Новые производные пирролидина
Изобретение относится к (2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2 карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амиду или его фармацевтически приемлемой соли. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении цистеиновой протеазы катепсина, на основе указанного соединения. Технический результат – получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которое может найти свое применение в медицине для лечения метаболических заболеваний опосредованых катепсином S. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 70 пр.
Настоящее изобретение относится к органическим соединениям, полезным для терапии и/или профилактики у млекопитающих, и, в частности, к соединениям, которые являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина, в частности цистеиновой протеазы катепсина S.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединению формулы (I)
(I)
где
R1 представляет собой водород, алкил, галоалкил, галоген или триазолил; и
R2 представляет собой (гало)(окси)пиридинил, (алкил)(окси)пиридинил, (алкил)(галоалкил)пиразолил, галоалкоксифенил, алкоксифенил, циклоалкилоксифенил, циклоалкилокси, алкилтетразолил, триазолил, алкилтриазолил, диалкилтриазолил, галотриазолил, галоалкилпиразолил, формилфенил, аминопиримидинил, цианофенил, (алкокси)(дигало)фенил, гидроксиалкилфенил, бензо[1,3]диоксолил, диалкилтиазолил, алкилтиазолил, алкоксипиримидинил, диалкилизоксазолил или (гало)(галоалкил)триазолил;
или его фармацевтически приемлемой соли или эфиру.
Соединения по настоящему изобретению являются селективными ингибиторами цистеиновой протеазы катепсина (Cat), в частности катепсина S, и, следовательно, полезны для лечения метаболических заболеваний, таких как сахарный диабет, атеросклероз, аневризма брюшной аорты, заболевание периферических артерий, рак, снижение сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии. Кроме того, иммунно-опосредованные заболевания, таких как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, синдром Шегрена, красная волчанка, нейропатические боли, диабет I типа, астма и аллергии и связанные с кожей иммунные заболевания являются подходящими заболеваниями для лечения с помощью ингибитора катепсина S.
Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы (I) и их вышеуказанные соли сами по себе и их применение в качестве терапевтически активных веществ, способ получения указанных соединений, промежуточные соединения, фармацевтические композиции, лекарственные средства, содержащие указанные соединения, их фармацевтически приемлемые соли, применение указанных соединений и солей для профилактики и/или лечения заболеваний, особенно при лечении или профилактике сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, а также применение указанных соединений и солей для изготовления лекарственных средств для лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.
Катепсины млекопитающих представляют собой протеазы цистеинового типа, участвующие в ключевых стадиях биологических и патологических событий. Катепсины считаются хорошей лекарственной мишенью, поскольку существует возможность ингибировать ферментативную активность малыми молекулами, и поэтому они представляют интерес для фармацевтической промышленности (Bromme, D. (2001), 'Papain-like cysteine proteases', Curr Protoc Protein Sci, Chapter 21, Unit 21 2; Roberts, R. (2005), 'Lysosomal cysteine proteases: structure, function and inhibition of cathepsins', Drug News Perspect, 18 (10), 605-14).
Катепсина S в значительной степени экспрессируется в антиген-презентирующих клетках, таких как макрофаги и дендритные клетки, и клетках гладкой мускулатуры. (Hsing, L. C. and Rudensky, A. Y. (2005), 'The lysosomal cysteine proteases in MHC class II antigen presentation', Immunol Rev, 207, 229-41; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95). В то время как катепсин S лишь слабо экспрессируется в нормальной артериальной ткани, в атеросклеротических артериях наблюдается его сильная сверхрегуляция (Liu, J., et al. (2006), 'Increased serum cathepsin S in patients with atherosclerosis and diabetes', Atherosclerosis, 186 (2), 411-9; Sukhova, G. K., et al. (1998), 'Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells', J Clin Invest, 102 (3), 576-83).
Доклинические данные свидетельствуют о том, что функция катепсина S является критической при атеросклерозе, поскольку мыши, дефицитные по катепсину S, обладают сниженным атеросклеротическим фенотипом при исследованиях в соответствующих мышиных моделях. У LDL-Rec дефицитных мышей сообщается о снижении накопления липидов, разрушения эластиновых волокон и хронического артериального воспаления. У APO E дефицитных мышей сообщалось о значительном снижении ранних разрывов склеротических бляшек. При хронической почечной недостаточности у CatS /Apo-E дефицитных мышей сильное уменьшение ускоренной кальцификации наблюдается в верхней части антиатеросклеротической активности в артериях и сердечных клапанов (Aikawa, E., et al. (2009), 'Arterial and aortic valve calcification abolished by elastolytic cathepsin S deficiency in chronic renal disease', Circulation, 119 (13), 1785-94; de Nooijer, R., et al. (2009), 'Leukocyte cathepsin S is a potent regulator of both cell and matrix turnover in advanced atherosclerosis', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 29 (2), 188-94; Rodgers, K. J., et al. (2006), 'Destabilizing role of cathepsin S in murine atherosclerotic plaques', Arterioscler Thromb Vasc Biol, 26 (4), 851-6; Sukhova et al. (2003), 'Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice', J Clin Invest, 111 (6), 897-906). Это говорит о том, что потенциальный ингибитор катепсина S будет стабилизировать атеросклеротические бляшки посредством уменьшения разрушения внеклеточного матрикса за счет уменьшения провоспалительного состояния и снижения ускоренной кальцификации, и затем его клинических проявлений.
Эти фенотипы, описанные в моделях атеросклероза находятся в соответствии с известными клеточными функциями катепсина S. Во-первых, катепсин S участвует в деградации внеклеточного матрикса, что стабилизирует бляшки. В частности, катепсин S обладает мощным эластинолитическим действием и может осуществлять её при нейтральном рН, эта особенность отличает катепсин S от всех других катепсинов. Во-вторых, катепсин S является главной протеазой, участвующей в процессинге антигенов, в частности расщеплении инвариантной цепи в антиген-презентирующих клетках, что приводит к снижению вклада Т-клеток в хроническое воспаление в атеросклеротической ткани. Усиленное воспаление приводит к дальнейшему окислительному и протеолитическому повреждению тканей и, впоследствии, к дестабилизации бляшек (Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Driessen, C., et al. (1999), 'Cathepsin S controls the trafficking and maturation of MHC class II molecules in dendritic cells', J Cell Biol, 147 (4), 775-90; Rudensky, A. and Beers, C. (2006), 'Lysosomal cysteine proteases and antigen presentation', Ernst Schering Res Found Workshop, (56), 81-95).
Противовоспалительные и анти-эластинолитические свойства ингибитора Cat S делают его также хорошей мишенью при хронической обструктивной болезни легких (Williams, A. S., et al. (2009), 'Role of cathepsin S in ozone-induced airway hyperresponsiveness and inflammation', Pulm Pharmacol Ther, 22 (1), 27-32). Кроме того, учитывая его внеклеточные функции в деградации матрикса, ингибирование катепсина S будет влиять на образование неоинтимы и ангиогенез (Burns-Kurtis, C. L., et al. (2004), 'Cathepsin S expression is up-regulated following balloon angioplasty in the hypercholesterolemic rabbit', Cardiovasc Res, 62 (3), 610-20; Cheng, X. W., et al. (2004), 'Increased expression of elastolytic cysteine proteases, cathepsins S and K, in the neointima of balloon-injured rat carotid arteries', Am J Pathol, 164 (1), 243-51; Shi, G. P., et al. (2003), 'Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth', Circ Res, 92 (5), 493-500; Wang, B., et al. (2006), 'Cathepsin S controls angiogenesis and tumor growth via matrix-derived angiogenic factors', J Biol Chem, 281 (9), 6020-9). Поэтому ингибитор катепсина S может быть полезен при различных заболеваниях.
Катепсин S также играет важную роль в сокращении роста опухоли и инвазии опухолевых клеток, как описано у Roberta E. Burden in Clin Cancer Res 2009;15(19). Кроме того, нефрэктомированные мыши с нокаутированным катепсином S показали значительное снижение артериальной кальцификации по сравнению с нефрэктомированными мышами дикого типа. Это указывает на то, что ингибирование катепсина S может оказать благотворное влияние на снижение сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической почечной недостаточностью (Elena Aikawa, Circulation, 2009, 1785-1794).
