Применение производных хинолина для лечения рака пищевода, а также способ лечения, фармацевтическая композиция и набор с их использованием

Группа изобретений относится к лечению рака пищевода. Способ лечения рака пищевода предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I:

или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении. Также раскрыты применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака пищевода, применение фармацевтической композиции для лечения рака пищевода, применение набора для лечения рака пищевода. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение рака пищевода и уменьшает сумму диаметров целевых очагов у пациента. 4 н. и 28 з.п. ф-лы, 3 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Настоящее изобретение относится к применению производных хинолина для лечения рака пищевода, а также к способу лечения, фармацевтической композиции и набору с их использованием, которые относятся к области техники медицины.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Рак пищевода обозначает злокачественные очаги, образующиеся за счет патологической гиперплазии плоского эпителия или железистого эпителия пищевода, и его развитие обычно проходит стадии эпителиоидной атипичной гиперплазии, карциномы in situ, инфильтрирующей карциномы и т. д. При этом около 90% рака пищевода составляет плоскоклеточная карцинома, а около 10% является аденокарциномой. Рак пищевода сопряжен с изменениями на молекулярном уровне многих онкогенов, генов-супрессоров опухоли и белков.

Рак пищевода составляет приблизительно 2% злокачественных опухолей, и по всему миру ежегодно насчитывается приблизительно 220 тысяч пациентов с раком пищевода. Китай является районом с высокой заболеваемостью раком пищевода, а также является одной из стран с самым высоким уровнем смертности от рака пищевода. После диагностирования рака пищевода зачастую требуется хирургическое вмешательство, лучевая терапия, химиотерапия и т. п. Процесс лечения будет вызывать у пациентов боли и страдания различной степени. Кроме того, в случае пациентов с отдаленными метастазами хирургическое вмешательство обычно является непригодным, и доступно только паллиативное лечение или химиотерапия. Следовательно, крайне необходима разработка лекарственного средства, с помощью которого можно эффективно лечить рак пищевода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.

Соединение I имеет химическое название 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламин, и оно характеризуется следующей структурной формулой:

соединение I.

Во втором аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода.

В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен набор, содержащий (a) фармацевтическую композицию, содержащую по меньшей мере одну однократную дозу соединения I или его фармацевтически приемлемой соли, и (b) инструкцию для лечения рака пищевода.

Согласно настоящему изобретению указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В первом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения плоскоклеточной карциномы пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения аденокарциномы пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлен способ лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексных соединений платины и/или антагонистов пиримидинов, который предусматривает введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.

Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его моногидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в форме его дигидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в кристаллической форме его гидрохлорида. В некоторых вариантах осуществления соединение I вводят в кристаллической форме его дигидрохлорида.

Соединение I или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить посредством различных путей, включая без ограничения путь, выбранный из следующих путей: перорально, парентерально, внутрибрюшинно, внутривенно, внутриартериально, трансдермально, сублингвально, внутримышечно, ректально, трансбуккально, интраназально, ингаляционным путем, вагинально, внутриглазным путем, с помощью местного введения, подкожно, внутрь жировой клетчатки, интраартикулярно, внутрибрюшинно и интратекально. В специфическом варианте осуществления введение осуществляют перорально.

Вводимое количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.

Соединение I или его фармацевтически приемлемые соли можно вводить один или более раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в сутки. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют один раз в сутки в форме твердого состава для перорального применения.

Способы введения в целом определяются активностью и токсичностью лекарственных средств, а также переносимостью пациентов и т. п. Предпочтительно соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят посредством интервального введения. Интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, и при этом во время периодов введения соединение I или его фармацевтически приемлемые соли могут вводиться один или более раз в сутки. Например, соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят один раз в сутки в период введения, а затем введение прекращают на период времени, соответствующий периоду отдыха, за которым следует период введения и затем период отдыха, при этом такую схему введения можно повторять множество раз. При этом отношение периода введения к периоду отдыха в днях составляет 2:0,5-5, предпочтительно 2:0,5-3, более предпочтительно 2:0,5-2, наиболее предпочтительно 2:0,5-1.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 2 недели. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 14 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 14 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение двух недель можно повторять множество раз.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 1 неделю. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 7 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 7 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение одной недели можно повторять множество раз.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 5 суток, а отдых составляет 2 суток. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 5 суток, и отдых составляет 2 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 5 суток и отдых в течение 2 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение пяти суток и периодом отдыха в течение двух суток можно повторять множество раз.

