Способ прогнозирования на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких риска прогрессирования заболевания

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и касается способа прогнозирования прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Сущность спрособа заключается в том, что у пациента в венозной крови определяют относительное число гранулоцитов, экспрессирующих Toll-подобный рецептор 2 (CD282⁺ гранулоциты); относительное число гранулоцитов, экспрессирующих рецептор к интерлейкину-6 (CD126⁺ гранулоциты); относительное количество Т-регуляторных клеток (CD4⁺CD25⁺CD127^-). Рассчитывают коэффициент риска Кр = (CD126⁺ гранулоциты + CD282⁺ гранулоциты) / CD4⁺CD25⁺CD127^-. При значении Кр, равном или больше 33 у.е., прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с высоким риском прогрессирования заболевания. При значении Кр меньше 33 у.е. прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ с низким риском прогрессирования заболевания. Изобретение позволяет выявить и предотвратить прогрессирование ХОБЛ на ранних стадиях заболевания. 1 табл., 3 пр.

 

Изобретение относится к медицине, а именно к пульмонологии, и может быть использовано для прогнозной оценки прогрессирования хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на 1-й и 2-й стадиях заболевания (GOLD I, GOLD II) по соотношению числа циркулирующих иммунных клеток, несущих на своей мембране определенные функциональные маркеры.

ХОБЛ на сегодняшний день является одним из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей и относится к глобальным медико-социальным проблемам. ХОБЛ – заболевание, характеризующееся персистирующими респираторными симптомами и ограничением воздушного потока, которые связаны с патологическими изменениями дыхательных путей и легких, вызванными вредными частицами или газами [Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2019) [Electronic resource]. – 2019. – Available at: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-POCKET-GUIDE-FINAL_WMS.pdf]. Опасения специалистов всего мира в отношении ХОБЛ обусловлены не только широкой распространенностью заболевания, но и высоким риском серьезных осложнений, приводящих к инвалидизации и смерти трудоспособного населения. Ежегодно в мире от этого заболевания умирает около 2,8 млн. человек [Burney P.G.J., Patel J., Newson R. et al. Global and regional trends in COPD mortality, 1990–2010 // European Respiratory Journal. – 2015. – Vol. 45. - №. 5. - P. 1239–1247]. Таким образом, поиск новых методов оценки прогрессирования ХОБЛ на ранних стадиях заболевания является весьма актуальной задачей на сегодняшний день.

Сложность ранней диагностики ХОБЛ обусловлена медленным нарастанием вентиляционных нарушений и длительным бессимптомным течением заболевания. В настоящее время в общеклинической практике ХОБЛ диагностируют на основе оценки клинических параметров (симптомы и частота обострений), которые регистрируются при значительном нарушении легочной функции пациентов [Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Авдеев С.Н., и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической обструктивной болезни легких // Русский медицинский журнал. – 2014. – Т. 4. – С. 331-348.; Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diseas (GOLD). Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (updated 2019) [Electronic resource]. – 2019. – Available at: https://goldcopd.org/wp-content/uploads/2018/11/GOLD-2019-POCKET-GUIDE-FINAL_WMS.pdf]. Однако, согласно современным представлениям, для своевременного прогнозирования течения и выбора методов лечения ХОБЛ также необходимо учитывать иммунопатофизиологические механизмы, лежащие в основе клинических проявлений этого заболевания [Barnes P.J. Inflammatory endotypes in COPD // Allergy. – 2019. – Vol. 74, № 7. – P. 1249-1256.].

Известен способ прогноза прогрессирования ХОБЛ путем определения содержания растворимых молекул мембранного антигена CD8⁺ по формуле с учетом объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1, %). При значении содержания растворимых молекул мембранного антигена CD8⁺ менее 351 определяют неблагоприятное прогрессирующее течение ХОБЛ [ПАТ. 2599349 RU].

