Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов киназы ret

Авторы патента:

ФОРДАЙС Юэн Александер Фрейзер (GB)

ПАОЛЕТТА Сильвия (GB)

ХИНД Джордж (GB)

ВАШКОВИЧ Богдан (GB)

НЬЮТОН Ребекка (GB)

ДЖОРДАН Аллан (GB)

САТТОН Джонатан Марк (GB)

C07D519/00 - Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам C07D453/00 или C07D455/00

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P35/00 - Противоопухолевые средства

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

A61K31/4985 - пиразины или пиперазины орто- или пери-конденсированные с гетероциклической системой

A61K31/437 - гетероциклическая система, содержащая пятичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например индолизин, бета-карболин

Владельцы патента RU 2742115:

КЭНСЕР РИСЕРЧ ТЕКНОЛОДЖИ ЛИМИТЕД (GB)

Изобретение относится к соединениям формулы Ie, которые выполняют функцию ингибиторов ферментативной активности киназы RET (перестраиваемой в ходе трансфекции), где каждый из НЕТ, Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, R₀, R₂ и R₃ определен в формуле изобретения. Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в лечении пролиферативных нарушений, таких как рак, а также других заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность киназы RET. 4 н. и 27 з.п. ф-лы, 10 табл., 97 пр.

ВСТУПЛЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к определенным соединениям, которые выполняют функцию ингибиторов ферментативной активности киназы RET (перестраиваемой в ходе трансфекции). Настоящее изобретение также относится к способам получения данных соединений, к фармацевтическим композициям, содержащим их, и к их применению в лечении пролиферативных нарушений, таких как рак, а также других заболеваний или состояний, в которые вовлечена активность киназы RET.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002] Рак вызывается неконтролируемой и нерегулируемой клеточной пролиферацией. Именно то, что приводит к тому, что клетка становится злокачественной и пролиферирует неконтролируемым и нерегулируемым образом, было в центре интенсивного исследования в течение последних десятков лет. Данное исследование привело к идентификации ряда молекулярных мишеней, ассоциированных с ключевыми метаболическими путями, которые, как известно, ассоциированы со злокачественной опухолью.

[0003] RET (перестраиваемая в ходе трансфекции) относится к рецепторной тирозинкиназе (RTK), которая образует часть комплекса макромолекулярных рецепторов, содержащего димеризованный RET-рецептор, два корецептора и связанный лиганд. Лиганды семейства глиального нейротрофического фактора (GDNF) связывают RET в сочетании с одним из четырех α-рецепторов (GFRα) семейства GDNF, заякоренных посредством гликозилфосфатидилинозитола (GPI). Связывание лигандов с соответствующим корецептором GFRα вызывает димеризацию RET с последующим трансфосфорилированием внутриклеточных сигнальных каскадов. Такие нисходящие сигнальные сети играют ключевую роль в регулировании выживания, дифференцировки, пролиферации, миграции и хемотаксиса клеток.

[0004] Активирующие мутации в RET были идентифицированы в семейных и спорадических формах медуллярной карциномы щитовидной железы (МТС) (Santoro & Carlomagno 2006; Schulmberger et al. 2008; Wells & Santoro 2009), и они коррелируют с агрессивным развитием заболевания (Elisei et al. 2008). Клиническую пользу наблюдали у пациентов с МТС при применении небольшой молекулы вандетаниба, являющегося ингибитором VEGFR2/EGFR (Wells et al. 2011), который недавно был одобрен FDA и ЕМЕА. Ингибирование RET является второстепенным фармакодинамическим свойством данного средства, которое также нацелено на VEGFR2 (рецептор фактора роста эндотелия сосудов, также известный как KDR -рецептор, содержащий домен вставки киназы) и EGFR (рецептор эпидермального фактора роста). Считается, что клиническая польза при МТС обусловлена ингибированием RET, но, к сожалению, сопровождается значительными побочными эффектами (сыпь, гипертония, диарея) вследствие ингибирования EGFR и/или VEGFR.

Кроме того, вандетаниб также проявляет нецелевую активность в отношении hERG. В совокупности все такие нежелательные фармакологические активности могут подвергать риску его применение в прогрессирующей стадии МТС и также его экстраполяцию на клинические условия, соответствующие более ранней стадии (например, в качестве адъюванта).

[0005] Кроме того, в нескольких недавних публикациях (Ju et al., 2012; Lipson et al., 2012; Kohno et al., 2012; Wang et al., 2012; Chao et al., 2012) описаны различные транслокации слияния RET (например, KIF5B-RET и CCDC6-RET), присутствующие в приблизительно 1% образцов пациентов с NSCLC (немелкоклеточным раком легкого), которые могут обеспечить важный альтернативный пораженный сегмент, в котором конкретный ингибитор RET будет обеспечивать клиническую пользу.

[0006] Предполагается, что мутация в остатке-привратнике RET (V804) придает устойчивость к видам терапии первой линии, таким как с помощью вандетаниба и кабозантиниба. Хотя это еще не подтверждено в данной популяции пациентов, у ~5% пациентов с семейной формой МТС имеется мутация RET^V804M, что по сути делает их устойчивыми к существующим видам терапии.

[0007] Следовательно, существует необходимость в разработке более селективных ингибиторов RET и ее мутантных форм (например, RET^V804M), в частности, ингибиторов, которые показывают меньшее ингибирование KDR. Предполагается, что такие более селективные ингибиторы будут предоставлять желаемую терапевтическая пользу, ассоциированную с ингибированием RET, без побочных эффектов, ассоциированных со значительным ингибированием KDR. Такие ингибиторы будут обеспечивать возможность лучшей терапии для видов рака, таких как МТС и NSCLC, и будут расширять область клинического применения ингибиторов RET в условиях заболевания, соответствующих более ранней стадии.

