Структурированные ородиспергируемые пленки
Настоящее изобретение относится к способу получения пористой ородиспергируемой пленки, ородиспергируемой сухой пленке. Данный способ включает стадии: i) приготовление суспензии из фармацевтически приемлемого растворителя, фармацевтически приемлемого матричного материала и фармацевтически приемлемого пленкообразующего, причем растворитель выбран таким образом, чтобы фармацевтически приемлемый матричный материал преимущественно не растворялся в нем, а фармацевтически приемлемое пленкообразующее растворялось в нем; ii) налив суспензии на нейтральную подложку с формированием мокрой пленки; и iii) сушку мокрой пленки с получением сухой пленки. Доля фармацевтически приемлемого пленкообразующего в общем количестве фармацевтически приемлемого матричного материала и пленкообразующего равна от 0,1 до 0,5 и доля растворителя в пересчете на общую массу суспензии на стадии i) равна от 0,4 до 0,9. Oрoдиспергируемая сухая плёнка имеет толщину сухого слоя от 100 до 600 мкм. Теоретическая пористость пленки равна от 0,4 до 0,7. Прочность пленки при растяжении равна от 0,4 до 4 Нмм-2. Oрoдиспергируемая сухая плёнка в качестве компонентов содержит фармацевтически приемлемый матричный материал и фармацевтически приемлемое пленкообразующее. Пленка обладает структурой, в соответствии с которой на одной стороне она имеет сплошную поверхность, а другая ее сторона является пористой. Технический результат – разработка орoдиспергируемых сухих пленок, где одна из поверхностей (на их верхней стороне) отличается особенно высокой пористостью, что способствует поглощению наносимого на эту сторону биологически активного вещества, тогда как противоположная сторона этих пленок (их нижняя сторона) обладает сплошной поверхностью. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 1 табл., 3 пр., 4 ил.
Изобретение относится к структурированным ородиспергируемым пленкам, которые на их нижней стороне имеют сплошную поверхность, тогда как их верхняя сторона является пористой, благодаря чему указанные пленки можно наполнять биологически активным веществом. Кроме того, изобретение относится к способу получения указанных ородиспергируемых пленок и к применению наполненных биологически активными веществами ородиспергируемых пленок в качестве медикаментов.
Пероральный прием лекарств является одним из наиболее часто используемых методов использования медикаментов. Традиционными пероральными формами применения являются, например, таблетки или капсулы, которые при оральном применении используют в качестве систем-переносчиков.
Таблетки или капсулы, как правило, подлежат проглатыванию пациентом, поэтому он должен держать наготове жидкость, с помощью которой он может выполнить прием этих лекарственных форм. Однако некоторые пожилые пациенты или дети испытывают затруднения при глотании, в связи с чем они отказываются от приема таблеток или капсул, соответственно принимают их весьма неохотно. Кроме того, пациенты могут длительное время держать таблетки и капсулы во рту, а потом выплевывать их. Следствием этого нередко оказывается неудовлетворительное соблюдение врачебных предписаний, что негативно отражается на эффективности лечения, соответственно на терапевтическом успехе.
Для решения указанных выше проблем в последние годы были разработаны фармацевтическиe лекарственные формы, в частности, гранулы или оральныe пленки, которые можно принимать без дополнительного приема жидкости и которые быстро диссоциируют в ротовой полости. Оральные пленки прежде всего отличаются тем, что они обладают незначительной толщиной и большой поверхностью, растворяясь во рту в течение очень короткого промежутка времени, в большинстве случаев составляющего 30 секунд или менее. Кроме того, при необходимости пациенты могут принимать их в любое время и в любом месте незаметно для посторонних глаз. При этом необходимость в одновременном использовании жидкости отсутствует, поскольку для растворения пленки и высвобождения биологически активного вещества достаточно имеющейся в ротовой полости слюны.
Оральные пленки, содержащие фармацевтическиe и нефармацев-тическиe действующие вещества, а также способ их получения описаны, в частности, в международных заявках WO 2007/009800, WO 2007/009801 и WO 03/011259.
Постоянное приведение лекарственных форм в соответствие с индивидуальными потребностями пациентов и их дальнейшее усовершенствование в течение нескольких последних лет находится в центре внимания фармацевтической промышленности и науки. Так, например, в будущем окажутся возможными индивидуализированные лекарственные средства с непосредственной адаптацией доз биологически активных веществ применительно к возрасту, полу и телесной конституции пациентов. Для экономически благоприятной реализации подобной адаптации к известным до последнего времени лекарственным формам предъявляются все новые требования.
Так, например, разработаны не содержащие биологически активных веществ материалы-переносчики, которые можно наполнять в аптеках или стационарных медицинских учреждениях индивидуальными для конкретных пациентов дозами одного или нескольких фармацевтических биологически активных веществ на более поздней технологической стадии. Одной из подобных новых и многообещающих разработок последних лет явились исследования в сфере ородиспергируемых пленок. Подобные ородиспергируемые пленки при контакте со слизистыми оболочками прилипают непосредственно к последним, а следовательно, маленькие дети или пожилые пациенты уже не смогут выплюнуть это лекарственное средство. Кроме того, подобные ородиспергируемые пленки облегчают прием фармацевтических биологически активных веществ пациентами с затрудненным глотанием. Биологически активные вещества могут попадать в организм через слизистые оболочки или, в случае проглатывания, через кишечник.
