Способ получения 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{ [6.2.2]} -додека-1(12{ 10} ),8,10{ 11} -триен-7-онов

Изобретение относится к способу получения 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1). Способ заключается во взаимодействии мета- или пара-аминобензамида с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и Na₂S⋅9H₂O в присутствии катализатора RbNO₃, взятыми в мольном соотношении аминобензамид : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : Na₂S⋅9H₂O : [кат] = 10:(15-25):10:(1-3), при температуре 60-80°С в течение 7.5-8.5 ч в смеси хлороформ : этанол = 1:1 в качестве растворителя. Полученные согласно способу соединения формулы (1) перспективны для изготовления препаратов для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы и абстиненции, вызванной прекращением злоупотребления химических веществ. 1 табл., 1 пр.

 

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1):

Бициклические производные аминобензамидов перспективны в качестве препаратов для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, абстиненции, вызванной прекращением злоупотребления химических веществ [Peters D., Timmermann D.B., Nielsen Е.О., Christensen J.K., Dyhring Т. Preparation of diazabicyclononylphenyl derivatives for use as cholinergic receptor modulators. Pat. № WO 2010063784 A1 20100610, 2010.; Sultana N., Sarfraz M, Tanoli S.T., Akram M.S., Sadiq A., Rashid U., Tariq M.I., Synthesis, crystal structure determination, biological screening and docking studies of N1-substituted derivatives of 2,3-dihydroquinazolin-4(1H)-one as inhibitors of cholinesterases. Bioorg. Chem., 2017, 72, 256], а также в качестве противосудорожных агентов [Gawad N.M.A., Georgey Н.Н., Youssef R.M., El Sayed N.A. Design, synthesis, and anticonvulsant activity of novel quinazolinone analogues. Med Chem Res., 2011, 20, 1280].

Известен способ [Peters D., Timmermann D.B., Nielsen E.O., Christensen J.K., Dyhring T. Preparation of diazabicyclononylphenyl derivatives for use as cholinergic receptor modulators. Pat. № WO 2010063784 A1 20100610, 2010] многостадийного получения 1,4-диазабицикло[3.2.2]нонан-3-она (2) с выходом 40% конденсацией 3-хинуклидинон гидрохлорида с гидроксиламином в присутствии избытка ацетата натрия при температуре 70°С, с последующим кипячением в избытке полифосфорной кислоты при температуре 130°С и нейтрализацией с помощью карбоната калия.

Известный способ не позволяет получать 4-тиа-4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-оны общей формулы (1).

Известен способ [Искакова Т.К., Малмакова А.Е.:, Пралиев К.Д., Сейлханов Т.М. Синтез новых 3,7-дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов и их некоторых производных. Химия и хим. технология, 2014, 57, 7, 29] получения 3,7-дизамещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]-нонан-9-онов (3) конденсацией 1-(3-изопропоксипропил)-4-оксопиперидина с параформом и различными первичными аминами с выходом 43-63%.

Известный способ не позволяет получать 4-тиа-4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-оны общей формулы (1).

Известен способ [Хайруллина P.P., Тюмкина Т.В., Гениятова А.Р., Абдуллин М.Ф., Ибрагимов А.Г. Каталитическое циклоаминометилирование аминобензамидов с помощью 1,3-бис[диметиламино(метокси)метил]-тиомочевины ЖОХ, 2019, 89, 3, 342] получения бициклических соединений (4) взаимодействием орто-, мета- и пара-аминобензамидов с бис(N,N-диметиламино)метаном и тиомочевиной в присутствии NiCl₂×6H₂O в качестве катализатора с выходами 45, 50 и 40% соответственно. В условиях реакции наряду с основными продуктами образуются 2-(3-,4-)-амино-N-[(диметиламино)метил]бензамиды (5) с выходами, не превышающими 15%.

Известным способом не могут быть получены 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-оны общей формулы (1).

Таким образом, в литературе отсутствуют сведения о селективном получении 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1).

Предлагается новый способ селективного получения 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1).