В настоящем описании термин “алкил”, самостоятельно или в комбинации, означает линейную или с разветвленной цепочкой алкильную группу из 1 - 8 атомов углерода, в частности линейную или с разветвленной цепочкой алкильную группу из 1 - 6 атомов углерода, и более конкретно линейную или с разветвленной цепочкой алкильную группу из 1 - 4 атомов углерода. Примерами линейных или с разветвленной цепочкой C1-C8 алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, изомерные пентилы, изомерные гексилы, изомерные гептилы и изомерные октилы, в частности метил, этил, пропил, бутил и пентил, более конкретно метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил и изопентил. Конкретный пример алкила представляет собой метил.
Термин “циклоалкил”, самостоятельно или в комбинации, означает циклоалкильное кольцо из 3 - 8 атомов углерода и в частности циклоалкильное кольцо из 3 - 6 атомов углерода. Примерами циклоалкилов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, циклогептил и циклооктил. Конкретным примером “циклоалкила” является циклопропил.
Термин “окси”, самостоятельно или в комбинации, означает -O- группу.
В качестве исключения, “(окси)пиридинил” относится к py+-O-, где py представляет собой пиридин.
Термин “алкокси”, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы алкил-O-, в которой термин "алкил" обладает данным ранее определением, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Конкретными “алкокси” являются метокси и этокси, и в частности метокси.
Термин “циклоалкилокси”, самостоятельно или в комбинации, означает группу формулы циклоалкил-O-, в которой термин "циклоалкил" обладает данным ранее определением. Конкретным циклоалкилокси является циклопропилокси.
Термины “галоген” или “гало”, самостоятельно или в комбинации, означают фтор, хлор, бром или йод и в частности фтор, хлор или бром, более конкретно фтор и хлор. Термин “гало” в комбинации с другой группой обозначает замещение указанной группы по меньшей мере одним галогеном, в частности замещение одним-пятью галогенами, в частности одним- четырьмя галогенами, т.е. одним, двумя, тремя или четырьмя галогенами. Конкретным “галогеном” является хлор.
Термин “галоалкил”, самостоятельно или в комбинации, обозначает алкильную группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. В частности “галоалкилами” являются трифторметил и дифторметил, в частности трифторметил.
Термин “галоалкокси ”, самостоятельно или в комбинации, обозначает алкокси группу, замещенную по меньшей мере одним галогеном, в частности замещенную одним-пятью галогенами, в частности одним-тремя галогенами. Конкретным “галоалкокси” является трифторметокси.
Термины “гидроксил” и “гидрокси”, самостоятельно или в комбинации, обозначают группу -OH.
Термин “карбонил”, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -C(O)-.
Термин “формил”, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу -CH(O)
Термин “амино”, самостоятельно или в комбинации, обозначает группу первичного амина (-NH2), вторичного амина (-NH-), или группу третичного амина (-N-).
Термин " фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства свободных оснований или свободных кислот, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Соли образуются с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, в частности соляная кислота, и органических кислот, таких как уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, N- ацетилцистеин. Кроме того, эти соли могут быть получены посредством добавления неорганического основания или органического основания к свободной кислоте. Соли, полученные из неорганических оснований включают, без ограничения, соли натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния. Соли, полученные из органических оснований, включают, без ограничения, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные смолы, такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, лизин, аргинин, N-этилпиперидин, пиперидин, полиаминовые смолы. Соединение формулы (I) может также присутствовать в виде цвиттерионов. Особенно предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и метансульфоновой кислоты.
"Фармацевтически приемлемые эфиры" означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях in vivo. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как метоксиметиловые эфиры, метилтиометиловые эфиры и пивалоилоксиметиловые эфиры. Дополнительно, любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) in vivo, включены в объем настоящего изобретения.
Если один из исходных материалов или соединений формулы (I) содержат одну или более функциональных групп, которые не являются стабильными или являются реактивными в условиях реакции одной или нескольких реакционных стадий, соответствующие защитные группы (как описано, например, в “Protective Groups in Organic Chemistry” by T. W. Greene and P. G. M. Wutts, 3rd Ed., 1999, Wiley, New York) могут быть введены перед критической стадией, используя способы, хорошо известные в данной области. Такие защитные группы могут быть удалены на более поздней стадии синтеза с использованием стандартных способов, описанных в литературе. Примерами защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), 9-флуоренилметил карбамат (Fmoc), 2-триметилсилилэтил карбамат (Теос), карбобензилокси (Cbz) и п-метоксибензилоксикарбонил (Moz).
Соединение формулы (I) может содержать несколько асимметричных центров и может присутствовать в форме оптически чистых энантиомеров, смесей энантиомеров, таких как, например, рацематы, смесей диастереоизомеров, диастереоизомерных рацематов или смесей диастереоизомерных рацематов.
Термин "асимметричный атом углерода" означает атом углерода с четырьмя различными заместителями. Согласно правилам Кана - Ингольда - Прелога асимметричный атом углерода может быть "R" или "S" конфигурации.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к:
Соединение формулы (I), где R1 представляет собой алкил, галоалкил или галоген;
Соединение формулы (I), где R1 представляет собой метил, трифторметил или хлор;
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой (алкил)(галоалкил)пиразолил, алкилтетразолил, триазолил, алкилтриазолил, диалкилтриазолил, галотриазолил, галоалкилпиразолил, диалкилтиазолил, алкилтиазолил или диалкилизоксазолил;
Соединение формулы (I), где R2 представляет собой (метил)(трифторметил)пиразолил, метилтетразолил, триазолил, метилтриазолил, диметилтриазолил, хлоротриазолил, трифторметилпиразолил, дифторметилпиразолил, диметилтиазолил, метилтиазолил или диметилизоксазолил;
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I), выбранному из:
(2S,4R)-4-[4-(2-хлор-1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2'-трифторметокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2'-этокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2'-циклопропокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2,4-di(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-циклобутоксифенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(3-метил-2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
(2S,4R)-4-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формил-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(3-хлор-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил) пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этоксибифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этокси-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2'-циано-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этокси-4',5'-дифтор-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(гидроксиметил)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(4-трифторметил-пиразол-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-2-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(1-Дифторметил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(гидроксиметил)-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(2-метилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-тетразол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2R,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид; и
(2S,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), выбранному из:
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил) циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(3-хлор-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил) пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил) пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(4-трифторметил-пиразол-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-2-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(1-Дифторметил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(2-метилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2S,4R)-4-(4-тетразол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид;
(2S,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид;
(2R,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид; и
(2S,4R)-4-[4-(1-метил-3-трифторметил-1H-пиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.
Настоящее изобретение, в частности, относится к соединению формулы (I), которое представляет собой (2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид.
Следующие сокращения используются в настоящем изобретении.
AcOEt: этилацетат;
ACN: ацетонитрил;
boc: трет-Бутилоксикарбонил
BOP: бензотриазолил-N-окси-трис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат;
BOP-Cl: Бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)-фосфиновой кислоты хлорид;
Cbz: Карбобензилокси
CDI: 1,1'-карбонилдиимидазол;
ДХМ: дихлорметан
DIEA: диизопропилэтиламин;
DMAP: 4-Диметиламинопиридин
DMF: N,N-диметилформамид;
EDCI: N-(3-диметиламинопропил)-N'-этил-карбодиимид гидрохлорид;
EtOAc: Этилацетат;
Fmoc: 9-Флуоренилметилоксикарбонил
ч: час
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат;
HOBT: 1-гидроксибензотриазол;
Основание Хунига: этил-диизопропиламин
mCPBA или MCPBA: мета-хлорпербензойная кислота;
MeOH: метанол
Mes-Cl: мезилхлорид;
мин: минута
Na2SO4: сульфат натрия
Nos-Cl: 3-нитробензолсульфонилхлорид;
Pd2(dba)3: Трис(дибензилиденацетон)дипалладий
PyBOP: бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинфосфониягексафторфосфат;
TBTU: O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат;
ТГФ: тетрагидрофуран;
ТФУ: трифторуксусная кислота; и
Tos-Cl: толуол-4-сульфонилхлорид.
Соединения формулы (I) могут быть получены известными способами или в соответствии с методиками, описанными на Схемах 1 и 2 ниже.