Пример ородиспергируемой пленки, которая должна быть пригодна для применения в качестве индивидуализированного лекарственного средства, приводится в международной заявке WO 2013/023775 A1. Описанные в этом документе пленки обладают двухслойной структурой, включающей базовый слой, который содержит пленкообразующее вещество, а также верхний слой, который содержит другое пленкообразующее вещество и биологически активное вещество. При этом верхний слой можно наносить на базовый слой посредством многослойной печати, позволяющей реализовать наполнение до 1,12 мг на 6 см² поверхности пленки.
Однако существенный недостаток указанной выше ородиспергируемой пленки, а также других известных в настоящее время ородиспергируемых пленок состоит в том, что они способны поглощать лишь незначительные количества биологически активных веществ. В связи с этим действующие вещества, которыми можно наполнять подобную лекарственную форму, ограниваются лишь сильнодействующими биологически активными веществами.
Таким образом, существует потребность в форме применения биологически активных веществ, способной поглощать более значительные количества этих веществ, причем одновременно должны быть реализованы преимущества ородиспергируемых пленок, обусловленные простотой их применения. В основу настоящего изобретения была положена задача удовлетворения указанной потребности.
Указанная задача согласно изобретению решается с помощью ородиспергируемых пленок, которые характеризуются неоднородной по их поперечному сечению пористостью. В частности, предлагаемые в изобретении пленки на одной из поверхностей (на их верхней стороне) отличаются особенно высокой пористостью, что способствует поглощению наносимого на эту сторону биологически активного вещества, тогда как противоположная сторона этих пленок (их нижняя сторона) обладает сплошной поверхностью. Структура подобной ородиспергируемой пленки схематически представлена на Фиг. 1. В результате выполненных авторами настоящего изобретения исследований неожиданно было обнаружено, что указанные пленки можно получать простым способом, представленным в пункте 1 формулы изобретения.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения касается способа получения пористой ородиспергируемой пленки, который включает следующие стадии:
i) приготовление суспензии из фармацевтически приемлемого растворителя, фармацевтически приемлемого матричного материала и фармацевтически приемлемого пленкообразующего, причем растворитель выбран таким образом, чтобы фармацевтически приемлемый матричный материал преимущественно не растворялся в нем, а фармацевтически приемлемое пленкообразующее растворялось в нем,
ii) налив суспензии на нейтральную подложку с формированием мокрой пленки, и
iii) сушку мокрой пленки с получением сухой пленки.
Согласно изобретению термин «ородиспергируемая пленка» используют для обозначения тонкой пленки или тонкого листа произвольной формы, включая прямоугольную, квадратную или другую необходимую форму, которые при их контакте со слизистой оболочкой полости рта пациента или при оральном приеме дезинтегрируются, например, вследствие увлажнения, причем подобный контакт обусловлен, например, тем, что пленки кладут на язык или используют подъязычно. Толщину и размеры предлагаемых в изобретении ородиспергируемых пленок можно приводить в соответствие с ротовой полостью пациента, а также с необходимым временем растворения.
Определение фармацевтически приемлемого матричного материала «преимущественно не растворяется в растворителе» означает, что растворимость этого материала в растворителе при окружающей температуре (23°С) должна составлять не более 1 г/л, предпочтительно не более 0,5 г/л, особенно предпочтительно не более 0,1 г/л. При этом следует учитывать, что растворимость фармацевтически приемлемого матричного материала в растворителе не должна превышать указанныe выше значения в момент времени нанесения суспензии на нейтральную подложку. Следовательно, фармацевтически приемлемым матричным материалом может являться также материал, который лишь очень медленно растворяется в растворителе, при условии, что нанесение суспензии на нейтральную подложку осуществляют в момент времени, которому соответствует растворение указанного выше максимального количества фармацевтически приемлемого матричного материала в растворителе.
Однако указанные выше значения растворимости фармацевтически приемлемого матричного материала предпочтительно соответствуют его растворимости в растворителе в равновесных условиях.
В соответствии с настоящим изобретением указанное выше определение фармацевтически приемлемого пленкообразующего «растворяется в растворителе» означает, что растворимость этого пленкообразующего в растворителе составляет по меньшей мере 10 г/л, предпочтительно по меньшей мере 50 г/л, в большинстве случаев предпочтительно по меньшей мере 100 г/л.
В соответствии с настоящим изобретением «нейтральной подложкой» называют подложку, которая не вступает в какое-либо взаимодействие с нанесенной на нее суспензией. Нейтральная подложка предпочтительно должна обладать такими свойствами, чтобы сухую плёнку, полученную в результате сушки мокрой пленки, можно было легко отслоить от подобной нейтральной подложки без разрыва или разрушения.
Сушку мокрой пленки на стадии iii) с получением сухой пленки в принципе можно осуществлять, подводя тепло снизу или сверху. При этом определение «снизу» или «сверху» означает, что источник тепла упорядочен соответственно выше или ниже пленки.
В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения тепло на стадии iii) подводят снизу, целесообразно посредством нейтральной подложки. С одной стороны, подвод тепла снизу можно осуществлять, упорядочив источник тепла под нейтральной подложкой, однако возможен также вариант, в соответствии с которым под нейтральной подложкой упорядочен особенно эффективно поглощающий тепло материал, которому передается тепло от первичного источника тепла. Пригодным материалом для подобной передачи тепла является, например, металл или находящаяся непосредственно под нейтральной подложкой керамическая основа.
