Способ производства однородных полимерных гранул вибрационным нагнетанием струи с помощью супергидрофобной мембраны
Настоящее изобретение относится к способу получения сфероидального полимерного бисера и способам получения сфероидального агарозного бисера. Способ получения сфероидального полимерного бисера, имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 10 до 180 мкм, включает стадии: подготовка установки, включающей металлическую мембрану, где первый объем находится в контакте с первой стороной мембраны и второй объем находится в контакте со второй стороной мембраны; диспергирование первого объема через сквозные отверстия во второй объем в условиях, достаточных для формирования множества капель мономера, содержащих полимеризуемый мономер, где сдвигающее усилие создают в точке выхода первого объема во второй объем, направление сдвига по существу перпендикулярно направлению выхода первого объема, и сдвигающее усилие создают за счет перемещения мембраны относительно второго объема; затвердевание агарозных капель в минеральном масле с образованием агарозного бисера. Металлическая мембрана содержит множество сквозных отверстий. Металлическая мембрана является никелевой и покрыта супергидрофобным покрытием. Первый объем содержит полимеризуемую мономерную фазу (агарозу). Второй объем содержит жидкость, несмешивающуюся с мономерной фазой (минеральное масло). Технический результат – разработка способа получения однородного по размеру сфероидального полимерного бисера, имеющего однородный размер частиц и узкое распределение частиц по размеру, с использованием вибрационного нагнетания струи с помощью супергидрофобной мембраны. 3 н. и 27 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл.,7 пр.
Область техники изобретения
[0001] Настоящее изобретение в целом относится к получению сфероидального полимерного бисера, и, более конкретно, к получению сфероидального полимерного бисера, имеющего по существу однородный размер частиц, путем вибрационного нагнетания струи с помощью супергидрофобной мембраны.
Уровень техники изобретения
[0002] Сфероидальный полимерный бисер в размерном интервале приблизительно от 1 до 300 мкм в диаметре полезен для различных областей применения. Например, такой полимерный бисер используют в различных областях хроматографии в качестве подложек для ионообменных смол, зародышей кристаллизации для получения более крупных полимерных частиц, калибровочных стандартов для счетчиков форменных элементов крови, аэрозольных приборов, в оборудовании для контроля за загрязнением и в качестве фиксаторов для фотографических эмульсий, наряду с другими.
[0003] К сожалению, однако, получение однородного по размеру полимерного бисера с использованием известных способов часто не подходит для крупномасштабного производства. Как правило, полимерный бисер может быть получен суспензионной полимеризацией путем диспергирования органической мономерной фазы в виде капель в сосуд, оборудованный мешалкой, и водную фазу, в которой мономер и конечный полимер по существу нерастворимы. Капли диспергированного мономера затем полимеризуют при непрерывном перемешивании (см., например, патенты США №№3728318, 2694700 и 3862924). Полимерный бисер также производят путем «нагнетания струи» жидких органических мономерных смесей через капиллярные отверстия в водную фазу или газовую фазу. Капли мономера затем переносят в реактор, где происходит полимеризация, как описано, например, в патентах США №№4444961, 4666673, 4623706 и 8033412. Однако эти обычные способы, такие как периодическая полимеризация с перемешиванием, часто дают продукт в форме бисера, показывающего большие распределения частиц по размерам, преимущественно из-за проблем неконтролируемой коалесценции и/или распада капель суспендированного мономера. Существующие способы нагнетания струи также страдают от высокой стоимости и низкого выхода для продуктов с размером частиц меньше чем 300 мкм. Например, способы нагнетания струи пластиной имеют низкую общую производительность и ограничены большими потерями энергии во время стадии вибрационного возбуждения. Более того, для способов, которые требуют нагнетания струи в газовую среду, необходимы очень сложное современное оборудование и сложные методы формирования полимера. Применение мембран с поперечным потоком для генерирования мелких капель с использованием металлической мембраны или мембраны, изготовленной из спеченного стекла или гальваническим методом, подходит для небольших вариантов применения, но нецелесообразно для промышленных операций. Кроме того, низкая производительность на единицу площади мембраны с поперечным потоком требует сложного и громоздкого оборудования, которое ненадежно и требует высоких капитальных и эксплуатационных расходов. Металлические пластинчатые или выполненные в форме жестяной банки мембраны, предпочтительно из никеля или никелированные, предпочтительны для использования при вибрационном нагнетании струи. Однако, хотя такие пластины относительно долговечны, со временем они, как известно, подвергаются износу в процессе эксплуатации. Такой износ меняет конфигурацию и геометрию мембранных пор (или «сквозных отверстий»; в данном описании термины «поры» и «сквозные отверстия» являются взаимозаменяемыми), и повышает неравномерность торможения мономера, приводя к производству непостоянных, неоднородных бусинок и к повышенным расходам энергии. Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в разработке металлической мембраны с износостойкой поверхностью, обеспечивающей длительный срок службы без ухудшения работы. Другие способы нагнетания струи для производства полимерного бисера описаны в патентах США №№9028730 и 9415530.
Сущность изобретения
[0004] Цель настоящего изобретения состоит в разработке способа получения однородного по размеру сфероидального полимерного бисера, имеющего однородный размер частиц и узкое распределение частиц по размеру, с использованием вибрационного нагнетания струи с помощью супергидрофобной мембраны. В частности, полимерный бисер получают из водорастворимых (гидрофильных) веществ, таких как агароза и другие гель-образующие пригодные гидроколлоиды, такие как хитин, пектин, желатин, геллан, целлюлоза, альгинат, каррагенан, крахмал, ксантановая камедь, наряду с другими. Кроме того, могут быть использованы гель-образующие синтетические полимеры, такие как ПВА (PVA) (поливинилацетат), ПВП (PVP) (поливинилпирролидон) и ПЭГ (PEG) (полиэтиленгликоль). Кроме того, могут быть использованы полимеризуемые водорастворимые мономеры, такие как акриловые мономеры, наряду с другими. Как используется в данном описании, каждый из таких исходных материалов называют равноценно образующими «полимеры» или «гидроколлоидами». Из этих исходных материалов предпочтительна агароза. Агарозный бисер полезен в качестве основы, например, в хроматографической среде. Агароза устойчива к кислоте, основанию и растворителям, является гидрофильной, имеет высокую пористость и большое число гидроксильных групп для функционализации (см. патент США №7678302).
