Кристаллический лиганд 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепин

Изобретение относится к кристаллической форме 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепина Формулы (I), демонстрирующей два отражения наибольшей интенсивности, указанные в виде значений 2Θ, при 7,8 ± 0,2° и 19,7 ± 0,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при 25°C с применением излучения Cu-Kα; где кристаллическая форма не содержит растворителя; и где кристаллическая форма имеет температуру плавления 202-208°С. Технический результат – термически устойчивая форма 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепина. 5 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр., 9 ил.

(I)

 

Область техники

Изобретение относится к кристаллической форме бисфосфитного лиганда.

Бисфосфиты широко применяются в качестве лигандов для катализируемых переходными металлами реакций, таких как гидроформилирование и гидроцианирование. Одним из широко применяемых бисфосфитных лигандов является 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепин (далее именуемый Лигандом A), представленный Формулой 1:

[1]

Как и многие другие органические молекулы, Лиганд A представляет собой кристаллическое вещество, способное существовать в нескольких формах. Кристаллическая несольватная и различные сольватные формы раскрыты в патенте США 8796481 и в Yuan Hao, et al. “Crystal Structure of 6,6’-(3,3’5,5’-tetra-tertbutylbiphenyl-2,2’-diyl)Bis(oxy)didibenzo[d,f]-[1,3,2]dioxaphosphepine” Chinese J. Struct. Chem., т. 31, 673 (2012).

В заявке на патент США 2014/0288322 A1 раскрыт способ получения быстро высыхающей формы Лиганда A путем обработки вторичным спиртом, например изопропанолом, при 72-75°C в течение нескольких часов. Кристаллическая структура полученного вещества не раскрыта. В US 8796481 описаны средства получения несольватной формы Лиганда A, а также нескольких сольватов. Для получения кристаллической несольватной формы, описанной в указанном патенте, также необходимы повышенные температуры, например по меньшей мере 65ºC, и предпочтительно выше 85°C. Несмотря на то, что обе формы Лиганда A, описанные в US 2014/0288322 A1 и US 8796481, подходят для применения в процессах гидроформилирования, для их получения необходимы повышенные температуры. Воздействие повышенных температур на бисфосфиты может увеличивать их разложение и, следовательно, снижать выход ценного продукта.

В качестве альтернативы можно выбрать получение кристаллического сольвата, однако введение сольватной формы лиганда в промышленный процесс гидроформилирования повлекло бы, по определению, включение сопутствующего кристаллизационного растворителя в качестве примеси. Кроме того, количество указанного кристаллизационного растворителя меняется в зависимости от условий сушки, при этом растворитель не участвует в реакции гидроформилирования, т.е. действует как разбавитель или наполнитель в твердом лиганде.

Третья альтернатива могла бы заключаться в получении и применении десольватированной формы, но эффективная сушка сольватированных веществ, как известно, длится днями в специальных условиях; см. заявку на патент США 2014/0288322 A1. Такие методы могут также привести к разложению, например, к окислению ввиду длительной обработки, и увеличат время получения и, следовательно, стоимость производства.

Таким образом, было бы желательно иметь форму Лиганда A, которая быстро высыхает, является термически устойчивой и может быть получена простым, экономически эффективным способом, не допускающим длительного воздействия повышенных температур. До настоящего времени кристаллическая структура Лиганда A согласно изобретению, далее обозначаемая как Лиганд A’, была неизвестна.

Краткое описание изобретения

Изобретение относится к кристаллической форме 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-бисоксафосфепина, демонстрирующей два отражения наибольшей интенсивности, указанные в виде значений 2Θ, при 7,8 ± 0,2° и 19,7 ± 0,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при 25°C с применением излучения Cu-Kα.

Дополнительные аспекты изобретения включают: a) способ получения из Лиганда A’ катализатора, представляющего собой переходный металл, в котором обеспечивают Лиганд A’ и приводят его в контакт с прекурсорами катализатора, представляющего собой переходный металл (оксидами, карбонилами и т.д.), или комплексом переходного металла в инертном растворителе; b) катализатор, полученный указанным способом; и c) каталитический способ гидроформилирования, гидроцианирования или гидрирования, где катализатор получен указанным способом.