Схема 1
Определения: a) Кислота: например метансульфоновая кислота, фенилсульфоновая кислота, трифторметил сульфоновая кислота, HCl, HBr, серная кислота, ТФУ, муравьиная кислота; b) X: OH, Cl, O-SO2-LG1; c) LG1: Уходящая группа, такая как фенил, метил, этил, 3-нитрофенил, 4-метилфенил, 4-бромфенил, трифторметил; d) LG2: F, Cl, Br, I, B(OH)2, B(OR3)2; e) R1 как определено выше; f) R3: метил, этил или оба R3 образуют вместе с атомами кислорода и бора, к которым они присоединенены кольцо, такое как 4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан; g) Окисление: окисление проводится с помощью по меньшей мере одного окилительного агента, известного из уровня техники , такого как пероксидный или металлический комплекс перекиси водорода, оксона или mCPBA; h) R2 как определено выше; i) LG3: H, B(OH)2, B(OR3)2, Br или I.
Проводят депротекцию Boc-защищенного соединения 1 с помощью подходящей кислоты, такой как ТФУ, HCl, муравьиная кислота, серная кислота и т.д. с получением после кристаллизации соли 2. Взаимодействие соли 2 с 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислотой в присутствии основания, такого как триэтиламин, Основание Хунига или N-метилморфолина и подходящего амидсвязывающего реагента, такого как HATU, PyBop, TBTU, CDI, EDCI, BOP или Bop-Cl, дает амид 3. Альтернативно, 2 взаимодействует с 1-трифторметил-циклопропанкарбоновой кислотой в присутствии, например, оксалилхлорида, тионилхлорида, фосфорилхлорида, фосгена или трифосгена с получением амида 3. Открытие кольца лактама 3 с помощью 1-амино-циклопропанкарбонитрила или его солей, например, солянокислой соли , проводится в присутствии подходящего основания, такого. например, как основание Хунига, триэтиламина, натрия 2-этилгексаноата, пиридина или лутидина при повышенной температуре между 30°C – 80°C с получением спирта 4. Взаимодействие спирта 4 с сульфонилхлоридным производным, таким как сульфонилхлорид метана, фенилсульфонилхлорид, тозилхлорид, нозилхлорид или ангидридов, таких как трифлатный ангидрид, дает соединение 5. Тиоэфир 6 получили посредством взаимодействия сульфоната 5 с тиофенолом 5b в присутствии подходящего основания, такого как основание Хунига, триэтиламин, пиридин, лутидин, Na2CO3, K2CO3 или Cs2CO3. Последующее окисление тиоэфира 6 с помощью источника пероксида, такого как пероксид водорода, mCPBA, оксоновый или металлический комплекс пероксида водорода, такой как MoO2Cl2/H2O2 или NaxWyOz/H2O2 системы дает выход сульфона 7. Соединение 7 может либо сразу взаимодействовать с гетероциклическими соединениями по типу SNAr в присутствии основания, такого как оснвоание Хунига, триэтиламин, пиридин, лутидин, Na2CO3, K2CO3 или Cs2CO3 или через реакцию Сузуки с бороновыми кислотами или их эфирами, с использованием металлических катализаторов и оснований, известных из уровня техники, таких как , например, Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3 или источник Pd с фосфиновым лигадом с получением конечного соединения 8.
Определения: a) R1 как определено выше; b) R3: метил, хлор.
Окисление пиридиновых производных до соответствующего N-оксида может быть выполнено с использованием окислительного реагента, такого как пероксид водорода, mCPBA или оксон.
Настоящие изобретение, таким образом, также относится к способу получения соединения формулы (I), содержащему:
(a) Взаимодействие соединения формулы (A)
в присутствии соединения формулы R2-LG2, где R1 и R2 являются такими, как определено в любом из пп. 1 - 6 и где LG1 представляет собой F, Cl, Br, I, B(OH)2 или B(OR3)2, LG2 представляет собой H, B(OH)2, B(OR3)2, Br или I и каждый R3 независимо выбран из метила, этила и оба R3 вместе с атомами кислорода и бора, к которым они присоединены образуют органобороновое кольцо; или
(b) Взаимодействие соединения формулы (B)
в присутствии окислительного реагента, где R1 является таким, как определено в любом из пунктов 1 – 6, и R4 представляет собой галоген или алкил.
Примерами окислительных реагентов являются, например пероксид водорода, mCPBA или оксон.
4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан является примером органоборонового кольца.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к соединению формулы (I) которое получено в соответствии с вышеприведенным способом.
В другом воплощении изобретения предложена фармацевтическая композиция или лекарственное средство, содержащее соединение по изобретению и терапевтически инертный носитель, разбавитель или эксципиент, а также способ применения соединений по изобретению для получения таких композиции и лекарственного средства. В одном примере соединение формулы (I) может быть составлено путем смешивания при комнатной температуре при подходящем рН и при желаемой степени чистоты с физиологически приемлемыми носителями, то есть носителями, которые нетоксичны для реципиентов в дозировках и концентрации, используемые в галеновой форме введения. РН композиции зависит главным образом от конкретного применения и концентрации соединения, но предпочтительно находится в диапазоне от примерно 3 до примерно 8. В одном примере соединение формулы (I) составлено в ацетатном буфере при рН 5. В другом воплощении соединение формулы (I) является стерильным. Соединение может храниться, например, в виде осадка или аморфной композиции, в виде лиофилизированной композиции или в виде водного раствора.
Композиции формулируются, дозируются и вводятся в соответствии с надлежащей медицинской практикой. Факторы для рассмотрения в этом контексте включают конкретное расстройство, которое лечат, конкретное млекопитающее для лечения, клиническое состояние отдельного пациента, причину расстройства, место доставки агента, способ введения, схему введения , и другие факторы, известные врачам.
Соединения по изобретению могут вводиться любыми подходящими способами, включая пероральный, местный (включая буккальный и подъязычный), ректальный, вагинальный, трансдермальный, парентеральный, подкожный, внутрибрюшинный, внутрилегочный, внутрикожный, интратекальный и эпидуральный и интраназальный, и, в случае необходимости при местном лечении, внутриочаговое введение. Парентеральные инфузии включают внутримышечное, внутривенное, внутриартериальное, внутрибрюшинное или подкожное введение. Соединения по изобретению можно вводить, в частности, интраветриальным путем.
Соединения настоящего изобретения могут быть введены в любой удобной форме введения, например, таблетки, порошки, капсулы, растворы, дисперсии, суспензии, сиропы, спреи, суппозитории, гели, эмульсии, пластыри и т. д. Такие композиции могут содержать компоненты, обычные для фармацевтических препаратов, например, разбавители, носители, модификаторы рН, подсластители, наполнители и другие активные агенты.
Типичный препарат получают путем смешивания соединения настоящего изобретения и носителя или эксципиента. Подходящие носители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области и подробно описаны, например, у Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; and Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Препараты могут также включать один или несколько буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, смачивающих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиоксидантов, кроющих агентов, скользящих агентов, вспомогательных средств для обработки, красителей, подсластителей, ароматизирующие добавки, ароматизаторы, разбавители и другие известные добавки с получением наилучшего представления лекарственного средства (то есть соединения настоящего изобретения или его фармацевтической композиции) или средств для получения фармацевтического продукта (то есть лекарственного средства).
Настоящее изобретение также относится к:
Соединение формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества;
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель;
Применение соединения формулы (I) для получения лекарственного средства для лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии;
Соединение формулы (I) для применения при лечении или профилактике сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии; и
Способ лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, болезни периферических артерий, рака, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек, диабетической нефропатии, диабетической ретинопатии и возрастной макулярной дистрофии, который содержит введение эффективного количества соединения формулы (I) нуждающемуся в этом пациенту.
Настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не имеют ограничивающего характера.
Примеры
Пример 1
(2S,4R)-4-[4-(2-хлор-1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 10 мл круглодонной колбе CAS 1252637-43-6 (0.05 г, 78.7 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с дихлорметаном (1 мл) с получением бесцветного раствора. 3-хлорпербензойную кислоту (20.4 мг, 118 мкмоль, Экв: 3 x 1.5 каждая через 24 ч, 48 ч, 72 ч) добавили. Реакционную смесь нагрели до 22 °C и перемешивали в течение всего 168 ч. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (25 мг; 50%). m/z = 651.2 [M+H]+.