Однако, в основе этого способа лежит исследование только одного спирометрического параметра ОФВ1, характеризующего степень бронхиальной обструкции, а уровень содержания растворимых молекул мембранного антигена CD8⁺ определяется математически. Таким образом, данный способ позволяет лишь косвенно оценить иммунные механизмы воспаления при ХОБЛ.

Существует способ прогнозирования прогрессирования ХОБЛ по уровню секреции трансформирующего ростового фактора β1 (TGF-β1) и фактора роста фибробластов (bFGF) иммунокомпетентными клетками. При спонтанном уровне TGF-β1≥1122,71±20,6 пг/мл и bFGF≤7,2±0,08 пг/мл прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 не более 50 мл в год, а при спонтанном уровне TGF-β1≤1025,5±11,7 пг/мл и bFGF 40,1±0,9 пг/мл прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ со снижением ОФВ1 более чем на 50 мл в год [ПАТ. 2370773 RU].

В данном способе, основанном на анализе концентраций определенных цитокинов, не учитывается регуляторные механизмы с участием Т-регуляторных клеток, которые отвечают за подавление воспаления, и опосредованных рецептором к интерлейкину-6 (IL-6R) и Toll-подобным рецептором 2 (TLR2) сигнальных путей, которые участвуют в усилении воспаления. Таким образом, данный способ не позволяет в целом судить о нарушении про- и противовоспалительных звеньев иммунитета при ХОБЛ.

Несмотря на проведенный патентный поиск, существенно близкий аналог предлагаемого изобретения по технической сущности не выявлен.

Задачей предлагаемого изобретения является повышение точности прогноза прогрессирования ХОБЛ путем определения относительного числа иммунных клеток, экспрессирующих определенные функциональные маркеры, и расчета их соотношения, по которому можно будет судить о риске прогрессирования ХОБЛ.

Технический результат предлагаемого способа заключается в повышении точности прогноза прогрессирования ХОБЛ на ранних стадиях заболевания и может быть использован для подбора лечения. Согласно способа, учитывается баланс воспалительного и противовоспалительного звеньев клеточного иммунитета, что позволяет более точно оценить перспективы диагностики и лечения ХОБЛ.

Заявляемое изобретение соответствует критерию «новизна», так как при проведении патентно-информационных исследований не выявлено источников, порочащих новизну предлагаемого способа.

Изобретение соответствует критерию «изобретательский уровень», поскольку не выявлено технических решений с существенными признаками заявляемого способа.

Изобретение соответствует критерию «промышленная применимость» может быть использовано в медицине для прогнозной оценки прогрессирования ХОБЛ.

Для решения поставленной задачи согласно заявляемому способу прогнозирования на ранних стадиях ХОБЛ риска прогрессирования заболевания, оценивают процентное содержание гранулоцитов, экспрессирующих TLR2 (CD282⁺ гранулоциты), гранулоцитов, экспрессирующих IL-6R (CD126⁺ гранулоциты), Т-регуляторных клеток (CD4⁺CD25⁺CD127^-). Затем определяют коэффициент риска (Кр) по формуле:

Кр = (CD282⁺ гранулоциты + CD126⁺ гранулоциты)/CD4⁺CD25⁺CD127^-

по величине значения которого судят о возможности утяжеления течения ХОБЛ:

- при значении Кр равном или больше 33 у.е. прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с высоким риском прогрессирования заболевания;

- при значении Кр меньше 33 у.е. прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ с низким риском прогрессирования заболевания.