[0008] Следовательно, целью настоящего изобретения является обеспечение дополнительных ингибиторов ферментативной активности киназы RET и ее мутантных форм (например, RET^V804M).

[0009] Другой целью настоящего изобретения является обеспечение ингибиторов ферментативной активности киназы RET, которые показывают большую селективность в отношении ингибирования киназы RET относительно ингибирования KDR.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0010] В соответствии с первым аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе.

[0011] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция, содержащая соединение, определенное в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль, гидрат или сольват в смеси с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

[0012] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M) in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.

[0013] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M) относительно ферментативной активности KDR in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.

[0014] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ подавления пролиферации клеток in vitro или in vivo, при этом указанный способ предусматривает приведение клетки в контакт с эффективным количеством соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.

[0015] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET, у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.

[0016] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения пролиферативного нарушения у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.

[0017] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении, при этом указанный способ предусматривает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, или фармацевтической композиции, определенной в данном документе.

[0018] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в терапии.

[0019] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, или фармацевтическая композиция, определенная в данном документе, для применения в лечении пролиферативного состояния.

[0020] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват или фармацевтическая композиция, определенные в данном документе, для применения в лечении рака. В конкретном варианте осуществления рак представляет собой рак человека.

[0021] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M).

[0022] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в ингибировании ферментативной активности мутантных форм киназы RET (например, ферментативной активности киназы RET^V804M).

[0023] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в селективном ингибировании ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M) относительно ферментативной активности KDR.

[0024] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, определенные в данном документе, для применения в лечении заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.

[0025] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения пролиферативного состояния.

[0026] Соответственно, пролиферативное нарушение представляет собой рак, соответственно, рак человека (например, медуллярный рак щитовидной железы (МТС) или немелкоклеточный рак легкого).

[0027] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.

[0028] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M).

[0029] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для селективного ингибирования ферментативной активности киназы RET или ее мутантных форм (например, RET^V804M) относительно ферментативной активности KDR.

[0030] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата для лечения заболевания или нарушения, в которые вовлечена активность киназы RET.

[0031] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрен способ получения соединения или его фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата, определенных в данном документе.

[0032] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрено соединение или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват, получаемые с помощью, или полученные с помощью, или непосредственно полученные с помощью способа получения соединения, определенного в данном документе.

[0033] В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предусмотрены новые промежуточные соединения, определенные в данном документе, которые являются подходящими для применения в любом из способов синтеза, изложенных в данном документе.

[0034] Признаки, включающие необязательные, подходящие и предпочтительные признаки, по отношению к одному аспекту настоящего изобретения, также могут являться признаками, включающими необязательные, подходящие и предпочтительные признаки, по отношению к любому другому аспекту настоящего изобретения.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Определения

[0035] Если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения, изложенные ниже.

[0036] Следует принимать во внимание, что ссылки на термин "осуществление лечения" или "лечение" включают профилактику, а также облегчение установленных симптомов состояния. Следовательно, термин "осуществление лечения" или "лечение" болезненного состояния, нарушения или состояния включает: (1) предупреждение или замедление появления клинических симптомов болезненного состояния, нарушения или состояния, развивающихся у человека, который может быть поражен болезненным состоянием, нарушением или состоянием или предрасположен к ним, но еще не испытывает клинические или субклинические симптомы болезненного состояния, нарушения или состояния или они не проявляются у него, (2) подавление болезненного состояния, нарушения или состояния, т.е. купирование, снижение степени или замедление развития заболевания или его рецидива (в случае поддерживающего лечения) или по меньшей мере одного его клинического или субклинического симптома или (3) облегчение или ослабление заболевания, т.е. обеспечение регрессии болезненного состояния, нарушения или состояния или по меньшей мере одного из их клинических или субклинических симптомов.

[0037] "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения, которое, при введении млекопитающему для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" будет изменяться в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, а также возраста, веса и т.д. млекопитающего, подлежащего лечению.

[0038] В данном описании термин "алкил" включает алкильные группы как с прямой, так и с разветвленной цепью. Ссылки на отдельные алкильные группы, такие как "пропил", являются характерными исключительно для варианта с прямой цепью, а ссылки на отдельные алкильные группы с разветвленной цепью, такие как "изопропил", являются характерными исключительно для варианта с разветвленной цепью. Например, "(1-6С)алкил" включает (1-4С)алкил, (1-3С)алкил, пропил, изопропил и трет-бутил. Аналогичное правило применяют к другим радикалам, например, "фенил(1-6С)алкил" включает фенил(1-4С)алкил, бензил, 1-фенилэтил и 2-фенилэтил.

[0039] Термин "(m-nC)" или "(m-nC) группа", используемый отдельно или в качестве приставки, относится к какой-либо группе, содержащей m-n атомов углерода.

[0040] "Алкиленовая", "алкениленовая" или "алкиниленовая" группы представляют собой алкильную, алкенильную или алкинильную группы, которые расположены между двумя другими химическими группами и служат для их соединения. Таким образом, "(1-6С)алкилен" означает линейный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с одним - шестью атомами углерода или разветвленный насыщенный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, например метилен, этилен, пропилен, 2-метилпропилен, пентилен и т.п.

[0041] "(2-6С)Алкенилен" означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя - шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь, например, как в этенилене, 2,4-пентадиенилене и т.п.

[0042] "(2-6С)Алкинилен" означает линейный двухвалентный углеводородный радикал с двумя - шестью атомами углерода или разветвленный двухвалентный углеводородный радикал с тремя - шестью атомами углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь, например, как в этинилене, пропинилене и бутинилене и т.п.

[0043] "(3-8С)Циклоалкил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, например циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или бицикло[2.2.1]гептил.

[0044] "(3-8С)Циклоалкенил" означает углеводородное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода и по меньшей мере одну двойную связь, например, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил, такой как 3-циклогексен-1-ил, или циклооктенил.