Пример 2
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-1-окси-пиридин-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 10 мл круглодонной колбе, CAS 1252637-46-9 (50 мг, 81.4 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с дихлорметаном (1 мл) с получением бесцветного раствора. mCPBA (21.1 мг, 122 мкмоль, Экв: 1.5) добавили. Реакционную смесь нагрели до 22 °C и перемешивали в течение всего 20 ч. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (40 мг; 78%). m/z = 631.3 [M+H]+.
Пример 3
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-5-трифторметил-2Hpyrazol-3-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
a) (1S,4S)-3-оксо-2-окса-5-азоний-бицикло[2.2.1]гептана метансульфонат
(1S,4S)-3-оксо-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (100.0 г, 469 ммоль) растворили в этилацетате (970 мл) и метансульфоновую кислоту (43.5 мл, 659 ммоль) добавили при 45°C. Смесь перемешивали в течение 16 ч при 45°C. Суспензию охладили до комнатной температуры, отфильтровали, и преципитат промыли этилацетатом (240 мл) и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого кристаллического осадка (94.2 г, 96%). m/z = 113 [M-H]-.
b) (1S,4S)-5-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-он
1-трифторметил-циклопропанкарбоновую кислоту (167.0 г, 1084 ммоль) суспендировали в толуоле (500 мл) и затем диметилформамид (3.6 мл, 47 ммоль) добавили. Смесь охладили до 2°C (ледяная ванна) и раствор оксалилхлорида (90 мл, 1037 ммоль) в толуоле (167 мл) добавили по каплям (в течение 25 мин). Смесь затем перемешивали в течение дополнительных 30 мин, и затем в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем её охладили до 0°C снова (баня сухой лед /метанол) и (1S,4S)-3-оксо-2-окса-5-азоний-бицикло[2.2.1]гептана метансульфонат (200 г, 956 ммоль), тетрагидрофуран (330 мл) и триэтиламин (500 мл, 3.59 моль) медленно добавили, поддерживая реакционную температуру ниже 5°C. Особенно после добавления 50% триэтиламина, реакция становится сильно экзотермичной и существенным является эффективное охлаждение. Смесь перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, перед тем, как её влили в водный раствор лимонной кислоты (10 % в воде, 1.6 л) и фазы разделили. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3 x 500 мл). Объединенные органические экстракты промыли 20 соляным раствором (500 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный продукт (245 г, коричневое масло) растворили в дихлорметане (330 мл) перед тем, как добавили этилацетат (130 мл) и гептан (660 мл) и дихлорметан осторожно удалили с помощью дистилляции под вакуумом. Продукт начал кристаллизоваться. Суспензию охладили до 2°C (ледяная баня) и перемешивали в течение 1 ч перед тем, как её отфильтровали. Преципитат промыли смесью этилацетат/гептан 1:9 (об./об., 300 мл) и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневого порошка (219 г, 92%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.17-1.25 (m, 1H), 1.30 (dd, J = 5.3 Hz, 8.3 Hz, 1H), 1.37-1.46 (m, 2H), 2.13 and 2.37 (AB, JAB = 10.7 Hz, each 1H), 3.63 and 3.73 (AB, JAB = 12.1 Hz, each 1H), 4.99 (s, 1H), 5.21 (s, 1H).
c) (2S,4S)-4-гидрокси-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
(1S,4S)-5-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-2-окса-5-аза-бицикло[2.2.1]гептан-3-он (220 г, 883 ммоль), 1-амино-циклопропанкарбонитрила гидрохлорид (140 г, 1.18 моль) и натрия 2-этилгексаноат (97%, 230 г, 1.34 моль) растворили в воде (1.32 L). Смесь перемешивали в течение 20 ч при 53°C. После охлаждения до комнатной температуры тетрагидрофуран (880 мл) добавили и смесь подкислили посредством добавления концентрированной соляной кислоты (37% м/м, 47 мл), с последующим добавлением хлорида натрия (440 г). После экстрагирования этилацетатом (1 x 1.4 л, 3 x 550 мл), объединенные органические экстракты высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. При объеме приблизительно 1.5 л продукт начал кристаллизоваться после добавления затравочных кристаллов. Объем суспензии дополнительно уменьшили до приблизительно 500 мл и охладили до 2°C (ледяная баня). После перемешивания в течение 60 мин, кристаллы отфильтровали, промыли смесью этилацетат/гептан 1:1 (об./об., 600 мл) и гептаном (300 мл), и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке в виде серо-белых кристаллов (255.0 г, 87%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz):d 1.18-1.29 (m,4H), 1.30-1.42 (m, 2H), 1.50-1.59 (m, 2H), 2.17-2.26 (m, 1H), 2.29 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.73 and 3.96 (ABX, JAB = 11.8 Hz, JAX = 4.3 Hz, JBX = 0 Hz, each 1H), 4.43-4.53 (m, 2H), 4.81 (brd, J = 8.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H).
d) Бензолсульфоновой кислоты (3S,5S)-5-(1-циано-циклопропилкарбамоил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-3-иловый эфир
(2S,4S)-4-гидрокси-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид (100.0 г, 301.8 ммоль) растворили в тетрагидрофуране (500 мл). Смесь охладили до 2°C (ледяная баня), бензолсульфонилхлорид (99%, 48 мл, 370.5 ммоль), 4-(диметиламино)пиридин (98%, 2.0 г, 16.0 ммоль) и триэтиламин (75.0 мл, 539 ммоль) добавили последовательно и смесь перемешивали в течение 15 мин. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 20 ч. После охлаждения до 2°C (ледяная баня) воду (150 мл) и метанол (350 мл) добавили. Тетрагидрофуран осторожно выпарили под вакуумом (приблизительно 500 мл) и воду (500 мл) медленно добавили. После добавления 300 мл воды кристаллизацию инициировали посредством добавления затравочных кристаллов. Получившуюся суспензию перемешивали в течение 30 мин при 2°C (ледяная баня) и отфильтровали. Осадок промыли смесью метанол/вода 1:2 (об./об., 300 мл) и гептаном (300 мл) и высушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белых кристаллов (140.8 г, 99%). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): d 1.06-1.27 (m, 4H), 1.28-1.41 (m, 2H), 1.44-1.54 (m, 2H), 2.26 (ddd, J = 5.9 Hz, 9.4 Hz, 14.2 Hz, 1H), 2.59 (ddd, J = 3.8 Hz, 3.8 Hz, 14.2 Hz, 1H), 3.90 and 4.03 (ABX, JAB = 12.5 Hz, JAX = 4.0 Hz, JBX = 5.2 Hz, each 1H), 4.57 (br d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.02-5.09 (m, 1H), 7.08 (br s, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.71 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 2H).
e) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-трифторметил-фенилсульфанил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3d) (7.03 г, 14.9 ммоль, Экв: 1.00) растворили в пропонитриле (80 мл) и 4-бромо-2-трифторметил-бензолтиол CAS 1208075-10-8 (5.75 г, 22.4 ммоль, Экв: 1.50) добавили. Затем триэтиламин (3.02 г, 4.16 мл, 29.8 ммоль, Экв: 2.00) осторожно добавили и реакционную смесь перемешивали при кипении с обратным холодильником в течение 18 ч. Реакционную смесь экстрагировали 10% водным раствором Na2CO3 / AcOEt. Органические слои высушили над Na2SO4, отфильтровали и эвапорировали. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 120 г, 0% - 50% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (8.14 г; 96%). m/z = 571.9/570.1 [M+H]+. (Br изотопы).
f) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3e) (8.14 г, 14.3 ммоль, Экв: 1.00) растворили в дихлорметане (50 мл) и осторожно по порциям добавили mCPBA (5.17 г, 30.0 ммоль, Экв: 2.10). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°C. Реакционную смесь экстрагировали 10% водным раствором Na2CO3 и водным насыщенным раствором Na2S2O3. Органические слои высушили над Na2SO4 и Na2SO3 в течение 2 ч, отфильтровали и эвапорировали (внимание, пероксид!) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (8.6 г; 100%). m/z = 602.0/604.0 [M+H]+. (Br isotopes)
g) (2S,4R)-4-[4-(2-метил-5-трифторметил-2H-пиразол-3-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3f) (500 мг, 830 мкмоль, Экв: 1.00), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразол (275 мг, 996 мкмоль, Экв: 1.20) и трифенилфосфин (43.5 мг, 166 мкмоль, Экв: 0.20) растворили в 1,2-диметоксиэтане (6 мл). Pd(OAc)2 (18.6 мг, 83.0 мкмоль, Экв: 0.10) и 2M водный раствор Na2CO3 (1.5 мл) добавили к раствору. Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 8 ч. Реакционную смесь влили в 0.1 M водный раствор HCl (100 мл) и экстрагировали с помощью ДХМ. Водный слой промыли с помощью ДХМ (3 x 50 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, 0% - 80% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (410 мг; 74%). m/z = 670.1169 [M-H]-.
