Новые соединения замещенного n-(3-фторпропил)пирролидина, способы их получения и их терапевтическое применение

Авторы патента:

Настоящее изобретение относится к новым соединениям замещенного N-(3-фторпропил)пирролидина формулы (I-A), где R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия, A представляет атом кислорода или азота и SERM-F представляет фрагмент селективного модулятора эстрогенового рецептора, включающий арильную или гетероарильную группу, связанную с расположенной рядом группой "A", как определено в формуле изобретения. Соединения формулы (I-A) могут найти применение в качестве ингибиторов и деградаторов эстрогеновых рецепторов. 18 з.п. ф-лы, 4 табл., 258 пр.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям замещенного N-(3-фторпропил)пирролидина, к способам их получения, а также к их терапевтическому применению, в частности, в качестве противораковых средств, в результате селективного антагонистического действия и деградации эстрогеновых рецепторов.

Эстрогеновые рецепторы (ER) относятся к суперсемейству стероидных/ядерных рецепторов, участвующих в регуляции экспрессии эукариотического гена, пролиферации и дифференцировки клеток в тканях-мишенях. Эстрогеновые рецепторы (ER) находятся в двух формах: альфа-рецептор эстрогена (ERα) и бета-рецептор эстрогена (ERβ), соответственно, кодируемые генами ESR1 и ESR2, ERα и ERβ являются лиганд-активируемыми факторами транскрипции, которые активируются гормоном эстрогеном (самым активным эстрогеном, продуцируемым в организме, является 17β-эстрадиол). В отсутствие гормона, эстрогеновые рецепторы в основном расположены в цитозоле клетки. Когда гормон эстроген связывается с эстрогеновыми рецепторами, эстрогеновые рецепторы мигрируют из цитозоля в ядро клетки, образуют димеры, и затем связываются со специфическими геномными последовательностями, называемыми эстрогеновыми ответными элементами (ERE). Комплекс ДНК/эстрогеновый рецептор взаимодействует с ко-регуляторами для модулирования транскрипции генов-мишеней.

ERα экспрессируется, главным образом, в тканях репродуктивных органов, таких как матка, яичник, молочная железа, в костях и белой жировой ткани. Аномальная активация сигнального пути ERα приводит к развитию различных заболеваний, таких как рак, метаболические и сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания, воспалительные заболевания и остеопороз.

ERα экспрессируется не более чем в 10% нормального эпителия молочной железы, но примерно в 50-80% опухолей молочной железы. Такие опухоли молочной железы с высоким уровнем ERα относят к ERα-положительным опухолям молочной железы. Этиологическая роль эстрогена при раке молочной железы хорошо известна, и модуляция активации сигнального пути ERα остается основным подходом при лечении рака молочной железы для большинства ERα-положительных опухолей молочной железы. В настоящее время существует несколько стратегий ингибирования воздействия эстрогена на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему при раке молочной железы, в том числе: 1 - блокирование синтеза эстрогена ингибиторами ароматазы, которые используются для лечения пациентов с ранней и прогрессирующей стадией ERα-позитивного рака молочной железы; 2 - антагонистическое воздействие на связывание эстрогенного лиганда с ERα с помощью тамоксифена, который используется для лечения пациентов с ERα-позитивным раком молочной железы как до достижения климактерического возраста, так и в климактерическом возрасте; 3 - антагонистическое воздействие и понижающее регулирование уровней ERα с помощью фулвестранта, который используется для лечения пациентов с прогрессирующим раком молочной железы несмотря на применение эндокринной терапии, такой как использование тамоксифена или ингибиторов ароматазы.

Несмотря на то, что эти эндокринные терапии внесли огромный вклад в снижение развития рака молочной железы, тем не менее, примерно у одной трети ERα-позитивных пациентов обнаруживается с самого начала лечения или развивающаяся со временем резистентность к этим существующим методам лечения. Были описаны несколько механизмов для объяснения резистентности к такой гормональной терапии. Например, гиперчувствительность ERα к низкому уровню эстрогена при лечении ингибиторами ароматазы, переключение действия тамоксифена с антагонистических на агонистические эффекты при лечении тамоксифеном или множественная активация сигнальных путей рецепторов факторов роста. Недавно было сделано предположение, что приобретенные мутации в ERα, возникающие после начала использования гормональной терапии, могут быть некоторым образом связаны с неэффективностью лечения и прогрессированием рака. Определенные мутации в ERα, особенно мутации, которые выявлены в лигандсвязывающей области (LBD), обуславливают способность связываться с ДНК в отсутствие лиганда и обеспечивают клеткам, несущим такие мутантные рецепторы, независимость от гормонов.

Большинство выявленных механизмов резистентности к эндокринной терапии основаны на ERα-зависимой активности. Одной из новых стратегий предотвращения такой резистентности является выключение сигнального пути ERα путем удаления ERα из опухолевых клеток с использованием селективных деградаторов эндрогеновых рецепторов (SERDs). Результаты клинических и доклинических исследований показали, что применение SERD позволят предотвратить проявление резистентности, в основе которой лежит значительное количество механизмов.

В настоящее время, все еще существует необходимость в создании селективных деградаторов эндрогеновых рецепторов (SERDs), обеспечивающих высокую эффективность деградации.

Задачей настоящего изобретения является создание новых соединений, способных селективно оказывать антагонистическое и деградирующее действие на эстрогеновые рецепторы (SERDs соединения), которые могут применяться при лечении рака.

Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I-A):

где

- R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия;

- A представляет атом кислорода или азота (а именно, A представляет группу формулы -O- или -NH-); и

- SERM-F представляет фрагмент селективного модулятора эстрогенового рецептора, то есть молекулу, обладающую селективным антагонистическим действием в отношении эстрогеновых рецепторов, где указанный SERM-F включает арильную или гетероарильную группу, связанную с соседней группой "А".

В другом варианте осуществления, настоящее изобретение относится к приведенным выше соединениям формулы (I-A), где

- R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия;

- A представляет атом кислорода или азота (а именно, A представляет группу формулы -O- или -NH-); и

при условии, что исключаются приведенные ниже соединения формулы (I-B):

где в формуле (I-B):

- R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия;

- R3 представляет атом водорода, группу -COOH, группу -OH или группу OPO(OH)₂;

- R4 представляет атом водорода или атом фтора;

- R5 представляет атом водорода или группу -OH;

- где

по меньшей мере один из R3 или R5 не является атомом водорода;

когда R3 представляет группу -COOH, группу -OH или группу -OPO(OH)₂, то тогда R5 представляет атом водорода;

когда R5 представляет группу -OH, то тогда R3 и R4 представляют атомы водорода;

R6 выбирают из

фенильной группы или гетероарильной группы, включающей от 3 до 9 углеродных атомов и включающих от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где фенильная и гетероарильная группы являются незамещенными или замещены с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атомы галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора, или (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанные (C₁-C₆)-алкильные группы являются незамещенными или замещены с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью 3 (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы; или гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота или серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; и

• циклоалкильной группы или гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота или серы, где указанные циклоалкильная или гетероциклоалкильная группы являются насыщенными или частично насыщенными и являются незамещенными или замещенными с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; группы -OH; (C₁-C₆)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; или оксогруппы.

- R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия;

- A представляет атом кислорода или азота (а именно, A представляет группу формулы -O- или -NH-); и

- SERM-F представляет фрагмент селективного модулятора эстрогенового рецептора (молекулу, обладающую селективным антагонистическим действием в отношении эстрогеновых рецепторов), выбранный из следующих структур (aI), (bII), (cIII) и (dIV), при условии, что, когда A представляет атом азота, то тогда SERM-F представляет структуру (aI):

где

- B, D, E и G представляют независимо атомы углерода (=CH-) или азота (N);

- n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

- X представляет -CH₂-, -O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

- когда n=1, и X=CH₂, то тогда, по меньшей мере, один из A, B, D, E или G представляет собой атом азота;

- R3 представляет атом водорода или группу -OH, -COOH или OPO(OH)₂;

- R4 представляет атом водорода, фтора или хлора, или метильную группу;

- R5 представляет атом водорода, фтора или хлора, или метил или группу -OH;

- где R3 и R5 не представляют одновременно -OH группы или атомы водорода;

- R6 выбирают из

фенильной группы, которая является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или -OH групп; атом галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильной группы, замещенной с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью 2 или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группы -SO₂NH₂; группа -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группы -OCD₃;

гетероарильной группы, включающей от 3 до 9 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероарильная группа является незамещенной и замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из (C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильной группы, замещенной с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы;

циклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов, которая является насыщенной или частично насыщенной и которая является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; группы -OH; (C₁-C₆)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; и оксогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; группы -OH; (C₁-C₆)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; и оксогруппы.

В другом варианте осуществления, изобретение относится к соединениям формулы (I'):

где R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X и n определены выше.

Соединения формулы (I') соответствуют описанным выше соединениям формулы (I-A), в которых фрагмент SERM-F соответствует приведенной выше формуле (aI).

Соединения по изобретению, а именно определенные выше соединения формулы (I-A) и (I'), содержат один или более асимметричных углеродных атомов, более конкретно, один асимметричный углеродный атом на пирролидинильной группе. Поэтому, они могут существовать в форме энантиомеров. Эти энантиомеры образуют часть изобретения. В частности, атом углерода 3 пирролидинильной группы, связанный с фрагментом A в описанных выше формулах (I-A) и (I'), может находиться в абсолютной конфигурации (R) или (S). Предпочтительно, чтобы атом углерода 3 пирролидинильной группы находился в абсолютной конфигурации (S).

Следовательно, изобретение также включает соединения формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X и n определены выше в формуле (I') или (I-A):

Соединения по изобретению могут также присутствовать в таутомерных формах, и таутомерные формы являются частью изобретения.

Соединения по изобретению могут существовать в форме оснований, кислот, цвиттер-иона или солей присоединения кислот или оснований. Такие соли присоединения, основания, кислоты и цвиттер-ион являются частью изобретения. Следует так же упомянуть пример гидрохлоридных солей.

Эти соли могут быть приготовлены с использованием фармацевтически приемлемых кислот или оснований, хотя соли других кислот или оснований, применяемых, например, для очистки или выделения соединений по изобретению, также образуют часть изобретения.

Применительно к настоящему изобретению, приведенные ниже термины имеют следующие определения, если в тексте изобретения не упомянуто иное:

- атом галогена: атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода;

- оксо: группа "=O";

- цианогруппа: группа "-C≡N";

- аминогруппа: атом азота с незамещенными атомами водорода (-NH₂) или с замещенными с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных групп;

- амидная группа: группа -C(O)NRR' или -NH-CO-R'', где R представляет атом водорода или (C₁-C₆)-алкильную группу, R' представляет атом водорода или (C₁-C₆)-алкоксильную группу, и R'' представляет (C₁-C₆)-алкильную или (C₁-C₆)-алкоксильную группу;

- силановая группа: атом кремния с тремя атомами водорода, замещенными на три (C₁-C₆)-алкильные группы;

- алкильная группа: линейная или разветвленная насыщенная углеводородная алифатическая группа, включающая, если не указано иначе, от 1 до 6 углеродных атомов (обозначаемая "(C₁-C₆)-алкил"). В качестве примера, можно упомянуть, но этим не ограничивая, метильные (Me), этильные (Et), пропильные, н-пропильные, изопропильные (iPr), бутильные, изобутильные, вторбутильные, третбутильные, пентильные, изопентильные, гексильные и изогексильные группы, и другие подобные алкильные группы;

- алкоксильная группа: -O-алкильная группа, где алкильная группа определена выше. В качестве примера, можно упомянуть, но этим не ограничивая, метоксильные (-OMe), этоксильные (-OEt), пропоксильные, изопропоксильные (O-iPr), линейные, вторичные или третичные бутоксильные, изобутоксильные, пентоксильные или гексоксильные группы, и другие подобные алкоксильные группы;

- циклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, включающая, если не указано иначе, от 3 до 6 углеродных атомов, насыщенная или частично ненасыщенная, и незамещенная или замещенная. В качестве примера, можно упомянуть, но этим не ограничивая, циклопропильные, циклобутильные, циклопентильные, циклогексильные, циклогексеновые группы, и другие подобные циклоалкильные группы;

- гетероциклоалкильная группа: циклическая алкильная группа, включающая, если не указано иначе, от 3 до 6 углеродных атомов и содержащая 1 или 2 гетероатома, такие как кислород, азот и сера. Такой атом азота может быть замещен атомом кислорода с целью образования связи N-O. Такая N O связь может быть в форме N-оксида ( N⁺ O^-). Такая гетероциклоалкильная группа может быть насыщенной или частично насыщенной, незамещенной или замещенной, и может быть моноциклической или бициклической.

В качестве примера моноциклических гетероциклоалкильных групп, можно упомянуть, но этим не ограничивая, тетрагидропиридинильные, дигидропиридинильные, дигидро-пиранильные, тетрагидропиранильные группы, и другие подобные моноциклические гетероциклоалкильные группы.

Бициклическая гетероциклоалкильная группа обозначает фенильную или моноциклическую гетероарильную группу, конденсированную с определенной выше моноциклической гетероциклоалкильной группой. В качестве примера бициклических гетероциклоалкильных групп, можно упомянуть, но этим не ограничивая, тетрагидрохинолинильные, индолинильные, индолинонильные (называемые также оксиндолильными), бензодиоксолильные, дигидробензодиоксинильные (называемые также бензодиоксанильными, такие как бензо-1,4-диоксанил), дигидробензоксазинильные (такие как 3,4-дигидро-1,4-бенз[1,4]оксазин), бензофуранильные, 2,3-дигидробензо-фуранильные, 5,6-дигидро-2H-пиранильные и дигидроазаиндолинильные (называемые также 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридинильными) группы, все необязательно замещенные, как указано выше, и другие подобные бициклические гетероциклоалкильные группы.