[0045] "(3-8С)Циклоалкил-(1-6С)алкилен" означает (3-8С)циклоалкильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе.

[0046] Термин "галоген" или "галогено" относится к фтору, хлору, брому и йоду.

[0047] Термин "гетероциклил", "гетероциклический" или "гетероцикл" означает неароматическую(неароматические) насыщенную(насыщенные) или частично насыщенную(насыщенные) моноциклическую(моноциклические), конденсированную(конденсированные), соединенную(соединенные) мостиковой связью или спиро-бициклическую(спиро-бициклические) гетероциклическую(гетероциклические) кольцевую(кольцевые) систему(системы). Моноциклические гетероциклические кольца содержат от приблизительно 3 до 12 (соответственно, от 3 до 7) атомов кольца, при этом от 1 до 5 (соответственно, 1, 2 или 3) гетероатомов в кольце выбраны из азота, кислорода или серы. Бициклические гетероциклы содержат в кольце от 7 до 17 атомов-членов, соответственно, от 7 до 12 атомов-членов. Бициклические гетероциклические кольца могут представлять собой конденсированные, спиро- или соединенные мостиковой связью кольцевые системы. Примеры гетероциклических групп включают циклические простые эфиры, такие как оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, диоксанил, и замещенные циклические простые эфиры. Гетероциклы, содержащие атом азота, включают, например, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидротриазинил, тетрагидропиразолил и т.п. Характерные серосодержащие гетероциклы включают тетрагидротиенил, дигидро-1,3-дитиол, тетрагидро-2H-тиопиран и гексагидротиепин. Другие гетероциклы включают дигидрооксатиолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидрооксадиазолил, тетрагидродиоксазолил, тетрагидрооксатиазолил, гексагидротриазинил, тетрагидрооксазинил, морфолинил, тиоморфолинил, тетрагидропиримидинил, диоксолинил, октагидробензофуранил, октагидробензимидазолил и октагидробензотиазолил. Касательно гетероциклов, содержащих серу, также включены гетероциклы с окисленной серой, содержащие SO-или SO₂-группы. Примеры включают сульфоксидные и сульфоновые формы тетрагидротиенила и тиоморфолинила, такие как тетрагидротиен-1,1-диоксид и тиоморфолинил-1,1-диоксид. Подходящим примером гетероциклильной группы, которая несет 1 или 2 оксо- (=O) или тиоксо- (=S) заместителя, является, например, 2-оксопирролидинил, 2-тиоксопирролидинил, 2-оксоимидазолидинил, 2-тиоксоимидазолидинил, 2-оксопиперидинил, 2,5-диоксопирролидинил, 2,5-диоксоимидазолидинил или 2,6-диоксопиперидинил. Конкретные гетероциклильные группы представляют собой насыщенные моноциклические 3-7-членные гетероциклилы, содержащие 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из азота, кислорода или серы, например азетидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил, морфолинил, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил-1,1-диоксид, тиоморфолинил, тиоморфолинил-1,1-диоксид, пиперидинил, гомопиперидинил, пиперазинил или гомопиперазинил. Специалисту будет понятно, что какой-либо гетероцикл может быть связан с другой группой посредством какого-либо подходящего атома, например посредством атома углерода или азота. Тем не менее, ссылка в данном документе на пиперидино или морфолино относится к пиперидин-1-ильному или морфолин-4-ильному кольцу, которое связано с помощью атома азота кольца.

[0048] Под "соединенными мостиковой связью кольцевыми системами" подразумевают кольцевые системы, в которых два кольца являются связанными посредством более двух атомов, см., например, Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992. Примеры соединенных мостиковой связью гетероциклильных кольцевых систем включают аза-бицикло[2.2.1]гептан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, аза-бицикло[2.2.2]октан, аза-бицикло[3.2.1]октан и хинуклидин.

[0049] Под "спиро-бициклическими кольцевыми системами" авторы настоящего изобретения подразумевают, что две кольцевые системы являются связанными посредством одного общего спиро-атома углерода, т.е. гетероциклическое кольцо связано с дополнительным карбоциклическим или гетероциклическим кольцом через один спиро-атом углерода. Примеры спиро-кольцевых систем включают 6-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан, 2-азаспиро[3.3]гептаны, 2-окса-6-азаспиро[3.3]гептаны, 7-окса-2-азаспиро[3.5]нонан, 6-окса-2-азаспиро[3.4]октан, 2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан и 2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан.

[0050] "Гетероциклил(1-6С)алкил" означает гетероциклильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе.

[0051] Термин "гетероарил" или "гетероароматический" означает ароматическое моно-, би- или полициклическое кольцо, содержащее один или несколько (например, 1-4, в частности, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Термин гетероарил включает как одновалентное соединение, так и двухвалентное соединение. Примерами гетероарильных групп являются моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и, как правило, от пяти до десяти членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклические кольцо, например бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленного колец или двух конденсированных шестичленных колец. Каждое кольцо может содержать не более приблизительно четырех гетероатомов, как правило, выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 3 гетероатомов, чаще не более 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота кольца. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае атома азота индола или пиррола. В общем случае количество основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители кольца в виде аминогрупп, будет составлять менее пяти.

[0052] Примеры гетероарила включают фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазенил, бензофуранил, индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, бензотиазолил, индазолил, пуринил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил, циннолинил, птеридинил, нафтиридинил, карбазолил, феназинил, бензизохинолинил, пиридопиразинил, тиено[2,3-b]фуранил, 2Н-фуро[3,2-b]-пиранил, 5Н-пиридо[2,3-d]-о-оксазинил, 1Н-пиразоло[4,3-d]-оксазолил, 4Н-имидазо[4,5-d]тиазолил, пиразино[2,3-d]пиридазинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, имидазо[1,2-b][1,2,4]триазинил. "Гетероарил" также охватывает частично ароматические би- или полициклические кольцевые системы, где по меньшей мере одно кольцо представляет собой ароматическое кольцо, и одно или несколько других колец представляют собой неароматическое, насыщенное или частично насыщенное кольцо, при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит один или несколько гетероатомов, выбранных из азота, кислорода или серы. Примеры частично ароматических гетероарильных групп включают, например, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 2,2-диоксо-1,3-дигидро-2-бензотиенил, 4,5,6,7-тетрагидробензофуранил, индолинил, 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинил, 1,2,3,4-тетрагидропиридо[2,3-b]пиразинил и 3,4-дигидро-2H-пиридо[3,2-b][1,4]оксазинил.