Как указано выше, основное преимущество ородиспергируемой пленки, которая может быть получена предлагаемым в изобретении способом, состоит в возможности ее последующего наполнения биологически активным веществом. То есть биологически активное вещество, наносимое на более поздней стадии, например, в виде раствора или суспензии на пористую ородиспергируемую пленку, внедряется в поры этой пленки, в результате чего формируется наполненная биологически активным веществом единая пленка. Хотя концентрация биологически активного вещества и не распределена по поперечному сечению подобной пленки равномерно, то есть на ее верхней стороне, материал которой обладает более высокой пористостью, концентрация биологически активного вещества, очевидно, выше, чем на ее нижней стороне, которая обладает более высокой плотностью, тем не менее речь не идет о классической двухслойной структуре, согласно которой биологически активное вещество присутствует только в поверхностном слое ородиспергируемой пленки.
Таким образом, предпочтительный вариант осуществления предлагаемого в изобретении способа предусматривает реализацию после стадии iii) по меньшей мере одной стадии iv), на которой на сухую плёнку, полученную на стадии iii), наносят суспензию или раствор фармацевтического биологически активного вещества в фармацевтически приемлемом растворителе, после чего пленку подвергают сушке. Благодаря реализации стадии iv) получают сухую ородиспергируемую плёнку, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом.
В отдельных случаях может оказаться целесообразным снабжение полученной, как указано выше, пленки защитным слоем. В соответствии с этим в одном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа может быть целесообразным реализуемое на стадии v) нанесение на сухую пленку, полученную на стадии iv), суспензии или раствора фармацевтически приемлемого пленкообразующего в фармацевтически приемлемом растворителе. Благодаря реализации стадии v) получают сухую ородиспергируемую плёнку, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом и которая снабжена защитным слоем пленкообразующего.
Под указанным выше фармацевтически приемлемым растворителем в принципе подразумевается любой известный из уровня техники фармацевтически приемлемый растворитель. К возможным растворителям, в частности, относятся спирты, включая одноатомные и многоатомные спирты (например, гликоли), сложные эфиры, кетоны и соответствующие смеси. Фармацевтически приемлемый растворитель может содержать также в качестве компонента воду, однако содержание воды в подобном растворителе должно быть минимальным, поскольку ородиспергируемая пленка должна растворяться во рту при контакте с жидкостью. Использование значительных количеств воды в комбинации с матричным материалом может препятствовать формированию пористой структуры поверхности ородиспергируемой пленки, в связи с чем количество воды должно составлять не более 20% об., предпочтительно не более 10% об., особенно предпочтительно не более 5% об., соответственно в пересчете на общее количество растворителя.
Пригодными спиртами прежде всего являются короткоцепочечныe спирты с 1-6 атомами углерода, в частности, с двумя, тремя или четырьмя атомами углерода, например, метанол, этанол или пропанол, включая 1-пропанол и 2-пропанол. Пригодными многоатомными спиртами, в частности, являются этиленгликоль и пропиленгликоль. Особенно предпочтительным спиртом, используемым в качестве фармацевтически приемлемого растворителя, является этанол. Пригодным сложным эфиром, используемым в качестве растворителя, является, например, этилацетат. Пригодным кетоном, используемым в качестве фармацевтически приемлемого растворителя, является ацетон. Можно использовать также смеси указанных растворителей.
Пригодными фармацевтически приемлемыми матричными материалами являются как синтетическиe, так и природные полимеры, в частности, полисахариды в модифицированной или немодифицированной форме. Предпочтительными синтетическими полимерами могут являться, например, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, сшитый поливинилпирролидон и соответствующие сополимеры. К особенно пригодным полисахаридам относятся целлюлоза и ее производные, в частности, гидроксиалкилметилцеллюлоза и предпочтительно гидроксиэтилметилцеллюлоза и/или гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмал, производные крахмала, модифицированный крахмал, например, мальтодекстрин, дисахариды и олигосахариды (с 2-10 моносахаридными остатками) и гликоманнаны. Другим пригодным фармацевтически приемлемым матричным материалом является альгинат.
Особенно пригодным фармацевтически приемлемым матричным материалом является гидроксипропилметилцеллюлоза, в частности, гидроксипропилметилцеллюлоза с содержанием гидроксипропила от 5 до 15%, содержанием метила от 25 до 35% и вязкостью ее двухпроцентного водного раствора при 20°С, составляющей около 6 МПа⋅с. При этом под количествами гидроксипропила и метила подразумеваются их относительные количества в мономерных звеньях полимера. Следовательно, в полимере, который содержит 10% гидроксипропила, 10% или одно из десяти мономерных звеньев полимера содержат один гидроксипропильный заместитель.
Особыми примерами пригодных фармацевтически приемлемых матричных материалов являются различные марки гидроксипропилметилцеллюлозы, коммерчески доступныe под торговым названием Pharmacoat 606 (гидроксипропилметилцеллюлоза, вязкость 6 МПа⋅с, фирма Shin-Etsu Chemical Co. Ltd., Япония), а также Methocell E3 и Methocell E5 (гидроксипропилметилцеллюлоза, вязкость 3 МПа⋅с, соответственно 5 МПа⋅с, фирма Dow Chemical Company, США). Кроме того, особенно пригодным матричным материалом является лактоза.