- гетероарильная группа: циклическая ароматическая группа, содержащая от 4 до 9 углеродных атомов и содержащая от 1 до 3 гетероатомов, таких как азот, кислород и сера. Такой атом азота может быть замещенным атомом кислорода с целью образования связи -N-O. Такая связь -N-O может быть в форме N-оксида ( N⁺-O^-). Указанная гетероарильная группа может быть моноциклической или бициклической. В качестве примера гетероарильной группы, можно упомянуть, но этим не ограничивая, изоксазольные, пиридиновые (или пиридинильные), пиримидиновые (или пиримидинильные), бензотриазольные, бензоксазольные, бензимидазольные, бензоксадиазольные, бензотиазольные, бензотиадиазольные, бензофурановые, индольные (называемые также индолильными), хинолильные, индазольные, бензизоксазольные, бензизотиазольные и тиазолильные группы, и другие подобные гетероарильные группы;

- цвиттер-ион: в целом нейтральная молекула с положительным и отрицательным электрическим зарядом и имеющая группу с кислотными свойствами и группу с основными свойствами. В качестве примера, можно упомянуть, но этим не ограничивая, соединения по настоящему изобретению, имеющие R3, который представляет группу COOH или группу OPO(OH)_2,

В одном варианте осуществления, в соединениях по изобретению, R1 и R2 оба представляют атомы водорода.

Поэтому, изобретение относится к приведенным ниже соединениям формулы (I-A-1) и (I-1), где SERM-F, A, B, D, E, G, X, n, R3, R4, R5 и R6 определены выше:

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-A-1), (I-1), (I') и (I), когда R5 представляет группу -OH, то тогда, предпочтительно, чтобы R3 и R4 представляли атомы водорода.

В другом варианте осуществления, в соединениях формулы (I) и (I'), A представляет атом кислорода. Поэтому, соединение включает приведенные ниже соединения формулы (I-2), где X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E и G определены выше в формуле (I):

В соединениях формулы (I-2), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-2), B, D, E и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-2), один или два из B, D, E и G представляют атомы азота.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-2), D представляет атом азота, и B, E и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-2), E и D представляют атомы азота, и B и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-2), E и B представляют атомы азота, и D и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-2), G и B представляют атомы азота, и D и E представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления, в соединениях формулы (I-2), R6 определен выше.

В описанной выше формуле (I-2), (I-A-1) и (I-1), а также в формуле (I') и (I), R6 предпочтительно выбирают из

фенильной группы, которая является незамещенной или замещена с помощью 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или -OH групп (такой как метил, этил, третбутил, -C(Me)₂OH, -CH₂F, -CHF₂ или -CF₃); атома галогена (например, фтора или хлора); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильной или гетероциклоалкильной (такой как пирролидинильной) групп (таких как группа -OMe, -OEt, -O-iPr, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃, -O-(CH₂)₂-OCH₃ и -O-(CH₂)₂-пирролидин-1-ил); серосодержащей группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкильной группы, замещенной с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора (такой как группа -SCF₃); сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как группа -SO₂Me); аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп (такой как группа -NHEt или -N(Et)₂); амидной группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как группа -CO-NH-OMe); группы -SO₂NH₂; группы -COOH; -O-циклоалкильной группы (такой как -O-циклопропильная группа); -O-гетероциклоалкильной группы (такой как -O-оксетанильная группа); и группы -OCD₃;

гетероарильной группы, выбранной из индольной (более конкретно, индол-4-ильной, индол-5-ильной или индол-6-ильной), пиридинильной (более конкретно, пиридин-3-ильной или пиридин-4-ильной), бензофурановой, изоксазольной (более конкретно, изоксазол-4-ильной), хинолильной (более конкретно, хинолин-6-ильной) и тиазолильной (более конкретно, тиазол-5-ильной) группы, где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил, этил или третбутил); атома галогена (такого как фтор); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OMe или -OEt); аминогруппы; амидной группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как группа -NH-COO-алкил, в частности -NH-COO(третбутил)); и

гетероциклоалкильной группы, выбранной из индолинильной (более конкретно, индолин-5-ильной или индолин-6-ильной), дигидроазаиндолинильной (более конкретно, 2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ильной), дигидробензодиоксинильной (более конкретно, 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ильной), бензодиоксолильной (более конкретно, бензо[1,3]диоксолильной), 2,3-дигидробензофуранильной, дигидробензоксазинильной (более конкретно, дигидробензоксазин-6-ильной и дигидробензоксазин-7-ильной) и 5,6-дигидро-2H-пиранильной группы, где указанная гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как Me или Et); группа -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу (такую как группа -CO-Me или -COO(третбутил)); и оксогруппы.

Более конкретно, когда R6 представляет гетероарильную группу, указанный гетероарил предпочтительно выбирать из следующих гетероарилов

Более конкретно, когда R6 представляет гетероциклоалкильную группу, указанный гетероциклоалкил предпочтительно выбирать из следующих гетероциклоалкилов

В другом варианте осуществления, в соединениях формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=0, и X представляет -CH₂-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-3), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединениях формулы (I-3), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-3), R4 представляет атом водорода, и один из R3 или R5 представляет группу -OH, в то время как другой из R3 или R5 представляет атом водорода.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-3), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора или -OH групп; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильная группы, замещенной с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью 3 (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группы -SO₂NH₂; -O-гетероциклоалкильной группы; или группы -OCD₃;

(C₁-C₆)-алкильная группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильная группы, замещенной с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью 3 (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильной или (C₁-C₆)-алкоксильной групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; или оксогруппы; или

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-3), R6 выбирают из

фенильной группы, которая замещена с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как третбутильная группа); атома галогена (такого как фтор или хлор); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора (такой как группа -OCF₃); серосодержащей группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора (такой как группа -SCF₃);

гетероарильной группы, выбранной из пиридинильной (более конкретно пиридинил-4-ильной) и индольной группы, где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 атомов галогена (такого как фтор); и

5,6-дигидро-2H-пиранильной группы.

В другом варианте осуществления, в соединениях формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=0, и X представляет -S- или -SO-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-4), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-4), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-4), R4 и R5 представляют атомы водорода, и R3 представляет группу формулы -OH, -COOH или OPO(OH)_2,

В другом варианте осуществления, в формуле (I-4), R3 представляет гидроксильную группу.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-4), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или -OH группы; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группа -SO₂NH₂; группы -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группы -OCD₃;

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; группы -OH; (C₁-C₆)-алкильной группы; группа -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; и оксогруппы.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-4), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенной с помощью 1, 2 или 3 заместителей, независимо выбранных из

гетероарильной группы, выбранной из индольной, пиридинильной (более конкретно, пиридин-3-ильной или пиридин-4-ильной), хинолильной и тиазолильной группы, где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил, этил или третбутил), незамещенная или замещенной с помощью 1 или 2 атомов фтора; атома галогена (такого как фтор или хлор); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OMe или -OEt), незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; аминогруппы; амидной группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как группа -NH-COO-алкил, в частности -NH-COO(третбутил)); и

гетероциклоалкильной группы, выбранной из индолинильной (более конкретно 1-индолинильной), дигидробензодиоксинильной, бензодиоксолильной, 2,3-дигидробензофуранильной и дигидробенз-оксазинильной группы, где указанная гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как Me или Et); группа -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу (такую как группу -CO-Me или -COO(третбутил)); и оксогруппы.

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, один или два из B, D, E и G представляют атом азота, в то время как другие из B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=0, и X представляет -S-.

В этом варианте осуществления изобретения, предпочтительно, чтобы G и B представляли углеродные атомы, а один или оба из E и D представляли атомы азота.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-5), где E, D, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I) и где один или два из E и D представляют атомы азота:

В соединения формулы (I-5), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-5), R4 и R5 представляют атомы водорода, и R3 представляет гидроксильную группу.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-5), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или -OH группы; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группа -SO₂NH₂; группа -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группа -OCD₃; и

В другом варианте осуществления, в формуле (I-5), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил); атома галогена (такого как фтор); и (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора (такой как группа-OCF₃); и

пиридинильной группы (более конкретно пиридин-3-ильной), замещенная с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из атома галогена (такого как фтор) и (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как группа -OEt).

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=0, и X представляет -O-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-6), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-6), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-6), предпочтительно, чтобы R4 и R5 представляли атомы водорода, и R3 представлял гидроксильную группу.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-6), R6 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или групп -OH; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группа -SO₂NH₂; группа -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группа -OCD_3,

В другом варианте осуществления, в формуле (I-6), R6 представляет фенильную группу, замещенную с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из гидроксильной группы и атома галогена (такого как фтор или хлор).

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом азота (A=-NH-), B, D, E и G представляют углеродные атомы, и X представляет -CH₂-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-7), где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-7), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-7), предпочтительно, чтобы R4 представлял атом водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-7), один из R3 или R5 представляет гидроксильную группу, а другой из R3 или R5 представляет атом водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-7), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или групп -OH; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группа -SO₂NH₂; группы -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группа -OCD₃; и

В другом варианте осуществления, в формуле (I-7), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из атома галогена (такого как фтор или хлор) и -OCF₃, -SCF₃ или (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как третбутил); и

пиридинильной группы (более конкретно, пиридин-3-ильной), замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, выбранных из атома галогена (такого как фтор) и (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OEt).

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=1, и X представляет -O-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-8), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-8), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-8), R3 представляет группу -OH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-8), R4 представляет атом водорода, фтора или хлора, или метильную группу.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-8), R5 представляет водород, атом фтора или хлора, или метильную группу.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-8), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора или групп -OH; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группы -SO₂NH₂; группа -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группы -OCD₃;

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкилов; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

В другом варианте осуществления, в формуле (I-8), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенная с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора (такой как метил и -CF₃); атома галогена (такого как хлор или фтор); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной или гетероциклоалкильной (такой как пирролидинильная) группы (такой как -OMe, -OEt, O-iPr, -O-(CH₂)₂-OCH₃ и -O-(CH₂)₂-пирролидин-1-ил); группы -COOH; и -O-циклоалкильной группы (такой как -O-циклопропильной группы);

гетероарильной группы, выбранной из индольной, бензофурановой и пиридинильной группы (более конкретно, 3-пиридинильной), где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OEt); и

индолинильной (более конкретно 1-индолинильной) или 2,3-дигидробензофуранильной группы.

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, B, E и G представляют углеродные атомы, D представляет углеродный атом или атом азота, n=1 и X представляет -S-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-9), где D, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-9), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-9), D представляет углеродный атом.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-9), R3 представляет атом водорода или группу -OH -COOH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-9), R4 представляет атом водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-9), R5 представляет атом водорода или группу -OH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-9), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкилов; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

В другом варианте осуществления, в формуле (I-9), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенной с помощью 1, 2 или 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил или третбутил); атома галогена (такого как фтор или хлор); группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора (такой как группы -OMe, -OEt, -OCH₂F, -OCHF₂, -OCF₃); серосодержащей группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора (такой как группа -SCF₃); сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы (такой как группа -SO₂Me); аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных групп (такой как группы -NHEt и -NEt₂); амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп (такой как группа -CO-NH-OMe); и группы -OCD₃;

гетероарильной группы, выбранной из индольной, бензофурановой, пиридинильной (такой как 3-пиридинилтная) и изоксазольной группы, где указанная гетероарильная группа является замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил); атома галогена (такого как фтор); (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OEt); и аминогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, выбранной из индолинильной (более конкретно, 1-индолинильной), дигидроазаиндолинильной, бензодиоксолильной (более конкретно бензо[1,3]диоксилильной) и 2,3-дигидробензофуранилтной группы, где указанная гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из атома фтора и (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил).

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=1, и X представляет -SO-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-10), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-10), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-10), R3 представляет группу -OH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-10), R4 и R5 представляют атомы водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-10), R6 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

В другом варианте осуществления, в формуле (I-10), R6 представляет фенильную группу, замещенную с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью 1, 2 или 3 атомов фтора (такой как группа -OCF₃).

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, B, D, E и G представляют углеродные атомы, n=1, и X представляет -SO₂-.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-11), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-11), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-11), R3 представляет группу -OH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-11), R4 и R5 представляют атомы водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-11), R6 представляет фенильную группу, которая является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

В другом варианте осуществления, в формуле (I-11), R6 представляет фенильную группу, замещенную с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из (C₁-C₆)-алкильной группы (такой как метил); атома галогена (такого как хлор или фтор); и группы -OH.

В другом варианте осуществления, в соединения формулы (I), A представляет атом кислорода, n=1, X представляет -CH₂-, и один или два из B, D, E и G представляют атомы азота.

Поэтому, изобретение включает приведенные ниже соединения формулы (I-12), где B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены выше в формуле (I):

В соединения формулы (I-12), предпочтительно, чтобы R1 и R2 представляли атомы водорода.

В одном варианте осуществления соединений формулы (I-12), D представляет атом азота, и B, E и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-12), D и E представляют атомы азота, и B и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-12), B и E представляют атомы азота, и D и G представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления соединений формулы (I-12), B и G представляют атомы азота, и D и E представляют углеродные атомы.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-12), R3 представляет группу -OH или -COOH.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-12), R4 представляет атом водорода или фтора.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-12), R5 представляет атом водорода.

В другом варианте осуществления, в формуле (I-12), R6 выбирают из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более (например, 2 или 3) атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкилов; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (например, 1 или 2) (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы; и

гетероциклоалкильной группы, включающей от 4 до 9 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы, где указанная гетероциклоалкильная группа является насыщенной или частично насыщенной и является незамещенной или замещенной с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

В другом варианте осуществления, в формуле (I-12), R6 выбирают из

фенильной группы, замещенной с помощью 1, 2 или 3 заместителей, независимо выбранных из (C₁-C₆)-алкильных групп (таких как метил); атома галогена (такого как хлор или фтор); и (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более (например, 1, 2 или 3) атомов фтора (такой как группы -OEt, -OCF₃ или -OCHF₂);

пиридинильной (такой как 3-пиридинильной) группы, замещенной с помощью 1 или 2 заместителей, независимо выбранных из атома галогена (такого как фтор) и (C₁-C₆)-алкоксильной группы (такой как -OEt); и

индолинильной группы (более конкретно, 1-индолинильной группы), замещенной с помощью 1 или 2 (C₁-C₆)-алкильных групп (таких как метил).