[0053] Примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения пирролильную, фуранильную, тиенильную, имидазолильную, фуразанильную, оксазолильную, оксадиазолильную, оксатриазолильную, изоксазолильную, тиазолильную, изотиазолильную, пиразолильную, триазолильную и тетразолильную группы.

[0054] Примеры шестичленных гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.

[0055] Например, бициклическая гетероарильная группа может представлять собой группу, выбранную из следующего:

бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;

пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;

пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;

пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

пиразинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома кольца;

тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;

фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца;

циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца; и

циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома кольца.

[0056] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения бензфуранильную, бензтиофенильную, бензимидазолильную, бензоксазолильную, бензизоксазолильную, бензтиазолильную, бензизотиазолильную, изобензофуранильную, индолильную, изоиндолильную, индолизинильную, индолинильную, изоиндолинильную, пуринильную (например, аденинильную, гуанинильную), индазолильную, бензодиоксолильную и пиразолопиридинильную группы.

[0057] Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения хинолинильную, изохинолинильную, хроманильную, тиохроманильную, хроменильную, изохроменильную, хроманильную, изохроманильную, бензодиоксанильную, хинолизинильную, бензоксазинильную, бензодиазинильную, пиридопиридинильную, хиноксалинильную, хиназолинильную, циннолинильную, фталазинильную, нафтиридинильную и птеридинильную группы.

[0058] "Гетероарил(1-6С)алкил" означает гетероарильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе. Примеры гетероаралкильных групп включают пиридин-3-илметил, 3-(бензофуран-2-ил)пропил и т.п.

[0059] Термин "арил" означает циклическое или полициклическое ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 12 атомов углерода. Термин арил включает как одновалентное соединение, так и двухвалентное соединение. Примеры арильных групп включают без ограничения фенил, бифенил, нафтил и т.п. В конкретном варианте осуществления арил представляет собой фенил.

[0060] Термин "арил(1-6С)алкил" означает арильную группу, ковалентно присоединенную к (1-6С)алкиленовой группе, обе из которых определены в данном документе. Примеры арил-(1-6С)алкильных групп включают бензил, фенилэтил и т.п.

[0061] В данном описании также употребляется несколько составных терминов для описания групп, содержащих более одной функциональной группы. Такие термины будут понятны специалисту в данной области техники. Например, гетероциклил(m-nC)алкил включает (m-nC)алкил, замещенный гетероциклилом.

[0062] Термин "необязательно замещенная" относится к каким-либо группам, структурам или молекулам, которые замещены, и к таковым, которые не являются замещенными. Термин "где любая/какая-либо СН-, СН₂-, СН₃-группа или гетероатом (т.е. NH) в составе R¹-группы необязательно замещены", соответственно, означает, что (какой-либо) один из водородных радикалов R¹-группы замещен соответствующей предусмотренной группой.

[0063] Если необязательные заместители выбраны из "одной или нескольких" групп, то следует понимать, что данное определение включает все заместители, выбранные из одной из определенных групп, или заместители, выбранные из двух или более определенных групп.

[0064] Выражение "соединение согласно настоящему изобретению" означает такие соединения, которые раскрыты в данном документе, как в общем случае, так и конкретно.

Соединения согласно настоящему изобретению

[0065] В одном аспекте настоящее изобретение относится к соединениям или их фармацевтически приемлемым солям, гидратам или сольватам, характеризующимся структурной формулой (I), показанной ниже:

где:

НЕТ выбран из одного из следующих:

где обозначает точку присоединения;

R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы

-L-Y-Q,

где:

L отсутствует или представляет собой (1-5С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO₂, N(R_a), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_a), N(R_a)C(O), N(R_a)C(O)N(R_b), N(R_a)C(O)O, OC(O)N(R_a), S(O)₂N(R_a) или N(R_a)SO₂, при этом каждый из R_a и R_b независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_yR_c (где у равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c, N(R_d)SO₂R_c, Si(R_d)(R_c)R_e или (CH₂)_zNR_cR_d (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R_c и R_d могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила; или

Q необязательно замещен группой формулы:

-L₁-L_Q1Z₁,

где:

L₁ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

L_Q1 отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO₂, N(R_f), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_f), N(R_f)C(O), N(R_g)C(O)N(R_f), N(R_f)C(O)O, OC(O)N(R_f), S(O)₂N(R_f), либо N(R_f)SO₂, при этом каждый из R_f и R_g независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

Z₁ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z₁ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NR_hR_i, OR_h, C(O)R_h, C(O)OR_h, OC(O)R_h, C(O)N(R_i)R_h, N(R_i)C(O)R_h, S(O)_yaR_h(где y^a равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_i)R_h, N(R_i)SO₂R_h или (CH₂)_zaNR_iR_h (где z^a равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_h и R_i независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

каждый из R_1a и R_1b независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила или меркапто;

W выбран из О, S или NR_j, где R_j выбран из водорода или (1-2С)алкила;

связи а, b, с и d независимо выбраны из одинарной или двойной связи;

каждый из X₁ и Х₂ независимо выбран из N или CR_k, если связь а представляет собой двойную связь, или NR₁ или CR_kR₁ если связь а представляет собой одинарную связь;