Фармацевтически приемлемым матричным материалом может являться также смесь, состоящая из нескольких указанных выше особых матричных материалов, например, смесь гидроксипропилметилцеллюлозы с лактозой.
В соответствии с настоящим изобретением определенное значение имеет размер частиц фармацевтического матричного материала, поскольку он в известной степени влияет на характер и размеры пор, которые формируются в результате сушки мокрой пленки. Пригодный средний размер частиц фармацевтически приемлемого матричного материала может находиться в диапазоне от 10 до 200 мкм, в частности, от 50 до 150 мкм, предпочтительно от 70 до 130 мкм, особенно предпочтительно от 80 до 120 мкм.
Под размером частиц в данном случае подразумевается волюметрический средневзвешенный размер частиц, определяемый методом лазерной дифракции.
В соответствии с настоящим изобретением под фармацевтически приемлемым пленкообразующим подразумеваются синтетическиe полимеры, например, поливинилпирролидон, или полисахариды предпочтительно в виде производных целлюлозы, в частности, в виде гидроксипропилцеллюлозы. В качестве предпочтительного пленкообразующего следует упомянуть гидроксипропилцеллюлозу, которая, в частности, может быть поставлена фирмой Sigma Aldrich.
Особенно предпочтительной комбинацией матричного материала и пленкообразующего является, например, комбинация гидроксипропилметилцеллюлозы (матрица) с гидроксипропилцеллюлозой (пленкообразующее) или комбинация лактозы (матрица) с гидроксипропилцеллюлозой (пленкообразующее).
В соответствии с настоящим изобретением определенноe значение имеет количество фармацевтически приемлемого пленкообразующего в пересчете на общее количество фармацевтически приемлемого матричного материала и пленкообразующего. Так, например, обнаружено, что при очень низких содержаниях пленкообразующего не удается сформировать сплошную нижнюю сторону пленки, что обусловливает значительное уменьшение прочности соответствующей пленки. В то же время при слишком высоких содержаниях пленкообразующего формируется гораздо более плотная пленка, которая обладает низкой пористостью, что обусловливает значительное уменьшение ее способности поглощать фармацевтическое биологически активное вещество, наносимое на реализуемой позже дополнительной стадии. Пригодная доля фармацевтически приемлемого пленкообразующего в общем количестве фармацевтически приемлемого матричного материала и пленкообразующего может находиться в диапазоне от 0,1 до 0,5, в частности, 0,2 до 0,4, предпочтительно от 0,25 до 0,33, особенно предпочтительно от 0,27 до 0,31.
Кроме того, в соответствии с предлагаемым в изобретении способом определенное значение имеет количество растворителя. Так, например, обнаружено, что при слишком малом количестве растворителя суспензия обладает слишком высокой вязкостью, что обусловливает неравномерную толщину пленки и повышенную опасность забивания используемой для нанесения суспензии форсунки. С другой стороны, слишком большое количество растворителя следует рассматривать в качестве энергетически неблагоприятного фактора, поскольку в процессе сушки растворитель необходимо удалять из пленки. Пригодная доля растворителя в общей массе суспензии может находиться в диапазоне от 0,4 до 0,9, в частности, от 0,68 до 0,8, предпочтительно от 0,7 до 0,76, особенно предпочтительно от 0,71 до 0,75.
Под фармацевтическим биологически активным веществом в принципе подразумевается любое орально используемое фармацевтическое биологически активное вещество. Фармацевтическоe биологически активное вещество прежде всего пригодно для орального применения. Примерами пригодных фармацевтических биологически активных веществ являются антиаллергическиe средства, антиаритмические средства, антибиотики, антидиабетическиe средства, антиэпилептические средства, антигистаминные средства, противокашлевые средства, кардиотропные средства, диуретики, средства для снижения кровяного давления, обезболивающие средства, нервно-мышечные блокаторы и половые гормоны, в частности, вазопрессоры. Соответствующими примерами являются ацетаминофен, адреналин, алпразолам, амлодипин безилат, анастрозол, апоморфин, арипипразол, аторвaстатин кальция, баклофен, бензокаин, бензокаин/ментол, бензидамин, бупренорфин, бупренорфин/налоксон, бупренорфин/налоксон/цетиризин, цетиризин, в частности в форме цетиризин гидрохлорида, каннабиноиды, хлорфенирамин, хломипрамин, DBP-166, дексаметазон, декстрометорфан, декстрометорфан/фенилэфрин, диклофенак, дифенгидрамин, в частности в форме дифенгидрамин гидрохлорида, дифенгидрамин/фенилэфрин, донепезил, в частности в форме донепезил гидрохлорида, дронабинол, эпинефрин, эсциталопрам, фамотидин, фентанил, глимепирид, GLP-1 пептидeн, гранисетрон, инсулин, инсулин (в виде наночастиц), инсулин/GLP-1 (в виде наночастиц), INT-0020, INT-0022, INT-0023, INT-0025, INT-0030, INT-0036, INT-0031/2012, кетопрофен, кетотифен фумарат, кофеин, левоцетиризин, лоперамид, лоратадин, меклизин гидрохлорид, метилфенидат, мидазолам малеат, мироденафил гидрохлорид, монтелукаст, в частности в форме монтелукаст натрия, вакцина Мultimeric-001, налоксон, никотин, нитроглицерин, олaнза-пин, олoпатадин гидрохлорид, oндансетрон, в частности в форме oндансетрон гидрохлорида, оксибутинин, пектин, пектин/ментол, пектин/аскорбиновая кислота, PediaSUNAT (артесунат и амодиахин), пироксикам, фенилэфрин, в частности, в форме фенилэфрин гидробромида или фенилэфрин гидрохлорида, преднизолон, псевдоэфедрин, рисперидон, ривастигмин, ризатриптан, в частности, в форме ризатриптан бензоата, селегилин, сенна гликозиды, силденафил цитрат, симетикон, SPO-1202, SPO-1201, SPO-1113, SPO-1108 SPO-111, суматриптан, тадалафил, тестостерон, триамкинолон ацетонид, триптан, тропикамид, воглибоз, золмитриптан, золпидем, в частности, в форме золпидем тартрата. Кроме того, пригодным может быть фармацевтическое биологически активное вещество для гигиены полости рта, например, ментол. Фармацевтическое биологически активное вещество может являться также смесью разных биологически активных веществ.
