Димерные контрастные средства

Изобретение относится к соединению формулы (I), в которой R представляет собой -CH(R₁)-COOH, R₁ представляет собой H; n представляет собой 1; R₂ выбирают из группы, состоящей из: C₁-C₅ алкила, замещенного с помощью одной или нескольких C₃-C₈ гидроксиалкоксильных групп; группы формулы -(CH₂)_sCH(R₃)-G, и C₅-C₁₂ гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы; s представляет собой 0; R₃ представляет собой H; G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR₄)₂ и -COOH; R₄ независимо друг от друга представляют собой H; L представляет собой C₁-C₆ алкилен, необязательно прерываемый одной или несколькими группами -N(R'₂)-, R'₂ независимо представляет собой то, что определено для R₂. Изобретение также относится к хелатированному комплексу, к фармацевтической композицияи для диагностической визуализации органа или ткани организма человека или животного с использованием MRI способа, к соединению формулы (I), в котором каждая из карбоксильных групп R групп, связанных с атомами азота макроциклов, находится в защищенной форме в виде сложного трет-бутилового эфира. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые используют в качестве контрастных средств, обладающих увеличенной релакcивностью. 4 н. и 15 з.п. ф-лы, 1 табл., 6 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области диагностической визуализации и к новым контрастным средствам, обладающим усовершенствованной релаксивностью. Более конкретно, оно относится к димерным макроциклам, способным хелатировать парамагнитные ионы металла, их хелатированным комплексам с ионами металла и их использованию в качестве контрастных средств в магнитно-резонансной визуализации (MRI).

Уровень техники

Магнитно-резонансная визуализация (MRI) представляет собой известный способ диагностической визуализации, все более используемый в клинической диагностике для растущего числа показаний.

Неоспоримый успех этого способа определяют те преимущества, которые он дает, в том числе превосходное временное и пространственное разрешение, выдающаяся способность дифференцировать мягкие ткани и его безопасность благодаря его неинвазивности и отсутствию любого ионизирующего излучения, в отличие, например, от рентгеновской визуализации, PET и SPECT.

При MRI визуализации контраст в основном обусловлен различиями, существующими во времени продольной T1 и поперечной T2 релаксации протонов воды в различных органах и тканях организма, что делает возможной регистрацию in vivo трехмерных изображений высокого разрешения для распределения воды.

Интенсивность сигнала, регистрируемого при MRI визуализации, обусловлена, по существу, локальным значением скорости продольной релаксации 1/T1 и поперечной скоростью 1/T2 для протонов воды, и возрастает с увеличением значения 1/T1 (скорости продольной релаксации протонов воды) и снижается при увеличении 1/T2. Другими словами, чем короче T1, тем выше интенсивность регистрируемого сигнала при MRI и тем лучше диагностическое изображение.

Большому распространению медицинской MRI дополнительно способствовала разработка класса соединений, MRI контрастных средств, которые действуют, вызывая существенную вариацию в скоростях релаксации близлежащих протонов воды в тканях/органах/текучих веществах, в которых они распределяются, таким образом добавляя релевантную физиологическую информацию к впечатляющему анатомическому разрешению, обычно достигаемому на MRI изображениях без контрастирования.

Контрастные средства, используемые в способе визуализации MRI, обычно включают парамагнитный ион металла, который образует комплекс с циклическим или ациклическим хелатирующим лигандом, более часто полиаминополикарбоксильным хелатором. Наиболее важный класс MRI контрастных средств представляют хелаты Gd(III), которые в настоящее время используют приблизительно в 1/3 клинических исследований. В действительности, Gd(III) является высоко парамагнитным, имея семь неспаренных электронов и длительное время электронной релаксации, что делает его превосходным кандидатом на релаксационное средство. С другой стороны, свободный ион металла [Gd(H₂O)₈]³⁺ чрезвычайно токсичен для живого организма, даже в низких дозах (10-20 мкмоль/кг). Таким образом, чтобы рассматривать его в качестве потенциально полезного MRI контрастного средства, комплекс Gd(III) должен демонстрировать высокую термодинамическую (и, возможно, кинетическую) стабильность для того, чтобы препятствовать высвобождению токсичного иона металла.