где

R_k выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R_k1, C(O)OR_k1, OC(O)R_k1, C(O)N(R_k2)R_k1, N(R_k2)C(O)R_k1, S(O)_ybR_k1 (где y^b равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_k2)R_k1, N(R_k2)SO₂R_k1 или (CH₂)_zbNR_k1R_k2 (где z^b равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;

R¹ выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

каждый из R_k1 и R_k2 независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

Х₃ выбран из N или CR_m, если связь b представляет собой двойную связь, или NR_n или CR_mR_n, если связь b представляет собой одинарную связь;

где

R_m выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R_m1, C(O)OR_m1, OC(O)R_m1, C(O)N(R_m2)R_m1, N(R_m2)C(O)R_m1, S(O)_ycR_m1 (где y^c равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_m2)R_m1, N(R_m2)SO₂R_m1 или (CH₂)_zcNR_m1R_m2 (где z^c равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;

R_n выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

каждый из R_m1 и R_m2 независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

Х₄ выбран из N или CR_o, если связь d представляет собой двойную связь, или NR_x или CR_oR_x, если связь d представляет собой одинарную связь;

где

R_o выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R_o1, C(O)OR_o1, OC(O)R_o1, C(O)N(R_o2)R_o1, N(R_o2)C(O)R_o1, S(O)_ydR_o1 (где y^d равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_o2)R_o1, N(R_o2)SO₂R_o1 или (CH₂)_zdNR_o1R_o2(где z^d равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена;

R_x выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

каждый из R_o1 и R_o2 независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

R₂ выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы

-L₂-Y₂-Q₂,

где:

L₂ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

Y₂ отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, C(O)N(R_p), где R_p выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q₂ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₂ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NR_qR_r, OR_q, при этом каждый из R_q и R_r независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), C(O)N(R_y)O, N(R_y)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R_y)C(O)N(R_y1), SO₂N(R_y), N(R_y)SO₂, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиридинил, пиразолил, пирролил или тетразолил, при этом R_y и R_y1 независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и

Q₃ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₃ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NR_zR_aa, OR_z, при этом каждый из R_z и R_aa независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q₃ необязательно замещен группой формулы:

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L₄ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO₂, N(R_ab), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_ab), N(R_ab)C(O), N(R_ac)C(O)N(R_ab), N(R_ab)C(O)O, OC(O)N(R_ab), S(O)₂N(R_ab), либо N(R_ab)SO₂, при этом каждый из R_ab и R_ac независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

Z₄ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z₄ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NR_adR_ae, OR_ad, C(O)R_ad, C(O)OR_ad, OC(O)R_ad, C(O)N(R_ae)R_ad, N(R_ae)C(O)R_ad, S(O)_yeR_ad (где y^e равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_ae)R_ad, N(R_ae)SO₂R_ad или (CH₂)_zeNR_adR_ae (где z^e равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_ad и R_ae независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или

Q₃ и R_y связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;

при условии, что только один или два из X₁, Х₂, Х₃ или Х₄ могут представлять собой N.

[0066] Конкретные соединения согласно настоящему изобретению включают, например, соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и/или сольваты, где, если не указано иное, каждый из НЕТ, R₁, R_1a, R_1b, W, связей a, b, с и d, X₁, X₂, X₃, X₄, R₂ и R₃ и любых связанных групп-заместителей имеет любое из значений, определенных выше в данном документе или в любом из параграфов (1)-(68) ниже в данном документе:

(1) НЕТ выбран из одного из следующих:

(2) НЕТ выбран из одного из следующих:

(3) НЕТ выбран из одного из следующих:

(4) НЕТ выбран из одного из следующих:

(5) НЕТ выбран из одного из следующих:

(6) НЕТ выбран из одного из следующих:

(7) НЕТ представляет собой:

(8) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы

-L-Y-Q,

где:

Y отсутствует или представляет собой О, S, SO, SO₂, N(R_a), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_a), N(R_a)C(O), S(O)₂N(R_a) или N(R_a)SO₂, при этом R_a выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

или R_c и R_d могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или

Q необязательно замещен группой формулы:

-L₁-L_Q1-Z₁,

где:

L₁ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила;

L_Q1 отсутствует или выбран из либо О, S, SO, SO₂, N(R_f), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_f), N(R_f)C(O), N(R_f)C(O)O, S(O)₂N(R_f), либо N(R_f)SO₂, где R_f выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

Z₁ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z₁ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NR_hR_i или OR_h, при этом каждый из R_h и R_i независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

(9) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы

-L-Y-Q,

где:

L отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

Y отсутствует или представляет собой О, N(R_a), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_a), N(R_a)C(O), S(O)₂N(R_a) или N(R_a)SO₂, при этом R_a выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_yR_c (где у равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c, N(R_d)SO₂R_c, Si(R_d)(R_c)R_e или (CH₂)_zNR_dR_c (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или R_c и R_d могут быть связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси; или

Q необязательно замещен группой формулы:

-L₁-L_Q1Z₁,

где:

L_Q1 отсутствует или выбран из либо С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_f), N(R_f)C(O), либо N(R_f)C(O)O, при этом R_f выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

(10) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы

-L-Y-Q,

где:

(11) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси или группы формулы

-L-Y-Q,

где:

Y отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_a) или N(R_a)C(O), при этом R_a выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q представляет собой водород, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, арил, (3-10С)циклоалкил, (3-10C)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_yR_c (где у равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c, N(R_d)SO₂R_c, Si(R_d)(R_c)R_e или (CH₂)_zNR_dR_c (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

(12) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, арила, (3-10C)циклоалкила, (3-10С)циклоалкенила, гетероарила или гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NR_cR_d, OR_c, C(O)R_c, C(O)OR_c, OC(O)R_c, C(O)N(R_d)R_c, N(R_d)C(O)R_c, S(O)_yR_c (где у равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_d)R_c, N(R_d)SO₂R_c, Si(R_d)(R_c)R_e или (CH₂)_zNR_dR_c (где z равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