Ородиспергируемая пленка может служить также переносчиком для вакцины, причем в этом случае фармацевтическоe биологически активное вещество может находиться в форме вакцины, например, ротавирусной вакцины.
Количество содержащегося в ородиспергируемой пленке фармацевтического биологически активного вещества предпочтительно составляет от 0,001 до 10 мг/см2, в частности, от 0,01 до 10 мг/см2, более предпочтительно от 2 до 8 мг/см2, наиболее предпочтительно от 3 до 7 мг/см2.
В качестве альтернативы фармацевтическому биологически активному веществу ородиспергируемую пленку согласно изобретению можно наполнять также одним или несколькими витаминами, например, в форме биотина, витамина В6, витамина В12, витамина D3, витамина Е или витамина С, электролитами, например, солями натрия, солями калия и смесями этих солей, стимулирующими средствами, например, кофеином, экстрактами растений, например, экстрактом гуарана, экстрактом женьшеня или экстрактом клюквы, или соответствующими смесями. Таким образом, другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу, предусматривающему нанесение суспензии или раствора фармацевтического биологически активного вещества на стадии iv), подобное указанному выше, однако вместо фармацевтического биологически активного вещества на пленку наносят суспензию или раствор одного или нескольких веществ, выбранных из витаминов, электролитов, стимулирующих средств и экстрактов растений.
Толщина мокрой ородиспергируемой пленки после налива суспензии, преимущественно толщина соответствующего мокрого слоя, составляет от 400 до 1500 мкм, предпочтительно от 800 до 1200 мкм. Особенно пригодная толщина сухой ородиспергируемой пленки предпочтительно составляет от 150 до 600 мкм, в частности, от 290 до 350 мкм.
Кроме того, целесообразная теоретическая пористость пленки находится в диапазоне от 0,4 до 0,7, в частности, от 0,52 до 0,7, предпочтительно от 0,55 до 0,68, особенно предпочтительно от 0,58 до 0,66. Теоретическая пористость (ε) может быть вычислена по уравнению:
,
в котором VSOFT означает объем пленки, mSOFT означает массу пленки и ρSOFT означает среднюю плотность пленки. Как указано выше, пористость не является однородной по поперечному сечению предлагаемой в изобретении ородиспергируемой пленки. В связи с этим указанная выше пористость ородиспергируемой пленки является средним значением пористости по ее поперечному сечению.
Сушку на стадии iii) или на указанных выше стадиях iv) и v) целесообразно осуществлять в температурном интервале, пригодном для испарения соответствующего растворителя. При этом температуру сушки по меньшей мере в начале процесса сушки целесообразно выбирать таким образом, чтобы она соответствовала температуре кипения фармацевтически приемлемого растворителя или была несколько ниже ее, что, с одной стороны, способствует максимально быстрому испарению растворителя, а, с другой стороны, позволяет избежать его кипения, сопровождаемого образованием пузырьков, которые могут негативно влиять на целостность ородиспергируемой пленки. Пригодная температура испарения большинства указанных выше фармацевтически приемлемых растворителей может находиться в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно от 45 до 70°С, особенно предпочтительно от 48 до 60°С.
Согласно предлагаемому в изобретении способу получения ородиспергируемой пленки фармацевтическое биологически активное вещество можно добавлять уже во время формирования суспензии на стадии i), причем добавленное фармацевтическое биологически активное вещество на последующих стадиях налива и сушки, соответственно ii) и iii), втягивается непосредственно в пленку. В этом случае в пористую ородиспергируемую пленку на стадии iv) дополнительно можно вводить другое биологически активное вещество, которое может отличаться от биологически активного вещества, используемого на стадии i). Благодаря этому, например, в случае использования одного и того же биологически активного вещества его количество можно подбирать исходя из базового наполнения применительно к индивидуальной потребности пациента. В случае отличия используемого на стадии iv) биологически активного вещества от биологически активного вещества, используемого на стадии i), существует также возможность гибкой адаптации этого второго биологически активного вещества применительно к конкретным пациентам, которой можно воспользоваться при подборе количества биологически активного вещества.