В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли вводят пациентам отдельно в виде единственного активного ингредиента.

Во втором аспекте настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения плоскоклеточной карциномы пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения аденокарциномы пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиция для лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено применение соединения I или его фармацевтически приемлемых солей при получении фармацевтической композиции для лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.

Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме гидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме моногидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме дигидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в кристаллической форме гидрохлорида соединения I. В специфическом варианте осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые солей находятся в кристаллической форме дигидрохлорида соединения I.

Количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.

В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения плоскоклеточной карциномы пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения аденокарциномы пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения распространенного рака пищевода и/или метастатического рака пищевода, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые соли и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов, которая содержит соединение I или его фармацевтически приемлемые солей и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.

Соединение I можно вводить в форме его свободного основания и можно также вводить в форме его солей, гидратов или пролекарств (пролекарства будут превращаться в форму свободного основания соединения I в организме). Например, фармацевтически приемлемые соли соединения I находятся в пределах объема настоящего изобретения и данные соли могут быть получены с помощью различных органических кислот и неорганических кислот в соответствии со способами, широко известными из уровня техники.

В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме гидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме моногидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в форме дигидрохлорида соединения I. В некоторых вариантах осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые соли находятся в кристаллической форме гидрохлорида соединения I. В специфическом варианте осуществления соединение I или его фармацевтически приемлемые солей находятся в кристаллической форме дигидрохлорида соединения I.

Вводимое количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей может определяться тяжестью заболеваний, положительным ответом заболеваний, любой связанной с лечением токсичностью, а также возрастом и состоянием здоровья пациентов. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 2 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 5 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 8 мг до 20 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 16 мг. В некоторых вариантах осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет от 10 мг до 14 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 10 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 12 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 14 мг. В специфическом варианте осуществления количество соединения I или его фармацевтически приемлемых солей составляет 16 мг.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции представляют собой составы, подходящие для перорального введения, которые включают таблетки, капсулы, порошки, гранулы, капельные пилюли, пасты, порошки и т. п., и при этом таблетки и капсулы являются предпочтительными. При этом таблетки могут представлять собой обычные таблетки, диспергируемые таблетки, шипучие таблетки, таблетки с замедленным высвобождение, таблетки с контролируемым высвобождением или таблетки, покрытые кишечнорастворимыми оболочками, а капсулы могут представлять собой обычные капсулы, капсулы с замедленным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением или капсулы, покрытые кишечнорастворимыми оболочками. Составы для перорального применения можно получать с фармацевтически приемлемыми носителями, хорошо известными из уровня техники, посредством общепринятых способов. Фармацевтически приемлемые носители включают объемообразующие средства, абсорбирующие средства, смачивающие средства, связующие средства, разрыхлители, смазывающие средства и т. п. Объемообразующие средства включают крахмал, лактозу, маннит, микрокристаллическую целлюлозу и т. п.; абсорбирующие средства включают сульфат кальция, гидроортофосфат кальция, карбонат кальция и т. п.; смачивающие средства включают воду, этанол и т. п.; связующие средства включают гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, микрокристаллическую целлюлозу и т. п.; разрыхлители включают сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, кросповидон, поверхностно-активные вещества, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и т. п.; смазывающие средства включают стеарат магния, порошок талька, полиэтиленгликоль, додецилсульфат натрия, аэросил, порошок талька и т. п. Фармацевтические вспомогательные вещества также включают красители, подсластители и т. п.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой твердые составы, подходящие для перорального введения. Например, композиция может находиться в форме таблеток и капсул. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция представляет собой капсулы. В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемые носители твердых составов для перорального применения включают маннит, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и стеарат магния.