Пример 4
(2S,4R)-4-(2'-трифторметокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3f) (50 мг, 83.0 мкмоль, Экв: 1.00), 2-(трифторметокси)фенилбороновую кислоту (20.5 мг, 99.6 мкмоль, Экв: 1.20) и трифенилфосфин (4.35 мг, 16.6 мкмоль, Экв: 0.20) растворили в 1,2-диметоксиэтане (1 мл). Pd(OAc)2 (1.86 мг, 8.3 мкмоль, Экв: 0.10) и водный раствор 2M Na2CO3 (250 мкл) добавили к раствору и перемешивали при 50°C в течение 8 ч. Неочищенное вещество отфильтровали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (41 мг; 72%). m/z = 684.0 [M+H]+.
Пример 5
(2S,4R)-4-(2'-этокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 5 получили по аналогии с примером 4 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 3f) и 2-этоксифенилбороновой кислоты с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (40 мг; 75%). m/z = 644.1[M+H]+.
Пример 6
(2S,4R)-4-(2'-циклопропокси-3-трифторметил-бифенил-4-сульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 6 получили по аналогии с примером 4 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 3f) и 2-циклопропоксифенилбороновой кислоты с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (39 мг; 72%). m/z = 656.3 [M+H]+.
Пример 7
(2S,4R)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
a) (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-фенилсульфанил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 250 мл четырехгорловой колбе пример 3d) (7 г, 14.8 ммоль, Экв: 1.00) и 4-фтор-2-трифторметил-бензолтиол (CAS 1208077-00-2) (4.08 г, 20.8 ммоль, Экв: 1.40) объединили с пропионитрилом (70 мл) с получением желтого раствора. Триэтиламин (5.38 мл, Экв: 2.60) добавили при 22° C. Реакционную смесь нагрели до 110 °C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь влили в этилацетат (300 мл) и экстрагировали с помощью водного 10% раствора Na2CO3 (2 x 100 мл). Водный слой снова экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 250 мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором NaCl (1 x 75 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 120 г, 20% - 70% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (6.83 г; 90 %). m/z = 510.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 250 мл круглодонной колбе пример 7a) (5.85 г, 11.5 ммоль, Экв: 1.00) объединили с дихлорметаном (80 мл) с получением белой суспензии. 3-хлорперокси-бензойную кислоту (5.15 г, 29.9 ммоль, Экв: 2.60) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при 22° C. После этого, 3- хлорпероксибензойную кислоту (991 мг, 5.74 ммоль, Экв: 0.5) добавили и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 72 ч. Реакционную смесь влили в 200 мл дихлорметана и экстрагировали водным раствором 10% Na2CO3 (3 x 150 мл). Водный слой снова экстрагировали дихлорметаном (3 x 150мл). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором Na2S2O3 (4 x 100 мл)->(Пероксид тест), солевым раствором (1 x 100 мл), высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (6.36 г; 100%). m/z = 542.3 [M+H]+. m/z = 540.3 [M-H]-.
c) (2S,4R)-4-(4-Циклобутокси-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 10 мл круглодонной колбе, пример 7b) (100.0 мг, 185 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с DMA (1.5 мл) с получением светло-желтого раствора. Карбонат цезия (72.2 мг, 222 мкмоль, Экв: 1.20) и циклобутанол (20.0 мг, 21.7 мкл, 277 мкмоль, Экв: 1.5) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 25 °C. После этого, дополнительный циклобутанол (13.3 мг, 14.5 мкл, 185 мкмоль, Экв: 1.00) добавили и реакционную смесь перемешивали при 25 °C в течение 18 ч. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (31 мг; 28%). m/z = 592.3 [M-H]-.
Пример 8
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
a) (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-фенилсульфанил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 8a) получили по аналогии с примером 7a) с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 3d) и 2-хлор-4-фтор-бензолтиол с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной смолы (6.35 г; 96%). m/z = 476.1 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фтор-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 8b) получили по аналогии с примером 7b) с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 8a) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (6.55 г; 97%). m/z = 508.3 [M+H]+.
c) (2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-2H-тетразол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
В 10 мл круглодонной колбе, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 8b)) (400 мг, 788 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с DMA (5 мл) с получением бесцветного раствора. 5-метил-1H-тетразол (132 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00) и карбонат цезия (513 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00) добавили. Реакционную смесь нагрели до 80 °C и перемешивали в течение 3 ч. После этого, 5-метил-1H-тетразол (13.2 мг, 0.158 ммоль, Экв: 0.20) добавили и смесь перемешивали при 80 °C в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (1x), водой (3x) и солевым раствором (1x). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, Гептан/AcOEt 2/1, 1/1, 1/2, 1/3) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-коричневой пены (183 мг; 41%). m/z = 572.2 [M+H]+.
Пример 9
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-тетразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 9 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 8 в виде белой пены (198 мг; 44%). m/z = 572.2 [M+H]+.
Пример 10
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
В 10 мл круглодонной колбе, (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 8b)) (400 мг, 788 мкмоль, Экв: 1.00) объединили с DMA (5 мл) с получением бесцветного раствора. 1H-1,2,4-триазол (111 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00) и карбонат цезия (513 мг, 1.58 ммоль, Экв: 2.00) добавили. Реакционную смесь нагрели до 80 °C и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали с помощью EtOAc (2x). Органические слои объединили, промыли насыщенным водным раствором NaHCO3 (1x), водой (3x) и солевым раствором (1x). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенный материал очистили дважды с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 20 г, ДХМ/MeOH 98/2, 19/1) и (силикагель, 20 г, Гептан/AcOEt 1/2, 1/3, 1/4) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (264 мг; 60%). m/z = 557.1[M+H]+.
Пример 11
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2,4-di(1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 11 получили в качестве побочного продукта в процессе синтеза примера 10 в виде белого осадка (34 мг; 7%). m/z = 590.1[M+H]+.
Пример 12
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(2H-1,2,3-триазол-2-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 12 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 1H-1,2,3-триазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (189 мг; 43%). m/z = 557.1[M+H]+.
Пример 13
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 13 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 12 в виде серо-белого осадка (170 мг; 39%). m/z = 557.1 [M+H]+.
Пример 14
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 14 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 3-метил-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (212 мг; 47 %). m/z = 571.2 [M+H]+.
Пример 15
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 15 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (400 мг; 76 %). m/z = 585.2[M+H]+.
Пример 16
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 16 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 3-хлор-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (432 мг; 81 %). m/z = 591.2 [M+H]+.
Пример 17
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 17 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 3-(трифторметил)-1H-пиразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (419 мг; 76 %). m/z = 624.1 [M+H]+.
Пример 18
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 18 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и 5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (411 мг; 73 %). m/z = 638.1 [M+H]+.
Пример 19
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
a) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фтор-2-метилфенилтио)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия e), с использованием 4-фтор-2-метилбензолтиола, и получили в виде светло-коричневой смолы (3.47 г, 97%). m/z = 456.4 [M+H]+.
b) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фтор-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия f) из (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фтор-2-метилфенилтио)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 19a) и получили в виде белой пены (2.84 г, 76%). m/z = 487.1202 [M+].
c) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
(2S,4R)-N-(1-Цианоциклопропил)-4-(4-фтор-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 19b, 70 мг, 144 мкмоль), 3-(трифторметил)-1H-пиразол (39.1 мг, 287 мкмоль) и карбонат цезия (93.6 мг, 287 мкмоль) объединили с N,N-диметилацетамидом (1.00 мл) в закрытой пробирке с получением белой суспензии. Реакционную смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. После фильтрации соединение, указанное в заголовке, выделили из реакционной смеси с помощью препаративной ВЭЖХ (zorbax C18 21.2x50 мм; поток: 20 мл/мин; градиент: ацетонитрил / вода (+0.1% муравьиная кислота) = (95%-5% - 5%-95%) за 7.5 мин; собрали с помощью 254 нм детектора; 28.8 мг, 33.2%). m/z = 604.14 [M+H+].