Для стабилизации фармацевтического биологически активного вещества на стадии iv) может быть целесообразным дополнительное добавление стабилизатора биологически активных веществ к суспензии или раствору биологически активного вещества в фармацевтически приемлемом растворителе. В одном варианте осуществления предлагаемого в изобретении способа подобным стабилизатором является используемое на стадии i) фармацевтически приемлемое пленкообразующее. В соответствии с этим особенно пригодным материалом стабилизатора является гидроксипропилцеллюлоза. В качестве альтернативы или дополнительно можно использовать синтетическиe полимерные стабилизаторы. Примером пригодных синтетических полимерных стабилизаторов являются полимеры и сополимеры винилпирролидона, в частности, сополимеры винилпирролидона с винилацетатом, например, поставляемый фирмой BASF DE сополимер под торговым названием Kollidon® VA 64.
Для формирования суспензии на стадии i), а также при реализуемом на стадии iv) нанесении суспензии или раствора фармацевтического биологически активного вещества помимо указанных выше компонентов можно добавлять другие ингредиенты. Примерами других ингредиентов являются средства гидрофилизации, в частности, полиоксиэтиленлауриловый эфир, например, коммерчески доступный продукт Вrij35, поставляемый, например, фирмой Мerck KGaA (Германия), вкусовые вещества, пахучие вещества, ароматизирующие и/или красящие средства, в частности, красители и/или пигменты.
Другой аспект настоящего изобретения касается ородиспергируемой сухой плёнки, которая может быть получена предлагаемым в изобретении способом. Поверхность подобной сухой плёнки отличается тем, что на одной стороне она является пористой, что позволяет вводить в эту пленку суспензию или раствор, в то время как на другой стороне она обладает сплошной поверхностью, на которую можно наносить суспензию или раствор, которые, однако, не проникают в материал пленки. Пленку с подобной структурой получают указанным выше способом.
Пленка на удалении от ее нижней стороны, предпочтительно составляющем 20 мкм, предпочтительно 10 мкм, содержит поры, соответственно обнаруживаемыe количества биологически активного вещества (в случае если речь идет о пленке, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом).
Кроме того, один аспект настоящего изобретения касается ородиспергируемой сухой плёнки, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологическим активным веществом и которая может быть получена способом, предусматривающим реализацию указанной выше стадии iv). Соответствующиe ородиспергируемые пленки можно использовать, в частности, в качестве медикаментов.
Предпочтительные варианты осуществления изобретения в соответствии с двумя последними аспектами описаны выше.
Наконец, другой аспект настоящего изобретения касается ородиспергируемой сухой плёнки с толщиной сухого слоя в диапазоне от 100 до 600 мкм, теоретической пористостью в диапазоне от 0,4 до 0,7 и прочностью при растяжении в диапазоне от 0,4 до 4 Нмм-2, которая в качестве компонентов содержит фармацевтически приемлемый матричный материал и фармацевтически приемлемое пленкообразующее. Предпочтительные значения толщины сухого слоя и теоретической пористости, а также предпочтительное пленкообразующее и предпочтительный матричный материал могут быть такими, как указано выше. Пленка предпочтительно обладает структурой, в соответствии с которой на одной стороне она имеет сплошную поверхность, а другая ее сторона является пористой, причем нанесенная на сплошную поверхность жидкость остается на этой поверхности, тогда как жидкость, нанесенная на пористую сторону, может проникать в пленку. Кроме того, ородиспергируемая сухая плёнка характеризуется временем дезинтеграции, предпочтительно составляющим от 5 до 250 секунд (время дезинтеграции определяют описанным в примерах методом).
Время дезинтеграции указанной выше ородиспергируемой пленки предпочтительно составляет от 10 до 120 секунд, в частности, от 20 до 60 секунд. В качестве альтернативы или дополнительно прочность при растяжении ородиспергируемой пленки предпочтительно находится в диапазоне от 0,6 до 2,5 Нмм-2, особенно предпочтительно в диапазоне от 0,8 до 1,8 Нмм-2.
Поры пленки могут быть заполнены фармацевтическим биологически активным веществом, в связи с чем ее теоретическая пористость может быть ниже указанных выше значений. В этом случае ородиспергируемая сухая плёнка помимо фармацевтически приемлемого матричного материала и фармацевтически приемлемого пленкообразующего содержит также фармацевтическое биологически активное вещество.
Приведенные ниже примеры и прилагаемые к описанию чертежи служат для более подробного пояснения настоящего изобретения и не ограничивают его объем.
Примеры
Пример 1
В соответствии с данным примером исследуют суспензии с варьируемым соотношением матричного материала и пленкообразующего. Используемые при этом суспензии содержат этанол в качестве растворителя, гидроксиметилпропилцеллюлозу (Pharmacoat 606) в качестве матричного материала и гидроксипропилцеллюлозу (НРС) фирмы Sigma Aldrich в качестве пленкообразующего. Суспензию получают посредством растворения гидроксипропилцеллюлозы в этаноле и последующего добавления матричного материала. Полученную суспензию в течение 16 часов дегазируют, а затем наносят на подложку (полиэтилентерефталатную пленку) с помощью автоматического прибора ZAA 2300 для вытягивания пленок (фирма Zehntner, Швейцария). Скорость вытягивания составляет 10 мм/с, расстояние до подложки составляет 1000 мкм. Пленки в течение 30 минут сушат в печи при 50°С, а затем отслаивают от подложки.