Сущность способа заключается во взаимодействии мета- и пара-аминобензамидов с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и Na₂S⋅9H₂O в присутствии в качестве катализатора RbNO₃, взятыми в мольном соотношении аминобензамид : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : Na₂S⋅9H₂O : [кат] = 10:(15-25):10:(1-3), предпочтительно 10:20:10:2, при температуре 60-80°С, предпочтительно 70°С, в течение 7.5-8.5 ч, предпочтительно 8 ч, в качестве растворителя использовали смесь хлороформ : этанол = 1:1. Выход 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]([6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1) составляет 30-50%. Реакция проходит по схеме:

Способ поясняется примерами:

Пример 1. В стеклянный реактор, снабженный магнитной мешалкой, помещают мета-аминобензамид - 0.136 г (1 ммоль), N,N,N',N'-тетраметилметандиамин - 0.205 г (2 ммоль), EtOH (5 мл) и катализатор RbNO₃ 0.148 г (0.2 ммоль) и перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре (~20°С). Затем добавляют 0.240 г (1 ммоль) Na₂S⋅9H₂O и CHCl₃ (5 мл). Реакционную массу перемешивают 4 ч при температуре 60°С. Затем методом колоночной хроматографии на SiO₂ выделяют 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]додека-1(12),8,10-триен-7-он общей формулы (1) с выходом 44%.

Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в табл. 1

Спектральные характеристики 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1)

4-Тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]додека-1(12),8,10-триен-7-он

Аморфное вещество кремового цвета. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.05 (д, 2Н, S-CH₂-NH, ³J 6.3 Гц), 4.67 (д, 2Н, S-CH₂-NH, ³J 6.3 Гц), 6.88 (д, 1Н, HC_Ar, ³J 7.6 Гц), 7.04 (уш.с, 1H, HC_Ar), 7.08 (д, 1Н, HC_Ar, ³J 6.8 Гц), 7.19 (уш.с, 1Н, HC_Ar), 6.21 и 8.98 (оба т, 2Н, HN, ³J 6.3 Гц). Спектр ЯМР ¹³С, (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 60.68 (S-CH₂-NH), 63.39 (S-CH₂-N(H)C=O), 111.63 (Ph), 115.28 (Ph), 116.12 (Ph), 128.88 (Ph), 135.19 (Ph), 148.34 (Ph), 167.44 (C(O)NH₂). Масс-спектр (ХИАД), m/z (I_отн., %): 74 (100) [M-C₇H₅NO-H]⁺, 195 (56) [М+Н]⁺. Масс-спектр, m/z (I_отн., %): 235.125 [M+Na+H₂O]⁺, 279.168 [М+K+2H₂O]⁺.

4-Тиа-2,6-диазабицикло[6.2.2]додека-1(10),8,11-триен-7-он

Аморфное вещество кремового цвета. Спектр ЯМР ¹Н (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 4.55 (уш.с, 2Н, S-CH₂-NH), 4.66 (уш.с, 2Н, S-CH₂-NH), 6.68 (д, 2Н, HC_Ar, ³J 8.0 Гц), 7.64 (т, 2Н, HC_Ar, ³J 8.0 Гц), 6.90 и 8.64 (оба уш.с, 2Н, HN). Спектр ЯМР ¹³С, (ДМСО-d₆), δ, м.д.: 51.91 (S-CH₂-NH), 63.25 (S-CH₂-N(H)C=O), 111.81 (Ph), 121.75 (Ph), 129.49 (Ph), 150.58 (Ph), 167.19 (C(O)NH₂). Масс-спектр (ХИАД), m/z (I_отн., %): 120 (50) [M-C₂H₅NS+H]⁺, 194 (100) [M]⁺.

Способ получения 4-тиа-2,6-диазабицикло[6.3.1]{[6.2.2]}-додека-1(12{10}),8,10{11}-триен-7-онов общей формулы (1)

,

отличающийся тем, что мета- или пара-аминобензамид подвергается взаимодействию с N,N,N',N'-тетраметилметандиамином и Na₂S⋅9H₂O в присутствии катализатора RbNO₃ при мольном соотношении аминобензамид : N,N,N',N'-тетраметилметандиамин : Na₂S⋅9H₂O : [кат] = 10:(15-25):10:(1-3) при температуре 60-80°С в течение 7.5-8.5 ч в смеси хлороформ : этанол = 1:1 в качестве растворителя.