В некоторых вариантах осуществления представлена фармацевтическая композиция для лечения рака пищевода, составленная в виде стандартной лекарственной формы. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 2 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 5 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 8 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно 10 мг - 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей и более предпочтительно 10 мг - 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 10 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 12 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. Например, в случае таблеток или капсул «фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы» означает каждую таблетку или капсулу.

Предпочтительно фармацевтическую композицию вводят по схеме интервального введения. Интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, и при этом во время периодов введения фармацевтическую композицию можно вводить один или более раз в сутки. Например, фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки в период введения, а затем введение прекращают на период времени, соответствующий периоду отдыха, за которым следует период введения и затем период отдыха, при этом такую схему введения можно повторять множество раз. При этом, соотношение периода введения к периоду отдыха в днях составляет 2:0,5-5, предпочтительно 2:0,5-3, более предпочтительно 2:0,5-2, наиболее предпочтительно 2:0,5-1.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 2 недели. В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 14 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 14 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение двух недель можно повторять множество раз.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 2 недель, а отдых составляет 1 неделю. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 14 суток, а отдых составляет 7 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 14 суток и отдых в течение 7 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение двух недель и периодом отдыха в течение одной недели можно повторять множество раз.

В некоторых вариантах осуществления введение осуществляют непрерывно в течение 5 суток, а отдых составляет 2 суток. В некоторых вариантах осуществления, введение осуществляют непрерывно один раз в сутки в течение 5 суток, и отдых составляет 2 суток, за которым следует непрерывное введение один раз в сутки в течение 5 суток и отдых в течение 2 суток, причем такую схему интервального введения с периодом непрерывного введения в течение пяти суток и периодом отдыха в течение двух суток можно повторять множество раз. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.

В четвертом аспекте настоящего изобретения также представлен набор, содержащий (a) по меньшей мере одну однократную дозу фармацевтической композиции, описываемой в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкции по лечению рака пищевода. В некоторых вариантах осуществления представлен набор, который содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу препарата, подходящего для перорального введения, описываемого в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкцию по лечению рака пищевода посредством интервального введения. В конкретном варианте осуществления представлен набор, который содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу в виде таблеток или капсул, описываемых в третьем аспекте настоящего изобретения, и (b) инструкцию по лечению рака пищевода посредством интервального введения.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода включает без ограничения плоскоклеточную карциному пищевода и аденокарциному пищевода.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.

В некоторых вариантах осуществления указанный рак пищевода является таковым после неэффективного лечения с помощью противоопухолевых лекарственных средств на основе таксанов, противоопухолевых лекарственных средств на основе алкалоидов барвинка, комплексов платины и/или антагонистов пиримидинов.

В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения противоопухолевые лекарственные средства на основе таксанов включают без ограничения паклитаксел и доцетаксел; противоопухолевые лекарственные средства на основе алкалоидов барвинка включают без ограничения винбластин, винкристин, виндезин и винорелбин; комплексные соединения платины включают без ограничения мириплатин, цисплатин, карбоплатин, недаплатин и оксалиплатин; антагонисты пиримидинов включают без ограничения цитарабин, анцитабин, капецитабин, гемцитабин, фторурацил, дифурадин, доксифлуридин, тегафур и кармофур.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 2 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 5 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 8 мг - 20 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно 10 мг - 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей и более предпочтительно 10 мг - 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 10 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 12 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 14 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. В конкретном варианте осуществления фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы содержит 16 мг соединения I или его фармацевтически приемлемых солей. Например, в случае таблеток или капсул «фармацевтическая композиция в виде стандартной лекарственной формы» означает каждую таблетку или капсулу. В данном документе, если не указано иное, дозировки и диапазоны, представленные в данном документе, основаны на молекулярной массе формы свободного основания соединения I.

В данном документе, если не указано иное, qd обозначает введение один раз в сутки.