Согласно способа, определяют процентное содержание в крови Т-регуляторных клеток (Treg) и гранулоцитов, экспрессирующих IL-6R и TLR2. Среди циркулирующих гранулоцитов подавляющее большинство относится к нейтрофилам, которые являются одними из ключевых эффекторных клеток, участвующих в воспалительных реакциях при ХОБЛ [Caramori G., Casolari A., Barczyk A.L. et al. COPD immunopathology // Seminars in immunopathology. – 2016. – Vol. 38, № 4. – P. 497-515.]. Характеристика их рецепторного аппарата позволяет судить о запуске воспалительных сигнальных путей при этом заболевании. Активация IL-6R и TLR2 сигналинга в нейтрофилах ведет к усилению синтеза и секреции провоспалительных цитокинов и хемокинов этим клетками, что способствует пролонгированию воспаления [Rincon M., Irvin C.G. Role of IL-6 in asthma and other inflammatory pulmonary diseases // International Journal of Biological Sciences. – 2012. – Vol. 8, № 9. – P. 1281-1290.; Tripathi P.M., Kant S., Yadav R.S., et al. Expression of toll-like receptor 2 and 4 in peripheral blood neutrophil cells from patients with chronic obstructive pulmonary disease // Oman medical journal. – 2017. – Vol. 32, № 6.]. В противовес воспалительным клеткам выступают Treg, обеспечивающие ингибирование чрезмерного иммунного ответа [Cosmi L., Maggi L., Santarlasci V., et al. T helper cells plasticity in inflammation // Cytometry Part A. – 2014. – Vol. 85, № 1. – P. 36-42.]. Анализ баланса воспалительного и противовоспалительного звеньев клеточного иммунитета позволяет комплексно оценить состояние иммунного ответа при ХОБЛ и может лечь в основу нового подхода к диагностике и лечению ХОБЛ.

Способ осуществляют следующим образом. У больного из локтевой вены в сухую пробирку с антикоагулянтом берут кровь, отстаивают ее при комнатной температуре в течение 20 - 60 мин. Затем в чистую пробирку отбирают лейкоцитарную взвесь с плазмой, осевшую на поверхности эритроцитарной массы, и методом проточной цитометрии с использованием моноклональных антител (anti-CD282, anti-CD126, anti-CD4, anti-CD25, anti-CD127) определяют процентное содержание CD282⁺ гранулоцитов, CD126⁺ гранулоцитов и CD4⁺CD25⁺CD127^--клеток. На основании полученных данных, определяют числовое значение коэффициента риска (Кр), выражаемое в условных единицах. Расчет выполняют следующим образом: сумму значений количества CD282⁺ гранулоцитов и CD126⁺ гранулоцитов делят на значение числа CD4⁺CD25⁺CD127^--клеток, согласно формуле:

Кр = (CD282⁺ гранулоциты + CD126⁺ гранулоциты)/CD4⁺CD25⁺CD127^-), у.е.

Под наблюдением на условиях добровольного информированного согласия находилось 112 пациентов с ХОБЛ, которые проходили обследование в клиническом отделении Владивостокского филиала Федерального государственного бюджетного научного учреждения «Дальневосточный научный центр физиологии и патологии дыхания» – Научно-исследовательский институт медицинской климатологии и восстановительного лечения (Владивостокский филиал ДНЦ ФПД – НИИМКВЛ). Из групп наблюдения были исключены пациенты с аллергическими, аутоиммунными и хроническими инфекционными заболеваниями. Группу контроля составили 32 человека, не имеющие хронических бронхолегочных патологий и аллергических заболеваний, некурящие, с нормальной функцией внешнего дыхания. Бронхиальная проходимость пациентов с ХОБЛ оценивалась по клиническим показателям объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), индекса ОФВ1/ФЖЕЛ. За бронхиальную обструкцию принималось соотношение показателей ОФВ1/ФЖЕЛ<70%. Среди обследованных пациентов 36 человек имели легкую степень тяжести ХОБЛ (ОФВ1=84,15±2,34% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ=68,1±1,52% от должного, средняя продолжительность заболевания – 9,6±2,41 лет, средний возраст – 55,4±2,1 лет), у 52 человек была диагностирована средняя степень тяжести ХОБЛ (ОФВ1=66,9±2,56% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ=65,7±1,87% от должного, средняя продолжительность заболевания – 11,9±2,4 лет, средний возраст – 57,2±3,9 лет) и 24 человека страдали от ХОБЛ тяжелой степени тяжести (ОФВ1=45,6±1,76% от должного, ОФВ1/ФЖЕЛ=53,26±2,05% от должного, средняя продолжительность заболевания – 17,9±2,43 лет, средний возраст – 60,6±2,3 лет).