(13) R₁ выбран из водорода, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-6С)алкила, (3-10С)циклоалкила или гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, NR_cR_d, OR_c или Si(R_d)(R_c)R_e; при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода или (1-6С)алкила;

(14) R₁ выбран из водорода, (1-6С)алкила, 4-7-членного гетероциклила или (3-10С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NR_cR_d, OR_c, S(O)₂R_c или Si(R_d)(R_c)R_e; при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(15) R₁ выбран из водорода, (4-6С)алкила или 4-7-членного гетероциклила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NR_cR_d, OR_c или S(O)₂R_c; при этом каждый из R_c и R_d независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(16) R₁ выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-10С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, амино, (1-4С)аминоалкила, циано, гидрокси, карбокси, NR_cR_d, OR_c или Si(R_d)(R_c)R_e; при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(157) R₁ выбран из водорода, (1-6С)алкила или (3-6С)циклоалкила; при этом каждый из указанных заместителей необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, OR_c или Si(R_d)(R_c)R_e; при этом каждый из R_c, R_d и R_e независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила;

(18) R₁ представляет собой (1-6С)алкил или (4-6С)циклоалкил;

(19) R₁ представляет собой (4-6С)алкил;

(20) R₁ представляет собой трет-бутил;

(21) каждый из R_1a и R_1b независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;

(22) каждый из R_1a и R_1b независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)алкокси, амино, циано или гидрокси;

(23) каждый из R_1a и R_1b независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(24) каждый из R_1a и R_1b представляет собой водород;

(25) W выбран из О или S;

(26) W представляет собой О;

(27) все связи а, b, с и d представляют собой двойные связи;

(28) все связи а, b, с и d представляют собой одинарные связи;

(29) каждый из X₁ и Х₂ независимо выбран из N или CR_k, если связь а представляет собой двойную связь, или NR₁ или CR_kR₁, если связь а представляет собой одинарную связь;

где

R_k выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и

R₁ выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(30) каждый из X₁ и Х₂ независимо выбран из N или CR_k, если связь а представляет собой двойную связь, или NR₁ или CR_kR₁, если связь а представляет собой одинарную связь;

где

R_k выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и

R₁ выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(31) каждый из X₁ и Х₂ независимо выбран из N или CR_k, и связь а представляет собой двойную связь, при этом R_k выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;

(32) X₁ и Х₂ представляют собой CR_k, и связь а представляет собой двойную связь, при этом R_k выбран из водорода, галогена или (1-4С)алкила;

(33) каждый из Х₁ и Х₂ независимо выбран из N или СН, и связь а представляет собой двойную связь;

(34) X₁ и Х₂ представляют собой СН, и связь а представляет собой двойную связь;

(35) Х₃ выбран из N или CR₁, если связь b представляет собой двойную связь, или NR_n или CR_mR_n, если связь b представляет собой одинарную связь;

где

R_m выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и

R_n выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(36) Х₃ выбран из N или CR_m, если связь b представляет собой двойную связь, или NR_n или CR_mR_n, если связь b представляет собой одинарную связь;

где:

R_m выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила; и

R_n выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(37) Х₃ выбран из N или CR_m, и связь b представляет собой двойную связь, при этом R_m выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;

(38) Х₃ представляет собой CR_m, и связь b представляет собой двойную связь, при этом R_m выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;

(39) Х₃ выбран из N или СН, и связь b представляет собой двойную связь;

(40) Х₃ представляет собой СН, и связь b представляет собой двойную связь;

(41) X₄ выбран из N или CR_o если связь d представляет собой двойную связь, или NR_x или CR_oR_x, если связь d представляет собой одинарную связь;

где

R_o выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и

R_x выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(42) Х₄ выбран из N или CR_o, если связь d представляет собой двойную связь, или NR_x или CR_oR_x, если связь d представляет собой одинарную связь;

где

R_o выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила; и

R_x выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(43) Х₄ выбран из N или CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o выбран из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано, (2С)алкинила, C(O)R_o1, C(O)OR_o1, OC(O)R_o1, C(O)N(R_o2)R_o1, N(R_o2)C(O)R_o1, S(O)_ydR_o1 (где y^d равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_o2)R_o1, N(R_o2)SO₂R_o1 или (CH₂)_zdNR_o1R_o2 (где z^d равняется 1, 2 или 3); при этом указанный (1-4С)алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из амино, гидрокси, (1-2С)алкокси или галогена; и при этом каждый из R_o1 и R_o2 независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(44) X₄ выбран из N или CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила;

(45) Х₄ представляет собой CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o выбран из галогена, (1-4С)алкила, (1-4С)алкокси, амино, (1-4С)алкиламино, (1-4С)диалкиламино, циано или (2С)алкинила;

(46) X₄ представляет собой CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o выбран из водорода, галогена, (1-4С)алкила или амино;

(47) Х₄ представляет собой CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o выбран из галогена или (1-4С)алкила;

(48) X₄ представляет собой CR_o, и связь d представляет собой двойную связь, при этом R_o представляет собой галоген (например, хлор, бром или фтор, в частности хлор);

(49) R₂ выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы

-L₂-Y₂-Q₂,

где:

Y₂ отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O C(O)N(R_p), где R_p выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q₂ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₂ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NR_qR_r, OR_q, при этом каждый из R_q и R_r независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(50) R₂ выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы

-Y₂-Q₂,

где:

Y₂ отсутствует или представляет собой С(О), С(O)O, C(O)N(R_p), где R_p выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q₂ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₂ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NR_qR_r, OR_q, при этом каждый из R_q, и R_r независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(51) R₂ выбран из водорода, (1-4С)алкила или группы формулы