Неожиданно, кристаллическая форма согласно настоящему изобретению имеет низкое содержание растворителя, термически устойчива и может быть получена без воздействия высоких температур.

Краткое описание графических материалов

Фиг. 1 представляет собой сравнение данных рентгеновской дифракции для Лиганда A' (верх), сольвата Лиганда A (середина), и несольвата Лиганда A (низ).

Фиг. 2 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму для Лиганда A', полученного в Примерах 1 и 2.

Фиг. 3 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму для Лиганда A, полученного в Сравнительном эксперименте A.

Фиг. 4 представляет собой кривую дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для несольватной формы Лиганда A, полученной в Сравнительном эксперименте A.

Фиг. 5 представляет собой кривую ДСК для Лиганда A’, полученного в Примере 3.

Фиг. 6 представляет собой кривую ДСК для десольватированного изоморфа Лиганда A, полученного в Сравнительном эксперименте B.

Фиг. 7 представляет собой рентгеновскую дифрактограмму для этилацетатного сольвата Лиганда A, полученного в Сравнительном эксперименте C.

Фиг. 8 представляет собой кривую ДСК для этилацетатного сольвата Лиганда A, полученного в Сравнительном эксперименте C.

Фиг. 9 представляет собой кривую термогравиметрического анализа (ТГА) для веществ, полученных в Примере 3 и Сравнительных экспериментах A, B и C.

Подробное описание изобретения

Кристаллическая форма Лиганда A’ может быть получена способом, в котором в качестве исходных веществ используются разветвленный спирт и сольватная форма Лиганда A.

При использовании в настоящем описании термины “несольват”, “кристаллический несольват” и “несольватная форма” используются взаимозаменяемо и обозначают кристаллическую форму, состоящую из молекул Лиганда A, которая при анализе методом порошковой рентгеновской дифрактометрии имеет дифрактограмму, схожую с представленной на фиг. 2. В US 8796481 описана несольватная форма Лиганда A. Кристаллический несольват может быть дополнительно охарактеризован температурой плавления, определенной с помощью ДСК, составляющей примерно 244ºC ± 3ºC.

При использовании в настоящем описании термины “сольват,” “кристаллический сольват” и “сольватная форма” используются взаимозаменяемо и обозначают конфигурации молекул Лиганда A, включающие стехиометрические или другие значительные количества молекул растворителя, включенных в кристаллическую решетку, т.е. кристаллизационных растворителей, таких как описанные, например, в “Solid State Physics” (2е издание), J.R. Hook, H.E. Hall, Manchester Physics Series, John Wiley & Sons (2010). Упоминание конкретного растворителя, включенного в кристаллическую решетку, например, толуольного сольвата, этилацетатного сольвата, пропилацетатного сольвата, гексанового сольвата, ацетонового сольвата и т.д. приведено лишь для пояснения.

При использовании в настоящем описании термины “десольватированная форма” и “десольватированный изоморф” используются взаимозаменяемо и обозначают кристаллический Лиганд A, исходно находившийся в сольватной форме, но впоследствии высушенный для удаления кристаллизационного растворителя.

При использовании в настоящем описании термин “не содержащий растворителя” означает, что содержание растворителя в Лиганде A или Лиганде A’ составляет менее 0,5 масс.%. Массовое содержание растворителя определяют с помощью газовой хроматографии (ГХ) / масс-спектрометрии (МС) (применяя декан в качестве внутреннего стандарта).

При использовании в настоящем описании термин “быстро высыхающий” означает, что вещество способно высыхать быстрее, чем сольватная форма Лиганда A.

При использовании в настоящем описании термин “растирание” означает, что все твердые вещества тщательно смешивают с растворителем с образованием суспензии. Следует отметить, что хотя небольшая часть твердых веществ может раствориться, растирание не включает полного растворения Лиганда A или Лиганда A’ - такого, как произошло бы в ходе перекристаллизации.

При использовании в настоящем описании термин “ppm” обозначает массовые части на миллион.

При использовании в настоящем описании термин “кристаллизационный растворитель” обозначает растворитель, включенный в кристаллическую структуру.