Полученные в ходе анализа результаты представлены в таблице.

Таблица

Показатели условно здоровых лиц и пациентов с ХОБЛ разной степени тяжести

Показатели	Контрольная группа	ХОБЛ легкой степени тяжести	ХОБЛ средней степени тяжести	ХОБЛ тяжелой степени тяжести
CD282+ гранулоциты, %	17,6 (15,5-20,7)	20,8* (18,5-34,7)	24,6** (21,5-32,5)	30,1*** (22,4-31,1)
CD126+ гранулоциты, %	18,7 (18,5-19,0)	21,5 (20,2-23,5)	29** (27,3-31,4)	74,5*** (69,7-76,3)
CD4+CD25+CD127--клетки -, %	7,4 (6,7-7,8)	1,3*** (0,8-1,4)	1,6*** (1,5-1,8)	2,2*** (2,0-3,1)
Кр = CD282+ + (CD126+ / CD4+CD25+CD127-), у.е.	4,9	32,5**	33,5**	47,5***

Примечание: данные представлены в виде медиан и квартильных значений; статистическая значимость различий показателей между группами определяли с помощью критерия Манна-Уитни; * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 – статистическая значимость различий в сравнении с группой контроля; расчет коэффициента производился на основе значений медиан.

У пациентов с ХОБЛ легкой степени тяжести была обнаружена тенденция к увеличению содержания CD126⁺ гранулоцитов, статистически значимое повышение числа CD282⁺ гранулоцитов на 18% (р<0,05) и снижение количества CD4⁺CD25⁺CD127^- клеток на 82% (р<0,001) в сравнении с группой контроля. Значение Кр = (CD282⁺ гранулоциты + CD126⁺ гранулоциты)/CD4⁺CD25⁺CD127^-) в этой группе пациентов составляло 32,5 у.е.

У пациентов с ХОБЛ средней степени тяжести отмечалось возрастание числа CD126⁺ гранулоцитов на 55,1% (р<0,01), CD282⁺ гранулоцитов на 40% (p<0,01) и снижение количества CD4⁺CD25⁺CD127^--клеток на 78% (р<0,001) относительно контрольных значений; значение Кр составляло 33,5 у.е.

У пациентов с ХОБЛ тяжелой степени тяжести было выявлено увеличение числа CD126⁺ гранулоцитов на 298,4% (р<0,001), CD282⁺ гранулоцитов на 71% (p<0,001) и уменьшение числа CD4⁺CD25⁺CD127^--клеток на 70% (р<0,001) в сравнении с контролем; значение Кр составляло 47,5 у.е.

Полученные выводы были проверены в результате динамического наблюдения пациентов с ХОБЛ в течение года. У пациентов, у которых значение коэффициента было равно или больше 33 у.е., отмечались обострения заболевания не менее 2 раз в течение года и ухудшение или отсутствие изменений функции внешнего дыхания, не поддающиеся адекватному лечению. У пациентов, у которых значение коэффициента было меньше 33 у.е., не отмечалось обострений и значительных изменений функции внешнего дыхания, на фоне адекватной базисной терапии.

Пример 1. Пациент В., 61 лет, поступил в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД – НИИМКВЛ с жалобами на продуктивный кашель со слизистой мокротой, одышку смешанного характера при умеренной физической нагрузке. Из анамнеза: курит в течение 40 лет, индекс курящего человека (ИК) 40 пачка/лет. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 11 лет, базисного лечения не получает, периодически принимает ипратропия бромид 20 мкг/доза в сочетании с фенотерола гидробромидом 50 мкг/доза в виде дозированного аэрозольного ингалятора по 2 дозы по потребности. Последние 3 года отмечает усиление вышеуказанных жалоб в весенне-осенний период с длительностью обострения до месяца. К врачам не обращался. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые, акроцианоз. Перкуторно: коробочный звук, аускультативно: ослабленное дыхание, в нижних отделах с обеих сторон сухие низкотональные хрипы. ЧД = 19 в 1 мин, ЧСС = 72 в 1 мин, АД = 130/70 мм рт. ст. По остальным органам и системам без изменений. САТ-тест 15 баллов, mMRC 1 балл. По результатам спирометрии: ОФВ1 = 61% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 65%.