В данном документе кристаллическая форма гидрохлорида соединения I включает без ограничения кристаллические формы A, B и C, раскрытые в публикации заявки на патент Китая № CN102344438A, где кристаллические формы A и B являются формами, которые преимущественно не содержат кристаллическую воду и другие растворители, а кристаллическая форма C является формой, содержащей две молекулы кристаллической воды. В некоторых вариантах осуществления кристаллическая форма дигидрохлорида соединения I представляет собой кристаллическую форму A.

Если не указано иное, для целей настоящей заявки предусматривается, что следующие термины, применяемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, обозначенные ниже.

«Пациенты» обозначает млекопитающее, предпочтительно человека. В некоторых вариантах осуществления пациенты являются пациентами с неэффективным стандартным лечением или отсутствием стандартного лечения.

«Фармацевтически приемлемый носитель» означает носители, применяемые при получении фармацевтической композиции, которая в целом является безопасной, нетоксичной и не является нежелательной ни биологически, ни иным образом и которая является приемлемой для фармацевтического применения в отношении человеку, когда в нее включены носители.

«Фармацевтически приемлемые соли» включают без ограничения соли присоединения кислоты, образованные из неорганических кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п.; или соли присоединения кислоты, образованные из органических кислот, таких как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, пропионовая кислота, капроновая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метилсульфоновая кислота, этилсульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, додецилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота и т. п.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении человеку для лечения заболевания, является достаточным для того, чтобы осуществить такое лечение заболевания.

«Лечение/осуществление лечения» означает любое введение терапевтически эффективного количества соединения, и оно предусматривает:

(1) подавление развития заболевания у лица, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т. е. замедление дальнейшего развития патологии и/или симптоматики), или

(2) уменьшение интенсивности заболевания у лица, которое испытывает или у которого проявляется патология или симптоматика заболевания (т. е. обратное развитие патологии и/или симптоматики).

«PR» представляет собой аббревиатуру «частичного ответа», что обозначает частичную ремиссию.

«PD» представляет собой аббревиатуру «прогрессирующего заболевания», что обозначает прогрессирование заболевания.

«SD» представляет собой аббревиатуру «стабилизации заболевания», что обозначает стабильное состояние заболевания.

«Неэффективное лечение» обозначает непереносимость токсичных или побочных эффектов, прогрессирование заболевания в ходе курса лечения или рецидив после лечения; где непереносимость включает без ограничения гематологическую токсичность IV степени (тромбоцитопения III степени или более), негематологическую токсичность III степень или более.

«Распространенный» включает «местнораспространеный».

Примеры

Пример 1. 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламина дигидрохлорид (дигидрохлорид соединения I)

.

1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламин получали по способу из примера 24 в WO2008112407, а затем указанное в заголовке соединение получали по способу получения в «Примерах образования солей» из описания в WO2008112407. В качестве альтернативы указанное в заголовке соединение получали по способу, раскрытому в публикации заявки на патент Китая №CN102344438A.

Пример 2. Капсулы, содержащие 1-[[[4-(4-фтор-2-метил-1H-индол-5-ил)окси-6-метоксихинолин-7-ил]окси]метил]циклопропиламина дигидрохлорид (дигидрохлорид соединения I)

Названия сырьевых материалов/вспомогательных веществ	Количество (на 1000 капсул)
Дигидрохлорид соединения I	14,16 г (соответствует 12 г соединения I)
Маннит
Микрокристаллическая целлюлоза	138,4 г
Гидроксипропилцеллюлоза	5,9 г
Стеарат магния	0,99 г

Дигидрохлорид соединения I размалывали и просеивали с помощью сита с размером ячеек 80 меш, а затем смешивали в однородную смесь с маннитом и гидроксипропилцеллюлозой; затем добавляли предусмотренное количество микрокристаллической целлюлозы, смешивали в однородную смесь и просеивали через сито с размером ячеек 0,8 мм, и, наконец, добавляли предусмотренное количество стеарата магния и смешивали в однородную смесь, и полученной смесью заполняли капсулы.