Предпочтительное MRI контрастное средство, кроме того, должно демонстрировать оптимальную релаксивность. Релаксивность (r_1p, r_2p), выражаемая в мМ^-1с^-1 и обычно измеряемая при 298 K и 20 МГц (приблизительно 0,5 Тл), представляет собой внутреннее свойство парамагнитного комплекса, которое характеризует его способность увеличивать скорость ядерной магнитной релаксации, продольной (1/T1) и поперечной (1/T2), соответственно, винициальных протонов воды и, таким образом, его эффект в качестве усиливающего MRI контраст средства. Вообще говоря, чем выше релаксивность MRI контрастного средства, тем больше его способность усиливать контраст и сильнее контраст, предоставляемый на регистрируемых MRI изображениях.

В данной области известно множество комплексов парамагнитных ионов металла (см., например: Caravan P. et al. Chem. Rev. 1999, 99, 2293-2352 и US 4647447, US 4885363; US 4916246; US 5132409; US 6149890; и US 5980864).

Димерные комплексы раскрыты, например, в US 5277895, DE10117242 и DE19849465.

Примеры коммерчески доступных MRI контрастных средств включают комплексное соединение иона Gd³⁺ с лигандом DTPA, представленное на рынке в виде MAGNEVIST®; Gd³⁺ комплекс лиганда DTPA-BMA, представленный на рынке в виде OMNISCAN®; Gd³⁺ комплекс BOPTA, известный как гадобената димеглумин и представленный на рынке в виде MultiHance™; Gd³⁺ комплекс лиганда DOTA, представленный на рынке в виде DOTAREM®; Gd³⁺ комплекс гидроксилированного тетраазамакроциклического лиганда, известного как HPDO3A, длительное время представленный на рынке в виде ProHance®, и соответствующее ему бутилтриоловое производное, известное как Gadobutrol и представленное на рынке в виде Gadavist®. Все вышеуказанные контрастные средства содержат одно хелатирующее звено и представляют собой неспецифические средства (NSA), разработанные для общего использования.

Несмотря на то, что известные соединения в целом обеспечивают качество визуализации, способное отвечать и соответствовать текущим потребностям радиологов, что ведет к точной и подробной диагностической информации, тем не менее все еще сохраняется потребность в новых соединениях с усовершенствованными признаками контрастной визуализации, такими как увеличенная релаксивность.

В частности, соединения с усовершенствованной релаксивностью могут снижать необходимую дозу парамагнитного контрастного средства и, возможно, уменьшать время регистрации в процессе визуализации.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение в целом относится к новым макроциклическим хелатирующим лигандам, которые можно использовать для получения парамагнитных комплексов, обладающих особенно благоприятными характеристиками, среди прочего, в отношении усовершенствованной релаксивность.

Вообще говоря, аспект настоящего изобретения относится к новым димерным лигандам, содержащим два тетраазамакроцикла с гидроксилированным остатком на атоме азота хелатирующего каркаса, которые связаны друг с другом через аминогруппу(ы).

Изобретение дополнительно относится к соответствующим хелатированным комплексам указанных хелатирующих лигандов с парамагнитным ионом металла и, в частности, с Gd³⁺, или его физиологически приемлемой соли.

Дополнительный аспект изобретения относится к использованию таких хелатированных комплексов в качестве контрастных средств, в частности, для диагностической визуализации органа или ткани организма человека или животного с использованием MRI способа.

В дополнительном аспекте изобретение относится к процессу изготовления для получения предоставленных лигандов, их комплексных соединений с парамагнитным ионом металла и их фармацевтически приемлемой соли и их использованию при получении диагностического средства.

По другому аспекту, изобретение относится к фармацевтически приемлемой композиции, содержащей по меньшей мере одно парамагнитное комплексное соединение по изобретению или его фармацевтическую соль, в смеси с одним или несколькими физиологически приемлемыми носителями или эксципиентами. Указанные композиции можно использовать, в частности, в качестве MRI контрастного вещества, чтобы предоставлять диагностически полезные изображения органов или тканей организма человека или животного.

Следовательно, в другом аспекте настоящее изобретение относится к способу диагностической визуализации органа, ткани или области организма с использованием MRI способа, который включает использование эффективной дозы соединения по изобретению.