-Y₂-Q₂,

где:

Y₂ представляет собой C(O)N(R_p), где R_p выбран из водорода или (1-4С)алкила; и

Q₂ представляет собой (1-6С)алкил, арил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₂ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано или гидрокси;

(52) R₂ выбран из водорода или (1-4С)алкила;

(53) R₂ представляет собой водород;

(54) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), C(O)N(R_y)O, N(R_y)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R_y)C(O)N(R_y1), SO₂N(R_y), N(R_y)SO₂, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил или тетразолил, при этом R_y и R_y1 независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и

Q₃ представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₃ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NR_zR_aa, OR_z, при этом каждый из R_z и R_aa независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила; или Q₃ необязательно замещен группой формулы:

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, N(R_ab), С(О), С(O)O, ОС(О), C(O)N(R_ab), N(R_ab)C(O), S(O)₂N(R_ab), либо N(R_ab)SO₂, при этом R_ab выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

(55) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), N(R_y)(O)C, С(O)O, ОС(О), триазолил, оксадиазолил или тетразолил, при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L₄ отсутствует или представляет собой (1-3C)алкилен, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-2С)алкила или оксо;

(56)R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), C(O)N(R_y)O, N(R_y)(O)C, С(O)O, ОС(О), N(R_y)C(O)N(R_y1), N(R_y)SO₂, оксазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил или тетразолил, при этом R_y и R_y1 независимо выбраны из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

(57) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), C(O)N(R_y)O, N(R_y)(O)C, C(O)O, OC(O), при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

(58) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), C(O)N(R_y)O, N(R_y)(O)C, C(O)O, OC(O), при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

(59) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), N(R_y)(O)C, C(O)N(R_y)O, С(O)O, ОС(О), при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L₄ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;

(60) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)N(R_y), при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

Q₃ и R_y связаны таким образом, что они вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное гетероциклическое кольцо, которое необязательно замещено одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидроксила;

(61) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)N(R_y), при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

Z₄ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z₄ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, меркапто, уреидо, арила, гетероарила, гетероциклила, (3-6С)циклоалкила, NR_adR_ae, OR_ad, C(O)R_ad, C(O)OR_ad, ОС(О)R_ad, C(O)N(R_ae)R_ad, N(R_ae)C(O)R_ad, S(O)_yeR_ad (где y^e равняется 0, 1 или 2), SO₂N(R_ae)R_ad, N(R_ae)SO₂R_ad или (CH₂)_zeNR_adR_ae (где z^e равняется 1, 2 или 3); при этом каждый из R_ad и R_ae независимо выбран из водорода, (1-4С)алкила или (3-6С)циклоалкила;

(62) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)NH; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L₄ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, N(R_ab), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R_ab), при этом R_ab выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

(63) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), C(O)N(R_y), N(R_y)(O)C или С(O)O, при этом R_y выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

-L₄-L_Q4-Z₄,

где:

L₄ отсутствует или представляет собой (1-3С)алкилен;

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, N(R_ab), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R_ab), при этом R_ab выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

(64) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)NH; и

Q₃ представляет собой водород, (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₃ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NR_zR_aa, OR_z, при этом каждый из R_z и R_aa независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; или Q₃ необязательно замещен группой формулы:

-L_Q4-Z₄,

где:

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, N(R_ab), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R_ab), при этом R_ab выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

Z₄ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z4 необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;

(65) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)NH; и

Q₃ представляет собой (1-6С)алкил, (1-6С)алкокси, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, (3-8С)циклоалкенил, гетероарил или гетероциклил; при этом Q₃ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, карбокси, карбамоила, сульфамоила, NR_zR_aa, OR_z, при этом каждый из R_z и R_aa независимо выбран из водорода или (1-4С)алкила; или Q₃ необязательно замещен группой формулы:

-L_Q4-Z₄,

где:

L_Q4 отсутствует или выбран из либо О, N(R_ab), С(О), С(O)O, либо C(O)N(R_ab), при этом R_ab выбран из водорода или (1-2С)алкила; и

Z₄ представляет собой водород, (1-6С)алкил, арил, арил(1-2С)алкил, (3-8С)циклоалкил, гетероарил или гетероциклил; при этом Z₄ необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, (1-4С)алкокси, (1-4С)алкиламино, амино, циано или гидрокси;

(66) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой С(О), С(O)O или C(O)NH; и

(67) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)NH; и

(68) R₃ выбран из группы формулы

-Y₃-Q₃,

где:

Y₃ представляет собой C(O)NH; и

Q₃ представляет собой (1-6С)алкил, фенил, (3-6С)циклоалкил или 5- или 6-членный гетероарил; при этом Q₃ необязательно дополнительно замещен одной или несколькими группами-заместителями, независимо выбранными из (1-4С)алкила, галогена, (1-4С)галогеналкила, (1-4С)галогеналкокси, амино, циано, гидрокси, NR_zR_aa или OR_z, при этом каждый из R_z и R_aa независимо выбран из водорода или (1-2С)алкила.

[0067] Соответственно, гетероарильная или гетероциклильная группа, определенная в данном документе, представляет собой моноциклическую гетероарильную или гетероциклильную группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.

[0068] Соответственно, гетероарил представляет собой 5- или 6-членное гетероарильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S.

[0069] Соответственно, гетероциклильная группа представляет собой 4-, 5- или 6-членное гетероциклильное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S. В наиболее подходящем случае, гетероциклильная группа представляет собой 5-, 6- или 7-членное кольцо, содержащее один, два или три гетероатома, выбранных из N, О или S [например, морфолинил (например, 4-морфолинил), пиридинил, пиперазинил, гомопиперазинил или пирролидинонил].

[0070] Соответственно, арильная группа представляет собой фенил.