[0005] Соответственно, один вариант изобретения относится к способу получения однородного сфероидального полимерного бисера, имеющего среднеобъемный диаметр частиц (D50) приблизительно от 15 до 200 мкм. Способ включает создание двустенного устройства цилиндрической формы, имеющего металлическую мембрану, содержащую множество пор. Первый объем входит в кольцевое пространство между двумя стенками мембраны, второй объем находится в контакте с двумя наружными стенками мембраны, охватывающей кольцевое пространство. Первый объем включает диспергированную фазу, например, фазу полимеризуемого мономера или раствор гидроколлоида. Второй объем включает суспензионную фазу, несмешивающуюся с диспергированной фазой. Первый объем диспергируют через поры во второй объем в условиях, достаточных для образования капель диспергированной фазы. Сдвигающее усилие создают в точке выхода первого объема во второй объем. Направление сдвига по существу перпендикулярно направлению выхода первого объема. Капли диспергированной фазы во втором объеме затем полимеризуют (или сшивают или превращают в гель) с получением желаемого полимерного бисера.
[0006] В другом варианте осуществления изобретение предлагает продукт полимеризации в форме полимерного бисера, имеющего размер частиц приблизительно от 10 до 300 мкм, где, по меньшей мере, приблизительно 70% бисера имеет размер частиц с кратностью от 0,9 до 1,1 от среднего размера частиц бисера.
[0007] В другом варианте осуществления изобретение предлагает мембрану для использования при получении однородного полимерного бисера путем вибрационного нагнетания струи, причем мембрана включает металлическую пластину с множеством пор и покрытую супергидрофобным покрытием, создающим долговечную износостойкую поверхность для более длительного срока службы и также обеспечивающим более однородные характеристики полимерного бисера. В одном варианте осуществления супергидрофобное покрытие представляет собой политетрафторэтилен, причем политетрафторэтиленовое покрытие также содержит наночастицы элементарного никеля.
[0008] Дополнительные преимущества, объекты и характерные признаки изобретения представлены в части описания, которая следует далее, и будут очевидны для специалиста в данной области техники.
Краткое описание чертежей
[0009] Неограничивающие и неисчерпывающие варианты осуществления настоящего изобретения описаны со ссылкой на следующие чертежи. Для лучшего понимания настоящего изобретения дается ссылка на приведенное ниже подробное описание, которое необходимо читать в сочетании с сопровождающими чертежами.
[00010] ФИГ. 1 представляет собой схематичное изображение, иллюстрирующее реакторный узел по изобретению.
[00011] ФИГ. 2 представляет собой схематичное изображение, иллюстрирующее мембрану в форме жестяной банки по изобретению.
[00012] ФИГ. 3 представляет собой схематичное изображение, иллюстрирующее мембранную пору по изобретению.
[00013] ФИГ. 4 представляет собой график, иллюстрирующий распределение частиц по размерам полимерного бисера в соответствии с примером изобретения.
[00014] ФИГ. 5 представляет собой график, иллюстрирующий распределение частиц по размерам полимерного бисера в соответствии с примером изобретения.
ФИГ. 6 представляет собой график, иллюстрирующий распределение частиц по размерам полимерного бисера в соответствии с примером изобретения.
Подробное описание изобретения
[00015] Понятно, что изобретение(я), описанное(ые) в данном документе, не ограничено(ы) описанными в нем конкретной методологией, протоколами и реагентами, так как они могут меняться. Также следует понимать, что терминология, используемая в данном документе, предназначена только для описания конкретных вариантов осуществления, и не предназначена для ограничения объема настоящего изобретения. Если не определено иное, все технические и научные термины, используемые в изобретении, имеют те же значения, которые обычно подразумевает специалист в области техники, к которой это изобретение принадлежит. Любые способы и материалы, подобные или эквивалентные способам и материалам, описанным в данном изобретении, могут быть использованы при реализации или испытании настоящего изобретения.
[00016] Все публикации, включая все патенты, патентные заявки и другие патентные и непатентные публикации, процитированные или упомянутые в изобретении, включены в изобретение посредством ссылки, по меньшей мере, для целей, для которых они процитированы; в том числе, например, для раскрытия или описания способов или материалов, которые могут быть использованы в изобретении. Ничто в данном случае не должно быть истолковано как признание того, что публикация или другая ссылка (включая любую ссылку, процитированную только в разделе «Уровень изобретения») является предшествующим уровнем техники для изобретения или что изобретение не имеет права предшествовать такому раскрытию, например, в силу предшествующего изобретения.
[00017] Специалисту будет понятно, что численные значения, приведенные в описании, представляют собой приблизительные значения. Обычно, если не указано иное, термины, такие как «приблизительно» и «около» включают значения в пределах 20% от указанных значений, более предпочтительно в пределах 10% и даже более предпочтительно в пределах 5%.
[00018] Если обратиться более конкретно к чертежам, то ФИГ. 1 показывает реакторный блок 20, имеющий формирующую струю мембрану 18, которая соединена с питающей трубой 17, присоединенной к резервуару 2. Встряхиватель для вибрации мембраны 18 включает вибратор 8, который объединен с питающей трубой 17. Вибратор соединен с помощью электрического контакта с генератором электрического сигнала переменной частоты (осциллирующий) (не показан) таким образом, что вибратор 8 вибрирует при частоте, генерируемой генератором осциллирующего сигнала. На ФИГ. 2 мембрана 18 включает кольцевое пространство 30, содержащее диспергированную фазу (полимеризуемый мономер или гидроколлоид). Мембрану 18 снабжают диспергированной фазой через питающую трубу 17. Мембрана 18 также подвешена в жидкой фазе 16 суспензионной среды, содержащей жидкость, несмешивающуюся с диспергированной фазой. Мембрана 18 выполнена в форме двустенной банки или цилиндра, включающих наружный цилиндрический компонент со сплошной боковой стенкой, и внутренний цилиндрический компонент со сплошной боковой стенкой, охватывающие кольцевое пространство. Как показано на ФИГ. 2, боковая стенка внутреннего компонента отстоит во внутрь от боковой стенки наружного компонента и охватывает постоянный диаметр по всей высоте наружной стенки. Боковая стенка внутреннего компонента и боковая стенка наружного компонента включают сплошные верхний и нижний края и края соединены с образованием герметичного отсека между внутренним и наружным компонентами. Внутренняя поверхность стенки и наружная поверхность стенки мембраны 18 включает сквозные отверстия (или поры) 32. Цилиндрическая двустенная форма мембраны 18 гарантирует, что одинаковое усилие/ускорение получают в каждой поре 32 на мембране 18. Это необходимо, чтобы обеспечить получение однородного бисера.