Среди соединений формулы (I), которые являются частью настоящего изобретения, можно упомянуть, в частности, следующие соединения, описанные далее в таблице 1:

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(3-фтор-4-пиридил)-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 1 в таблице 1);

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(4-гидроксифенил)-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 2);

- 7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 3);

- 7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 4);

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(1H-индол-5-ил)-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 5);

- 7-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 6);

- 7-[2-хлор-4-(трифторметокси)фенил]-8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 7);

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[4-(трифторметокси)фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 8);

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 9);

- 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 10);

- 7-(4-третбутилфенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 11);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-7,8-дигидронафталин-2-ол (пример 12);

- 6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7,8-дигидронафталин-2-ол (пример 13);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7,8-дигидронафталин-2-ол (пример 14);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидроксифенил)-7,8-дигидронафталин-2-ол (пример 15);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 16);

- 3-(4-хлор-3-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 17);

- 3-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 18);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(1H-индол-5-ил)-2H-тиохромен-7-ол (пример 19);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-индолин-5-ил-2H-тиохромен-7-ол (пример 20);

- 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 21);

- 3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 22);

- 3-(3-фтор-4-метоксифенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 23);

- 3-(2-фтор-4-метоксифенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 24);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-карбоновая кислота (пример 25);

- 3-(4-этокси-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 26);

- 3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 27);

- 3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 28);

- 3-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 29);

- 3-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 30);

- 3-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 31);

- 3-(2,2-диметил-3H-бензофуран-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 32);

- 3-[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 33);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[2-фтор-4-(тридейтериометокси)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 34);

- 3-[4-(дифторметокси)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 35);

- 3-(2-хлор-4-этокси-фенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 36);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 37);

- 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-4H-1,4-бензоксазин-3-он (пример 38);

- 3-(4-этокси-2-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 39);

- 3-(4-этокси-2,5-дифторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 40);

- 3-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 41);

- 4-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]бензолсульфонамид (пример 42);

- 3-(4-хлор-2-этоксифенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 43);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(оксетан-3-илокси)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 44);

- 3-(2-фтор-6-метокси-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 45);

- 6-фтор-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]пиридин-2-ол (пример 46);

- 4-этил-6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-1,4-бензоксазин-3-он (пример 47);

- [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил] дигидрофосфат (пример 48);

- 3-(2,6-дифтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 49);

- 3-(2,6-дихлор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 50);

- 5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]индолин-2-он (пример 51);

- 3-(4-третбутилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 52);

- 3-(3-хлор-2-этокси-4-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 53);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 54);

- 3-(6-хлор-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 55);

- 3-(2-хлор-6-метил-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 56);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол (пример 57);

- 3-(2-хлор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 58);

- третбутил 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат (пример 59);

- 3-[4-(фторметокси)фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 60);

- 3-[4-(фторметил)фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 61);

- 3-[4-(дифторметил)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 62);

- 3-(3-хлор-4-этокси-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 63);

- 3-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 64);

- третбутил N-[6-фтор-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2-пиридил]карбамат (пример 65);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 66);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(6-хинолил)-2H-тиохромен-7-ол (пример 67);

- 3-(2,4-диметилтиазол-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 68);

- 3-(2-этокси-3-фтор-4-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 69);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол (пример 70);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол (пример 71);

- 3-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 72);

- 3-(3,3-диметилиндолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 73);

- 3-[4-(диэтиламино)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 74);

- 3-(6-третбутил-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 75);

- 3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 76);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 77);

- 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 78);

- 3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 79);

- 4-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-3-[4-(трифторметокси)фенил]-2H-тиохромен-7-ол (пример 80);

- 3-(2,4-дихлорфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-хромен-7-ол (пример 81);

- 3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-хромен-7-ол (пример 82);

- 4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(4-гидроксифенил)-2H-хромен-7-ол (пример 83);

- 7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]амино]фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол (пример 84);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]амино]фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 85);

- 6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 86);

- 5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 87);

- 5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-6-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 88);

- 6-(4-третбутилфенил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]амино]фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 89);

- 5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-6-[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 90);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 91);

- 4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 92);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 93);

- 4-(2-фтор-4-гидроксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 94);

- 4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 95);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 96);

- 4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 97);

- 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 98);

- 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 99);

- 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 100);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 101);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 102);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 103);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 104);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 105);

- 9-фтор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 106);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 107);

- 9-хлор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 108);

- 9-хлор-4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 109);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 110);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 111);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 112);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 113);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 114);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 115);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 116);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 117);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 118);

- 4-(4-этокси-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 119);

- 4-(бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 120);

- 4-(2-фтор-4-метоксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 121);

- 4-(2,3-диметилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 122);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 123);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 124);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 125);

- 4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 126);

- 4-(6-этокси-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 127);

- 9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 128);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 129);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 130);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 131);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 132);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 133);

- 9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 134);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 135);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 136);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 137);

- 7-фтор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 138);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 139);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 140);

- 4-(3-фтор-4-изопропокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 141);

- 7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 142);

- 7-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 143);

- 7-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 144);

- 7-хлор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 145);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(2-метоксиэтокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 146);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 147);

- 3-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензоксепин-4-ил]-2-метоксибензойная кислота (пример 148);

- 4-[4-(циклопропокси)фенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 149);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-изопропокси-2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ола гидрохлорид (пример 150);

- 4-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 151);

- 4-(4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 152);

- 4-(2-хлор-4-этокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 153);

- 4-(2-хлор-4-метокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 154);

- 4-(4-этокси-2-метилфенил)-7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 155);

- 4-(бензофуран-5-ил)-7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 156);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-метокси-2-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол (пример 157);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 158);

- 4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 159);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 160);

- 4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 161);

- 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 162);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 163);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 164);

- 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 165);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 166);

- 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 167);

- 4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 168);

- 4-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 169);

- 4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 170);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 171);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 172);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 173);

- 4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 174);

- 4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 175);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 176);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 177);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 178);

- 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 179);

- 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 180);

- 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 181);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол (пример 182);

- 4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензо-тиепин-8-ол (пример 183);

- 4-(бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 184);

- 4-(4-этокси-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 185);

- 4-(4-этокси-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 186);

- 4-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 187);

- 4-[3-(дифторметокси)-4-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 188);

- 4-(2-фтор-4-метокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 189);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[3-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 190);

- 4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 191);

- 4-(2-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 192);

- 4-(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 193);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-метилсульфонилфенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 194);

- 4-(3-этокси-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 195);

- 4-(4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 196);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 197);

- 4-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 198);

- 2-фтор-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензотиепин-4-ил]-N-метокси-бензамид (пример 199);

- 4-[4-(этиламино)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 200);

- 4-(2,2-диметил-3H-бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 201);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[(2R)-2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 202);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота (пример 203);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[(2S)-2-метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил]-2,3-дигидро-1-бензо-тиепин-8-ол (пример 204);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 205);

- 4-(2-хлор-4-метилфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 206);

- 4-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензо-тиепин-8-ол (пример 207);

- 4-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 208);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[2-фтор-4-(тридейтериометокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 209);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота (пример 210);

- 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота (пример 211);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[2-фтор-4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 212);

- 4-[4-(дифторметокси)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 213);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 214);

- 4-(2,6-дифтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 215);

- 4-(4-третбутилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 216);

- 4-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 217);

- 4-[4-(фторметокси)фенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 218);

- 4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 219);

- 4-(4-этокси-2,5-дифторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 220);

- 4-(3-хлор-4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 221);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(трифторметилсульфанил)фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 222);

- 4-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 223);

- 4-[4-(диэтиламино)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол (пример 224);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензотиепин-8-ол (пример 225);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензотиепин-8-ол (пример 226);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензотиепин-8-ол (пример 227);

- 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензотиепин-8-ол (пример 228);

- 4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 229);

- 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 230);

- 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензотиепин-8-ол (пример 231);

- 4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 232);

- 4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 233);

- 4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 234);

- 4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 235);

- 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол (пример 236);

- 6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 237);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 238);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 239);

- 6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 240);

- 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 241);

- 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 242);

- 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиразин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 243);

- 6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 244);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол (пример 245);

- 6-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 246);

- 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота (пример 247);

- 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-карбоновая кислота (пример 248);

- 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо-[7]аннулен-2-ол (пример 249);

- 6-(4-хлор-3-метилфенил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 250);

- 6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 251);

- 6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 252);

- 5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-6-[4-(трифторметокси)фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 253);

- 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол (пример 254);

- 5-[(E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]бут-1-енил]-1H-индазол (пример 255);

- 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-2-(2-фтор-2-метил-пропил)-3-метил-1,3,4,9-тетра-гидропиридо[3,4-b]индол (пример 256);

- 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетра-гидропиридо[3,4-b]индол (пример 257); и

- 2-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксантин-6-ол (пример 259).

Соединения по изобретению могут быть получены приведенными далее методами, при этом следует иметь в виду, что, в случае необходимости, специалистом в этой области могут быть изменены представленные ниже растворители, температуры и другие условия проведения реакций.

Описанные ниже общие методы получения соединений по изобретению необязательно модифицируют путем использования соответствующих реагентов и условий для введения различных фрагментов, встречающихся в описанных выше формулах (I), (I') и (I-A). Кроме того, когда на приведенных ниже схемах реакций представлен синтез соединений, в которых фрагмент "A" связан с пирролидинильной группой в конфигурации (S), аналогичные схемы реакций могут быть использованы и с соответствующими реагентами в конфигурации (R) с целью получения различных энантиомеров в полном объеме формулы (I') согласно изобретению.

Используются следующие условные сокращенные обозначения и эмпирические формулы:

AcOH	уксусная кислота
EtOAc	этилацетат
AlCl₃	трихлорид алюминия
Boc	третбутилоксикарбонил
P(Ph)₂-(CH₂)₃-P(Ph)₂	1,3-бис(дифенилфосфино)пропан
Ph₃P	трифенилфосфин
Ph₃P=O	трифенилфосфина оксид
Cs₂CO₃	карбонат цезия
CO	монооксид углерода
DCM	дихлорметан
DMF	N,N-диметилформамид
DMSO	диметилсульфоксид
Et	этил
EtOH	этанол
Et₂O	диэтиловый эфир
Hal	атом галогена
HCl	хлористый водород
ВЭЖХ	высокоэффективная жидкостная хроматография
iPr	изопропил
K₂CO₃	карбонат калия
LCMS	жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
LiHMDS	гексаметилдисилазид лития
Лутидин	2,6-диметилпиридин
Me	метил
MeCN	ацетонитрил
MeOH	метанол
MgSO₄	сульфат магния
NaOH	гидроксид магния
NaCl	хлорид магния
NaHCO₃	бикарбонат натрия
Pd(OAc)₂	ацетат палладия
PdCl₂(PPh₃)₂	хлорида палладия бистрифенилфосфин
Pd(dppf)Cl₂	1,1′бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II)
Tf₂O	трифторметансульфоновый ангидрид
THF	тетрагидрофуран
°C	градусы Цельсия
RT	комнатная температура
мин (мн)	минута (минуты)
мл	миллилитр (миллилитры)
ммоль	миллимоль (миллимоли)
мкмоль	микромоль (микромоли)
мкМ	микромолярная
нМ	наномолярная
ppm	частей на миллион
SCX	сильный катионообменник

СХЕМА 1: Получение соединений формулы (I) с A=O: общий метод

Согласно СХЕМЕ 1, в которой A=O, B=D=E=G=CH и X, n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, промежуточное соединение замещенного бициклического кетона (Ia) превращают на СТАДИИ 1 в соответствующее енольное трифлатное промежуточное соединение (Ib) путем взаимодействия, например, с трифторметансульфоновым ангидридом (Tf₂O) в растворе в дихлорметане (DCM) в присутствии основания, например, пиридина, при комнатной температуре (RT). Промежуточное соединение (Ib) подвергают на СТАДИИ 2 реакции кросс-сочетания Сузуки с 4-гидроксифенилбороновой кислоты, используя, например, в качестве катализатора комплекс [1,1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) (Pd(dppf)Cl₂) с DCM в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например, карбоната цезия (Cs₂CO₃), при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя. Полученное промежуточное соединение (Ic) подвергают бромированию на СТАДИИ 3, используя, например, трибромид пиридиния в DCM или тетрагидрофуране (THF) при комнатной температуре. Это промежуточное соединение фенольного производного (Id) затем подвергают на СТАДИИ 4 реакции Мицунобу с тетраметилдиазендикарбоксамидом и трифенилфосфином (Ph₃P) в THF при комнатной температуре с получением промежуточного соединения N-Boc защищенного пирролидина (Ie), которое последовательно подвергают реакции удаления защиты (СТАДИЯ 5), используя 4M раствор хлористоводородной кислоты в диоксане, и реакции алкилирования (СТАДИЯ 6) с помощью соответствующего 1-галоген-3-фторпропана, например, 1-йод-3-фторпропана, в N,N-диметилформамиде при 70°C в присутствии основания, такого как карбонат калия (K₂CO₃), с получением промежуточного соединения (Ig). И наконец, это промежуточное соединение подвергают реакции кросс-сочетания Сузуки (СТАДИЯ 7) с соответствующим бороновым реагентом R6B(OR')₂, где -B(OR')₂ представляет собой бороновую кислоту или пинаколатовый эфир, и R6 определен выше, используя, например, в качестве катализатора комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM, в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например, Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя, с получением соединения (I).

