат изменения, оказывающие влияние на эффекторные функции. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь антитела против CB1 содержат модификации Fc-участка, которые уменьшают, ухудшают или устраняют одну или несколько эффекторных функций. Например, в одном варианте осуществления описанные здесь антитела и их фрагменты обладают способностью связывать CB1 при пониженной, ухудшенной или отсутствующей способности к связыванию C1q и/или CDC и/или ADCC. Модификации Fc могут включать в себя вставки, делеции или замены аминокислот, а также химические модификации. Например, модификации Fc-участка можно осуществлять с целью увеличения или уменьшения связывания комплемента; с целью увеличения или уменьшения антитело-зависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности; или с целью изменения характера гликозилирования. В данной области известны разные модификации Fc, которые описаны, например, в Labrijin et al., Nature Biotech 27(8):767-71 (2009); Idusogie, et al. J Immunol 2000; Greenwood et al Eur J Immunol 23:1098-104 (1993); Mueller et al. Mol Immunol 1997; 34:441-52; и Rother et al Nature Biotechnol 2007; 25:1256-64. Чтобы изменить эффекторные функции описанных здесь примеров антител против СВ1, можно использовать любые из известных в данной области модификаций Fc. Кроме того, разработаны разные терапевтические антитела, содержащие модификации Fc-участка, влияющие на эффекторные функции. Такие терапевтические антитела известны в данной области и включают в себя, например, алемтузумаб, бенрализумаб, бевацизумаб, бимекизумаб, кантузумаб, кодритузумаб, далотузумаб, эфализумаб, элотузумаб, энаватузумаб, энокизумаб, этролизумаб, фарлетузумаб, фиклатузумаб, имгатузумаб, итолизумаб, лифастузумаб, лигелизумаб, лоделцизумаб, лорвотузумаб, могамулизумаб, мотавизумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, омализумаб, парсатузумаб, патексизумаб, перакизумаб, пертузумаб, пидилизумаб, квилизумаб, ронтализумаб, софитузумаб, соланезумаб, сувизумаб, теплизумаб, тилдракизумаб, тоцилизумаб, трастузумаб, трастузумаба эмтансин, трегализумаб, ведолизумаб, ворсетузумаб, ворсетузумаба мафодотин, иттрий (90Y)-кливатузумаба тетраксетан, анрукинзумаб, дацетузумаб, даклизумаб, этарацизумаб, милатузумаб, озанезумаб, пинатузумаба ведотин, полатузумаба ведотин, тигатузумаб, велтузумаб, абитузумаб, бокоцизумаб, демцизумаб, гевокизумаб, понезумаб, ралпанцизумаб, ромосозумаб, танезумаб, блозозумаб, концизумаб, кренезумаб, ибализумаб, иксекизумаб, лебрикизумаб, олокизумаб, пембролизумаб, симтузумаб, улокаплумаб, вателизумаб и самализумаб (см., например, SEQ ID NO: 358-432). Чтобы изменить эффекторные функции, период полужизни или другие свойства описанных здесь антител против рецептора СВ1, можно использовать любые известные в данной области модификации Fc.

[0117] В одном варианте осуществления антитело против CB1 выполняет эффекторную функцию на пониженном уровне. В следующем варианте осуществления антитело против СВ1 содержит Fc-участок IgG4, несущий мутацию в положении 228. В следующем варианте осуществления в положении 228 аминокислоту серин (S) заменяют на пролин (P) (т.е. S228P). В другом варианте осуществления антитело против CB1 выполняет эффекторную функцию на пониженном уровне и содержит Fc-участок IgG2, несущий мутацию в положении 330 и/или 331. В следующем варианте осуществления в положении 330 аминокислоту аланин (А) заменяют на серин (S), и/или в положении 331 аминокислоту пролин (Р) заменяют на серин (S). В следующем варианте осуществления антитело против CB1 содержит домен Fc IgG2, несущий обе мутации A330S и P331S. В другом варианте осуществления антитело против CB1 содержит гибридный Fc-участок IgG2/IgG4. Например, в одном варианте осуществления антитело CB1 содержит участок CH1 и шарнирный участок, полученные из IgG2, и участки СН2 и СН3, полученные из IgG4.

[0118] Конформационная антигенпрезентирующая система (iCAPS). iCAPS позволяет осуществлять конформационно правильную презентацию очищенных, выделенных, функциональных GPCR. Очищенные GPCR являются стабильными в липидных бислоях, окруженных белковым поясом.

[0119] В одном варианте осуществления настоящее изобретение предлагает выделенную нуклеиновую кислоту, кодирующую одно из описанных здесь антител, или его антигенсвязывающий фрагмент или вариант. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает вектор, содержащий выделенную нуклеиновую кислоту. В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает клетку-хозяина, трансформированную указанным вектором. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой прокариотическую клетку. В других вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку Escherichia coli. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой эукариотическую клетку. В других вариантах осуществления эукариотическая клетка выбрана из группы, состоящей из клетки протиста, клетки животного, клетки растения и клетки грибка. В некоторых вариантах осуществления клетка-хозяин представляет собой клетку млекопитающего, включающую в себя, без ограничения, 293, COS, NSO и CHO; или клету грибка, такого как Saccharomyces cerevisiae; или клетку насекомого, такую как Sf9. В одном варианте осуществления изобретение предлагает способы получения описанных здесь антител, а также их фрагментов или вариантов, включающие в себя культивирование одной из указанных в данном документе клеток-хозяев в культуральной среде в условиях, обеспечивающих продукцию связывающего белка.

[0120] Примеры рецептор CB1-связывающих антител настоящего изобретения приведены ниже в таблице 1. Другие типичные рецептор CB1-связывающие антитела настоящего изобретения, определяемые по SEQ ID NO, приведены в перечне последовательностей, показанном в таблице 2. Последовательности типичных рецептор CB1-связывающих антител настоящего изобретения приведены в таблице 3.

Таблица 1. Нуклеотидные и аминокислотные последовательности вариабельных участков тяжелой цепи и вариабельных участков легкой цепи типичных рецептор CB1-связывающих антител

Название	Описание последова тельности	SEQ ID NO	Последовательность
PA13R3-P1C4 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	1	GAGGTCCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGGTCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGAAACTAAGTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAACACAGCCTATATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCCCATGGTAACTACCTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	2	EVQLQQSGAELVRPGVSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGETKYNGKFKGKATLTADKSSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	3	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	4	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	5	GATATTGTTCTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	6	DIVLTQSPAIMSASLGERV™TCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPPTFGAGTKLELK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	7	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	8	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
36E12B6C2 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	9	CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTCAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCACCAGCCTAACGTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGGGGGGTAACCCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	10	QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLQWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYFCARSGGNPFAFWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	11	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	12	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	13	GATATCCAGATGACACAGACTTCATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCTTCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCACATCAAGGTTCCGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGACGTTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTCATACGCTTCCGTGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	14	DIQMTQTSSSLSASLGDRVTFSCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVTSRFRGSGSGTDYSLTISNLEQEDVATYFCQQGHTLPWSFGGGTKLEIK
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	15	CGTACGGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTCGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAG
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	16	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
36E12B6C2 (мыши ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	17	CAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGAATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTCAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATGCACCTCACCAGCCTAACGTCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGGGGGGTAACCCCTTTGCTTTCTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	18	QVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYEFSYYWMNWVKQRPGQGLQWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMHLTSLTSEDSAVYFCARSGGNPFAFWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	19	GCTAAAACAACAGCCCCATCGGTCTATCCACTGGCCCCTGTGTGTGGAGATACAACTGGCTCCTCGGTGACTCTAGGATGCCTGGTCAAGGGTTATTTCCCTGAGCCAGTGACCTTGACCTGGAACTCTGGATCCCTGTCCAGTGGTGTGCACACCTTCCCAGCTGTCCTGCAGTCTGACCTCTACACCCTCAGCAGCTCAGTGACTGTAACCTCGAGCACCTGGCCCAGCCAGTCCATCACCTGCAATGTGGCCCACCCGGCAAGCAGCACCAAGGTGGACAAGAAAATTGAGCCCAGAGGGCCCACAATCAAGCCCTGTCCTCCATGCAAATGCCCAGCACCTAACCTCTTGGGTGGACCATCCGTCTTCATCTTCCCTCCAAAGATCAAGGATGTACTCATGATCTCCCTGAGCCCCATAGTCACATGTGTGGTGGTGGATGTGAGCGAGGATGACCCAGATGTCCAGATCAGCTGGTTTGTGAACAACGTGGAAGTACACACAGCTCAGACACAAACCCATAGAGAGGATTACAACAGTACTCTCCGGGTGGTCAGTGCCCTCCCCATCCAGCACCAGGACTGGATGAGTGGCAAGGAGTTCAAATGCAAGGTCAACAACAAAGACCTCCCAGCGCCCATCGAGAGAACCATCTCAAAACCCAAAGGGTCAGTAAGAGCTCCACAGGTATATGTCTTGCCTCCACCAGAAGAAGAGATGACTAAGAAACAGGTCACTCTGACCTGCATGGTCACAGACTTCATGCCTGAAGACATTTACGTGGAGTGGACCAACAACGGGAAAACAGAGCTAAACTACAAGAACACTGAACCAGTCCTGGACTCTGATGGTTCTTACTTCATGTACAGCAAGCTGAGAGTGGAAAAGAAGAACTGGGTGGAAAGAAATAGCTACTCCTGTTCAGTGGTCCACGAGGGTCTGCACAATCACCACACGACTAAGAGCTTCTCCCGGACTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	20	AKTTAPSVYPLAPVCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPEPVTLTWNSGSLSSGVHTFPAVLQSDLYTLSSSVTVTSSTWPSQSITCNVAHPASSTKVDKKIEPRGPTIKPCPPCKCPAPNLLGGPSVFIFPPKIKDVLMISLSPIVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTLRVVSALPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPAPIERTISKPKGSVRAPQVYVLPPPEEEMTKKQVTLTCMVTDFMPEDIYVEWTNNGKTELNYKNTEPVLDSDGSYFMYSKLRVEKKNWVERNSYSCSVVHEGLHNHHTTKSFSRTPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	21	GATATCCAGATGACACAGACTTCATCCTCCCTGTCTGCCTCTCTGGGAGACAGAGTCACCTTCAGTTGCAGGGCAAGTCAGGACATTAGCAATTATTTAAACTGGTATCAGCAGAAACCAGATGGAACTGTTAAACTCCTGATCTACTACACATCAAGATTACACTCAGGAGTCACATCAAGGTTCCGTGGCAGTGGGTCTGGAACAGATTATTCTCTCACCATTAGCAACCTGGAGCAAGAAGACGTTGCCACTTACTTTTGCCAACAGGGTCATACGCTTCCGTGGTCGTTCGGTGGAGGCACCAAGCTGGAAATCAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	22	DIQMTQTSSSLSASLGDRVTFSCRASQDISNYLNWYQQKPDGTVKLLIYYTSRLHSGVTSRFRGSGSGTDYSLTISNLEQEDVATYFCQQGHTLPWSFGGGTKLEIK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	23	CGGGCAGATGCTGCACCAACTGTATCCATCTTCCCACCATCCAGTGAGCAGTTAACATCTGGAGGTGCCTCAGTCGTGTGCTTCTTGAACAACTTCTACCCCAAAGACATCAATGTCAAGTGGAAGATTGATGGCAGTGAACGACAAAATGGCGTCCTGAACAGTTGGACTGATCAGGACAGCAAAGACAGCACCTACAGCATGAGCAGCACCCTCACGTTGACCAAGGACGAGTATGAACGACATAACAGCTATACCTGTGAGGCCACTCACAAGACATCAACTTCACCCATTGTCAAGAGCTTCAACAGGAATGAGTGTTAG
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	24	RADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC
PA2LR3- P4B5 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	25	GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAACTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTATTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAGTGGAAGGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGCACAGCCTACATTCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	26	EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYSGRFKGKATLTADKSSSTAYIQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	27	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	28	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	29	GACATTGTTCTCAACCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAACTGGAAATAAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	30	DIVLNQSPAIMSASLGERV™TCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLTFGAGTKLEIK
	Нуклеотид ная последова тельность константного участка LC	31	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	32	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P2D3 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	33	GAGGTTCAGCTGCAGCAGTCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGTACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAGCTATTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	34	EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGSYFAYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	35	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	36	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	37	GATATTGAGCTGGCCCAATCTCCAGCTTCTTTGGCTGTGTCTCTAGGGCAGAGGGCCACCATATCCTGCAGAGCCAGTGAAAGTGTTGATAGTTATGGCAATAGTTTTATGCACTGGTACCAGCAGAAACCAGGACAGCCACCCAAACTCCTCATCTATCTTGCATCCAACCTAGAATCTGGGGTCCCTGCCAGGTTCAGCGGCAGTGGGTCTAGGGCAGACTTCACCCTCACCATTGATCCTGTGGAGGCTGATGATGCTGCAACCTATTACTGTCTACAATATGCTAGTTCTCCTCCTACGTTCGGTGCTGGGACCAAACTGGAAATAAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	38	DIELAQSPASLAVSLGQRATISCRASESVDSYGNSFMHWYQQKPGQPPKLLIYLASNLESGVPARFSGSGSRADFTLTIDPVEADDAATYYCLQYASSPPTFGAGTKLEIK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	39	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	40	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P4B1 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	41	GAGGTCCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTTTGCATTCAGTAACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTTCAATGGAAAGTTCAAGGGTAGAGCCATACTGACTGCAGACATATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	42	EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGFAFSNYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNFNGKFKGRAILTADISSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	43	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	44	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	45	CAAATTGTGTTGACACAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCGCTCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	46	QIVLTQSPAIMSASLGERV™TCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLTFGAGTKLELK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	47	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	48	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P6B12 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	49	GAGGTCCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTATGCATTCAGTTACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCTGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTACAATGGAAAGTTCAAGGGTAAAGCCACACTGACTGCAGACAAATCCTCCAGTACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTGCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	50	EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGYAFSYYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNYNGKFKGKATLTADKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFAYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	51	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	52	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	53	CAAATTGTACTCACCCAGTCTCCAGCAATCATGTCTGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTGCACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACATCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGTATCATCGTTCCCCCCTCGCGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	54	QIVLTQSPAIMSASLGERV™TCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQYHRSPLAFGAGTKLELK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	55	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	56	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC
PA2LR3-P6G7 (химер ная)	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка тяжелой цепи (HC)	57	GAGGTTCAGCTTCAGCAATCTGGGGCTGAGCTGGTGAGGCCTGGGTCCTCAGTGAAGATTTCCTGCAAGGCTTCTGGCTTTGCATTCAGTAACTACTGGATGAACTGGGTGAAGCAGAGGCCCGGACAGGGTCTTGAGTGGATTGGACAGATTTATCCTGGAGATGGTGATACTAACTTCAATGGAAAGTTCAAGGGTAGAGCCATACTGACTGCAGACATATCCTCCAACACAGCCTACATGCAGCTCAGCAGCCTAACATCTGAGGACTCTGCGGTCTATTTCTGTGCAAGATCGCACGGTAACTATTTTCCTTACTGGGGCCAAGGGACTCTGGTCACTGTCTCTGCA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка HC	58	EVQLQQSGAELVRPGSSVKISCKASGFAFSNYWMNWVKQRPGQGLEWIGQIYPGDGDTNFNGKFKGRAILTADISSNTAYMQLSSLTSEDSAVYFCARSHGNYFPYWGQGTLVTVSA
	Нуклеотидная последова тельность константного участка HC	59	GCCTCCACCAAGGGCCCATCGGTCTTCCCCCTGGCACCCTCCTCCAAGAGCACCTCTGGGGGCACAGCGGCCCTGGGCTGCCTGGTCAAGGACTACTTCCCCGAACCGGTGACGGTGTCATGGAACTCAGGCGCCCTGACCAGCGGCGTGCACACCTTCCCGGCTGTCCTACAGTCCTCAGGACTCTACTCCCTCAGCAGCGTGGTGACCGTGCCCTCCAGCAGCTTGGGCACCCAGACCTACATCTGCAACGTGAATCACAAGCCCAGCAACACCAAGGTGGACAAGAAAGTTGAGCCCAAATCTTGTGACAAAACTCACACATGCCCACCGTGCCCAGCACCTGAACTCCTGGGGGGACCGTCAGTCTTCCTCTTCCCCCCAAAACCCAAGGACACCCTCATGATCTCCCGGACCCCTGAGGTCACATGCGTGGTGGTGGACGTGAGCCACGAAGACCCTGAGGTCAAGTTCAACTGGTACGTGGACGGCGTGGAGGTGCATAATGCCAAGACAAAGCCGCGGGAGGAGCAGTACAACAGCACGTACCGTGTGGTCAGCGTCCTCACCGTCCTGCACCAGGACTGGCTGAATGGCAAGGAGTACAAGTGCAAGGTCTCCAACAAAGCCCTCCCAGCCCCCATCGAGAAAACCATCTCCAAAGCCAAAGGGCAGCCCCGAGAACCACAGGTGTACACCCTGCCCCCATCCCGGGATGAGCTGACCAAGAACCAGGTCAGCCTGACCTGCCTGGTCAAAGGCTTCTATCCCAGCGACATCGCCGTGGAGTGGGAGAGCAATGGGCAGCCGGAGAACAACTACAAGACCACGCCTCCCGTGCTGGACTCCGACGGCTCCTTCTTCCTCTACAGCAAGCTCACCGTGGACAAGAGCAGGTGGCAGCAGGGGAACGTCTTCTCATGCTCCGTGATGCATGAGGCTCTGCACAACCACTACACGCAGAAGAGCCTCTCCCTGTCTCCGGGTAAATGA
	Аминокислот ная последова тельность константного участка HC	60	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
	Нуклеотидная последова тельность вариабель ного участка легкой цепи (LC)	61	GATATTGTGCTAACTCAGTCTCCAGCAATCATGTCCGCATCTCTAGGGGAACGGGTCACCATGACCTGCACTGCCAGCTCAAGTGTAAGTTCCAGTTACTTACACTGGTACCAGCAGAAGCCAGGATCCTCCCCCAAACTCTGGATTTATAGCACCTCCAACCTGGCTTCTGGAGTCCCAGCTCGCTTCAGTGGCAGTGGGTCTGGGACCTCTTACTCTCTCACAATCAGCAGCATGGAGGCTGAAGATGCTGCCACTTATTACTGCCACCAGCATCATCGTTCCCCACCCACGTTCGGTGCTGGGACCAAGCTGGAGCTGAAA
	Аминокислот ная последова тельность вариабель ного участка LC	62	DIVLTQSPAIMSASLGERV™TCTASSSVSSSYLHWYQQKPGSSPKLWIYSTSNLASGVPARFSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCHQHHRSPPTFGAGTKLELK
	Нуклеотидная последова тельность константного участка LC	63	CGAACTGTGGCTGCACCATCTGTCTTCATCTTCCCGCCATCTGATGAGCAGTTGAAATCTGGAACTGCCTCTGTTGTGTGCCTGCTGAATAACTTCTATCCCAGAGAGGCCAAAGTACAGTGGAAGGTGGATAACGCCCTCCAATCGGGTAACTCCCAGGAGAGTGTCACAGAGCAGGACAGCAAGGACAGCACCTACAGCCTCAGCAGCACCCTGACGCTGAGCAAAGCAGACTACGAGAAACACAAAGTCTACGCCTGCGAAGTCACCCATCAGGGCCTGAGCTTGCCCGTCACAAAGAGCTTCAACAGGGGAGAGTGTTAA
Аминокислот ная последова тельность константного участка LC	64	RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSLPVTKSFNRGEC

Таблица 2. SEQ ID NO других рецептор CB1-связывающих антител

Название	Описание последовательности	SEQ ID NO
PA2LR3-P1G6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	65
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	66
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	67
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	68
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	69
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	70
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	71
Аминокислотная последовательность константного участка LC	72
PA2LR3-P1H4 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	73
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	74
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	75
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	76
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	77
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	78
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	79
Аминокислотная последовательность константного участка LC	80
PA2LR3-P2B8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	81
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	82
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	83
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	84
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	85
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	86
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	87
Аминокислотная последовательность константного участка LC	88
PA2LR3-P2E5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	89
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	90
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	91
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	92
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	93
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	94
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	95
Аминокислотная последовательность константного участка LC	96
PA2LR3-P3A8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	97
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	98
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	99
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	100
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	101
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	102
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	103
Аминокислотная последовательность константного участка LC	104
PA2LR3-P3B10 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	105
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	106
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	107
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	108
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	109
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	110
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	111
Аминокислотная последовательность константного участка LC	112
PA2LR3-P3B8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	113
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	114
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	115
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	116
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	117
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	118
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	119
Аминокислотная последовательность константного участка LC	120
PA2LR3-P3F8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	121
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	122
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	123
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	124
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	125
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	126
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	127
Аминокислотная последовательность константного участка LC	128
PA2LR3-P4C6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	129
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	130
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	131
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	132
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	133
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	134
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	135
Аминокислотная последовательность константного участка LC	136
PA2LR3-P4G10 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	137
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	138
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	139
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	140
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	141
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	142
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	143
Аминокислотная последовательность константного участка LC	144
PA2LR3-P5E7 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	145
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	146
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	147
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	148
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	149
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	150
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	151
Аминокислотная последовательность константного участка LC	152
PA2LR3-P6D7 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	153
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	154
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	155
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	156
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	157
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	158
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	159
Аминокислотная последовательность константного участка LC	160
PA2R3-P1A7 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	161
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	162
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	163
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	164
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	165
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	166
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	167
Аминокислотная последовательность константного участка LC	168
PA2R3-P1F1 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	169
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	170
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	171
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	172
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	173
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	174
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	175
Аминокислотная последовательность константного участка LC	176
PA13R3-P3A7 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	177
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	178
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	179
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	180
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	181
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	182
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	183
Аминокислотная последовательность константного участка LC	184
PA13R3-P3C3 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	185
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	186
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	187
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	188
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	189
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	190
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	191
Аминокислотная последовательность константного участка LC	192
PA13R3-P3D10 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	193
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	194
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	195
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	196
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	197
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	198
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	199
Аминокислотная последовательность константного участка LC	200
PA13R3-P3D11 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	201
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	202
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	203
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	204
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	205
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	206
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	207
Аминокислотная последовательность константного участка LC	208
PA13R3-P3F6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	209
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	210
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	211
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	212
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	213
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	214
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	215
Аминокислотная последовательность константного участка LC	216
PA13R3-P4C4 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	217
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	218
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	219
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	220
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	221
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	222
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	223
Аминокислотная последовательность константного участка LC	224
PA13R3-P4F8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	225
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	226
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	227
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	228
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	229
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	230
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	231
Аминокислотная последовательность константного участка LC	232
PA13R3-P4G11 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	233
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	234
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	235
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	236
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	237
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	238
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	239
Аминокислотная последовательность константного участка LC	240
PA13R3-P4H10 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	241
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	242
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	243
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	244
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	245
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	246
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	247
Аминокислотная последовательность константного участка LC	248
PA15R3-P3A6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	249
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	250
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	251
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	252
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	253
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	254
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	255
Аминокислотная последовательность константного участка LC	256
PA15R3-P3A7(химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	257
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	258
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	259
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	260
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	261
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	262
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	263
Аминокислотная последовательность константного участка LC	264
PA15R3-P3C9 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	265
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	266
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	267
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	268
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	269
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	270
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	271
Аминокислотная последовательность константного участка LC	272
PA16R3-P2G6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	273
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	274
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	275
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	276
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	277
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	278
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	279
Аминокислотная последовательность константного участка LC	280
PA16R3-P1A6 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	281
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	282
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	283
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	284
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	285
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	286
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	287
Аминокислотная последовательность константного участка LC	288
PA16R3-P1B5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	289
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	290
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	291
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	292
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	293
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	294
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	295
Аминокислотная последовательность константного участка LC	296
PA16R3-P1E5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	297
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	298
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	299
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	300
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	301
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	302
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	303
Аминокислотная последовательность константного участка LC	304
PA16R3-P1H5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	305
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	306
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	307
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	308
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	309
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	310
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	311
Аминокислотная последовательность константного участка LC	312
PA18R3-P1D8 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	313
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	314
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	315
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	316
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	317
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	318
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	319
Аминокислотная последовательность константного участка LC	320
PA18R3-P1E5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	321
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	322
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	323
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	324
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	325
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	326
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	327
Аминокислотная последовательность константного участка LC	328
PA18R3-P1H5 (химерная)	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка тяжелой цепи (HC)	329
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка HC	330
	Нуклеотидная последовательность константного участка HC	331
	Аминокислотная последовательность константного участка HC	332
	Нуклеотидная последовательность вариабельного участка легкой цепи (LC)	333
	Аминокислотная последовательность вариабельного участка LC	334
	Нуклеотидная последовательность константного участка LC	335
Аминокислотная последовательность константного участка LC	336

Таблица 3. Последовательности типичных гуманизированных антител

Название/описание последовательности	SEQ ID NO	Последовательность
Вариабельный участок легкой цепи гуманизированного P1C4	337	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIK
Полноразмерная легкая цепь гуманизированного P1C4	338	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H0	339	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H2	340	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H4	341	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS
Константный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4	342	ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Гуманизированное P1C4 H0 гибрид IgG2-4	343	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Гуманизированное P1C4 H0 IgG2A330S/P331S	344	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Гуманизированное P1C4 H0 IgG4S228P	345	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Гуманизированное P1C4 H2 гибрид IgG2-4	346	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Гуманизированное P1C4 H2 IgG2A330S/P331S	347	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Гуманизированное P1C4 H2 IgG4S228P	348	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Гуманизированное P1C4 H4 гибрид IgG2-4	349	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK
Гуманизированное P1C4 H4 IgG2A330S/P331S	350	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Гуманизированное P1C4 H4 IgG4S228P	351	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK

[0121] В некоторых вариантах осуществления предлагаемые в данном описании антитела против рецептора CB1 содержат описанные здесь последовательности или их консервативные варианты. В данном описании термин "консервативные варианты" включает в себя консервативные замены, вставки или делеции аминокислот. Специалистам в данной области известно, что консервативная аминокислотная замена представляет собой замену одной аминокислоты на другую аминокислоту, обладающую подобными структурными или химическими свойствами, например, на аминокислоту, содержащую подобную боковую цепь; и что консервативные замены, вставки или делеции аминокислот приводят к получению последовательности, которая сохраняет билогическую активность исходной последовательности. Примеры консервативных замен описаны в данной области, например, в Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Bengamin/Cummings Publication Company, 4^th Ed. (1987).

III. Способы лечения CB1-ассоциированных расстройств

[0122] Описанные здесь антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно вводить человеку в терапевтических целях. В некоторых вариантах осуществления способы лечения включают в себя введение индивидууму описанных здесь антител и их связывающих фрагментов или вариантов.

[0123] В некоторых вариантах осуществления изобретение предлагает способы лечения заболеваний, направленные предпочтительно на периферические рецепторы CB1. "Периферические рецепторы CB1" в соответствии с данным описанием представляют собой рецепторы CB1, локализованные не в мозге, или не в центральной нервной системе (например, рецепторы CB1, находящиеся в пеферической системе). Тогда как термин "общие рецепторы CB1" относится к рецепторам CB1, находящимся в любом участке организма, в том числе, в мозге или в ЦНС.

[0124] В одном варианте осуществления выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты можно использовать для лечения разных заболеваний или расстройств, таких как, например, ожирение, диабет, дислипидемия, фиброз, неалкогольный стеатогепатит (NASH), заболевания печени, первичный билиарный цирроз, сердечно-сосудистые заболевания, рак, боль, спастичность при рассеянном склерозе (MS), глаукома, воспалительные заболевания, нефропатии, остеопороз, метаболические расстройства, психиатрические расстройства, неврологические расстройства, нейродегенеративные расстройства, репродуктивные расстройства, заболевания почек, фиброз почек, хронические заболевания почек, атеросклероз, рак, заболевания кожи и др.

[0125] Показано, что сигнальный путь рецептора CB1 обуславливает вредную активность, например, при ожирении, диабете, фиброзе, болезнях печени, сердечно-сосудистых заболеваниях и раке (Kunos et al., 2009, Trends Pharmacol Sci 30:1-7). В одном аспекте описанные здесь антитела против CB1, или их фрагменты, используют для противодействия активности CB1. Соответственно, в другом аспекте изобретение предлагает способы лечения CB1-ассоциированных заболеваний или расстройств путем введения индивидууму, нуждающемуся в этом, фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько из описанных здесь антител против CB1, или их антигенсвязывающих фрагментов. В некоторых вариантах осуществления описанные здесь антагонистические антитела против рецептора CB1 и их фрагменты обеспечивают благоприятный эффект при использовании с целью лечения или профилактики ожирения, диабета, фиброза, болезней печени, сердечно-сосудистых заболеваний, зависимостей, таких как никотиновая зависимость, или рака.

[0126] Неалкогольный стеатогепатит (NASH), также известный как неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), характеризуется нарастанием жировой дегенерации печени, не связанной с избыточным потреблением алкоголя. NASH представляет собой болезнь печени, характеризующуюся воспалением печени и одновременным накоплением жира. NASH, который часто присутствует у людей, страдающих от диабета и ожирения, связан с метаболическим синдромом. NASH представляет собой прогрессирующую форму относительно доброкачественной неалкогольной жировой болезни печени, которая может медленно ухудшаться, вызывая нарастание фиброза в печени, который, в свою очередь, может привести к развитию цирроза (обзор см. в Smith, et al., 2011, Crit Rev Clin Lab Sci., 48(3):97-113). В настоящее время не существует конкретных способов лечения NASH.

[0127] В одном аспекте описанные здесь антитела против CB1 или их фрагменты используют для лечения, профилактики, диагностики или исследования фиброза. Некоторые исследования на мышиных моделях подтверждают участие рецептора CB1 в развитии фиброза, включающего в себя фиброз печени. (См., например, Wei et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192; Tam et al., 2010, J. Clin. Invest. 120(8):2953-66; Wan et al., 2014, Cell Metabolism, 19(6):900-1; Takano et al., 2014, Synapse, 68:89-97). Периферические CB1 участвуют в некоторых механизмах, вносящих вклад в развитие NASH и фиброза печени, в том числе стеатоза (жировое перерождение печени), воспаления и повреждения печени (обзор: Mallat et al., 2013, J Hepatology, 59(4):891-896). Показано, что CB1 подвергается повышащей регуляции в активированных звездчатых клетках печени человека (HSC), которые опосредуют фиброз путем трансформации в миофибробласты. (Teixeira-Clerc et al., 2006, Nature Med., 12(6):671-76). CB1 также участвует в диабетической нефропатии. Lin et al., 2014 J. Mol. Med. 92(7):779-92).

[0128] Исследования на мышах с гепатоцит-специфическим и общим нокаутом CB1 подразумевают важную роль CB1 в периферических клетках (гепатоцитах), связанных с некоторыми метаболическими заболеваниями и расстройствами. У мышиной модели индуцированного диетой ожирения как общий нокаут CB1 (CB1-/-), так и гепатоцит-специфический нокаут CB1 (LCB1-/-) приводят к уменьшению стеатоза (жирового перерождения печени) и усилению функции печени, демонстрируя участие CB1, присутствующего в периферических клетках (гепатоцитах), в развитии болезненных патологий, связанных с нелкогольным стеатогепатитом (NASH), диабетом и метаболическим синдромом. (Osei-Hyiaman et al., 2008, J. Clin. Invest., 118(9):3160-3169; Liu et al., 2012, Gastroenterology, 142:1218-1228). Селективный нокдаун CB1 с использованием миРНК (CB1R-GeRPs), обеспечивающей макрофаг-специфический нокдаун CB1, предотвращает прогрессирующую гипергликемию и снижение уровней инсулина и C-пептида в плазме диабетических тучных крыс Цукера (ZDF), которые представляют собой распространенную модель устойчивости к инсулину T2D, гипергликемии и недостаточности бета-клеток (Jourdan et al., 2013, Nature Med. 19(9):1132-1140). У мышиной модели индуцированного алкоголем стеатоза печени как общий нокаут CB1 (CB1-/-), так и гепатоцит-специфический нокаут CB1 (LCB1-/-) приводят к уменьшению стеатоза и усилению функции печени, демонстрируя участие CB1, присутствующего в периферических клетках (гепатоцитах), в развитии болезненной патологии, связанной со стеатозом. (Jeong, et al., 2008, Cell Metabolism, 7:227-235). Показано, что в линиях эпидидимальных белых жировых клеток, полученных от CB1-нокаутных мышей, накопление липидов ниже, чем в контрольных клетках дикого типа (Wagner et al., 2011, Nutrition and Diabetes, 1:e16).

[0129] Исследования, проводимые на разных мышиных моделях заболевания, демонстрируют, что низкомолекулярные антагонисты, действие которых ограничено периферическими рецепторами CB1, могут эффективно подавлять развитие фиброза печени. (См., например, Wei et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192; Tam et al., 2010, J. Clin. Invest. 120(8):2953-66; Wan et al., 2014, Cell Metabolism, 19(6):900-1; Takano et al., 2014, Synapse, 68:89-97). Неограничивающие примеры известных антагонистов CB1 включают в себя римонабант, таранабант, VD60, антисмыловую последовательность CB1 Isis-414930, JD5037, AM6545 и ™38837. Показано, что такие антагонисты CB1, как римонабант, ингибируют пролиферацию клеток и уменьшают экспрессию профибротического гена в первичных звездчатых клетках печени человека (HSC), которые опосредуют фиброз путем трансформации в миофибробласты (Patsenker et al., 2011, Mol Med.,17(11-12):1285-1294). На мышиной модели CCl₄-индуцированного фиброза печени показано, что антагонист CB1 VD60 (3,4,22-3-деметоксикарбонил-3-гидроксилметил-4-дезацетилвиндолина 3,4-тионокарбонат) ингибирует экспрессию профибротического гена (альфа-коллагена) в активированных звездчатых клетках печени (линия HSC LX-2) и пролиферацию данных клеток, тогда как селективный агонист CB1 ACEA (N-(2-хлорэтил)-5Z,8Z,11Z,14Z-эйкозатетраенамид) предотвращает данный эффект (Wei Y. et al., 2014, Exp. Biol. Med. 239(2):183-192). Показано, что антагонист CB1 JD5037 отменяет эндоканнабиноид-индуцированное ингибирование сигнального пути инсулина. (Cinar et al., 2014, Hepatology, 59(1)143-153). Блокада CB1 под действием римонабанта приводит к обратному развитию индуцированного воспалением нарушения поглощения глюкозы адипоцитами, выделенными из крыс, получавших рацион с высоким содержанием жиров (Miranville et al, 2010, Obesity 18: 2247-2254).

[0130] Исследования на людях также демонстрируют связь периферических рецепторов CB1 с появлением и развитием заболевания. Например, повышающая регуляция CB1 в печени пациентов с NASH и HCV коррелирует с тяжестью стеатоза и фиброза печени. (Auguet et al., 2014, BioMed Res. Intl. Vol. 2014, Article ID 502542). Кроме того, хронический агонизм CB1 (в результате употребления каннабиса) коррелирует с повышенной тяжестью стеатоза и фиброза печени у пациентов с HCV. (Van der Poorten et al., 2010, PlosOne 5, e12841). Кроме того, показано, что блокада CB1 у пациентов, страдающих от ожирения, уменьшает стеатоз печени. (Despres et al., 2009, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 29:416-423).

[0131] Известно, что антагонисты CB1 оказывают разное влияние в зависимости от местонахождения рецептора. Например, можно сделать вывод, что эффекты антагонистов CB1 являются тканеспецифичными, поскольку наблюдающиеся у пациентов благоприятные кардиометаболические эффекты римонабанта не зависят от потери массы. (Pi-Sunyeret al, 2006, J Am Coll Cardio. 147: 362A). Кроме того, известно, что римонабант улучшает гликемический контроль у пациентов с диабетом типа 2 (см., например, Hollander et al., 2010, Diabetes Care. 33(3):605-7), однако данный эффект сопровождается значительными психиатрическими побочными эффектами, обусловленными рецепторами CB1, расположенными в ЦНС. (Kunos et al, 2009, Trends Pharmacol Sci 30:1-7; Moreira et al., 2009, Rev Bras Psiquiatr. 31(2):145-53; Pacher et al, 2013, FEBS J. 280(9): 1918-1943). Результаты исследования Rimonabant in Obesity-Lipids (RIO-Lipids) свидетельствуют о том, что антагонист рецептора CB1 римонабант улучшает профиль некоторых метаболических факторов риска (включающих в себя уровень адипонектина) у пациентов с избыточной массой. (См., например, Després et al., 2005, N Engl J Med, 353:2121-2134).

[0132] Показано, что сигнальный путь рецептора CB1 обуславливает благоприятную активность при боли, спастичности MS, глаукоме и других состояниях. (Pacher et al., 2013, FEBS J. 280(9):1918-1943). В некоторых вариантах осуществления описанные здесь агонистические антитела против рецептора CB1 и их фрагменты оказывают благоприятный эффект при применении для лечения или профилактики боли, спастичности MS и глаукомы. Показано, что агонисты CB1 активируют синтез жирных кислот в печени, глюконеогенез и другие метаболические пути. (См., например, Osei-Hyiaman et al, 2005, J. Clin. Invest., 115(5):1298-1305; Chanda et al., 2012, JBC, 287(45):38041-38049).