Подробное описание изобретения

Целью настоящего изобретения являются хелатирующие лиганды формулы (I)

где:

R представляет собой -CH(R₁)-COOH, где:

R₁ представляет собой H или C₁-C₃ алкильную цепь, которую необязательно замещают с помощью C₁-C₃ алкоксильной или C₁-C₃ гидроксиалкоксильной группы;

n представляет собой 1 или 2;

R₂ выбирают из группы, состоящей из: арильного кольца; циклоалкильного кольца; C₁-C₅ алкила, замещенного с помощью одной или нескольких C₁-C₈ гидроксиалкоксильных групп или циклоалкильного кольца; группы формулы -(CH₂)_sCH(R₃)-G; и C₅-C₁₂ гидроксиалкила, содержащего по меньшей мере 2 гидроксильные группы;

где

s представляет собой 0, 1 или 2;

G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR₄)₂, -PO(R₅)(OR₄) и -COOH;

R₃ представляет собой H или арилалкилен или циклоалкилалкилен, имеющий от 1 вплоть до 3 атомов углерода в цепи алкилена;

R₄ независимо друг от друга представляют собой H или C₁-C₅ алкил;

R₅ представляет собой арильное или циклоалкильное кольцо, или C₁-C₅ алкил, который необязательно замещают с помощью арильного или циклоалкильного кольца; и

L представляет собой C₁-C₆ алкилен, необязательно прерываемый одной или несколькими -N(R'₂)- группами и необязательно замещенный одной или несколькими группами заместителей, выбранными из гидроксила, C₁-C₃ алкокси и C₁-C₃ гидроксиалкокси, где

R'₂ независимо представляет собой то, что определено для R₂.

Предпочтительно в вышеуказанных соединениях формулы (I) R₁ представляет собой H.

В настоящем описании и пока иное не предоставлено, значение выражения «алкил» включает любую линейную или разветвленную углеводородную цепь, предпочтительно содержащую вплоть до 12 атомов углерода. В частности, значение «C₁-C₁₂ алкила» включает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 12 атомов углерода, например: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, гептил, изогептил, октил и т. п. Аналогичным образом, значение термина «C₁-C₃ алкил» включает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, такую как, например, метил, этил, пропил и изопропил; значение термина «C₁-C₆ алкил» включает линейную или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, например: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил и т. п.; и значение термина «C₅-C₇ алкил» включает любую линейную или разветвленную цепь, содержащую от 5 до 7 атомов углерода, например, пентил, изопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, трет-гексил, гептил, изогептил и трет-гептил.

По аналогии, значение выражения «алкилен» включает двухвалентную линейную или разветвленную цепь, полученную из любых вышеуказанных углеводородных цепей посредством удаления двух атомов водорода с различных атомов углерода, например, включая C₁-C₆ алкилен, например, такой как метилен, этилен, (изо)пропилен и так далее.

Значение термина «гидроксиалкил» включает любую соответствующую алкильную цепь, в которой один или несколько атомов водорода заменяют на гидроксильные группы. Подходящие примеры включают C₁-C₃ гидроксиалкил, такой как гидроксиметил (-CH₂OH), гидроксиэтил (-CH₂CH₂OH), гидроксипропил (-CH₂CH₂CH₂OH), дигидроксипропил, (-CH₂CH₂OHCH₂OH и -CH(CH₂OH)₂) и т. п., и полигидроксиалкилы или «полиолы», как используют в настоящем описании взаимозаменяемо, в которых по меньшей мере два и, предпочтительно, три или больше атомов водорода углеводородной цепи заменяют гидроксильными группами.

Например, и пока не предоставлено иное, значение выражения «C₅-C₁₂ полиол» (или «C₅-C₁₂ полигидроксиалкил») включает фрагмент любого соответствующего C₅-C₁₂ алкила, в котором 2 или больше, например, от 2 до 11 атомов водорода заменены на гидроксильные группы. Среди них, предпочтительными являются C₅-C₁₀ полиолы и особенно предпочтительными являются C₅-C₇ полиолы. Примеры C₅-C₇ полиолов включают пентилполиолы (или полигидроксипентилы), такие как пентилдиолы, пентилтриолы, пентилтетраолы и пентилпентаол, соответственно, содержащие 2, 3, 4 и 5 гидроксильных групп на C₅ алкильной цепи; гексилполиолы (или полигидроксигексилы), аналогично содержащие от 2 до 6 гидроксильных групп на C₆ алкильной цепи; и гептилполиолы (или полигидроксигептилы), содержащие от 2 до 7 гидроксильных групп на C₇ алкильной цепи.