При использовании в настоящем описании предполагается, что термин "замещенный" включает все допустимые заместители органических соединений, если не указано иное. В широком аспекте, допустимые заместители включают ациклические и циклические, разветвленные и неразветвленные, карбоциклические и гетероциклические, ароматические и неароматические заместители органических соединений. Иллюстративные заместители включают, например, алкил, алкилокси, арил, арилокси, гидроксиалкил, аминоалкил, в которых число атомов углерода может составлять от 1 до 20 или более, предпочтительно от 1 до 12, а также гидрокси, галогено и амино. Допустимые заместители для соответствующих органических соединений могут составлять один или более и быть одинаковыми или разными. Не предполагается, что данное изобретение может быть каким-либо образом ограничено допустимыми заместителями органических соединений.

При использовании в настоящем описании предполагается, что термин "гидроформилирование" включает, но не ограничивается перечисленным, все процессы гидроформилирования, предполагающие превращение одного или более замещенных или незамещенных олефиновых соединений или реакционной смеси, содержащей одно или более замещенных или незамещенных олефиновых соединений, в один или более замещенных или незамещенных альдегидов, или реакционную смесь, содержащую один или более замещенных или незамещенных альдегидов. Альдегиды могут быть асимметричными или не асимметричными.

Сольваты Лиганда A известны и могут быть получены как описано, например, в US 2014/0288322 и US 8796481. Конкретные примеры сольватов Лиганда A включают толуольный сольват, этилацетатный сольват и пропилацетатный сольват. Ацетатные сольваты являются предпочтительными исходными веществами согласно изобретению. Могут быть использованы смеси сольватов.

Разветвленные спирты, участвующие в процессе получения кристаллической формы Лиганда A’, показаны в формулах 2 и 3. Нециклические насыщенные, разветвленные спирты, такие как изопропанол и его аналоги, представлены формулой 2, где каждый R¹⁴ независимо представляет собой H или замещенную или незамещенную одновалентную углеводородную группу, содержащую от 1 до 8 атомов углерода, при условии, что по меньшей мере два из R¹⁴ не представляют собой водород. Циклические спирты, такие как циклогексанол и его аналоги, представлены формулой 3, где n составляет от 2 до 5, m составляет от 0 до [(2n)+5], и каждый R¹⁵ независимо представляет собой замещенную или незамещенную одновалентную углеводородную группу. В одном из вариантов осуществления изобретения m составляет от 0 до 3. Могут быть использованы смеси спиртов. Спирт может представлять собой третичный или вторичный спирт, при этом вторичные спирты, как правило, являются предпочтительными. В одном из вариантов осуществления изобретения каждый R¹⁴ или R¹⁵ является незамещенным.

[2]

[3]

C₃-C₆ вторичные спирты, такие как изопропанол, циклогексанол, 2-бутанол, 2- или 3-пентанол, и тому подобные, являются предпочтительными. Трет-бутанол является предпочтительным третичным спиртом. Изопропанол является наиболее предпочтительным разветвленным спиртом, так как он недорогой и легко отделяется от конечного продукта Лиганда A’. В одном из вариантов осуществления изобретения используемый спирт по существу не содержит пероксидов, чтобы избежать окисления лиганда. При использовании в настоящем описании термин “по существу не содержащий пероксиды” означает, что спирт содержит менее 10 ppm пероксидов.

Могут также использоваться небольшие количества добавок аминов, как указано в заявке № PCT/US15/026648, находящейся на рассмотрении одновременно с настоящей заявкой, чтобы снизить избыточное кислотно-катализируемое разложение. Предпочтительным амином является триэтаноламин. Следовые количества этих аминов, по-видимому, не образуют сольватов в ходе получения Лиганда A’. В различных вариантах осуществления изобретения амин добавляют к суспензии и/или к спирту. В различных вариантах осуществления концентрация амина составляет менее 1 масс.%, менее 0,1 масс.% или менее 0,01 масс.% от массы суспензии. Процесс получения проводят в условиях, достаточных для получения Лиганда A’. В одном из вариантов осуществления сольват Лиганда A растирают со спиртом в условиях, подробно описанных ниже. Полученную суспензию затем разделяют на преимущественно твердую фазу и преимущественно жидкую фазу. Преимущественно твердая фаза может быть высушена с получением сухого Лиганда’.