[0133] Спастичность при рассеянном склерозе (MS) включает в себя ощущение скованности и широкий диапазон непроизвольных мышечных спазмов (длительные мышечные сокращения или внезапные движения). Спастичность представляет собой один из распространенных симптомов MS, тяжесть которого может варьировать от небольшой скованности до болезненных, неконтролируемых судорог конечностей. В отсутствии лечения спастичность может приводить к серьезным осложнениям, включающим в себя контрактуры (сросшиеся или фиксированные суставы) и пролежни. Существующие в настоящее время средства для лечения спастичности MS включают в себя, в числе прочих, баклофен, тизанидин, диазепам, дантролен, фенол. Показано, что рецепторы CB1 участвуют в регуляции спастичности у мышиной модели MS. (Pryce et al., 2007, Br J Pharmacol. 150(4): 519-525).

[0134] Активация рецепторов CB1 вызывает обезболивающие эффекты при некоторых экспериментальных моделях боли, включающих в себя висцеральную боль, возникающую в желудочнокишечном тракте. Показано, что агонисты CB1, такие как WIN55,212-2 и SAB-378, ингибируют связанные с болью ответы на повторяющееся воздействие болевых раздражителей (Brusberg et al., 2009, J. Neuroscience, 29(5):1554-1564; Talwar et al., 2011, CNS Neurol Disord Drug Targets. 10(5):536-44).

[0135] Специалист в данной области может путем рутинного экспериментирования определить эффективное нетоксичное количество антитела (или другого терапевтического средства), необходимое для лечения CB1-ассоциированного заболевания или растройства. Например, терапевтически активное количество полипептида может варьировать в зависимости от таких факторов, как стадия заболевания (например, стадия I или стадия IV), возраст, пол, медицинские осложнения (например, иммуносупрессивные состояния или заболевания) и масса индивидуума, а также способность антитела вызывать желательный ответ у индивидуума. Дозировочный режим можно корректировать, чтобы достичь оптимального терапевтического ответа. Например, ежедневно вводимую дозу можно разделить на несколько приемов, или пропорционально уменьшить, в зависимости от терапевтической ситуации. Однако в большинстве случаев эффективная доза находится в диапазоне примерно от 0,05 до 100 миллиграмм на килограмм массы тела в день, в одном варианте осуществления примерно от 0,5 до 10 миллиграмм на килограмм массы тела в день.

[0136] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь антитела против CB1 и их фрагменты используют в способах сочетанной терапии, где человеческие антитела вводят индивидууму в сочетании с другим терапевтическим средством, например, с одним или несколькими другими антителами, которые связываются с другими мишенями (такими как антитела, которые связываются с другими цитокинами или с молекулами клеточной поверхности). Поскольку наличие альтернативных сигнальных путей может приводить к отсутствию ответа на одно антитело, изобретение предлагает разные стратегии сочетанной терапии, включающие в себя применение антител, связывающихся с разными эпитопами или с разными антигенами на одной клетке-мишени. Проведены доклинические испытания таких сочетаний, как антитело против CD20 и антитело против CD22 (Stein et al., Clin Cancer Res 2004, 10:2868-2878), антитело против CD20 и антитело против HLA-DR (Tobin et al., Leuk Lymphoma 2007, 48:944-956), антитело против CD20 и антитело против TRAIL-R1 (Maddipatla et al., Clin Cancer Res 2007, 13:4556-4564), антитело против IGF-1R и антитело против EGFR (Goetsche et al., Int J Cancer 2005, 113:316-328), антитело против IGF-1R и антитело против VEGF (Shang et al., Mol Cancer Ther 2008, 7:2599-2608), или трастузумаб и пертузумаб, направленные на разные участки человеческого EGFR2 (Nahta et al., Cancer Res 2004, 64:2343-2346), демонстрирующие повышенную или синергическую противоопухолевую активность in vitro и in vivo. Преимуществом таких сочетанных способов лечения является возможность введения более низких доз терапевтических средств, позволяющая избежать токсические эффекты или осложнения, которые могут возникать при использовании разных монотерапий.

[0137] Описанные здесь антитела и фрагменты можно вводить в сочетании с любым желательным терапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления в сочетании с описанными здесь антителами и фрагментами можно вводить, например, антитело против LOXL2, антитело против TGFβ, нинтеданиб, ингибитор тирозинкиназы, агонист PPAR, агонист фарнезоидного X-рецептора (FXR), агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1, или ингибитор каспазы.

IV. Фармацевтические композиции

[0138] В другом аспекте изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие антитело против CB1, или его фрагмент.

[0139] Способы получения и введения индивидууму описанных здесь антител, или их фрагментов, хорошо известны специалистам в данной области, или могут быть легко определены специалистами в данной области. Способ введения описанных здесь антител, или их фрагментов, может представлять собой пероральное введение, парентеральное введение, введение путем ингаляции или местное введение. Термин парентеральное введение в соответствии с данным описанием включает в себя внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, внутримышечное, подкожное, ректальное или вагинальное введение. В некоторых вариантах осуществления используют внутривенный, внутриартериальный, подкожный и внутримышечный способы парентерального введения. В то время, как однозначно подразумевается, что все указанные способы введения входят в объем настоящего изобретения, форма для введения может представлять собой раствор для инъекции, например, раствор для внутривенной или внутриартериальной инъекции, или раствор для капельного вливания. Как правило, подходящая для инъекции фармацевтическая композиция содержит буфер (такой как ацетатный, фосфатный или цитратный буфер), поверхностно-активное вещество (такое как полисорбат), необязательно стабилизирующее средство (такое как человеческий альбумин), и др. Однако в других способах, подходящих для применения в настоящем изобретении, полипептиды можно доставлять непосредственно к участку аберрантной клеточной популяции, повышая уровень воздействия терапевтического средства на целевую ткань.

[0140] Препараты для парентерального введения включают в себя стерильные водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примерами неводных растворителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло, и подходящие для введения органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Водные носители включают в себя воду, спиртовые/водные растворы, эмульсии или суспензии, в том числе солевые и забеференные среды. Фармацевтически приемлемые носители, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, 0,01-0,1M (например, 0,05M) фосфатный буфер, или 0,8% раствор хлорида натрия. Другие среды, обычно используемые для парентерального введения, включают в себя растворы фосфата натрия, растворы декстрозы в растворе Рингера, растворы декстрозы и хлорида натрия, Рингер-лактат или нелетучие масла. Среды для внутривенного введения включают в себя жидкие и питательные компенсаторные добавки, компенсаторы электролитов, например, на основе раствора Рингера-декстрозы, и т.п. В состав композиций также могут входить консерванты и другие добавки, такие как, например, противомикробные средства, антиоксиданты, хелатирующие средства, инертные газы и т.п. Более конкретно, фармацевтические композиции, подходящие для инъекций, включают в себя стерильные водные растворы (в случае водорастворимых средств) или дисперсии, а также стерильные порошки для приготовления стерильных растворов или дисперсий для инъекций непосредственно перед введением. В таких случаях композиция должна быть стерильной и обладать достаточной текучестью, чтобы легко проходить через шприц. Она должна быть стабильной в условиях производства и хранения и, в одном варианте осуществления, она должна быть защищена от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибки. Носитель может представлять собой растворитель или среду для дисперсии, и может содержать, например, воду, этанол, полиол (такой как глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси. Подходящую текучесть можно поддерживать, например, путем применения покрытия, такого как лецитин, частиц нужного размера в случае дисперсии и поверхностно-активных веществ. Действие микроорганизмов можно предотвратить путем применения разных противобактериальных и противогрибковых средств, таких как парабены, хлорбутанол, фенол, аскорбиновая кислота, тимеросал и т.п. В некоторых вариантах осуществления в состав композиции вводят изотонические средства, такие как сахара, полиспирты, например, маннит, сорбит, или хлорид натрия. Пролонгированную абсорбцию инъекционных композиций можно достичь путем включения в состав композиции средства, замедляющего абсорбцию, такого как моностеарат алюмия и желатин.

[0141] В любом случае стерильные растворы для инъекций можно получить путем введения активного соединения (например, антитела, отдельно или в сочетании с другими активными средствами) в нужном количестве в подходящий растворитель, при необходимости вместе с одним или несколькими из перечисленных здесь ингредиентов, с последующей стерилизацией фильтрованием. Дисперсии обычно получают путем введения активного соединения в стерильную среду, которая содержит диспергирующую основу и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. Стерильные порошки для приготовления стерильных инъекционных растворов можно получить путем вакуумной сушки и лиофилизации, причем полученный порошок может содержать активный ингредиент и дополнительный желательный ингредиент, присутствующий в полученном ранее стерилизованном фильтрацией растворе. Препараты для инъекций обрабатывают и помещают в контейнеры, такие как ампулы, мешки, бутылки, шприцы или флаконы, и герметично закрывают в асептических условиях с помощью известных в данной области методов. Кроме того, препараты можно упаковывать и продавать в виде наборов, таких как описанные в одновременно рассматриваемых патентах США № 09/259337 и № 09/259338, каждый из которых включен в настоящее описание в качестве ссылки. Такие изделия промышленного производства в одном варианте осуществления содержат этикетки или вкладыши в упаковку, указывающие, что предлагаемые композиции можно использовать для лечения индивидуума, страдающего от аутоиммунного или неопластического расстройства, или предрасположенного к такому расстройству.

[0142] Дозы описанных здесь стабилизированных антител, или их фрагментов, эффективные для лечения вышеуказанных состояний, варьируют в зависимости от многих разных факторов, включающих в себя способ введения, участок-мишень, физиологическое состояние пациента, независимо от того, является ли пациент человеком или животным, применение других лекарственных средств, а также от того, с какой целью, профилактической или терапевтической, проводится лечение. Как правило, пациент представляет собой человека, однако с помощью указанных способов также можно лечить и отличных от человека млекопитающих, в том числе, трансгенных млекопитающих. Используемые для лечения дозы можно титровать с помощью рутинных методов, известных специалистам в данной области, с целью оптимизации безопасности и эффективности.

[0143] Используемая для пассивной иммунизации доза описанного здесь антитела может варьировать, например, примерно от 0,0001 до 100 мг/кг, более предпочтительно от 0,01 до 5 мг/кг (например, она может составлять 0,02 мг/кг, 0,25 мг/кг, 0,5 мг/кг, 0,75 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг и т.д.) массы тела хозяина. Например, доза может составлять 1 мг/кг массы тела или 10 мг/кг массы тела, или она может находиться в диапазоне 1-10 мг/кг, или в конкретных вариантах осуществления она может составлять, по меньшей мере, 1 мг/кг. Дозы, соответствующие промежуточным значениям указанных здесь диапазонов, также входят в объем настоящего описания.

[0144] Такие дозы можно вводить индивидуумам ежедневно, через день, еженедельно или по любой другой схеме, установленной на основании анализа опытных данных. Один из примеров схемы лечения включает в себя введение нескольких доз в течение длительного периода, например, в течение, по меньшей мере, шести месяцев. Другие примеры схемы лечения включают в себя введение один раз каждые две недели, или один раз в месяц, или один раз каждые 3-6 месяцев. Примеры режимов дозирования включают в себя введение 1-10 мг/кг или 15 мг/кг каждый день, 30 мг/кг через день или 60 мг/кг еженедельно. В некоторых способах одновременно вводят два или более моноклональных антител, обладающих разной специфичностью связывания, причем доза каждого вводимого антитела может находиться в одном из указанных диапазонов.

[0145] Описанные здесь антитела или их фрагменты можно вводить многократно. Интервалы между введением отдельных доз могут составлять, например, один день, неделю, месяц или год. Интервалы также могут быть неодинаковыми и могут определяться результатами измерения уровня полипептида или молекулы-мишени в крови пациента. В некоторых способах дозу корректируют, чтобы достичь определенной концентрации антитела или токсина в плазме, такой как 1-1000 мкг/мл или 25-300 мкг/мл. Альтернативно антитела или их фрагменты можно вводить в составе композиции, обеспечивающей замедленное высвобождение, при этом введение можно осуществлять с меньшей частотой. Доза и частота введения варьируют в зависимости от периода полужизни антитела в организме пациента. Как правило, наиболее продолжительным периодом полужизни обладают гуманизированные антитела, после них следуют химерные антитела и нечеловеческие антитела. В одном варианте осуществления описанные здесь антитела или их фрагменты можно вводить в неконъюгированном виде. В другом варианте осуществления описанные здесь антитела можно вводить несколько раз в конъюгированном виде. В следующем варианте осуществления описанные здесь антитела, или их фрагменты можно вводить в неконъюгированном виде, затем в конъюгированном виде, или наоборот.

[0146] Доза и частота введения могут варьировать в зависимости от того, является ли лечение профилактическим или терапевтическим. При профилактическом применении композиции, содержащие антитела настоящего изобретения или их смеси, вводят пациенту, еще не находящемуся в болезненном состоянии, чтобы повысить устойчивость пациента. Используемое для этого количество определяют как "профилактически эффективная доза". При таком применении точное количество, опять же, зависит от состояния здоровья пациента и его иммунной системы в целом, однако обычно оно варьирует от 0,1 до 25 мг на дозу, предпочтительно от 0,5 до 2,5 мг на дозу. Относительно низкие дозы вводят с относительно маленькими интервалами в течение длительного периода времени. Некоторые пациенты продолжают получать лечение в течение всей оставшейся жизни.

[0147] При терапевтическом применении иногда требуется введение относительно высоких доз (например, содержащих примерно от 1 до 400 мг антитела/кг, причем в случае радиоиммуноконъюгатов дозы обычно составляют от 5 до 25 мг, а в случае молекул, конъюгированных с цитотоксином-лекарственным средством, используют более высокие дозы) с относительно короткими интервалами до уменьшения или прекращения развития заболевания, или, в конкретных вариантах осуществления, до частичного или полного улучшения симптомов заболевания у пациента. Затем лекарственное средство можно вводить пациенту в профилактическом режиме.

[0148] В одном варианте осуществления для лечения индивидуума можно использовать молекулу нуклеиновой кислоты (например, в составе вектора), кодирующую описанный здесь полипептид. Дозы нуклеиновых кислот, кодирующих полипептиды, варьируют примерно от 10 нг до 1 г, от 100 нг до 100 мг, от 1 мкг до 10 мг, или они находятся в диапазоне 30-300 мкг на пациента. В случае инфекционных вирусных векторов можно использовать дозы, соответствующие содержанию 10-100 или более вирионов в одной дозе.

[0149] Терапевтические средства можно доставлять путем парентерального, местного, внутривенного, перорального, подкожного, внутриартериального, внутричерепного, внутрибрюшинного, интраназального или внутримышечного введения с профилактическими или терапевтическими целями. Для введения описанного здесь антитела можно использовать внутримышечную инъекцию или внутривенную инфузию. В некоторых способах терапевтические антитела или их фрагменты вводят непосредственно в черепную коробку. В некоторых способах антитела или их фрагменты вводят в составе композиций или устройств, обеспечивающих замедленное высвобождение, таких как устройство Medipad™.

[0150] Описанные здесь средства необязательно вводят в сочетании с другими средствами, которые могут обеспечить эффективное лечение расстройства или состояния, требующего такого лечения (например, профилактического или терапевтического). В качестве других средств можно использовать средства, известные в данной области и традиционно используемые для лечения конкретного расстройства.

[0151] Хотя в клинических экспериментах чаще всего используют 131I и 90Y, в данной области известны и другие радиоактивные метки, которые можно использовать в подобных целях. Другие радиоизотопы также используют для визуализации. Например, другие радиоизотопы, подходящие для применения в настоящем изобретении, включают в себя, без ограничения, 123I, 125I, 32P, 57Co, 64Cu, 67Cu, 77Br, 81Rb, 81Kr, 87Sr, 113In, 127Cs, 129Cs, 132I, 197Hg, 203Pb, 206Bi, 177Lu, 186Re, 212Pb, 212Bi, 47Sc, 105Rh, 109Pd, 153Sm, 188Re, 199Au, 225Ac, 211A, 213Bi. В настоящем изобретении можно использовать альфа-, гамма- и бета-излучатели. Кроме того, с учетом настоящего описания специалист в данной области может легко определить, без излишнего экспериментирования, какие радионуклиды можно использовать в выбранной схеме лечения. В данной связи другие радионуклиды, уже используемые для клинической диагностики, включают в себя 125I, 123I, 99Tc, 43K, 52Fe, 67Ga, 68Ga, а также 111In. Для потенциального применения в направленной иммунотерапии антитела можно метить разными радионуклидами (Peirersz et al. Immunol. Cell Biol. 65: 111, 1987). Такие радионуклиды включают в себя 188Re и 186Re, а также, в меньшей степени, 199Au и 67Cu. В патенте США № 5460785, который включен в настоящееописание в качестве ссылки, можно найти дополнительную информацию, касающуюся таких радиоизотопов.

[0152] Как указано выше, описанные здесь антитела, или их фрагменты, можно вводить в фармацевтически эффективном количестве для лечения заболеваний млекопитающих in vivo. В данной связи следует понимать, что описанные антитела, или их фрагменты вводят в состав композиций, облегчающих введение и обеспечивающих стабильность активного средства. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции настоящего изобретения содержат фармацевтически приемлемые, нетоксичные, стерильные носители, такие как физиологический раствор, нетоксичные буферы, консерванты и т.п. В целях настоящего изобретения фармацевтически эффективное количество описанного здесь антитела, конъюгированного или не конъюгированного с терапевтическим средством, представляет собой количество, достаточное для обеспечения эффективного связывания с мишенью, а также для достижения улучшения, например, уменьшения симптомов заболевания или расстройства, или для детекции вещества или клетки. В случае опухолевых клеток полипептид в некоторых вариантах осуществления может взаимодействовать с выбранными иммунореактивными антигенами, присутствующими на неопластических или иммунореактивных клетках, и обеспечивать повышенную гибель данных клеток. Разумеется, описанные здесь фармацевтические композиции можно вводить в виде одной или нескольких доз, с достижением фармацевтически эффективного количества полипептида.

[0153] В соответствии с объемом настоящего изобретения описанные здесь антитела можно вводить человеку или другому животному с помощью указанных выше способов лечения в количестве, достаточном для достижения терапевтического или профилактического эффекта. Описанные здесь полипептиды можно вводить человеку или другому животному в виде традиционной лекарственной формы, полученной путем объединения описанного здесь антитела с традиционным фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем с помощью известных методов. Специалистам в данной области известно, что тип и свойства фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя зависят от количества активного ингредиента, с которым его объединяют, способа введения и других хорошо известных факторов. Специалистам в данной области также следует понимать, что смесь, содержащая один или несколько полипептидов настоящего изобретения, может оказаться особенно эффективной.

[0154] Изобретение также предлагает способ лечения состояния, вызванного повышенной экспрессией CB1, или повышенной чувствительностью к CB1, включающий в себя пероральное, парентеральное с использованием раствора для инъекции, ингаляционное, или местное введение пациенту или другому индивидууму фармацевтически эффективного количества антитела против CB1.

[0155] Кроме того, изобретение предлагает способ применения фармацевтически эффективного количества антитела против CB1 в производстве лекарственного средства для лечения состояния, вызванного повышенной экспрессией CB1, или повышенной чувствительностью к CB1, включающий в себя пероральное, парентеральное с использованием раствора для инъекции, ингаляционное, или местное введение пациенту или другому индивидууму.

[0156] В некоторых вариантах осуществления описанные здесь выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты обладают преимуществом, заключающимся в минимальном проникновении в мозг. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитела и их фрагменты обладают высокой селективностью в отношении рецептора CB1 и не проникают через гематоэнцефалитический барьер, или обладают пониженной способностью проникать через гематоэнцефалитический барьер по сравнению с низкомолекулярными соединениями, специфичными к рецептору CB1, что приводит к минимизации побочных эффектов, связанных с ЦНС. В других вариантах осуществления выделенные антитела и их фрагменты после внутривенной инъекции не проникают через гематоэнцефалитический барьер, или обладают пониженной способностью проникать через гематоэнцефалитический барьер по сравнению с низкомолекулярными соединениями, специфичными к рецептору CB1, такими как римонабант.

[0157] В одном варианте осуществления описанные здесь антитела и их связывающие фрагменты или варианты можно вводить индивидууму с помощью по меньшей мере одного способа, выбранного из парентерального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутрисуставного, внутрибронхиального, внутрибрюшного, внутрикапсульного, внутрихрящевого, внутриполостного, внутриклеточного, внутримозжечкового, интрацеребровентрикулярного, внутритолстокишечного, внутрицервикального, внутрижелудочкового, внутрипеченочного, внутримиокардиального, внутрикостного, внутритазового, внутриперикардиального, внутрибрюшинного, внутриплеврального, внутрипростатного, внутрилегочного, внутриректального, внутрипочечного, интраретинального, интраспинального, внутрисиновиального, внутригрудного, интратимпанального, внутриматочного, интравезикального, интравитреального, болюсного, подконъюнктивального, вагинального, ректального, буккального, подъязычного, интраназального и трансдермального введения.

[0158] Настоящее изобртеение предлагает выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, нуклеиновые кислоты, кодирующие такие антитела или фрагменты, а также композиции, содержащие указанные выделенные антитела, фрагменты и нуклеиновые кислоты. Кроме того, настоящее изобретение предлагает фармацевтические композиции, содержащие выделенные антитела, или их фрагменты, или нуклеиновые кислоты, кодирующие такие антитела или фрагменты, а также один или несколько из фармацевтически приемлемых носителей. Фармацевтически приемлемые носители включают в себя, например, вспомогательные вещества, разбавители, капсулирующие вещества, наполнители, буферы и другие средства.

описание конкертных аспектов и вариантов осуществления

[0159] Разные описанные здесь аспекты и варианты их осуществления можно объединять друг с другом. Кроме того, любой из описанных выше аспектов и вариантов их осуществления можно объединить с любым из описанных ниже конкретных аспектов и вариантов их осуществления.

[0160] Ниже приведены некоторые конкретные аспекты и варианты осуществления, которые служат для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения:

[0161] 1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 1 мкМ или менее.

[0162] 2. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 100 нМ или менее.

[0163] 3. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 10 нМ или менее.

[0164] 4. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 1 нМ или менее.

[0165] 5. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент связывается с внеклеточным эпитопом на рецепторе CB1.

[0166] 6. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент связывается с человеческим рецептором CB1.

[0167] 7. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент ингибирует сигнальную активность рецептора CB1.

[0168] 8. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 7, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении сигнального пути рецептора CB1, которая по величине, по меньшей мере, эквивалентна активности низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0169] 9. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 7, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении сигнального пути рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 3 раза превышает активность низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0170] 10. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 7, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении сигнального пути рецептора CB1, которая по величине, по меньшей мере, эквивалентна активности низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию фосфорилирования ERK, опосредованного агонистом рецептора CB1.

[0171] 11. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 7, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении сигнального пути рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 3 раза превышает активность низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию фосфорилирования ERK, опосредованного агонистом рецептора CB1.

[0172] 12. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент активирует рецептор CB1, или повышает активность рецептора CB1.

[0173] 13. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент представляет собой аллостерический модулятор рецептора CB1.

[0174] 14. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент представляет собой обратный агонист рецептора CB1.

[0175] 15. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент является мышиным.

[0176] 16. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент является химерным.

[0177] 17. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент является гуманизированным.

[0178] 18. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент селективно связывается с CB1.

[0179] 19. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело конъюгировано со средством, таким как другое терапевтическое средство, цитотоксическое средство, молекула иммуноадгезии или визуализирующее средство.

[0180] 20. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 19, где средство представляет собой другое терапевтическое средство, цитотоксическое средство, молекулу иммуноадгезии или визуализирующее средство.

[0181] 21. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 20, где терапевтическое средство представляет собой римонабант.

[0182] 22. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 20, где визуализирующее средство выбрано из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина.

[0183] 23. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 18, где антитело не обладает агонистической или антагонистической активностью.

[0184] 24. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные конкурировать за связывание с рецептором CB1 с антителом или антигенсвязывающим фрагментом по варианту осуществления 1.

[0185] 25. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться по существу с тем же эпитопом на рецепторе CB1, что и антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1.

[0186] 26. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, содержит: вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 10, 18 и 26; и вариабельный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 14, 22 и 30.

[0187] 27. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или фрагмент содержит константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 4, 12, 20 и 28, и, константный участок легкой цепи, выбранный из группы, состоящей из SEQ ID NO: 8, 16, 24 и 32.

[0188] 28. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или его фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 2; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 4; вариабельной участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 6, и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 8.

[0189] 29. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или его фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 10; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 12; вариабельной участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 14, и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 16.

[0190] 30. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или его фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 18; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 20; вариабельной участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 22, и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 24.

[0191] 31. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или его фрагмент содержит вариабельный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 26; константный участок тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 28; вариабельной участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 30, и константный участок легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 32.

[0192] 32. Способ противодействия CB1, включающий в себя приведение клетки, экспрессирующей рецептор CB1, в контакт с антителом или связывающим фрагментом по варианту осуществления 1.

[0193] 33. Способ усиления активности CB1, включающий в себя приведение клетки, экспрессирующей рецептор CB1, в контакт с антителом или связывающим фрагментом по варианту осуществления 1.

[0194] 34. Способ лечения заболевания или расстройства, отвечающего на антагонистическую или агонистическую активность в отношении рецептора CB1, у индивидуума, нуждающегося в этом, где указанный способ включает в себя введение индивидууму антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по варианту осуществления 1.

[0195] 35. Способ по варианту осуществления 34, где индивидуум представляет собой человека.

[0196] 36. Способ детекции CB1, включающий в себя приведение клетки в контакт с антителом или антигенсвязывающим фрагментом по варианту осуществления 1.

[0197] 37. Способ по варианту осуществления 34, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ожирения, диабета, дислипидемии, метаболических заболеваний, фиброза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), заболевания печени, первичного билиарного цирроза печени, заболевания почек, фиброза почек, хронического заболевания почек, остеопороза, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, рака и воспалительного заболевания.

[0198] 38. Способ по варианту осуществления 34, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из боли, спастичности при рассеянном склерозе и глаукомы.

[0199] 39. Способ по варианту осуществления 37, где заболевание или расстройство представляет собой фиброз.

[0200] 40. Способ по варианту осуществления 37, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент противодействует CB1.

[0201] 41. Способ по варианту осуществления 38, где антитело или антигенсвязывающий фрагмент способствует проявлению активности CB1.

[0202] 42. Способ диагностики заболевания или расстройства, связанного с CB1, включающий в себя приведение клетки в контакт с антителом или антигенсвязывающим фрагментом по варианту осуществления 1.

[0203] 43. Способ определения прогноза для индивидуума, у которого диагностировано заболевание или расстройство, связанное с CB1, включающий в себя измерение экспрессии CB1 путем приведения клетки в контакт с антителом или его фрагментом по варианту осуществления 1.

[0204] 44. Способ по варианту осуществления 42-43, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ожирения, диабета, дислипидемии, метаболических заболеваний, фиброза, NASH, заболевания печени, первичного билиарного цирроза, заболевания почек, фиброза почек, хронического заболевания почек, остеопороза, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, рака, воспалительного заболевания, боли, спастичности при MS и глазных заболеваний, включающих в себя глаукому.

[0205] 45. Способ по варианту осуществления 44, где заболевание или расстройство представляет собой фиброз.

[0206] 46. Способ по варианту осуществления 36, где выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, конъюгированы с визуализирующим средством.

[0207] 47. Способ по варианту осуществления 46, где визуализирующее средство выбрано из группы, состоящей из радиоактивной метки, фермента, флуоресцентной метки, люминесцентной метки, биолюминесцентной метки, магнитной метки и биотина.

[0208] 48. Способ по варианту осуществления 42-43, где клетка присутствует в организме индивидуума.

[0209] 49. Способ по варианту осуществления 48, где индивидуум представляет собой человека.

[0210] 50. Клетка-хозяин, экспрессирующая выделенное антитело или фрагмент по варианту осуществления 1.

[0211] 51. Способ получения антитела или его фрагмента, способного специфически связываться с рецептором CB1, где указанный способ включает в себя иммунизацию млекопитающих очищенным рецептором CB1 или его антигенным фрагментом, CB1/липидными комплексами, и/или ДНК, кодирующей рецептор CB1.

[0212] 52. Способ по варианту осуществления 51, где антитело или его фрагмент получают из гибридомной клеточной линии, полученной с использованием клеток иммунизированных млекопитающих.

[0213] 53. Способ по варианту осуществления 51, где антитело или его фрагмент получают из фаговой библиотеки.

[0214] 54. Способ получения антитела или его фрагмента, способного специфически связываться с CB1, где указанный способ включает в себя получение фаговой библиотеки, содержащей вариабельные участки тяжелых и легких цепей из человеческих первичных лимфоцитов крови, и пэннинг фаговой библиотеки по связыванию с рецептором CB1.

[0215] 55. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, имеющие последовательности SEQ ID NO: 352, 353 и 354, соответственно.

[0216] 56. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, имеющие последовательности SEQ ID NO: 355, 356 и 357, соответственно.

[0217] 57. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи, имеющие последовательности, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98%, или, по меньшей мере, на 99% гомологичные аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 352, 353 и 354, соответственно.

[0218] 58. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи, имеющие последовательности, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, по меньшей мере, на 96%, по меньшей мере, на 97%, по меньшей мере, на 98%, или, по меньшей мере, на 99% гомологичные аминокислотным последовательностям SEQ ID NO: 355, 356 и 357, соответственно.

[0219] 59. Антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные специфически связываться с тем же эпитопом, что и антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из перечисленных или раскрытых здесь вариантов осуществления.

[0220] 60. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: CDR1 тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 443-463; CDR2 тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 464-577, и CDR3 тяжелой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 578-625.

[0221] 61. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит: CDR1 легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 626-661; CDR2 легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 662-742, и CDR3 легкой цепи, имеющий аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 742-824.

[0222] 62. Выделенное антитело или его фрагмент по варианту осуществления 1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент представляет собой гуманизированное антитело.

[0223] 63. Раскрытое в данном документе выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит участок Fc человеческого IgG1.

[0224] 64. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из предшествующих вариантов осуществления, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит модифицированный участок Fc.

[0225] 65. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 64, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит участок Fc, выбранный из группы, состоящей из Fc-участка гибрида IgG2/IgG4, Fc-участка IgG2, содержащего мутации A330S и P331S, и Fc-участка IgG4, содержащего мутацию S228P.

[0226] 66. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с каннабиоидным рецептором 1 (CB1), где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 339-341, и, необязательно, вариабельный участок легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 337.

[0227] 67. Выделенное антитело, или его антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 64, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 342.

[0228] 68. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 66, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит аминокислотную последовательность тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 343-351, и аминокислотную последовательность легкой цепи SEQ ID NO: 338.

[0229] 69. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 341 и константный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 или SEQ ID NO: 435.

[0230] 70. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, содержащие вариабельный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 340 и константный участок тяжелой цепи с последовательностью SEQ ID NO: 433, SEQ ID NO: 434 или SEQ ID NO: 435.

[0231] 71. Выделенное антитело или его фрагмент, нуклеотидная последовательность или аминокислотная последовательность которого, по меньшей мере, на 65%, по меньшей мере, на 70%, по меньшей мере, на 75%, по меньшей мере, на 80%, по меньшей мере, на 85%, по меньшей мере, на 90%, по меньшей мере, на 95%, или, по меньшей мере, на 99% идентична аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из SEQ ID NO 1-351 и SEQ ID NO 436-824.

[0232] 72. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 100 нМ или менее.

[0233] 73. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 72, где антитело или фрагмент обладает сродством к рецептору CB1, характеризующимся Kd примерно 5 нМ или менее.

[0234] 74. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 10 раз превышает активность низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0235] 75. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 74, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 5 раз превышает активность низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0236] 76. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 74, где антитело или фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая по величине, по меньшей мере, эквивалентна активности низкомолекулярного римонабанта, где величину активности измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0237] 77. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способные связываться с CB1, где антитело или его фрагмент обладает более высокой активностью, чем соответствующее негуманизированное или химерное антитело, причем гуманизированное антитело, или его фрагмент, и соответствующее негуманизированное или химерное антитело содержат одинаковые CDR тяжелой и легкой цепи, где активность измеряют по ингибированию передачи сигнала, опосредованной агонистом рецептора CB1, с помощью анализа цАМФ.

[0238] 78. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 77, где гуманизированное антитело или его фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 2 раза превышает активность соответствующего негуманизированного или химерного антитела или фрагмента.

[0239] 79. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 78, где гуманизированное антитело или его фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 3 раза превышает активность соответствующего негуманизированного или химерного антитела или фрагмента.

[0240] 80. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 77, где гуманизированное антитело или его фрагмент обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая, по меньшей мере, в 5 раз превышает активность соответствующего негуманизированного или химерного антитела или фрагмента.

[0241] 81. Раскрытое в данном описании выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, где способность антитела или фрагмента проникать в мозг снижена или отсутствует.

[0242] 82. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 81, где способность антитела или фрагмента проникать в мозг снижена по сравнению с низкомолекулярным агонистом или антагонистом рецептора CB1.

[0243] 83. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 81, где антитело или фрагмент обладает пониженными побочными эффектами, связанными с центральной нервной системой (ЦНС), по сравнению с низкомолекулярным агонистом или антагонистом рецептора CB1.

[0244] 84. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по варианту осуществления 83, где низкомолекулярный агонист или антагонист рецептора CB1 представляет собой AM6545, AM251, таранабант или римонабант.

[0245] 85. Способ лечения заболевания или расстройства, отвечающего на антагонистическую или агонистическую активность в отношении рецептора CB1, у индивидуума, нуждающегося в этом, где указанный способ включает в себя введение индивидууму антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из вариантов осуществления 55-84.

[0246] 86. Способ по варианту осуществления 85, где индивидуум представляет собой человека.

[0247] 87. Способ по варианту осуществления 85, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ожирения, диабета, дислипидемии, метаболических заболеваний, фиброза, NASH, заболевания печени, первичного билиарного цирроза, заболевания почек, фиброза почек, хронического заболевания почек, остеопороза, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, рака, воспалительного заболевания, боли, спастичности при MS и глазных заболеваний, включающих в себя глаукому.

[0248] 88. Способ по варианту осуществления 85, где способность антитела или антигенсвязывающего фрагмента проникать в мозг снижена или отсутствует.

[0249] Хотя выше изобретение описано с приведением некоторых подробностей в качестве иилюстраций и примеров для облегчения понимания, для рядового специалиста в данной области должно быть очевидно в свете разъяснений, приведенных в настоящем изобретении, что можно осуществить некоторые изменения и модификации, не отступая от сущности и объема прилагаемой формулы изобретения. Нижеследующие примеры приведены только для иллюстрации, но не для ограничения. Специалистам в данной области хорошо известны разные некритические параметры, которые можно изменить или модифицировать с получением практически таких же результатов.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Иммунизация мышей с целью получения антител против рецептора CB1

[0250] Последовательность кДНК и праймеры для клонирования человеческого рецептора CB1 получают на основе стандартной последовательности NM_001160258 из электронного архива по биологии и медицине NCBI. Рецептор CB1 получают путем временной экспрессии, осуществляемой в клетках 293 с использованием липофектамина, или путем получения стабильных клеточных линий. Для получения стабильной клеточной линии конструкцию нативного полноразмерного человеческого рецептора CB1 pcDNA4/TO трансфицируют в тетрациклин-индуцируемую систему Trex-CHO и клетки Trex-293. Клетки культивируют в присутствии антибиотиков зеоцина и бластицидина. Клоны, экспрессирующие CB1 после индукции тетрациклином, идентифицируют путем FACS-окрашивания антителом против рецептора CB1, R&D (клон 368302). Получают мембраны, которые используют для иммунизации либо непосредственно, либо после солюбилизации мембранных белков в детергенте с последующей очисткой. Очищенный рецептор CB1 стабилизируют в липидном бислое. CB1/липидный комплекс обозначают как iCAPS рецептора CB1.

[0251] Мышей Balb/c иммунизируют в течение 2 циклов ДНК, кодирующей рецептор CB1, с последующими иммунизациями мембранами, содержащими рецептор CB1, или iCAPS, содержащими рецептор CB1. Образцы крови берут до и после иммунизации, сыворотку тестируют методом ELISA на связывание с мембранами, содержащими рецептор CB1, по сравнению с наивными мембранами. Когда мышиная сыворотка дает положительный сигнал на мембранах, содержащих рецептор CB1, по сравнению с наивными мембранами, мышей умерщвляют, селезенки удаляют и используют для получения гибридом и фаговых библиотек.

Пример 2. Извлечение лимфоцитов, выделение B-клеток, гибридизация и выбор гибридом, связывающихся с рецептором CB1

[0252] Из иммунизированных мышей удаляют селезенки и получают суспензии отдельных клеток. Чтобы получить суспензии отдельных клеток, селезенки переносят на сито, помещенное сверху конической центрифужной пробирки объемом 50 мл, и с помощью поршня от шприца на 3 мл выдавливают клетки из селезенки. Красные кровяные клетки лизируют охлажденным на льду буфером ACK в течение 10 мин, добавляют 5 мл DMEM и проводят центрифугирование. Данную стадию повторяют один раз, после чего клетки ресуспендируют в среде DMEM с получением концентрации 2×10⁷/мл.

[0253] Извлечение и получение клеток миеломы: клетки SP2/0 высевают при плотности примерно 5×10⁴ клеток/мл и пересаживают каждые 2 дня. Перед гибридизацией исходные клетки миеломы собирают путем центрифугирования в конической центрифужной пробирке объемом 50 мл при комнатной температуре (RT) при 500 g в течение 10 минут. Клетки промывают 3 раза путем добавления 30 мл среды, не содержащей сыворотку, и повторяют центрифугирование. Супернатант удаляют пипеткой, клеточный осадок ресуспендируют в 25 мл среды и доводят до концентрации жизнеспособных клеток 2×10⁷/мл.