Пациенту В. проведено обследование по предлагаемой методике. Получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов = 33,6%, CD282⁺ гранулоцитов = 21,4%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,4. Согласно результатам обследования рассчитан коэффициент риска (Кр): CD282⁺ гранулоциты + (CD126⁺ гранулоциты / CD4⁺CD25⁺CD127^-) = 39,3 y.e. Сделано заключение о высоком риске прогрессирования заболевания.

Пациенту В. рекомендовано бросить курить, было назначено базисное лечение: двойная комбинация длительно действующих бронхолитиков (Олодатерол + Тиотропия бромид респимат, раствор для ингаляции дозированный 2.5 мкг/2.5 мкг/доза) 2 дозы в сутки, ипратропия бромид 20 мкг/доза 2 дозы по требованию. Динамическое наблюдение было проведено через год. Пациенту не удалось полностью отказаться от курения, но количество сигарет было снижено до 10 в сутки. На фоне лечения отмечалось незначительное повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение кашля и количества мокроты, было 2 обострения заболевания, связанное с ОРВИ, не требующее госпитализации. Практически не изменилось качество жизни по данным опросников: САТ-тест снизился с 15 до 14 баллов, степень одышки осталась прежней (mMRC 1 балл). При исследовании функции внешнего дыхания оставалась умеренная бронхиальная обструкция: ОФВ1 = 63% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 66%.

При проведении обследования по предлагаемой методике после лечения были получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов = 31,2%, CD282⁺ гранулоцитов = 20,7%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,5. Кр составил 34,6 y.e.

Пример 2. Пациент Р., 57 лет, поступил в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД – НИИМКВЛ с жалобами на редкий малопродуктивный кашель, одышку смешанного характера при умеренной физической нагрузке. Из анамнеза: курит в течение 45 лет, индекс курящего человека (ИК) 45 пачка/лет. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 7 лет, необходимого лечения не получает, периодически принимает ипратропия бромид 20 мкг/доза в сочетании с фенотерола гидробромидом 50 мкг/доза в виде дозированного аэрозольного ингалятора по 2 дозы по потребности. Последний год снизилась толерантность к физическим нагрузкам, применяемое лечение стало малоэффективным. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы бледные, акроцианоз. Перкуторно: легочный звук с коробочным оттенком, аускультативно: везикулярное ослабленное дыхание, при форсированном выдохе единичные сухие хрипы. ЧД = 18 в 1 мин, ЧСС = 79 в 1 мин, АД = 110/70 мм рт. ст., По остальным органам и системам без патологических особенностей. САТ-тест 9 баллов, mMRC 0 баллов. По результатам спирометрии: ОФВ1 = 82% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 68%.

Пациенту Р. проведено обследование по предлагаемой методике. Получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов = 22,5%, CD282⁺ гранулоцитов = 21,6%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,2. Кр составил 36,8 y.e. Сделано заключение о высоком риске прогрессирования заболевания.

Пациенту Р. рекомендовано бросить курить, было назначено базисное лечение: длительно действующий антихолинергический препарат (тиотропия бромид 18 мкг в сутки ингаляционно) и ипратропия бромид 20 мкг/доза 2 дозы по требованию при физической нагрузке. Динамическое наблюдение было проведено через год. Пациенту не удалось полностью отказаться от курения, но количество сигарет было снижено до 8-10 в сутки. На фоне проводимого лечения пациент не отмечал существенной динамики состояния, было 2 обострения заболевания, связанное с ОРВИ, не требующее госпитализации. По данным опросников незначительно улучшилось качество жизни: САТ-тест снизился с 9 до 7 баллов, степень одышки не изменилась (mMRC 0 балл). При исследовании функции внешнего дыхания оставалась легкая бронхиальная обструкция: ОФВ1 = 84% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 68%.