[00019] Во время работы диспергированную фазу, которая включает фазу, содержащую смеси одного или нескольких сополимеризуемых мономеров, или смеси одного или нескольких сополимеризуемых мономеров или гидроколлоида (такого как декстроза и агароза, (полисахариды)) или другого гель-образующего соединения (такого как ПЭГ, ПВА), с неполимеризуемым материалом (например, инертным порогенным или порообразующим материалом, предполимером или т.п.), вводят в питающую трубу 17 через резервуар 2 и загружают в (или заполняют) круговое пространство 30 в мембране 18. Диспергированную фазу подают в питающую трубу 17 при такой скорости, что диспергированная фаза принудительно проходит через поры 32 мембраны 18 в жидкую фазу 16 при скорости, достаточной для формирования струй, имеющих реологические характеристики для образования множества капель диспергированной фазы 21. Капли диспергированной фазы получают непосредственно в реакторном узле 20.
[00020] Пока струя диспергированной фазы протекает в жидкую фазу 16, струю возбуждают при частоте, которая разрушает струю на капли. В общем случае мембрану 18 возбуждают с использованием подходящих условий так, что получают капли по существу одинакового размера. Под термином «по существу одинакового» понимают, что капли показывают распределение частиц по размерам, имеющее коэффициент вариации (то есть, стандартное отклонение совокупности, поделенное на среднее совокупности) меньше чем приблизительно 30% или 10, 15, 20, 25 или приблизительно 29%. Коэффициент вариации меньше чем приблизительно 15% является предпочтительным. В другом варианте осуществления изобретения приблизительно 70% или приблизительно 90% бисера обладает объемным диаметром частиц с кратностью приблизительно 0,90 и приблизительно 1,1 к среднеобъемному диаметру бисера.
[00021] Конкретные условия, при которых формируют капли, зависят от ряда факторов, особенно от желаемого размера и однородности полученных капель и полученного сфероидального полимерного бисера. В общем случае предпочтительно получают капли диспергированного бисера, которые имеют коэффициент вариации распределения частиц по размерам меньше чем приблизительно 20%, более предпочтительно меньше чем приблизительно 15%. Наиболее предпочтительно коэффициент вариации размера частиц капель мономера равен меньше чем приблизительно 10%. После образования капель диспергированной фазы проводят последующую полимеризацию или последующее гелеобразование диспергированной фазы с использованием условий, которые не вызывают значительной коалесценции или дополнительного диспергирования и которые будут приводить к образованию сфероидального полимерного бисера, имеющего такой размер частиц, что, по меньшей мере, приблизительно 50% об. имеет диаметр частиц с кратностью приблизительно от 0,9 до 1,1 к среднему диаметру частиц бисера. Преимущественно, по меньшей мере, приблизительно 60% об., предпочтительно 70% об., более предпочтительно, по меньшей мере, приблизительно 75% об. бисера показывает такой размер частиц. Изобретение также предлагает сфероидальный полимерный бисер, имеющий среднеобъемный диаметр частиц (то есть, средний диаметр из расчета на единицу объема частиц) приблизительно от 1 до 300 мкм. Среднеобъемный диаметр полимерного бисера по изобретению предпочтительно составляет приблизительно от 1 до 300 мкм, более предпочтительно приблизительно от 10 до 180 мкм или приблизительно от 35 до 180 мкм с дополнительными предпочтительными интервалами приблизительно между 40 и 180 мкм, приблизительно от 100 до 160 мкм. Среднеобъемный диаметр частиц может быть измерен любым обычным методом, например, с использованием оптической визуализации, лазерной дифракции или кондуктометрического считывания. Кондуктометрическое считывание включает анализ образцов частиц, погруженных в проводящий водный раствор. Внутри раствора есть анод и катод, сформированные в форме отверстия. Частицы подают насосом через отверстие под давлением. Каждая частица перемещает некоторое количество жидкости, пока она проходит через отверстие, и вызывает искажение электрического поля. Степень искажения соответствует размеру частицы, и путем измерения числа и размера изменений в общем сопротивлении можно проследить распределение частиц. Диаметр частиц также может быть измерен с использованием оптического микроскопа или с использованием других обычных методик, таких как методики, описанные в патенте США №4444961.