[0254] Слияние клеток: Клетки миеломы и клетки селезенки смешивают в соотношении 1:5. Смесь клеток центрифугируют при 1000 об/мин в течение 5 мин, после чего супернатант отбрасывают, получая клеточный осадок. Смесь клеток дважды промывают рабочим буфером для гибридизации и центрифугируют с получением клеточного осадка. Клеточный осадок осторожно ресуспендируют в буфере для гибридизации до конечной концентрации клеток 8×10⁷/мл. Смеси клеток помещают в ячейку с электродами и проводят электрослияние. После слияния клетки оставляют в покое в течение 5 мин, промывают 1× средой DMEM, к гибридизованным клеткам добавляют нагретую среду HAT до конечной концентрации 0,5×10⁶ B-клеток/мл. Затем в каждую лунку 96-луночного планшета добавляют 100 мкл клеточной суспензии (5×10⁴ B-клеток). Средняя эффективность слияния составляет 1 гибридома/1×10⁴ B-клеток, следовательно, в соответствии с данной методикой, в каждой лунке содержится 5 гибридом.

[0255] Культивирование гибридомных клеток. Гибридомы культивируют в инкубаторе для культивирования клеток при 5% CO₂, 37°C. Рост гибридом проверяют ежедневно. Обычно колонии можно увидеть через 5 дней. Среду заменяют на свежую DMEM на 7 день перед положительным скринингом.

[0256] Положительный скрининг: через 7-9 дней после слияния клеток, когда колонии увеличиваются, 100 мкл супернатанта из каждой гибридома-содержащей лунки переносят в отдельную лунку нового 96-луночного планшета и анализируют методом ELISA с использованием белка CB1.

Пример 3. Получение и скрининг фаговых библиотек

[0257] Экстракция общей РНК: Ткань селезенки собирают в RNAlater. Маленький кусочек замороженной ткани (~30 мг) гомогенизируют в ступке, охлажденной в жидком N₂, и перемалывают до состояния мелкого порошка. Добавляют реагент TRIzol®, энергично встряхивая вручную в течение 30 секунд. 1 мл раствора переносят в микроцентрифужную пробирку объемом 1,5 мл при комнатной температуре 2-3 мин и оставляют стоять при комнатной температуре в течение нескольких минут. К смеси добавляют 0,2 мл хлороформа на 1 мл раствора и энергично встряхивают вручную в течение 30 секунд. Смесь инкубируют при комнатной температуре в течение 5 мин и затем центрифугируют при 12000 g в течение 20 мин при 4°C. Водную фазу удаляют и переносят в новую пробирку. В пробирку добавляют равный объем изопропилового спирта и перемешивают в течение 30 секунд. После инкубации при комнатной температуре в течение 5 мин смесь центрифугируют при 12000 g в течение 15 мин при 4°C. Осадок промывают путем добавления 500 мкл 75% этанола и центрифугируют при 12000 g в течение 15 мин при 4°C. Полученный осадок общей РНК сушат на воздухе и растворяют в 50 мкл не содержащей РНКазы воде на 1 мкг предполагаемой РНК. OD измеряют при 260 нм и 280 нм в образце РНК, разведенном в соотношении 1:10.

[0258] Получение кДНК: Синтез первой цепи кДНК проводят с помощью коммерческого набора (Invitrogen, № по каталогу: 18080-051), коротко говоря, 20 мкг общей РНК смешивают с 5 мкМ oligo(dT)20 и 1 мМ dNTP в DEPC-обработанной воде объемом 40 мкл, инкубируют при 65°C в течение 5 мин и затем добавляют 80 мкл буфера при КТ, содержащего 5 мМ MgCl₂, 10 мкМ DTT, 16 единиц RNaseOUT и 80 единиц обратной транскриптазы Superscript III. Полученную смесь инкубируют при 50°C в течение 50 мин, инактивируют нагреванием, после чего добавляют 4 мкл РНКазы H, чтобы удалит остаток РНК. кДНК используют для последующего конструирования библиотеки.

[0259] Библиотеку химерных Fab конструируют следующим образом: Вариабельные участки тяжелой цепи или легкой цепи амплифицируют с использованием праймеров, специфичных для тяжелой цепи или легкой цепи, представляющих несколько зародышевых семейств, описанных в Barbas et al, и полученной выше мышиной кДНК в качестве матрицы. Константные участки человеческой тяжелой цепи и легкой цепи, Ch1 и CL1, соответственно, амплифицируют из существующего клона pCOM3xTT. Вариабельный участок и константный участок тяжелой цепи соединяют, используя ПЦР с перекрывающимися праймерами. Полученные тяжелую цепь и легкую цепь соединяют, снова используя ПЦР с перекрывающимися праймерами, и получают ДНК-фрагмент химерного Fab, который клонируют в модифицированном векторе pCOM3x в виде фрагмента SfiI, вставленного путем лигирования. Библиотеку лигированной ДНК очищают и используют для трансформации высокоэффективных компетентных клеток SS320. Общее число полученных уникальных трансформантов составляет, по меньшей мере, 5×10⁷.

[0260] Проводят пэннинг путем двойного вычитания фаговой библиотеки, полученной из иммунизированных мышей, в иммунопробирках Maxisorp (Thermo Scientific), покрытых пустыми iCAPS, с последующим двойным вычитанием на Dynabeads MyOne Streptavidin T1 (Life Technologies), покрытых биотинилированным белком Bril. Все стадии вычитания длятся 30 минут. В это время iCAPS, содержащие биотинилированный рецептор CB1, наносят на Dynabeads MyOne Strepavidin T1 (Life Technologies). Затем полученный после вычитания фаговый пул и CB1-содержащие iCAPS на гранулах смешивают, наряду с небиотинилированным белком Bril и пустыми iCAPS для конкуренции, и инкубируют в течение одного часа при комнатной температуре при вращении. Гранулы отделяют от связывающей смеси с помощью магнита и промывают несколько раз, чтобы удалить несвязанные фаги (5 раз в цикле 1, 10 в каждом из циклов 2 и 3). Связанные фаги элюируют дважды глициновым буфером, pH 2,2, каждый раз по 10 минут. Элюаты объединяют, нейтрализуют Tris-HCl, pH 8,0, и используют для инфицирования клеток TG1 с получением фага, который подвергают следующему циклу пэннинга. После 3 циклов пэннинга отбирают отдельные колонии и подвергают их скринингу методом ELISA для моноклональных фагов.

[0261] Для скрининга средств, связывающих фаги, отдельные колонии TG1, инфицированных фагами, отобранными в результате пэннинга, помещают в 96-луночные планшеты, содержащие среду 2YT/карбенициллин/глюкоза, и встряхивают в течение ночи при 30°C. На следующий день небольшой объем насыщенной культуры переносят на свежую среду 2YT/карбенициллин/глюкоза и встряхивают при 37°C до достижения значения OD₆₀₀ 0,6-0,7. Затем культуру инфицируют херперным фагом KO7. Инфицированные клетки TG1 центрифугируют, ресуспендируют в среде 2YT/карбенициллин/канамицин и встряхивают при 30°C в течение ночи. В это время 96-луночные планшеты Maxisorp (Thermo Scientific) покрывают стрептавидином (Wako) при 4°C в течение ночи. На третий день биотинилированные антигены улавливают на планшетах, покрытых стрептавидином, которые затем блокируют 3% обезжиренным молоком в PBST. Клетки TG1 снова центрифугируют. Фаг-содержащие супернатанты блокируют 3% обезжиренным молоком, затем загружают на планшеты ELISA и инкубируют в течение одного часа при комнатной температуре. После трех циклов промывания PBST в планшеты добавляют HRP-меченое мышиное антитело против M13 (GE Healthcare), разведенное 1:2000 3% обезжиренным молоком в PBST и инкубируют еще час при комнатной температуре. Планшеты промывают три раза PBST и затем проявляют ™B (Biopanda). Реакцию останавливают путем добавления в планшеты HCl. Поглощение при 450 нм прочитывают на ридере для микропланшет Emax precision (Molecular Devices). Клоны, специфически связывающиеся с iCAPS, отбирают и подвергают дальнейшей характеризации и секвенированию.

[0262] Выделяют колонии E. coli, несущие плазмиды, которые продуцируют Fab, презентированные на фаге. Плазмидную ДНК экстрагируют и секвенируют, получая информацию по ДНК, кодирующей Fab. Конструируют специфические праймеры, чтобы амплифицировать V-участок тяжелой цепи, продукт ПЦР клонируют в pTT5-HCV3, модифицированной версии вектора экспрессии pTT5, ранее обработанной ферментами рестрикции ApaI и SacI, перед константным участком человеческой тяжелой цепи, путем непрерывного клонирования. Кроме того, конструируют специфические праймеры, чтобы амплифицировать поноразмерный участок легкой цепи фрагмента Fab. Фрагмент, полученный методом ПЦР, клонируют в pTT5-IL2-LCC, модифицированном векторе pTT5, обработанном EcoRI и NotI, путем непрерывного клонирования. Последовательности 2 полученных плазмид подтверждают секвенированием.

Пример 4. Секвенирование гибридом

[0263] Клетки гибридомы (1×10⁷) собирают и экстрагируют общую РНК с помощью реагента Tri по способу, описанному выше для ткани селезенки. кДНК получают с помощью набора SuperScript III в соответствии с инструкцией производителя, как описано выше. Проводят ПЦР с использованием полученной кДНК в качестве матрицы и праймеров VhRevU и VhForU, получая продукт ПЦР размером 300 п.о., который очищают с помощью набора для очистки продуктов ПЦР и секвенируют, используя такие же праймеры. Также проводят реакцию ПЦР, используя праймеры VkRev7 и VkFor, специфичные для V-участка легкой цепи (только для вариабельного участка), или праймеры KappaFor (специфичные для полноразмерной легкой цепи каппа). Очищенный продукт ПЦР подвергают реакциям секвенирования, получая последовательность ДНК.

Пример 5. Экспрессия и анализ IgG

[0264] Экспрессия IgG: Две плазмиды, полученные на основе pTT5, одна из которых содержит ДНК тяжелой цепи, а другая - ДНК легкой цепи, совместно трансфицируют в клетки HEK293F, чтобы обеспечить экспрессию IgG. За 24 часа до трансфекции клетки 293F разбавляют до плотности 8×10⁵ клеток/мл. В день трансфекции плотность клеток поддерживают на уровне 1,1-1,3×10⁶ клеток/мл. Для трансфекции используют один мкг плазмидной дНК на 1 мл суспензионной культуры клеток. 80 мкг ДНК разводят в 4 мл свежей среды 293F freestyle. 240 мкг реагента для трансфекции полиэтиленимина (PEI) разводят в конечном объеме 4 мл среды 293F freestyle. После инкубации в течение 3 минут 4 мл ДНК тщательно смешивают с 4 мл PEI. 8 мл смеси ДНК и PEI инкубируют в течение 15 минут при комнатной температуре и медленно добавляют к 80 мл суспензионной культуры клеток 293F. Клетки инкубируют на платформе с орбитальным вращением со скоростью 130 об/мин при 37°C и 5% CO₂ в течение 4 дней, после чего собирают.

[0265] Очистка IgG: Слой, содержащий белок A, объемом 0,4 мл помещают в колонку объемом 1 мл и промывают 10 мл dH₂O и 10 мл PBS, pH 8,0. Суспензии трансфицированных клеток 293F центрифугируют при 4000 об/мин в течение 45 минут при 4°C. Осадки отбрасывают, супернатант доводят до pH 8,0 на льду и загружают на приготовленную колонку с белком A. После окончания загрузки супернатанта колонку промывают 5 мл PBS, pH 8,0, и элюируют 4 мл 0,1 M буфера цитрат Na-HCl, pH 3,5. Элюированные образцы, содержащие IgG, нейтрализуют 200 мкл 1,5M буфера Tris-HCl, pH 8,8, и концентрируют с использованием концентратора 4 мл, 30 кДа. 4,5 мл PBS помещают в концентратор и центрифугируют. В конечном счете, после замены среды IgG хранят в PBS. IgG детектируют по OD₂₈₀ и определяют их чистоту методами SDS-PAGE и SEC.

[0266] Значения концентраций, объемов и выходов PA13R3-P1C4, полученные в четырех разных экспериментах, показаны в таблице 4. Значения концентраций, объемов и количеств разных клонов показаны ниже в таблице 5.

Таблица 4. Экспрессия PA13R3-P1C4

Название	Концентрация (мг/мл)	Объем (мкл)	Количество (мкг)	Выход (мг/л)
PA13R3-P1C4	0,3	200	60	0,75
PA13R3-P1C4	1,01	500	505	3,2
PA13R3-P1C4	0,49	500	245	1,5
PA13R3-P1C4	1,25	1250	1562,5	3,9

Таблица 5. Экспрессия клонов

Клон	Концентрация (мг/мл)	Объем (мкл)	Количество (мкг)
PA13R3-P1C4 (функциональный)	0,3	200	60
PA2LR3-P2D3	0,31	250	77,5
0,18	200	36
PA2LR3-P1G6	1,99	350	696,5
PA2LR3-P3B10	0,23	600	138
0,64	200	128
PA2R3-P1A7	1,93	400	772
	3,1	300	930
	0,06	250	15
1,07	1200	1284
PA2LR3-P1H4	1,94	300	582
PA2LR3-P4B1	1,62	250	405
0,98	200	196
PA2LR3-P4B5	0,8	200	160
	0,85	450	382,5
	0,61	200	122
1,68	600	1008
PA2LR3-P4G10	1,32	250	330
PA2LR3-P4C6	1,63	250	407,5
0,56	250	140
PA2LR3-P3B8	4,13	250	1032,5
PA2LR3-P2B8	1,01	550	555,5
	1,78	500	890
	1,1	500	550
3,3	900	2970
PA2LR3-P2E5	0,47	550	258,5
PA2R3-P1F1	0,8	500	400
PA2LR3-P3A8	1,65	200	330
PA2LR3-P3F8	1,97	150	295,5
PA2LR3-P5E7	0,74	250	185
PA2LR3-P6B12	2,45	200	490
PA2LR3-P6G7	0,92	200	184

Пример 6. Анализ связывания IgG с CB1-содержащими iCAPS методом ELISA

[0267] Очищенные IgG тестируют на связывание с очищенным рецептором CB1 (CB1-содержащая конформационная антиген-презентирующая система (iCAPS)) методом ELISA. Небиотинилированные антигены (например, пустые iCAPS) наносят непосредственно на планшеты Maxisorp. Первичные антитела, представляющие собой серийные разведения очищенных IgG 1:3, инкубируют на планшете в течение 1 часа. После 3 циклов промывания PBST, в качестве вторичных антител добавляют HRP-меченные козлиные антитела против мышиных IgG (Abmart) или HRP-меченные козлиные антитела против человеческих IgG (Sigma), в зависимости от вида IgG, и инкубируют еще час. Планшеты промывают три раза PBST и затем проявляют ™B (Biopanda). Реакцию останавливают путем добавления HCl. Поглощение при 450 нм прочитывают на ридере для микропланшетов Emax precision (Molecular Devices). Результаты анализа связывания приведены в таблице 6.

Таблица 6. Связывание с CB1-содержащими iCAPS

Клон	EC50 A139 (нМ)	EC50 A138 (нМ)
PA2LR3-P1G6	35	81
PA2LR3-P1H4	33,52	21,04
PA2LR3-P2B8	1,8	6,7
PA2LR3-P2D3	2,6	4,9
PA2LR3-P2E5	3,2	10
PA2LR3-P3B10	0,78	1,4
PA2LR3-P3B8		71
PA2LR3-P4B1	1,406	1,277
PA2LR3-P4B5	0,24	0,24
PA2LR3-P4C6	0,4	0,4
PA2LR3-P4G10	1,354	1,189
PA2R3-P1A7	3,5	7,5
PA2R3-P1F1	1,1	1,3
PA13R3-P1C4	0,175	0,1719

Пример 7. Анализ связывания IgG методом FACS

[0268] Исходные клетки TRex CHO, TRex CHO A56, экспрессирующие CB1 (CB1 T210A/партнер по гибридизации) на повышенном уровне, и TRex CHO A156, экспрессирующие нативный человеческий CB1, собирают из колб. 100 мкл клеточной суспензии, содержащей 1×10⁶ клеток/мл, инкубируют с первичными антителами IgG. В качестве вторичных антител используют PE-конъюгированные антитела против человеческих IgG и против мышиных IgG, разведенные 1:200. FITC-меченные антитела против человеческого Fab разводят 1:32. Клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS, переносят в пробирки BD Falcon объемом 5 мл и анализируют методом проточной цитометрии. Связывание очищенных IgG изначально тестируют при концентрациях 30 нМ и 300 нМ. Идентифицируют ряд связывающих соединений, показанных на фигурах 1A-1F.

[0269] Проводят дополнительный анализ исходных клеток TRex CHO, клеток TRex CHO A56, экспрессирующих CB1 на повышенном уровне, и клеток TRex CHO A156, экспрессирующих нативный человеческий CB1, в котором используют 5HT2B, мышиный CB1 и человеческий CB2, чтобы определить специфичность связывания IgG. 100 мкл клеточной суспензии, содержащей 1×10⁶ клеток/мл, инкубируют с первичными антителами IgG в 3-кратных серийных разведениях, начиная от 1 мкМ до 0,5 нМ в течение 30 минут на льду. Клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS, затем инкубируют со вторичным антителом в течение 30 минут на льду. После двух промываний 200 мкл буфера FACS клетки переносят в пробирки BD Falcon объемом 5 мл и анализируют методом FACS.

[0270] Кроличье моноклональное антитело против CB1 Santa Cruz и FITC-конъюгированное вторичное антитело против кроличьих IgG используют для детекции экспрессии мышиного CB1. Мышиные моноклональные антитела против CB2 R&D и человеческий IgG P2C2 используют для подтверждения экспрессии CB2 и 5HT2B соответственно. В качестве вторичных антител используют антитела против мышиных IgG и антитела против человеческих IgG, конъюгированные с PE.

[0271] Чтобы выбрать связывающие соединения, строят полные кривые связывания для рецептора CB1 на основе тестирования в диапазоне концентраций. Готовят трехкратные серийные разведения от 1 мкМ до 0,1 мкМ. Селективность определяют путем измерения связывания с клетками, экспрессирующими 5HT2B или CB2, по сравнению с клетками A156 (экспрессирующими нативный человеческий рецептор CB1) или A56 (экспрессирующими рецептор CB1 на повышенном уровне и содержащими модификацию T210A и замену ICL3 на партнера по гибридизации), используя метод проточной цитометрии. Как показано на фигуре 2C и фигуре 2D, экспрессию CB2 и 5HT2B подтвержают с использованием мышиных моноклональных антител против CB2 и P2C2 против человеческих IgG, соответственно. Для детекции CB2 и 5HT2B используют PE-конъюгированные антитела против мышиных IgG (дя детекции антител против CB2) и PE-конъюгированные антитела против человеческих IgG, соответственно. Антитела PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2 селективно связываются с CB1, как показано на фигуре 2A и фигуре 2B. Кроме того, в таблице 7 приведены концентрации и константы диссоциации (Kd) для каждой из нескольких партий PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2.

[0272] Результаты исследования демонстрируют, что IgG и Fab PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2 связываются как с A56, так и с A156, но не связываются с исходной линией TRex CHO и не обладают перекрестной активностью в отношении 5ht2b, человеческого CB2 или мышиного CB1.

Таблица 7. Результаты анализа разных партий антител методом проточной цитометрии

IgG	Концентрация	Клеточная линия	Kd
PA13R3-P1C4	1,01 мг/мл	A156	40,54 нМ
PA13R3-P1C4	1,01 мг/мл	A156	171 нМ
PA13R3-P1C4	0,49 мг/мл	A156	187 нМ
PA13R3-P1C4	1,25 мг/мл	A156	72,6 нМ
36E12B2E5	4 мг/мл	A156	37,4 нМ
36E12B2H8	7,05 мг/мл	A156	25,89 нМ
36E12B6C2	4,85 мг/мл	A156	63,95 нМ
36E12B6F2	5,57 мг/мл	A156	61,87 нМ
36E12B6C2	5,78 мг/мл	A156	151,1 нМ
36E12B6C2	5,9 мг/мл	A156	25,97 нМ
36E12B6C2	5,28 мг/мл	A156	27,66 нМ
PA13R3-P1C4	1,01 мг/мл	A56	27,3 нМ
PA13R3-P1C4	1,25 мг/мл	A56	50,59 нМ
36E12B2E5	4 мг/мл	A56	30,95 нМ
36E12B2H8	7,05 мг/мл	A56	20,34 нМ
36E12B6C2	4,85 мг/мл	A56	29,32 нМ
36E12B6F2	5,57 мг/мл	A56	23,91 нМ
36E12B6C2	5,78 мг/мл	A56	69,42 нМ
36E12B6C2	5,9 мг/мл	A56	60,24 нМ
36E12B6C2	5,28 мг/мл	A56	51,94 нМ

Пример 8. Конкурентный анализ

[0273] Чтобы определить, связываются ли 36E12B6C2 и P1C4 с подобными эпитопами, используют клетки TRex CHO A156, экспрессирующие нативный человеческий CB1. Для окрашивания используют концентрации P1C4 и 36E12B6C2, соответствующие EC80 и EC50. Для анализа конкуренции используют избыток IgG, Fab PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2. 100 мкл суспензии клеток A156 с плотностью 1×10⁶ клеток/мл инкубируют с конкурирующими IgG в течение 30 минут на льду, после чего к смеси добавляют окрашивающие IgG и инкубируют еще 30 минут на льду. Дважды промывают 200 мкл буфера FACS и затем клетки инкубируют со вторичным антителом в течение 30 минут на льду. PE-конъюгированные антитела против человеческих IgG и против мышиных IgG разводят 1:200. Клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS, переносят в пробирки BD Falcon объемом 5 мл и анализируют методом FACS.

[0274] Результаты иследования демонстрируют, что Fab и IgG PA13R3-P1C4 конкурируют с 36E12B6C2 за связывание с CB1, позволяя предположить, что PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2 связываются с перекрывающимися эпитопами (фигуры 3A и B). Соединение 36E12B6C2, используемое в концентрациях от 100 нМ до 500 нМ, также способно конкурировать с PA13R3-P1C4 за связывание с CB1.

Пример 9. Функциональный анализ цАМФ

[0275] Чтобы измерить антагонистическую активность антител, проводят функциональный анализ цАМФ. Функциональный анализ цАМФ (Cisbio) проводят на белом 384-луночном низкообъемном планшете (Greiner). В каждую лунку планшета высевают 8000 клеток TRex CHO, стабильно экспрессирующих CB1, после чего проводят инкубацию с антагонистом в разных концентрациях (варьирующих от 10 мкМ до 0 мкМ) при комнатной температуре в течение 10 мин. Для стимуляции смеси к клеткам добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и 9 мкМ каннабиноид CP55940 (Sigma Aldrich), после чего инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы активировать CB1. После инкубации в течение 30 мин добавляют 5 мкл цАМФ-d2 (разведение 1:39, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и 5 мкл анти-цАМФ-криптата (разведение 1:9, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) для стимуляции клеток и инкубируют в течение часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism.

[0276] Как показано на фигуре 4, два антитела, 36E12B2H8 (полученное с использованием гибридом) и PA13R3-P1C4 (полученное с использованием фагов) обладают антагонистической активностью, равной (36E12B2H8) или превышающей (PA13R3-PIC4) активность низкомолекулярных соединений, используемых в качестве положительных контролей (таких как обратные агонисты рецептора CB1 SR141716A (римонабант) и AM251 и нейтральный антагонист AM6545), со значениями IC50 350±28 нМ и 90±13 нМ, соответственно.

Пример 10: Анализ активации ERK

[0277] Чтобы подтвердить антагонистическую активность mAb, определяют активацию ERK как часть сигнального пути рецептора CB1. За два дня до эксперимента клетки Trex-CHO, экспрессирующие рецептор CB1, высевают в 6-луночные планшеты при плотности 500000 клеток/лунку. Через 24 часа добавляют 1 мкг/мл тетрациклина, чтобы индуцировать экспрессию рецептора CB1. В течение, по меньшей мере, двух часов перед началом эксперимента клетки держат на бессывороточной среде. К культуральной среде добавляют IgG в концентрации 300 нМ и через 30 минут клетки стимулируют агонистом рецептора CB1 WIN55,212 (100 нМ) в течение 10 и 15 минут. Собирают клеточные лизаты и определяют уровень активации ERK методом вестерн-блоттинга. Антитела против ERK и против фосфо-ERK получают от Cell Signaling Inc.

[0278] Обработка агонистом рецептора CB1 WIN55,212 индуцирует активацию ERK, что подтверждает увеличение сигнала фосфорилированной ERK. Общую ERK используют в качестве контроля загрузки в методе вестерн-блоттинга, чтобы подтвердить равную загрузку образцов. Как показано на фигуре 5A, полученное с использованием фагов антитело PA13R3-P1C4 (300 нМ), но не контрольный IgG (неспецифическое связывающее соединение) или PA13R3-P1E4, блокирует индуцированное WIN55,212 (100 нМ) фосфорилирование ERK. Как показано на фигуре 5B, полученные с использованием гибридом антитела 36E12B2E5, 36E12B6C2 и 36E12B6F2, но не контрольный IgG, блокируют WIN55,212-индуцированное фосфорилирование ERK. AM6545 (нейтральный антагонист) используют в качестве положительного контроля, как показано на фигурах 5A и 5B.

Пример 11. Функциональные анализы цАМФ

[0279] Функциональный анализ агонистической активности путем измерения цАМФ проводят на белом 384-луночном низкообъемном планшете (Greiner). В каждую лунку планшета высевают 8000 клеток TRex CHO, стабильно экспрессирующих CB1, после чего проводят инкубацию с агонистом в разных концентрациях (варьирующих от 1,5 мкМ до 0 мкМ) при комнатной температуре в течение 10 мин. Для тестирования агонистической активности (фигуры 6A и 6B) к смеси, стимулирующей клетки, добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Чтобы определить активность положительного аллостерического модулятора (фигуры 6C и 6D), к смеси, стимулирующей клетки, добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и 1 мкМ CP55940, после чего смесь инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре.

[0280] После инкубации в течение 30 мин добавляют 5 мкл цАМФ-d2 (разведение 1:39, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и 5 мкл анти-цАМФ-криптата (разведение 1:9, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) для стимуляции клеток и инкубируют в течение часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism.

[0281] Результаты скрининга на агонистическую активность путем измерения цАМФ позволяют идентифицировать четыре потенциальных агонистических IgG, включающих в себя PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1, PA2LR3-P6G7 и PA2LR3-P6B12. В частности, PA2LR3-P2D3, PA2LR3-P4B1 и PA2LR3-P6G7 характеризуются EC50 >300 нМ, как показано на фигурах 6A и 6B. Кроме того, PA2LR3-P6B12 является потенциальным аллостерическим модулятором с EC50 примерно 1000 нМ в присутствии CP55940, как показано на фигуре 6C. Положительные и отрицательные контроли показаны на фигурах 6B и 6D.

[0282] Анализ цАМФ также проводят для дополнительной характеризации PA13R3-P1C4 и 36E12B6C2. Функциональный анализ с измерением цАМФ (Cisbio) проводят на белом 384-луночном низкообъемном планшете (Greiner). В каждую лунку планшета высевают 8000 клеток TRex CHO, стабильно экспрессирующих CB1, после чего проводят инкубацию с антагонистами, включающими в себя AM6545, SR141716A, PA12R3-P1C4 и 36E12B6C2, в концентрациях, варьирующих от 3 мкМ до 0 мкМ в течение 10 минут при комнатной температуре. После инкубации в течение 10 минут к смеси, стимулирующей клетки, добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Чтобы количественно определить продукцию цАМФ, добавляют 5 мкл цАМФ-d2 и 5 мкл анти-цАМФ-криптата для стимуляции клеток и инкубируют в течение часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism. Результаты исследования показаны на фигуре 7. AM6545 и SR141716A были ранее охарактеризованы как нейтральный антагонист и обратный агонист, соответственно. Результаты функциональных анализов с измерением цАМФ свидетельствуют о том, что характер ингибирования PA12R3-P1C4 и 36E12B6C2 подобен характеру ингибирования SR141716A, позволяя предположить, что PA12R3-P1C4 и 36E12B6C2 являются обратными агонистами.

Пример 12. Анализ связывания iCAPS методом ELISA

[0283] Анализ связывания методом ELISA проводят, чтобы оценить связывание IgG или Fab антитела против рецептора CB1 с iCAPS, экспрессирующими CB1 (A138, содержащие замену нативной последовательности ICL3 на белковую последовательность 1, и A139, содержащие замену нативной последовательности ICL3 на BRIL), iCAPS, экспрессирующими 5HT2B (h13h), пустыми iCAPS, или rBril-0918. IgG и Fab включают в себя IgG 36E12B6C2, Fab 36E12B6C2, IgG PA13R3-P1C4 и Fab PA13R3-P1C4, которые тестируют по сравнению с используемым в качестве отрицательного контроля BRIL-связывающим IgG P1F7 и Fab P1F7. В случае IgG антитела, вторичное антитело, используемое для детекции связывающих соединений, представляет собой конъюгат антитело против мышиного IgG-HRP; в случае Fab вторичное антитело, используемое для детекции связывающих соединений, представляет собой конъюгат антитело против человеческого IgG-HRP. Результаты исследования приведены на фигурах 8A и 8B, а также в приведенной ниже таблице 8. В случае соединений, связывающих и iCAPS A138, и iCAPS A139, Fab 36E12B6C2 характеризуется более высокими значениями EC50, чем IgG 36E12B6C2. С другой стороны, IgG и Fab PA13R3-P1C4 имеют примерно одинаковые значения EC50 для связывания с A139 и A138. Ни одно из антител или Fab против CB1 не связывается с rBril-0918, пустыми iCAPs, или iCAPS, экспрессирующими 5HT2B. Контрольное mAb P1F7 распознает BRIL и, следовательно, может связываться с A139, содержащим гибрид BRIL в ICL3, но не с A138, не содержащим BRIL.

Таблица 8. Значения EC50, определенные методом ELISA для IgG и Fab 36E12B6C2 и PA13R3-P1C4

EC50	A139	A138
Fab 36E12B6C2	0,8054	1,017
IgG 36E12B6C2	0,19	0,2011
Fab PA13R3-P1C4	0,27	0,23
IgG PA13R3-P1C4	0,17	0,17

Пример 13. Исследование интернализации рецептора CB1

[0284] Влияние антитела против CB1 на WIN55,212 (CB1-специфичный агонист)-индуцированную интернализацию CB1 анализируют методом проточной цитометрии. Клетки TRex-CHO, стабильно экспрессирующие CB1, высевают в 6-луночный планшет с плотностью 5×10⁵ клеток/лунку. В культуральную среду добавляют тетрациклин (1 мкг/мл) и инкубируют в течение 24 часов, чтобы индуцировать экспрессию CB1. В день эксперимента клетки держат в бессывороточной среде в течение 2 часов. Затем клетки предварительно инкубируют с антителом против CB1 (300 нМ), AM6545 (нейтральный антагонист CB1) и отрицательным контролем (соединение, связывающее BRIL) в течение получаса. Затем в культуральную среду добавляют агонист CB1 (1 мкМ WIN55,212) и инкубируют 1 час, чтобы индуцировать интернализацию рецептора. Экспрессированный на поверхности CB1 окрашивают мышиным моноклональным антителом против N-концевого участка CB1, полученным от R&D, и методом проточной цитометрии определяют среднюю интенсивность флуоресценции (MFI). Результаты исследования приведены на фигуре 9A. После обработки агонистом CB1 WIN55,212 значение MFI уменьшается по сравнению с контролем, что позволяет предположить наличие интернализации CB1 (фигура 9A, верхний ряд гистограмм). Предварительная обработка CB1-специфичным нейтральным антагонистом AM6545 блокирует WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора CB1 (фигура 9A, верхний ряд гистограмм). Предварительная обработка антителами против CB1 (300 нМ) не влияет на WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора (фигура 9A, средний и нижний ряды гистограмм).

[0285] Также исследуют влияние антитела против CB1 на интернализацию рецептора. После культивирования в бессывороточной среде в течение 2 часов к культуральной среде добавляют 300 nM антитела против CB1, отрицательный контроль P2A12 (соединение, связывающее BRIL), агонист CB1 WIN55,212 и инкубируют в течение 1 часа. Клетки собирают и окрашивают мышиным моноклональным антителом против N-концевого участка CB1 (R&D). Результаты исследования приведены на фигуре 9B. Опять же, WIN55212 индуцирует интернализацию рецептора CB1, которая блокируется предварительной обработкой нейтральным антагонистом CB1 AM6545 (фигура 9B, верхний ряд гистограмм). Антитела против CB1 не влияют на поверхностную экспрессию CB1, позволяя предположить, что антитела против CB1 не индуцируют интернализацию рецептра (фигура 9B, средний и нижний ряды гистограмм).

Пример 14. Специфическая активность гуманизированных антител против CB1

[0286] Получают гуманизированные антитела P1C4 и тестируют их на активность, специфичность и сродство. Для получения гуманизированных антител P1C4 выбирают человеческие каркасные участки на основе гомологии P1C4 и генов человеческих зародышевых VH и VK. Каркасные участки, обладающие наивысшей степенью гомологии в отношении участков VH и VK P1C4, подвергают отбору на основе компьютерного моделирования по способности поддерживать структуру CDR, предположительно присутствующую в P1C4.

Получают следующие гуманизированные антитела: (1) P1C4-H0-IgG; (2) P1C4-H2(YE)- IgG (содержащее мутации G27Y и T28E в вариабельном участке тяжелой цепи); и (3) P1C4-H4(YENG)- IgG (содержащее мутации G27Y, T28E, A60N и Q61G в вариабельном участке тяжелой цепи)

[0287] Активность химерного антитела PA13R3-P1C4 и гуманизированного антитела PA13R3-P1C4 определяют путем анализа цАМФ. Функциональный анализ с измерением цАМФ (Cisbio) проводят на белых 384-луночных низкообъемных планшетах (Greiner). В каждую лунку планшета высевают клетки TRex-CHO, стабильно экспрессирующие нативный человеческий CB1, с плотностью 8000 клеток/лунку и затем проводят инкубацию с римонабантом (SR141716A), химерным PA12R3-P1C4, PA12R3-P1C4 H0 (без обратной мутации), PA12R3-P1C4 H2 (YE), PA12R3-P1C4 H4 (YENG) и P2A12 (отрицательный контроль) в концентрациях, варьирующих от 1 мкМ до 0 мкМ, в течение 10 минут при комнатной температуре. Через 10 минут к стимулирующей смеси добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Чтобы количественно определить продукцию цАМФ, добавляют 5 мкл цАМФ-d2 и 5 мкл анти-цАМФ-криптата и инкубируют в течение часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism.

[0288] Результаты исследования приведены на фигуре 10 и ниже в таблице 9. Функциональный анализ с измерением цАМФ показывает, что гуманизированные P1C4-H2 и P1C4-H4 имеют IC50 21 нМ и 17 нМ, соответственно. Таким образом, среди тестируемых антител гуманизированные антитела H1C4-H2 и P1C4-H4 обладают даже большей активностью, измеряемой по ингибированию цАМФ, чем соответствующее химерное антитело.

Таблица 9. IC50 химерных и гуманизированных антител против CB1

	PA13R3-P1C4 химерное	P1C4-H0 Число мутаций	P1C4-H2 (YE)	P1C4-H4 (YENG)	Римонабант
IC50 (нМ)	93	146	21	17	415

[0289] Сродство связывания, перекрестную реакционноспособность и специфичность гуманизированных антител P1C4 определяют методом проточной цитометрии с использованием исходных клеток TRex CHO, клеток TRex CHO A56, экспрессирующих CB1 на повышенном уровне (T210A/партнер по гибридизации), клеток TRex CHO A156, экспрессирующих нативный человеческий CB1, исходных клеток Trex (не экспрессирующих CB1), мышиных клеток, экспрессирующих CB1, и клеток, стабильно экспрессирующих человеческий CB2. 100 мкл суспензии, содержащей 1×10⁶ клеток/мл, инкубируют с химерным PA13R3-P1C4, гуманизированными P1C4-H0 (не содержит мутации), P1C4-H2 (YE), P1C4-H4 (YENG) или P2A12 (контрольный) IgG в 3-кратных серийных разведениях от 300 нМ до 0,5 нМ в течение 30 минут на льду. Затем клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS и инкубируют с PE-конъюгированным вторичным антителом против человеческих IgG (Southern Biotech) в течение 30 минут на льду. Клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS, переносят в пробирки BD Falcon объемом 5 мл и анализируют методом проточной цитометрии (BD FACScalibur).

Таблица 10. Сродство связывания и перекрестная реакционноспособность гуманизированных антител P1C4

Kd (нМ)	TRexCHO A56 CB1 T210A/партнер по гибридизации	TRexCHO A156, нативный человеческий CB1	TRexCHO, исходные	TRexCHO, мышиный CB1	TRexCHO, человеческий CB2
PA13R3-P1C4, химерное	10,5	25	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
P1C4-H0, не содержащее мутации	4,5	25	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
P1C4-H2 (YE)	4,2	9,4	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
P1C4-H4 (YENG)	4,0	9,6	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания
P2A12 (контроль)	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания	Отсутствие связывания

[0290] Результаты исследования показаны на фигуре 11 и в приведенной выше таблице 10. Гуманизированные антитела против CB1 связываются с клетками A56 и с клетками A156. Оба гуманизированные антитела P1C4-H2 и PIC4-H4 связываются с клетками TRex CHO A56, экспрессирующими CB1 на повышенном уровне, а также с клетками A156, экспрессирующими нативный человеческий CB1, с более высоким сродством, чем химерное антитело P1C4 (фигура 11A). Кроме того, ни одно из тестируемых антител не обладает перекрестной реакционноспособностью в отношении мышиного CB1 или человеческого CB2 (фигура 11B).