При проведении обследования по предлагаемой методике после лечения были получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов = 21,5 %, CD282⁺ гранулоцитов = 19,7%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,2. Кр составил 34,3 y.e.

Пример 3. Пациент С., 58 лет, поступил в клиническое отделение Владивостокского филиала ДНЦ ФПД – НИИМКВЛ с жалобами на редкий малопродуктивный кашель, одышку при значительной физической нагрузке. Пациент не получал должного лечения. Из анамнеза: курит в течение 33 лет, индекс курящего человека (ИК) 33 пачка/лет. Вышеуказанные жалобы беспокоят в течение 5 лет с обострениями продолжительностью до 2 недель 1-2 раза в год. При объективном осмотре: состояние удовлетворительное, кожные покровы чистые. Перкуторно над легкими легочный звук с коробочным оттенком, аускультативно везикулярное ослабленное дыхание, при форсированном выдохе единичные сухие хрипы. ЧД = 18 в 1 мин, ЧСС = 72 в 1 мин, АД = 120/70 мм рт. ст. По остальным органам и системам без изменений. САТ-тест 7 баллов, mMRC 0 баллов. По результатам спирометрии: ОФВ1 = 83% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 67%.

Пациенту С. проведено обследование по предлагаемой методике. Получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов= 20,7%, CD282⁺ гранулоцитов = 20,1%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,5. Кр составил 27,2 y.e. Сделано заключение о низком риске прогрессирования заболевания.

Пациенту С. рекомендовано бросить курить, назначено базисное лечение: длительнодействующий антихолинергический препарат (тиотропия бромид 18 мкг в сутки ингаляционно) и ипратропия бромид 20 мкг/доза 2 дозы по требованию при физической нагрузке. Динамическое наблюдение было проведено через год. Пациенту не удалось полностью отказаться от курения, но количество сигарет было снижено до 5-6 в сутки. Все это время пациент отмечал отсутствие обострений, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение кашля. Улучшилось качество жизни: САТ-тест снизился с 7 до 4 баллов, степень одышки не изменилась (mMRC 0 балл). При исследовании функции внешнего дыхания была выявлена незначительная положительная динамика: ОФВ1 = 86% от должного и ОФВ1/ФЖЕЛ = 68%.

При проведении обследования по предлагаемой методике после лечения были получены следующие результаты: относительное число CD126⁺ гранулоцитов = 18,2%, CD282⁺ гранулоцитов = 19,7%, CD4⁺CD25⁺CD127^- = 1,8. Кр составил 21,1 y.e.

Таким образом, данный метод диагностики является достоверным и информативным, позволяет оценить риск прогрессирования ХОБЛ на ранних стадиях заболевания, что необходимо для эффективного лечения.

Способ прогнозирования на ранних стадиях хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) риска прогрессирования заболевания, согласно которому в периферической крови пациента определяют процентное содержание гранулоцитов, экспрессирующих Toll-подобный рецептор 2 (CD282⁺ гранулоциты), гранулоцитов, экспрессирующих рецептор к интерлейкину-6 (CD126⁺ гранулоциты) и Т-регуляторных клеток (CD4⁺CD25⁺CD127^-), на основании полученных данных рассчитывают коэффициент риска (Кр) по формуле: (CD282⁺ гранулоциты + CD126⁺ гранулоциты) / CD4⁺CD25⁺CD127^-, по величине значения которого судят о риске прогрессирования ХОБЛ: при значении коэффициента, равном или больше 33 у.е., прогнозируют неблагоприятное течение ХОБЛ с высоким риском прогрессирования заболевания, при значении Кр меньше 33 у.е. прогнозируют благоприятное течение ХОБЛ с низким риском прогрессирования заболевания.