[00022] Что касается различных элементов изобретения, то формирующая струю мембрана 18 может включать любые средства, через которые может проходить диспергированная фаза в таких условиях, при которых формируют струю или множество струй диспергированной фазы, имеющих характеристики ламинарного потока. Хотя мембрана 18 может состоять из пластины или аналогичного устройства, имеющих множество пор, предпочтительно, чтобы мембрана 18 включала двустенную форму жестяной банки, охватывающую кольцевое пространство, как показано на ФИГ. 2. Использование мембраны в форме банки дает возможность относительно небольшому объему находиться в реакторе и также обеспечивает высокую производительность по образованию однородных капель, лежащую в интервале от 0,006 до 0,6 кг/час на см2 мембраны. Например, для баночной мембраны размерами 6×16 см производительность может составлять от 3 и до 300 кг/час. Мембрана 18 также может быть в форме свечи, спирально-навитой или плоской. Внешняя стенка, охватывающая кольцевое пространство мембраны 18, содержит множество сквозных пор 32. Например, мембрана может включать приблизительно от 200 до 40000, предпочтительно от 1500 до 4000 пор на см2 по всей поверхности мембраны. Конфигурация пор мембраны может меняться. Например, форма пор может быть цилиндрической или конической. ФИГ. 3 представляет собой схематичное изображение, иллюстрирующее поры мембраны конической формы 42 по изобретению. В другом варианте осуществления поры имеют форму щели. В этом варианте осуществления щель имеет аспектовое отношение ширины щели к длине щели, по меньшей мере, 1:2, предпочтительно 1:3. Аспектовое отношение ширины щели к длине щели может находиться в интервале от 1:2 до 1:100. Поры мембраны могут быть изготовлены любым обычным способом. Например, поры мембраны могут быть изготовлены путем сверления или методом гальванопластики. Поры мембраны предпочтительно создают методом гальванопластики путем электроосаждения или неэлектролитной металлизации никеля на подходящую матрицу. Использование мембран, изготовленных методом гальванопластики, обеспечивает ряд размеров и конфигураций пор практически с любым необходимым шагом. Это дает возможность точной настройки размеров капель и достижения высокой производительности по полимерному бисеру с четко определенным распределением частиц по размерам. Гальванопластика в отличие от механического сверления позволяет получать круглые поры с большим количеством пор на единицу площади. В некоторых вариантах осуществления изобретения поры мембраны перпендикулярны поверхности. В другом варианте осуществления поры мембраны расположены под углом, предпочтительно под углом от 40 до 50 градусов. Диаметр пор 32 может находиться в интервале от меньше чем приблизительно 1,0 мкм до приблизительно 100 мкм, предпочтительно от 10 до 50 мкм, где диаметр относится к поперечному сечению отверстия, имеющего самый маленький диаметр 42. Диаметр каждого отверстия определяется, главным образом, желаемым размером капель диспергированной фазы. Как правило, желаемый размер капель будет меняться приблизительно от 5 до 300 мкм, более предпочтительно приблизительно от 25 до 120 мкм, наиболее предпочтительно приблизительно от 40 до 110 мкм. Хотя диаметр пор, который будет давать такой размер капель, зависит от ряда факторов, включающих физические свойства, например, вязкость, плотность и поверхностное натяжение диспергированной фазы, и условий колебательного возбуждения, как правило, используют диаметры пор приблизительно от 1 до 100 мкм, более предпочтительно приблизительно от 10 до 45 мкм.
[00023] Множество пор 32 в мембране 18 расположены на расстоянии друг от друга так, что образование капель мономера одинакового размера и стабильность полученных капель не находятся под влиянием ламинарной струи и образования капель соседней струи. В общем случае взаимодействие между каплями, образованными из соседних струй, незначительно, когда проход расположен на расстоянии, по меньшей мере, кратном приблизительно 1,2-5 к диаметру каждого отверстия, от наиболее близкого прохода, если измерять расстояние от центра каждого прохода. Аналогично, когда множество мембран используют в реакторе или сборной емкости, промежуток и расположение мембран позиционируют так, чтобы образование капель не мешало образованию капель у соседней мембраны.
[00024] Хотя мембрана 18 может быть получена из ряда материалов, включающих металл, стекло, пластик или каучук, предпочтительно используют перфорированную металлическую мембрану. Мембрана может быть по существу металлической или полностью металлической. Мембрана может также содержать химически стойкий металл, такой как благородный металл или нержавеющая сталь, или может быть предварительно обработана химическими реагентами. Подходящие материалы и конфигурации мембран для использования в настоящем изобретении раскрыты, например, в международной публикации №WO 2007/144658, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей полноте. В варианте осуществления мембрана может быть изготовлена из никеля или может быть никелированной и покрыта супергидрофобным покрытием.
[00025] Супергидрофобное покрытие может быть нанесено на поверхности мембраны (включая поверхности окружающие и с мембранными порами) с помощью, например, ПТФЭ (PTFE) (политетрафторэтиленовых) субмикронных (например, нанометровых) бусинок в растворе для никелирования и нанесено на мембрану путем осаждения методом химического восстановления. Такое покрытие необязательно дополнительно может быть покрыто аморфным фторпластиком, таким как Teflon(AF 1600 (CAS 37626-13-4).
[00026] Вибрацию создают с помощью любого средства, которое колеблется или вибрирует при частоте, способной возбуждать струю диспергированной фазы, так что струя диспергированной фазы распадается на капли, предпочтительно капли основного однородного размера. Вибрационное возбуждение создает равномерное сдвигающее усилие по мембране в точке выхода диспергированной фазы в суспензионную фазу. Сдвигающее усилие, как полагают, прерывает поток диспергированной фазы через мембрану, создавая капли. Сдвигающее усилие может быть создано за счет быстрого перемещения мембраны за счет вибрации, вращения, пульсирования или осцилляционного движения. Направление сдвига является по существу перпендикулярным направлению выхода диспергированной фазы. Наличие порового отверстия, поперечного к осциллирующему усилию, создает достаточное вибрационное ускорение, чтобы разбить струи, образованные в поровом отверстии, на капли. Частота вибрации мембраны может составлять от 10 до 20000 Гц при использовании коммерчески доступных генераторов вибрации и до 500000 Гц, если использовать пьезоэлектрические генераторы, которые поставляются компанией Electro Dynamic shaker, Permanent magnet shaker или Piezo electro-cell. Типичными частотами вибрации являются частоты от 10 до 20000 Гц, предпочтительно от 20 до 100 Гц. Значения подходящей амплитуды находятся в интервале приблизительно от 0,001 до 70 мм.
[00027] В случае процесса суспензионной полимеризации диспергированная фаза включает один или несколько полимеризуемых мономеров, которые образуют диспергированную фазу, диспергированную по всей суспензионной среде при формировании капель через мембрану. Полимеризуемые мономеры по изобретению представляют собой полимеризуемые мономеры или смеси двух или нескольких сополимеризуемых мономеров, которые достаточно нерастворимы в жидкости (или в жидкости, содержащей поверхностно-активное вещество), чтобы образовывать капли при диспергировании мономера в жидкости. Преимущественно полимеризуемые мономеры представляют собой мономеры, полимеризуемые при использовании технологии суспензионной полимеризации. Такие мономеры хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в публикации E. Trommsdoff et al., Polymer Processes, 69-109 (Calvin E. Schildknecht, 1956).