В описанных выше реакциях, необходимо защищать реакционноспособные функциональные группы, например, гидроксильные группы, аминогруппы, тиогруппы или карбоксильные группы, в тех случаях, когда требуется присутствие этих групп в конечном продукте, с целью предотвращения их нежелательного участия в реакциях. Традиционные защитные группы могут использоваться в соответствии с общепринятой практикой, например, смотрите монографию T.W. Greene and P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 2006.

Когда R3 или R5 представляют группу -OH, эту группу -OH защищают, например, в форме пивалоилового эфира или метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 6 или после СТАДИИ 7 путем обработки с помощью 2N водного раствора гидроксида натрия (NaOH) раствора пивалоилового эфира в метаноле (MeOH) при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора хлористоводородной кислоты (HCl), или сразу после СТАДИИ 5 путем обработки раствора метилового эфира в DCM трифторидом бора при комнатной температуре.

Когда R3 представляет группу -COOH, эту группу -COOH защищают, например, в форме метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 7 путем обработки раствора метилового эфира в MeOH с помощью 2N водного раствора NaOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

В другом варианте осуществления изобретения, для получения промежуточного соединения (Ig) из СХЕМЫ 1, может быть предпочтительным использование приведенного ниже варианта СХЕМЫ 1, называемого СХЕМОЙ 1a.

СХЕМА 1a: Получение промежуточного соединения (Ig) их СХЕМЫ 1 с A=O: вариант

Согласно СХЕМЕ 1a, на которой A=O, B=D=E=G=CH и X, n, R1, R2, R3, R4 и R5 определены, как описано выше, енольное трифлатное промежуточное соединение (Ib) (полученное, как описано на СХЕМЕ 1) подвергают на СТАДИИ 1 реакции кросс-сочетания Сузуки с реагентом (1) ((S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси)-пирролидином), используя, например, комплекс (Pd(dppf)Cl₂) с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя. Получение реагента (1) описано в изобретении на СХЕМЕ 2,

Полученное промежуточное соединение (Ih) подвергают бромированию на СТАДИИ 2, используя, например, трибромид пиридиния в DCM или THF при комнатной температуре, с получением бромпроизводного промежуточного соединения (Ig).

СХЕМА 2: Получение реагента (1) из СХЕМЫ 1a

Согласно приведенной выше СХЕМЕ 2, производимое промышленностью соединение (a) (4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол) подвергают реакции конденсации на СТАДИИ 1 в THF при комнатной температуре с соединением (b), (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидин, используя Ph₃P и N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид в качестве реагента реакции сочетания в THF в качестве растворителя.

Полученное таким образом соединение (c) подвергают реакции удаления защиты с атома N на СТАДИИ 2 в MeOH при комнатной температуре, используя кислотный реагент, например, 4N раствор HCl в диоксане.

Затем на СТАДИИ 3 проводят алкилирование азота пирролидина путем реакции соединения (d) с соответствующим 1-галоген-3-фторпропаном, например, 1-йод-3-фторпропаном, в ацетонитриле (MeCN) в присутствии K₂CO₃ при температуре приблизительно 40°C.

Когда, в соединениях формулы (I) по изобретению, A=NH, соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии с приведенной ниже СХЕМОЙ 3,

СХЕМА 3: Получение соединений формулы (I) с A=NH: общий метод

Согласно СХЕМЕ 3, в которой A=NH, B=D=E=G=CH, и X, n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, бромпроизводное промежуточное соединение (Id), определенное на СХЕМЕ 1, подвергают на СТАДИИ 1 реакции кросс-сочетания Сузуки с соответствующим бороновым реагентом R6B(OR')₂, где -B(OR')₂ представляет собой бороновую кислоту или пинаколатовый эфир, и R6 определен выше, используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением фенольного промежуточного соединения (Ii), которое превращают в трифлат (Ij) на СТАДИИ 2 путем обработки с помощью Tf₂O в DCM в присутствии пиридина. Этот трифлат (Ij) подвергают реакции сочетания Бухвальда (СТАДИЯ 3) с 1-N-Boc защищенным 3-(S)-аминопирролидином в диоксане при 140°C, используя, например, ксантфос/ацетат палладия в качестве каталитической системы, с получением промежуточного соединения (Ik). И наконец, Boc защитную группу удаляют на СТАДИИ 4 с помощью 1M безводного раствора хлористого водорода в DCM, и полученный NH пирролидин (Il) алкилируют на СТАДИИ 5 с помощью соответствующего дизамещенного 1-галоген-3-фторпропана, например, 1-йод-3-фторпропана, в DMF при 70°C в присутствии K₂CO₃ в качестве основания с получением определенного выше соединения (I).

Когда R3 или R5 представляют группу -OH, эту группу -OH защищают, например, в форме пивалоилового эфира или метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 5 путем обработки с помощью 2N водного раствора гидроксида натрия (NaOH) раствора пивалоилового эфира в метаноле (MeOH) при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl, или сразу после СТАДИИ 4 путем обработки раствора метилового эфира в DCM трифторидом бора при комнатной температуре.

Когда R3 представляет группу -COOH, эту группу -COOH защищают, например, в форме метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 5 путем обработки раствора метилового эфира в MeOH с помощью 2N водного раствора NaOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

В другом варианте осуществления изобретения, когда A=NH, для получения соединений (I) может быть предпочтительным использование приведенного ниже варианта СХЕМЫ 3, называемого СХЕМОЙ 3a.

СХЕМА 3a: Получение соединений формулы (I) с A=NH: вариант

Согласно СХЕМЕ 3a, в которой A=NH, B=D=E=G=CH, и X, n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, фенольное производное промежуточное соединение (Ic), описанное на СХЕМЕ 1, подвергают на СТАДИИ 1 обработке с помощью Tf₂O в DCM в присутствии пиридина с получением промежуточного соединения (Im). Этот трифлат (Im) подвергают реакции сочетания Бухвальда (СТАДИЯ 2) с 1-N-Boc защищенным 3-(S)-аминопирролидином в диоксане при 140°C, используя, например, ксантфос/ацетат палладия в качестве каталитической системы, с получением промежуточного соединения (In), которое затем подвергают реакции удаления защитной группы на СТАДИИ 3 с 1M безводным раствором хлористого водорода в DCM, и полученный NH пирролидин (Io) алкилируют на СТАДИИ 4 с помощью соответствующего дизамещенного 1-галоген-3-фторпропана, например, 1-йод-3-фторпропана, в DMF при 70°C в присутствии K₂CO₃ в качестве основания с получением промежуточного соединения (Ip). Это полученное промежуточное соединение (Ip) подвергают бромированию на СТАДИИ 5, используя, например, трибромид пиридиния в DCM или THF, при комнатной температуре. Это бромопроизводное промежуточное соединение (Iq) затем подвергают на СТАДИИ 6 реакции кросс-сочетания Сузуки с соответствующим бороновым реагентом R6B(OR')₂, где -B(OR')₂ представляет собой бороновую кислоту или пинаколатовый эфир, и R6 определен выше, используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM, в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением соединения (I).

Когда R3 или R5 представляют группу -OH, эту группу -OH защищают, например, в форме пивалоилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 5 или СТАДИИ 6 путем обработки с помощью 2N водного раствора гидроксида натрия (NaOH) раствора пивалоилового эфира в метаноле (MeOH) при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

Когда R3 представляет группу -COOH, эту группу -COOH защищают, например, в форме метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 6 путем обработки раствора метилового эфира в MeOH с помощью 2N водного раствора NaOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

Когда, по меньшей мере, один из B или D или E или G является атом азота, соответствующие соединения формулы (I) могут быть получены в соответствии со СХЕМОЙ 4.

СХЕМА 4: Получение соединений формулы (I) в случае, когда, по меньшей мере, один из B, D, E или G=N

Согласно СХЕМЕ 4, в которой A=O, по меньшей мере, один из B, D, E или G=N, и X, n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, енольное трифлатное промежуточное соединение (Ib) подвергают реакции (СТАДИЯ 1) с биспинаколатодибором, используя, например, PdCl₂(PPh₃)₂, в качестве катализатора, в толуоле при 100°C и в присутствии основания, например, фенолята калия. Получение реагента (2) описано в изобретении на СХЕМЕ 5,

Полученное таким образом промежуточное соединение (Ir) подвергают на СТАДИИ 2 реакции кросс-сочетания Сузуки с реагентом (2) (в котором Hal представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br и I), используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (Is), которое подвергают бромированию на СТАДИИ 3, используя, например, трибромид пиридиния в DCM или THF при комнатной температуре. Это бромопроизводное промежуточное соединение (It) затем подвергают на СТАДИИ 4 второй реакции кросс-сочетания Сузуки с соответствующим бороновым реагентом R6B(OR')₂, где -B(OR')₂ представляет собой бороновую кислоту или пинаколатовый эфир, и R6 описан выше, используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением соединения формулы (I).

Когда R3 или R5 представляют группу -OH, эту группу -OH защищают, например, в форме пивалоилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено после СТАДИИ 4 путем обработки с помощью 2N водного раствора NaOH раствора пивалоилового эфира в MeOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

Когда R3 представляет группу -COOH, эту группу -COOH защищают, например, в форме метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено после СТАДИИ 4 путем обработки раствора метилового эфира в MeOH с помощью 2N водного раствора NaOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

В другом варианте осуществления изобретения, когда, по меньшей мере, один из B, D, E или G является атомом азота, для получение промежуточного соединения (1s) в СХЕМЕ 4, может быть предпочтительным использование приведенного ниже варианта СХЕМЫ 4, называемого СХЕМОЙ 4a.

СХЕМА 4a: Вариант получения промежуточного соединения (Is) из СХЕМЫ 4

Согласно СХЕМЕ 4a, промежуточное соединение (Ib), описанное на СХЕМЕ 1, подвергают реакции на СТАДИИ 1 с соответствующим выпускаемым промышленностью боронатным эфиром, используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (Iu), которое подвергают реакции конденсации на СТАДИИ 2 с соответствующим 3-(R)-гидроксизамещенным пирролидином, используя (Ph₃P) и N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид в качестве реагента реакции сочетания, в THF в качестве растворителя с получением промежуточного соединения (Is).

В другом варианте осуществления изобретения, когда, по меньшей мере, один из B, D, E или G является атомом азота, для получения соединения (I) можно использовать приведенный ниже вариант СХЕМЫ 4, называемый СХЕМОЙ 4b.

СХЕМА 4b: Получение соединений формулы (I) в случае, когда, по меньшей мере, один из B, D, E или G=N: вариант

Согласно СХЕМЕ 4b, в которой A=O, по меньшей мере, один из B, D, E или G=N, и X, n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены, как описано выше, кетоновое промежуточное соединение (Ia), определенное на СХЕМЕ 1, подвергают альфа бромированию (СТАДИЯ 1) с помощью брома в растворителе, таким как диэтиловый эфир (Et₂O), и полученное промежуточное соединение (Iv) подвергают обработке на СТАДИИ 2 уксусным ангидридом в присутствии сильного основания, такого как гексаметилдисилазид лития (LiHMDS), в растворителе, таком как THF. Полученный енольный ацетат (Iw) подвергают реакции кросс-сочетания Сузуки (СТАДИЯ 3) с соответствующим бороновым реагентом R6B(OR')₂, где -B(OR')₂ представляет собой бороновую кислоту или пинаколатовый эфир, и R6 определен выше, используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (Ix), которое последовательно превращают в кетоновое промежуточное соединение (1y) (СТАДИЯ 4) путем обработки 2M водным раствором NaOH плюс MeOH, и затем в енольный трифлат путем обработки (СТАДИЯ 5) с помощью Tf₂O в DCM, используя пиридин в качестве основания.

Полученное промежуточное соединение (Iz) превращают на СТАДИИ 6 в бороновый эфир (Iaa) путем обработки с помощью биспинаколатодибора, используя, например, бистрифенилфосфин хлорида палладия (PdCl₂(PPh₃)₂), в качестве катализатора, в толуоле при 100°C в присутствии основания, например, фенолята калия.

Промежуточное соединение (Iaa) подвергают на СТАДИИ 7 реакции кросс-сочетания Сузуки с реагентом (2') (в котором Hal представляет собой атом галогена, выбранный из Cl, Br или I), используя, например, комплекс Pd(dppf)Cl₂ с DCM в качестве катализатора, в смеси диоксана и воды в качестве растворителя и в присутствии основания, например Cs₂CO₃, при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (Iab), которое сначала подвергают реакции удаления защиты с атома N (СТАДИЯ 8, промежуточное соединение (Iac), используя 2M раствор хлористого водорода в DCM, и наконец (СТАДИЯ 9) реакции N-алкилирования с помощью производного 1-фтор-3-бромпропана в присутствии основания, например K₂CO₃, в DMF при комнатной температуре или при нагревании до 70°C с получением соединения формулы (I).

Когда R3 или R5 представляют группу -OH, эту группу -OH защищают, например, в форме пивалоилового эфира или метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 9 путем обработки с помощью 2N водного раствора NaOH раствора пивалоилового эфира в MeOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl, или сразу после СТАДИИ 8 путем обработки раствора метилового эфира в DCM с помощью трифторида бора при комнатной температуре.

Когда R3 представляет группу -COOH, эту группу -COOH защищают, например, в форме метилового эфира. Удаление защитной группы может быть проведено сразу после СТАДИИ 9 путем обработки раствора метилового эфира в MeOH с помощью 2N водного раствора NaOH при комнатной температуре с последующим подкислением с помощью 2N водного раствора HCl.

Реагенты (2) и (2') могут быть получены в соответствии со СХЕМОЙ 5,

СХЕМА 5: Получение реагентов 2 и 2' (Hal=I, Br или Cl)

Согласно СХЕМЕ 5, в которой, по меньшей мере, один из B, D, E и G=N, и Hal представляет собой Cl, Br или I, и где R1 и R2 определены, как описано выше, (S)-3-гидроксипирролидин подвергают реакции (СТАДИЯ 1) с производным 1-фтор-3-бром-пропаном в MeCN при 50°C в присутствии основания, например K₂CO₃, затем (СТАДИЯ 2) проводят реакцию конденсации с 1-фтор-4-галоген-гетероароматическим производным в DMF при комнатной температуре в присутствии основания, например гидрида натрия, с получением реагента 2, Реагент 2' может быть получен с помощью аналогичной реакции конденсации N-Boc-(S)-3-гидроксипирролидина с 1-фтор-4-галоген-гетероароматическим производным в DMF при комнатной температуре в присутствии основания, например, гидрида натрия.