Значение термина «алкокси» включает алкильную цепь, как определено выше, дополнительно содержащую один или несколько атомов кислорода; примеры включают, например, группы алкилокси (или -O-алкил), такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и т. п., и алкил(поли)окси, в которых алкильную цепь прерывает один или несколько, например, вплоть до трех, атомов кислорода.

Значение термина «гидроксиалкокси» включает любые из вышеуказанных остатков алкилокси, дополнительно содержащих один или несколько гидроксилов (-OH) на алкильной цепи, такие как, например, -OCH₂OH, -OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH₂CH₂OH, -OCH₂OCH₂OH, -OCH₂CH₂OCH₂CH₂OH, -OCH₂CH(OH)CH₂-OCH₂CH₂OH и т. п.

Значение термина «гидроксиалкоксиалкилен» (или «гидроксиалкоксиалкилен») включает любые из вышеуказанных гидроксиалкокси, где линкерная группа остатка представляет собой цепь алкилена -(CH₂)_r-, в том числе C₂-C₁₀ гидроксиалкоксиалкилены, например, формулы -(CH₂)_r-[(O-(CH₂)_r]_r(CH₂)_sOH, где каждый r независимо представляет собой 1 или 2 и s представляет собой 0, 1 или 2.

Значение выражения «карбоксил» включает остаток формулы -COOH, или содержащее указанный остаток -COOH, такое как группы формулы -(CH₂)_s-COOH или -[(O(CH₂)_n]_s-COOH, где s и n представляют собой то, что определено выше.

Термин «арил» или «арильное кольцо» относится к ароматическому углеводороду и, предпочтительно, фенильному кольцу. Пока иное не предоставлено конкретно, арилы в соответствии с изобретением могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими, одинаковыми или различными, группами заместителей, например, выбранными из гидроксила (OH), галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ гидроксиалкила, карбокси, карбамоила, нитро, -NH₂ или C₁-C₃ алкил- или диалкиламино, предпочтительно из гидроксила, галогена, C₁-C₃ алкила или алкокси или карбокси и более предпочтительно из C₁-C₃ алкила или алкокси, -CH₂COOH и -COOH.

Значение термина «циклоалкильное кольцо» (или «циклоалкил»), как используют в настоящем описании, включает насыщенное (т. е. циклоалифатическое), карбоциклическое или гетероциклическое кольцо.

Подходящие примеры включают C₅-C₇ карбоциклическое кольцо, например, циклогексильное кольцо. Пока иное не предоставлено конкретно, карбоциклические кольца в соответствии с изобретением могут быть незамещенными или замещенными одной или несколькими, одинаковыми или различными, группами заместителей, например, выбранными из гидроксила галогена, C₁-C₃ алкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ гидроксиалкила, карбоксила, карбамоила, нитро, -NH₂ или C₁-C₃ алкил- или диалкиламино, предпочтительно из гидроксила, галогена, C₁-C₃ алкила или алкокси или карбокси и более предпочтительно из C₁-C₃ алкила или алкокси, -CH₂COOH и -COOH.

«Циклоалкильное кольцо» в соответствии с изобретением дополнительно включает насыщенное гетероциклическое кольцо (или гетероцикл) например, предпочтительно, 5-6-членное насыщенное кольцо, содержащее атом азота в циклической цепи и, необязательно, другой, такой же или отличающийся, гетероатом, выбранный из N, O и S. Подходящие примеры включают гетероциклы, такие как пирролидин, пиперазин, морфолин и пиперидин, среди которых последний особенно предпочтителен. Азот-содержащие гетероциклы в соответствии с изобретением предпочтительно содержат одну или несколько групп заместителей, соединенных с атомом(амии) углерода цикла, например, выбранных из гидроксила, C₁-C₃ гидроксиалкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ гидроксиалкокси, C₁-C₃ гидроксиалкоксиалкила и карбоксила, таких как -(CH₂)_s-COOH или -[(O(CH₂)_n]_s-COOH, как определено выше.

Исходя из всего приведенного выше и имея определения значений для алкила, алкилена, арила и циклоалкила, любые составные названия, такие как алкиларил, арилалкилен, циклоалкилалкилен и т. п., должны быть ясны специалисту.

Например значение термина алкиларил (или алкиларил) включает арильную группу, дополнительно замещенную алкилом (например, п-этилфенилом; pC₂H₅-C₆H₅-), тогда как значение термина арилалкилен (или арилалкилен) или циклоалкилалкилен включает алкил, дополнительно замещенный арилом (например, фенилэтилен=C₆H₅-C₂H₄-) или циклоалкилом (например, циклогексилэтилен=C₆H₁₁-C₂H₄-); и т. п.