Пример 20
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
a) (2S,4R)-4-(4-бромофенилтио)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия e), с использованием 4-бромбензолтиола, и получили в виде бесцветной пены (952 мг, 95 %). m/z = 502.1/504.0 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия f) из (2S,4R)-4-(4-бромофенилтио)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20a) и получили в виде белого порошка (918 мг, 91%). m/z = 532.0/534.0 [M-H]-.
c) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b, 321 мг, 0.6 ммоль) и 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (185 мг, 900 мкмоль) в диоксане (6 мл) и карбонате натрия 2M в воде (1.5 мл, 3.00 ммоль) добавили при перемешивании и в атмосфере азота 1,1'-бис)дифенилфосфино)-ферроцен-палладий (II) дихлорид дихлорметановый комплекс (24.5 мг, 30.0 мкмоль). Реакционную смесь нагревали до 85°C в течение ночи. После охлаждения добавили воду и реакционную смесь экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гептан:этилацетат (9:1 до 1:4) в качестве элюента. Неочищенный продукт перемешивали со смесью гептан /диэтиловый эфир, отфильтровали и высушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (272.4 мг, 74 %). m/z = 614.1 [M-H]-.
Пример 21
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-циклобутоксифенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 21 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(2-хлор-4-фторфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропан-карбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 8b)) и циклобутанола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 16 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (166 мг; 60%). m/z = 560.2 [M+H]+.
Пример 22
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(3-метил-2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
a) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилтио)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия e), с использованием 4-бромбензолтиола, и получили в виде бесцветного масла (1087 мг, 89 %). m/z = 516.1/518.3 [M+H]+.
b) (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия f) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилтио)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22a) и 2-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты и получили в виде бесцветного воскообразного осадка (1.05 г, 93%). m/z = 550.2 / 548.2 [M+H]+.
c) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(3-метил-2'-(трифторметокси)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22a) и получили в виде серо-белой пены (179 мг, 57%). m/z = 630.3 [M+H]+.
Пример 23
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-3-трифторметил-пиразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 23 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 72 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (104 мг; 84%). m/z = 672.1325 [M+H]+.
Пример 24
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 24 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 3-метил-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 72 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (26 мг; 23%). m/z = 605.1390 [M+H]+.
Пример 25
(2S,4R)-4-[4-(3-метил-[1,2,4]триазол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 25 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 24 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (1.5 мг; 1.3 %). m/z = 605.1398 [M+H]+.
Пример 26
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 26 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (68 мг; 31%). m/z = 589.1110 [M+H]+.
Пример 27
(2S,4R)-4-[4-(3,5-диметил-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 27 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 3,5-диметил-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (122 мг; 53%). m/z = 619.1553 [M+H]+.
Пример 28
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола, и получили в виде белого осадка (31 мг, 8%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 602.2 [M-H]-.
Пример 29
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формил-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-формилфенилбороновой кислоты, и получили в виде белого осадка (146 мг, 51%). m/z = 574.2 [M+H]+.
Пример 30
(2S,4R)-4-[4-(3-хлор-[1,2,4]триазол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 30 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 3-хлор-1H-1,2,4-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 4 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (135 мг; 59%). m/z = 623.0708 [M+H]+.
Пример 31
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-(трифторметил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил) пирролидин-2-карбоксамид
Пример 31 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 24 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (26 мг; 23 %). m/z = 605.1397 [M+H]+.
Пример 32
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(1-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил) пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола, и получили в виде серо-белого осадка (16 мг, 5%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 618.3 [M+H]+.
Пример 33
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
a) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенилтио)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия e), с использованием 4-фторбензолтиол, и получили в виде серо-белой пены (2.72 г, 72%). m/z = 442.2 [M+H+].
b) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3, стадия f) из (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенилтио)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 33a) и получили в виде белой пены (840 мг, 29%). m/z = 474.11 [M+H+].
c) (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
В атмосфере аргона, (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 33, стадия b, 0.1 г, 211 мкмоль) объединили с N,N-диметилацетамидом (2.00 мл) с получением бесцветной суспензии. 3,5-диметил-1H-1,2,4-триазол (41.0 мг, 422 мкмоль) и карбонат цезия (138 мг, 422 мкмоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре. Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ (Zorbax Eclipse XDB-C18; 21,2x50 мм; поток: 25 мл/мин; градиент: ацетонитрил / вода (+0.1% муравьиная кислота) = (95%-5% - 5%-95%) за 6 мин; собрали с помощью 254 нм детектора) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного вязкого масла (13.2 мг, 11.4 %). m/z = 551.17 [M+H+].
Пример 34
(2S,4R)-4-(4-(1H-1,2,3-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 33, с использованием 1H-1,2,3-триазола на стадии c), и получили в виде вязкого бесцветного масла (2.5 мг, 2.83 %). m/z = 523.13 [M+H+]).
Пример 35
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 33, с использованием 3-(трифторметил)-1H-пиразола на стадии c), и получили в виде белого осадка (38.2 мг, 38.3 %). m/z = 590.13 [M+H+].
Пример 36
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразол-1-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 33, с использованием 5-метил-3-(трифторметил)-1H-пиразола на стадии c), и получили в виде белого осадка (22.1 мг, 21.7 %). m/z = 604.14 [M+H+]).
Пример 37
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2-формилфенилбороновой кислоты, и получили в виде белого порошка (57.6 мг, 52%). m/z = 558.2 [M-H]-.
Пример 38
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этоксибифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2-этоксифенилбороновой кислоты и получили в виде розового порошка (86.1 мг, 75%). m/z = 574.2 [M-H]-.
Пример 39
(2S,4R)-4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2-аминопиримидин-5-илбороновой кислоты, и получили в виде белого порошка (72 мг, 66%). m/z = 547.2 [M-H-].
Пример 40
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этокси-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-этоксифенилбороновой кислоты, и получили в виде серо-белого осадка (255 мг, 87%). m/z = 590.4 [M+H]+.
Пример 41
(2S,4R)-4-(2'-циано-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бензонитрила и получили в виде серо-белого осадка (43.2 мг, 12%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 571.2 [M+H]+.
Пример 42
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-этокси-4',5'-дифтор-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-этокси-4,5-дифторфенилбороновой кислоты и получили в виде серо-белого осадка (235.5 мг, 75%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 626.3 [M+H]+.
Пример 43
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(гидроксиметил)бифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
К раствору (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 37, 35.6 мг, 63.6 мкмоль) в метаноле (1 мл) добавили при перемешивании и в атмосфере азота борогидрид натрия (2.41 мг, 63.6 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Воду добавили и реакционную смесь экстрагировали дважды с помощью этилацетата. Органический слой промыли насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток перемешивали с гептаном в течение 15 минут, отфильтровали и высушили с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (26.4 мг, 74%). m/z = 560.2 [M-H]-.
Пример 44
(2S,4R)-4-(4-(2-аминопиримидин-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-аминопиримидин-5-илбороновой кислоты и получили в виде серо-белого осадка (78.8 мг, 70%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 563.4 [M+H]+.
Пример 45
(2S,4R)-4-[4-(2,2-дифтор-бензо[1,3]диоксол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3f) (100 мг, 166 мкмоль, Экв: 1.00), 2,2-дифторбензо[d][1,3]диоксол-5-илбороновую кислоту (50.3 мг, 249 мкмоль, Экв: 1.50) растворили в диоксане (2 мл). Водный 2M раствор Na2CO3 (415 мкл, 830 мкмоль, Экв: 5.00) и 1,1'-бис (дифенилфосфино)-ферроценпалладий (II) дихлорид дихлорметановый комплекс (6.78 мг, 8.3 мкмоль, Экв: 0.05) добавили к раствору и перемешивали при 85°C в течение 13 ч. Неочищенное вещество отфильтровали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (83 мг; 74%). m/z = 680.2 [M+H]+.