В другом варианте осуществления изобретения, для получения реагента 2 или 2', можно использовать приведенный ниже вариант СХЕМЫ 5, называемый СХЕМОЙ 5a, который заключается в проведении реакции Мицунобу производного N-(3-фторпропил)-3-(R)-гидроксипирролидина (полученного, как описано на СХЕМЕ 5) или N-Boc-3-(R)-гидроксипирролидина с 1-гидрокси-4-галоген-гетероароматическим производным в THF в присутствии трифенилфосфина (Ph₃P) и DEAD (диэтилазадикарбоксилата) при комнатной температуре.

СХЕМА 5a: Получение реагента 2 или 2' (Hal=I, Br или Cl): вариант

В другом варианте осуществления изобретения, когда X=SO, и n=0 или 1, и когда X=SO₂, и n=0 или 1 в формуле (I), можно использовать приведенный ниже вариант СХЕМЫ 1, называемый СХЕМОЙ 1b.

СХЕМА 1b: Получение соединений формулы (I)2 и (I)3, где, соответственно, X=SO, и n=0 или 1, и X=SO₂, и n=0 или 1

Согласно СХЕМЕ 1b, предшественник бициклический тиоэфир формулы (I)1 окисляют в соответствующий сульфоксид (соединение (I)2) с помощью двух эквивалентов пероксимоносульфата калия в MeOH и воде при комнатной температуре. Если в аналогичных условиях использовать 3 эквивалента окислителя, то получают сульфон (соединение (I)3).

В другом варианте осуществления изобретения, когда R6 представляет собой индолинильный фрагмент и когда A, B, D, G, E, X, n, R1, R2, R3, R4 и R5 определены выше в общей формуле (I), также возможно использовать описанный ниже вариант СХЕМЫ 1, называемый СХЕМОЙ 1c.

СХЕМА 1c: Получение соединений формулы (I), где R6 представляет собой индолинил (соединения формулы (I)5)

Согласно СХЕМЕ 1c, индолинильное производное (I)4 восстанавливают в индолинильное соединение (I)5 путем использования цианоборгидрида натрия в уксусной кислоте (AcOH).

В другом варианте осуществления изобретения, когда соединения по изобретению являются соединениями, в которых R3 представляет группу -COOH, является предпочтительным образование этой карбоновой кислоты на последней стадии путем карбонилирования трифлата (R3=OTf), как показано на приведенной ниже СХЕМЕ 6,

СХЕМА 6: Получение соединений формулы (I), когда R3=-COOH

На СХЕМЕ 6 описан синтез соединений формулы (I), где A=O, R3 представляет группу COOH, и B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 и R6 определены выше в общей формуле (I), путем образования группы COOH из группы -OH в положении R3 соединений формулы (I)6, На СТАДИИ 1 в СХЕМЕ 6, группу -OH в положении R3 в соединениях формулы (I)6 превращают в трифлатную группу путем использования Tf₂O в DCM с основанием, например, пиридином, при комнатной температуре. Полученное промежуточное соединение (Iad) затем превращают в карбоксилированное соединение на СТАДИИ 2 с помощью Mo(CO)₆ (гексакарбонила молибдена) при температуре приблизительно 150°C в смеси пиридина и воды, и используя, например, ацетат палладия (Pd(OAc)₂) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (P(Ph)₂-(CH₂)₃-P(Ph)₂) в качестве каталитической системы, с получением соединений формулы (I)7, где B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 и R6 определены выше, и R3 представляет собой группу COOH.

В другом варианте осуществления изобретения, когда R3 представляет группу -COOH, также возможно использование приведенного ниже варианта СХЕМА 6, называемого СХЕМОЙ 6a. Эта СХЕМА 6a является альтернативным методом для приведенной выше СХЕМЫ 6.

СХЕМА 6a: Получение соединений формулы (I), когда R3=-COOH: вариант

На СХЕМЕ 6a описан синтез определенных выше промежуточных соединений путем образования группы -COOMe из группы -OH (R3=OH). На СТАДИИ 1 в СХЕМЕ 6a, группу -OH промежуточного соединения (Is), где A=O, и B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4 и R5 определены выше в общей формуле (I), превращают в трифлатную группу с помощью, например, Tf₂O в DCM с основанием, например, пиридином, при комнатной температуре с получением промежуточного соединения (Iae), которое последовательно карбонилируют на СТАДИИ 2 при давлении монооксида углерода (CO) от 0,2 до 1,0 МПа при температуре приблизительно 70°C в смеси MeOH и DMF, используя, например, Pd(OAc)₂ и (P(Ph)₂-(CH₂)₃-P(Ph)₂) в качестве каталитической системы. Затем промежуточное соединение (Iaf) подвергают воздействиям на стадиях 3 и 4, описанных на СХЕМЕ 6a. Из полученного таким образом метилового эфира (I)8 удаляют защиту, используя водный NaOH в MeOH, с получением соединений формулы (I)7, где A=O, и B, D, G, E, X, n, R1, R2, R4, R5 и R6 определены выше в общей формуле (I), и R3 представляет собой группу COOH.

Изобретение также относится к получению приведенного ниже соединения (II), соответствующего описанному выше соединению формулы (I-A), где R1 и R2 представляют атомы водорода, и где SERM-F представляет описанную выше структуру (bII).

СХЕМА 7: Получение 1-(S)-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-(R)-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола формулы (II)

Согласно СХЕМЕ 7, 2-6-дифтор-4-гидроксибензальдегид подвергают реакции с (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-олом на СТАДИИ 1 путем проведения реакции Мицунобу с тетраметилдиазендикарбоксамидом и трифенилфосфином (Ph₃P) в THF при комнатной температуре с получением соответствующего промежуточного соединения фенольного эфира (IIa). Параллельно, 2-фтор-2-метилпропанол подвергают реакции конденсации на СТАДИИ 2 с Tf₂O в DCM в присутствии основания, например, лутидина, и продукт этой реакции, промежуточное соединение (IIb), подвергают взаимодействию (СТАДИЯ 3) с 3-(2-аминопропил)индолом. Затем эти два фрагмента (IIa) и (IIc) объединяют на СТАДИИ 4 в толуоле и AcOH при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (IId) в виде смеси трансизомеров, которые разделяют методом хиральной ВЭЖХ (СТАДИЯ 5) с получением соединения (II).

Изобретение также относится к получению приведенного ниже соединения (III), соответствующего описанному выше соединению формулы (I-A), где R1 и R2 представляют атомы водорода, и где SERM-F представляет описанную выше структуру (cIII).

СХЕМА 8: Получение (с,E)-5-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)бут-1-ен-1-ил)-1H-индазола формулы (III)

Согласно СХЕМЕ 8, промежуточное соединение (IIIa) (получение которого описано в патентной публикации described WO 2012/037410) подвергают реакции на СТАДИИ 1 с биспинаколатодибором, используя, например, тетракистрифенилфосфин в качестве катализатора, в метилтетрагидрофуране в качестве растворителя, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя. Полученное промежуточное соединение (IIIb) последовательно подвергают двум следующим друг за другом реакциям кросс-сочетания Сузуки (СТАДИИ 2 и 3), сначала с йодфенокси N-замещенным-3-пирролидином в присутствии PdCl₂(PPh₃)₂ в качестве катализатора в присутствии основания, такого как Cs₂CO₃, в метилтетрагидрофуране при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением промежуточных соединений (IIIc) и (IIId), и затем с 2-хлор-4-фторйодбензолом в присутствии PdCl₂(PPh₃)₂, в присутствии основания, такого как гидроксид калия, в метилтетрагидрофуране при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением смеси промежуточных соединений (IIIe) и (IIIf), которые подвергают реакции удаления защиты на СТАДИИ 4, И наконец, два региоизомера разделяют, используя метод хиральной ВЭЖХ на СТАДИИ 5, с получением соединения (III).

Изобретение также относится к получению приведенного ниже соединения (IV), соответствующего описанному выше соединению формулы (I-A), где R1 и R2 представляют атомы водорода, и где SERM-F представляет описанную выше структуру (dIV).

СХЕМА 9: Получение 2-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]окса-тиин-6-ола формулы (IV)

Согласно СХЕМЕ 9, 3-(R)-гидрокси-N-Boc-пирролидин подвергают реакции на СТАДИИ 1 с 4-гидроксиметилбензоатом в THF в присутствии диизопропилдиазендикарбоксилата и трифенилфосфина с получением промежуточного соединения (IVa), которое последовательно подвергают реакции удаления защиты с атома N с помощью хлористого водорода в DCM (СТАДИЯ 2, промежуточное соединение (IVb)) и реакции алкилирования с помощью соответствующего 3-фторпропильного производного в присутствии K₂CO₃ в качестве основания и в MeCN (СТАДИЯ 3, промежуточное соединение (IVc)). Это промежуточное соединение подвергают омылению, используя гидроксид калия в MeOH (СТАДИЯ 4). Кислотное промежуточное соединение (IVd) реагирует с тионилхлоридом (СТАДИЯ 5), затем с метоксиметиламином в DCM в присутствии основания, такого как триэтиламин (СТАДИЯ 6) с получением промежуточного соединения (IVf), которое подвергают реакции Гриньяра с соответствующим реагентом Гриньяра в THF (СТАДИЯ 7). Полученное кетоновое промежуточное соединение (IVg) бромируют на СТАДИИ 8 с помощью N,N,N-триметилбензоламиния трибромида в THF, и полученное промежуточное соединение (IVh) подвергают реакции конденсации с соответствующим замещенным тиофенолом в присутствии основания, например, NaH, в растворителе, таком как THF, при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (IVi), которое подвергают реакции циклизации на СТАДИИ 10 с триэтилсиланом в смеси AcOH и DCM при температуре от комнатной температуры до температуры кипения растворителя с получением промежуточного соединения (IVj). Это промежуточное соединение (IVj) подвергают дебензилированию на СТАДИИ 11, используя триметилсиланйодид с 1-метилимидазолом и тиомочевиной в MeCN с получением промежуточного соединения (IVk) в виде смеси диастереоизомеров, которые разделяют методом хиральной ВЭЖХ (СТАДИЯ 12) с получением соединения (IV).

Некоторые соединения по изобретению описаны ниже в таблице 1 с изображением их структуры, с указанием названия, метода получения и с приведением данных анализа, но эта таблица приводится только с целью иллюстрации и не ограничивает объем настоящего изобретения. Примеры с номерами, указанными жирным шрифтом в приведенной ниже таблице 1, далее описаны более подробно.

Методы получения A, B и C, упомянутые в таблице 1, описаны ниже в примерах 1, 116 и 228, соответственно.

Спектры ¹H ЯМР при 300, 400 и 500 МГц регистрировали на спектрометрах Bruker DPX-300, Bruker Avance DRX-400 и Bruker Avance DPX-500, соответственно, с химическими сдвигами (δ в ppm) в растворителе диметилсульфоксид-d6 (d6-DMSO) относительно пика 2,5 ppm при температуре 303 K. Константы взаимодействия (J) приведены в герцах.

Данные по жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (LC/MS) получали на приборе UPLC Acquity Waters, светорассеивающем детекторе Sedere и масс-спектрометре SQD Waters с использованием детектора на диодной матрице для УФ детектирования в диапазоне длин волн от 210 до 400 нм и колонки Acquity UPLC CSH C18 1,7 мкм, размер 2,1×30 мм, подвижная фаза H₂O+0,1% HCO₂H/CH₃CN+0,1% HCO₂H.

Чистоту конечных соединений измеряли, используя УФ детектирование при 220 нм, и их чистота составляла ≥ 95,0%.