Содержание этанола (СЕtОН) в используемых для получения пленок суспензиях составляет 0,735. Содержание пленкообразующего (СHPC) в пересчете на суммарное количество матричного материала и пленкообразующего варьируют в диапазоне от 0,25 до 0,33. Толщину, время дезинтеграции и прочность полученных, как указано выше, пленок определяют следующими методами.
Толщина
Толщину сухой пленки измеряют с точностью 0,001 мм посредством цифрового толщиномера фирмы Mitutoya Deutschland GmbH с круглой площадью контакта, используя образцы диаметром около 3 мм, и вычисляют среднее значение из результатов десяти независимых измерений.
Время дезинтеграции
Время дезинтеграции ородиспергируемых пленок определяют методом SFаB («рамки и шара»), описанным Штейнером в журнале International Journal of Pharmaceutics, том 511, 2016, сс. 804-813. При этом пленки размером 3×4 см закрепляют в рамке таким образом, чтобы открытые поры были обращены к верхней стороне прибора. К измерению приступают после того, как шар из нержавеющей стали (масса 4 г, диаметр 10 мм) ляжет на первую каплю дистиллированной воды объемом 0,9 мл (температура 37°С). После начала измерения на поверхность пленки добавляют остаток воды. В качестве времени дезинтеграции измеряют время, необходимое для дезинтеграции ородиспергируемой пленки водой, сопровождаемой проваливанием шара сквозь пленку на днище прибора на глубину 200 мм. Для лучшей сопоставимости результатов измерения вычисляют удельное время дезинтеграции в виде отношения измеренного времени дезинтеграции к толщине пленки.
Прочность при растяжении
Прочность при растяжении ородиспергируемых пленок определяют на машине для испытания материалов (8136/20N, фирма Zwick GmbH & Co. KG), используя контрольные полоски размером 5×35 мм. Контрольную полоску закрепляют между двумя зажимами и посредством перемещения последних относительно друг друга растягивают со скоростью 5 мм/мин. Регистрируют максимальное усилие Fmax до разрыва контрольной полоски, которое характеризует механическую прочность ородиспергируемой пленки. Прочностью при растяжении ородиспергируемой пленки является отношение Fmax к площади поперечного сечения контрольной полоски.
Результаты определения толщины пленок приведены в таблице 1. Результаты определения времени дезинтеграции и прочности при растяжении представлены на Фиг. 2.
Таблица 1
| CHPC | Толщина пленки |
| 0,28 | 410 мкм |
| 0,31 | 280 мкм |
| 0,33 | 210 мкм |
Из приведенных в таблице 1 данных следует, что по мере увеличения концентрации пленкообразующего толщина пленок уменьшается, причем пленки в целом обладают более низкой пористостью. Соответственно уменьшается способность пленок поглощать биологически активное вещество. С другой стороны, при низких содержаниях пленкообразующего наблюдается отсутствие формирования сплошной поверхности на нижней стороне пленки.
Кроме того, как показано на Фиг. 2, прочность пленок при растяжении по мере увеличения содержания пленкообразующего повышается, а также возрастает время их дезинтеграции.
Пример 2
Наполнение ородиспергируемых пленок модельным действующим веществом
Для контроля распределения модельного действующего вещества в предлагаемых в изобретении ородиспергируемых пленках исследуют их наполнение суспензией однозначно детектируемого оксида алюминия (Х50 = 100 нм, этанол в качестве растворителя). Распределение оксида алюминия в ородиспергируемой пленке анализируют комбинированным методом растровой электронной микроскопии / спектроскопии энергетической суспензии рентгеновского излучения (смотри Фиг. 3). Результаты данного исследования свидетельствуют о возможности внедрения частиц в поры ородиспергируемой пленки и проникании суспензий вплоть до ее сплошной нижней стороны. Кроме того, они показывают, что пористая матричная пленка в процессе наполнения не растворяется.
Пример 3 Варьирование числа циклов нанесения суспензии и концентрации частиц
Для выполняемых в данном примере исследований используют суспензию антрахинона (Х50 = 400 нм). Указанная суспензия помимо антрахинона содержит используемую в качестве стабилизатора гидроксипропилцелллюлозу в концентрации CHPC = 0,25 (в пересчете на общее количество антрахинона в суспензии). Концентрацию суспензии антрахинона варьируют в диапазоне от 0,05 до 0,2, причем соответствующую суспензию наносят на пленку от одного до пяти раз. Нанесение суспензии осуществляют посредством форсунки объемом 25 мкм/мин со скоростью 220 мм/мин. Для исследований используют описанную в примере 1 пленку с содержанием гидроксипропилцелллюлозы (CHPC) 0,28.
Определяют наполнение полученных пленок антрахиноном. Экспериментальные результаты представлены на Фиг. 4.
Обнаружено, что максимальное наполнение 6,1 мг/см2 при концентрации антрахинона 0,2 может быть реализовано посредством пяти циклов нанесения. Это соответствует наполнению антрахиноном 4,9 мг/см2. Таким образом, с учетом стандартного размера ородиспергируемой пленки 6 см2 максимальное наполнение пленок биологически активным веществом составляет около 30 мг.