При растирании Лиганда A используются спирт и сольватная форма Лиганда A в таких количествах, чтобы они могли быть эффективно смешаны. Количество разветвленного спирта не имеет особенно важного значения, так как лиганд является в значительной степени нерастворимым, но спирт предпочтительно используют в количестве, достаточном для образования суспензии. Полученная суспензия должна быть легко перемешиваемой и должна обеспечивать хорошую передачу тепла, о чем свидетельствует равномерная температура, и хорошей обрабатываемостью, например, суспензия предпочтительно должна, при необходимости, быть легко переносима в другое оборудование, такое как фильтр.

Способы получения суспензий хорошо известны специалистам в данной области, при этом суспензия может быть получена любым традиционным способом. Суспензия может быть получена с помощью любого подходящего оборудования, включая, например, резервуары с мешалкой, такие как баки или реакторы с мешалкой, фильтры/сушилки с мешалкой, рециркуляционные баки со статической мешалкой и тому подобные. Тип резервуара не имеет особенно важного значения. В одном из вариантов осуществления изобретения оборудование способно работать в атмосфере инертного газа, например, N₂ или Ar, чтобы предотвратить окисление лиганда и минимизировать опасность воспламенения. Хотя точный контроль за температурой не имеет важного значения, в одном из вариантов осуществления изобретения оборудование может включать средства, позволяющие осуществлять наблюдение и контроль температуры суспензии.

После образования суспензию обрабатывают при сочетании времени и температуры, достаточных для получения новой кристаллической структуры Лиганда A’. Например, подходящие сочетания времени и температуры приведены в Примерах ниже. В одном из вариантов осуществления изобретения поддерживают хорошее перемешивание суспензии в ходе обработки с помощью времени и температуры. В одном из вариантов осуществления изобретения эту обработку проводят в условиях, достаточных также для удаления значительного количества любых уловленных, остаточных примесей. Примеры остаточных примесей включают кислоты, хлориды, аминные соли и тому подобные.

Лиганд A’, полученный в результате процесса, выделяют. В одном из вариантов осуществления изобретения жидкую часть суспензии отделяют от твердых веществ, содержащих Лиганд A’. Метод отделения твердых веществ от основного объема жидкой части суспензии не имеет особенно важного значения. Отдельные операции по отделению твердых веществ от жидкостей хорошо известны специалистам в данной области и включают, например, седиментацию, фильтрацию, сушку распылением, сушку в псевдоожиженном слое, центрифугирование, такое как центрифугирование в гидроциклоне или центрифуге, и их комбинации. Оборудование, используемое для осуществления указанных отдельных операций, также хорошо известно, и многие подходящие его типы коммерчески доступны. В одном из вариантов осуществления изобретения оборудование для выделения способно отделять твердые вещества от жидкостей, предпочтительно фильтрацией или центрифугированием. В одном из вариантов осуществления изобретения выделенные твердые вещества представляют собой влажную форму Лиганда A’, которая преимущественно содержит Лиганд A’ с некоторым количеством остаточной жидкости из суспензии. Фильтровальный осадок может необязательно быть отмыт или промыт. Такую промывку предпочтительно осуществляют тем же спиртом, который использовался для растирания.

Температура, при которой проводят выделение твердого Лиганда A’, не имеет важного значения, и выделение может быть проведено при температуре или в диапазоне температур, включающих температуру окружающей среды. В одном из вариантов осуществления разделение проводят при температуре или в диапазоне температур выше температуры окружающей среды. Операции получения суспензии и разделения жидкости и твердых веществ могут проводиться в отдельных установках или в оборудовании, подходящем для проведения получения, тепловой обработки и разделения в одной установке.

В одном из вариантов осуществления изобретения влажный Лиганд A’ сушат перед применением или хранением. Отдельные операции по сушке твердых веществ хорошо известны специалистам в данной области. Оборудование, используемое для сушки твердых веществ, также хорошо известно, и многие подходящие его типы коммерчески доступны, включая, например, ленточные сушилки, барабанные сушилки, фильтры-сушилки и тому подобное, с передачей тепла конвекцией, теплопроводностью и излучением, включая, например, инфракрасное, микроволновое и высокочастотное излучение, и их комбинации. Может быть использован многостадийный процесс сушки, такой как распылительная сушка с последующей сушкой в лопастной сушилке с перемешиванием.