Пример 15. Пониженные эффекторные функции антител против CB1

[0291] Конструируют и тестируют антагонистические антитела против CB1, обладающие пониженными эффекторными функциями. Получают антагонистические антитела против CB1, содержащие одну или несколько из перечисленных ниже модификаций Fc: (1) константный участок IgG4, содержащий замену серина на пролин в положении 228 (S228P); (2) константный участок IgG2, содержащий замену аланина на серин в положении 330 (A330S) и замену пролина на серин в положении 331 (P331S); и (3) гибридный константный участок IgG2/IgG4.

[0292] Последовательности полученных гуманизированных антител против CB1, содержащих 0, 2 или 4 обратные мутации в каркасных участках, описаны в SEQ ID NO: 343-351. Антитела тестируют на связывание с рецепторами Fcγ и компонентом комплемента C1q методом ELISA. Полученные антитела против CB1 также тестируют на способность активировать первичные человеческие иммунные клетки in vitro. А именно, антитела против CB1, содержащие одну или несколько модификаций Fc, тестируют на способность активировать иммунные клетки, например, путем определения их способности образовывать поперечные связи или индуцировать экспрессию маркеров активации. Результаты исследования демонстрируют, что антагонистические антитела против CB1 обладают более низкой способностью связывать FcγR и/и C1q, и/или индуцировать активацию иммунных клеток, чем соответствующее антагонистическое антитело против CB1, не содержащее модификации константного участка.

Пример 16. Исследование биораспределения

[0293] В данном исследовании определяют биораспределение антитела против CB1 P4B5 у мышей in vivo. Антитело P4B5 метят Vivotag 680 XL (Perkin Elmer) и вводят бесшерстным мышам (n=4 на группу) в.в. в дозе 5 мг/кг или 25 мг/кг. Визуализацию всего организма с измерением флуоресценции в разных тканях проводят методом флуоресцентной томографии (FMT) в следующие моменты времени: 0 часов (0 ч), 1 ч, 5 ч, 24 ч, 48 ч, 72 ч, 96 ч и 144 ч. Как показано на фигуре 12, меченное P4B5 связывается с CB1 с таким же сродством, что и немеченное P4B5. EC50 немеченного P4B5 составляет 60,5 нМ, а EC50 антитела P4B5, меченного Vivotag 680 XL, составляет 57,8 нМ.

[0294] Результаты исследования приведены на фигурах 13A и 13B. Меченное антитело детектируют на протяжении определенного периода времени, как показано на фигурах 13A.1 и A.2, на которых приведены результаты, полученные от типичной мыши, получающей повышенную дозу антитела (25 мг/кг). Однако после вычитания фонового сигнала крови антитело против CB1 не детектируют в мозге (фигура 13B), делая вывод, что антитело не протикает через гематоэнцефалический барьер после в.в. инъекции.

Пример 17. Экспрессия и анализ IgG гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4

[0295] Среди разных подклассов человеческих IgG Fc-участки подклассов IgG2 и IgG4 отличаются низким связыванием с эффекторными молекулами, такими как активирующие FcγR или компонент комплемента 1q (C1q), которое обуславлявает пониженную эффекторную активность. Чтобы минимизировать активацию иммунных эффекторных функций, гуманизированные антитела основных серий P1C4-H2 и P1C4-H4 клонируют в 3 вариантах человеческих каркасных участков, Fc IgG2, IgG4 и гибрида IgG2 и IgG4, с целью дополнительной характеризации.

[0296] Последовательности вариабельного участка тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H2 (SEQ ID NO: 340), вариабельного участка тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H4 (SEQ ID NO: 341) и легкой цепи гуманизированного P1C4 (SEQ ID NO: 338) приведены ниже в таблице 11. Жирным шрифтом выделены остатки, введенные в результате обратных мутаций, а подчеркиванием выделены участки CDR. Для получения вариантов Fc разных семейств IgG используют три последовательности константных участков тяжелой цепи. Последовательности константного участка тяжелой цепи IgG2 (SEQ ID NO: 433), константного участка тяжелой цепи IgG4 (SEQ ID NO: 434), гибридного константного участка тяжелой цепи IgG2/4 (SEQ ID NO: 435) показаны ниже в таблице 11.

Таблица 11. Конструкция вариантов Fc
Название или описание последовательности антитела/фрагмента	Последовательность	SEQ ID NO:
Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H2	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS	340
Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H4	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSS	341
Полноразмерная легкая цепь гуманизированного P1C4	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	338
Константный участок тяжелой цепи IgG2	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	433
Константный участок тяжелой цепи IgG4	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	434
Гибридный константный участок тяжелой цепи IgG2/4	ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	435
P1C4-H2-IgG2	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	436
P1C4-H2-IgG4	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	437
P1C4-H2-IgG2/4	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYAQKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	438
P1C4-H4-IgG2	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK	439
P1C4-H4-IgG4	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	440
P1C4-H4-IgG2/4	QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYEFSYYWMNWVRQAPGQGLEWMGQIYPGDGETKYNGKFQGRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARSHGNYLPYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKCCVECPPCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK	441
Гуманизированное P1C4-Lc	EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRASQSVSSSYLHWYQQKPGQAPRLLIYSTSNLASGIPARFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQYHRSPPTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC	442

[0297] Варианты антител экспрессируют в клетках 293FreeStyle, CHO-S и CHO-K1 с последующей очисткой в разных партиях и в разные моменты времени.

[0298] Для проведения экспрессии в 293 FreeStyle отдельные плазмиды pTT5, кодирующие последовательности тяжелой и легкой цепей, совместно трансфицируют в клетки FreeStyle HEK293F, чтобы обеспечить экспрессию полноразмерного антитела IgG. Клетки культивируют при 37°C в атмосфере 5% CO₂ в среде для экспрессии FreeStyle 293. За двадцать четыре часа до трансфекции клетки разбавляют до плотности 8×10⁵ клеток/мл. Чтобы получить раствор для трансфекции, 80 мкг ДНК (40 мкг ДНК, кодирующей легкую цепь,+40 мкг ДНК, кодирующей тяжелую цепь) и 240 мкг полиэтиленимина (PEI) разводят в 8 мл среды Freestyle 293F, тщательно перемешивают, фильтруют через фильтровальные насадки для шприца с размером пор 0,2 мкм в коническую пробирку объемом 50 мл и инкубируют в течение 15 минут при 22°C. Восемь мл раствора для трансфекции медленно добавляют к 80 мл клеточной культуры 293F (разбавленной средой для экспрессии FreeStyle 293 до плотности 1,1-1,3×10⁶ клеток/мл) и инкубируют при 37°C в 5% CO₂ при вращении со скоростью 130 об/мин в течение 4 дней. Супернатанты трансфицированных клеточных культур собирают путем центрифугирования при 4000 об/мин в течение 45 минут при 4°C, доводят до pH 8,0 0,1 M NaOH и держат на льду до очистки белка.

[0299] Для проведения экспрессии в CHO-S отдельные плазмиды pTT5, кодирующие последовательности тяжелой и легкой цепей, совместно трансфицируют в клетки CHO-S, чтобы обеспечить экспрессию полноразмерного антитела IgG. Клетки культивируют в среде CD-CHO при 37°C и 5% CO_2. За двадцать четыре часа до трансфекции клетки разбавляют до плотности 0,6-0,7×10⁶ клеток/мл в среде CD-CHO. В день трансфекции клетки разбавляют до плотности 1,1-1,3×10⁶ клеток/мл средой CD-CHO во встряхиваемых колбах объемом 250 мл. К каждой встряхиваемой колбе объемом 250 мл добавляют 80 мл клеток. Восемьдесят мкг плазмидной ДНК (40 мкг ДНК, кодирующей легкую цепь,+40 мкг ДНК, кодирующей тяжелую цепь) разводят в конечном объеме 4 мл среды CD-CHO и фильтруют через фильтровальные насадки для шприца с размером пор 0,2 мкм в коническую пробирку объемом 50 мл. В отдельной конической пробирке объемом 50 мл 80 мкл реагента FreeStyle Max разводят в конечном объеме 4 мл среды CD-CHO. 2 полученные смеси инкубируют при 22°C в течение 3 минут, после чего их объединяют, смешивают и инкубируют еще 15 минут при 22°C. 8 мл смеси ДНК/реагент для трансфекции медленно добавляют к 80 мл клеточной культуры в колбе объемом 250 мл. В результате достигается конечная плотность ~1,0×10⁶ клеток/мл. Затем культуральные колбы инкубируют на платформе с орбитальным вращением со скоростью 133 об/мин при 37°C и 5% CO₂ в течение 6 дней. Культуральные супернатанты собирают путем центрифугирования (Allegra X-15R, Beckman) при 4000 g в течение 40 минут при 4°C, доводят до pH 8,0 0,1 M NaOH и держат на льду до очистки белка.

[0300] Очистку IgG, полученных с использованием 293 FreeStyle и CHO-S, проводят следующим образом: супернатанты загружают на колонки с белком A (объем слоя 0,4 мл), предварительно уравновешенные PBS pH 7,4, и оставляют стекать под действием силы тяжести. Колонки промывают 5 мл PBS pH 7,4, после чего белок элюируют 4 мл буфера 0,1 M Na цитрат-HCl pH 3,5. Элюированное вещество нейтрализуют 200 мкл буфера 1,5 M Tris-HCl pH 8,8, концентрируют и заменяют буфер на PBS, pH 7.4, с помощью концентратора Amicon, 30 кДа, 4 мл (Millipore), в соответствии с инструкциями производителя, с достижением конечного объема примерно 0,5-1 мл. Концентрацию белка определяют по поглощению при 280 нм, а чистоту определяют методами SDS-PAGE и SEC.

[0301] Экспрессию белка в CHO-K1 и последующую очистку проводят с помощью методов, запатентованных контрактной исследовательской организацией (CRO). Коротко говоря, для трансфекции используют клетки CHO-K1. IgG очищают с помощью гранул MabSelect™ SuRe™, стадии промывания проводят с использованием PBS в модификации Дульбекко (Lonza BE17-512Q). IgG элюируют 0,1 M глицином, pH 3,5.

[0302] Во всех тестах, анализах SDS-PAGE и SEC, проводимых с целью QC (контроля качества) белка, используют 3 мкг антитела. Критерии удовлетворяющие требованиям QC, включают в себя чистоту >90% по результатам SDS PAGE и мономерный пик >90% в методе SEC. Аликвоты очищенного белка IgG, прошедшего тесты QC, помещают в пробирки с завинчивающимися крышками в количестве 100 мкл/пробирку при концентрации ~5 мг/мл. Аликвоты быстро замораживают в жидком азоте и хранят при -80°C.

Выход белка в клетках 293FreeStyle варьирует от низкого до 53 мг/л. Выход в клетках CHO-S является низким и составляет примерно 1 мг/л. Выход в клетках CHO-K1 варьирует от 198 мг/л до 350 мг/л. Результаты SDS-PAGE свидетельствуют о наличии интактного белка, элюирующегося в невосстанавливающих условииях как белок с массой примерно 150 кДа, и 2 полос, соответствующих тяжелой цепи и легкой цепи, при отсутствии видимой деградации или агрегации. В качестве примеров профили SEC и результаты SDS-PAGE для одной из партий 293 FreeStyle приведены на фигуре 14A, и для одной из партий CHO-K1 - на фигуре 14B. Результаты очистки белков, экспрессированных с использованием партий 293FreeStyle и CHO-S, приведены в таблице 12.

Таблица 12. Результаты очистки белка mAb PA13R3-P1C4

Образец	Конц. белка (мг/мл)	Объем (мкл)	Количество (мкг)	Объем культуры (мл)	Выход (мг/л)	Мономер по SEC (%)
P1C4-H2-IgG2	2,10	11500	24150,00	600,00	40,25	>90
P1C4-H2-IgG2	2,94	500	1470,00	160,00	9,19	>90
P1C4-H2-IgG4	2,24	14400	32256,00	600,00	53,76	>90
P1C4-H2-IgG4	2,22	500	1110,00	160,00	6,94	>90
P1C4-H2-IgG4 (CHO-S)	0,28	250	69,00	80,00	0,86	>90
P1C4-H2-IgG2/4	2,18	12500	27250,00	600,00	45.42	>90
P1C4-H2-IgG2/4	1.01	600	606,00	160,00	3,79	>90
P1C4-H4-IgG2	2,23	7200	16056,00	600,00	26,76	>90
P1C4-H4-IgG2	3,43	750	2572,50	160,00	16,08	>90
P1C4-H4-IgG4	2,39	10700	25573,00	600,00	42,62	>90
P1C4-H4-IgG4	5,45	500	2725,00	160,00	17,03	>90
P1C4-H4-IgG4 (CHO-S)	0,28	250	68,75	80,00	0,86	>90
P1C4-H4-IgG2/4	2,02	9700	19594,00	600,00	32,66	>90
P1C4-H4-IgG2/4	3,14	750	2355,00	160,00	14,72	>90

Пример 18. Функциональный анализ гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 путем измерения цАМФs

[0303] Коммерчески доступный набор (Cisbio) для проведения иммуноанализа в конкурентном формате, содержащий криптат-меченое антитело против цАМФ и d2-меченый цАМФ, используют для характеристики гуманизированных вариантов антител PA13R3-P1C4 путем измерения изменений уровней внутриклеточного цАМФ в клетках TRex-CHO, стабильно экспрессирующих CB1. Число клеток, концентрацию форсколина и концентрацию CP55,940 оптимизируют в соответствии с инструкциями производителя. Антагонистический функциональный анализ цАМФ проводят в белых 384-луночных низкообъемных планшетах (Greiner). Клетки TRex-CHO, экспрессирующие человеческий CB1, высевают с плотностью восемь тысяч клеток/лунку в бессывороточной среде Hamʹs F12 и инкубируют с mAb или контрольным соединением в разных концентрациях при 22°C в течение 10 минут. Затем к клеткам добавляют пяти мкМ форсколин (при концентрации EC20, Sigma Aldrich) и 9 нМ CP55,940 (при EC80, Sigma Aldrich) и инкубируют в течение 30 минут при 22°C для повышениям активности аденилатциклазы и активации сигнального пути CB1, соответственно. Затем к клеткам добавляют пять мкл цАМФ-d2 (разведение 1:39, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и 5 мкл анти-цАМФ-криптата (разведение 1:9, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и инкубируют в течение 1 часа при 22°C. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism.

[0304] В данном анализе активность гуманизированных антител PA13R3-P1C4 сравнивают с активностью исходного химерного PA13R3-P1C4, римонабанта, низкомолекулярного обратного агониста CB1, и mAb P2A12, неспецифичного к GPCR антитела изотипа IgG1, используемого в качестве отрицательного контроля. mAb PA13R3-P1C4 и его гуманизированные варианты дозо-зависимо ингибируют CP55,940-индуцированное уменьшение уровня внутриклеточного цАМФ, тогда как используемое в качестве отрицательного контроля mAb P2A12 не оказывает никаких эффектов (фигура 15). Средние значения IC50±SD гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 приведены в таблице 13.

Таблица 13. Значения IC₅₀ гуманизированных вариантов P1C4, определенные путем антагонистического анализа цАМФ

	IC50 цАМФ (нМ)	IC50 цАМФ (нМ)	IC50 цАМФ (нМ)	IC50 цАМФ (нМ)
	Среднее значение±SD [n]	Среднее значение для партии 1 [n]	Среднее значение для партии 2 [n]	CHO-S [n]
Химерный P1C4-IgG	138±21 [6]#	120±11 [3]	155±8 [3]	N/A
P1C4-h0-IgG1	195±96 [5]#	158±57 [4]	343 [1]	N/A
P1C4-h2-IgG1	41±4 [3]**, ##	41±4 [3]	N/A	N/A
P1C4-h2-IgG2	84±13 [6]**,##	77±13 [3]	91±11 [3]	N/A
P1C4-h2-IgG4	61±13 [7]**,##	54±8 [3]	63±17 [3]	72 [1]
P1C4-h2-IgG2/4	79±13 [6]**, ##	74±14 [3]	85±13 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG1	42±7 [6] **,##	40±6 [3]	44±7 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG2	81±19 [6]**,##	82±28 [3]	80±13 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG4	54±9 [7]**,##	54±12 [3]	54±11 [3]	51 [1]
P1C4-h4-IgG2/4	80±17 [6]**,##	69±9 [3]	90±17 [3]	N/A
Римонабант	417±82 [3]*	N/A	N/A	N/A

*p <0,05, **p <0,005; и в сравнении с римонабантом ^#p <0,05, ^##p <0,02.

[0305] Гуманизированные варианты P1C4-h2 и h4 являются более активными (в 1,6-3,3 раза), чем химерное mAb PA13R3-P1C4 по результатам антагонистического анализа цАМФ (p<0,005). Гуманизированные варианты P1C4-h2 и P1C4-h4 обладают сравнимой активностью, тогда как среди разных изотипов гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 более высокая активность чаще наблюдается у вариантов IgG1 и IgG4, чем у вариантов IgG2 и IgG2/4.

[0306] Авторы изобретения дополнительно характеризуют механизм антагонизма гуманизированного варианта антитела PA13R3-P1C4, в частности, могут ли такие антитела вести себя как обратные агонисты или нейтральный антагонисты CB1. Римонабант (SR141716A), известный обратный агонист CB1, и AM6545, известный нейтральный антагонист CB1, используют в качестве стандартных соединений.

[0307] Чтобы определить, действительно ли гуманизированный вариант антитела PA13R3-P1C4 действует как обратный агонист или нейтральный антагонист, проводят анализ цАМФ в отсутствии экзогенного агониста. Форсколин, неспецифический активатор аденилилциклазы, добавляют в аналитическую среду, чтобы повысить базовый уровень цАМФ до пределов детекции. Агонистический функциональный анализ цАМФ (Cisbio) проводят в белых 384-луночных низкообъемных планшетах (Greiner). Клетки TRex-CHO, экспрессирующие человеческий CB1, высевают с плотностью восемь тысяч клеток/лунку в бессывороточной среде Hamʹs F12 и инкубируют с mAb или контрольным соединением в разных концентрациях при 22°C в течение 10 минут. Затем к клеткам добавляют пяти мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и инкубируют в течение 30 минут при 22°C. Затем к клеткам добавляют 5 мкл цАМФ-d2 (разведение 1:39, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и 5 мкл анти-цАМФ-криптата (разведение 1:9, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и инкубируют в течение 1 часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism.

[0308] Авторы настоящего изобретения сравнивают активность гуманизированных вариантов P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 с активностью римонабанта, AM6545 и антитела P2A12-IgG1, используемого в качестве отрицательного контроля, в клетках TRex-CHO CB1, стимулированных 1,5 мкМ форсколином (фигура 16A), а также в клетках TRex-CHO CB1, стимулированных 5 мкМ форсколином (фигура 16B). Результаты демонстрируют, что P1C4-h2-IgG1, P1C4-h2-IgG2, P1C4-h2-IgG4 и римонабант дозо-зависимо повышают уровень цАМФ, что указывает на механизм обратного агонизма. И наоборот, AM6545, нейтральный антагонист CB1, и антитело P2A12-IgG1, используемое в качестве отрицательного контроля, не влияют на уровень цАМФ.

[0309] Проводя анализ кривых Шильда, чтобы определить равновесную константу диссоциации (K_B), которая является показателем сродства антагониста к рецептору независимо от природы и концентрации используеого агониста. Кривые доза-ответ для агонистов CB1 CP55,940 и WIN55,212 в анализе с использованием антагониста цАМФ HTRF получают в присутствии разных концентраций P1C4-h2-IgG4.

[0310] На фигурах 17A-D показано влияние увеличивающихся концентраций P1C4-h2-IgG4 на CP55,940- и WIN55,212-индуцированную активность CB1, измеряемое путем анализа цАМФ (соответственно). Отношение доз (R) рассчитывают на основании EC50 CP55,940 или WIN55,212, концентрации, до которой нужно повысить количество агонистов CB1 (CP55,940 или WIN55,212), чтобы получить такой же ответ в присутствии P1C4-h2-IgG4, как и в его отсутствии. В приведенных ниже таблицах 14 и 15 показаны значения наклона кривых Шильда и равновесные константы диссоциации (K_B), измеренные в 4 разных экспериментах.

Таблица 14. Значения наклона кривых Шильда и равновесные константы диссоциации для CP55,940

CP55,940	Эксперимент 1	Эксперимент 2	Эксперимент 3	Эксперимент 4
Наклон Шильда	1,75	1,755	1,32	1,44
KB (нМ)	48	15	26	28

Таблица 15. Значения наклона кривых Шильда и равновесные константы диссоциации для WIN55,212

WIN55,212	Эксперимент 1	Эксперимент 2	Эксперимент 3	Эксперимент 4
Наклон Шильда	1,4	2,1	1,5	1,6
KB (нМ)	21	17	22,4	28

Пример 19. Анализ активации ERK под действием гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4

[0311] В примере 10 и на фигуре 5A показано, что исходное антитело PA13R3-P1C4 блокирует WIN55,212-индуцированную активацию ERK. Чтобы подтвердить, что гуманизированные варианты PA13R3-P1C4 также блокируют WIN55,212-индуцированную активацию ERK, авторы изобретения тестируют способность указанных антител ингибировать WIN55,212-индуцированное фосфорилирование ERK.

[0312] За два дня до эксперимента клетки Trex-CHO, экспрессирующие рецептор CB1, высевают в 6-луночные планшеты при плотности 500000 клеток/лунку. Через 24 часа добавляют 1 мкг/мл тетрациклина, чтобы индуцировать экспрессию рецептора CB1. В течение, по меньшей мере, двух часов перед началом эксперимента клетки держат на бессывороточной среде. К культуральной среде добавляют очищенные IgG в концентрации 300 нМ и через 30 минут клетки стимулируют агонистом рецептора CB1 WIN55,212 (100 нМ) в течение 10 и 15 минут. Собирают клеточные лизаты и определяют уровень активации ERK методом вестерн-блоттинга. Антитела против ERK и против фосфо-ERK получают от Cell Signaling Inc.

[0313] Как показано на фигуре 18A, обработка агонистом CB1 WIN55,212 повышает уровень фосфорилированной ERK, позволяя предположить, что сигналы рецептора CB1 опосредуются путем ERK. Предварительная обработка CB1-специфическим антагонистом римонабантом ингибирует WIN55,212-индуцированную активацию ERK. Подобно римонабанту, предварительная обработка антителами против CB1 P1C4-h2-IgG1 и P1C4-h4-IgG1 ингибирует WIN55,212-индуцированную активацию ERK (фигура 18A). P1C4-h0-IgG1 не ингибирует WIN55,212-индуцированную активацию ERK. Это согласуется с результатами антагонистического анализа цАМФ, которые демонстрируют, что P1C4-h0-IgG1 является менее активным, чем другие гуманизированные варианты P1C4, и позволяет предположить, что указанное антитело не обладает способностью блокировать WIN55,212-индуцированную активацию ERK.

[0314] Также определяют влияние P1C4-h2, содержащих каркасные участки IgG2 и IgG4, на WIN55,212-активируемый путь ERK. Подобно химерному PA13R3-P1C4 и гуманизированному P1C4-h2-IgG1, предварительная обработка антителами против CB1 P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 блокирует WIN55,212-индуцированное фосфорилирование ERK (фигура 18B). Не специфичное к GPCR mAb P2A12 не блокирует WIN55,212-индуцированную активацию ERK. Полученные результаты свидетельствуют о том, что указанные Fc каркасные участки не влияют на антагонистические свойства PA13R3-P1C4.

Пример 20. Исследование влияния гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 на интернализацию рецептора CB1

[0315] Влияние PA13R3-P1C4 и гуманизированных вариантов антител на интернализацию рецептора CB1 анализируют методом проточной цитометрии в присутствии или отсутствии агонистических или антагонистических соединений.

[0316] В день эксперимента клетки держат в бессывороточной среде в течение 2 часов. Затем клетки предварительно инкубируют с антителом против CB1 (300 нМ), AM6545 (нейтральный антагонист CB1) и отрицательным контролем (соединение, связывающее BRIL) в течение получаса. Затем в культуральную среду добавляют агонист CB1 (1 мкМ WIN55,212) и инкубируют 1 час, чтобы индуцировать интернализацию рецептора. Экспрессированный на поверхности CB1 окрашивают мышиным моноклональным антителом против N-концевого участка CB1, полученным от R&D, и методом проточной цитометрии (Guava) определяют среднюю интенсивность флуоресценции (MFI).

[0317] Тетрациклин индуцирует экспрессию CB1 в клетках TRex-293, что подтверждает увеличение поверхностного окрашивания мышиным моноклональным антителом, специфичным к N-концевому участку CB1 (фигура 19A, панель A, линия, обозначенная точками). Обработка тетрациклином в присутствии агониста CB1 WIN55,212 уменьшает поверхностное окрашивание, свидетельствуя о снижении количества CB1 на клеточной поверхности в результате интернализации (фигура 19A, панель A, пунктирная линия). Предварительная обработка CB1-специфичным антагонистом римонабантом (фигура 19A, панель B, сплошная черная линия) ингибирует агонист-индуцированное уменьшение окрашивания CB1 на клеточной поверхности. Подобно римонабанту, предварительная обработка антителами против CB1 (PA13R3-P1C4 (фигура 19A, панель D, сплошная черная линия), P1C4-h2-IgG1 (фигура 19A, панель F, сплошная черная линия) и P1C4-h4-IgG1 (фигура 19A, панель G, сплошная черная линия)) ингибирует WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора CB1. P1C4-h0-IgG1 (фиг. 19A, панель E, сплошная черная линия) и используемое в качестве отрицательного контроля антитело P2A12-IgG1 (фигура 19A, панель C, сплошная черная линия) не ингибируют WIN55,212-индуцированную интернализацию CB1. Согласно результатам антагонистического анализа цАМФ и анализа активаци ERK, P1C4-h0-IgG1 является менее активным, чем другие гуманизированные варианты P1C4, причем его неспособность блокировать WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора может быть обусловлена высокой скоростью диссоциации P1C4-h0-IgG1.

[0318] Среди разных подклассов человеческих IgG Fc-участки подклассов IgG2 и IgG4 отличаются низким связыванием с эффекторными молекулами, такими как активирующие FcγR или компонент комплемента 1q (C1q), которое обуславлявает пониженную эффекторную активность. Соответственно, P1C4-h2 клонируют в человеческих каркасных участках Fc IgG2 и IgG4, поскольку при терапевтическом применении активация иммунных эффекторных функций является нежелательной (как описано в примере 17). Затем гуманизированные варианты P1C4-h2-IgG1, P1C4-h4-IgG1, P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 анализируют на способность блокировать интернализацию рецептора CB1. Как указано выше, экспрессию CB1 в клетках TRex-293, индуцированную тетрациклином, подтверждают путем увеличения окрашивания поверхности мышиным моноклональным антителом, специфичным к N-концевому участку CB1 (фигура 19B, панель A, линия, отмеченная точками). Обработка тетрациклином в присутствии агониста CB1 WIN55,212 уменьшает поверхностное окрашивание, свидетельствуя о снижении количества CB1 на клеточной поверхности в результате интернализации (фигура 19B, панель A, пунктирная линия). Предварительная обработка CB1-специфичным антагонистом римонабантом (фигура 19B, панель B, сплошная черная линия) ингибирует агонист-индуцированное уменьшение окрашивания CB1 на клеточной поверхности. Подобно римонабанту, предварительная обработка антителами против CB1 (PA13R3-P1C4 (фигура 19B, панель D, сплошная черная линия), P1C4-h2-IgG1 (фигура 19B, панель F, сплошная черная линия) и P1C4-h4-IgG1 (фигура 19B, панель G, сплошная черная линия)) ингибирует WIN55,212-индуцированную интернализацию рецептора CB1. P1C4-h0-IgG1 (фиг. 19B, панель E, сплошная черная линия) и используемое в качестве отрицательного контроля антитело P2A12-IgG1 (фигура 19B, панель C, сплошная черная линия) не ингибируют WIN55,212-индуцированную интернализацию CB1.

Пример 21. Анализ связывания гуманизированных вариантов антител PA13R3-P1C4 методом проточной цитометрии

[0319] Сродство гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 определяют методом проточной цитометрии с использованием клеток TRex CHO, стабильно трансфицированных CB1. Собирают исходные клетки TRex CHO и клетки TRex-CHO, стабильно трансфицированные конструкциями, обеспечивающими экспрессию тетрациклин-индуцируемого человеческого CB1, человеческого CB2 или мышиного CB1. Чтобы определить связывание тестируемых антител, сто микролитров суспензии клеток с плотностью 1×10⁶ клеток/мл инкубируют с тестируемыми антителами в диапазоне концентраций от 1 мкМ до 1,3 нМ в течение 30 минут на льду. Затем клетки центрифугируют при 4°C и 1600 об/мин в течение 3 минут; супернатант удаляют отсасыванием, после чего клетки промывают 200 мкл буфера FACS. Процедуру промывания повторяют дважды. После последнего промывания клетки ресуспендируют в буфере FACS, содержащем вторичные PE-конъюгированные антитела против Fc человеческих IgG (в разведении 1:200), и инкубируют при 4°C в течение 30 минут. Затем клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS и анализируют методом проточной цитометрии (Guava). Анализ результатов и измерение сродства (K_D) проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism. Средние значения константы диссоциации (K_D) гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 определяют, используя результаты, по меньшей мере, 4 разных экспериментов, проводимых с использованием, по меньшей мере, 2 разных партий белка (фигуры 20A-D и таблица 16).

Таблица 16. Средние значения константы диссоциации (K_D) гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4

	Сродство связывания KD (нМ)	Сродство связывания KD (нМ)
	Среднее±SD [n]	Среднее для партии 1 [n]	Среднее для партии 2 [n]	Среднее для партии 3 [n]
PA13R3-P1C4	103±18 [7]	92 [3]	116 [3]	96 [1]
P1C4-h0-IgG1	24±6 [7]***	23 [4]	24 [3]	24 [3]
P1C4-h2-IgG1	41±18 [4]**	41 [4]	N/A	N/A
P1C4-h2-IgG2	78±24 [6]	74 [3]	77 [3]	N/A
P1C4-h2-IgG4	57±11 [7]***	59 [3]	59 [3]	43 [1]
P1C4-h2-IgG2/4	82±24 [6]	82 [3]	82 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG1	37±12 [7]***	37 [4]	37 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG2	65±26 [6]*	65 [3]	65 [3]	N/A
P1C4-h4-IgG4	49±15 [7]***	51 [3]	49 [3]	49 [1]
P1C4-h4-IgG2/4	75±41 [6]	69 [3]	74 [3]	N/A

*p <0,05, **p <0,01, ***p <0,001.

[0320] У гуманизированных вариантов, за исключением h2-IgG2, h2-IgG2/4 и h4-IgG2/4, наблюдается статистически значимое увеличение сродства к человеческому CB1 по сравнению с исходным химерным антителом PA13R3-P1C4. Средние значения константы диссоциации для каждого соединения определяют с использованием, по меньшей мере, двух разных препаратов белка (за исключением P1C4-h2-IgG1, который существует в виде только одного препарата). Сравнивают константы диссоциации, полученные для разных партий одного соединения (таблица 16). Варианты P1C4-h2 и P1C4-h4 обладают сходными значениями сродства. Однако существует слабая тенденция, которая не является статистически значимой, заключающаяся в том, что варианты IgG1 обладают более высоким сродством, чем варианты IgG2, IgG4 и IgG2/4.

[0321] P1C4-h0-IgG1 имеет самую низкое измеренное значение константы диссоциации (K_D 24 нМ). Однако максимальный сигнал FACS (средняя интенсивность флуоресценции) у P1C4-h0-IgG1 меньше, чем у других вариантов P1C4. Это может свидетельствовать о более высокой скорости диссоциации P1C4-h0-IgG1.

[0322] Селективность связывания и перекрестную реакционноспособность PA13R3-P1C4 и его гуманизированных вариантов также характеризуют методом проточной цитометрии с использованием клеток TRex CHO, стабильно трансфицированных представляющими интерес GPCR. А именно, определяют селективность связывания с CB1 по сравнению с CB2. Также определяют перекрестную реакционноспособность в отношении мышиного CB1. Чтобы детектировать экспрессию мышиного CB1, 100 мкл суспензии клеток с плотностью 1×10⁶ клеток/мл инкубируют с кроличьим поликлональным антителом против CB1 (Santa Cruz) в концентрации 1 мкг/100 мкл на льду в течение 30 мин. Мышиное моноклональное антитело против CB2, полученное от R&D Systems, используют для подтверждения экспрессии CB2. 100 мкл суспензии клеток с плотностью 1×10⁶ клеток/мл инкубируют с антителом против CB2 в концентрации 0,5 мкг/100 мкл на льду в течение 30 минут. После инкубации клетки центрифугируют при 4°C и 1600 об/мин в течение 3 минут; супернатант удаляют отсасыванием, после чего клетки промывают 200 мкл буфера FACS. Процедуру промывания повторяют дважды. После последнего промывания клетки ресуспендируют в буфере FACS, содержащем FITC-конъюгированные вторичные антитела против кроличьих IgG (в разведении 1:200) для детекции мышиного CB1, и PE-конъюгированные вторичные антитела против мышиных IgG (в разведении 1:200) для детекции CB2, и инкубируют при 4°C в течение 30 минут. После инкубации в течение 30 минут со вторичными антителами клетки центрифугируют при 4°C и 1600 об/мин в течение 3 минут; супернатант отсасывают, чтобы удалить избыток вторичных антител. Клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS и анализируют методом проточной цитометрии (Guava). Строят кривые связывания очищенных IgG с учетом всех концентраций от 1 мкМ до 1,3 нМ. Анализ результатов и измерение сродства (K_D) проводят с помощью программного обеспечения GraphPad Prism.

[0323] Значения селективности связывания и перекрестной реакционноспособности гуманизированных вариантов PA13R3-P1C4 в отношении человеческого CB1 по сравнению с человеческим CB2 и мышиным CB1 показаны на фигурах 20E-M. Подобно PA13R3-P1C4, гуманизированные варианты селективно связываются с человеческим CB1 по сравнению с человеческим CB2. Связывание с мышиным CB1 практически не наблюдается при концентрациях до 1 мкМ, свидетельствуя об отсутствии перекрестной реакционноспособности в отношении данных соединений, несмотря на высокую степень идентичности аминокислотных последовательностей внеклеточных доменов человеческого и мышиного CB1 (идентичность 97%).

Пример 22. Влияние перестановки ELC2 на связывание FACS

[0324] Чтобы протестировать влияние мутаций ECL2 на способность P1C4 связывать CB1, экспрессированный на клеточной поверхности, авторы изобретения получают конструкцию, обеспечивающую экспрессию CB1 в клетках путем направленного мутагенеза. Коротко говоря, проводят ПЦР, используя 2 олигонуклеотида, Apollo_ECL2_h2m_F (CTGCAATCTGTTTGCTCAGACATTTTCCCACTCATTGATGAAACCTACCT) (SEQ ID NO: 826) и Apollo_ECL2_h2m_R (GGAAAATGTCTGAGCAAACAGATTGCAGTTTCTTGCAGTTCCAGCCCAGG) (SEQ ID NO: 827), в качестве праймеров и pcDNA4TO-человеческий CB1 в качестве матрицы. Посредством данной реакции в ECL2 вводят мутации E→K и H→L, получая последовательность ECL2 человеческого CB1, идентичную последовательности ECL2 мышиного CB1. 50 мкл реакционной смеси для ПЦР содержат 10 мкл буфера 5×PCR, 2 мкл dNTP (каждый в концентрации 10 мМ), 0,25 мкл каждого из обратного и прямого праймеров (100 мМ исходный раствор), 50 нг ДНК-матрицы, 1 мкл DMSO и 1 мкл полимеразы Phusion (NEB). Циклы ПЦР, которые включают в себя 95°C в течение 30 секунд, 55°C в течение 1 минуты, 72°C в течение 7 минут, повторяют 16 раз. После окончания реакции к продукту ПЦР добавляют 1 мкл DpnI (20 ед/мкл). Продукт ПЦР инкубируют при 37°C в течение 1 часа и затем 1 мкл используют для трансформации Dh5α E. coli. Полученные трансформанты культивируют в чашках и отдельные колонии подвергают секвенированию, чтобы подтвердить наличие мутации. Полученную конструкцию называют pcDNA4TO-CB1 с перестановкой человеческий/мышиный ECL2-IRES-GFP.

[0325] Чтобы подтвердить, что участки E→K и H→L в ECL2 играют важную роль в связывании PA13R3-P1C4 с CB1, методом проточной цитометрии проводят анализ связывания P1C4-h4-IgG1 с клетками TRex-CHO, временно трансфицированными конструкциями, обеспечивающими экспрессию человеческого CB1, мышиного CB1 или CB1 с перестановкой человеческий/мышиный ECL2.