Капсулу, в которой дигидрохлорид соединения I содержится в другом количестве, можно получать, исходя из вышеуказанного количественного отношения и состава.

Пример 3. Эффективность в отношении рака пищевода

1) История болезни

У женщины возрастом 47 лет в марте 2012 г. появилась дисфагия; результаты гастроскопического исследования выявили в пищеводе на уровне 28-31 см от резцов полусферическую массу, имеющую форму цветной капусты; патологоанатомическое исследование показало слабодифференцированную карциному, плоскоклеточную карциному. Результаты CT, проведенной 19 апреля 2012 г., показали множественные узелки и массы в обоих легких, при этом размер самого большого составлял приблизительно 2,9 х 2,1 см; и множественные лимфатические узлы в левой ключице и рядом с пищеводом, при этом самый большой был расположен на левой ключице и составлял приблизительно 3,3 х 3,2 см. С 28 апреля 2012 г. по сентябрь 2012 г. провели 6 циклов схемы химиотерапии, состоящей из липосомального паклитаксела + недаплатина + фторурацила, результат оценивали как PR (частичная ремиссия). С сентября 2012 г. по ноябрь 2012 г. для лечения перорально вводили тегафур/гимерацил/отерацил, и прогрессирование заболевания обнаружили в ноябре 2012 г. С 30 ноября 2012 г. по 28 февраля 2013 г. провели 2 цикла схемы химиотерапии, состоящей из гемцитабина + левофолината кальция/фторурацила, и затем провели 2 цикла схемы химиотерапии, состоящей из винорелбина + капецитабина, результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания). С 19 марта 2013 г. по 19 апреля 2013 г. применяли средство китайской медицины Yijinsheng, и результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания). С 6 мая 2013 г. по 15 июня 2013 г. осуществляли лучевую терапию в области груди DT60G без проведения оценки, и с 19 июля 2013 г. по февраль 2014 г. провели 8 циклов схемы химиотерапии, состоящей из доцетаксела + недаплатина/оксалиплатина, результат оценивали как PD (прогрессирование заболевания).

Начиная с 21 марта 2014 г., для лечения перорально qd вводили капсулы с 2 мг дигидрохлорида соединения I, и при этом введение осуществляли непрерывно в течение 2 недель, а отдых составлял 1 неделю.

2) Результаты CT

Оценку полученных изображений проводили перед введением капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 82 мм.

Оценку полученных изображений проводили в конце второго цикла введения капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 78 мм.

Оценку полученных изображений проводили в конце шестого цикла введения капсул дигидрохлорида соединения I: суммарный диаметр целевых очагов составлял 75 мм.

3) Переносимость

Общая переносимость была хорошей. Временами наблюдалась только I° гиперхолестеринемия, I° боль в горле, I° потеря аппетита, I° протеинурия, I° потеря аппетита, I° ладонно-подошвенный синдром и I° повышение уровня тиреотропина.

Подробно описаны предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения, однако настоящее изобретение не ограничивается специфическими деталями в вышеизложенных вариантах осуществления, и в пределах объема технической задачи настоящего изобретения может осуществляться множество простых вариантов технического решения, все из которых находятся в пределах объема настоящего изобретения.

Следует также отметить, что специфические технические признаки, описанные в вышеуказанных специфических вариантах осуществления, безусловно могут быть объединены любым подходящим способом, и во избежание ненужного повторения это не будет объясняться отдельно для различных возможных комбинаций в настоящем изобретении.

Кроме того, также могут быть объединены различные варианты осуществления настоящего изобретения, при условии, что это не нарушает концепцию изобретения, причем их также следует рассматривать как содержание настоящего изобретения.

1. Способ лечения рака пищевода, предусматривающий введение терапевтически эффективного количества соединения I или его фармацевтически приемлемой соли пациентам, нуждающимся в лечении,

соединение I.

2. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.

3. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.

4. Способ по п. 1, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.

5. Способ по п. 4, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.

6. Способ по любому из пп. 1-5, где суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой одну из следующих вводимых доз: 2 мг - 20 мг, 5 мг - 20 мг, 8 мг - 20 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг и 16 мг.