В настоящем описании термин «защитная группа» обозначает защитную группу, адаптированную для того, чтобы сохранять функцию группы, с которой ее связывают. В частности, защитные группы используют для сохранения функций амино, гидроксила или карбоксила. Подходящие карбоксильные защитные группы, таким образом, могут включать, например, бензиловые, алкиловые, например, трет-бутиловые или бензиловые сложные эфиры или другие заместители, широко используемые для защиты таких функций, которые все хорошо известны специалистам в данной области [см. общую ссылку T. W. Green and P. G. M. Wuts; Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N.Y. 1999, третье издание].

Кроме того, настоящим предусмотрено, что термины «фрагмент» или «фрагменты», «остаток» или «остатки» обозначают остаточную часть данной молекулы после должного связывания или конъюгации, непосредственно или через любой подходящий линкер, с остальной молекулой.

Соединения приведенной выше формулы (I) могут иметь один или несколько асимметричных атомов углерода, иначе обозначаемых как хиральный атом углерода, которые, таким образом, могут давать начало диастереомерам и оптическим изомером. Пока не предоставлено иное, настоящее изобретение дополнительно включает все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их по существу чистые разрешенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Настоящее изобретение дополнительно относится к соединениям приведенной выше формулы (I), в которых каждая из кислых групп, содержащих или карбоксильные группы R, соединенные с атомами азота макроциклов, или любую другую необязательную кислую группу, например, на R₂, могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли или производного, в котором кислая группа подходящим образом защищена подходящей защитной группой (Pg), как определено выше, например, предпочтительно, сложного C₁-C₅ алкилового эфира и, более предпочтительно, сложного трет-бутилового эфира, которые находят применение, например, как таковые или в виде подходящего предшественника или промежуточного соединения, при получении желаемого соединения формулы (I) или его подходящего парамагнитного комплекса или соли.

В одном из вариантов осуществления изобретение относится к димерным соединениям формулы (I), в которых L представляет собой C₁-C₆ цепь алкилена.

Подходящие примеры включают димеры формулы (II)

где:

n представляет собой 1 или 2;

m представляет собой 1, 2, 3, 4, 5 или 6; и

R₂ представляет собой то, что определено для соединений формулы (I).

В одном из вариантов осуществления в вышеуказанных соединениях формулы (II) R₂ представляет собой арильное или циклоалкильное кольцо, например, предпочтительно, фенильное или циклогексильное кольцо.

В другом варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II), в которых R₂ представляет собой C₅-C₁₂ гидроксиалкил, содержащий по меньшей мере две гидроксильные группы.

Подходящие примеры включают соединения, в которых в формуле (II) R₂ представляет собой C₅-C₁₂ полигидроксиалкил (или C₅-C₁₂ полиол), имеющий от 2 до 11 и, предпочтительно, от 3 до 10 гидроксильных групп на C₅-C₁₂ алкильной цепи.

Предпочтительно, R₂ представляет собой остаток C₅-C₇ полиола, например, выбранный из пентилполиолов (или полигидроксипентилов), содержащих по меньшей мере 2 и предпочтительно от 2 до 4 гидроксильных групп на C₅ алкильной цепи; гексилполиолов, содержащих по меньшей мере 2 и предпочтительно от 2 до 5 гидроксильных групп на C₆ алкильной цепи; и гептилполиолов, содержащих по меньшей мере 2 и предпочтительно от 3 до 6 гидроксильных групп на C₇ алкильной цепи.

В частности, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II A)

в которой P представляет собой C₅-C₇ полиол, выбранный из пентилтетраола формулы

и гексилпентаола формулы

и n и m представляют собой то, что определено для соединений формулы (II).

Предпочтительно, в соединениях формулы (II A) n и m, независимо друг от друга, представляют собой 1 или 2. Более предпочтительно оба представляют собой 1.

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к димерному соединению в соответствии с приведенной выше формулой (II A), которое имеет формулу

В дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (II), в которой R₂ представляет собой группу формулы -(CH₂)_sCH(R₃)-G, где s, R₃ и G представляют собой то, что определено выше для соединений формулы (I).