[0326] Клетки TRex-CHO выращивают в культуральной среде Hamʹs F12, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% пенициллина и стрептомицина и 10 мкг/мл бластицидина. За день до трансфекции клетки пересаживают и высевают в 6-луночный планшет в количестве 0,5×10⁶ клеток на лунку, содержащую 2 мл культуральной среды. В день трансфекции в клетки вводят pcDNA4TO-человеческий CB1, pcDNA4TO-мышиный CB1-IRES-GFP, pcDNA4TO-CB1 с перестановкой человеческий/мышиный ECL2-IRES-GFP или pcDNA4TO-GFP в качестве отрицательного контроля, используя липофектамин 2000 в соответствии с инструкциями Life Technologiesʹ. На следующий день после трансфекции клетки обрабатывают тетрациклином, 1 мкг/мл, в течение 24 часов, чтобы индуцировать экспрессию CB1. В день эксперимента среду отсасывают; клетки промывают один раз DPBS и инкубируют с буфером для диссоциации клеток в течение 5 минут. Клетки собирают и центрифугируют при 1600 об/мин в течение 3 минут. Супернатанты удаляют отсасыванием, после чего клетки промывают DPBS. Число клеток определяют с помощью цитометра Bio-Rad T10. Клетки центрифугируют при 1600 об/мин в течение 3 минут; супернатант отсасывают, чтобы удалить DPBS, после чего клетки ресуспендируют в буфере FACS (3% FBS в DPBS, 0,09% азида натрия) до плотности 1×10⁶ клеток/мл. Чтобы определить связывание mAb PA13R3-P1C4 с клетками, экспрессирующими человеческий CB1, мышиный CB1, CB1 с перестановкой человеческий/мышиный ECL2, а также с контрольными клетками, 100 мкл суспензии, содержащей 1×10⁶ клеток/мл, инкубируют с P1C4-h4-IgG1, mAb против CB1, R&D, или P2A12 в течение 30 минут на льду. Вторичные PE-конъюгированные mAb против человеческих IgG или PE-конъюгированные mAb против мышиных IgG разводят 1:200 буфером FACS. Клетки, окрашенные только вторичным антителом, используют в качестве отрицательного контроля. После инкубации со вторичным антителом клетки дважды промывают 200 мкл буфера FACS и анализируют методом проточной цитометрии (Guava).

[0327] Как показано на фигуре 21, P1C4-h4-IgG1 связывается с человеческим CB1, но не с мышиным CB1 и не с CB1, содержащим перестановку человеческий/мышиный ECL2. Единственным различием между человеческим CB1 и CB1, содержащим перестановку человеческий/мышиный ECL2, является замена остатков E→K и H→L в ECL2. Результаты измерения связывания методом проточной цитометрии свидетельствуют о том, что ECL2 играет ключевую роль в связывании P1C4. Моноклональное антитело против CB1, R&D, используют в качестве положительного контроля, демонстрирующего экспрессию CB1. P2A12 и pcDNA4TO-GFP используют в качестве контроля окрашивания и пустого контрольного вектора, соответственно.

Пример 23. Анализ эффекторных функций ADCC и CDC

[0328] Чтобы подтвердить предполагаемое отсутствие эффекторных функций у вариантов P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 гуманизированного P1C4, проводят анализы антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности (ADCC) и комплементзависимой цитотоксичности (CDC) с использованием клеток Дауди.

[0329] Чтобы провести анализ ADCC, концентрацию клеток-мишеней Дауди доводят до 12,5×10⁴ клеток/мл средой ADCC. В каждую лунку круглодонного 96-луночного планшета добавляют 80 мкл клеточной суспензии (1×10⁴ жизнеспособных клеток). Двадцать мкл серийных разведений антитела в среде ADCC распределяют в лунки с тройными повторами. Конечные концентрации ритуксимаба и Anti-hel-hIgG1 составляют: 0,128 нг/мл, 0,64 нг/мл, 3,2 нг/мл, 16 нг/мл, 80 нг/мл, 0,4 мкг/мл, 2 мкг/мл; конечные концентрации Anti-hel-hIgG2, Anti-hel-hIgG4, P1C4-h2-IgG2 и P1C4-h2-IgG4 составляют: 3,2 нг/мл, 16 нг/мл, 80 нг/мл, 0,4 мкг/мл, 2 мкг/мл, 10 мкг/мл, 50 мкг/мл. Планшшет инкубируют при 22-25°C в течение 30 минут. Концентрацию PBMC доводят средой ADCC так, чтобы после добавления 100 мкл клеток PBMC к клеткам-мишеням, отношение эффекторные клетки:клетки-мишени составляло 25:1 и 50:1, соответственно. Планшет центрифугируют при 250 g в течение 4 минут и затем инкубируют при 37°C. За 45 минут до сбора супернатанта 20 мкл лизирующего раствора из набора CytoTox 96 (Promega) добавляют в контрольные лунки максимального лизиса. После инкубации в течение 5 часов планшет центрифугируют при 250 g в течение 4 минут. 50 мкл супернатанта из каждой лунки переносят в чистый плоскодонный 96-луночный аналитический планшет. В каждую лунку добавляют 50 мкл субстрата из набора CytoTox 96 (Promega) и перемешивают в течение 30 секунд. Планшет инкубируют при комнатной температуре в течение 30 минут, после чего в каждую лунку добавляют 50 мкл останавливающего раствора и перемешивают в течение 30 секунд. Поглощение считывают при 490 нм. Анализ полученных данных: % лизиса рассчитывают с помощью GraphPad Prism 5.0 с получением IC₅₀ по следующей формуле:

% лизиса=[(экспериментальное высвобождение)- (мишени+PBMC)]/[(максимальный лизис)-среднее(только мишени)]×100

[0330] Ритуксимаб индуцирует эффект ADCC в клетках Дауди со значением IC50 1,19 нг/мл при соотношении E/T 50:1, 0,92 нг/мл при соотношении E/T 25:1. Как показано на фигурах 22A-C варианты Fc антител P1C4 не обладают активностью ADCC в клетках Дауди при соотношении E/T 50:1 и 25:1.

[0331] Чтобы провести анализ CDC, клетки-мишени Дауди собирают и доводят их концентрацию до 80×10⁴ клеток/мл средой для культивирования клеток. Суспензию клеток вносят в плоскодонный 96-луночный белый планшет в объеме 25 мкл/лунку. Затем во все лунки с двойными повторами добавляют серийные разведения P1C4, ритуксимаба, Anti-HEL-hIgG1 и Anti-HEL-hIgG2 в среде ADCC, в объеме 12,5 мкл/лунку. Конечные концентрации ритуксимаба и Anti-hel-hIgG1 составляют: 0,128 нг/мл, 0,64 нг/мл, 3,2 нг/мл, 16 нг/мл, 80 нг/мл, 0,4 мкг/мл, 2 мкг/мл; конечные концентрации Anti-hel-hIgG2, Anti-hel-hIgG4, P1C4-H2-IgG2 и P1C4-H2-IgG4 составляют: 3,2 нг/мл, 16 нг/мл, 80 нг/мл, 0,4 мкг/мл, 2 мкг/мл, 10 мкг/мл, 50 мкг/мл. Планшеты инкубируют в вытяжном шкафу в течение 15 минут. В планшеты, содержащие клетки, добавляют человеческий комплемент, разбавленный средой ADCC, в объеме 12,5 мкл/лунку с достижением конечной концентрации 10%. В лунки максимального лизиса добавляют 5 мкл лизирующего раствора. Конечный объем во всех лунках доводят до 50 мкл средой ADCC. Планшеты инкубируют при 37°C в течение 2 часов и затем к клеткам добавляют 50 мкл/лунку раствора CTG. Планшеты встряхивают на шейкере для микропланшет в течение 2 минут со скоростью 200 и затем инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Люминесцентный сигнал считывают с помощью Envision. Анализ полученных данных: % цитотоксичности и IC₅₀ рассчитывают с помощью GraphPad Prism 5.0 по следующей формуле:

% цитотоксичности=[(экспериментальное значение)- среднее(клетки+комплемент)]/[среднее(максимальный лизис)-среднее(только клетки)]×100

[0332] CDC-активность антител тестируют на клетках Дауди, лизис клеток Дауди под действием PBMC оценивают с помощью анализа клеточного титра Glo, конечная концентрация комплемента составляет 10%. Ритуксимаб индуцирует CDC-активность в отношении клеток Дауди с IC50 399 нг/мл. Как показано на фигуре 22D, варианты Fc антитела P1C4 не проявляют CDC-активности в отношении клеток Дауди.

Пример 24. Распознавание денатурированного белка CB1 антителами P1C4

[0333] В данном исследовании методом вестерн-блоттинга определяют, способны ли PA13R3-P1C4 и его гуманизированные варианты распознавать эпитоп (эпитопы) на денатурированном белке CB1 (His-меченый, укороченный по N/C-концам CB1). Очищенный человеческий белок CB1 (750 нг на полосу) смешивают с SDS-содержащим восстанавливающим буфером, содержащим бета-меркаптоэтанол (Double Helix). Денатурированный рекомбинантный белок CB1 загружают на 12% восстанавливающие гели SDS-PAGE, после чего белок разделяют при 120 В в течение одного часа и переносят на мембраны PVDF (предварительно замоченные в метаноле) под действием электрического тока при 300 мА в течение 70 минут. Мембраны блокируют 5% NFDM/PBS-T в течение одного часа при 22°C и затем проводят иммуноблоттинг с использованием тестируемых антител (2 мкг/мл) в 5% NFDM/PBS-T в течение ночи at 4°C. В качестве положительных контролей используют коммерческое мышиное антитело против His и мышиное антитело против CB1 (R&D Systems), а в качестве отрицательного контроля используют кроличье антитело против CB1 (Cayman), котрое распознает C-концевой участок, удаленный из рекомбинантного белка CB1, используемого в данном исследовании.

[0334] После инкубации в течение ночи мембраны при 22°C промывают три раза PBS, содержащим 0,5% твин-20 (PBS-T). К соответствующим мембранам добавляют вторичные AP-конъюгированные антитела против человеческих IgG (1:5000), или против мышиных IgG, или против кроличьих IgG, в 5% NFDM/PBS-T и инкубируют в течение 1 часа при 22°C. Мембраны промывают PBS-T три раза по 5 минут. После последнего промывания развивают окрашивание путем инкубации с раствором субстрата NBT/BCIP при 22°C и затем реакцию останавливают путем промывания мембран проточной водой.

[0335] Результаты вестерн-блоттинга демонстрируют, что используемые в качестве положительного контроля антитела позволяют детектировать денатурированный белок CB1 с правильной кажущейся молекулярной массой 63 кДа (фигура 23B, полосы 9 и 10). Полосы, соответствующие используемому в качестве отрицательного контроля антителу, специфичному к C-концу (фигура 23B, полоса 11), PA13R3-P1C4 (фигура 23A, полоса 2) или гуманизированным вариантам антител (фигура 23A, полосы 3-6), не детектируются. Испльзуемые в данном эксперименте вторичные антитела против человеческого Fc позволяют детектировать очищенный человеческий IgG (фигура 23A, полоса 1). Результаты свидетельствуют о том, что PA13R3-P1C4 и гуманизированные варианты антител не способны распознавать денатурированный и развернутый белок CB1. Наряду с результатами, полученными методом проточной цитометрии, результаты данного эксперимента подтвержают, что PA13R3-P1C4 и гуманизированные варианты антител распознают конформационные, но не линейные эпитопы.

Пример 25. Связывание химерных и гуманизированных Fab P1C4, определяемое путем измерения цАМФ и методом FACS

[0336] Чтобы определить сродство Fab PA13R3-P1C4, получают полные кривые связывания с рецептором CB1 путем тестирования диапазона концентраций с использованием клеток TRex-CHO, стабильно трансфицированных конструкцией, обеспечивающей тетрациклин-индуцируемую экспрессию CB1, методом проточной цитометрии. Получают трехкратные серийные разведения от 3 мкМ до 0,1 мкМ. Для детекции Fab PA13R3-P1C4 используют FITC-конъюгированные антитела против человеческих IgG. Fab PA13R3-P1C4 связываются с клетками TRex-CHO CB1 в дозо-зависимой манере (фигура 24A и таблица 17).

[0337] Функциональный анализ с измерением цАМФ проводят, чтобы определить антагонистическую активность Fab P1C4. Функциональный анализ цАМФ (Cisbio) проводят на белом 384-луночном низкообъемном планшете (Greiner). В каждую лунку планшета высевают 8000 клеток TRex CHO, стабильно экспрессирующих CB1, после чего проводят инкубацию с Fab P1C4 в разных концентрациях при комнатной температуре в течение 10 мин. Для стимуляции смеси к клеткам добавляют 5 мкМ форсколин (Sigma Aldrich) и 9 мкМ каннабиноид CP55940 (Sigma Aldrich), после чего инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре, чтобы активировать CB1. После инкубации в течение 30 мин добавляют 5 мкл цАМФ-d2 (разведение 1:39, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) и 5 мкл анти-цАМФ-криптата (разведение 1:9, конъюгат и буфер для лизиса получают от Cisbio) для стимуляции клеток и инкубируют в течение часа. Сигнал FRET детектируют с помощью планшет-ридера Envision для нескольких меток (Perkin Elmer) при длине волны возбуждения анти-цАМФ-криптата 620 нм и длине волны испускания 665 нм. Анализ результатов проводят с помощью GraphPad Prism. Результаты приведены на фигуре 24B и в таблице 17. Показанные средние значения IC₅₀ и константы диссоциации (Kd) ± SD получают с использованием результатов, по меньшей мере, 2 разных экспериментов.

Таблица 17. Значения IC₅₀ и константы диссоциации Fab PA13R3-P1C4

Fab	Клеточная линия	Kd, определенная методом проточной цитометрии	IC50, определенная путем анализа цАМФ
Химерного P1C4	Экспрессирующая человеческий CB1	130±9 нМ	427±121 нМ
P1C4-h2	Экспрессирующая человеческий CB1	14±0,4 нМ	52±22 нМ
P1C4-h4	Экспрессирующая человеческий CB1	16,2±2,3 нМ	43±5 нМ

Пример 26. Определение биофизических характеристик гуманизированных вариантов P1C4

[0338] Авторы характеризуют стабильность и растворимость гуманизированных вариантов Fc PA13R3-P1C4 путем проведения тестов с измерением стабильности при низких и высоких pH и с определением максимальной растворимости. Авторы также характеризуют стабильность указанных молекул в ускоренных условиях, в человеческой сыворотке и в сыворотке отличных от человека приматов, после нескольких циклов замораживания/оттаивания, а также в условиях сдвига pH.

[0339] Чтобы охарактеризовать pH-стабильность гуманизированных вариантов P1C4, 200 мкл каждого антитела (~5 мг/мл) и PBS в качестве контроля вводят в диализную кассету Pur-A-Lyzer Maxi 12000 (Sigma, Cat# PURX12015-1KT). Белки диализуют против 2 л буфера с pH 3 (0,1 M уксусная кислота, доведенная до pH 3 NaOH) или буфера с pH 9 (0,2 M глицин, доведенный до pH 9 NaOH), соответственно, при 4°C в течение ночи. Образцы белков извлекают из диализных кассет, помещают в предварительно взвешенные пустые пробирки Эппендорфа и проверяют на наличие видимого осадка. Измеряют массу образца. Чтобы подтвердить успешное протекание диализа, берут 3 мкл диализованного образца и проверяют с помощью индикаторной бумаги для определения pH. Аликвоты образцов объемом пятьдесят мкл используют для анализа SEC. Оставшуюся часть держат в инкубаторе при 40°C в течение 48 часов. Затем образцы снова проверяют на наличие видимого осадка. После инкубации в течение 48 часов шесть мкл образца вводят на колонку TSK G3000SWXL SEC и рассчитывают концентрацию белка по площади пиков SEC (после инкубации при 40°C). Степень извлечения белка определяют по следующей формуле: количество до диализа (об.×конц.)/количество после диализа (об.×конц.) ×100%.

[0340] После диализа против буферов с pH 3 и pH 9 и последующей инкубации в течение 48 часов при 40°C осадок в растворах 4 IgG не наблюдается. Степень извлечения всех четырех IgG составляет примерно 71-83%. Низкая степень извлечения может быть связана с тем, что часть образца остается в диализной кассете. Рассчитанные по профилям SEC количества мономеров IgG составляют более 99% для всех 4 диализованных IgG. После диализа против буфера pH 3 и последующей инкубации в течение 48 часов при 40°C IgG дают более широкие пики SEC, позволяющие предположить более высокую гетерогенность IgG после длительной инкубации в буфере с pH 3. Способность антител влиять на уровень цАМФ и связываться с клетками, экспрессирующими CB1, измеряют с помощью способов, описанных в примерах 11 и 7, результаты приведены в таблицах 18 и 19, соответственно. Результаты демонстрируют, что после инкубации при pH 3 активность P1C4-h2-IgG4, P1C4-h4-IgG2 и P1C4-h4-IgG4 в отношении цАМФ уменьшается, как и активность P1C4-h4-IgG2 после инкубации при pH 9.

Таблица 18. pH-стабильность гуманизированных вариантов P1C4: растворимость

Образец	pH	Исх.конц. (мг/мл)	Исх. объем (мкл)	Конц. (мг/мл)	Объем извлеч. образца (мкл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H2-IgG2	3	4,6	200	3,79	189	77,86	>99
P1C4-H2-IgG4	3	5,2	200	4,06	184	71,83	>99
P1C4-H4-IgG2	3	4,6	200	3,85	177	74,07	>99
P1C4-H4-IgG4	3	5,5	200	2,99	282	76,65	>99
P1C4-H2-IgG2	9	4,6	200	4,23	176	80,92	>99
P1C4-H2-IgG4	9	5,2	200	4,6	182	80,50	>99
P1C4-H4-IgG2	9	4,6	200	4,26	179	82,88	>99
P1C4-H4-IgG4	9	5,5	200	4,77	188	81,52	>99

Таблица 19. pH-стабильность гуманизированных вариантов P1C4: активность в отношении цАМФ

IC50 (нМ)	h2-IgG2	h2-IgG4	h4-IgG2	h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон (50-150%)	34,5-103,5	29-87	25-75	30,5-91,5
pH3	83	104	115	139
pH9	87	85	97	64

[0341] Растворимость гуманизированных вариантов P1C4 характеризуют путем концентрирования 400 мкл IgG (~5 мг/мл) фильтрованием на центрифуге (Amicon Ultra-0,5 мл 30K) при 14000 g и 4°C до ~100 мкл. В центрифужные фильтры добавляют еще 200 мкл IgG и концентрируют при 14000 g и 4°C до ~100 мкл. Затем в центрифужные фильтры добавляют еще порцию IgG объемом 200 мкл и концентрируют при 14000 g и 4°C до ~100 мкл (всего 800 мкл концентрируют до 100 мкл). Концентрированный белок проверяют на наличие видимого осадка путем перемешивания пипетированием. Затем концнетрирование продолжают при 14000 g и 4°C до достижения объема менее 50 мкл. Центрифужные фильтры переворачивают и помещают в заранее взвешенные пустые пробирки. Центрифужные фильтры центрифугируют при 1000 g в течение 5 минут при 4°C и собирают концентрированный образец. Пробирки взвешивают, чтобы определить объем образцов. Если наблюдается образование осадка, пробирки центрифугируют при 14000 g в течение 10 минут при 4°C. Супернатанты удаляют, помещают в новые пробирки Эппендорфа объемом 1,5 мл и инкубируют при комнатной температуре в течение 24 часов. Затем осадок осаждают центрифугированием при 14000 g в течение 10 минут при 4°C и супернатанты переносят в новые пробирки Эппендорфа объемом 1,5 мл. Чтобы провести анализ методом SEC, 6 мкл супернатанта концентрированного образца вводят на колонку TSK G3000SWXL SEC и концентрацию белка рассчитывают по площади пика SEC. Степень извлечения белка рассчитывают по следующей формуле: количество до конц. (об.×конц.)/количество после конц. (об.×конц.) ×100%.

[0342] Четыре варианта Fc концентрируют до достижения концентрации белка более 85 мг/мл. Степень извлечения белка составляет более 99%. Наблюдается небольшой видимый осадок P1C4-h2-IgG4 при 93,9 мг/мл до и после инкубации в течение 24 часов при комнатной температуре. В образцах 3 других IgG при концентрации выше 85 мг/мл после инкубации в течение 24 часов при комнатной температуре видимый осадок отсутствует. Содержание мономеров IgG, рассчитанное по профилю SEC, составляет более 96% для всех 4 концентрированных IgG по сравнению с исходным уровнем ~99%. Результаты приведены в таблице 20.

Таблица 20. Растворимость гуманизированных вариантов P1C4

Образец	Исх.конц. (мг/мл)	Исх. объем (мкл)	Конц. (мг/мл)	Объем после концентрирования (мкл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H2-IgG2	4,6	800	85,6	43,6	>99	96,84
P1C4-H2-IgG4	5,2	800	93,9	44,5	>99	97,39
P1C4-H4-IgG2	4,6	800	87,84	42,2	>99	97,05
P1C4-H4-IgG4	5,5	800	116,51	38,7	>99	96,38

[0343] Кроме того, определяют стабильность гуманизированных вариантов P1C4 в ускоренных условиях. В пробирку Эппендорфа объемом 1,5 мл помещают 100 мкл образца белка (~5 мг/мл). Пробирку закрывают парафильмом. Используют две пробирки, одну держат при 4°C, а другую - при 40°C в течение 33 дней. Берут аликвоту объемом 20 мкл, чтобы проверить образец на наличие видимого осдка и провести анализ SEC. Анализ SEC проводят путем введения 6 мкл образца на колонку TSK G3000SWXL SEC с последующим определением концентрации белка по площади пика SEC. Степень извлечения белка рассчитывают по следующей формуле: количество до инкуб. (об.×конц.)/количество после инкуб. (об.×конц.) ×100%.

[0344] После инкубации в течение 33 дней при 4°C и 40°C осадок не наблюдается. Содержание мономеров IgG, рассчитанное по профилю SEC, составляет более 98% для всех 4 IgG после инкубации как при 4°C, так и при 40°C. Степень извлечения, рассчитанная по профилю SEC, составляет более 96% для всех 4 IgG после инкубации как при 4°C, так и при 40°C (таблица 21). После инкубации в течение 33 дней при 4°C и 40°C изменение активности вариантов Fc P1C4 не наблюдается, за исключением P1C4-h4-IgG2, у которого IC₅₀ находится вне стандартного диапазона, свидетельствуя о небольшом снижении активности (таблица 22).

Таблица 21. Стабильность в ускоренных условиях: растворимость

Образец	Темп. °C	Период инкубации (дни)	Исх.конц. (мг/мл)	Конц. (мг/мл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H2-IgG2	4	33	4,6	4,66	>99	>99
P1C4-H2-IgG4	4	33	5,2	5,23	>99	>99
P1C4-H4-IgG2	4	33	4,6	4,71	>99	>99
P1C4-H4-IgG4	4	33	5,5	5,47	>99	>99
P1C4-H2-IgG2	40	33	4,6	4,66	>99	>99
P1C4-H2-IgG4	40	33	5,2	5,28	>99	98
P1C4-H4-IgG2	40	33	4,6	4,46	96,96	>99
P1C4-H4-IgG4	40	33	5,5	5,28	96,00	>99

Таблица 22. Стабильность в ускоренных условиях: активность

IC50 (нМ)	h2-IgG2	h2-IgG4	h4-IgG2	h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон (50-150%)	34,5-103,5	29-87	25-75	30,5-91,5
При 4°C в течение 33 дней	75	55	69	62
При 40°C в течение 33 дней	65	68	88	71

[0345] Определяют стабильность гуманизированных вариантов P1C4 в сыворотке. Человеческую сыворотку получают от Sigma. Сыворотку отличных от человека приматов собирают в Crown Bioscience. В пробирке Эппендорфа смешивают 950 мкл сыворотки и 50 мкл IgG до конечной концентрации 250 мкг/мл (~1,67 мкМ) и инкубируют при 37°C. Образцы объемом 200 мкл берут через 0, 24, 48 и 72 часа и методом проточной цитометрии анализируют связывание с клетками, экспрессирующими CB1. Готовят 3-кратные серийные разведения образцов тестируемых IgG с исходной концентрацией 500 nM и используют их для определения K_D методом проточной цитометрии_. Результаты, приведенные в таблицах 23 и 24, свидетельствуют об отсутствии изменений сродства после инкубации в течение 24 часов с человеческой сывороткой или сывороткой NHP при 37°C. Значительные изменения K_D отсутствуют в образцах, за исключением P1C4-h2-IgG2, у которого наблюдается уменьшение сродства к клеткам, экспрессирующим CB1, после инкубации в течение 48 часов с человеческой сывороткой или сывороткой NHP. Кроме того, у P1C4-h4-IgG2 также наблюдается уменьшение сродства к клеткам, экспрессирующим CB1, после инкубации в течение 48 часов.

Таблица 23. Стабильность гуманизированных вариантов P1C4 в человеческой сыворотке, 24 часа

Kd (нМ) в человеческой сыворотке	h2-IgG2	h2-IgG4	h4-IgG2	h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон (50-150%)	14,5-43,5	17-51	15,5-46,5	15-45
0 часов	21	16	23	16
24 часа	21	11	17	12
48 часов	56	19	31	12
72 часа	38	20	11	15

Таблица 24. Стабильность гуманизированных вариантов P1C4 в сыворотке NHP

Kd (нМ) в сыворотке NHP	h2-IgG2	h2-IgG4	h4-IgG2	h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон (50-150%)	14,5-43,5	17-51	15,5-46,5	15-45
0 часов	21	19	20	20
24 часа	15	12	16	13
48 часов	57	37	48	28
72 часа	41	29	33	26

[0346] Стабильность гуманизированных вариантов P1C4 после замораживания/оттаивания характеризуют следующим образом. Аликвоту объемом 100 мкл замороженного исходного раствора каждого из гуманизированных вариантов Fc P1C4 отаивают на водяной бане при 22°C, затем быстро замораживают в жидком азоте. Замороженный образец держат при -80°C в течение, по меньшей мере, 20 минут, после чего его снова отаивают на водяной бане при 22°C. Образцы подвергают 10 указанным циклам замораживания/оттаивания. Наличие осадка проверяют визуально. Аликвоты образца объемом 20 мкл берут для анализа методом SEC после 1, 5 и 10 циклов замораживания/оттаивания. Для анализа методом SEC 6 мкл инкубированного образца вводят на колонку TSK G3000SWXL SEC. Концентрацию белка определяют по площади пика SEC. Степень извлечения белка рассчитывают по следующей формуле: количество до З/О (об.×конц.)/количество после З/О (об.×конц.) ×100%.

[0347] Результаты демонстрируют, что после 10 циклов замораживания/оттаивания содержание мономеров IgG выше 97% в образцах всех 4 тестируемых вариантов IgG. Степень извлечения белка составляет более 96% для всех IgG. В образце, содержащем P1C4-H2-IG4, наблюдается небольшое помутнение после 1-ого цикла замораживания/оттаивания, однако заметный осадок или значительное уменьшение концентрации белка не наблюдается. Результаты приведены в таблицах 25-28. Образцы белков, извлеченных после 5 циклов замораживания/оттаивания, также тестируют на активность с помощью антагонистического анализа цАМФ, получая значения IC₅₀, которые демонстрируют отсутствие существенных изменений в активности и находятся в нормальном диапазоне (таблица 29).

Таблица 25. Стабильность P1C4-H2-IgG2 после замораживания/оттаивания

Образец	Циклы З/О	Исх.конц. (мг/мл)	Конц. (мг/мл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H2-IgG2	0	4,6	4,60	>99	>99
P1C4-H2-IgG2	1	4,6	4,66	>99	>99
P1C4-H2-IgG2	5	4,6	4,57	>99	>99
P1C4-H2-IgG2	10	4,6	4,58	>99	>99

Таблица 26. Стабильность P1C4-H2-IgG4 после замораживания/оттаивания

Образец	Циклы З/О	Исх.конц. (мг/мл)	Конц. (мг/мл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H2-IgG4	0	5,2	5,20	>99	>99
P1C4-H2-IgG4	1	5,2	5,21	>99	>99
P1C4-H2-IgG4	5	5,2	5,18	>99	98,49
P1C4-H2-IgG4	10	5,2	5,01	96,41	97,88

Таблица 27. Стабильность P1C4-H4-IgG2 после замораживания/оттаивания

Образец	Циклы З/О	Исх.конц. (мг/мл)	Конц. (мг/мл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H4-IgG2	0	4,6	4,60	>99	>99
P1C4-H4-IgG2	1	4,6	4,60	>99	>99
P1C4-H4-IgG2	5	4,6	4,58	>99	>99
P1C4-H4-IgG2	10	4,6	4,52	98,35	>99

Таблица 28. Стабильность P1C4-H4-IgG4 после замораживания/оттаивания

Образец	Циклы З/О	Исх.конц. (мг/мл)	Конц. (мг/мл)	Степень извлечения (%)	Содержание мономеров по SEC (%)
P1C4-H4-IgG4	0	5,5	5,50	>99	>99
P1C4-H4-IgG4	1	5,5	5,46	>99	>99
P1C4-H4-IgG4	5	5,5	5,53	>99	98,60
P1C4-H4-IgG4	10	5,5	5,37	97,64	98,05

Таблица 29. Стабильность гуманизированных вариантов после замораживания/оттаивания: активность в отношении цАМФ после 5 циклов

IC50 (нМ)	h2-IgG2	h2-IgG4	h4-IgG2	h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон (50-150%)	34,5-103,5	29-87	25-75	30,5-91,5
После 5 циклов З/О	38	28	43	32

[0348] Чтобы определить стабильность 4 вариантов Fc P1C4 при сдвиге pH, 0,2 мл смолы MabSelect помещают в колонку объемом 10 мл и уравновешивают 10 мл DPBS, pH 7,4. На колонку загружают 150 мкл образца IgG (~5 мг/мл). Колонку промывают 1,6 мл DPBS. Затем IgG элюируют 1,6 мл цитрата натрия (pH ~3,5). Измеряют концнетрацию белка. Затем белок концентрируют до ~3 мг/мл и используют для функционального анализа. Видимый осадок отсутствует. Полученные образцы центрифугируют при 14000 g в течение 10 минут при 4°C. Супернатант переносят в новую пробирку Эппендорфа и измеряют концентрацию белка. Полученный образец проверяют на агрегацию методом SEC и подвергают функциональному тестированию с помощью антагонистического анализа с измерением цАМФ. Профили SEC свидетельствуют о том, что содержание мономеров IgG составляет более 95% после сдвига pH до 3,5. Результаты антагонистического анализа цАМФ, приведенные в таблице 30, демонстрируют, что P1C4-h2-IgG4, P1C4-h4-IgG2 и P1C4-h4-IgG4 являются стабильными при pH 3,5, а измеренные значения IC₅₀ попадают в допустимый диаппазон. P1C4-h2-IgG2 ведет себя при pH 3,5 по-другому и имеет значение IC₅₀ ниже допустимого диапазона. Данный результат согласуется с результатами тестирования pH-стабильности.

Таблица 30. Стабильность гуманизированных вариантов P1C4 при сдвиге pH

IC50 (нМ)	P1C4-h2-IgG2	P1C4-h2-IgG4	P1C4-h4-IgG2	P1C4-h4-IgG4
Среднее±SD (Evitra)	69±16	58±5	50±17	61±23
Допустимый диапазон	34,5-103,5	29-87	25-75	30,5-91,5
pH3,5	34	59	55	43,4

Пример 27. CDR-мутагенез PA13R3-P1C4

[0349] Чтобы исследовать роль каждого аминокислотного положения в каждом CDR, проводят сайт-направленный насыщающий мутагенез по всем положениям CDR Fab химерного P1C4. Синтезируют мутагенные праймеры, содержащие NNS или специфический кодон, растворяют их в буфере трис-EDTA и разбавляют до 10 мкМ рабочим раствором. Двадцать пять мкл реакционных смесей ПЦР помещают в 96-луночные планшеты, используя высокоточную ДНК-полимеразу. Полученные продукты ПЦР обрабатывают путем добавления 0,8 мкл DpnI (20 ед/мкл) в каждую лунку при 37°C в течение 5 часов. DpnI-обработанный продукт ПЦР (2 мкл) используют для трансформации 30 мкл Dh5α-компетентных клеток E. coli. ДНК выделяют из трансформантов с использованием miniprep и секвенируют, чтобы идентифицировать желательные мутации. Плазмидную ДНК из желательных клонов используют для трансформации BL21 (CodonPlus)-компетентных клеток E. coli. Отдельные колонии используют для экспрессии белка Fab.

[0350] Чтобы осуществить экспрессию Fab, выбранные колонии помещают в 96-луночный планшет, содержащий 100 мкл среды SB и культивируют в течение ночи. На следующий день 10 мкл из каждой лунки используют для инокуляции 500 мкл среды ZYM, содержащей 50 мкг/мл канамицина, в 96-луночном планшете с глубокими лунками. Планшет закрывают воздухопроницаемым покрытием для планшетов и встряхивают в течение 36 часов при 25°C на шейкере при 450 об\мин.

[0351] Чтобы получить образцы для ELISA, 96-луночный планшет с глубокими лунками центрифугируют при 3000 об/мин в настольной центрифуге Beckman в течение 20 минут (~2050 rcf) при 4°C. 100 мкл супернатантов переносят из планшета для экспрессии в планшет для разведения, содержащий 200 мкл PBS, pH 7,4, и тщательно перемешивают.

[0352] Экспрессию Fab измеряют методом ELISA. 96-луночные планшеты ELISA с половинным объемом лунок (Corning, 3690) непосредственно покрывают 2 мкг/мл антитела против his (Sigma H1029 2 мг/мл) в концентрации 50 мкл/лунку в течение ночи при 4°C. Затем планшет промывают 6 раз 150 мкл PBST. Каждую лунку блокируют 175 мкл/лунку 3% молоко/PBS, pH 7,4, в течение 1 часа при 22°C. Затем планшет промывают 6 раз PBST, в каждую лунку добавляют 25 мкл/лунку Fab-содержащей культуральной среды, разведенной в 3 раза PBS, pH 7,4, и инкубируют в течение 1 часа при 22°C. Планшет снова промывают 6 раз PBST и затем добавляют 50 мкл/лунку HRP-меченных антител против Fab человеческих IgG (0293 Sigma), разведенных 1:10000 3% молоком, и инкубируют при 22°C в течение 1 часа. Для развития окраски планшет промывают 6 раз PBST и добавляют 50 мкл/лунку субстрата ™B. Реакцию останавливают путем добавления 50 мкл/лунку 1N HCl и прочитывают OD₄₅₀ на ридере BioTek.

[0353] Для измерения связывания iCAPS методом ELISA 96-луночные планшеты ELISA с половинным объемом лунок покрывают 25 мкл/лунку раствора стрептавидина в PBS, 2 мкг/мл, pH 7,4, в течение ночи при 4°C. Затем планшет промывают 6 раз 150 мкл PBST, переворачивая его в промежутке между промываниями. В планшет добавляют 25 мкл/лунку iCAPS CB1, 5 мкг/мл, и инкубируют в течение 1 часа. Промывают 6 раз PBST, после чего каждую лунку блокируют 175 мкл/лунку 3% молоко/PBS, pH 7,4, в течение 1 часа при 22°C. Затем планшет промывают 6 раз PBST и добавляют в каждую лунку 25 мкл/лунку Fab-содержащей культуральной среды, разбавленной в 3 раза PBS, pH 7,4, и инкубируют в течение 1 часа при 22°C. Планшет снова промывают 6 раз PBST и затем добавляют 50 мкл/лунку антител против человеческих Fab (0293 Sigma), разведенных 1:10000 3% молоком, и инкубируют при 22°C в течение 1 часа. Для развития окраски планшет промывают 6 раз PBST и добавляют 50 мкл/лунку субстрата ™B. Реакцию останавливают путем добавления 50 мкл/лунку 1N HCl и прочитывают OD₄₅₀ на ридере BioTek.

[0354] Каждый клон анализируют с тройными повторами. Чтобы рассчитать относительное связывание с iCAPS, нормализованное по экспрессии Fab, сигнал ELISA, соответствующий связыванию iCAPS, делят на величину экспрессии Fab, определенную методом ELISA, и сравнивают с результатами, полученными от исходного клона. Допустимыми считают изменения, содержащиеся в клонах, которые сохраняют, по меньшей мере, 50% способности исходных клонов специфически связываться с iCAPS. Указанные допустимые изменения приведены в таблице 31 и таблице 32. Последовательности CDR, содержащие указанные мутации, показаны в таблице 34.