[00028] Водорастворимые полимеризуемые мономеры также включены в объем настоящего изобретения. Например, в изобретении подразумевается использование мономеров, которые образуют водный раствор в воде, где полученный раствор по существу нерастворим в одной или нескольких других суспензионных жидкостях, обычно в несмешивающемся с водой масле или в подобной среде, так что раствор мономера образует капли при его диспергировании в жидкости. Типичные водорастворимые мономеры включают мономеры, которые могут быть полимеризованы с использование обычных технологий полимеризации в суспензии вода-в-масле (то есть, обратная суспензия), таких как описанные в патенте США №2982749, включая этиленненасыщенные карбодиимиды, такие как акриламид, метакриламид, фумарамид и этилакриламид; сложные аминоалкиловые эфиры ненасыщенных карбоновых кислот и ангидридов; этиленненасыщенные карбоновые кислоты, например, акриловая или метакриловая кислот, и т.п. Предпочтительными мономерами для использования в данном случае являются этиленненасыщенные карбоксамиды, особенно акриламид, и этиленненасыщенные карбоновые кислоты, такие как акриловая или метакриловая кислота.
[00029] Гидроколлоиды и гель-образующие соединения также входят в объем настоящего изобретения. Например, в изобретении подразумевается использование агарозы, которая образует водный раствор в воде, где полученный раствор по существу нерастворим в одной или нескольких других суспензионных жидкостях, обычно в несмешивающемся с водой масле или подобной жидкости, так что раствор агарозы или гель-образующего соединения образует капли при его диспергировании в жидкости. Типичные водорастворимые гидроколлоиды имеют диспергированную фазу, которая может быть преобразована в гель с использованием средств, хорошо описанных в литературе, и с использованием методик, хорошо известных в данной области техники. Последующее сшивание гелевых бусинок, полученных, как показано выше, проводят в соответствии с доступными публикациями и с использованием методов, хорошо известных в данной области техники.
[00030] Количество мономера, присутствующего в диспергированной фазе, будет меняться. В одном варианте осуществления диспергированная фаза включает достаточное количество жидкости, чтобы солюбилизировать мономер. В другом варианте мономер составляет меньше чем приблизительно 50% масс. от всего мономера, диспергированного в водной фазе. Предпочтительно мономер составляет приблизительно от 30 до 50% масс. от мономера, диспергированного в водной фазе в случае гель-полимера. В другом варианте осуществления, когда присутствует пороген, мономер составляет меньше чем приблизительно 30% масс. всей фазы мономер/вода. Предпочтительно мономер составляет приблизительно от 20 до 35% масс. от всего мономера, диспергированного водной фазе в случае макропористого полимера.
[00031] Хотя мономеры могут быть полимеризованы с использованием свободно-радикального инициирования с помощью УФ света или тепла, или за счет комбинации этих методов, в настоящем изобретении обычно предпочтительно используют химические радикальные инициаторы. Свободно-радикальные инициаторы, такие как персульфаты, пероксид водорода или гидропероксиды, также могут быть использованы. Как правило, отношение органического инициатора к сухому мономеру составляет приблизительно от 0,1 до 8%, или приблизительно от 0,5 до 2% масс., предпочтительно приблизительно от 0,8 до 1,5% масс.
[00032] Жидкая или суспензионная фаза представляет собой среду, содержащую суспендирующую жидкость, несмешивающуюся с полимеризуемым мономером или диспергированной фазой. Как правило, когда диспергированная фаза включает водорастворимый мономер или раствор гидроколлоидов, в качестве суспензионной фазы используют несмешивающееся с водой масло. Такие несмешивающиеся с водой масла включают, но без ограничения ими, галогенированные углеводороды, такие как метиленхлорид, жидкие углеводороды, предпочтительно имеющие приблизительно от 4 до 15 атомов углерода, включая ароматические и алифатические углеводороды, или их смеси, например, гептан, бензол, ксилол, циклогексан, толуол, минеральные масла и жидкие парафины.
[00033] Вязкость суспензионной фазы преимущественно выбирают так, чтобы капли мономера могли легко перемещаться по всей суспензионной фазе. В целом, образование капель достигается легко и перемещение капель по всей суспензионной среде облегчается, когда вязкость суспензионной фазы выше или по существу аналогична (например, имеет тот же порядок), что и вязкость диспергированной фазы. Предпочтительно суспензионная среда имеет вязкость меньше чем приблизительно 50 сантипуаз (сПз) при комнатной температуре. Значение вязкости меньше чем 10 сПз предпочтительно. В одном варианте осуществления вязкость суспензионной фазы имеет кратность приблизительно от 0,1 до 2 относительно вязкости диспергированной фазы.
[00034] Примеры модификаторов вязкости, подходящих для использования с несмешивающейся с водой масляной суспензионной фазой, включают, но без ограничения, этилцеллюлозу.
[00035] Как правило, суспензионная фаза также содержит суспендирующий агент. Примерами суспендирующих агентов, известных специалисту в данной области техники, являются поверхностно-активные вещества с ГЛБ (гидрофильно-липофильный баланс) ниже 5. Предпочтительно общее количество суспендирующего агента в водной фазе составляет от 0,05 до 4% и более предпочтительно от 0,5 до 2%.
[00036] Капли полимеризуемого мономера формируют путем диспергирования мономерной фазы через множество пор 32 мембраны в суспензионную фазу. Линейные скорости потока мономера через мембрану могут меняться в пределах 1-50 см/сек, предпочтительно составляют 40, 30, 20 или меньше чем 10 см/сек. Капли мономера могут быть направлены в суспензионную фазу путем подачи насосом или за счет прикладывания давления (или комбинацией создания давления и подачи насосом), чтобы направить диспергированную фазу в суспензию, предпочтительно направляют за счет подачи насосом. В одном варианте осуществления приложенное давление находится в интервале от 0,01 до 4 бар и предпочтительно от 0,1 до 1,0 бар. В другом варианте осуществления поршень или аналогичное средство, например, диафрагму, используют для направления диспергированной фазы в суспензию.
[00037] Реактор полимеризации 20 преимущественно взбалтывают или перемешивают, чтобы предупредить значительную коалесценцию или дополнительное диспергирование капель мономера во время полимеризации. Обычно условия перемешивания выбирают так, что капли мономера сильно не меняются в размере из-за перемешивания, капли мономера не подвергаются значительной коалесценции в реакторе, не развивается сильный температурный градиент в суспензии, и по существу предотвращается образование в реакторе скоплений мономера, которые могут полимеризоваться с образованием больших масс полимера. В общем случае такие условия могут быть достигнуты при использовании перемешивающего устройства (лопасти), например, описанного в публикациях Bates et al., «Impeller Characteristics and Power», Mixing, Vol. I, V.W. Uhl, и J.B. Gray, Eds, published by Academic Press, New York (1966), pp. 116-118. Предпочтительно перемешивающее устройство представляет собой якорный или рамный типы, как описано на стр. 116-118 публикации Bates et al., или представляет собой «контурный» или «взбивальный» типы. Более предпочтительно перемешивающие бруски простираются через поверхность суспензии, как показано на ФИГ. 1, предупреждая в результате образование мономерных скоплений на поверхности суспензии.