Пример 46
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(4-трифторметил-пиразол-1-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 46 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 4-(трифторметил)-1H-пиразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 24 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (75 мг; 62%). m/z = 657.1103 [M+H]+.
Пример 47
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-1-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 47 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 5-метил-1H-тетразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 24 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (63 мг; 28%). m/z = 605.1289 [M+H]+.
Пример 48
(2S,4R)-4-[4-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 5 мл пробирке для микроволновой печи пример 3f) (100 мг, 166 мкмоль, Экв: 1.00), ацетат калия (24.4 мг, 249 мкмоль, Экв: 1.50) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (9.59 мг, 8.3 мкмоль, Экв: 0.05) растворили в DMA (1 мл). Затем добавили 2,4-диметилтиазол (94.0 мг, 89.0 мкл, 830 мкмоль, Экв: 5.00). Пробирку закрыли и смесь перемешивали в течение 30 мин при 170° C в микроволновой печи. После этого, 2,4-диметилтиазол (94.0 мг, 89.0 мкл, 830 мкмоль, Экв: 5.00) добавили в реакционную смесь. Реакционную смесь нагревали в микроволновой печи при 170° C в течение 30 мин. Затем реакционную смесь влили в EtOAc (15 мл) и экстрагировали с помощью 0.1M водного раствора HCI (20 мл). Водный слой снова экстрагировали с помощью EtOAc (2 x 15мл). Органические слои объединили, затем высушили над Na2SO4, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, 0% - 60% EtOAc в ДХМ). Грубо очищенный материал дополнительно очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (11 мг; 10%). m/z = 635.1210 [M+H]+.
Пример 49
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 49 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2,4-диметилтиазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (44 мг, 39%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 565.2 [M-H]-.
Пример 50
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 50 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2-метилтиазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого порошка (42 мг, 38%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 551.3 [M-H]-.
Пример 51
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 2-метоксипиримидин-5-илбороновой кислоты и получили в виде белого порошка (67.2 мг, 60%). m/z = 562.1 [M-H]-.
Пример 52
(2S,4R)-4-(2-хлор-4-(5-метил-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 52 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 14 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (69 мг; 15 %). m/z = 571.2 [M+H]+.
Пример 53
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-2-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 53 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 1H-1,2,3-триазола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 24 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (89 мг; 41%). m/z = 590.1175 [M+H]+.
Пример 54
(2S,4R)-4-(4-[1,2,3]триазол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 54 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 53 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветной пены (38 мг; 36%). m/z = 590.1175 [M+H]+.
Пример 55
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 55 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 3,5-диметилизоксазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного осадка (10 мг, 9%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 549.2 [M-H]-.
Пример 56
(2S,4R)-4-[4-(1-Дифторметил-1Hпиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 3f) (100 мг, 166 мкмоль, Экв: 1.00), 1-(дифторметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (60.8 мг, 249 мкмоль, Экв: 1.50) растворили в диоксане (2 мл). Водный 2M раствор Na2CO3 (415 мкл, 830 мкмоль, Экв: 5.00) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий (II) дихлорид дихлорметановый комплекс (6.78 мг, 8.3 мкмоль, Экв: 0.05) добавили к раствору и перемешивали при 85°C в течение 14 ч. Неочищенное вещество отфильтровали и очистили с помощью препаративной ВЭЖХ. После этого материал очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, 0% - 66% EtOAc в гептане) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде светло-желтой пены (90 мг; 85%). m/z = 638.1113 [M-H]-.
Пример 57
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 57 получили в виде региоизомера в процессе синтеза примера 47 с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (34 мг; 15%). m/z = 604.2 [M-H]-.
Пример 58
(2S,4R)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-4-[2-трифторметил-4-(3-трифторметил-1Hpyrazol-4-ил)-бензолсульфонил]-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 58 получили по аналогии с примером 56 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 3f) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белого осадка (6.0 мг; 5.5 %). m/z = 658.5[M+H]+.
Пример 59
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-(гидроксиметил)-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 59 получили по аналогии с примером 43 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2'-формил-3-метилбифенил-4-илсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 29) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (36.1 мг, 45%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 574.2 [M-H]-.
Пример 60
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 60 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2,4-диметилтиазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (44.9 мг, 39%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 581.2 [M+H]+.
Пример 61
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(2-метил-4-(2-метилтиазол-5-ил)фенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 61 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-метилтиазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (55.9 мг, 49%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 567.2 [M+H]+.
Пример 62
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(2-метоксипиримидин-5-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20, стадия c) из (2S,4R)-4-(4-бромо-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 22b) и 2-метоксипиримидин-5-илбороновой кислоты и получили в виде светло-коричневого осадка (72 мг, 62%). m/z = 578.2 [M+H+].
Пример 63
(2S,4R)-4-[4-(2-метил-тиазол-5-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
В 5 мл пробирке для работы в микроволновой печи пример 3f) (100мг, 166 мкмоль, Экв: 1.00), ацетат калия (24.4 мг, 249 мкмоль, Экв: 1.50) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0) (9.59 мг, 8.3 мкмоль, Экв: 0.05) объединили с DMA (1 мл). 2-Метилтиазол (82.3 мг, 74.2 мкл, 830 мкмоль, Экв: 5.00) добавили. Пробирку закрыли и смесь перемешивали в течение 30 минут при 160° C в микроволновой печи. Реакционную смесь влили в EtOAc (15 мл) и экстрагировали с помощью 0.1 M водного раствора HCl (1 x 20 мл). Водный слой снова экстрагировали EtOAc (2 x 10 мл). Органические слои высушили над Na2SO4 и сконцентрировали под вакуумом. Неочищенное вещество очистили с помощью флеш-хроматографии (силикагель, 4 г, 0% - 60% EtOAc в ДХМ) с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (8 мг; 8%). m/z = 621.1064 [M+H]+.
Пример 64
(2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Пример 64 получили по аналогии с примером 48 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-бромфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамида (Пример 20b) и 3,5-диметилизоксазола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде серо-белого осадка (28.5 мг, 25%) после очистки на препаративной ВЭЖХ. m/z = 565.3 [M+H]+.
Пример 65
(2S,4R)-4-(4-тетразол-1-ил-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 65 получили по аналогии с примером 10 с использованием в качестве исходного вещества (2S,4R)-4-(4-фтор-2-трифторметил-бензолсульфонил)-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амида (Пример 7b)) и 1H-тетразола посредством перемешивания реакционной смеси при 22°C в течение 48 ч с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного аморфного осадка (29 мг; 13%). m/z = 591.113 [M+H]+.
Пример 66
(2S,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
В атмосфере аргона, (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фтор-2-метилфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 19, стадия b, 0.2 г, 410 мкмоль) объединили с N,N-диметилацетамидом (8.00 мл) с получением бесцветной суспензии. 3-хлор-1H-1,2,4-триазол (86.7 мг, 821 мкмоль) и карбонат цезия (267 мг, 821 мкмоль) добавили. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 дней и затем нагревали до 140°C в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь затем влили в воду (40 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x 40 мл). Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ и получили в виде светло-желтого вязкого масла (12 мг, 5.1%). m/z = 571.11 [M+H+].
Пример 67
(2R,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)-2-метилфенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в качестве побочного продукта при получении примера 66 и получили в виде светло-желтого вязкого масла (13.9 мг, 5.9%, стереохимия задана посредством NOESY-NMR). m/z = 571.1137 [M+H+].
Пример 68
(2S,4R)-4-[4-(1-метил-3-трифторметил-1Hпиразол-4-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид
Пример 68 получили по аналогии с примером 56 с использованием в качестве исходного вещества соединения примера 3f) и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3-(трифторметил)-1H-пиразола с получением соединения, указанного в заголовке, в виде белой пены (167 мг; 75%). m/z = 689.1581 [M+NH4]+.