Лиганд A’ представляет собой кристаллическую форму 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепина, демонстрирующую два отражения наибольшей интенсивности, указанные в виде значений 2Θ, при 7,8 ± 0,2° и 19,7 ± 0,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при 25°C с применением излучения Cu-Kα.

В одном из вариантов осуществления изобретения новая кристаллическая форма Лиганда A’ не содержит растворителя. Рентгеновская дифрактограмма Лиганда A’, полученного согласно Примеру 1, представлена на фиг. 2. Фиг. 2 включает по меньшей мере 5 отражений, приведенных в таблице 1 в виде значений 2Θ и межплоскостных расстояний d:

№	Угол 2Θ	Интенсивность	d(Å)
1	7,8 ± 0,2	S	11,31
2	8,3 ± 0,2	M*	10,61
3	9,9 ± 0,2	M	8,96
4	10,9 ± 0,2	W	8,10
5	12,6 ± 0,2	W	7,02
6	13,8 ± 0,2	W	6,40
7	14,3 ± 0,2	W	6,18
8	15,1 ± 0,2	W	5,86
9	15,7 ± 0,2	W	5,65
10	16,1 ± 0,2	W	5,52
11	19,7 ± 0,2	S	4,51

Таблица 1. Данные рентгеновской дифракции для Лиганда A’(*обозначает «плечо»)

Было отмечено, что многие описанные в литературе формы Лиганда A имеют схожие углы отражения, но, тем не менее, их рентгеновские дифрактограммы явно различаются. По аналогии с инфракрасной спектроскопией, скорректированные на значение фона интенсивности пиков расценивали как сильные, средние или слабые, где сильная (S) составляет более 60% максимальной интенсивности наибольшего пика, средняя (M) составляет 30-59%, и слабая (W) составляет менее 29%. Дифрактограммы Лиганда A’ и этилацетатного сольвата и несольвата представлены на фиг. 1. Между интенсивностями есть явные различия, позволяющие распознавать различные кристаллические формы. Например, дифрактограмма Лиганда A’ имеет уникальный, очень интенсивный пик при 7,8 2Θ, тогда как дифрактограммы сольвата и несольвата имеют множество отражений, таких как группа, приблизительно напоминающая квартет с соотношением интенсивностей 1:2:2:1 в области 5-10°, и триплет в области 8-10° 2Θ, соответственно. Лиганд A’ также имеет второй очень интенсивный характеристический пик при 19,7° 2Θ. Лиганд A’ не имеет значительных отражений, или пиков, присутствующих у других форм, таких как пики при значениях 2Θ 8,5° и 16,8°, для несольвата, и 7,3°, 9,6° и 16,8°, для сольвата. Применительно к настоящему изобретению термин “не имеет значительного отражения” означает отсутствие отражения со скорректированной на значение фона интенсивностью, более чем на 5% превышающую максимальную интенсивность наиболее высокого пика.

Второй характеристикой Лиганда A’ является температура плавления 202-208°C, определенная с помощью ДСК, без дополнительных фазовых переходов при более низких температурах.

Конкретные варианты осуществления изобретения

Все части и проценты в следующих примерах являются массовыми, если не указано иное.

Рентгеновские дифрактограммы получали с помощью рентгеновского дифрактометра Bruker D8 Advance θ-θ, оборудованного рентгеновской трубкой с медным анодом с закрытым источником излучения и линейным позиционно-чувствительным детектором Vantec-1. Трубка работала в условиях 35 кВ и 45 мА, и образцы облучали K_α излучением меди (λ = 1,541 Å). Данные рентгеновской дифрактометрии получали с помощью окна детектора с углом охвата 3°, от 3° до 35° 2θ, с величиной шага 0,026° и временами измерений 1 с/шаг. Анализ полученных рентгеновских дифрактограмм проводили при 25°C с помощью программного обеспечения для рентгеновского дифракционного анализа JADE2010. Если не указано иное, указанные в настоящем описании значения 2Θ получены для излучения Cu-Kα.