Предпочтительно, в этих соединениях R₃ представляет собой H или арилалкилен или циклоалкилалкилен, выбранный из бензила, фенилэтила, циклогексилметила и циклогексилэтила; и G представляет собой группу формулы -PO(OR₄)₂, -PO(R₅)(OR₄) и -COOH, где R₄ представляет собой H или трет-бутил, и R₅ выбирают из необязательно замещенного фенильного или циклогексильного кольца и C₁-C₅ алкильной цепи, например, предпочтительно метильной, этильной или пропильной группы, которую замещают или нет арильным или циклоалкильным кольцом, таким как бензильная, фенилэтильная, циклогексилметильная или циклогексилэтильная группа.

Более предпочтительно в вышеуказанных соединениях R₃ представляет собой H.

В частности, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II B)

где:

s представляет собой 0 или целое от 1 до 2;

G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR₄)₂, -PO(R₅)(OR₄) и -COOH, где R₄ представляет собой как есть H или трет-бутил и, предпочтительно, представляет собой H; R₅ представляет собой необязательно замещенное фенильное или циклогексильное кольцо или C₁-C₃ алкил, замещенный или нет с помощью арильного или циклоалкильного кольца, такого как бензил, фенилэтил, циклогексилметил или циклогексилэтил; и

m и n представляют собой то, что указано для соединений формулы (II).

В особенно предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II B), в которой G выбирают из -PO(OH)₂ и -COOH; s представляет собой 0 или 1; n и m, независимо друг от друга, представляют собой 1 или 2 и предпочтительно оба представляют собой 1.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (II), в которой R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, который замещают с помощью одной или двую C₁-C₈ гидроксиалкоксильных групп или с помощью циклоалкильного кольца.

В одном предпочтительном варианте осуществления R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, замещенный C₁-C₈ гидроксиалкоксильной группой.

Подходящие примеры включают димеры формулы (II), в которой R₂ представляет собой C₂-C₁₀ гидроксиалкоксиалкилен, например, выбранный из группы формулы -CH₂(OCH₂CH₂)_sOCH₂OH, -CH₂(CH₂OCH₂)_rCH₂OH и -(CH₂)_r-O(CH₂)_rOH, где r и s представляют собой то, что указано.

Предпочтительными среди них являются соединения формулы (II C)

где каждый n, m и r, независимо друг от друга, представляют собой целое от 1 до 2.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (II C), в которых как n, так и m представляет собой 1.

В другом варианте осуществления R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, замещенный двумя C₁-C₈ гидроксиалкоксильными группами.

Подходящие примеры включают соединения формулы (II), в которой R₂ представляет собой разветвленный C₁-C₅ алкил, например, изопентил или изобутил, который замещают с помощью двух C₁-C₈ и предпочтительно C₁-C₅ гидроксиалкоксильных групп.

Предпочтительно, R₂ представляет собой изопропилен или, более предпочтительно, изобутилен, несущий две концевые полигидроксиалкоксильные группы, выбранные из -OCH₂(CH₂OH)₂ и -OCH₂(CH₂CH₂OH)₂.

В еще одном дополнительном варианте осуществления изобретение относится к соединениям формулы (II), в которой R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, замещенный с помощью циклоалкильного кольца.

Подходящие примеры включают соединения, в которых R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, замещенный с помощью насыщенного C₅-C₇ карбоциклического кольца, такого как циклогексильное кольцо, например, предпочтительно, циклогексилалкилен, имеющий 1, 2 или 3 атома углерода в цепи алкилена.

Более предпочтительно, R₂ представляет собой C₁-C₅ алкил, замещенный с помощью насыщенного C₅-C₇ гетероцикла, например, производного пиперидина или пиперидина, имеющего одну или несколько, например, от 1 до 8, групп заместителей, связанных с атомом(ами) углерода гетероцикла.

В частности, в дополнительном варианте осуществления изобретение относится к димерам формулы (II D)

где

n и m, каждый независимо, представляют собой 1 или 2 и, предпочтительно, оба представляют собой 1;

p представляет собой целое от 1 до 3;

q представляет собой целое от 1 до 8, и

S представляет собой группу заместителя, связанную с атомом углерода кольца пиперидина, например, выбранную из группы, состоящей из: гидроксила, C₁-C₃ гидроксиалкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ гидроксиалкокси, C₁-C₃ гидроксиалкоксиалкилена и карбоксила, такого как -(CH₂)_s-COOH и -OCH₂-COOH, где s представляет собой то, что указано выше.