Таблица 31. Допустимые мутации в CDR тяжелой цепи PA13R3-P1C4

CDR	Положение	Допустимые изменения
HCDR1	Y1	H, W
	Y2	F, I, K, N
	W3	A, F
	M4	A, E, F, L, N, Q, T, V
	N5	I, K, L, S, W
HCDR2	Q1	D, E
	I2	A,D,E,F,G,H,K,L,N,Q,R,S,T,W,Y
	Y3	F
	P4	A,F,H,K
	G5	A,C,D,E,F,H,I,K,L,M,Q,R,S,T,V,W,Y
	D6	I,L,M,N,P,Q,V,W,Y
	G7	A,D,E,F,H,I,K,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,Y
	E8	A,D,M,Q,V,Y
	T9	A,D,E,F,G,H,I,K,Q,R,S,T,W,Y
	K10	D,E,H,I,L,M,N,P,Q,R,S,T,V,W,Y
	Y11	C,D,E,F,G,H,I,L,N,P,Q,R,T,W
HCDR3	S1	N,T,Y
	Y5	A,C,F,H,N,S
	L6	D,E,F,G,H,I,K,M,N,Q,S,W,Y
	P7	A,E,F,G,H,KL,Q,R,S,V,W,Y
	Y8	A,D,E,F,G,H,I,K,L,M,R,S,V

Таблица 32. Допустимые мутации в CDR легкой цепи PA13R3-P1C4

CDR	Положение	Допустимые изменения
LCDR1	S1	A,D,F,L,M,R,T,V,W,Y
	S2	A,D,E,F,G,H,K,M,N,P,Q,V,W
	Y3	F
	L4	F,H,I,K,N,P,Q,R,S,T,W,Y
LCDR2	S1	A,H,N,R
	T2	A,D,F,G,H,L,M,S,V,W,Y
	S3	D,F,H,I,K,LN,Q,Y
	N4	D,E,F,G,H,I,K,Q,R,S,V
	L5	D,E,F,G,H,I,K,M,N,P,Q,V,W,Y
	A6	D,F,G,I,K,Q,R,S,V,W
	S7	A,D,F,G,H,K,L,R,T,V,W
	G8	A,F,I,N,P,R,S,T,V,Y
LCDR3	H1	A,C,D,E,F,I,K,L,N,R,S,T,V,W,Y
	Q2	A,C,E,G,N,S,T,V
	Y3	A,F,G,H,Q,W
	H4	A,E,G,K,L,N,Q,S,T,V,W
	R5	A,C,D,E,F,I,L,M,N,Q,V,W,Y
	S6	A,C,E,F,G,I,M,P,R,T,V,W,Y
	P7	K,W,Y
	P8	D,H
	T9	D,F,G,I,L,M,N,Q,R,S,V,Y

Пример 28. Иммуноокрашивание CB1 в образцах ткани печени антителом P1C4-h2-IgG4, конъюгированным с HRP.

[0355] P1C4-h2-IgG4 антитело метят с помощью набора для конъюгации Lightning-Link HRP (Innova Bioscience, 701-0010) в соответствии с инструкциями производителя. Обработанные парафильмом срезы образцов печени человека обрабатывают растворителем Clearene (Leica Biosystems) в течение 5 минут и затем этанолом в уменьшающихся концентрациях, до конечной концентрации 50%. Затем срезы помещают в метанол/пероксид водорода на 15 минут, после чего их быстро промывают PBS. После этого срезы обрабатывают раствором лимонной кислоты в физрастворе (Vector, H-3300), нагревая для извлечения антигена, и помещают в предварительно нагретый PBS (350 мл) и трипсин (2,45 мл) на водяной бане при 37°C в течение 20 минут. После промывания PBS срезы блокируют казеином (Vector, SP-5020) в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем добавляют разведенное 1:100 HRP-конъюгированное антитело P1C4-h2-IgG4 или изотипическое контрольное антитело и инкубируют в течение ночи при 4°C. После инкубации срезы промывают PBS и обрабатывают 3 каплями Vector ABC Tertiary (Vector, PK-7100) при 22°C в течение 45 минут. Срезы 3 раза промывают PBS и добавляют смесь DAB (Vector, SK-4100), инкубируют в течение 5-10 минут и снова быстро промывают PBS. Затем срезы подвергают контрастному окрашиванию гематоксилином Майера (TCS Biosciences, HS315) в течение 1 минуты с последующей обработкой водой, возрастающими концентрациями этанола (от 50% до 100%), 2 циклами растворителя Clearene, после чего их заключают в Pertex (Leica Biosystems).

[0356] Результаты демонстрируют наличие положительного CB1-специфичного окрашивания макрофагов, гепатоцитов и миофибробластов печени в образцах, соответствующих раннему NASH (фигура 25, левая панель), фиброзу NASH (фигура 25, средняя панель) и позднему фиброзу (фигура 25, правая панель). При использовании изотипических контрольных иррелевантных антител (фигура 26) или образцов нормальной ткани (фигура 27) окрашивание не наблюдается.

Пример 29. Измерение влияния антитела против CB1 на генетические маркеры фиброза в первичных звездчатых клетках печени человека

[0357] Первичные звездчатые клетки печени (HSCs) выделяют из ткани печени, полученной от 3 здоровых доноров. После 2-3 пассажей в DMEM+10% FBS клетки активируют путем адгезии на пластике, помещают в среду, содержащую 0,5% сыворотки, и держат в ней в течение ночи. Затем клетки обрабатывают в течение 6 или 24 часов римонабантом (антагонист CB1), P1C4-h2-IgG4 и нефункциональным контрольным антителом в разных концентрациях. Ингибирование профиля экспрессии профибротического гена, включающего в себя экспрессию α-SMA, проколлагена A1(I), TIMP1 и TGFβ, измеряют методом ОТ-ПЦР, результаты приводят в виде графиков.

[0358] Результаты демонстрируют значительное уменьшение экспрессии проколлагена A1(I) после обработки HSC антителом P1C4-h2, но не нефункциональным контрольным антителом и не PBS (фигура 28). Также наблюдается значительное уменьшение экспрессии TGFβ (фигура 29) и TIMP1 (фигура 30) по сравнению с PBS и нефункциональным контрольным антителом. Кроме того, наблюдается значительное уменьшение экспрессии α-SMA в клетках, обработанных P1C4-IgG1 или IgG4 по сравнению с клетками, обработанными PBS или нефункциональным связывающим соединением (фигура 31).

Пример 30: Количественное определение антитела против CB1 в цереброспинальной жидкости (CSF) яванских макак

[0359] Яванским макакам (2 самца и 2 самки/группу) вводят P1C4-h2-IgG4 в соответствии со схемой, приведенной в таблице 33, и в указанные моменты времени собирают CSF. Количество P1C4-h2-IgG4 определяют методом ELISA, используя 96-луночные планшеты, покрытые антителом против ID в концентрации 1 мкг/мл, с последующим добавлением CSF и детекцией с использованием HRP-конъюгированного антитела против IgG (Abcam) и окрашивающего реагента.

[0360] Как показано в таблице 33, антитело детектируют только на очень низком уровне, или совсем не детектируют. В группе, получающей самую высокую дозу, в CSF детектируют менее 0,1% от введенного количества, что свидетельствует об очень низком проникновении антитела в ЦНС.

Таблица 33. Количественное определение антитела против CB1 в CSF яванских макак

Группа	Время отбора образцов	Концентрация (нг/мл)
0,3 мг/кг в.в.	До введения дозы	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
	Через 2 ч после введения 1ой дозы (день 1)	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
	Через 2 ч после введения 2ой дозы (день 8)	BLQ	BLQ	35	BLQ
	Через 2 ч после введения 3ей дозы (день 15)	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
3 мг/кг п.к.	До введения дозы	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
	Через 2 ч после введения 1ой дозы (день 1), 2ой дозы (день 8) и 3ей дозы (день 15)	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
3 мг/кг в.в.	До введения дозы	BLQ	BLQ	BLQ	BLQ
	Через 2 ч после введения 1ой дозы (день 1)	BLQ	BLQ	37	BLQ
	Через 2 ч после введения 2ой дозы (день 8)	15	BLQ	BLQ	BLQ
	Через 2 ч после введения 3ей дозы (день 15)	21	BLQ	BLQ	BLQ
40 мг/кг в.в.	До введения дозы	BLQ	BLQ	NA	NA
	Через 9 ч после введения дозы	86	136*	NA	NA

BLQ=ниже предела количественного определения

Пример 31. Измерение влияния антитела против CB1 на метаболические и сердечнососудистые факторы у яванских макак

[0361] Программа RIO демонстрирует кардиометаболические эффекты лечения римонабантом с использованием нескольких факторов. См., например, Pi-Sunyeret al., 2006, J Am Coll Cardio, l47:362A. Также определяют влияние описанных здесь антител против CB1, как таковых, на аналогичные кардиометаболические факторы.

[0362] Страдающим от ожирения яванским макакам и макакам-резус еженедельно п.к. вводят антитело против CB1 P1C4-h2-IgG4 в дозе 3 мг/кг или 0,3 мг/кг. В качестве отрицательного контроля ряду приматов вводят либо (1) один фармацевтический носитель; либо (2) контрольное антитело, которое заведомо не связывает CB1. Наблюдают влияние на потребление пищи, массу тела, чувствительность к инсулину, уровни триглицеридов и другие факторы сердечнососудистого риска у приматов.

[0363] У приматов, получающих антитело против CB1 P1C4-h2-IgG4 в дозе 3 мг/кг или 0,3 мг/кг, наблюдается снижение уровней триглицеридов и других факторов сердечнососудистого риска. У приматов, получающих антитело против CB1 P1C4-h2-IgG4 в дозе 3 мг/кг или 0,3 мг/кг, также наблюдается улучшение чувствительности к инсулину. У приматов, которым вводят либо контрольное антитело, либо только носитель, отсутствуют улучшения каких-либо из указанных факторов.

Специалисты в данной области могут осуществлять многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения, описанного с использованием приведенных выше иллюстративных примеров. Следовательно, к настоящему изобретению можно применять лишь ограничения, накладываемые прилагающейся формулой изобретения. Все цитирующиеся здесь ссылки включены в настоящее описание в качестве ссылки во всей их полноте и во всех целях.

Таблица 34. Последовательности допустимых мутаций в CDR PA13R3-P1C4

Описание исходной последовательности	Последовательность	Мутация	SEQ ID NO
Последовательность CDR1 тяжелой цепи	YYWMN		352
	HYWMN	Y1→H	443
	IYWMN	Y1→I	444
	WYWMN	Y1→W	445
	YFWMN	Y2→F	446
	YKWMN	Y2→K	447
	YNWMN	Y2→N	448
	YYAMN	W3→A	449
	YYFMN	W3→F	450
	YYWAN	M4→A	451
	YYWEN	M4→E	452
	YYWFN	M4→F	453
	YYWLN	M4→L	454
	YYWNN	M4→N	455
	YYWQN	M4→Q	456
	YYWTN	M4→T	457
	YYWVN	M4→V	458
	YYWMI	N5→I	459
	YYWMK	N5→K	460
	YYWML	N5→L	461
	YYWMS	N5→S	462
	YYWMW	N5→W	463
Последовательность CDR2 тяжелой цепи	QIYPGDGETKY		353
	DIYPGDGETKY	Q1→D	464
	EIYPGDGETKY	Q1→E	465
	QAYPGDGETKY	I2→A	466
	QDYPGDGETKY	I2→D	467
	QEYPGDGETKY	I2→E	468
	QFYPGDGETKY	I2→F	469
	QGYPGDGETKY	I2→G	470
	QHYPGDGETKY	I2→H	471
	QKYPGDGETKY	I2→K	472
	QLYPGDGETKY	I2→L	473
	QNYPGDGETKY	I2→N	474
	QQYPGDGETKY	I2→Q	475
	QRYPGDGETKY	I2→R	476
	QSYPGDGETKY	I2→S	477
	QTYPGDGETKY	I2→T	478
	QWYPGDGETKY	I2→W	479
	QYYPGDGETKY	I2→Y	480
	QIFPGDGETKY	Y3→F	481
	QIYAGDGETKY	P4→A	482
	QIYFGDGETKY	P4→F	483
	QIYHGDGETKY	P4→H	484
	QIYKGDGETKY	P4→K	485
	QIYPADGETKY	G5→A	486
	QIYPCDGETKY	G5→C	487
	QIYPDDGETKY	G5→D	488
	QIYPEDGETKY	G5→E	489
	QIYPFDGETKY	G5→F	490
	QIYPHDGETKY	G5→H	491
	QIYPIDGETKY	G5→I	492
	QIYPKDGETKY	G5→K	493
	QIYPLDGETKY	G5→L	494
	QIYPMDGETKY	G5→M	495
	QIYPQDGETKY	G5→Q	496
	QIYPRDGETKY	G5→R	497
	QIYPSDGETKY	G5→S	498
	QIYPTDGETKY	G5→T	499
	QIYPVDGETKY	G5→V	500
	QIYPWDGETKY	G5→W	501
	QIYPYDGETKY	G5→Y	502
	QIYPGIGETKY	D6→I	503
	QIYPGLGETKY	D6→L	504
	QIYPGMGETKY	D6→M	505
	QIYPGNGETKY	D6→N	506
	QIYPGPGETKY	D6→P	507
	QIYPGQGETKY	D6→Q	508
	QIYPGVGETKY	D6→V	509
	QIYPGWGETKY	D6→W	510
	QIYPGYGETKY	D6→Y	511
	QIYPGDAETKY	G7→A	512
	QIYPGDDETKY	G7→D	513
	QIYPGDEETKY	G7→E	514
	QIYPGDFETKY	G7→F	515
	QIYPGDHETKY	G7→H	516
	QIYPGDIETKY	G7→I	517
	QIYPGDKETKY	G7→K	518
	QIYPGDLETKY	G7→L	519
	QIYPGDMETKY	G7→M	520
	QIYPGDNETKY	G7→N	521
	QIYPGDPETKY	G7→P	522
	QIYPGDQETKY	G7→Q	523
	QIYPGDRETKY	G7→R	524
	QIYPGDSETKY	G7→S	525
	QIYPGDTETKY	G7→T	526
	QIYPGDVETKY	G7→V	527
	QIYPGDYETKY	G7→Y	528
	QIYPGDGATKY	E8→A	529
	QIYPGDGDTKY	E8→D	530
	QIYPGDGMTKY	E8→M	531
	QIYPGDGQTKY	E8→Q	532
	QIYPGDGVTKY	E8→V	533
	QIYPGDGYTKY	E8→Y	534
	QIYPGDGEAKY	T9→A	535
	QIYPGDGEDKY	T9→D	536
	QIYPGDGEEKY	T9→E	537
	QIYPGDGEFKY	T9→F	538
	QIYPGDGEGKY	T9→G	539
	QIYPGDGEHKY	T9→H	540
	QIYPGDGEIKY	T9→I	541
	QIYPGDGEKKY	T9→K	542
	QIYPGDGEQKY	T9→Q	543
	QIYPGDGERKY	T9→R	544
	QIYPGDGESKY	T9→S	545
	QIYPGDGETKY	T9→T	546
	QIYPGDGEVKY	T9→W	547
	QIYPGDGEYKY	T9→Y	548
	QIYPGDGETDY	K10→D	549
	QIYPGDGETEY	K10→E	550
	QIYPGDGETHY	K10→H	551
	QIYPGDGETIY	K10→I	552
	QIYPGDGETLY	K10→L	553
	QIYPGDGE™Y	K10→M	554
	QIYPGDGETNY	K10→N	555
	QIYPGDGETPY	K10→P	556
	QIYPGDGETQY	K10→Q	557
	QIYPGDGETRY	K10→R	558
	QIYPGDGETSY	K10→S	559
	QIYPGDGETTY	K10→T	560
	QIYPGDGETVY	K10→V	561
	QIYPGDGETWY	K10→W	562
	QIYPGDGETYY	K10→Y	563
	QIYPGDGETKC	Y11→C	564
	QIYPGDGETKD	Y11→D	565
	QIYPGDGETKE	Y11→E	566
	QIYPGDGETKF	Y11→F	567
	QIYPGDGETKG	Y11→G	568
	QIYPGDGETKH	Y11→H	569
	QIYPGDGETKI	Y11→I	570
	QIYPGDGETKL	Y11→L	571
	QIYPGDGETKN	Y11→N	572
	QIYPGDGETKP	Y11→P	573
	QIYPGDGETKQ	Y11→Q	574
	QIYPGDGETKR	Y11→R	575
	QIYPGDGETKT	Y11→T	576
	QIYPGDGETKW	Y11→W	577
Последовательность CDR3 тяжелой цепи	SHGNYLPY		354
	NHGNYLPY	S1→N	578
	THGNYLPY	S1→T	579
	YHGNYLPY	S1→Y	580
	SHGNALPY	Y5→A	581
	SHGNCLPY	Y5→C	582
	SHGNFLPY	Y5→F	583
	SHGNHLPY	Y5→H	584
	SHGNNLPY	Y5→N	585
	SHGNSLPY	Y5→S	586
	SHGNYDPY	L6→D	587
	SHGNYEPY	L6→E	588
	SHGNYFPY	L6→F	589
	SHGNYGPY	L6→G	590
	SHGNYHPY	L6→H	591
	SHGNYIPY	L6→I	592
	SHGNYKPY	L6→K	593
	SHGNYMPY	L6→M	594
	SHGNYNPY	L6→N	595
	SHGNYQPY	L6→Q	596
	SHGNYSPY	L6→S	597
	SHGNYWPY	L6→W	598
	SHGNYYPY	L6→Y	599
	SHGNYLAY	P7→A	600
	SHGNYLEY	P7→E	601
	SHGNYLFY	P7→F	602
	SHGNYLGY	P7→G	603
	SHGNYLHY	P7→H	604
	SHGNYLKY	P7→K	605
	SHGNYLLY	P7→L	606
	SHGNYLQY	P7→Q	607
	SHGNYLRY	P7→R	608
	SHGNYLSY	P7→S	609
	SHGNYLVY	P7→V	610
	SHGNYLWY	P7→W	611
	SHGNYLYY	P7→Y	612
	SHGNYLPA	Y8→A	613
	SHGNYLPD	Y8→D	614
	SHGNYLPE	Y8→E	615
	SHGNYLPF	Y8→F	616
	SHGNYLPG	Y8→G	617
	SHGNYLPH	Y8→H	618
	SHGNYLPI	Y8→I	619
	SHGNYLPK	Y8→K	620
	SHGNYLPL	Y8→L	621
	SHGNYLPM	Y8→M	622
	SHGNYLPR	Y8→R	623
	SHGNYLPS	Y8→S	624
	SHGNYLPV	Y8→V	625
Последовательность CDR1 легкой цепи	SSYLH		355
	ASYLH	S1→A	626
	DSYLH	S1→D	627
	FSYLH	S1→F	628
	LSYLH	S1→L	629
	MSYLH	S1→M	630
	RSYLH	S1→R	631
	TSYLH	S1→T	632
	VSYLH	S1→V	633
	WSYLH	S1→W	634
	YSYLH	S1→Y	635
	SAYLH	S2→A	636
	SDYLH	S2→D	637
	SEYLH	S2→E	638
	SFYLH	S2→F	639
	SGYLH	S2→G	640
	SHYLH	S2→H	641
	SKYLH	S2→K	642
	SMYLH	S2→M	643
	SNYLH	S2→N	644
	SPYLH	S2→P	645
	SQYLH	S2→Q	646
	SVYLH	S2→V	647
	SWYLH	S2→W	648
	SSFLH	Y3→F	649
	SSYFH	L4→F	650
	SSYHH	L4→H	651
	SSYIH	L4→I	652
	SSYKH	L4→K	653
	SSYNH	L4→N	654
	SSYPH	L4→P	655
	SSYQH	L4→Q	656
	SSYRH	L4→R	657
	SSYSH	L4→S	658
	SSYTH	L4→T	659
	SSYWH	L4→W	660
	SSYYH	L4→Y	661
Последовательность CDR2 легкой цепи	STSNLAS		356
	ATSNLAS	S1→A	662
	HTSNLAS	S1→H	663
	NTSNLAS	S1→N	664
	RTSNLAS	S1→R	665
	SASNLAS	T2→A	666
	SDSNLAS	T2→D	667
	SFSNLAS	T2→F	668
	SGSNLAS	T2→G	669
	SHSNLAS	T2→H	670
	SLSNLAS	T2→L	671
	SMSNLAS	T2→M	672
	SSSNLAS	T2→S	673
	SVSNLAS	T2→V	674
	SWSNLAS	T2→W	675
	SYSNLAS	T2→Y	676
	STDNLAS	S3→D	677
	STFNLAS	S3→F	678
	STHNLAS	S3→H	679
	STINLAS	S3→I	680
	STKNLAS	S3→K	681
	STLNLAS	S3→L	682
	STNNLAS	S3→N	683
	STQNLAS	S3→Q	684
	STYNLAS	S3→Y	685
	STSDLAS	N4→D	686
	STSELAS	N4→E	687
	STSFLAS	N4→F	688
	STSGLAS	N4→G	689
	STSHLAS	N4→H	690
	STSILAS	N4→I	691
	STSKLAS	N4→K	692
	STSQLAS	N4→Q	693
	STSRLAS	N4→R	694
	STSSLAS	N4→S	695
	STSVLAS	N4→V	696
	STSNDAS	L5→D	697
	STSNEAS	L5→E	698
	STSNFAS	L5→F	699
	STSNGAS	L5→G	700
	STSNHAS	L5→H	701
	STSNIAS	L5→I	702
	STSNKAS	L5→K	703
	STSNMAS	L5→M	704
	STSNNAS	L5→N	705
	STSNPAS	L5→P	706
	STSNQAS	L5→Q	707
	STSNVAS	L5→V	708
	STSNWAS	L5→W	709
	STSNYAS	L5→Y	710
	STSNLDS	A6→D	711
	STSNLFS	A6→F	712
	STSNLGS	A6→G	713
	STSNLIS	A6→I	714
	STSNLKS	A6→K	715
	STSNLQS	A6→Q	716
	STSNLRS	A6→R	717
	STSNLSS	A6→S	718
	STSNLVS	A6→V	719
	STSNLWS	A6→W	720
	STSNLAA	S7→A	721
	STSNLAD	S7→D	722
	STSNLAF	S7→F	723
	STSNLAG	S7→G	724
	STSNLAH	S7→H	725
	STSNLAK	S7→K	726
	STSNLAL	S7→L	727
	STSNLAR	S7→R	728
	STSNLAT	S7→T	729
	STSNLAV	S7→V	730
	STSNLAW	S7→W	731
	STSNLASG		732
	STSNLASA	G8→A	733
	STSNLASF	G8→F	734
	STSNLASI	G8→I	735
	STSNLASN	G8→N	736
	STSNLASP	G8→P	737
	STSNLASR	G8→R	738
	STSNLASS	G8→S	739
	STSNLAST	G8→T	740
	STSNLASV	G8→V	741
	STSNLASY	G8→Y	742
Последовательность CDR3 легкой цепи	HQYHRSPPTF		357
	AQYHRSPPTF	H1→A	743
	CQYHRSPPTF	H1→C	744
	DQYHRSPPTF	H1→D	745
	EQYHRSPPTF	H1→E	746
	FQYHRSPPTF	H1→F	747
	IQYHRSPPTF	H1→I	748
	KQYHRSPPTF	H1→K	749
	LQYHRSPPTF	H1→L	750
	NQYHRSPPTF	H1→N	751
	RQYHRSPPTF	H1→R	752
	SQYHRSPPTF	H1→S	753
	TQYHRSPPTF	H1→T	754
	VQYHRSPPTF	H1→V	755
	WQYHRSPPTF	H1→W	756
	YQYHRSPPTF	H1→Y	757
	HAYHRSPPTF	Q2→A	758
	HCYHRSPPTF	Q2→C	759
	HEYHRSPPTF	Q2→E	760
	HGYHRSPPTF	Q2→G	761
	HNYHRSPPTF	Q2→N	762
	HSYHRSPPTF	Q2→S	763
	HTYHRSPPTF	Q2→T	764
	HVYHRSPPTF	Q2→V	765
	HQAHRSPPTF	Y3→A	766
	HQFHRSPPTF	Y3→F	767
	HQGHRSPPTF	Y3→G	768
	HQHHRSPPTF	Y3→H	769
	HQQHRSPPTF	Y3→Q	770
	HQWHRSPPTF	Y3→W	771
	HQYARSPPTF	H4→A	772
	HQYERSPPTF	H4→E	773
	HQYGRSPPTF	H4→G	774
	HQYKRSPPTF	H4→K	775
	HQYLRSPPTF	H4→L	776
	HQYNRSPPTF	H4→N	777
	HQYQRSPPTF	H4→Q	778
	HQYSRSPPTF	H4→S	779
	HQYTRSPPTF	H4→T	780
	HQYVRSPPTF	H4→V	781
	HQYWRSPPTF	H4→W	782
	HQYHASPPTF	R5→A	783
	HQYHCSPPTF	R5→C	784
	HQYHDSPPTF	R5→D	785
	HQYHESPPTF	R5→E	786
	HQYHFSPPTF	R5→F	787
	HQYHISPPTF	R5→I	788
	HQYHLSPPTF	R5→L	789
	HQYHMSPPTF	R5→M	790
	HQYHNSPPTF	R5→N	791
	HQYHQSPPTF	R5→Q	792
	HQYHVSPPTF	R5→V	793
	HQYHWSPPTF	R5→W	794
	HQYHYSPPTF	R5→Y	795
	HQYHRAPPTF	S6→A	796
	HQYHRCPPTF	S6→C	797
	HQYHREPPTF	S6→E	798
	HQYHRFPPTF	S6→F	799
	HQYHRGPPTF	S6→G	800
	HQYHRIPPTF	S6→I	801
	HQYHRMPPTF	S6→M	802
	HQYHRPPPTF	S6→P	803
	HQYHRRPPTF	S6→R	804
	HQYHRTPPTF	S6→T	805
	HQYHRVPPTF	S6→V	806
	HQYHRWPPTF	S6→W	807
	HQYHRYPPTF	S6→Y	808
	HQYHRSKPTF	P7→K	809
	HQYHRSWPTF	P7→W	810
	HQYHRSYPTF	P7→Y	811
	HQYHRSPDTF	P8→D	812
	HQYHRSPHTF	P8→H	813
	HQYHRSPPDF	T9→D	814
	HQYHRSPPFF	T9→F	815
	HQYHRSPPGF	T9→G	816
	HQYHRSPPIF	T9→I	817
	HQYHRSPPLF	T9→L	818
	HQYHRSPPMF	T9→M	819
	HQYHRSPPNF	T9→N	820
	HQYHRSPPQF	T9→Q	821
	HQYHRSPPRF	T9→R	822
	HQYHRSPPSF	T9→S	823
	HQYHRSPPVF	T9→V	824
	HQYHRSPPYF	T9→Y	825

--->

СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

<110> RuiYi, Inc.

KRETZ-ROMMEL, Anke

SHI, Lei

FERRINI, Roger

YANG, Teddy

Xu, Fei

CAMPION, Brian

<120> АНТИТЕЛА, СВЯЗЫВАЮЩИЕСЯ С ЧЕЛОВЕЧЕСКИМ КАННАБИНОИДНЫМ РЕЦЕПТОРОМ 1 (CB1)

<130> 15-343-WO3

<150> PCT/CN2014/074199

<151> 2014-03-27

<150> PCT/CN2014/081797

<151> 2014-07-08

<160> 827

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3-P1C4

<400> 1

gaggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctggggtctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccaa cacagcctat 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 2

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3-P1C4

<400> 2

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Val

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 3

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3-P1C4

<400> 3

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 4

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3-P1C4

<400> 4

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 5

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3-P1C4

<400> 5

gatattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 6

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3-P1C4

<400> 6

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 7

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3-P1C4

<400> 7

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 8

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3-P1C4

<400> 8

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 9

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи 36E12B6C2

<400> 9

caggttcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttcagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcacctca ccagcctaac gtctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgggg 300

ggtaacccct ttgctttctg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 10

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи 36E12B6C2

<400> 10

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Gly Asn Pro Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 11

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи 36E12B6C2

<400> 11

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 12

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи 36E12B6C2

<400> 12

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 13

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи 36E12B6C2

<400> 13

gatatccaga tgacacagac ttcatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60

ttcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120

gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcaagat tacactcagg agtcacatca 180

aggttccgtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa 240

gaagacgttg ccacttactt ttgccaacag ggtcatacgc ttccgtggtc gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 14

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи 36E12B6C2

<400> 14

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Ser Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Thr Ser Arg Phe Arg Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp

85 90 95

Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 15

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи 36E12B6C2

<400> 15

cgtacggtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagctcgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttag 324

<210> 16

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи 36E12B6C2

<400> 16

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 17

<211> 351

<212> ДНК

<213> Mus sp.

<400> 17

caggttcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttcagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcacctca ccagcctaac gtctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgggg 300

ggtaacccct ttgctttctg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 18

<211> 117

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 18

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met His Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Gly Gly Asn Pro Phe Ala Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 19

<211> 993

<212> ДНК

<213> Mus sp.

<400> 19

gctaaaacaa cagccccatc ggtctatcca ctggcccctg tgtgtggaga tacaactggc 60

tcctcggtga ctctaggatg cctggtcaag ggttatttcc ctgagccagt gaccttgacc 120

tggaactctg gatccctgtc cagtggtgtg cacaccttcc cagctgtcct gcagtctgac 180

ctctacaccc tcagcagctc agtgactgta acctcgagca cctggcccag ccagtccatc 240

acctgcaatg tggcccaccc ggcaagcagc accaaggtgg acaagaaaat tgagcccaga 300

gggcccacaa tcaagccctg tcctccatgc aaatgcccag cacctaacct cttgggtgga 360

ccatccgtct tcatcttccc tccaaagatc aaggatgtac tcatgatctc cctgagcccc 420

atagtcacat gtgtggtggt ggatgtgagc gaggatgacc cagatgtcca gatcagctgg 480

tttgtgaaca acgtggaagt acacacagct cagacacaaa cccatagaga ggattacaac 540

agtactctcc gggtggtcag tgccctcccc atccagcacc aggactggat gagtggcaag 600

gagttcaaat gcaaggtcaa caacaaagac ctcccagcgc ccatcgagag aaccatctca 660

aaacccaaag ggtcagtaag agctccacag gtatatgtct tgcctccacc agaagaagag 720

atgactaaga aacaggtcac tctgacctgc atggtcacag acttcatgcc tgaagacatt 780

tacgtggagt ggaccaacaa cgggaaaaca gagctaaact acaagaacac tgaaccagtc 840

ctggactctg atggttctta cttcatgtac agcaagctga gagtggaaaa gaagaactgg 900

gtggaaagaa atagctactc ctgttcagtg gtccacgagg gtctgcacaa tcaccacacg 960

actaagagct tctcccggac tccgggtaaa tga 993

<210> 20

<211> 330

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 20

Ala Lys Thr Thr Ala Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Val Cys Gly

1 5 10 15

Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Leu Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu

50 55 60

Ser Ser Ser Val Thr Val Thr Ser Ser Thr Trp Pro Ser Gln Ser Ile

65 70 75 80

Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys

85 90 95

Ile Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp

145 150 155 160

Phe Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg

165 170 175

Glu Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln

180 185 190

His Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn

195 200 205

Lys Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly

210 215 220

Ser Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu

225 230 235 240

Met Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met

245 250 255

Pro Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu

260 265 270

Asn Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe

275 280 285

Met Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn

290 295 300

Ser Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr

305 310 315 320

Thr Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys

325 330

<210> 21

<211> 321

<212> ДНК

<213> Mus sp.

<400> 21

gatatccaga tgacacagac ttcatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60

ttcagttgca gggcaagtca ggacattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120

gatggaactg ttaaactcct gatctactac acatcaagat tacactcagg agtcacatca 180

aggttccgtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggagcaa 240

gaagacgttg ccacttactt ttgccaacag ggtcatacgc ttccgtggtc gttcggtgga 300

ggcaccaagc tggaaatcaa a 321

<210> 22

<211> 107

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 22

Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Ser Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Phe Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Thr Ser Arg Phe Arg Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln

65 70 75 80

Glu Asp Val Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly His Thr Leu Pro Trp

85 90 95

Ser Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 23

<211> 324

<212> ДНК

<213> Mus sp.

<400> 23

cgggcagatg ctgcaccaac tgtatccatc ttcccaccat ccagtgagca gttaacatct 60

ggaggtgcct cagtcgtgtg cttcttgaac aacttctacc ccaaagacat caatgtcaag 120

tggaagattg atggcagtga acgacaaaat ggcgtcctga acagttggac tgatcaggac 180

agcaaagaca gcacctacag catgagcagc accctcacgt tgaccaagga cgagtatgaa 240

cgacataaca gctatacctg tgaggccact cacaagacat caacttcacc cattgtcaag 300

agcttcaaca ggaatgagtg ttag 324

<210> 24

<211> 107

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 24

Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu

1 5 10 15

Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg

35 40 45

Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu

65 70 75 80

Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser

85 90 95

Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys

100 105

<210> 25

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 25

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 26

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 26

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 27

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 27

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 28

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 28

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 29

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 29

gacattgttc tcaaccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccgct cacgttcggt 300

gctgggacca aactggaaat aaaa 324

<210> 30

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 30

Asp Ile Val Leu Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 31

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 31

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 32

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3- P4B5

<400> 32

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 33

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 33

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtagctatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 34

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 34

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Ser Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 35

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 35

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 36

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 36

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 37

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 37

gatattgagc tggcccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag cggcagtggg tctagggcag acttcaccct caccattgat 240

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtctac aatatgctag ttctcctcct 300

acgttcggtg ctgggaccaa actggaaata aaa 333

<210> 38

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 38

Asp Ile Glu Leu Ala Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Ala Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Tyr Ala

85 90 95

Ser Ser Pro Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 39

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 39

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 40

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2D3

<400> 40

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 41

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 41

gaggtccagc ttcagcaatc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggctt tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtag agccatactg actgcagaca tatcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 42

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 42

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Ile Leu Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 43

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 43

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 44

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 44

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 45

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 45

caaattgtgt tgacacagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccgct cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 46

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 46

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 47

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 47

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 48

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4B1

<400> 48

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 49

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 49

gaggtccagc ttcagcaatc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 50

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 50

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 51

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 51

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 52

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 52

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 53

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 53

caaattgtac tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttcccccct cgcgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 54

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 54

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Leu Ala Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 55

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 55

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 56

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6B12

<400> 56

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 57

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 57

gaggttcagc ttcagcaatc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggctt tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cccggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtag agccatactg actgcagaca tatcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 58

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 58

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Ile Leu Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 59

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 59

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 60

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 60

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 61

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 61

gatattgtgc taactcagtc tccagcaatc atgtccgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacctcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagcatcatc gttccccacc cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 62

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 62

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln His His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 63

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 63

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 64

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6G7

<400> 64

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 65

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 65

gaggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatgggaagt tcaagggtaa agccacactg actgtagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 66

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 66

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 67

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 67

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 68

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 68

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 69

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 69

gacattgttc tctcccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag ccgaatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 70

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 70

Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Arg Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 71

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 71

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 72

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1G6

<400> 72

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 73

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 73

gaggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgtattcggt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatgggaagt tcaaaggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 74

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 74

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Val Phe Gly Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 75

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 75

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 76

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 76

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 77

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 77

caaattgttc tcactcagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 78

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 78

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 79

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 79

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 80

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1H4

<400> 80

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 81

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 81

gaggtccagc ttcagcaatc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 82

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 82

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 83

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 83

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 84

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 84

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 85

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 85

gatattgtaa tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtataagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttcccccct cgcgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 86

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 86

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Leu Ala Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 87

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 87

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 88

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2B8

<400> 88

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 89

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 89

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattccgt gactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtgc tactaactac 180

attggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctgac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccacggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 90

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 90

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Arg Asp Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ala Thr Asn Tyr Ile Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly His Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 91

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 91

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 92

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 92

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 93

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 93

caaattgttc tcactcagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 94

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 94

Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 95

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 95

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 96

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P2E5

<400> 96

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 97

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 97

gaggtccagc ttcagcaatc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagg tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 98

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 98

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Val

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 99

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 99

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 100

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 100

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 101

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 101

gacattgtga tgacccaatc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 102

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 102

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 103

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 103

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 104

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3A8

<400> 104

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 105

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 105

gaggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 106

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 106

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 107

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 107

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 108

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 108

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 109

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 109

gacattgtga taactcagtc tccagcaatc gtgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ccgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggaaat caaa 324

<210> 110

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 110

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Pro Ala Ile Val Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 111

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 111

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 112

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3B10

<400> 112

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 113

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 113

gaggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggctt tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cccggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtag agccatactg actgcagaca tatcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 114

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 114

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Ile Leu Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 115

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 115

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 116

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 116

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 117

<211> 325

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 117

gatattgtga tgacacagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat ggcacatcca acctggcttc tggagtccct 180

gttcgcttca gtggcagtgg atctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaac 325

<210> 118

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 118

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Gly Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Val Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 119

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 119

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 120

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3B8

<400> 120

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 121

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 121

gaggttcagc ttcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaatt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 122

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 122

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Asn Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 123

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 123

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 124

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 124

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 125

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 125

gatattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagtt gaaa 324

<210> 126

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 126

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 127

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 127

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 128

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P3F8

<400> 128

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 129

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 129

gaggtgcagc tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 130

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 130

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 131

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 131

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 132

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 132

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 133

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 133

gacattgtga taactcagtc tccagcaatc gtgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttattctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ccgccactta ttactgtcaa cagtggagta gttacccact cacgttcggt 300

gctgggacca agctggaaat caaa 324

<210> 134

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 134

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Pro Ala Ile Val Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Tyr Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 135

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 135

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 136

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4C6

<400> 136

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 137

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 137

gaggttcagc tgcagcagtt tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag tacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 138

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 138

Glu Val Gln Leu Gln Gln Phe Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 139

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 139

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 140

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 140

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 141

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 141

gacattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtggagta gtaacccgct cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 142

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 142

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 143

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 143

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 144

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P4G10

<400> 144

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 145

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 145

gaggtccagc tccagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt aactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cccggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtag agccatactg actgcagaca tatcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 146

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 146

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Ile Leu Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 147

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 147

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 148

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 148

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 149

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 149

gacattgtgc tcactcagtc tccaaccacc atggctgcat ctcccgggga gaagatcact 60

atcacctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120

ccaggattct cccctaaact cttgatttat aggacatcca ctctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccaca cacgttcggc 300

tcggggacca aactggaaat caaa 324

<210> 150

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 150

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr Met Ala Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Thr Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

His Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 151

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 151

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 152

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P5E7

<400> 152

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 153

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 153

gaggtgaagc tggtggagtc tgggggaggt ttagtgcagc ctggagggtc cctgaaactc 60

tcctgtgcag cctctggatt cactttcagt agctatacca tgtcttgggt tcgccagact 120

ccagagaaga ggctggagtg ggtcgcatac attagtaatg gtggtggtag cacctactat 180

ccagacactg taaagggccg attcaccatc tccagagaca atgccaagaa caccctgtac 240

ctgcaaatga gcagtctgaa gtctgaggac acggccatgt attactgtgc aagacatcga 300

gatggtaact acgactactg gggccaaggc accacggtca ccgtctcctc a 351

<210> 154

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 154

Glu Val Lys Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Thr Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Asn Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Arg Asp Gly Asn Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 155

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 155

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 156

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 156

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 157

<211> 336

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 157

gatattgtga taactcagga tgaactctcc aaccctgtca cttctggaga atcagtttcc 60

atctcctgca ggtctagtaa gagtctccta tataaggatg ggaagacata cttgaattgg 120

tttctgcaga gaccaggaca atctcctcag ctcctgatct atttgatgtc cacccgtgca 180

tcaggagtct cagaccggtt tagtggcagt gggtcaggaa cagatttcac cctggaaatc 240

agtaaagtga aggctgagga tgtgggtgtg tattactgtc aacaacttgt agagtatccg 300

ctcacgttcg gtgctgggac aaagttggaa ataaaa 336

<210> 158

<211> 112

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 158

Asp Ile Val Ile Thr Gln Asp Glu Leu Ser Asn Pro Val Thr Ser Gly

1 5 10 15

Glu Ser Val Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Lys

20 25 30

Asp Gly Lys Thr Tyr Leu Asn Trp Phe Leu Gln Arg Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Met Ser Thr Arg Ala Ser Gly Val Ser

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Glu Ile

65 70 75 80

Ser Lys Val Lys Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu

85 90 95

Val Glu Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 159

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 159

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 160

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P6D7

<400> 160

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 161

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 161

ggggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggctt tgcattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cccggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtag agccatactg actgcagaca tatcctccaa cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccgaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 162

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 162

Gly Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Ile Leu Thr Ala Asp Ile Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Arg Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 163

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 163

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 164

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 164

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 165

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 165

gatattgtgc taactcagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aaatgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcggt 300

gctgggacca agctggagct gaaa 324

<210> 166

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 166

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Asn Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 167

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 167

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 168

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2LR3-P1A7

<400> 168

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 169

<211> 363

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2R3-P1F1

<400> 169

gaggtccagc tgcagcagtc tggagctgag ctgatgaagc ctggggcctc agtgaagata 60

tcctgcaagg ctactggcta cacattcagt agctactgga tagagtgggt aaagcagagg 120

cctggacatg gccttgagtg gattggagag attttacctg gaagtggtag tactaactac 180

aatgagaagt tcaagggcaa ggccacattc actgcagata catcctccaa cacagcctat 240

atgcaactca gcagcctgac atctgaggac tctgccgtct attactgtgc aagaggggca 300

tggttactat cctactggta cttcgatgtc tggggcgcgg ggacctcagt caccgtctcc 360

tca 363

<210> 170

<211> 121

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA2R3-P1F1

<400> 170

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ala Trp Leu Leu Ser Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Ala Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

115 120

<210> 171

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2R3-P1F1

<400> 171

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 172

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA2R3-P1F1

<400> 172

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 173

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2R3-P1F1

<400> 173

gacattcaga tgatgcagtc tacatcctcc ctgtctgcct ctctgggaga cagagtcacc 60

atcagttgca gtgcaagtca gggcattagc aattatttaa actggtatca gcagaaacca 120

gatggaactg ttaaactcct gatctattac acatcaagtt tacactcagg agtcccatca 180

aggttcagtg gcagtggatc aggcacacag ttttctctga agatcaacag cctgcagcct 240

gaagattttg ggagttatta ctgtcaacat cattatggta ctccgtacac gttcggaggg 300

gggaccaagc tggagctgaa a 321

<210> 174

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA2R3-P1F1

<400> 174

Asp Ile Gln Met Met Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr

20 25 30

Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile

35 40 45

Tyr Tyr Thr Ser Ser Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly

50 55 60

Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro

65 70 75 80

Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His His Tyr Gly Thr Pro Tyr

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 175

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2R3-P1F1

<400> 175

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 176

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA2R3-P1F1

<400> 176

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 177

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-A7

<400> 177

gaggtccagc tccagcaatc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 178

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-A7

<400> 178

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 179

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-A7

<400> 179

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 180

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-A7

<400> 180

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 181

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-A7

<400> 181

gatattgttc tcaaccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60

ataacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccct 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagtatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccag cagtatcata cttacccacc cacgttcggc 300

tcggggacaa agttggaaat aaaa 324

<210> 182

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-A7

<400> 182

Asp Ile Val Leu Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr His Thr Tyr Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 183

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-A7

<400> 183

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ccgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgcccc ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 184

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-A7

<400> 184

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Pro Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 185

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-C3

<400> 185

gaggtccagc tccagcaatc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagttca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaaccacc ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 186

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-C3

<400> 186

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Phe Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn His Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 187

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-C3

<400> 187

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 188

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-C3

<400> 188

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 189

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-C3

<400> 189

gatattgttc tctcccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagc tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctgggtttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gcggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca aactggaaat caaa 324

<210> 190

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-C3

<400> 190

Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Val Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 191

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-C3

<400> 191

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 192

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-C3

<400> 192

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 193

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D10

<400> 193

gaggtccagc tccagcaatc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccaa cacagcctat 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtac aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 194

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D10

<400> 194

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Thr Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 195

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D10

<400> 195

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 196

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D10

<400> 196

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 197

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-D10

<400> 197

gacattgttc tctcccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ccgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 198

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-D10

<400> 198

Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 199

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-D10

<400> 199

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 200

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-D10

<400> 200

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 201

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D11

<400> 201

gaggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctgatgaagc ctggggcttc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttcctg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 202

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D11

<400> 202

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Met Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 203

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D11

<400> 203

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 204

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-D11

<400> 204

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 205

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-D11

<400> 205

gacattgttc tctcccagtc tccagcaatc atgtccgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 206

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-D11

<400> 206

Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 207

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-D11

<400> 207

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 208

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-D11

<400> 208

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 209

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-F6

<400> 209

gaggtccagc tgcagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactaca ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 210

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P3-F6

<400> 210

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Ile Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 211

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-F6

<400> 211

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 212

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P3-F6

<400> 212

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 213

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-F6

<400> 213

gatattgttc tctcccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga gcgtgtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 214

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P3-F6

<400> 214

Asp Ile Val Leu Ser Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 215

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-F6

<400> 215

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 216

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P3-F6

<400> 216

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 217

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-C4

<400> 217

gaggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcaat tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 218

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-C4

<400> 218

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Asn Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 219

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-C4

<400> 219

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 220

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-C4

<400> 220

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 221

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-C4

<400> 221

gacattgagc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gagggaccaa gctggaaata aaa 333

<210> 222

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-C4

<400> 222

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 223

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-C4

<400> 223

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 224

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-C4

<400> 224

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 225

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-F8

<400> 225

gaggtccagc ttcagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 226

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-F8

<400> 226

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 227

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-F8

<400> 227

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 228

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-F8

<400> 228

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 229

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-F8

<400> 229

gacattgtgc tcacccaatc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaacct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcagc aaaataatga ggatcctccg 300

acgttcggtg gagggaccaa gctggagctg aaa 333

<210> 230

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-F8

<400> 230

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Pro Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Asn Asn

85 90 95

Glu Asp Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

<210> 231

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-F8

<400> 231

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 232

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-F8

<400> 232

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 233

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-G11

<400> 233

gaggtgcagc tccagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 234

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-G11

<400> 234

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 235

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-G11

<400> 235

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 236

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-G11

<400> 236

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 237

<211> 330

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-G11

<400> 237

gatattgtgt taacacagtc tcctgcttcc ttagctgtgt ctctggggca gagggccacc 60

atctcatgca gggccagcca aagtgtcagt acatctcgct atagttatat gcactggtac 120

caacagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccac 240

cctgtggagg aggaggatat tgcaacatat tactgtcagc acagttggga gattcccacg 300

ttcggctcgg ggaccaagct ggagctgaaa 330

<210> 238

<211> 110

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-G11

<400> 238

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ser

20 25 30

Arg Tyr Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Ser Trp

85 90 95

Glu Ile Pro Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

<210> 239

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-G11

<400> 239

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 240

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-G11

<400> 240

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 241

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-H10

<400> 241

gaggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaacttc 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaaccacc tagcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 242

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA13R3P4-H10

<400> 242

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Phe Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn His Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 243

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-H10

<400> 243

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 244

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA13R3P4-H10

<400> 244

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 245

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-H10

<400> 245

gatattgttc tcaaccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 246

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA13R3P4-H10

<400> 246

Asp Ile Val Leu Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 247

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-H10

<400> 247

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg tgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 248

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA13R3P4-H10

<400> 248

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 249

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A6

<400> 249

gaggttcaac tgcagcagtc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttgcttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 250

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A6

<400> 250

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 251

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A6

<400> 251

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 252

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A6

<400> 252

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 253

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-A6

<400> 253

gatattgtaa tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 254

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-A6

<400> 254

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 255

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-A6

<400> 255

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 256

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-A6

<400> 256

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 257

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A7

<400> 257

gaggttcagc tgcagcagtc tggacctgag ctggtgaagc ctgggtcttc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaaccacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 258

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A7

<400> 258

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn His Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 259

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A7

<400> 259

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 260

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-A7

<400> 260

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 261

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-A7

<400> 261

gacattgttc tcacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

ctgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacttcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agttggaaat aaaa 324

<210> 262

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-A7

<400> 262

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 263

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-A7

<400> 263

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 264

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-A7

<400> 264

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 265

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-C9

<400> 265

gaggtccagc tgcagcaatc tggggctgag ctgctgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgaattcagt tactactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga aactaagtac 180

aatggaaagt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccaa cacagcctat 240

atgcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcccat 300

ggtaactacc ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 266

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA15R3P3-C9

<400> 266

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Leu Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 267

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-C9

<400> 267

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 268

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA15R3P3-C9

<400> 268

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 269

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-C9

<400> 269

ggcattctga tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120

ccaggattct cccctaaact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtttcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 270

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA15R3P3-C9

<400> 270

Gly Ile Leu Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Phe His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 271

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-C9

<400> 271

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 272

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA15R3P3-C9

<400> 272

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 273

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P2G6

<400> 273

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 274

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P2G6

<400> 274

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 275

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P2G6

<400> 275

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 276

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P2G6

<400> 276

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 277

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P2G6

<400> 277

gatattgagc tgacccaatc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta tttctgccag cagtggagta gtttcccgct cacgttcggt 300

ggagggacca agctggagct gaaa 324

<210> 278

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P2G6

<400> 278

Asp Ile Glu Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Trp Ser Ser Phe Pro

85 90 95

Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 279

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P2G6

<400> 279

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 280

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P2G6

<400> 280

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 281

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1A6

<400> 281

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 282

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1A6

<400> 282

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 283

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1A6

<400> 283

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 284

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1A6

<400> 284

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 285

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1A6

<400> 285

gatattgttc tcaaccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagcatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacaa agttggaaat aaaa 324

<210> 286

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1A6

<400> 286

Asp Ile Val Leu Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln His His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 287

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1A6

<400> 287

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 288

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1A6

<400> 288

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 289

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1B5

<400> 289

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 290

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1B5

<400> 290

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 291

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1B5

<400> 291

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 292

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1B5

<400> 292

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 293

<211> 334

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1B5

<400> 293

gatattgtgc taacacagtc tcctgcttcc ttagctgtat ctctggggca gagggccacc 60

atctcatgca gggccagcaa aagtgtcagt acatctggct atagttatat gcactggttc 120

cagcagaaac caggacagcc acccaaactc ctcatcaagt atgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240

cctgtggagg aggaggatgc tgcaacctat tactgtcagc acggttggga gcttccattc 300

acgttcggct cggggaccaa gctggagctg aaac 334

<210> 294

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1B5

<400> 294

Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Ser Val Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Tyr Ser Tyr Met His Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His

65 70 75 80

Pro Val Glu Glu Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Gly Trp

85 90 95

Glu Leu Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105 110

<210> 295

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1B5

<400> 295

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 296

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1B5

<400> 296

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 297

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1E5

<400> 297

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 298

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1E5

<400> 298

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 299

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1E5

<400> 299

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 300

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1E5

<400> 300

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 301

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1E5

<400> 301

gacattgtga tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

ctgacctgca ctgccagttc aagtgttagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacttcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttccccacc cacgttcgga 300

ggggggacca agctggagct gaaa 324

<210> 302

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1E5

<400> 302

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys

100 105

<210> 303

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1E5

<400> 303

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 304

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1E5

<400> 304

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 305

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1H5

<400> 305

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 306

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA16R3-P1H5

<400> 306

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 307

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1H5

<400> 307

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 308

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA16R3-P1H5

<400> 308

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 309

<211> 333

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1H5

<400> 309

gatattgtga tgacccagtc tccagcttct ttggctgtgt ctctagggca gagggccacc 60

atatcctgca gagccagtga aagtgttgat agttatggca atagttttat gcactggtac 120

cagcagaaag caggacagcc acccaaactc ctcatctatc ttgcatccaa cctagaatct 180

ggggtccctg ccaggttcag tggcagtggg tctaggacag acttcaccct caccattgat 240

cctgtggagg ctgatgatgc tgcaacctat tactgtcaac aacattatag tactcctccg 300

acgttcggtg gagggacaaa gttggaaata aaa 333

<210> 310

<211> 111

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA16R3-P1H5

<400> 310

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Glu Ser Val Asp Ser Tyr

20 25 30

Gly Asn Ser Phe Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Pro Pro

35 40 45

Lys Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ala

50 55 60

Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Arg Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asp

65 70 75 80

Pro Val Glu Ala Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr

85 90 95

Ser Thr Pro Pro Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 311

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1H5

<400> 311

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 312

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA16R3-P1H5

<400> 312

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 313

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1D8

<400> 313

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 314

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1D8

<400> 314

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 315

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1D8

<400> 315

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 316

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1D8

<400> 316

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 317

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1D8

<400> 317

gatattgtga taactcagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tacactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccattta ttactgccag cagtggaatt atcctcctat cacgttcggc 300

tcggggacca agctggaaat caaa 324

<210> 318

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1D8

<400> 318

Asp Ile Val Ile Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Tyr Pro Pro

85 90 95

Ile Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 319

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1D8

<400> 319

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 320

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1D8

<400> 320

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 321

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1E5

<400> 321

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 322

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1E5

<400> 322

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 323

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1E5

<400> 323

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 324

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1E5

<400> 324

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 325

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1E5

<400> 325

gacattgtaa tgacccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctccagggga gaaggtcacc 60

ataacctgca gtgccagctc aagtataagt tccaattact tgcattggta tcagcagaag 120

ccaggattct cccctaaact cttgatttat aggacatcca atctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaattgg caccatggag 240

gctgaagatg ttgccactta ctactgccag cagggtagta gtataccatt cacgttcggc 300

tcggggacca agctggaaat aaaa 324

<210> 326

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1E5

<400> 326

Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Ile Ser Ser Asn

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Phe Ser Pro Lys Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Gly Thr Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Ser Ser Ile Pro

85 90 95

Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 327

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1E5

<400> 327

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 328

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1E5

<400> 328

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 329

<211> 351

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1H5

<400> 329

gaggttcagc tgcagcagtc tggggctgaa ctggtgaggc ctgggtcctc agtgaagatt 60

tcctgcaagg cttctggcta tgcattcagt tattactgga tgaactgggt gaagcagagg 120

cctggacagg gtcttgagtg gattggacag atttatcctg gagatggtga tactaactac 180

agtggaaggt tcaagggtaa agccacactg actgcagaca aatcctccag cacagcctac 240

attcagctca gcagcctaac atctgaggac tctgcggtct atttctgtgc aagatcgcac 300

ggtaactatt ttccttactg gggccaaggg actctggtca ctgtctctgc a 351

<210> 330

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи PA18R3-P1H5

<400> 330

Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Ile Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ala

115

<210> 331

<211> 993

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1H5

<400> 331

gcctccacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 60

ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtca 120

tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 180

ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 300

aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 360

ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 420

gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 540

agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 660

aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 720

ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 780

gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 900

cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 960

cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 993

<210> 332

<211> 204

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи PA18R3-P1H5

<400> 332

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

195 200

<210> 333

<211> 321

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1H5

<400> 333

gacattgttc tcaaccagtc tccagcaatc atgtctgcat ctctagggga acgggtcacc 60

atgacctgca ctgccagctc aagtgtaagt tccagttact tgcactggta ccagcagaag 120

ccaggatcct cccccaaact ctggatttat agcacatcca acctggcttc tggagtccca 180

gctcgcttca gtggcagtgg gtctgggacc tcttactctc tcacaatcag cagcatggag 240

gctgaagatg ctgccactta ttactgccac cagtatcatc gttcccacac gttcggaggg 300

gggaccaaac tggaaatcaa a 321

<210> 334

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи PA18R3-P1H5

<400> 334

Asp Ile Val Leu Asn Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly

1 5 10 15

Glu Arg Val Thr Met Thr Cys Thr Ala Ser Ser Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Ser Ser Pro Lys Leu Trp

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu

65 70 75 80

Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser His

85 90 95

Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105

<210> 335

<211> 324

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1H5

<400> 335

cgaactgtgg ctgcaccatc tgtcttcatc ttcccgccat ctgatgagca gttgaaatct 60

ggaactgcct ctgttgtgtg cctgctgaat aacttctatc ccagagaggc caaagtacag 120

tggaaggtgg ataacgccct ccaatcgggt aactcccagg agagtgtcac agagcaggac 180

agcaaggaca gcacctacag cctcagcagc accctgacgc tgagcaaagc agactacgag 240

aaacacaaag tctacgcctg cgaagtcacc catcagggcc tgagcttgcc cgtcacaaag 300

agcttcaaca ggggagagtg ttaa 324

<210> 336

<211> 107

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок легкой цепи PA18R3-P1H5

<400> 336

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

1 5 10 15

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

20 25 30

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

35 40 45

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

50 55 60

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

65 70 75 80

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Leu

85 90 95

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

100 105

<210> 337

<211> 108

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок легкой цепи гуманизированного P1C4

<400> 337

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys

100 105

<210> 338

<211> 215

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Полноразмерная легкая цепь гуманизированного P1C4

<400> 338

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 339

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H0

<400> 339

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 340

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H2

<400> 340

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 341

<211> 117

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Вариабельный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4-H4

<400> 341

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser

115

<210> 342

<211> 330

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи гуманизированного P1C4

<400> 342

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

225 230 235 240

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325 330

<210> 343

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Гибрид IgG2-4 гуманизированного P1C4 H0

<400> 343

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 344

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG2A330S/P331S гуманизированного P1C4 H0

<400> 344

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 345

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG4S228P гуманизированного P1C4 H0

<400> 345

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 346

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Гибрид IgG2-4 гуманизированного P1C4 H2

<400> 346

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 347

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG2A330S/P331S гуманизированного P1C4 H2

<400> 347

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 348

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG4S228P гуманизированного P1C4 H2

<400> 348

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 349

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Гибрид IgG2-4 гуманизированного P1C4 H4

<400> 349

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 350

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> IgG2A330S/P331S гуманизированного P1C4 H4

<400> 350

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 351

<211> 444

<212> Белок

<213> IgG4S228P гуманизированного P1C4 H4

<400> 351

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 352

<211> 5

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 352

Tyr Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 353

<211> 11

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 353

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 354

<211> 8

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 354

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr

1 5

<210> 355

<211> 5

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 355

Ser Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 356

<211> 7

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 356

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 357

<211> 10

<212> Белок

<213> Mus sp.

<400> 357

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 358

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> алемтузумаб моноклональное антитело

<400> 358

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Phe

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Phe Ile Arg Asp Lys Ala Lys Gly Tyr Thr Thr Glu Tyr Asn Pro

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Val Thr Met Leu Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln

65 70 75 80

Phe Ser Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Gly His Thr Ala Ala Pro Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 359

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> бенрализумаб моноклональное антитело

<400> 359

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Ile His Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Ala Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Val Thr Ile Thr Ser Asp Arg Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Leu Cys

85 90 95

Gly Arg Glu Gly Ile Arg Tyr Tyr Gly Leu Leu Gly Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 360

<211> 453

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> бевастизумаб моноклональное антитело

<400> 360

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Ala Asp Phe

50 55 60

Lys Arg Arg Phe Thr Phe Ser Leu Asp Thr Ser Lys Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Lys Tyr Pro His Tyr Tyr Gly Ser Ser His Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 361

<211> 455

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> бимекизумаб моноклональное антитело

<400> 361

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Asn Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Thr Tyr Glu Gly Arg Asn Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Pro Pro Gln Tyr Tyr Glu Gly Ser Ile Tyr Arg Leu Trp Phe

100 105 110

Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

130 135 140

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

195 200 205

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

210 215 220

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

225 230 235 240

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

245 250 255

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

260 265 270

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

275 280 285

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

290 295 300

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

305 310 315 320

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

325 330 335

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

340 345 350

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys

355 360 365

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

370 375 380

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

385 390 395 400

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

405 410 415

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

420 425 430

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

435 440 445

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 362

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> кантузумаб равтансин моноклональное антитело

<400> 362

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Asp Tyr Thr Phe Thr Tyr Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asp Thr Thr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Ile Ala Phe Ser Leu Glu Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Lys Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Pro Tyr Asn Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 363

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> кодритузумаб моноклональное антитело

<400> 363

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Glu Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Leu Asp Pro Lys Thr Gly Asp Thr Ala Tyr Ser Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Phe Tyr Ser Tyr Thr Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr

100 105 110

Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro

115 120 125

Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val

130 135 140

Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala

145 150 155 160

Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly

165 170 175

Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly

180 185 190

Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys

195 200 205

Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 364

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> далотузумаб моноклональное антитело

<400> 364

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Gly Gly

20 25 30

Tyr Leu Trp Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asn Asn Tyr Lys Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asp Arg Val Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Gly Arg Val Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 365

<211> 391

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> эфализумаб моноклональное антитело

<400> 365

Asn Gln Lys Phe Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys

1 5 10 15

Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala

20 25 30

Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ile Tyr Phe Tyr Gly Thr Thr Tyr Phe

35 40 45

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

50 55 60

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser

65 70 75 80

Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

85 90 95

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

100 105 110

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

115 120 125

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys

130 135 140

Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu

145 150 155 160

Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

165 170 175

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

180 185 190

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

195 200 205

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp

210 215 220

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr

225 230 235 240

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

245 250 255

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

260 265 270

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

275 280 285

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

290 295 300

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

305 310 315 320

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

325 330 335

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

340 345 350

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

355 360 365

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

370 375 380

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

385 390

<210> 366

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> элотузумаб моноклональное антитело

<400> 366

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Ala Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Pro Asp Gly Asn Tyr Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 367

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> энаватузумаб моноклональное антитело

<400> 367

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Glu Ile Arg Leu Lys Ser Asp Asn Tyr Ala Thr His Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Thr Gly Tyr Tyr Ala Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 368

<211> 452

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> энокизумаб моноклональное антитело

<400> 368

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Ser Gly Thr Thr Asn Pro Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ala Asp Tyr Tyr Gly Ser Asp Tyr Val Lys Phe Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly Lys

450

<210> 369

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> этролизумаб моноклональное антитело

<400> 369

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Phe Ile Thr Asn Asn

20 25 30

Tyr Trp Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ser Thr Ser Tyr Asn Pro Ser Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Phe Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Thr Gly Ser Ser Gly Tyr Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 370

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> фарлетузумаб моноклональное антитело

<400> 370

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ser Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Tyr

20 25 30

Gly Leu Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Met Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg His Gly Asp Asp Pro Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 371

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> фиклатузумаб моноклональное антитело

<400> 371

Gln Val Gln Leu Val Gln Pro Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr

1 5 10 15

Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Thr Asn Gly His Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Tyr Val Gly Ser Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 372

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> имгатузумаб моноклональное антитело

<400> 372

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Lys Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Tyr Phe Asn Pro Asn Ser Gly Tyr Ser Thr Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Ser Pro Gly Gly Tyr Tyr Val Met Asp Ala Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 373

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> итолизумаб моноклональное антитело

<400> 373

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Ile Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Val Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Asp Leu Asp Tyr Phe Asp Ser Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 374

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> лифастузумаб ведотин моноклональное антитело

<400> 374

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Phe

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Gly Arg Val Ala Phe His Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Met

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Arg Gly Phe Asp Val Gly His Phe Asp Phe Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 375

<211> 453

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> лигелизумаб моноклональное антитело

<400> 375

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Trp Tyr

20 25 30

Trp Leu Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Asp Pro Gly Thr Phe Thr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ala Arg Val Thr Phe Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Phe Ser His Phe Ser Gly Ser Asn Tyr Asp Tyr Phe Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 376

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> лоделцизумаб моноклональное антитело

<400> 376

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Thr Met

20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Glu His Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Tyr Tyr Tyr Tyr Asn Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 377

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> лорвотузумаб мертансин моноклональное антитело

<400> 377

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Phe Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Met Arg Lys Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 378

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> могамулизумаб моноклональное антитело

<400> 378

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Ala Ser Thr Tyr Ser Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys

85 90 95

Gly Arg His Ser Asp Gly Asn Phe Ala Phe Gly Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 379

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> мотавизумаб моноклональное антитело

<400> 379

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ala

20 25 30

Gly Met Ser Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala Asp Ile Trp Trp Asp Asp Lys Lys His Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Asp Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

Val Leu Lys Val Thr Asn Met Asp Pro Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr

85 90 95

Cys Ala Arg Asp Met Ile Phe Asn Phe Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 380

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> обнитузумаб моноклональное антитело

<400> 380

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Tyr Ser

20 25 30

Trp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Phe Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asp Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Val Phe Asp Gly Tyr Trp Leu Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 381

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> окаратузумаб моноклональное антитело

<400> 381

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu

1 5 10 15

Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Arg Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Leu Thr Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Ser

50 55 60

Lys Leu Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Val Gly Gly Asp Trp Gln Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Ile Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Gln Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly

450

<210> 382

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> омализумаб моноклональное антитело

<400> 382

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Gly

20 25 30

Tyr Ser Trp Asn Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Val Ala Ser Ile Thr Tyr Asp Gly Ser Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Phe Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Ser His Tyr Phe Gly His Trp His Phe Ala Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 383

<211> 453

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> парсатузумаб моноклональное антитело

<400> 383

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ile Asp Tyr

20 25 30

Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Asp Ile Asn Leu Asp Asn Ser Gly Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Val Tyr His Asp Tyr Asp Asp Tyr Ala Met Asp Tyr

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val

195 200 205

Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys

210 215 220

Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu

225 230 235 240

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

245 250 255

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

260 265 270

Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

275 280 285

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser

290 295 300

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

305 310 315 320

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala

325 330 335

Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

340 345 350

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

355 360 365

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

370 375 380

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

385 390 395 400

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu

405 410 415

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

420 425 430

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

435 440 445

Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 384

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> патеклизумаб моноклональное антитело

<400> 384

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Tyr Asn Asn Pro Tyr Asn Ala Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Pro Thr Met Leu Pro Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 385

<211> 452

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> перакизумаб моноклональное антитело

<400> 385

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Thr Met Leu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ile Ile Lys Ser Gly Gly Ser Tyr Ser Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Gly Ala Met Asp Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser

210 215 220

Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Pro Gly Lys

450

<210> 386

<211> 226

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пертузумаб моноклональное антитело

<400> 386

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Thr Met Asp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Asp Val Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ser Ile Tyr Asn Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Arg Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Leu Gly Pro Ser Phe Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His

225

<210> 387

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пидилизумаб моноклональное антитело

<400> 387

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Asp Ser Gly Glu Ser Thr Tyr Ala Glu Glu Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Val Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Thr Ser Leu Thr Ala Glu Asp Thr Gly Met Tyr Phe Cys

85 90 95

Val Arg Val Gly Tyr Asp Ala Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 388

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> квилизумаб моноклональное антитело

<400> 388

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr

20 25 30

Gly Ile Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Phe Ile Ser Asp Leu Ala Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Thr Val

50 55 60

Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Asn Trp Asp Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 389

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ронтализумаб моноклональное антитело

<400> 389

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr

20 25 30

Ile Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Pro Asp Tyr Asp Ile Thr Asn Tyr Asn Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Leu Asp Lys Ser Lys Arg Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Trp Ile Ser Asp Phe Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 390

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> софитузумаб ведотин моноклональное антитело

<400> 390

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Asn Asp

20 25 30

Tyr Ala Trp Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Val Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Tyr Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Thr Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Trp Thr Ser Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 391

<211> 442

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> соланезумаб моноклональное антитело

<400> 391

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr

20 25 30

Ser Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ala Gln Ile Asn Ser Val Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Thr Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys

115 120 125

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

130 135 140

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

145 150 155 160

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr

180 185 190

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

195 200 205

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

225 230 235 240

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp

260 265 270

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

275 280 285

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu

290 295 300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

305 310 315 320

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly

325 330 335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu

340 345 350

Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

355 360 365

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

370 375 380

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

385 390 395 400

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

405 410 415

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

420 425 430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 392

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> сувизумаб моноклональное антитело

<400> 392

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser

20 25 30

Trp Ile Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Met Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Gly Ile Pro Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 393

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> теплизумаб моноклональное антитело

<400> 393

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr

20 25 30

Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val

50 55 60

Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe

65 70 75 80

Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Pro Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 394

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> тилдракизумаб моноклональное антитело

<400> 394

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Ile Thr Tyr

20 25 30

Trp Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Phe Pro Ala Ser Gly Ser Ala Asp Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Glu Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Gly Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 395

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> тоцилизумаб моноклональное антитело

<400> 395

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Arg Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Tyr Ser Ile Thr Ser Asp

20 25 30

His Ala Trp Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp

35 40 45

Ile Gly Tyr Ile Ser Tyr Ser Gly Ile Thr Thr Tyr Asn Pro Ser Leu

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Leu Arg Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser

65 70 75 80

Leu Arg Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Leu Ala Arg Thr Thr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Ser Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 396

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> трастузумаб моноклональное антитело

<400> 396

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 397

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> трастузумаб эмтансин моноклональное антитело

<400> 397

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly

<210> 398

<211> 454

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> трегализумаб моноклональное антитело

<400> 398

Glu Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Asp Cys

20 25 30

Arg Met Tyr Trp Leu Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Ser Val Lys Ser Glu Asn Tyr Gly Ala Asn Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr

65 70 75 80

Val Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ser Ala Ser Tyr Tyr Arg Tyr Asp Val Gly Ala Trp Phe Ala

100 105 110

Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys

115 120 125

Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly

130 135 140

Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro

145 150 155 160

Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr

165 170 175

Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val

180 185 190

Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn

195 200 205

Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro

210 215 220

Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu

225 230 235 240

Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

245 250 255

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

260 265 270

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

275 280 285

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn

290 295 300

Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp

305 310 315 320

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro

325 330 335

Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu

340 345 350

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn

355 360 365

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

370 375 380

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

385 390 395 400

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

405 410 415

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

420 425 430

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450

<210> 399

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ведолизумаб моноклональное антитело

<400> 399

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Asp Pro Ser Glu Ser Asn Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Val Asp Ile Ser Ala Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Tyr Asp Gly Trp Asp Tyr Ala Ile Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly

225 230 235 240

Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 400

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ворсетузумаб моноклональное антитело

<400> 400

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 401

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ворсетузумаб мафодотин моноклональное антитело

<400> 401

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Lys Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Thr Tyr Thr Gly Glu Pro Thr Tyr Ala Asp Ala Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Gly Asp Tyr Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 402

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> иттрий 90 Y кливатузумаб тетраксетан моноклональное антитело

<400> 402

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Pro Ser Tyr

20 25 30

Val Leu His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ile Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Phe Gly Gly Ser Tyr Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 403

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> анрукинзумаб моноклональное антитело

<400> 403

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ile Ser Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Ser Ile Ser Ser Gly Gly Asn Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val Lys

50 55 60

Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu

65 70 75 80

Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Leu Asp Gly Tyr Tyr Phe Gly Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Leu Gly Ala Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 404

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> дацетузумаб моноклональное антитело

<400> 404

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Arg Val Ile Pro Asn Ala Gly Gly Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Val Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Gly Ile Tyr Trp Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val

100 105 110

Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser

115 120 125

Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys

130 135 140

Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu

145 150 155 160

Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu

165 170 175

Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr

180 185 190

Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val

195 200 205

Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 405

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> даклизумаб моноклональное антитело

<400> 405

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Arg Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Asp Lys Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Gly Gly Gly Val Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 406

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> этарацизумаб моноклональное антитело

<400> 406

Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Lys Val Ser Ser Gly Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Leu Asp Thr Val

50 55 60

Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg His Leu His Gly Ser Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 407

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> милатузумаб моноклональное антитело

<400> 407

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Val Asn Trp Ile Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Gln Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ile Asn Pro Asn Thr Gly Glu Pro Thr Phe Asp Asp Asp Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Phe Ser Leu Asp Thr Ser Val Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Ile Ser Ser Leu Lys Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ser Arg Ser Arg Gly Lys Asn Glu Ala Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 408

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> озанезумаб моноклональное антитело

<400> 408

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Asn Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Lys Ala Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Glu Leu Met Gln Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

100 105 110

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser

115 120 125

Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

130 135 140

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

145 150 155 160

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

165 170 175

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln

180 185 190

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

195 200 205

Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Leu Ala Gly Ala Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp

340 345 350

Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 409

<211> 450

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пинатузумаб ведотин моноклональное антитело

<400> 409

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Arg Ser

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Gly Arg Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Ser Gly Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Gly Ser Ser Trp Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp

210 215 220

Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly

225 230 235 240

Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile

245 250 255

Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu

260 265 270

Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His

275 280 285

Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg

290 295 300

Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys

305 310 315 320

Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu

325 330 335

Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr

340 345 350

Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

355 360 365

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

370 375 380

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

385 390 395 400

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

405 410 415

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

420 425 430

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

435 440 445

Gly Lys

450

<210> 410

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> полатузумаб ведотин моноклональное антитело

<400> 410

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Glu Ile Leu Pro Gly Gly Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Phe Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Thr Arg Arg Val Pro Ile Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His

210 215 220

Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 411

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> тигатузумаб моноклональное антитело

<400> 411

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Val Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Gly Asp Ser Met Ile Thr Thr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys

210 215 220

Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 412

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> велтузумаб моноклональное антитело

<400> 412

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ala Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser Thr Tyr Tyr Gly Gly Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys

210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly

225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met

245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His

260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val

275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr

290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly

305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile

325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val

340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser

355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu

370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro

385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val

405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met

420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser

435 440 445

Pro Gly Lys

450

<210> 413

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> абитузумаб моноклональное антитело

<400> 413

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Gly Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Phe

20 25 30

Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Arg Ser Gly Tyr Thr Glu Tyr Asn Glu Ile Phe

50 55 60

Arg Asp Lys Ala Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Phe Leu Gly Arg Gly Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr

210 215 220

His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Ala Gln Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 414

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> бокоцизумаб моноклональное антитело

<400> 414

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Ser Pro Phe Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 415

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> демцизумаб моноклональное антитело

<400> 415

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ala Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Ser Ser Tyr Asn Gly Ala Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Phe Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Asp Tyr Asp Val Gly Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440

<210> 416

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> гевокизумаб моноклональное антитело

<400> 416

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser

20 25 30

Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Ser Gly Lys Gly Leu Glu

35 40 45

Trp Leu Ala His Ile Trp Trp Asp Gly Asp Glu Ser Tyr Asn Pro Ser

50 55 60

Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val

65 70 75 80

Ser Leu Lys Ile Thr Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Phe

85 90 95

Cys Ala Arg Asn Arg Tyr Asp Pro Pro Trp Phe Val Asp Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Thr

180 185 190

Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val

210 215 220

Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Met Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

<210> 417

<211> 442

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> понезумаб моноклональное антитело

<400> 417

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Tyr Thr Glu Ala Tyr

20 25 30

Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Arg Ile Asp Pro Ala Thr Gly Asn Thr Lys Tyr Ala Pro Arg Leu

50 55 60

Gln Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Leu Tyr Ser Leu Pro Val Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe

180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro

225 230 235 240

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys

245 250 255

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp

260 265 270

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu

275 280 285

Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val

290 295 300

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn

305 310 315 320

Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly

325 330 335

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu

340 345 350

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

355 360 365

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

370 375 380

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

385 390 395 400

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

405 410 415

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

420 425 430

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 418

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ралпанцизумаб моноклональное антитело

<400> 418

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile His Pro Ser Gly Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Ser Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Arg Pro Leu Tyr Ala Ser Asp Leu Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 419

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ромозозумаб моноклональное антитело

<400> 419

Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Glu Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Gly Tyr Asn Gln Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Gly Tyr Asp Asp Ile Tyr Asp Asp Trp Tyr Phe Asp Val

100 105 110

Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly

115 120 125

Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser

130 135 140

Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val

145 150 155 160

Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe

165 170 175

Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val

180 185 190

Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val

195 200 205

Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys

210 215 220

Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly

435 440 445

Lys

<210> 420

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> танезумаб моноклональное антитело

<400> 420

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ile Gly Tyr

20 25 30

Asp Leu Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Ile Ile Trp Gly Asp Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Ser Ala Val Lys

50 55 60

Ser Arg Val Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Gly Gly Tyr Trp Tyr Ala Thr Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys

210 215 220

Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440 445

<210> 421

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> блосозумаб моноклональное антитело

<400> 421

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Phe Pro Ile Lys Asp Thr

20 25 30

Phe Gln His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Trp Ser Asp Pro Glu Ile Gly Asp Thr Glu Tyr Ala Ser Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Glu Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Thr Gly Asp Thr Thr Tyr Lys Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr

100 105 110

Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 422

<211> 448

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> концизумаб моноклональное антитело

<400> 422

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr

20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Thr Pro Glu Lys Arg Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Thr Ile Ser Arg Ser Gly Ser Tyr Ser Tyr Phe Pro Asp Ser Val