ДСК проводили с помощью дифференциального сканирующего калориметра Q2000 от TA Instruments, оборудованного автодозатором и вспомогательным механическим охлаждающим устройством RCS-90. Образцы взвешивали и закрывали в герметичных алюминиевых тиглях с крышками. Крышки закрывали таким образом, чтобы остаточный растворитель мог покидать тигель при циклическом воздействии температуры. Средняя масса составляет приблизительно 7 мг для каждого образца. Использовали температурный профиль от -85°C до 275°C со скоростью нагрева 10°C/мин. Термограмму образца анализировали с помощью программного обеспечения Universal Analysis V4.5A.

Термогравиметрический анализ (ТГА) проводили с помощью термогравиметрического анализатора Q500 от TA Instruments, оборудованного автодозатором. Номинальное количество образца, составляющее10-20 мг, помещали в тарированный, изготовленный на месте кварцевый тигель для ТГА, который затем ставили на платиновый поднос и помещали внутрь инструмента. Образец сканировали при скорости нагрева 10°C/мин от комнатной температуры до 900°C. Анализ завершали с помощью программного обеспечения Universal Analysis 2000 V4.5A.

Если не указано иное, остаточный растворитель определяли растворением Лиганда A или A’ в тетрагидрофуране (THF) и анализом с помощью ГХ/масс-спектрометрии (МС) (декан в качестве внутреннего стандарта).

Пример 1

Исходным веществом являлся этилацетатный сольват Лиганда A, полученный согласно способу Примера 1 в US 2014/0288322 и содержащий 8,25 масс.% этилацетата. Этот лиганд (2 г) суспендировали в 30 мл изопропанола в течение приблизительно 1 часа при 45°C в атмосфере N₂. Твердые вещества отфильтровывали при 45°C, промывали 15 мл изопропанола и сушили в вакууме при комнатной температуре в течение ночи. Содержание остаточного растворителя было ниже 0,5 масс.%. Рентгеновская дифрактограмма для этого вещества представлена на фиг. 2.

Пример 2

Порядок проведения Примера 1 повторяли за исключением того, что лиганд суспендировали при 23°C. Содержание остаточного растворителя было ниже 0,5 масс.%. Рентгеновская дифрактограмма для этого вещества представлена на фиг. 2.

Сравнительный эксперимент A – несольват (не является вариантом осуществления изобретения)

Пример 1 повторяли за исключением того, что лиганд суспендировали при 75°C в течение 3 часов. Смеси позволяли остыть при температуре окружающей среды в течение приблизительно одного часа. Твердые вещества собирали и сушили в вакууме при температуре окружающей среды в течение ночи. Получали несольват, как подтверждено рентгеновской дифрактограммой; см. фиг. 3.

Кривая ДСК для этого вещества представлена на фиг. 4. Наблюдается эндотерма, соответствующая процессу плавления, с началом пика при 245°C и температурой пика 247°C.

Пример 3

Пример 2 повторяли за исключением того, что суспензию перемешивали в течение выходных. ГХ анализ остаточного растворителя в сухом продукте показывает, что содержание этилацетата и изопропанола ниже 0,5 мас. %, и рентгеновская дифрактограмма сравнима с дифрактограммой продукта Примера 1.

Кривая ДСК для продукта Примера 3 представлена на фиг. 5. На ней наблюдается первый эндотермический переход с начальной температурой 203°C и пиком при 206°C. Второй эндотермический переход имеет место при температуре пика 244°C. Данные ТГА для этого вещества представлены на фиг. 9B. Наблюдается потеря массы, составляющая менее 0,2 мас.%, в пределах температурного диапазона, использованного для записи кривой ДСК. Этот результат указывает на то, что в образце не остается значительного количества растворителя. Комбинация результатов ДСК и ТГА указывает, что первоначальная эндотерма представляет собой фазовый переход в несольват, затем плавящийся при приблизительно 242-244°C.