Таблица 1:

Пример	Структура	Название	Метод	ЯМР	Масса LC/MS (m/z, MH+)
1		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(3-фтор-4-пиридил)-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 6 H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,7 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,11 (дд, J=8,0 и 1,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 6,69 (м, 6 H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=10,1 и 8,3 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H)	463
2		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(4-гидрокси-фенил)-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,54-2,72 (м, 5H), 2,77 (м, 2H), 2,85 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,49 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,10 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,49 (м, 2H), 6,80 (м, 4 H), 6,89 (м, 2H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,91 (с, 1H), 9,23 (с, 1H)	460
3		7-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,82 (м, 5H), 2,28 (м, 1H), 2,41 (м, 3H), 2,61-2,77 (м, 3H), 2,88 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,48 (м, 2H), 3,91 (д, J=2,3 Гц, 2H), 4,50 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,88 (м, 1H), 5,38 (м, 1H), 6,07 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,48 (дд, J=7,9 и 2,4 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,96 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,6 Гц, 2H), 8,91 (с, 1H)	450
4		7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,35-2,48 (м, 3H), 2,52-2,73 (м, 3H), 2,79 (м, 4 H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,16 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,0 и 2,5 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95-7,06 (м, 3H), 7,33 (дд, J=8,9 и 2,6 Гц, 1H), 9,02 (с, 1H)	496
5		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(1H-индол-5-ил)-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,4 и 2,4 Гц, 1H), 2,69 (м, 3H), 2,80 (м, 3H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,12 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,24 (с, 1H), 6,50 (дд, J=8,0 и 2,4 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 3H), 6,90 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 8,91 (с, 1H), 10,91 (с, 1H)	483
6		7-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,58 (дд, J=10,3 и 2,4 Гц, 1H), 2,67 (м, 3H), 2,76 (м, 2H), 2,83 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=47,2 и 6,4 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,13 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,36 (м, 2H), 6,53 (дд, J=8,0 и 2,4 Гц, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H), 9,69 (с, 1H)	478
7		7-[2-хлор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,64 (м, 2H), 2,85 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,91 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,18 (м, 2H), 7,44 (с, 1H), 9,04 (с, 1H)	562
8		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,81 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,60 (дд, J=10,3 и 2,6 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,82 (м, 3H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,14 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,55 (дд, J=8,0, 2,4 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,11 (с, 4 H), 8,99 (с, 1H)	528
9		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[4-(трифтор-метил-сульфанил)-фенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,50 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,69 (м, 3H), 2,79 (м, 3H), 4,48 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,15 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,0 и 2,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,04 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,46 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,01 (с, 1H)	544
10		8-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-[2-фтор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-5,6-дигидрона-фталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,80 (м, 3H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,57 (дд, J=8,3 и 2,0 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,05 (м, 2H), 7,17 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,3 и 2,2 Гц, 1H), 9,05 (с, 1H)	546
11		7-(4-третбутил-фенил)-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,20 (с, 9 H), 1,79 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,39 (м, 3H), 2,62 (м, 4 H), 2,79 (м, 3H), 4,48 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,10 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=7,9 и 2,4 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90 (м, 4 H), 7,02 (м, 1H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 8,95 (с, 1H)	500
12		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-7,8-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,81 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,2 и 2,6 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,86 (м, 3H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,47 (д, J=0,9 Гц, 2H), 6,65 (с, 1H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,09 (с, 4 H), 9,44 (с, 1H)	528
13		6-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7,8-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,48 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,50-2,70 (м, 6 H), 2,77 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,58 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,70 (м, 4 H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,2 Гц, 2H), 9,80 (м, 1H)	496
14		6-(2,4-дихло-рфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7,8-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,22 (дкв, J=13,6 и 7,0 Гц, 1H), 2,41 (м, 5H), 2,62 (м, 2H), 2,84 (м, 3H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,89 (м, 2H), 7,04 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,46 (с, 1H)	512
15		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-6-(4-гидрокси-фенил)-7,8-дигидро-нафталин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,61 (м, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (м, 3H), 4,49 (дт, J=47,4 и 6,4 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,43 (м, 2H), 6,48 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,62 (д, J=1,2 Гц, 1H), 6,77 (м, 4 H), 6,86 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,17 (с, 1H), 9,32 (с, 1H)	460
16		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,21 (м, 4 H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,61 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,48 (д, J=7,0 и 1,5 Гц, 1H), 6,56 (д, J=7,0 Гц, 1H), 6,74 (м, 6 H), 6,89 (д, J=11,1 Гц, 1H), 9,79 (д, J=1,6 Гц, 1H)	494
17		3-(4-хлор-3-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,19 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,56 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,98 (дд, J=8,2 и 2,9 Гц, 1H), 7,03 (м, 1H), 7,17 (с, 1H), 9,77 (с, 1H)	510
18		3-(4-хлор-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,38 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,4 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,82 (м, 2H), 6,99 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (м, 1H), 7,30 (дд, J=9,8 и 2,0 Гц, 1H), 9,85 (с, 1H)	514
19		4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(1H-индол-5-ил)-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (дд, J=10,5 и 2,6 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,78 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,26 (с, 1H), 6,45 (дд, J=8,6 и 2,5 Гц, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,72 (дд, J=8,5 и 1,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,09 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,24 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 9,68 (с, 1H), 10,96 (с, 1H)	501
20		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-индолин-5-ил-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,3 и 2,5 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,73 (т, J=8,6 Гц, 2H), 2,82 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,33 (м, 2H), 3,67 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 6,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,43 (дд, J=8,6 и 2,5 Гц, 1H), 6,54 (м, 2H), 6,74 (м, 4 H), 6,85 (д, J=8 Гц, 2H), 9,64 (с, 1H)	503
21		3-(2,4-дихлор-фенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,44 (дд, J=14,6 и 1,8 Гц, 1H), 3,79 (дд, J=14,5 и 2,3 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,6 и 5,9 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,99 (дд, J=8,3 и 2,7 Гц, 1H), 7,16 (дт, J=8,3 и 1,7 Гц, 1H), 7,56 (д, J=1,7 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H)	530
22		3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,44 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,79 (д, J=14,9 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,83 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,99 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,8 и 2,4 Гц, 1H), 9,84 (с, 1H)	514
23		3-(3-фтор-4-метокси-фенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,00 (с, 9 H), 1,80 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,38-2,50 (м, 3H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,3 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,83 (дд, J=10,2 и 6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (м, J=6,7, 6,7 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,6 и 2,1 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (м, 4 H), 6,86 (м, 2H), 9,95 (с, 1H)	510
24		3-(2-фтор-4-метокси-фенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,22 (дд, J=13,4 и 6,3 Гц, 1H), 2,40 (м, 3H), 2,56 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,69 (с, 3H), 4,48 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,78 (с, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,77 (м, 7 H), 9,80 (с, 1H)	510
25		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 4 H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,58 (дд, J=10,3 и 2,2 Гц, 1H), 2,67 (д, J=5,9 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,78 (м, 2H), 6,88 (м, 4 H), 7,57 (дд, J=8,1 и 1,2 Гц, 1H), 7,90 (с, 1H)	522
26		3-(4-этокси-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (т, J=6,8 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,46 (м, J=2,0 Гц, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,7 Гц, 1H), 2,67 (с, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 3,94 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,47 (дд, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,69 (м, 3H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,81 (м, 3H), 9,77 (с, 1H)	524
27		3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,4 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 4,17 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,56 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,33 (дд, J=9,9 и 8,2 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H)	525
28		3-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,60 (дд, J=10,4 и 2,6 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,4 и 6,0 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 4,14 (м, 4 H), 4,48 (дт, J=47,7 и 5,9 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,43 (м, 2H), 6,54 (м, 3H), 6,74 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,71 (с, 1H)	520
29		3-(2,2-диметил-индолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,15 (с, 6 H), 1,79 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,49 (м, 4 H), 2,57 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1.0H), 3,67 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, J=6,8 Гц, 1H), 5,44 (с, 1H), 6,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,42 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,53 (м, 1H), 6,58 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,62 (с, 1H), 6,72 (м, 3H), 6,81 (д, J=8 Гц, 2H), 9,63 (с, 1H)	531
30		3-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,4 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,7 и 6,1 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (м, 3H), 6,85 (м, 3H), 6,99 (м, 1H), 7,13 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,17 (т, J=73,1 Гц, 1H), 9,84 (с, 1H)	546
31		3-(2,2-дифтор-1,3-бензо-диоксол-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,49 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,58 (дд, J=10,3 и 2,5 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,75 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (м, 3H), 6,87 (м, 3H), 7,04 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H)	542
32		3-(2,2-диметил-3H-бензофуран-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (с, 6 H), 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,50 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,58 (д, J=10,3 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,82 (м, 3H), 3,70 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,43 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,74 (м, 4 H), 6,81 (м, 3H), 9,71 (с, 1H)	532
33		3-[2-фтор-4-(1-гидрокси-1-метилэтил)-фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,39 (с, 6 H), 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,3 и 2,5 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3, 6,1 Гц, 1H), 3,74 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (м, 1H), 5,14 (с, 1H), 6,46 (дд, J=8,6 и 2,5 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (дд, J=13,5 и 1,4 Гц, 1H), 6,75 (дд, J=5,7 и 3,0 Гц, 3H), 6,79 (дд, J=8,2 и 1,6 Гц, 1H), 6,82-6,91 (м, 2H), 7,34 (т, J=8,5 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	538
34		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[2-фтор-4-(тридейтерио-метокси)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,39 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,60 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,46 (м, 1H), 6,51 (дд, J=8,6 и 2,2 Гц, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,70 (м, 3H), 6,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,83 (м, 3H), 9,78 (с, 1H)	513
35		3-[4-(дифтор-метокси)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,8 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,7 и 2,0 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,83 (м, 4 H), 6,98 (м, 2H), 7,25 (т, J=74,0 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H)	546
36		3-(2-хлор-4-этоксифенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (д, J=2,0 Гц, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,64 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,37 (дд, J=14,8 и 1,1 Гц, 1H), 3,78 (дд, J=14,5 и 1,8 Гц, 1H), 3,95 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,7 и 5,9 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,62 (дд, J=8,6 и 2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (м, 3H), 6,94 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H)	540
37		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[2-фтор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,55 (дд, J=10,4 и 2,4 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,67 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,00 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,10 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,24 (д, J=10,0 Гц, 1H), 9,85 (с, 1H)	564
38		6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-4H-1,4-бензоксазин-3-он	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,3 и 2,5 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,49 (с, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,44 (дд, J=8,7 и 2,0 Гц, 1H), 6,53 (м, 2H), 6,59 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,87 (д, J=8,5 Гц, 2H), 9,77 (с, 1H), 10,54 (с, 1H)	533
39		3-(4-этокси-2-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,25 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,51 (м, 2H), 3,90 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,46 (дд, J=8,0 и 2,4 Гц, 1H), 6,52 (м, 2H), 6,66 (м, 3H), 6,75 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,80 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (дд, J=8,3 и 2,1 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H)	520
40		3-(4-этокси-2,5-дифторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=7,5 Гц, 3H), 1,83 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,7 и 2,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,70-6,85 (м, 6 H), 6,95 (дд, J=11,4 и 7,3 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	542
41		3-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,4 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 4,05 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,6 Гц, 2,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70-6,85 (м, 7 H), 9,84 (с, 1H)	542
42		4-[4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]бензолсульфонамид	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,35-2,50 (м, 3H), 2,59 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,84 (м, 1H), 3,77 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,56 (м, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,85 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,30 (с, 2H), 7,57 (д, J=7,9 Гц, 2H), 9,83 (с, 1H)	541
43		3-(4-хлор-2-этоксифенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,4 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,74 (м, 1H), 4,06 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (м, 4 H), 6,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,79 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,99 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H)	540
44		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(оксетан-3-илокси)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,81 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,1 и 2,4 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,71 (с, 2H), 4,45 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 4,85 (кв, J=5,2 Гц, 2H), 5,18 (quin, J=5,5 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,54 (м, 3H), 6,73 (м, 3H), 6,82 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,71 (с, 1H)	534
45		3-(2-фтор-6-метокси-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,58 (дд, J=10,2 и 2,5 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,64 (с, 2H), 3,77 (с, 3H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,57 (м, 1H), 6,73 (м, 3H), 6,83 (м, 2H), 7,35 (дд, J=9,9 и 8,3 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H)	511
46		6-фтор-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]пиридин-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,58 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,82 (дд, J=9,5 и 6,4 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 5,6 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,29 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,47 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,24 (т, J=9,2 Гц, 1H), 9,78 (с, 1H), 11,19 (с, 1H)	497
47		4-этил-6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-1,4-бензоксазин-3-он	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,85 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,5 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,57 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 3,76 (с, 2H), 4,42 (т, J=6,1 Гц, 1H), 4,54 (м, 3H), 4,79 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,43 (м, 1H), 6,55 (м, 1H), 6,67 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,83 (м, 7 H), 9,76 (с, 1H)	561
48		[3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил] дигидрофосфат		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,91 (м, 3H), 2,20 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,37-2,41 (м, 1H), 2,72-3,25 (м, 8H), 3,62 (с, 2H), 4,49 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,84 (м, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,72 (м, 3H), 6,82 (м, 3H), 6,89 (д, J=11,4 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H)	574
49		3-(2,6-дифтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,4 и 2,4 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (дд, J=8,2 и 2,2 Гц, 1H), 7,71 (м, 1H), 9,89 (с, 1H)	499
50		3-(2,6-дихлор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,41 (м, 3H), 2,56 (д, J=9,9 Гц, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,55 (д, J=15,2 Гц, 1H), 3,81 (д, J=16,1 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,78 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,50 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,74 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=7,7 Гц, 2H), 7,33 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,47 (д, J=7,9 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H)	531
51		5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]индолин-2-он	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,47 (с, 2H), 2,58 (дд, J=10,3, 2,6 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 3,31 (с, 2H), 3,70 (м, 2H), 4,48 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,80 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,53 (дд, J=8,3, 2,1 Гц, 2H), 6,73 (м, 3H), 6,78 (д, J=9,3 Гц, 1H), 6,83 (м, 2H), 6,92 (с, 1H), 9,69 (с, 1H), 10,26 (с, 1H)	517
52		3-(4-третбутил-фенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 9 H), 2,22 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,55 (д, J=2,8 Гц, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,46 (дд, J=8,6 и 2,1 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,73 (м, 3H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,75 (с, 1H)	518
53		3-(3-хлор-2-этокси-4-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,32 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,47 (д, J=14,7 Гц, 1H), 3,80 (д, J=14,7 Гц, 1H), 4,29 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,50 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=5,1 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,79 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H)	541
54		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,2 и 6,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,58 (м, 1H), 6,73 (м, 3H), 6,84 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,12 (с, 4 H), 9,72 (с, 1H)	546
55		3-(6-хлор-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,81 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,35-2,75 (м, 5H), 2,86 (м, 1H), 3,70 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 6,50 (дд, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75-6,90 (м, 5H), 7,30 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,57 (т, J=8,7 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H)	515
56		3-(2-хлор-6-метил-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 6 H), 2,53 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,46 (д, J=14,5 Гц, 1H), 3,82 (д, J=14,5 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,4 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,27 (д, J=7,8 Гц, 1H), 9,88 (с, 1H)	511
57		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,22 (с, 4 H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (с, 2H), 2,58 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (дд, J=9,9, 6,4 Гц, 1H), 3,93 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,18 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=47,4, 3,0 Гц, 2H), 4,81 (м, 1H), 76 (м, 5H), 6,90 (м, 4 H), 7,18 (д, J=2,2 Гц, 1H), 10,34 (м, 1H)	510
58		3-(2-хлор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,45-3,65 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,3 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,67 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,98 (дд, J=8,2 и 2,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=8,2 Гц, 1H), 1H), 7,16 (с, 1H), 9,76 (с, 1H)	510
59		третбутил 6-[4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксазин-4-карбоксилат	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,47 (с, 9 H), 1,81 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,3, 2,6 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,70 (м, 4 H), 4,14 (т, J=4,5 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,50 (м, 4 H), 6,74 (м, 3H), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,55 (с, 1H), 9,72 (с, 1H)	619
60		3-[4-(фтор-метокси)-фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,3 и 2,2 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,82 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,73 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (с, 1H), 5,79 (д, J=54,5 Гц, 2H), 6,46 (дд, J=8,6 и 2,3 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,81 (м, 4 H), 7,02 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,75 (с, 1H)	510
61		3-[4-(фтор-метил)фенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,58 (д, J=10,4 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,1 и 6,1 Гц, 1H), 3,76 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 5,30 (д, J=47,8 Гц, 2H), 6,47 (дд, J=8,4 и 2,0 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,06 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,19 (д, J=7,8 Гц, 2H), 9,70 (м, 1H)	494
62		3-[4-(дифтор-метил)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,57 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,49 (дд, J=8,8 и 2,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,82 (м, 3H), 6,93 (т, J=25,0 Гц, 1H), 7,14 (м, 2H), 7,30 (д, J=10,1 Гц, 1H), 9,85 (с, 1H)	530
63		3-(3-хлор-4-этокси-2-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,56 (д, J=11,0 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,63 (с, 2H), 4,05 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,47 (дд, J=8,6 и 2,0 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70-6,90 (м, 7 H), 9,82 (с, 1H)	558
64		3-(2,3-дифтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,7 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,71 (м, 3H), 6,77 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,83 (м, 3H), 9,83 (с, 1H)	512
65		третбутил N-[6-фтор-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2-пиридил]-карбамат	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,44 (с, 9 H), 1,78 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (д, J=1,7 Гц, 2H), 2,58 (дд, J=10,3 и 2,6 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,65 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,73 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,42 (м, 2H), 9,81 (с, 1H), 9,93 (с, 1H)	596
66		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-[4-(трифтор-метил-сульфанил)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,7 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,78 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,7 и 2,6 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,77 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,47 (д, J=8,3 Гц, 2H), 9,83 (с, 1H)	562
67		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(6-хинолил)-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,75 (м, 1H), 3,89 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,50 (дд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,79 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,87 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,30 (дд, J=8,7 и 2,0 Гц, 1H), 7,44 (дд, J=8,3 и 4,2 Гц, 1H), 7,72 (м, 2H), 8,14 (д, J=7,5 Гц, 1H), 8,79 (дд, J=4,2 и 1,7 Гц, 1H), 9,82 (с, 1H)	513
68		3-(2,4-диметил-тиазол-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 1,99 (с, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,35-2,55 (м, 6 H), 2,60 (дд, J=10,2 и 2,6 Гц, 1H), 2,69 (м, 1H), 2,83 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,62 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (м, 1H), 6,48 (дд, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,66 (м, 1H), 6,77 (м, 3H), 6,89 (д, J=8,7 Гц,, 2H), 9,86 (м, 1H)	497
69		3-(2-этокси-3-фтор-4-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (дд, J=10,3 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,68 (с, 2H), 4,30 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,51 (м, 2H), 6,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,78 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,85 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,66 (д, J=5,1 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H)	525
70		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,77 (м, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,25 (м, 4H), 2,40 (м, 2H), 2,61 (м, 3H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,94 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,17 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,75-6,95 (м, 10H), 7,17 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,40 (с, 1H)	510
71		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (с, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,4 (м, 1H), 2,49 (м, 1H), 2,58 (д, J=8,2 Гц, 2H), 2,85 (м, 1H), 3,94 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,18 (д, J=15,2 Гц, 1H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,75 (м, 5H), 6,90 (м, 4 H), 7,18 (д, J=2,4 Гц, 1H), 10,32 (с, 1H)	510
72		3-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,79 (м, 3H), 2,25 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,49 (м, 2H), 2,59 (дд, J=10,2 и 2,5 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,83 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,57 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,80 (м, 1H), 6,01 (дд, J=8,1 и 1,8 Гц, 1H), 6,24 (с, 2H), 6,46 (дд, J=8,7 и 2,4 Гц, 1H), 6,53 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,75 (м, 3H), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,93 (дд, J=10,3 и 8,3 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	496
73		3-(3,3-диметил-индолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,93 (с, 6 H), 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 3H), 2,57 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,83 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,06 (с, 2H), 3,70 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 5,45 (с, 1H), 6,31 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,43 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,56 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,72 (м, 3H), 6,82 (м, 3H), 9,65 (с, 1H)	531
74		3-[4-(диэтил-амино)-2-фторфенил]-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,01 (т, J=6,9 Гц, 6 H), 1,78 (м, 3H), 2,24 (м, 1H), 2,41 (м, 1H), 2,49 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,57 (д, J=10,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,24 (м, 4 H), 3,57 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,79 (м, 1H), 6,17 (дд, J=8,7 и 2,2 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=12,0 и 2,2 Гц, 1H), 6,45 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 6,55 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (т, J=9,0 Гц, 1H), 6,73 (м, 3H), 6,84 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,73 (с, 1H)	551
75		3-(6-третбутил-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,00 (с, 9 H), 1,80 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,57 (дд, J=10,3, 2,3 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,83 (дд, J=10,2, 6,1 Гц, 1H), 3,83 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,82 (м, J=6,7, 6,7 Гц, 1H), 6,49 (дд, J=8,6, 2,1 Гц, 1H), 6,57 (с, 1H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (м, 4 H), 6,86 (м, 2H), 9,95 (м, 1H)	537
76		3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-пиримидин-5-ил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,83(м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,47 (с, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,7 и 6,2 Гц, 1H), 3,70 (с, 2H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,2 и 6,0 Гц, 2H), 5,28 (м, 1H), 6,51 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,63 (т, J=9,3 Гц, 2H), 6,78 (с, 1H), 7,56 (дд, J=9,9 и 8,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 2H), 10,29 (с, 1H)	527
77		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,22 (м, 4 H), 2,36 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,61 (дд, J=10,6 и 2,4 Гц, 1H), 2,75 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,28 (м, 1H), 6,37 (м, 1H), 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (с, 1H), 6,85 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,90 (д, J=11,2 Гц, 1H), 6,97 (т, J=7,8 Гц, 1H), 8,10 (с, 2 H)	496
78		3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 4 H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,6, 2,4 Гц, 1H), 2,74 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 6,48 (м, 1H), 6,57 (м, 1H), 6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H)	495
79		3-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-4-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (д, J=7,0 Гц, 3H), 1,80 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37 (м, 3H), 2,57 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,76 (м, 2H), 3,68 (с, 2H), 4,18 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,27 (с, 1H), 6,51 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,78 (с, 1H), 7,28 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,66 (с, 1H), 9,84 (с, 1H)	526
80		4-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-3-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-2H-тиохромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,78 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (д, J=10,76 Гц, 1H), 2,70 (м, 2H), 3,79 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 5,26 (м, 1H), 6,50 (дд, J=8,5 и 2,5 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,78 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,18 (м, 4H), 7,30 (дд, J=8,5 и 2,2 Гц, 1H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,87 (с, 1H)	547
81		3-(2,4-дихлорфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-хромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,58 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 4,48 (дт, J=47,6 и 6,0 Гц, 2H), 4,75-4,95 (м, 3H), 6,32 (м, 2H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,95 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,07 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,22 (дд, J=8,4 и 2,0 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H)	514
82		3-(2-хлор-4-фторфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-хромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,7 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,70-4,90 (м, 3H), 6,31 (м, 2H), 6,57 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,04 (м, 1H), 7,15 (м, 1H), 7,39 (дд, J=8,8, 2,6 Гц, 1H), 9,73 (с, 1H)	498
83		4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(4-гидрокси-фенил)-2H-хромен-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,26 (м, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,61 (дд, J=10,4 и 2,3 Гц, 1H), 2,70 (м, 1H), 2,84 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,49 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,82 (м, 1H), 4,94 (с, 2H), 6,27 (дд, J=8,2 и 2,0 Гц, 1H), 6,30 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,80 (м, 4 H), 6,94 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,35 (с, 1H), 9,58 (с, 1H)	462
84		7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]амино]фенил]-5,6-дигидро-нафталин-2-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,53 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 2,14 (м, 1H), 2,29 (дд, J=9,2 и 4,6 Гц, 1H), 2,35-2,65 (м, 6 H), 2,79 (м, 3H), 3,76 (м, 1H), 4,49 (дт, J=47,6 и 6,0 Гц, 2H), 5,63 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,27 (д, J=2,3 Гц, 1H), 6,38 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,55 (дд, J=8,1 и 2,4 Гц, 1H), 6,71 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,02 (м, 3H), 7,32 (дд, J=8,9 и 2,4 Гц, 1H), 8,98 (с, 1H)	495
85		6-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,50 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 2,06 (м, 5H), 2,27 (дд, J=9,1, 4,6 Гц, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,55 (с, 1H), 2,68 (м, 3H), 3,73 (м, 1H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,64 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,56 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H)	525
86		6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,50 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 2,01 (м, 5H), 2,28 (дд, J=9,2 и 4,5 Гц, 1H), 2,43 (м, 3H), 2,7 (м, 1H), 2,65 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,75 (дд, J=9,0 и 7,0 Гц, 1H), 3,74 (м, 1H), 4,18 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 5,66 (д, J=6,6 Гц, 1H), 6,29 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,58 (м, 5H), 6,68 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,55 (дд, J=10,0 и 8,2 Гц, 1H), 9,39 (с, 1H)	520
87		5-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-6-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,51 (д, J=5,9 Гц, 1H), 1,78 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 3H), 2,27 (м, 3H), 2,40-2,60 (м, 4 H), 2,65 (т, J=6,8 Гц, 2H), 2,74 (т, J=7,9 Гц, 1H), 3,74 (м, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 5,64 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,27 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,53 (м, 3H), 6,61 (м, 1H), 6,67 (с, 1H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 9,36 (с, 1H)	541
88		5-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-6-[2-фтор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 1,32 (м, 1H), 1,62 (м, 1H), 1,94 (м, 2H), 2,13 (м, 2H), 2,27 (м, 3H), 2,42 (м, 1H), 2,56 (м, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,75 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,82 (тд, J=8,6 и 4,8 Гц, 1H), 3,81 (м, 1H), 3,92 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,50 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 6,25 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,60 (дд, J=8,4 и 2,5 Гц, 1H), 6,67 (м, 2H), 6,73 (д, J=2,5 Гц, 1H), 6,88 (м, 3H), 7,10 (т, J=8,6 Гц, 1H)	559
89		6-(4-третбутил-фенил)-5-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 1,28 (с, 9 H), 1,64 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 2,12 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,38 (м, 3H), 2,58 (м, 3H), 2,69 (м, 3H), 2,82 (м, 1H), 3,76 (с, 1H), 3,93 (м, 1H), 4,49 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 6,26 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,58 (дд, J=8,4 и 2,8 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,71 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,81 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,5 Гц, 2 H)	513
90		5-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]амино]-фенил]-6-[4-(трифтор-метил-сульфанил)-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ ppm: 1,65 (м, 1H), 1,91 (м, 2H), 2,14 (д, J=7,0 Гц, 2H), 2,26 (м, 1H), 2,39 (м, 3H), 2,59 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,72 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,84 (тд, J=8,6, 4,8 Гц, 1H), 3,78 (м, 1H), 3,93 (с, 1H), 4,51 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 6,23 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,59 (дд, J=8,3 и 2,8 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,72 (д, J=2,8 Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,41 (д, J=8,4 Гц, 2 H)	557
91		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидрокси-фенил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,45 (м, 3H), 2,56 ( m, 2H), 2,68 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,50 (м, 6 H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,95 (т, J=7,9 Гц, 1H), 9,18 (с, 1H), 9,59 (с, 1H)	476
92		4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,37-2,54 (м, 5H), 2,66 (м, 2H), 2,78 (дт, J=10,4 и 5,4 Гц, 1H), 4,35-4,55 (м, 4 H), 4,73 (м, 1H), 6,45-6,55 (м, 3H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,03 (м, 2H), 7,41 (дд, J=8,8 и 2,2 Гц, 1H), 9,67 (с, 1H)	512
93		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,72 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 3H), 2,52 (м, 1H), 2,65 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,28 (с, 1H), 6,46 (м, 2H), 6,58 (м, 3H), 6,78 (м, 3H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (т, J=20 Гц, 1H), 7,31 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 10,95 (с, 1H)	499
94		4-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,73 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 4 H), 2,54 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,34 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,08 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,62-6,75 (м, 6 H), 6,88 (дд, J=11,7 и 7,0 Гц, 1H), 6,99 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,76 (с, 1H)	494
95		4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37-2,55 (м, 6 H), 2,66 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 4,45 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,56 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,86 (м, 1H), 7,15 (м, 2H), 9,66 (с, 1H)	512
96		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 4 H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 3H), 2,55 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,44 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,47 (м, 2H), 6,53 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,77 (м, 3H), 6,89 (м, 2H), 9,62 (с, 1H)	492
97		4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,70 (м, 6 H), 2,80 (дд, J=10,1 и 6,1 Гц, 1H), 4,43 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,50 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,89 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,10 (д, J=10,9 Гц, 1H), 7,35 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,67 (с, 1H)	512
98		4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,8 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,29 (д, J=10,0 Гц, 1H), 9,67 (с, 1H)	512
99		4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,35-2,55 (м, 6 H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,71 (м, 4 H), 6,85 (м, 2H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	508