[0071] Соответственно, НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7). В наиболее подходящем случае, НЕТ является таким, как определено в параграфе (7).

[0072] Соответственно, R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20). В более подходящем случае, R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (12)-(20). В наиболее подходящем случае, R₁ является таким, как определено в параграфе (20).

[0073] Соответственно, R_1a и R_1b являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24). В наиболее подходящем случае, R_1a и R_1b являются такими, как определено в параграфе (24).

[0074] Соответственно, W является таким, как определено в любом из параграфов (25)-(26). В наиболее подходящем случае, W является таким, как определено в параграфе (26).

[0075] Соответственно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28). Соответственно, связи а, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28).

[0076] Соответственно, X₁ и Х₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34). В наиболее подходящем случае, X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34).

[0077] Соответственно, Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40). В наиболее подходящем случае, Х₃ является таким, как определено в параграфе (40).

[0078] Соответственно, X₄ является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48). В наиболее подходящем случае, X₄ является таким, как определено в параграфе (48).

[0079] Соответственно, R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53). В более подходящем случае, R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (51)-(53). В наиболее подходящем случае, R₂ является таким, как определено в параграфе (53).

[0080] Соответственно, R₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68). В наиболее подходящем случае, R₃ является таким, как определено в параграфе (68).

[0081] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ia (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из НЕТ, связей а, b, с и d, Х₁, Х₂, Х₃, X₄, R₂, Q₃ и R_y имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[0082] В одном варианте осуществления соединений формулы Ia:

НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7) выше;

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

R_1a и R_1b являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24) выше;

связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;

Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;

X₄ является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;

R_y является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и

Q₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).

[0083] В другом варианте осуществления соединений формулы Ia:

НЕТ является таким, как определено в параграфе (7) выше;

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

R_1a и R_1b являются такими, как определено в параграфе (24) выше;

связи a, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34) выше;

Х₃ является таким, как определено в параграфе (40) выше;

X₄ является таким, как определено в параграфе (47) или (48) выше;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше;

R_y представляет собой водород; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68).

[0084] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ib (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из R₁, связей а, b, с и d, Х₁, Х₂, Х₃, Х₄, R₂, Q₃ и R_y имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[0085] В одном варианте осуществления соединений формулы Ib:

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

связи а, b, с и d являются такими, как определено в любом из параграфов (27)-(28) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;

Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;

X₄ является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и

R_y является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше;

Q₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).

[0086] В другом варианте осуществления соединений формулы Ib:

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

связи а, b, с и d являются такими, как определено в параграфе (28) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34) выше;

Х₃ является таким, как определено в параграфе (40) выше;

X₄ является таким, как определено в параграфе (47) или (48) выше;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше;

R_y представляет собой водород; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68) выше.

[0087] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ic (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из R₁, X₁, Х₂, Х₃, Х₄, R₂, Q₃ и R_y имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[0088] В одном варианте осуществления соединений формулы Ic:

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

X₁ и X₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;

Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;

X₄ является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;

R_y является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и

Q₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).

[0089] В другом варианте осуществления соединений формулы Ic:

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;

Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;

X₄ представляет собой СН;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше;

R_y является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(63) выше; и

Q₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).

[0090] В еще одном варианте осуществления соединений формулы Ic:

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34) выше;

Х₃ является таким, как определено в параграфе (40) выше;

X₄ является таким, как определено в параграфе (48) выше;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше;

R_y представляет собой водород; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68) выше.

[0091] В альтернативном варианте осуществления соединений формулы Ic:

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34) выше;

Х₃ является таким, как определено в параграфе (40) выше;

X₄ представляет собой СН;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше;

R_y представляет собой водород; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68) выше.

[0092] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Id (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из R₁, X₄, R₂ и Q₃ имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[0093] В одном варианте осуществления соединений формулы Id:

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

X₄ является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и

Q₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68) выше.

[0094] В другом варианте осуществления соединений формулы Id:

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

X₄ является таким, как определено в параграфе (48) выше;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68) выше.

[0095] В альтернативном варианте осуществления соединений формулы Id:

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

Х₄ представляет собой СН;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше; и

Q₃ является таким, как определено в параграфе (68) выше.

[0096] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой Ie (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из НЕТ, Х₁, Х₂, Х₃, R₂, R₃ и R_o имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[0097] В одном варианте осуществления соединений формулы Ie:

НЕТ является таким, как определено в любом из параграфов (1)-(7) выше;

R₁ является таким, как определено в любом из параграфов (8)-(20) выше;

R_1a и R_1b являются такими, как определено в любом из параграфов (21)-(24) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в любом из параграфов (29)-(34) выше;

Х₃ является таким, как определено в любом из параграфов (35)-(40) выше;

R_o является таким, как определено в любом из параграфов (41)-(48) выше;

R₂ является таким, как определено в любом из параграфов (49)-(53) выше; и

R₃ является таким, как определено в любом из параграфов (54)-(68).

[0098] В другом варианте осуществления соединений формулы Ie:

НЕТ является таким, как определено в параграфе (7) выше;

R₁ является таким, как определено в параграфе (20) выше;

R_1a и R_1b являются такими, как определено в параграфе (24) выше;

X₁ и Х₂ являются такими, как определено в параграфе (34) выше;

Х₃ является таким, как определено в параграфе (40) выше;

R_o представляет собой галоген, в частности хлор;

R₂ является таким, как определено в параграфе (53) выше; и

R₃ является таким, как определено в параграфе (68).

[0099] В конкретной группе соединений согласно настоящему изобретению соединения характеризуются структурной формулой If (подопределение формулы (I)), показанной ниже, или соответствующими ей фармацевтически приемлемой солью, гидратом и/или сольватом:

где каждый из НЕТ, X₁, Х₂, Х₃, R₂, R_o, Q₃ и R_y имеет любое из значений, определенных в данном документе.

[00100] В одном варианте осуществления соединений формулы If: