Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства



Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства
Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства
Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства
Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства
Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства
Полиморфная модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2н,5н-пирано[3,2-c]бензопиран-5-она, способ ее получения и применение в качестве родентицидного средства

Владельцы патента RU 2732014:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "МИРЭА - Российский технологический университет" (RU)

Изобретение относится к кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она, характеризующейся температурой плавления 161-164°С и значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа С2/с, а=23.542(1) , b=8.494(1) , с=19.780(1) , β=125.977(3)°, Z=8. Изобретение также относится к способу получения кристаллической γ-модификации и к применению в качестве родентицидного средства. Технический результат: получена новая кристаллическая модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она, которая может найти применение в качестве родентицидного средства и обладающая более высокой биологической эффективностью по сравнению с варфарином. 3 н.п. ф-лы, 1 ил., 5 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к органической химии, в частности, касается кристаллической модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (пиранокумарина), способа ее получения, и может быть использовано в химической промышленности и медицине.

Пиранокумарин является антикоагулянтом непрямого действия и используется в области медицинской и ветеринарной дератизации для борьбы с грызунами в сельском хозяйстве [The Agrochemicals Handbook (2nd Edition), by D. Hartley and H. Kidd (Editors). The Royal Society of Chemistry Information Services, 1987, approx. 1200 pages, ISBN: 0-85186-416-3]. Титульное соединение является метиловым эфиром закрытоцепочечной формы менее активного антикоагулянта «Варфарина» (3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-гидроксихромен-2-она) (I). В зависимости от выбранного способа метилирования и последующей стадии выделения может быть получен продукт с заданным набором свойств, обладающий большей эффективностью по сравнению с исходным соединением.

Из уровня техники известно, что метилирование варфарина (I) диазометаном [Ikawa М. et al. Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The condensation of α,β-unsaturated ketones with 4-hydroxycoumarin / Journal of the American Chemical Society, 1944, V. 66, №6, pp. 902-906] и с помощью метилиодида в ацетоне приводит к одному и тому же продукту: метиловому эфиру открытоцепочечной формы [Valente E.J. et al. Structure of warfarin in solution / Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V. 20, №11, pp. 1489-1493]. Физико-химические свойства данного соединения (3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-метоксихромен-2-он) (II) представлены в таблицах 1 и 2.

В случае кристаллизации варфарина (I) из метилового спирта (МеОН) образование метилированных производных не протекает, однако была получена сольватированная форма, содержащая МеОН в соотношении 1:1 [Bravic G. et al. Structure cristalline d'une antivitamine K: la warfarine / Comptes rendus de des Sciences. C, 1973, V. 277, pp. 1215-1218]. Сведения о кристаллической структуре этого сольвата, являющегося молекулярным комплексом 3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-метоксихромен-2-она с метиловым спиртом (III), представлены в таблице 1.

Титульное соединение, являющееся метиловым эфиром гемикетальной формы варфарина (3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (IV)), может быть получено метилированием варфарина (I) кипячением раствора в метиловом спирте в присутствии смолы Dowex 50 (Н+ форма) с использованием аппарата Сокслета, заполненного молекулярными ситами 3 ; продукт кристаллизуют из этилового спирта [Valente E.J. et al. Structure of warfarin in solution / Journal of Medicinal Chemistry, 1977, V. 20, №11, pp. 1489-1493]. Дробная кристаллизация полученного таким способом соединения из этилового спирта приводит к двум различным β (выход 75%) и α полиморфным формам 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (IV), характеризующимся различными температурами плавления (Тпл) и параметрами кристаллографических ячеек. Сведения о физико-химических свойствах этих полиморфных форм представлены в таблицах 1 и 2, однако сведения об их биологической активности не приведены.

Общий ход реализации получения циклических продуктов с использованием метанола и соляной кислоты ранее был показан в литературе [Ikawa М. et al. Studies on 4-Hydroxycoumarins. V. The condensation of α,β-unsaturated ketones with 4-hydroxycoumarin / Journal of the American Chemical Society, 1944, V. 66, №6, pp. 902-906], однако для титульного продукта в данном источнике информации использовали абсолютизированный метанол, в котором был растворен 4% HCl, при этом вода использовалась, по-видимому, как высаливатель для получения с высоким выходом (83%) кристаллического продукта (Тпл=166°С). Данные по эффективности не приводятся.

Техническая задача настоящего изобретения состояла в расширении арсенала родентицидных средств.

Технический результат заявленного изобретения заключается в получении новой кристаллической модификации пиранокумарина.

Техническая задача решается и технический результат достигается за счет того, что получена новая кристаллическая γ-модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (γ-IV), характеризующаяся температурой плавления 161-164°С и следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа С2/с, а=23.542(1) , b=8.494(1) , с=19.780(1) , β=125.977(3)°, Z=8.

Техническая задача решается и технический результат достигается также способом получения указанной кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (γ-IV), согласно которому проводят реакцию варфарина с метиловым спиртом в присутствии сильной минеральной кислоты и далее осуществляют направленную кристаллизацию. Проведение направленной кристаллизации позволяет выделить (получить) заявленную полиморфную форму пирокумарина.

В примерах осуществления изобретения в качестве сильной минеральной (неорганической) кислоты использовали соляную и серную кислоты. Однако в рамках заявленного способа возможно использование и других сильных минеральных кислот.

Кроме того, техническая задача решается и технический результат достигается применением указанной кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (γ-IV) в качестве родентицидного средства.

На фиг. 1 представлена рентгенограмма полученной в настоящем изобретении кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она (γ-IV); область сканирования по θ от 5 до 50 град.

В таблице 3 представлены значения параметров кристаллографической ячейки полученной γ-модификации (γ-IV), а в таблице 4 приведены сведения по характеристическим ИК-частотам. Данные о токсикологических характеристиках (эффективности в отношении серых крыс Rattus norvegicus (Berk.)) показаны в таблице 5.

Сопоставление данных, представленных в таблицах 1-4 показывает, что полученное в настоящем изобретении вещество (γ-IV) является кристаллической γ-модификацией пиранокумарина с указанным набором характеристик, обладающей более высокой эффективностью при внутрижелудочном введении серым крысам (таблица 5) по сравнению с исходной субстанцией «Варфарин» (I).

Получение новой γ-модификации позволяет решить важную задачу - расширить ассортимент использующихся на территории Российской Федерации субстанций [Махнева Т.В. и др. Вклад отечественных производителей средств дезинфекции, дезинсекции и дератизации в развитие дезинфекционного дела в Российской Федерации / Дезинфекционное дело, 2006, №3, с. 17-22]. Внедрение в практику дератизации новой субстанции позволит косвенно решить задачу по предотвращению развития резистентности (устойчивости) грызунов к использующемуся арсеналу средств, отмеченному в литературе [Кочетов А.Н. и др. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело, 2009, №2, с. 68-77; Смирнов A.M. и др. К проблеме образования устойчивых к родентицидам популяций грызунов / Ветеринария, Зоотехния и Биотехнология, 2018, №4, 6-12], в том числе по отношению к стартовому прекурсору «Варфарин» [Кочетов А.Н. и др. Пути создания новых антикоагулянтных родентицидов / Дезинфекционное дело, 2009, №2, с. 68-77].

Идентичность химической формулы пиранокумарина, полученного в примерах, подтверждена методами ВЭЖХ, РСА, РФА и элементным анализом. Количественный анализ показывает, что содержание пиранокумарина в полученном продукте составляет 97,0±1,0%.

Способы получения заявленной кристаллической γ-модификации пиранокумарина иллюстрируются следующими примерами.

Пример 1

К 0,5 г варфарина (3-(1-фенил-3-оксобутил)-4-гидроксихромен-2-она) (I), полученного в соответствии с известным методом [патент RU 2224739 С2, опубл. 27.02.2004], в 70 см3 метанола добавляют 0,25 мл 37-% соляной кислоты и кипятят полученный раствор в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа. После остывания до комнатной температуры полученный бесцветный раствор был оставлен на кристаллизацию без доступа воздуха. После выдерживания в течение 5 часов выпавшие хорошо образованные пластинчатые кристаллы отделяют от маточного раствора любым общепринятым способом, двукратно промывают небольшими порциями метанола (по 5 мл) и сушат при температуре 20-50°С. Выход составляет не менее 60%. Маточный раствор может быть в дальнейшем регенерирован или вторично использован.

Полученное вещество имеет характеристики, соответствующие описанной выше кристаллической γ-модификации пиранокумарина (таблицы 3-4).

Пример 2

Способ осуществляют в соответствии с примером 1, за исключением в том, что используют 20%-ную серную кислоту (того же объема). Выход составляет 30%. Полученное вещество имеет те же характеристики, что и полученное в примере 1.

Приведенные способы получения новой кристаллической модификации эффективны и промышленно применимы.

1. Кристаллическая γ-модификация 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она, характеризующаяся температурой плавления 161-164°С и следующими значениями параметров кристаллографической ячейки: пространственная группа С2/с, а=23.542(1) , b=8.494(1) , с=19.780(1) , β=125.977(3)°, Z=8.

2. Способ получения кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она по п. 1, характеризующийся тем, что проводят реакцию варфарина с метиловым спиртом в присутствии соляной или серной кислоты при кипячении раствора, затем после остывания до комнатной температуры полученный раствор оставляют на кристаллизацию без доступа воздуха.

3. Применение кристаллической γ-модификации 3,4-дигидро-2-метокси-2-метил-4-фенил-2Н,5Н-пирано[3,2-с]бензопиран-5-она по п. 1 в качестве родентицидного средства.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению общей формулы I, его фармацевтически приемлемой соли, или его оптически активному изомеру: (I).В формуле (I) X выбран из O, S или NH; A представляет собой бензольное кольцо с 1-5 заместителями, где каждый заместитель независимо выбран из галогена или циано; R представляет собой H или гидрокси, n равно 1-2; кольцо B выбрано из ароматического бензольного кольца, ароматического гетероцикла, насыщенного или ненасыщенного 5-членного или 6-членного кольца, кислородсодержащего пяти- или шестичленного насыщенного или ненасыщенного гетероцикла, где заместитель R1 независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, гидрокси, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-3 алкоксиметокси, COOH, C1-6 алкоксикарбонила, NR2R3, C1-6 алкилсульфонамидо, C1-5 алкилсульфонила, C3-5 циклоалкилсульфонила или C1-5 алкилсульфинила, m равно 1-4; R2 и R3 вместе образуют замещенный или незамещенный 5- или 6-членный циклоалкил или замещенную или незамещенную гетероциклическую группу, содержащую N, O.
Изобретение относится к способу получения изосорбидэтоксилатди(мет)акрилата путем переэтерификации алкил(мет)акрилата, выбранного из метил- или этил(мет)акрилата, изосорбидэтоксилатом, включающему стадии: (i) этоксилирования изосорбида с образованием изосорбидэтоксилата, (ii) взаимодействия упомянутого алкил(мет)акрилата с изосорбидэтоксилатом в присутствии фосфата калия в качестве катализатора и стабилизатора и в присутствии азеотропообразователя, представляющего собой алкил(мет)акрилат, выбранного из метил- или этил(мет)акрилата, который образует азеотроп со спиртом, связанным в алкил(мет)акрилат, (iii) непрерывной отгонки азеотропа из азеотропообразователя и спирта, причем стадии (ii) и (iii) проводят одновременно до тех пор, пока изосорбидэтоксилат по существу полностью не прореагирует, (iv) отделения катализатора из смеси продуктов, содержащей изосорбидэтоксилатди(мет)акрилат, (v) отгонки непрореагировавшего алкил(мет)акрилата и азеотропообразователя из смеси продуктов.

Настоящее изобретение относится к сложному эфиру филлигенина и ибупрофена с общей структурной формулой, представленной формулой (I): (I).Также предложены способ получения сложного эфира (I), его антивирусное применение и противовирусный медикамент.

Изобретение относится к способу получения 5Н-фуро[3,2-с]изохромен-5-она общей формулы I , где R = фенил, замещенный фенил, ферроценил, 2-тиенил, который включает взаимодействие нингидрина с 1-алкинами в среде 1,2-дихлорэтана в присутствии 1 мол.% трифлата скандия в течение 1-3 часов.

Изобретение относится к форзициазида сульфату и его производным, представленным следующей формулой, где R представляет собой Na+, K+ или NH+, и способу их получения, а также к противовирусному лекарственному средству на их основе и его применению.

Изобретение относится к области химии органических нитросоединений, а именно к способу получения нитросоединений общей формулы RNO2, где R=n-C4H9O-; O2NO(CH2)2O-; O2NO(CH2)2O(CH2)2O-; O2NOCH2CH(ONO2)CH2O-; (O2NOCH2)3CCH2O-; где m=1, 2; где n=2, 3; , которые могут найти применение в производстве высокоэнергетических изделий, лекарств, красителей, полимеров и т.д.

Изобретение относится к области органической химии - способу получения производных 5,6-дигидро-4H-фуро[2′,3′:3,4]циклогепта[1,2-b]бензофурана формулы 1 а-к, где который заключается во взаимодействии 2-метилфурана с замещенными салициловыми альдегидами при нагревании 85°С в 1,2-дихлорэтане в присутствии в качестве катализатора бромида меди (II) в течение 3 часов.

Изобретение относится к соединениям общих формул (I), (II) или (III), где X представляет собой галоген или оксо; Q представляет собой -С(O)Н, -CH=CHC(O)OY1, -С(R)Н(СН2)nOY1 или -С(R)НСН2С(О)OY1; R представляет собой Н; n равно 1 или 2; Y1, Y3 и Y4, каждый независимо, представляет собой Н или защитную группу для гидроксила; Т представляет собой оксо или -OY5; и Y5 представляет собой Н или защитную группу для гидроксила или Y5, вместе с атомом кислорода, с которым он связан, представляет собой уходящую группу, где защитная группа для гидроксила Y1 и Y5, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой С1-С12 алкил- или карбоциклический С6-С20арил- сложноэфирную защитную группу для гидроксила, и защитная группа для гидроксила Y3 и Y4, вместе с атомом кислорода, с которым каждый из них связан, независимо представляет собой три(С1-С6алкил)силил- или ди(С6-С10арил)(С1-С6алкил)силил- простую эфирную защитную группу для гидроксила, и уходящая группа представляет собой (С1-С12)алкилсульфонат или карбоциклический (С6-С20)арилсульфонат, которые используются для получения для синтеза аналогов халихондрина В, таких как эрибулин и его фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к способу окисления первичного или вторичного спирта предпочтительно до альдегида, соответственно кетона, который включает следующие стадии: a) приготовление каталитической композиции, включающей по меньшей мере одно содержащее нитроксильный радикал соединение, по меньшей мере один источник NO, по меньшей мере одну карбоновую или минеральную кислоту или один ангидрид карбоновой или минеральной кислоты, b) приготовление реакционной смеси путем добавления к каталитической композиции, полученной на стадии a), соответственно стадии е), по меньшей мере одного первичного или вторичного спирта и содержащего кислород газа, а также при необходимости одного или нескольких растворителей, c) инкубация полученной на стадии b) реакционной смеси при температуре от 0 до 100°C или температуре кипения растворителя, d) выполняемая одновременно со стадией c) или после нее кристаллизация продукта реакции и e) регенерация каталитической композиции путем удаления кристаллизованного продукта реакции из полученной на стадии d) реакционной смеси.

Изобретение относится к способу получения соединения С, который включает одно-трехстадийное селективное ацилирование гидроксильной группы в 1-положении и 11-положении соединения, представленного формулой B1, ацилирующим агентом в растворителе, выбранном из N-метил-2-пирролидинона и N,N-диметилацетамида, в присутствии основания, выбранного из 2,4,6-коллидина и 2,6-лутидина, или в отсутствие основания.

Изобретение относится к сельскому хозяйству. Композиция для борьбы с болезнями растений, вызванных грибами, включает соединение, описывающееся следующей формулой (1): ,соединение, описывающееся следующей формулой (2): ,и соединение, описывающееся следующей формулой (3): где комбинация R1, R2, R3 и R4 является комбинацией, в которой R1 означает метильную группу, R2 означает трифторметильную группу и оба R3 и R4 означают атом фтора, или комбинацией, в которой оба R1 и R2 означают дифторметильную группу, R3 означает атом хлора и R4 означает метансульфонилоксигруппу.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2019-12-17 2020-09-10T08:20:39
Наверх