7. Способ по любому из пп. 1-5, где соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят с помощью схемы интервального введения, и при этом интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, где отношение периода введения к периоду отдыха, выраженное в сутках, составляет 2:0,5-5, 2:0,5-3, 2:0,5-2 или 2:0,5-1.

8. Способ по п. 7, где схема интервального введения представляет собой одну из следующих схем:

непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 2 недель, непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и непрерывное введение в течение 5 дней и отдых в течение 2 дней, причем такую схему интервального введения повторяют множество раз.

9. Способ по п. 7, где схема интервального введения представляет собой непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и схему интервального введения повторяют множество раз.

10. Способ по любому из пп. 1-9, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.

11. Способ по п. 10, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.

12. Применение соединения I или его фармацевтически приемлемой соли для лечения рака пищевода,

соединение I.

13. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.

14. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.

15. Применение по п. 12, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.

16. Применение по п. 15, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.

17. Применение по любому из пп. 12-16, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.

18. Применение по п. 17, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.

19. Применение фармацевтической композиции для лечения рака пищевода, где фармацевтическая композиция содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель,

соединение I.

20. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой плоскоклеточную карциному пищевода и/или аденокарциному пищевода.

21. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой распространенный рак пищевода и/или метастатический рак пищевода.

22. Применение по п. 19, где рак пищевода представляет собой таковой после неэффективного лечения с помощью противоопухолевого лекарственного средства на основе таксанов, противоопухолевого лекарственного средства на основе алкалоидов барвинка, комплекса платины и/или антагониста пиримидинов.

23. Применение по п. 22, где противоопухолевое лекарственное средство на основе таксанов выбрано из паклитаксела и доцетаксела; противоопухолевое лекарственное средство на основе алкалоидов барвинка выбрано из винбластина, винкристина, виндезина и винорелбина; комплекс платины выбран из мириплатина, цисплатина, карбоплатина, недаплатина и оксалиплатина; и антагонист пиримидинов выбран из цитарабина, анцитабина, капецитабина, гемцитабина, фторурацила, дифурадина, доксифлуридина, тегафура и кармофура.

24. Применение по любому из пп. 19-23, где суточная вводимая доза соединения I или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой одну из следующих суточных вводимых доз: 2 мг - 20 мг, 5 мг - 20 мг, 8 мг - 20 мг, 10 мг - 16 мг, 10 мг - 14 мг, 10 мг, 12 мг, 14 мг и 16 мг.

25. Применение по любому из пп. 19-23, где соединение I или его фармацевтически приемлемую соль вводят с помощью схемы интервального введения, и при этом интервальное введение включает периоды введения и периоды отдыха, где отношение периода введения к периоду отдыха, выраженное в сутках, составляет 2:0,5-5, 2:0,5-3, 2:0,5-2 или 2:0,5-1.

26. Применение по п. 25, где схема интервального введения представляет собой одну из следующих схем:

непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 2 недель, непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и непрерывное введение в течение 5 дней и отдых в течение 2 дней, причем такую схему интервального введения повторяют множество раз.

27. Применение по п. 25, где схема интервального введения представляет собой непрерывное введение в течение 2 недель и отдых в течение 1 недели, и схему интервального введения повторяют множество раз.

28. Применение по любому из пп. 19-27, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой гидрохлорид.

29. Применение по п. 28, где фармацевтически приемлемая соль соединения I представляет собой дигидрохлорид.

30. Применение набора для лечения рака пищевода, причем набор содержит (a) по меньшей мере одну однократную дозу фармацевтической композиции для лечения рака пищевода и (b) инструкции для лечения рака пищевода по схеме интервального введения;

где фармацевтическая композиция содержит соединение I или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель,

соединение I.

31. Применение по п. 30, где фармацевтическая композиция представляет собой препарат, подходящий для перорального введения.

32. Применение по п. 31, где фармацевтическая композиция представляет собой таблетки или капсулы.