[00038] По завершении полимеризации полученный полимерный бисер может быть выделен с помощью обычных методик, таких как фильтрование. Выделенный бисер затем может быть дополнительно обработан.
[00039] В другом варианте осуществления установлено, что скорость охлаждения полимерного бисера может повлиять на пористость конечного бисера. Чтобы обеспечить контролируемые изменения температуры, согласно ФИГ. 1, после получения бисера в реакторе 20 его передают в суспензии по трубам к насосу пульсирующего потока 22. Суспензию затем перемещают через реактор идеального вытеснения 24, в котором температуру снижают и в результате отверждают бисер в течение заданного периода времени. Отвержденный бисер 26, выходящий из реактора идеального вытеснения 24, собирают в сборной емкости 28.
[00040] Способ и композиции по настоящему изобретению обеспечивают высокоэффективный и производительный способ получения однородных по размеру сфероидальных полимерных частиц из полимеризуемых мономеров, особенно мономеров, которые способны полимеризоваться по технологии суспензионной полимеризации.
[00041] Приведенные ниже примеры служат для более полного описания модели использования вышеописанного изобретения, а также для предоставления лучшего варианта осуществления различных аспектов изобретения. Понятно, что эти примеры ни коим образом не служат для ограничения объема изобретения, а скорее представлены в целях пояснения.
[00042]
ПРИМЕРЫ
Пример 1
Получение мембраны со сверхгидрофобной поверхностью
Никелевую пластину, имеющую приблизительно 1500 пор на см2, каждая пора диаметром 16 мкм, полученную путем гальванопластики, изготавливают в форме двустенной цилиндрической банки («банка»). Банку затем очищают путем замачивания в 10%-ном растворе гидроксида натрия 30 мин, после чего промывают водой. Затем банку замачивают в 5%-ном растворе лимонной кислоты в течение 30 мин, после чего промывают водой. Затем очищенную банку замачивают в растворе фосфор-никель-вода (никель - 80 г/л (70-90 г/л), фосфор - 25 г/л (20-30 г/л)) при комнатной температуре в течение 1 мин. Банку переносят в емкость, содержащую раствор ПТФЭ для никелирования методом химического восстановления, выдерживаемый при 85°C, и поддерживают металлизацию в течение 10-30 мин. (от Caswell Europe). Банку затем промывают с обработкой ультразвуком в ультразвуковой водяной бане и сушат при 160°C в течение 2 час. Банку затем промывают в толуоле 3 раза и сушат при 60°C в течение 1 час. Покрытую ПТФЭ банку затем замачивают в 0,5%-ном растворе Teflon AF (Sigma Aldrich CAS 37626-13-4) в электронной жидкости Fluorinert FC-70 (от 3M Performance Materials, St. Paul, MN) в течение 2 час при обычной температуре. AF-покрытую банку затем промывают чистой жидкостью Fluorinert FC-70 и, наконец, сушат при 160°C в течение 2 час.
Пример 2
Получение однородного агарозного бисера (среднеобъемный диаметр 82 мкм)
[00046] Агарозный бисер с однородным размером частиц производят с использованием конфигурации устройства, показанного на ФИГ. 1. Готовят агарозную фазу (диспергированная фаза) с нейтральным значением pH, содержащую:
- дистиллированная вода 1,8 кг
- агароза 84,5 г.
[00047] Непрерывная (суспензионная) фаза состоит из минерального масла SIPMED 15 с 1,5% в нем неионного поверхностно-активного вещества SPAN 80 (сорбитанолеат).
[00048] Фазу диспергированного мономера готовят в 3-х литровом реакторе с рубашкой и с лопастной верхнеприводной мешалкой путем суспендирования агарозы в воде при комнатной температуре. Температуру повышают до 90°C и перемешивают при этой температуре 90 мин. Температуру затем понижают до 80°C (которая является температурой впрыскивания). Диспергированную фазу затем подают к мембране при скорости потока 16 мл/мин.
[00049] Мембрана, используемая в этом примере, представляет собой никелевую супергидрофобную мембрану размерами 4×4 см (L/d) (чистый никель), содержащую около 250000 (16 мкм) конических сквозных отверстий, соединяющих суспензионную и дисперсную фазы. Дисперсную фазу затем направляют через мембрану в суспензионную фазу при скорости 16 мл/мин с использованием шестеренчатого насоса. Мембрану вибрационно возбуждают до частоты 21 Гц и амплитуды 2,6 мм, пока фазу агарозы диспергируют в суспензионной фазе, получают множество капель агарозы в суспензионной фазе. Эмульсию полученных капель подают в 5-ти литровый стеклянный реактор при перемешивании, чтобы суспендировать капли без изменения размера капель. Реактор затем охлаждают до 20°C. После отделения агарозных бусинок из масляной фазы и промывки бусинок отмечены следующие свойства: среднеобъемный диаметр частиц составляет 82 мкм; коэффициент однородности равен 1,28; и SPAN (разброс) распределения составляет 0,44. SPAN определяют как (D90-D10)/D50, или как диаметр бусинки при 90% об. минус диаметр при 10% об., поделенный на диаметр бусинки при 50% об., получают безразмерную величину, нормализованную к диапазону отклонения среднего распределения размера или к выходу.
Пример 3
Получение однородного агарозного бисера (среднеобъемный диаметр 63 мкм)
[00050] Пример 2 повторяют, за исключением того, что частота вибрации мембраны равна 21,5 Гц и амплитуда равна 3 мм. После отделения агарозного бисера от масла и после промывки отмечены следующие свойства: среднеобъемный диаметр частиц 63 мкм; коэффициент однородности 1,20; и SPAN=0,32.