Например, в одном из вариантов осуществления в вышеуказанных соединениях формулы (II D) q представляет собой 1 и S представляет собой группу, выбранную из гидроксила, C₁-C₃ гидроксиалкила, C₁-C₃ гидроксиалкокси и карбоксила, такого как -(CH₂)_s-COOH или -OCH₂-COOH, и, более предпочтительно, из гидроксила, -CH₂OH и -COOH, который соединен с C₃ атомом углерода кольца.

Предпочтительно, в вышеуказанных соединениях формулы (II D) q представляет собой целое от 2 до 8 и соединения содержат кольцо пиперидина, имеющее от 2 до 8, предпочтительно от 2 до 6 и более предпочтительно от 3 до 5, например, 3, 4 или 5 групп заместителей S, связанных с одним или несколькими атомами углерода кольца, каждую из которых независимо выбирают из гидроксила, C₁-C₃ гидроксиалкила, C₁-C₃ алкокси, C₁-C₃ гидроксиалкокси, C₁-C₃ гидроксиалкоксиалкилена и карбоксила, такого как -(CH₂)_s-COOH или -(OCH₂)_s-COOH.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления, изобретение относится к соединениям в соответствии с формулой (I), в которых L представляет собой C₁-C₆ цепь алкилена, прерываемую одной или двумя группами -N(R'₂)-.

Подходящие примеры включают димерные соединения формулы (III)

где:

каждый n, r и d независимо представляет собой 1 или 2; и

R₂ и R'₂ представляют собой то, что определено для соединений формулы (I).

В одном из вариантов осуществления в приведенной выше формуле (III) d представляет собой 1 и изобретение относится к димерам, содержащим два макроциклических остатка, имеющих гидроксилированное свисающее плечо, связанное с атомом азота хелатирующего каркаса, которые соединены друг с другом посредством диаминогруппы формулы -N(R₂)-(CH₂)_r-N(R'₂)-

В одном из вариантов осуществления в вышеуказанных соединениях формулы (III) каждый из R₂ и R₂', одинаковые или различные, независимо выбирают из значений R₂.

Предпочтительно, в соединениях формулы (III) R₂' является таким же, как R₂.

В частности, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к димерным соединениям формулы (IV)

где каждый n и r независимо представляет собой 1 или 2 и R₂ представляет собой то, что указано для соединений формулы (II), в том числе включенных формул с (II A) до (II D).

Подходящие примеры включают соединения формулы (IV), в которой R₂ выбирают из групп формулы -CH₂(OCH₂CH₂)_sOCH₂OH, -CH₂(CH₂OCH₂)_rCH₂OH и -(CH₂)_r-O(CH₂)_rOH, в которой r и s представляют собой то, что указано. Предпочтительно, R₂ представляет собой -CH₂(CH₂OCH₂)_rCH₂OH, где r представляет собой 1 или 2.

В соответствии с более предпочтительным вариантом осуществления, в приведенной выше формуле (IV) R₂ представляет собой группу формулы -(CH₂)_sCH(R₃)-G, где s, R₃ и G представляют собой то, что определено для соединений формулы (I).

Предпочтительно, в этих соединениях R₃ представляет собой H или арилалкилен или циклоалкилалкилен, например, выбранный из бензила, фенилэтила, циклогексилметила и циклогексилэтила; G представляет собой группу формулы -PO(OR₄)₂, -PO(R₅)(OR₄) и -COOH, в которой R₄ представляет собой H или трет-бутил и предпочтительно представляет собой H, и R₅ представляет собой необязательно замещенное фенильное или циклогексильное кольцо или C₁-C₃ алкил, такой как метил, этил или пропил, замещенный или нет с помощью арильного или циклоалкильного кольца.

В частности, в одном предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к димерам формулы (IV A)

где n представляет собой целое от 1 до 2 и предпочтительно представляет собой 1;

r представляет собой 1 или 2;

s представляет собой 0 или целое от 1 до 2 и предпочтительно представляет собой 0 или 1; и

G представляет собой группу, выбранную из -PO(OR₄)₂ и -COOH, где R₄ представляет собой H или трет-бутил и предпочтительно представляет собой H.

Более предпочтительно в соединениях формулы (IV A) n представляет собой 1, r представляет собой 2 и s представляет собой 0.

Особенно предпочтительными в соответствии с изобретением являют