1. Способ получения пористой ородиспергируемой пленки, который включает:
i) приготовление суспензии из фармацевтически приемлемого растворителя, фармацевтически приемлемого матричного материала и фармацевтически приемлемого пленкообразующего, причем растворитель выбран таким образом, чтобы фармацевтически приемлемый матричный материал преимущественно не растворялся в нем, а фармацевтически приемлемое пленкообразующее растворялось в нем,
ii) налив суспензии на нейтральную подложку с формированием мокрой пленки, и
iii) сушку мокрой пленки с получением сухой пленки,
причем доля фармацевтически приемлемого пленкообразующего в общем количестве фармацевтически приемлемого матричного материала и пленкообразующего находится в интервале от 0,1 до 0,5 и доля растворителя в пересчете на общую массу суспензии на стадии i) находится в интервале от 0,4 до 0,9.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что тепло на стадии iii) подводят снизу посредством нейтральной подложки.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что тепло на стадии iii) подводят сверху.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что сухую пленку, полученную на стадии iii), подвергают по меньшей мере одной стадии iv) нанесения суспензии или раствора фармацевтического биологически активного вещества в фармацевтически приемлемом растворителе на сухую пленку и сушки пленки, причем получают сухую ородиспергируемую плёнку, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что сухую пленку, полученную на стадии iv), подвергают стадии v) нанесения суспензии или раствора фармацевтически приемлемого пленкообразующего в фармацевтически приемлемом растворителе на сухую пленку, полученную на стадии iv), причем получают сухую ородиспергируемую плёнку, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом и которая снабжена защитным слоем из пленкообразующего.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого растворителя используют спирт, предпочтительно в виде этанола, сложный эфир или их смеси.
7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого матричного материала используют полисахарид, в частности, в виде целлюлозы или производного целлюлозы, предпочтительно в виде гидроксипропилметилцеллюлозы.
8. Способ по п. 1, отличающийся тем, что средний размер частиц фармацевтически приемлемого матричного материала находится в интервале от 10 до 200 мкм, в частности от 50 до 150 мкм, предпочтительно от 70 до 130 мкм, особенно предпочтительно в интервале от 80 до 120 мкм.
9. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве фармацевтически приемлемого пленкообразующего используют синтетический полимер предпочтительно в виде поливинилпирролидона или полисахарид предпочтительно в виде производного целлюлозы, особенно предпочтительно в виде гидроксипропилцеллюлозы.
10. Способ по п. 1, отличающийся тем, что доля фармацевтически приемлемого пленкообразующего в общем количестве фармацевтически приемлемого матричного материала и пленкообразующего находится в интервале от 0,2 до 0,4, предпочтительно от 0,25 до 0,33, особенно предпочтительно от 0,27 до 0,31.
11. Способ по п. 1, отличающийся тем, что доля растворителя в пересчете на общую массу суспензии находится в интервале от 0,68 до 0,8, предпочтительно от 0,70 до 0,76, особенно предпочтительно от 0,71 до 0,75.
12. Способ по п. 1, отличающийся тем, что толщина мокрого слоя пленки находится в интервале от 400 до 1500 мкм, предпочтительно в интервале от 800 до 1200 мкм, и/или толщина сухого слоя пленки находится в интервале от 150 до 600 мкм, предпочтительно в интервале от 290 до 350 мкм.
13. Способ по п. 1, отличающийся тем, что пленка обладает теоретической пористостью (ε) в интервале от 0,4 до 0,7, в частности от 0,52 до 0,7, предпочтительно в интервале от 0,55 до 0,68, особенно предпочтительно в интервале от 0,58 до 0,66.
14. Способ по одному из пп. 1-13, отличающийся тем, что сушку осуществляют при температуре в интервале от 40 до 80°С, предпочтительно от 45 до 70°С, особенно предпочтительно от 48 до 60°С.
15. Способ по п. 4, отличающийся тем, что суспензия или раствор фармацевтического биологически активного вещества в фармацевтически приемлемом растворителе дополнительно содержит стабилизатор биологически активного вещества, которым предпочтительно является используемое на стадии i) фармацевтически приемлемое пленкообразующее.
16. Способ по п. 4, отличающийся тем, что наполнение пленки биологически активным веществом после сушки находится в интервале от 0,01 до 10 мг/см2, предпочтительно от 2 до 8 мг/см2, особенно предпочтительно от 3 до 7 мг/см2.
17. Oрoдиспергируемая сухая плёнка, получаемая способом по одному из пп. 1-16.
18. Oрoдиспергируемая сухая плёнка с толщиной сухого слоя в интервале от 100 до 600 мкм, теоретической пористостью в интервале от 0,4 до 0,7 и прочностью при растяжении в интервале от 0,4 до 4 Нмм-2, которая в качестве компонентов содержит фармацевтически приемлемый матричный материал и фармацевтически приемлемое пленкообразующее, причем пленка обладает структурой, в соответствии с которой на одной стороне она имеет сплошную поверхность, а другая ее сторона является пористой.
19. Oрoдиспергируемая сухая плёнка по п. 18, поры которой по меньшей мере частично заполнены фармацевтическим биологически активным веществом.