Пример 4
Получение однородного агарозного бисера (среднеобъемный диаметр 71 мкм)
[00051] Пример 2 повторяют, за исключением того, что частота вибрации мембраны равна 21 Гц и амплитуда равна 2,8 мм. После отделения агарозного бисера от масла и после промывки отмечены следующие свойства: среднеобъемный диаметр частиц 71 мкм; коэффициент однородности 1,29; и SPAN=0,45.
[00052] Результаты стандартного периодического эмульгирования с перемешиванием для раствора агарозы с такой же концентрацией представлены в таблице 1 вместе с результатами примера 4. Бисер перемешиваемой партии просеивают через сита 40 и 120 мкм. Объемное распределение по размеру, измеренные с помощью Coulter Multisizer, представлено на ФИГ. 4.
Таблица 1
| D50 | КО | Span=(d90-d10)/d50 | |
| мкм | |||
| Нагнетание струи через банку | 71 | 1,25 | 0,38 |
| Партия эмульгирования с перемешиванием, просеянная с помощью сит 40 мкм и 120 мкм | 78 | 1,35 | 0,63 |
КО - коэффициент однородности
Пример 5
[00053] Пример 2 повторяют, за исключением того, что частота вибрации мембраны равна 21,5 Гц и амплитуда равна 2,8 мм. После отделения агарозного бисера от масла и промывки отмечены следующие свойства: среднеобъемный диаметр частиц 66 мкм; коэффициент однородности 1,23; и SPAN=0,35.
[00054] Результаты стандартного периодического эмульгирования с перемешиванием для раствора агарозы с той же концентрацией представлены в таблице 1 вместе с результатами примера 5. Бисер просеивают через сита 40 и 120 мкм. Объемное распределение по размеру для всех трех, измеренное с помощью микроскопа, представлено в таблице 2 и ФИГ. 5.
Таблица 2
| Перемешиваемая загрузка | Перемешиваемая загрузка, просеянная через 40-120 мкм | Выброшенный струей бисер | |
| D2,5, мкм | 19 | 45 | 51 |
| D5, мкм | 24 | 48 | 54 |
| D10, мкм | 32 | 52 | 56 |
| D20, мкм | 43 | 59 | 61 |
| D50, | 69 | 76 | 66 |
| мкм | |||
| D60, мкм | 77 | 82 | 69 |
| D70, мкм | 87 | 88 | 72 |
| D80, мкм | 98 | 94 | 75 |
| D90, мкм | 112 | 103 | 80 |
| D95, мкм | 126 | 110 | 84 |
| D97,5, мкм | 143 | 116 | 89 |
| Распределение 90%, мкм | 102 | 63 | 30 |
| Распределение 95%, мкм | 125 | 72 | 38 |
| ОК | 2,43 | 1,57 | 1,23 |
| SPAN | 1,16 | 0,67 | 0,35 |
Пример 6
Получение однородного агарозного бисера с помощью гидрофобной мембраны и супергидрофобной мембраны
Одну банку размерами 40×40 мм используют после гидрофобной обработки и супергидрофобной обработки. Изначально чистую никелевую мембрану замачивают в 0,5%-ном растворе Teflon AF (Sigma Aldrich CAS 37626-13-4) в электронной жидкости Fluorinert FC-70 (от 3M Performance Materials, St. Paul, MN) в течение 2 час при обычной температуре. Покрытую Teflon AF банку затем промывают струей чистой Fluorinert FC-70 и, наконец, сушат при 160°C в течение 2 час.
[00043] После получения партии с мембраны убирают Teflon AF и проводят супергидрофобную обработку, как описано в примере 1.
[00044] Используют одинаковые условия вибрации (24 Гц, амплитуда 3 мм и скорость впрыска 14 мл/мин) для эмульгирования с помощью гидрофобной и супергидрофобной мембран.
[00045] Результаты эмульгирования показаны в таблице 3. Приблизительно через один час впрыскивания с помощью гидрофобной мембраны РРЧ (распределение размеров частиц) (PSD) становится широким, образуются более крупные капли и в конечном итоге РРЧ становится значительно хуже, чем РРЧ, полученное с помощью супергидрофобной мембраны. Коэффициент однородности (КО (UC)) распределения в случае супергидрофобной мембраны равен 1,26, однако для гидрофобной мембраны он составляет 1,60.
Таблица 3
| Опыт | Супергидрофобная мембрана | Гидрофобная мембрана |
| Сосчитанные бусинки | 2801,0 | 2742,0 |
| D2,5, мкм | 42,13 | 53,88 |
| D5, мкм | 43,88 | 65,6 |
| D10, мкм | 45,38 | 71,6 |
| D20, мкм | 48,88 | 80,9 |
| D50, мкм | 54,63 | 107 |
| D60, мкм | 57,38 | 115 |
| D70, мкм | 58,88 | 134 |
| D80, мкм | 61,38 | 149 |
| D90, мкм | 65,63 | 165 |
| D95, мкм | 68,13 | 203 |
| D97,5, мкм | 71,63 | 224 |
| Распределение 90%, мкм | 24,3 | 138 |
| Распределение 95%, мкм | 29,5 | 164 |
| КО | 1,264 | 1,60 |
| SPAN | 0,371 | 0,882 |
Данные таблица 3 графически представлены на ФИГ. 6.
Пример 7
Использование реактора идеального вытеснения для контролируемого отвердевания капель
В этом примере две партии капель, произведенных в одинаковых условиях с использованием одной и той же мембраны, пропускают через реактор идеального вытеснения с разным температурным профилем охлаждения. В первом случае охлаждение от 80 до 20°C происходит в течение 15-20 мин. Однако во втором случае капли охлаждают до 20°C в течение периода 200-250 мин. Полученный пористый агарозный бисер оценивают по пористости с помощью эксклюзионной хроматографии. Концентрационные коэффициенты распределения измеряют для протеинов, перечисленных в таблице 4. Быстрое охлаждение дает меньшие концентрационные коэффициенты распределения, чем медленное охлаждение, следовательно, пористость в случае быстро охлажденных бусинок меньше.
Таблица 4
| MW | Быстрое охлаждение | Медленное охлаждение | |
| Тиреоглобулин | 669000 | 0,45 | 0,55 |
| Ферритин | 440000 | 0,57 | 0,65 |
| Бычий сывороточный альбумин | 67000 | 0,72 | 0,75 |
| Рибонуклеаза A | 13700 | 0,87 | 0,86 |
График на ФИГ. 4 раскрывает следующее:
1. Способ получения сфероидального полимерного бисера, имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 10 до 180 мкм, причем способ включает стадии:
подготовки установки, включающей металлическую мембрану, содержащую множество сквозных отверстий, где металлическая мембрана является никелевой и покрыта супергидрофобным покрытием, где первый объем находится в контакте с первой стороной мембраны и второй объем находится в контакте со второй стороной мембраны, причем первый объем содержит полимеризуемую мономерную фазу, второй объем содержит жидкость, несмешивающуюся с мономерной фазой;
диспергирования первого объема через сквозные отверстия во второй объем в условиях, достаточных для формирования множества капель мономера, содержащих полимеризуемый мономер, где сдвигающее усилие создают в точке выхода первого объема во второй объем, направление сдвига по существу перпендикулярно направлению выхода первого объема, и сдвигающее усилие создают за счет перемещения мембраны относительно второго объема; и
полимеризации капель, диспергированных во втором объеме.
2. Способ по п. 1, в котором мембрана содержит от 200 до 2000 сквозных отверстий на см2 мембраны.
3. Способ по п. 1, в котором сквозные отверстия имеют диаметр от 1 до 100 мкм.
4. Способ по п. 3, в котором сквозные отверстия имеют диаметр в интервале от 20 до 60 мкм.
5. Способ по п. 1, в котором множество сквозных отверстий расположено друг от друга на расстоянии, по меньшей мере 20-кратном диаметру каждого сквозного отверстия, когда расстояние измерено от центра каждого сквозного отверстия.
6. Способ по п. 1, в котором мономерную фазу диспергируют через отверстия во второй объем при скорости от 1 до 50 см/с.
7. Способ по п. 1, в котором бисер имеет распределение частиц по размеру, имеющее коэффициент однородности меньше чем 1,2.
8. Способ по п. 1, в котором перемещение представляет собой вращательное, пульсирующее или осцилляционное движение.
9. Способ по п. 1, в котором первый объем диспергируют во второй объем путем прикладывания давления к первому объему.
10. Способ по п. 1, в котором мембрана является никелированной.
11. Способ по п. 1, в котором множество сквозных отверстий имеют коническую форму.
12. Способ по п. 1, в котором сквозные отверстия находятся в форме щели с аспектовым отношением ширины щели к длине щели по меньшей мере 1:2.
13. Способ по п. 1, в котором диспергированная фаза содержит агарозу или другие гельеобразующие соединения.
14. Способ по п. 1, в котором полимеризуемая мономерная фаза содержит пороген.
15. Способ по п. 1, в котором супергидрофобное покрытие представляет собой политетрафторэтилен.
16. Способ по п. 15, в котором политетрафторэтиленовое покрытие содержит частицы политетрафторэтилена.
17. Способ по п. 15, в котором политетрафторэтиленовое покрытие также содержит наночастицы элементарного никеля.
18. Способ по п. 15, в котором супергидрофобное покрытие наносят на указанную мембрану с помощью осаждения методом химического восстановления.
19. Способ по п. 15, дополнительно включающий нанесение покрытия из аморфного политетрафторэтилена, наносимого на верхнюю поверхность политетрафторэтиленового покрытия.
20. Способ получения сфероидального агарозного бисера, имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 10 до 180 мкм, причем способ включает стадии:
подготовки установки, включающей металлическую мембрану, содержащую множество сквозных отверстий, где металлическая мембрана является никелевой и покрыта супергидрофобным покрытием, где первый объем находится в контакте с первой стороной мембраны и второй объем находится в контакте со второй стороной мембраны, причем первый объем содержит раствор агарозы, второй объем содержит жидкость, несмешивающуюся с раствором агарозы;
диспергирования раствора агарозы через сквозные отверстия в жидкость, несмешивающуюся с раствором агарозы, в условиях, достаточных для формирования множества агарозных капель, где сдвигающее усилие создают в точке выхода первого объема во второй объем, направление сдвига по существу перпендикулярно направлению выхода первого объема, и сдвигающее усилие создают за счет перемещения мембраны относительно второго объема; и
затвердевания агарозных капель, диспергированных во второй объем, с образованием агарозного бисера.
21. Способ по п. 20, в котором супергидрофобное покрытие представляет собой политетрафторэтилен.
22. Способ по п. 21, в котором политетрафторэтиленовое покрытие содержит наночастицы политетрафторэтилена.
23. Способ по п. 21, в котором супергидрофобное покрытие дополнительно содержит наночастицы элементарного никеля.
24. Способ по п. 21, в котором супергидрофобное покрытие наносят на указанную мембрану путем осаждения методом химического восстановления.
25. Способ получения сфероидального агарозного бисера, имеющего среднеобъемный диаметр частиц от 10 до 180 мкм, причем способ включает стадии:
подготовки установки, включающей металлическую мембрану, содержащую множество сквозных отверстий, где металлическая мембрана является никелевой и покрыта супергидрофобным покрытием, где водный раствор агарозы находится в контакте с первой стороной мембраны и минеральное масло находится в контакте со второй стороной мембраны;
диспергирования раствора агарозы через сквозные отверстия в минеральное масло в условиях, достаточных для формирования множества агарозных капель, где сдвигающее усилие создают в точке выхода раствора агарозы в минеральное масло, направление сдвига по существу перпендикулярно направлению выхода раствора агарозы, и сдвигающее усилие создают за счет перемещения мембраны относительно минерального масла; и
затвердевания агарозных капель в минеральном масле с образованием агарозного бисера.
26. Способ по п. 25, в котором супергидрофобное покрытие представляет собой политетрафторэтилен.
27. Способ по п. 26, в котором политетрафторэтиленовое покрытие содержит наночастицы политетрафторэтилена.
28. Способ по п. 26, в котором супергидрофобное покрытие дополнительно содержит наночастицы элементарного никеля.
29. Способ по п. 26, в котором супергидрофобное покрытие наносят на указанную мембрану путем осаждения методом химического восстановления.
30. Способ по п. 25, в котором раствор агарозы нагревают перед его диспергированием через сквозные отверстия.