Сравнительный эксперимент B – десольватированный изоморф (не является вариантом осуществления изобретения)

Лиганд A (3,2 г) растворяли в толуоле (30 г) при 70°C и затем концентрировали до 45 мас.% толуола в вакууме перед суспендированием в изопропаноле при 45°C. Полученное вещество отфильтровывали, но не подвергали последующему промыванию изопропанолом, и сушили. Полученное вещество содержит 0,3% остаточного растворителя, однако имеет рентгеновскую дифрактограмму, соответствующую сольватной форме (например, идентичную рентгеновским дифрактограммам С.Э. (Сравнительного примера) C, приведенного ниже, и на фиг. 1 в US 8796481). Отсутствие растворителя в совокупности с данными рентгеновской дифрактометрии указывает на то, что вещество представляет собой десольватированный изоморф. Это вещество имеет относительно неопределенную кривую ДСК, представленную на фиг. 6, характер которой схож с наблюдаемым на фиг. 2 в US 2013/0225849, и у этого вещества отсутствует точка плавления несольватной формы (см. фиг. 4).

Данные ТГА для этого вещества представлены на фиг. 9, линия C, и явно отличаются от несольватной формы и Лиганда A’. В пределах широкого температурного диапазона происходит значительная потеря массы, что указывает на значительное разложение.

Сравнительный эксперимент C – этилацетатный сольват (не является вариантом осуществления изобретения)

Раствор 15,1 г Лиганда A, полученный согласно способу Примера 1 в US 2014/0288322, растворяли в 230 мл дегазированного этилацетата при 70°C и затем охлаждали до температуры окружающей среды в течение нескольких часов. Полученные кристаллы этилацетатного сольвата отфильтровывали и сушили в вакууме в течение 2 дней. Полученное вещество имеет рентгеновскую дифрактограмму этилацетатного сольвата, представленную на фиг. 7.

Кривая ДСК этилацетатного сольвата, представленная на фиг. 8, демонстрирует первый пик плавления при примерно 141°C с последующим переходом в несольватную форму при примерно 150°C. Несольватная форма затем плавится при 243°C.

Данные ТГА на фиг. 9 демонстрируют небольшую потерю массы как для Лиганда A’ (фиг. 9; линия B), так и для его несольватной формы (фиг. 9; линия A) при температурах до 380°C, что указывает на превосходную термическую устойчивость. Сольват (фиг. 9; линия D) демонстрирует раннюю потерю массы, вызванную десольватированием при приблизительно 120°C, однако разложения при температурах ниже 380°C не наблюдается. В то же время, десольватированный изоморф (фиг. 9; линия C) демонстрирует постоянную потерю массы, которая начинается при относительно низких температурах (< 200°C) и продолжается в течение анализа. Следовательно, Лиганд A’ и несольватная форма представляют единственные две формы, обладающие как низким содержанием растворителя, так и термической устойчивостью.

1. Кристаллическая форма 6,6'-[[3,3',5,5'-тетракис(1,1-диметилэтил)-[1,1'-бифенил]-2,2'-диил]бис(окси)]бисдибензо[d,f][1,3,2]-диоксафосфепина, демонстрирующая два отражения наибольшей интенсивности, указанные в виде значений 2Θ, при 7,8 ± 0,2° и 19,7 ± 0,2° на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при 25°C с применением излучения Cu-Kα;

где кристаллическая форма не содержит растворителя; и где кристаллическая форма имеет температуру плавления 202-208°С.

2. Кристаллическая форма по п. 1, где дифрактограмма также демонстрирует по меньшей мере 3 из следующих отражений:

№	Угол 2Θ (°)
1	8,3 ± 0,2
2	9,9 ± 0,2
3	10,9 ± 0,2
4	12,6 ± 0,2
5	13,8 ± 0,2
6	14,3 ± 0,2
7	15,1 ± 0,2
8	15,7 ± 0,2
9	16,1 ± 0,2

3. Кристаллическая форма по любому из пп. 1, 2, не демонстрирующая отражения со скорректированной на значение фона интенсивностью, более чем на 5% превышающей максимальную интенсивность наиболее высокого пика при 8,5 ± 0,2° 2Θ на порошковой рентгеновской дифрактограмме, полученной при 25°C с применением излучения Cu-Kα.

4. Кристаллическая форма по п. 1, имеющая кривую ДСК, демонстрирующую первый эндотермический переход с пиком при 206°C.

5. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-4, имеющая рентгеновскую порошковую дифрактограмму, представленную на фиг. 2.

6. Кристаллическая форма по любому из пп. 1-5, имеющая кривую ТГА, представленную на фиг. 9, кривая B.