50 55 60

Gln Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Leu Gly Gly Tyr Asp Glu Gly Asp Ala Met Asp Ser Trp Gly

100 105 110

Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser

115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala

130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val

145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala

165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val

180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His

195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser

225 230 235 240

Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg

245 250 255

Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro

260 265 270

Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala

275 280 285

Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val

290 295 300

Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr

305 310 315 320

Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr

325 330 335

Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu

340 345 350

Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys

355 360 365

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser

370 375 380

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp

385 390 395 400

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser

405 410 415

Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala

420 425 430

Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 423

<211> 438

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> кренезумаб моноклональное антитело

<400> 423

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Leu Val

35 40 45

Ala Ser Ile Asn Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Pro Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Ser Gly Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

115 120 125

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

130 135 140

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

145 150 155 160

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

165 170 175

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

180 185 190

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

195 200 205

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

210 215 220

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

225 230 235 240

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

245 250 255

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

260 265 270

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

275 280 285

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

290 295 300

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

305 310 315 320

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

325 330 335

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

340 345 350

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

355 360 365

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

370 375 380

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

385 390 395 400

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

405 410 415

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

420 425 430

Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435

<210> 424

<211> 449

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> ибализумаб моноклональное антитело

<400> 424

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr

20 25 30

Val Ile His Trp Val Arg Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Asp Trp Ile

35 40 45

Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Asp Tyr Asp Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Glu Lys Asp Asn Tyr Ala Thr Gly Ala Trp Phe Ala Tyr Trp

100 105 110

Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro

115 120 125

Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr

130 135 140

Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr

145 150 155 160

Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro

165 170 175

Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr

180 185 190

Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp

195 200 205

His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr

210 215 220

Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro

225 230 235 240

Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser

245 250 255

Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp

260 265 270

Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn

275 280 285

Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val

290 295 300

Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

305 310 315 320

Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys

325 330 335

Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr

355 360 365

Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu

370 375 380

Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu

385 390 395 400

Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys

405 410 415

Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu

420 425 430

Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

Lys

<210> 425

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> иксекизумаб моноклональное антитело

<400> 425

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

His Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Val Ile Asn Pro Met Tyr Gly Thr Thr Asp Tyr Asn Gln Arg Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Tyr Asp Tyr Phe Thr Gly Thr Gly Val Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440 445

<210> 426

<211> 445

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> лебрикизумаб моноклональное антитело

<400> 426

Gln Val Thr Leu Arg Glu Ser Gly Pro Ala Leu Val Lys Pro Thr Gln

1 5 10 15

Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ala Tyr

20 25 30

Ser Val Asn Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Ala Met Ile Trp Gly Asp Gly Lys Ile Val Tyr Asn Ser Ala Leu Lys

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val Val Leu

65 70 75 80

Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Gly Asp Gly Tyr Tyr Pro Tyr Ala Met Asp Asn Trp Gly Gln Gly Ser

100 105 110

Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro

115 120 125

Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly

130 135 140

Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn

145 150 155 160

Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln

165 170 175

Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser

180 185 190

Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser

195 200 205

Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys

210 215 220

Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu

225 230 235 240

Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu

245 250 255

Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln

260 265 270

Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys

275 280 285

Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu

290 295 300

Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys

305 310 315 320

Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys

325 330 335

Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser

340 345 350

Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys

355 360 365

Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln

370 375 380

Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly

385 390 395 400

Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln

405 410 415

Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn

420 425 430

His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 427

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> олокизумаб моноклональное антитело

<400> 427

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Asn Asp Tyr

20 25 30

Phe Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ala Gln Met Arg Asn Lys Asn Tyr Gln Tyr Gly Thr Tyr Tyr Ala Glu

50 55 60

Ser Leu Glu Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Ser

65 70 75 80

Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr

85 90 95

Tyr Cys Ala Arg Glu Ser Tyr Tyr Gly Phe Thr Ser Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 428

<211> 447

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> пембролизумаб моноклональное антитело

<400> 428

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr

20 25 30

Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln

100 105 110

Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val

115 120 125

Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala

130 135 140

Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser

145 150 155 160

Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val

165 170 175

Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro

180 185 190

Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys

195 200 205

Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val

225 230 235 240

Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr

245 250 255

Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

260 265 270

Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys

275 280 285

Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser

290 295 300

Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys

305 310 315 320

Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile

325 330 335

Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro

340 345 350

Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu

355 360 365

Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn

370 375 380

Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser

385 390 395 400

Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg

405 410 415

Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu

420 425 430

His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 429

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> симтузумаб моноклональное антитело

<400> 429

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Tyr Tyr

20 25 30

Leu Ile Glu Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly Val Ile Asn Pro Gly Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys

85 90 95

Ala Arg Asn Trp Met Asn Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val

100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala

115 120 125

Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu

130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly

145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser

165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu

180 185 190

Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr

195 200 205

Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 430

<211> 451

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> улокаплумаб моноклональное антитело

<400> 430

Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ala Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Tyr Ile Ser Ser Arg Ser Arg Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Tyr Gly Gly Gln Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met

100 105 110

Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr

115 120 125

Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser

130 135 140

Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu

145 150 155 160

Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His

165 170 175

Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser

180 185 190

Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys

195 200 205

Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu

210 215 220

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu

225 230 235 240

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

245 250 255

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

260 265 270

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

275 280 285

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

290 295 300

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

305 310 315 320

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

325 330 335

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

340 345 350

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

355 360 365

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

370 375 380

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

385 390 395 400

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

405 410 415

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

420 425 430

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

435 440 445

Ser Leu Gly

450

<210> 431

<211> 446

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> вателизумаб моноклональное антитело

<400> 431

Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu

1 5 10 15

Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Thr Asn Tyr

20 25 30

Gly Ile His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Ala Arg Gly Phe Thr Asn Tyr Asn Ser Ala Leu Met

50 55 60

Ser Arg Leu Thr Ile Ser Lys Asp Asn Ser Lys Asn Gln Val Ser Leu

65 70 75 80

Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala

85 90 95

Arg Ala Asn Asp Gly Val Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

100 105 110

Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe

115 120 125

Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu

130 135 140

Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp

145 150 155 160

Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu

165 170 175

Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser

180 185 190

Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro

195 200 205

Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro

210 215 220

Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe

225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro

245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val

260 265 270

Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr

275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val

290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys

305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser

325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro

340 345 350

Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

405 410 415

Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440 445

<210> 432

<211> 442

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> самализумаб моноклональное антитело

<400> 432

Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ser Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala

1 5 10 15

Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Asp Tyr

20 25 30

Ile Ile Leu Trp Val Arg Gln Asn Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile

35 40 45

Gly His Ile Asp Pro Tyr Tyr Gly Ser Ser Asn Tyr Asn Leu Lys Phe

50 55 60

Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Gln Ser Thr Thr Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Gly Arg Ser Lys Arg Asp Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr

100 105 110

Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly

435 440

<210> 433

<211> 326

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи IgG2

<400> 433

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp

115 120 125

Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp

130 135 140

Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly

145 150 155 160

Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn

165 170 175

Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp

180 185 190

Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro

195 200 205

Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu

210 215 220

Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

225 230 235 240

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

245 250 255

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

260 265 270

Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

275 280 285

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

290 295 300

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

305 310 315 320

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

325

<210> 434

<211> 327

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи IgG4

<400> 434

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 435

<211> 327

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Константный участок тяжелой цепи гибрида IgG2/4

<400> 435

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg

1 5 10 15

Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr

20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser

35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser

50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr

65 70 75 80

Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys

85 90 95

Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro

100 105 110

Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

115 120 125

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

130 135 140

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp

145 150 155 160

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

165 170 175

Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

180 185 190

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu

195 200 205

Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

210 215 220

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys

225 230 235 240

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

245 250 255

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

260 265 270

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

275 280 285

Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser

290 295 300

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

305 310 315 320

Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

325

<210> 436

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H2-IgG2

<400> 436

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 437

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H2-IgG4

<400> 437

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 438

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H2-IgG2/4

<400> 438

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Ala Gln Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 439

<211> 443

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H4-IgG2

<400> 439

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

225 230 235 240

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

245 250 255

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn

260 265 270

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

275 280 285

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

290 295 300

Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

305 310 315 320

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

325 330 335

Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu

340 345 350

Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

355 360 365

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

370 375 380

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

385 390 395 400

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

405 410 415

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

420 425 430

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 440

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H4-IgG4

<400> 440

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser

180 185 190

Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 441

<211> 444

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-H4-IgG2/4

<400> 441

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser

1 5 10 15

Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Glu Phe Ser Tyr Tyr

20 25 30

Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met

35 40 45

Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe

50 55 60

Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr

65 70 75 80

Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu

100 105 110

Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu

115 120 125

Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys

130 135 140

Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser

145 150 155 160

Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser

165 170 175

Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn

180 185 190

Phe Gly Thr Gln Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn

195 200 205

Thr Lys Val Asp Lys Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro

210 215 220

Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe

225 230 235 240

Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val

245 250 255

Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe

260 265 270

Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro

275 280 285

Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr

290 295 300

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val

305 310 315 320

Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala

325 330 335

Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln

340 345 350

Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

355 360 365

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

370 375 380

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

385 390 395 400

Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu

405 410 415

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

420 425 430

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys

435 440

<210> 442

<211> 215

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> P1C4-Lc гуманизированный

<400> 442

Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly

1 5 10 15

Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser

20 25 30

Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu

35 40 45

Ile Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser

50 55 60

Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu

65 70 75 80

Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys His Gln Tyr His Arg Ser Pro

85 90 95

Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala

100 105 110

Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser

115 120 125

Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu

130 135 140

Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser

145 150 155 160

Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val

180 185 190

Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys

195 200 205

Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

<210> 443

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 443

His Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 444

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 444

Ile Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 445

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 445

Trp Tyr Trp Met Asn

1 5

<210> 446

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 446

Tyr Phe Trp Met Asn

1 5

<210> 447

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 447

Tyr Lys Trp Met Asn

1 5

<210> 448

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 448

Tyr Asn Trp Met Asn

1 5

<210> 449

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 449

Tyr Tyr Ala Met Asn

1 5

<210> 450

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 450

Tyr Tyr Phe Met Asn

1 5

<210> 451

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 451

Tyr Tyr Trp Ala Asn

1 5

<210> 452

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 452

Tyr Tyr Trp Glu Asn

1 5

<210> 453

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 453

Tyr Tyr Trp Phe Asn

1 5

<210> 454

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 454

Tyr Tyr Trp Leu Asn

1 5

<210> 455

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 455

Tyr Tyr Trp Asn Asn

1 5

<210> 456

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 456

Tyr Tyr Trp Gln Asn

1 5

<210> 457

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 457

Tyr Tyr Trp Thr Asn

1 5

<210> 458

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 458

Tyr Tyr Trp Val Asn

1 5

<210> 459

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 459

Tyr Tyr Trp Met Ile

1 5

<210> 460

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 460

Tyr Tyr Trp Met Lys

1 5

<210> 461

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 461

Tyr Tyr Trp Met Leu

1 5

<210> 462

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 462

Tyr Tyr Trp Met Ser

1 5

<210> 463

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 тяжелой цепи

<400> 463

Tyr Tyr Trp Met Trp

1 5

<210> 464

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 464

Asp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 465

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 465

Glu Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 466

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 466

Gln Ala Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 467

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 467

Gln Asp Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 468

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 468

Gln Glu Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 469

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 469

Gln Phe Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 470

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 470

Gln Gly Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 471

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 471

Gln His Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 472

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 472

Gln Lys Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 473

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 473

Gln Leu Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 474

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 474

Gln Asn Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 475

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 475

Gln Gln Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 476

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 476

Gln Arg Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 477

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 477

Gln Ser Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 478

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 478

Gln Thr Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 479

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 479

Gln Trp Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 480

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 480

Gln Tyr Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 481

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 481

Gln Ile Phe Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 482

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 482

Gln Ile Tyr Ala Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 483

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 483

Gln Ile Tyr Phe Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 484

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 484

Gln Ile Tyr His Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 485

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 485

Gln Ile Tyr Lys Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 486

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 486

Gln Ile Tyr Pro Ala Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 487

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 487

Gln Ile Tyr Pro Cys Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 488

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 488

Gln Ile Tyr Pro Asp Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 489

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 489

Gln Ile Tyr Pro Glu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 490

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 490

Gln Ile Tyr Pro Phe Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 491

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 491

Gln Ile Tyr Pro His Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 492

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 492

Gln Ile Tyr Pro Ile Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 493

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 493

Gln Ile Tyr Pro Lys Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 494

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 494

Gln Ile Tyr Pro Leu Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 495

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 495

Gln Ile Tyr Pro Met Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 496

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 496

Gln Ile Tyr Pro Gln Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 497

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 497

Gln Ile Tyr Pro Arg Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 498

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 498

Gln Ile Tyr Pro Ser Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 499

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 499

Gln Ile Tyr Pro Thr Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 500

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 500

Gln Ile Tyr Pro Val Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 501

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 501

Gln Ile Tyr Pro Trp Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 502

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 502

Gln Ile Tyr Pro Tyr Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 503

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 503

Gln Ile Tyr Pro Gly Ile Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 504

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 504

Gln Ile Tyr Pro Gly Leu Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 505

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 505

Gln Ile Tyr Pro Gly Met Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 506

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 506

Gln Ile Tyr Pro Gly Asn Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 507

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 507

Gln Ile Tyr Pro Gly Pro Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 508

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 508

Gln Ile Tyr Pro Gly Gln Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 509

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 509

Gln Ile Tyr Pro Gly Val Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 510

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 510

Gln Ile Tyr Pro Gly Trp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 511

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 511

Gln Ile Tyr Pro Gly Tyr Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 512

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 512

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Ala Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 513

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 513

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 514

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 514

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Glu Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 515

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 515

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Phe Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 516

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 516

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp His Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 517

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 517

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Ile Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 518

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 518

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Lys Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 519

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 519

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Leu Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 520

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 520

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Met Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 521

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 521

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asn Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 522

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 522

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Pro Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 523

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 523

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gln Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 524

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 524

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Arg Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 525

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 525

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Val Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 526

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 526

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Thr Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 527

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 527

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Val Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 528

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 528

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Tyr Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 529

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 529

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Ala Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 530

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 530

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Asp Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 531

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 531

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Met Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 532

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 532

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Gln Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 533

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 533

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Val Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 534

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 534

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Tyr Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 535

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 535

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Ala Lys Tyr

1 5 10

<210> 536

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 536

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Asp Lys Tyr

1 5 10

<210> 537

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 537

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Glu Lys Tyr

1 5 10

<210> 538

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 538

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Phe Lys Tyr

1 5 10

<210> 539

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 539

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Gly Lys Tyr

1 5 10

<210> 540

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 540

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu His Lys Tyr

1 5 10

<210> 541

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 541

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Ile Lys Tyr

1 5 10

<210> 542

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 542

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Lys Lys Tyr

1 5 10

<210> 543

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 543

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Gln Lys Tyr

1 5 10

<210> 544

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 544

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Arg Lys Tyr

1 5 10

<210> 545

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 545

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Ser Lys Tyr

1 5 10

<210> 546

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 546

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Tyr

1 5 10

<210> 547

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 547

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Val Lys Tyr

1 5 10

<210> 548

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 548

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Tyr Lys Tyr

1 5 10

<210> 549

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 549

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Asp Tyr

1 5 10

<210> 550

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 550

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Glu Tyr

1 5 10

<210> 551

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 551

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr His Tyr

1 5 10

<210> 552

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 552

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Ile Tyr

1 5 10

<210> 553

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 553

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Leu Tyr

1 5 10

<210> 554

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 554

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Met Tyr

1 5 10

<210> 555

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 555

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Asn Tyr

1 5 10

<210> 556

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 556

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Pro Tyr

1 5 10

<210> 557

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 557

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Gln Tyr

1 5 10

<210> 558

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 558

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Arg Tyr

1 5 10

<210> 559

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 559

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Ser Tyr

1 5 10

<210> 560

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 560

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Thr Tyr

1 5 10

<210> 561

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 561

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Val Tyr

1 5 10

<210> 562

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 562

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Trp Tyr

1 5 10

<210> 563

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 563

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Tyr Tyr

1 5 10

<210> 564

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 564

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Cys

1 5 10

<210> 565

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 565

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Asp

1 5 10

<210> 566

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 566

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Glu

1 5 10

<210> 567

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 567

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Phe

1 5 10

<210> 568

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 568

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Gly

1 5 10

<210> 569

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 569

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys His

1 5 10

<210> 570

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 570

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Ile

1 5 10

<210> 571

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 571

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Leu

1 5 10

<210> 572

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 572

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Asn

1 5 10

<210> 573

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 573

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Pro

1 5 10

<210> 574

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 574

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Gln

1 5 10

<210> 575

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 575

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Arg

1 5 10

<210> 576

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 576

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Thr

1 5 10

<210> 577

<211> 11

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 тяжелой цепи

<400> 577

Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Lys Trp

1 5 10

<210> 578

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> NHGNYLPY

<400> 578

Asn His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr

1 5

<210> 579

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> THGNYLPY

<400> 579

Thr His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr

1 5

<210> 580

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 580

Tyr His Gly Asn Tyr Leu Pro Tyr

1 5

<210> 581

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 581

Ser His Gly Asn Ala Leu Pro Tyr

1 5

<210> 582

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 582

Ser His Gly Asn Cys Leu Pro Tyr

1 5

<210> 583

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 583

Ser His Gly Asn Phe Leu Pro Tyr

1 5

<210> 584

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 584

Ser His Gly Asn His Leu Pro Tyr

1 5

<210> 585

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 585

Ser His Gly Asn Asn Leu Pro Tyr

1 5

<210> 586

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 586

Ser His Gly Asn Ser Leu Pro Tyr

1 5

<210> 587

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 587

Ser His Gly Asn Tyr Asp Pro Tyr

1 5

<210> 588

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 588

Ser His Gly Asn Tyr Glu Pro Tyr

1 5

<210> 589

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 589

Ser His Gly Asn Tyr Phe Pro Tyr

1 5

<210> 590

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 590

Ser His Gly Asn Tyr Gly Pro Tyr

1 5

<210> 591

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 591

Ser His Gly Asn Tyr His Pro Tyr

1 5

<210> 592

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 592

Ser His Gly Asn Tyr Ile Pro Tyr

1 5

<210> 593

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 593

Ser His Gly Asn Tyr Lys Pro Tyr

1 5

<210> 594

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 594

Ser His Gly Asn Tyr Met Pro Tyr

1 5

<210> 595

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 595

Ser His Gly Asn Tyr Asn Pro Tyr

1 5

<210> 596

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 596

Ser His Gly Asn Tyr Gln Pro Tyr

1 5

<210> 597

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 597

Ser His Gly Asn Tyr Ser Pro Tyr

1 5

<210> 598

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 598

Ser His Gly Asn Tyr Trp Pro Tyr

1 5

<210> 599

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 599

Ser His Gly Asn Tyr Tyr Pro Tyr

1 5

<210> 600

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 600

Ser His Gly Asn Tyr Leu Ala Tyr

1 5

<210> 601

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 601

Ser His Gly Asn Tyr Leu Glu Tyr

1 5

<210> 602

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 602

Ser His Gly Asn Tyr Leu Phe Tyr

1 5

<210> 603

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 603

Ser His Gly Asn Tyr Leu Gly Tyr

1 5

<210> 604

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 604

Ser His Gly Asn Tyr Leu His Tyr

1 5

<210> 605

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 605

Ser His Gly Asn Tyr Leu Lys Tyr

1 5

<210> 606

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 606

Ser His Gly Asn Tyr Leu Leu Tyr

1 5

<210> 607

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 607

Ser His Gly Asn Tyr Leu Gln Tyr

1 5

<210> 608

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 608

Ser His Gly Asn Tyr Leu Arg Tyr

1 5

<210> 609

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 609

Ser His Gly Asn Tyr Leu Ser Tyr

1 5

<210> 610

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 610

Ser His Gly Asn Tyr Leu Val Tyr

1 5

<210> 611

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 611

Ser His Gly Asn Tyr Leu Trp Tyr

1 5

<210> 612

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 612

Ser His Gly Asn Tyr Leu Tyr Tyr

1 5

<210> 613

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 613

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Ala

1 5

<210> 614

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 614

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Asp

1 5

<210> 615

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 615

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Glu

1 5

<210> 616

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 616

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Phe

1 5

<210> 617

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 617

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Gly

1 5

<210> 618

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 618

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro His

1 5

<210> 619

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 619

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Ile

1 5

<210> 620

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 620

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Lys

1 5

<210> 621

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 621

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Leu

1 5

<210> 622

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 622

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Met

1 5

<210> 623

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 623

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Arg

1 5

<210> 624

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 624

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Ser

1 5

<210> 625

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 тяжелой цепи

<400> 625

Ser His Gly Asn Tyr Leu Pro Val

1 5

<210> 626

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 626

Ala Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 627

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 627

Asp Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 628

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 628

Phe Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 629

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 629

Leu Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 630

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 630

Met Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 631

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 631

Arg Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 632

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 632

Thr Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 633

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 633

Val Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 634

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 634

Trp Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 635

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 635

Tyr Ser Tyr Leu His

1 5

<210> 636

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 636

Ser Ala Tyr Leu His

1 5

<210> 637

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 637

Ser Asp Tyr Leu His

1 5

<210> 638

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 638

Ser Glu Tyr Leu His

1 5

<210> 639

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 639

Ser Phe Tyr Leu His

1 5

<210> 640

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 640

Ser Gly Tyr Leu His

1 5

<210> 641

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 641

Ser His Tyr Leu His

1 5

<210> 642

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 642

Ser Lys Tyr Leu His

1 5

<210> 643

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 643

Ser Met Tyr Leu His

1 5

<210> 644

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 644

Ser Asn Tyr Leu His

1 5

<210> 645

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 645

Ser Pro Tyr Leu His

1 5

<210> 646

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 646

Ser Gln Tyr Leu His

1 5

<210> 647

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 647

Ser Val Tyr Leu His

1 5

<210> 648

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 648

Ser Trp Tyr Leu His

1 5

<210> 649

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 649

Ser Ser Phe Leu His

1 5

<210> 650

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 650

Ser Ser Tyr Phe His

1 5

<210> 651

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 651

Ser Ser Tyr His His

1 5

<210> 652

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 652

Ser Ser Tyr Ile His

1 5

<210> 653

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 653

Ser Ser Tyr Lys His

1 5

<210> 654

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 654

Ser Ser Tyr Asn His

1 5

<210> 655

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 655

Ser Ser Tyr Pro His

1 5

<210> 656

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 656

Ser Ser Tyr Gln His

1 5

<210> 657

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 657

Ser Ser Tyr Arg His

1 5

<210> 658

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 658

Ser Ser Tyr Ser His

1 5

<210> 659

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 659

Ser Ser Tyr Tyr His

1 5

<210> 660

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 660

Ser Ser Tyr Trp His

1 5

<210> 661

<211> 5

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR1 легкой цепи

<400> 661

Ser Ser Tyr Tyr His

1 5

<210> 662

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 662

Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 663

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 663

His Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 664

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 664

Asn Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 665

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 665

Arg Thr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 666

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 666

Ser Ala Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 667

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 667

Ser Asp Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 668

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 668

Ser Phe Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 669

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 669

Ser Gly Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 670

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 670

Ser His Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 671

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 671

Ser Leu Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 672

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 672

Ser Met Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 673

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 673

Ser Ser Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 674

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 674

Ser Val Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 675

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 675

Ser Trp Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 676

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 676

Ser Tyr Ser Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 677

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 677

Ser Thr Asp Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 678

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 678

Ser Thr Phe Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 679

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 679

Ser Thr His Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 680

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 680

Ser Thr Ile Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 681

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 681

Ser Thr Lys Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 682

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 682

Ser Thr Leu Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 683

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 683

Ser Thr Asn Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 684

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 684

Ser Thr Gln Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 685

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 685

Ser Thr Tyr Asn Leu Ala Ser

1 5

<210> 686

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 686

Ser Thr Ser Asp Leu Ala Ser

1 5

<210> 687

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 687

Ser Thr Ser Glu Leu Ala Ser

1 5

<210> 688

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 688

Ser Thr Ser Phe Leu Ala Ser

1 5

<210> 689

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 689

Ser Thr Ser Gly Leu Ala Ser

1 5

<210> 690

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 690

Ser Thr Ser His Leu Ala Ser

1 5

<210> 691

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 691

Ser Thr Ser Ile Leu Ala Ser

1 5

<210> 692

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 692

Ser Thr Ser Lys Leu Ala Ser

1 5

<210> 693

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 693

Ser Thr Ser Gln Leu Ala Ser

1 5

<210> 694

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 694

Ser Thr Ser Arg Leu Ala Ser

1 5

<210> 695

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 695

Ser Thr Ser Ser Leu Ala Ser

1 5

<210> 696

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 696

Ser Thr Ser Val Leu Ala Ser

1 5

<210> 697

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 697

Ser Thr Ser Asn Asp Ala Ser

1 5

<210> 698

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 698

Ser Thr Ser Asn Glu Ala Ser

1 5

<210> 699

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 699

Ser Thr Ser Asn Phe Ala Ser

1 5

<210> 700

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 700

Ser Thr Ser Asn Gly Ala Ser

1 5

<210> 701

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 701

Ser Thr Ser Asn His Ala Ser

1 5

<210> 702

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 702

Ser Thr Ser Asn Ile Ala Ser

1 5

<210> 703

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 703

Ser Thr Ser Asn Lys Ala Ser

1 5

<210> 704

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 704

Ser Thr Ser Asn Met Ala Ser

1 5

<210> 705

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 705

Ser Thr Ser Asn Asn Ala Ser

1 5

<210> 706

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 706

Ser Thr Ser Asn Pro Ala Ser

1 5

<210> 707

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 707

Ser Thr Ser Asn Gln Ala Ser

1 5

<210> 708

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 708

Ser Thr Ser Asn Val Ala Ser

1 5

<210> 709

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 709

Ser Thr Ser Asn Trp Ala Ser

1 5

<210> 710

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 710

Ser Thr Ser Asn Tyr Ala Ser

1 5

<210> 711

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 711

Ser Thr Ser Asn Leu Asp Ser

1 5

<210> 712

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 712

Ser Thr Ser Asn Leu Phe Ser

1 5

<210> 713

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 713

Ser Thr Ser Asn Leu Gly Ser

1 5

<210> 714

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 714

Ser Thr Ser Asn Leu Ile Ser

1 5

<210> 715

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 715

Ser Thr Ser Asn Leu Lys Ser

1 5

<210> 716

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 716

Ser Thr Ser Asn Leu Gln Ser

1 5

<210> 717

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 717

Ser Thr Ser Asn Leu Arg Ser

1 5

<210> 718

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 718

Ser Thr Ser Asn Leu Ser Ser

1 5

<210> 719

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 719

Ser Thr Ser Asn Leu Val Ser

1 5

<210> 720

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 720

Ser Thr Ser Asn Leu Trp Ser

1 5

<210> 721

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 721

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ala

1 5

<210> 722

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 722

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Asp

1 5

<210> 723

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 723

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Phe

1 5

<210> 724

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 724

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Gly

1 5

<210> 725

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 725

Ser Thr Ser Asn Leu Ala His

1 5

<210> 726

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 726

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Lys

1 5

<210> 727

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 727

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Leu

1 5

<210> 728

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 728

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Arg

1 5

<210> 729

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 729

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Thr

1 5

<210> 730

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 730

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Val

1 5

<210> 731

<211> 7

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 731

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Trp

1 5

<210> 732

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 732

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly

1 5

<210> 733

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 733

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Ala

1 5

<210> 734

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 734

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Phe

1 5

<210> 735

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 735

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Ile

1 5

<210> 736

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 736

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Asn

1 5

<210> 737

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 737

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Pro

1 5

<210> 738

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 738

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Arg

1 5

<210> 739

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 739

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Ser

1 5

<210> 740

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 740

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Thr

1 5

<210> 741

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 741

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Val

1 5

<210> 742

<211> 8

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR2 легкой цепи

<400> 742

Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Tyr

1 5

<210> 743

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 743

Ala Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 744

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 744

Cys Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 745

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 745

Asp Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 746

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 746

Glu Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 747

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 747

Phe Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 748

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 748

Ile Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 749

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 749

Lys Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 750

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 750

Leu Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 751

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 751

Asn Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 752

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 752

Arg Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 753

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 753

Ser Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 754

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 754

Thr Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 755

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 755

Val Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 756

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 756

Trp Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 757

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 757

Tyr Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 758

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 758

His Ala Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 759

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 759

His Cys Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 760

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 760

His Glu Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 761

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 761

His Gly Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 762

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 762

His Asn Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 763

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 763

His Ser Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 764

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 764

His Thr Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 765

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 765

His Val Tyr His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 766

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 766

His Gln Ala His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 767

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 767

His Gln Phe His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 768

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 768

His Gln Gly His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 769

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 769

His Gln His His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 770

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 770

His Gln Gln His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 771

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 771

His Gln Trp His Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 772

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 772

His Gln Tyr Ala Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 773

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 773

His Gln Tyr Glu Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 774

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 774

His Gln Tyr Gly Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 775

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 775

His Gln Tyr Lys Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 776

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 776

His Gln Tyr Leu Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 777

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 777

His Gln Tyr Asn Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 778

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 778

His Gln Tyr Gln Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 779

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 779

His Gln Tyr Ser Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 780

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 780

His Gln Tyr Thr Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 781

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 781

His Gln Tyr Val Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 782

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 782

His Gln Tyr Trp Arg Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 783

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 783

His Gln Tyr His Ala Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 784

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 784

His Gln Tyr His Cys Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 785

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 785

His Gln Tyr His Asp Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 786

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 786

His Gln Tyr His Glu Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 787

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 787

His Gln Tyr His Phe Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 788

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 788

His Gln Tyr His Ile Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 789

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 789

His Gln Tyr His Leu Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 790

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 790

His Gln Tyr His Met Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 791

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 791

His Gln Tyr His Asn Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 792

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 792

His Gln Tyr His Gln Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 793

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 793

His Gln Tyr His Val Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 794

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 794

His Gln Tyr His Trp Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 795

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 795

His Gln Tyr His Tyr Ser Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 796

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 796

His Gln Tyr His Arg Ala Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 797

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 797

His Gln Tyr His Arg Cys Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 798

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 798

His Gln Tyr His Arg Glu Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 799

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 799

His Gln Tyr His Arg Phe Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 800

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 800

His Gln Tyr His Arg Gly Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 801

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 801

His Gln Tyr His Arg Ile Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 802

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 802

His Gln Tyr His Arg Met Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 803

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 803

His Gln Tyr His Arg Pro Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 804

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 804

His Gln Tyr His Arg Arg Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 805

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 805

His Gln Tyr His Arg Thr Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 806

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 806

His Gln Tyr His Arg Val Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 807

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 807

His Gln Tyr His Arg Trp Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 808

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 808

His Gln Tyr His Arg Tyr Pro Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 809

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 809

His Gln Tyr His Arg Ser Lys Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 810

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 810

His Gln Tyr His Arg Ser Trp Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 811

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 811

His Gln Tyr His Arg Ser Tyr Pro Thr Phe

1 5 10

<210> 812

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 812

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Asp Thr Phe

1 5 10

<210> 813

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 813

His Gln Tyr His Arg Ser Pro His Thr Phe

1 5 10

<210> 814

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 814

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Asp Phe

1 5 10

<210> 815

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 815

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Phe Phe

1 5 10

<210> 816

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 816

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Gly Phe

1 5 10

<210> 817

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 817

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Ile Phe

1 5 10

<210> 818

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 818

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Leu Phe

1 5 10

<210> 819

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 819

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Met Phe

1 5 10

<210> 820

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 820

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Asn Phe

1 5 10

<210> 821

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 821

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Gln Phe

1 5 10

<210> 822

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 822

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Arg Phe

1 5 10

<210> 823

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 823

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Ser Phe

1 5 10

<210> 824

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 824

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Val Phe

1 5 10

<210> 825

<211> 10

<212> Белок

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Мутантная последовательность CDR3 легкой цепи

<400> 825

His Gln Tyr His Arg Ser Pro Pro Tyr Phe

1 5 10

<210> 826

<211> 50

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Apollo_ECL2_h2m_F

<400> 826

ctgcaatctg tttgctcaga cattttccca ctcattgatg aaacctacct 50

<210> 827

<211> 50

<212> ДНК

<213> Искусственная последовательность

<220>

<223> Apollo_ECL2_h2m_R

<400> 827

ggaaaatgtc tgagcaaaca gattgcagtt tcttgcagtt ccagcccagg 50

<---

1. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, обладающие обратным антагонизмом, которое специфично связывается с конформационным эпитопом 1 каннабиноидного рецептора 1 (CB1) человека, полученное с использованием рецептора CB1 человека, имеющего домен ECL2 с последовательностью GWNCEKLQSDIFPHIDE.

2. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент имеет аффинность связывания Kd в отношении рецептора CB1 человека, составляющую примерно 1 мкМ или меньше.

3. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент ингибирует сигнальную активность рецептора CB1.

4. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или фрагмент активирует или усиливает активность рецептора CB1.

5. Конъюгат для нацеливания на рецептор CB1 человека, содержащий выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент конъюгировано с агентом, например, дополнительным терапевтическим средством, цитотоксическим средством, молекулой иммуноадгезии или агентом для визуализации.

6. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:2, 10, 18 и 26; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:6, 14, 22 и 30.

7. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.6, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:4, 12, 20 и 28, и константную область легкой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:8, 16, 24 и 32.

8. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; и вариабельную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.

9. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.8, где антитело или его антигенсвязывающий фрагмент содержит константную область тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4; и константную область легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.

10. Способ придания рецептору CB1 свойств антагониста, включающий приведение клетки, экспрессирующей рецептор CB1, в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по любому из пп.1-4 и 6-9.

11. Способ придания рецептору CB1 свойств агониста, включающий приведение клетки в контакт с антителом или связывающим фрагментом по любому из пп.1-4 и 6-9.

12. Способ лечения заболевания или расстройства, отвечающего на антагонизм или агонизм рецептора CB1, у больного, который включает введение больному антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.1-4 и 6-9.

13. Способ по п.12, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ожирения, диабета, дислипидемии, метаболических заболеваний, фиброза, неалкогольного стеатогепатита (NASH), болезни печени, первичного билиарного цирроза, болезни почек, фиброза почек, хронической болезни почек, остеопороза, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, злокачественного новообразования и воспалительного заболевания.

14. Способ по п.12, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из боли, спастичности при рассеянном склерозе и глаукомы.

15. Способ диагностики заболевания или расстройства, связанного с CB1 человека, включающий приведение клетки в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по пп.1-4 и 6-9.

16. Способ детекции рецептора CB1, включающий приведение клетки в контакт с антителом или его антигенсвязывающим фрагментом по пп.1-4 и 6-9.

17. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, которое специфично связывается с каннабиноидным рецептором 1 (CB1), которое содержит СDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи с SEQ ID NO:352, 353 и 354 соответственно, где каждая CDR1, CDR2 и CDR3 тяжелой цепи может содержать одну аминокислотную замену, и CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи с SEQ ID NO:355, 356 и 357 соответственно, где каждая CDR1, CDR2 и CDR3 легкой цепи может содержать одну аминокислотную замену.

18. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.17, которое содержит:

CDR1 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:443-463;

CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:464-577, и

CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:578-625.

19. Выделенное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.17, которое содержит:

CDR1 легкой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:626-661;

CDR2 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:662-742, и

CDR3 тяжелой цепи, содержащую аминокислотную последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:742-824.

20. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4, 6-9 и 17-19, которое представляет собой гуманизированное антитело.

21. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.20, которое содержит Fc-фрагмент IgG1 человека.

22. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.1-4, 6-9 и 17-19, которое содержит модифицированный Fc-фрагмент.

23. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, способное специфически связывается с каннабиноидным рецептором 1 (CB1), которое содержит аминокислотную последовательность вариабельного участка тяжелой цепи, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO:339-341, и вариабельный участок легкой цепи с последовательностью SEQ ID NO:337.

24. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.23, содержащее вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO:341, и константный участок тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO:433, SEQ ID NO:434 или SEQ ID NO:435.

25. Выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.23, которое специфически связывается с каннабиноидным рецептором 1 (СВ1), содержащее вариабельный участок тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO:340, и константный участок тяжелой цепи, содержащий SEQ ID NO:433, SEQ ID NO:434 или SEQ ID NO:435.

26. Клетка-хозяин, содержащая нуклеиновую кислоту, кодирующую выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по пп.17-25, экспрессирующая выделенное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.

27. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.1, аффинность связывания Кd которого в отношении рецептора CB1 составляет примерно 100 нМ или менее.

28. Выделенное гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент по п.27, которое обладает ингибирующей активностью в отношении рецептора CB1, которая по меньшей мере в 2 раза превышает активность соответствующего негуманизированного или химерного антитела или фрагмента.

29. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по любому из пп.27, 28, где способность антитела или антигенсвязывающего фрагмента проникать в мозг снижена или отсутствует.

30. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.29, у которого понижены побочные эффекты на центральную нервную систему (ЦНС) по сравнению с низкомолекулярным агонистом или антагонистом рецептора CB1.

31. Выделенное гуманизированное антитело или антигенсвязывающий фрагмент по п.30, где низкомолекулярный агонист или антагонист рецептора CB1 представляет собой AM6545, AM251, таранабант или римонабант.

32. Способ лечения заболевания или расстройства, отвечающего на антагонизм или агонизм рецептора CB1, у больного, включающий введение больному антитела или его антигенсвязывающего фрагмента по любому из пп.18-31.

33. Способ по п.32, где заболевание или расстройство выбрано из группы, состоящей из ожирения, диабета, дислипидемии, метаболических заболеваний, фиброза, NASH, болезни печени, первичного билиарного цирроза, болезни почек, фиброза почек, хронического заболевания почек, остеопороза, атеросклероза, сердечно-сосудистого заболевания, злокачественного новообразования, воспалительного заболевания, боли, спастичности при рассеянном склерозе и глазных болезней, включая глаукому.

34. Способ по п.32, где способность антитела или его антигенсвязывающего фрагмента проникать в мозг снижена или отсутствует.