Пример 69
(2S,4R)-4-(4-(3-хлор-1H-1,2,4-триазол-1-ил)фенилсульфонил)-N-(1-цианоциклопропил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид
В атмосфере аргона, (2S,4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(4-фторфенилсульфонил)-1-(1-(трифторметил)циклопропанкарбонил)пирролидин-2-карбоксамид (Пример 33, стадия b, 0.3 г, 634 мкмоль) объединили с N,N-диметилацетамидом (12 мл) с получением бесцветной суспензии. Добавили 3-хлор-1H-1,2,4-триазол (134 мг, 1.27 ммоль) и карбонат цезия (413 мг, 1.27 ммоль, Экв: 2). Реакционную смесь перемешивали в течение выходных при комнатной температуре, и затем нагревали до 140°C в течение 30 мин в микроволновой печи. Реакционную смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (2 x 50 мл). Неочищенное вещество очистили с помощью препаративной ВЭЖХ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде бесцветного вязкого масла (93.9мг, 26.6 %). m/z = 557.09 [M+H+].
Пример 70
Ферментативный анализ ингибирования катепсина
Активность фермента измеряют наблюдением увеличения интенсивности флуоресценции в результате расщепления пептидного субстрата, содержащего флуорофор, эмиссия которого гасится в интактном пептиде.
Буфер для анализа: 100 мМ фосфат калия pH 6.5, EDTA-Na 5 мМ, Triton X-100 0.001%, DTT 5 мМ.
Ферменты (все 1 нМ): Катепсины S, Cat K, Cat B, Cat L человека и мыши.
Субстрат (20 мкМ): Z-Val-Val-Arg-AMC, за исключением Cat K, для которого использовали Z-Leu-Arg-AMC (оба от компании Bachem).
Z = бензилоксикарбонил.
AMC = 7-амино-4-метил-кумарин.
DTT = дитиотрейтол.
Конечный объем: 100 мкл.
Возбуждение 360 нм, Эмиссия 465 нм.
Фермент добавили к разведениям веществ в 96-луночном микротитровальном планшете и реакцию запустили субстратом. Эмиссию флуоресценции измеряют через 20 минут, в течение этого времени наблюдают линейное увеличение при отсутствии ингибитора. Значения IC50 подсчитывают стандартными способами.
Ингибирование Cat S человека, Cat S мыши, Cat K человека, Cat B человека, Cat L человека и Cat L мыши измеряли по отдельности. Результаты, полученные для Cat S человека для соединений по изобретению показаны в следующей таблице, в мкМ.
| Пример | IC50 | Пример | IC50 | |
| 1 | 0.000968 | 36 | 0.002597 | |
| 2 | 0.00077 | 37 | 0.001894 | |
| 3 | 0.001018 | 38 | 0.003208 | |
| 4 | 0.000978 | 39 | 0.000483 | |
| 5 | 0.000836 | 40 | 0.001208 | |
| 6 | 0.001062 | 41 | 0.00086 | |
| 7 | 0.00091 | 42 | 0.001458 | |
| 8 | 0.000533 | 43 | 0.003572 | |
| 9 | 0.000683 | 44 | 0.00051 | |
| 10 | 0.000686 | 45 | 0.00107 | |
| 11 | 0.012625 | 46 | 0.000752 | |
| 12 | 0.00056 | 47 | 0.000349 | |
| 13 | 0.000568 | 48 | 0.001167 | |
| 14 | 0.000529 | 49 | 0.000909 | |
| 15 | 0.00061 | 50 | 0.000728 | |
| 16 | 0.000563 | 51 | 0.000882 | |
| 17 | 0.000704 | 52 | 0.000486 | |
| 18 | 0.00098 | 53 | 0.000506 | |
| 19 | 0.001431 | 54 | 0.000382 | |
| 20 | 0.005716 | 55 | 0.001436 | |
| 21 | 0.001071 | 56 | 0.000526 | |
| 22 | 0.001136 | 57 | 0.000564 | |
| 23 | 0.001123 | 58 | 0.002421 | |
| 24 | 0.000772 | 59 | 0.000943 | |
| 25 | 0.00327 | 60 | 0.000614 | |
| 26 | 0.000391 | 61 | 0.000613 | |
| 27 | 0.000558 | 62 | 0.000592 | |
| 28 | 0.00233 | 63 | 0.000585 | |
| 29 | 0.000811 | 64 | 0.00065 | |
| 30 | 0.000625 | 65 | 0.000584 | |
| 31 | 0.00054 | 66 | 0.2227 | |
| 32 | 0.000955 | 67 | 0.54225 | |
| 33 | 0.001568 | 68 | 0.000829 | |
| 34 | 0.001062 | 69 | 0.49675 | |
| 35 | 0.00102 |
Соединения по изобретению являются селективными ингибиторами катепсина -S по сравнению с катепсинами L, K и B.
Соединения по настоящему изобретению обладали, согласно вышеприведенному анализу, значениями IC50 для Cat S между 0.00001 и 100 мкМ, в частности между 0.00001 и 50 мкМ, более конкретно между 0.00001 и 20 мкМ. Конкретные соединения по изобретению обладали значением IC50 согласно вышеприведенному анализу ниже 0.09 мкМ.
Пример A
Покрытые оболочкой таблетки, содержащие следующие ингредиенты были произведены обычным способом:
| Ингредиенты | На таблетку | |
| Ядро: | ||
| Соединение формулы (I) | 10.0 мг | 200.0 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза | 23.5 мг | 43.5 мг |
| Лактоза водная | 60.0 мг | 70.0 мг |
| Повидон K30 | 12.5 мг | 15.0 мг |
| Карбоксиметилкрахмал натрия | 12.5 мг | 17.0 мг |
| Стеарат магния | 1.5 мг | 4.5 мг |
| (Вес ядра) | 120.0 мг | 350.0 мг |
| Пленочная оболочка: | ||
| Гидроксипропилметилцеллюлоза | 3.5 мг | 7.0 мг |
| Полиэтиленгликоль 6000 | 0.8 мг | 1.6 мг |
| Тальк | 1.3 мг | 2.6 мг |
| Оксид железа (желтый) | 0.8 мг | 1.6 мг |
| Диоксид титана | 0.8 мг | 1.6 мг |
Активное вещество просеял и смешали с микрокристаллической целлюлозой и смесь гранулировали с раствором поливинилпирролидона в воде. Затем гранулят смешали с карбоксиметилкрахмалом натрия и стеаратом магния и спрессовали с получением ядер 120 или 350 мг соответственно. Ядра покрыли водным раствором/суспензией вышеуказанной пленочной оболочки.
Пример B
Капсулы, содержащие следующие ингредиенты могут быть получены обычным способом:
| Ингредиенты | На капсулу |
| Соединение формулы (I) | 25.0 мг |
| Лактоза | 150.0 мг |
| Кукурузный крахмал | 20.0 мг |
| Тальк | 5.0 мг |
Компоненты просеяли и смешали и наполнили ими капсулы 2 размера.
Пример С
Инъекционные растворы могут обладать следующим составом:
| Соединение формулы (I) | 3.0 мг |
| Полиэтиленгликоль 400 | 150.0 мг |
| Уксусная кислота | до pH 5.0 |
| Вода для инъекций | до 1.0 мл |
Активный ингредиент растворяют в смеси полиэтиленгликоля 400 и воды для инъекций (часть). pH доводят до 5.0 посредством добавления уксусной кислоты. Объем доводят до 1.0 мл посредством добавления оставшегося количества воды. Раствор фильтруют, заливают в применяемые ампулы подходящего объема и стерилизуют.
1. Соединение формулы
(2S,4R)-4-[4-(5-метил-тетразол-2-ил)-2-трифторметил-бензолсульфонил]-1-(1-трифторметил-циклопропанкарбонил)-пирролидин-2-карбоновой кислоты (1-циано-циклопропил)-амид или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1 для применения в качестве терапевтически активного вещества, являющегося ингибитором цистеиновой протеазы катепсина.
3. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность цистеиновой протеазы катепсина, содержащая эффективное количество соединения по п. 1 и терапевтически инертный носитель.
4. Применение соединения по п. 1 для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дистрофии, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.
5. Соединение по п. 1 для применения при лечении или профилактике сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дистрофии, снижении сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии.
6. Способ лечения или профилактики сахарного диабета, атеросклероза, аневризмы брюшной аорты, заболевания периферических артерий, рака, диабетической ретинопатии, возрастной макулярной дистрофии, снижения сердечно-сосудистых осложнений при хронической болезни почек и диабетической нефропатии, который включает введение эффективного количества соединения по п. 1 нуждающемуся в этом пациенту.