100		4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,49 (м, 2H), 6,59 (м, 3H), 6,70 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,90 (м, 2H), 7,05 (т, J=6,8 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	492
101		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 4,45 (м, 2H), 4,47 (дт, J=46,7 и 7,1 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,49 (м, 2H), 6,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,7 Гц, 1H), 9,63 (с, 1H)	508
102		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (д, J=6,2 Гц, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,79 (дт, J=10,2 и 5,2 Гц, 1H), 4,45 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,9 и 5,9 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,21 (дд, J=8,3 и 2,0 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,68 (с, 1H)	528
103		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,42-2,55 (м, 8H), 2,64 (м, 1H), 2,77 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,49 (м, 2H), 6,55 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,77 (м, 3H), 7,11 (с, 1H), 7,25 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H), 10,92 (с, 1H)	499
104		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 3H), 2,56 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,76 (д, J=8,4 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,35 (т, J=7,8 Гц, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 5,39 (м, 1H), 6,25 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,45 (м, 2H), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,62 (м, 3H), 6,78 (м, 3H), 9,46 (с, 1H)	501
105		4-(3-хлор-2-метилфенил)-9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,55 (3H, m), 2,63 (м, 1H), 2,77 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,2 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,37 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,63 (м, 3H), 6,71 (д, J=8,5 Гц, 2H), 7,03 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,10 (т, J=7,7 Гц, 1H), 7,24 (д, J=7,7 Гц, 1H), 10,06 (с, 1H)	526
106		9-фтор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,52 (м, 1H), 2,57 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,4 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,2 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,34 (дд, J=8,7 и 1,6 Гц, 1H), 6,62 (м, 3H), 6,77 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,91 (м, 2H), 10,07 (с, 1H)	510
107		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 3H), 2,58 (м, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,75 (м, 4 H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,2 Гц, 2H), 4,49 (м, 2H), 4,77 (м, 1H), 5,47 (с, 1H), 6,25 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,32 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,57-6,73 (м, 4 H), 6,78 (м, 3H), 9,92 (с, 1H)	519
108		9-хлор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,53 (м, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,52 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,82 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,92 (м, 2H), 9,35 (с, 1H)	526
109		9-хлор-4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,78 (дд, J=9,9 и 6,2 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,2 Гц, 2H), 4,55 (м, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,72 (м, 3H), 7,05 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,11 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,25 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,37 (с, 1H)	542
110		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,50 (м, 1H), 1,77 (м, 2H), 2,00-2,20 (м, 5H), 2,27 (дд, J=9,1 и 4,6 Гц, 1H), 2,42 (м, 3H), 2,55 (м, 1H), 2,68 (м, 3H), 3,73 (м, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,64 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,26 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,52 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,56 (дд, J=8,3 и 2,2 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,23 (дд, J=8,3 и 2,0 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,40 (с, 1H)	499
111		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,08 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,37 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,46 (м, 4 H), 2,55 (м, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,80 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,89 (м, 2H), 9,51 (с, 1H)	506
112		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,14 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 4 H), 2,54 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,77 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,41 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,72 (д, J=8,7 Гц, 2H), 7,06 (м, 2H), 7,23 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,52 (с, 1H)	522
113		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,50-2,75 (м, 4 H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,29 (м, 1H), 6,35 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,60 (м, 3H), 6,80 (м, 3H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,33 (с, 1H), 9,95 (с, 1H), 10,99 (с, 1H)	517
114		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,63 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,52 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,82 (дд, J=8,5 и 1,3 Гц, 1H), 7,16 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,34 (с, 1H), 10,25 (с, 1H), 10,99 (с, 1H)	533
115		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46-2,60 (м, 5H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (м, 3H), 3,36 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,79 (м, 1H), 5,47 (с, 1H), 6,26 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,67 (м, 4 H), 6,79 (д, J=8,8 Гц, 3H), 10,21 (с, 1H)	535
116		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 5H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (т, J=8,3 Гц, 3H), 3,35 (м, 2H), 4,41 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,31 (с, 1H), 6,26 (м, 2H), 6,43 (м, 2H), 6,51 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,81 (м, 3H), 9,55 (с, 1H)	501
117		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	H NMR (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,60 (m, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,18 (м, 2H), 4,43 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,34 (с, 1H), 6,29 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,35 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,57 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,62 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,75 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,82 (т, J=8,5 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H)	501
118		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,85 (м, 9 H), 3,39 (м, 2H), 4,42 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 5,42 (с, 1H), 6,25 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,35 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,49 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,7 Гц, 3H), 6,75 (м, 3H), 9,39 (с, 1H)	515
119		4-(4-этокси-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,73 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 5H), 2,64 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,1 и 6,3 Гц, 1H), 3,93 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,41 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,59 (м, 5H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,92 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	518
120		4-(бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,72 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,44 (м, 3H), 2,57 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,47 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,55 (д, J=8,0, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,6 и 1,6 Гц, 1H), 7,37 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,92 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,62 (с, 1H)	500
121		4-(2-фтор-4-метокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,90 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 5H), 2,61 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,30 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,60 (м, 4 H), 6,70 (м, 2H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 9,72 (с, 1H)	508
122		4-(2,3-диметилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,72 (м, 3H), 2,05 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,50 (м, 5H), 2,67 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,56 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,84 (м, 1H), 6,92 (м, 2H), 9,60 (с, 1H)	488
123		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,74 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,53 (с, 1H), 2,58-2,71 (м, 3H), 2,78 (дд, J=10,27 и 6,11 Гц, 1H), 3,38 (м, 1H), 4,40 (т, J=5,99 Гц, 1H), 4,53 (м, 3H), 4,72 (с, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,52 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,56 Гц, 1H), 6,79 (д, J=8,5 Гц, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,25 (с, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 10,92 (с, 1H)	533
124		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,67 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,33 (м, 1H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,64 (м, 4 H), 2,76 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 4,45 (м, 4 H), 4,67 (т, J=6,5 Гц, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,50 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,55 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,2 Гц, 1H), 6,72 (т, J=8,0 Гц, 3H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 10,26 (с, 1H), 11,02 (с, 1H)	533
125		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,63 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (с, 2H), 2,56 (д, J=10,8 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,86 (м, 3H), 3,39 (м, 4 H), 4,46 (м, 4 H), 4,76 (с, 1H), 5,31 (с, 1H), 6,25 (м, 2H), 6,48 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,66 (м, 3H), 6,84 (м, 3H), 10,24 (с, 1H)	535
126		4-(3-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,68 (м, 1H), 1,78 (м, 2H), 1,99 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 2,63 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 4,44 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,50 (м, 2H), 6,59 (м, 3H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,93 (м, 2H), 7,09 (м, 1H), 9,66 (с, 1H)	492
127		4-(6-этокси-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 4,20 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,46 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,48 (м, 2H), 6,53 (д, J=8 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,40 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 7,82 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H)	505
128		9-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,72 (м, 4H), 1,96-2,32 (м, 1H), 2,40 (м, 5H), 2,61 (м, 2H), 2,79 (дд, J=10,15, 6,24 Гц, 1H), 3,16 (м, 2H), 3,38 (м, 1H), 4,41 (т, J=5,99 Гц, 1H), 4,49 (м, 3H), 4,75 (с, 1H), 5,34 (с, 1H), 6,30 (д, J=7,70 Гц, 1H), 6,38 (д, J=7,58 Гц, 1H), 6,54 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,5Hz, 2H), 6,69 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,77 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,83 (т, J=7,64 Гц, 1H), 10,28 (с, 1H)	535
129		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,09 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,62 (м, 3H), 2,79 (м, 1H), 4,45 (т, J=6,0 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,31 (с, 1H), 6,39 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,52 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (д, J=8,6 Гц, 3H), 7,12 (с, 1H), 7,24 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H), 10,91 (с, 1H)	513
130		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-9-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,62 (м, 4 H), 2,75 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,44 (дт, J=47,2 и 5,9 Гц, 2H), 4,66 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,41 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,48 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,62 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,71 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,87 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,25 (с, 1H), 9,46 (с, 1H), 11,02 (с, 1H)	513
131		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,90 (м, 3H), 2,16 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (т, J=7 Гц, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,60-2,80 (м, 4 H), 4,45 (дт, J=47,6 и 6,0 Гц, 2H), 4,52 (м, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,33 (м, 2H), 6,61 (м, 3H), 6,79 (м, 3H), 7,13 (с, 1H), 7,25 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,33 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H), 10,92 (с, 1H)	517
132		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,58 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,82 (м, 3H), 3,37 (м, 2H), 4,48 (дт, J=47,6, 6,0 Гц, 2H), 4,50 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 5,32 (с, 1H), 6,30 (м, 3H), 6,63 (м, 3H), 6,82 (м, 3H), 9,94 (с, 1H)	519
133		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (м, 4 H), 2,57-2,79 (м, 4 H), 4,37 (т, J=6,0 Гц, 1H), 4,52 (кв, J=6,1 Гц, 3H), 4,67 (м, 1H), 6,30 (с, 1H), 6,38 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,50 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,64 (м, 2H), 6,73 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,88 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,27 (с, 1H), 11,03 (с, 1H)	517
134		9-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-4-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	B	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 2H), 2,46 (м, 4 H), 2,56 (м, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,21 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,50 (м, 2H), 4,76 (д, J=6,6 Гц, 1H), 5,35 (с, 1H), 6,31 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,37 (д, J=7,7 Гц, 2H), 6,63 (м, 3H), 6,78 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,83 (т, J=7,7 Гц, 1H), 9,97 (с, 1H)	519
135		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 1,96 (с, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,29 (м, 1H), 2,33 (д, J=1,6 Гц, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,54 (м перекрыт, 3H), 2,61 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,45 (с, 1H), 6,55 (с, 1H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,08 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,6 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H)	522
136		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидрокси-фенил)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,79 (м, 3H), 1,94 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,45 (м, 4H), 2,56 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,48 (м, 4H), 6,63 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,95 (м, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,53 (с, 1H)	490
137		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 1,93 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,77 (м, 3H), 3,35 (м, 2H), 4,39 (дт, J=11,5 и 5,9 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 5,42 (с, 1H), 6,24 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,49 (с, 1H), 6,60 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (м, 3H), 9,44 (с, 1H)	515
138		7-фтор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,80 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,24 (с, 3H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,38 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,65 (м, 3H), 6,80 (м, 3H), 6,90 (т, J=8,5 Гц, 1H), 10,18 (с, 1H)	510
139		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 1,95 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,54 (м, 1H), 2,62 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 4,41 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,2 и 5,6 Гц, 2H), 4,70 (м, 1H), 6,28 (т, J=2,0 Гц, 1H), 6,42 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,58 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (м, 3H), 7,14 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,25 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,30 (с, 1H), 9,52 (с, 1H), 10,96 (с, 1H)	513
140		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-метил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,71 (м, 3H), 1,94 (с, 3H), 2,23 (м, 4 H), 2,34 (м, 1H), 2,45 (м перекрыт, 4 H), 2,56 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 4,40 (т, J=7,0 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,2 и 5,6 Гц, 2H), 4,74 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,40 (с, 1H), 6,52 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (м, 3H), 6,88 (м, 2H), 9,57 (с, 1H)	506
141		4-(3-фтор-4-изопропокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (д, J=6,0 Гц, 6 H), 1,76 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,65 (м, 4 H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,40-4,55 (м, 5H), 4,77 (м, 1H), 6,47 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,78 (м, 3H), 6,87 (дд, J=12,8 и 2,0 Гц, 1H), 6,94 (т, J=8,8 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H)	536
142		7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,58 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,77 (м, 3H), 3,30 (м, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 5,46 (м, 1H), 6,25 (д, J=7,1 Гц, 1H), 6,35 (д, J=12,1 Гц, 1H), 6,66 (м, 4 H), 6,80 (м, 3H), 10,02 (с, 1H)	519
143		7-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,30-2,80 (м, 8H), 4,46 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,48 (т, J=5,7 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,62 (м, 3H), 6,71 (с, 1H), 6,79 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 10,99 (с, 1H)	535
144		7-хлор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,67 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,7 и 6,1 Гц, 2H), 4,48 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,61 (м, 3H), 6,71 (с, 1H), 6,79 (м, 3H), 7,15 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (т, J=2,7 Гц, 1H), 7,32 (с, 1H), 10,37 (с, 1H), 10,99 (с, 1H)	533
145		7-хлор-4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,22 (м, 4 H), 2,37 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,0 и 6,1 Гц, 1H), 4,46 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,58 (с, 1H), 6,66 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,70 (с, 1H), 6,78 (м, 3H), 6,90 (м, 2H), 10,49 (м, 1H)	526
146		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(2-метокси-этокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,60 (м, 4H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,17 Гц, 1H), 3,28 (с, 3H), 3,61 (м, 2H), 4,02 (м, 2H), 4,44 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (с, 1H), 6,45 (м, 2H), 6,52 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,74 (м, 4H), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,63 (с, 1H)	534
147		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,85 (м, 7 H), 2,19 (м, 1H), 2,41 (м, 7 H), 2,54 (м, 1H), 2,61 (м, 3H), 2,73 (т, J=5,9 Гц, 2H), 2,80 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,98 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,42 (м, 2H), 4,48 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,46 (м, 2H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,75 (дд, J=14,0 и 8,7 Гц, 4 H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 2H), 9,59 (с, 1H)	573
148		3-[5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензоксепин-4-ил]-2-метокси-бензойная кислота	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (т, J=6,5 Гц, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,82 (с, 3H), 4,41 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,7 и 5,9 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,54 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,64 (м, 4 H), 6,82 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,08 (д, J=4,2 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H)	534
149		4-[4-(цикло-пропокси)-фенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,59 (м, 2H), 0,73 (м, 2H), 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,62 (м, 4 H), 2,80 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,76 (м, 1H), 4,44 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,77 (м, 1H), 6,44 (м, 2H), 6,52 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,77 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,84 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,02 (д, J=8,6 Гц, 2H), 9,58 (с, 1H)	516
150		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-изо-пропокси-2-(трифторметил)фенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол гидрохлорид	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (т, J=7,0 Гц, 6 H), 1,98 (м, 2H), 2,38-2,75 (м, 4 H), 3,39 (м, 2H), 3,78 (м, 4 H), 4,42-4,61 (м, 5H), 4,98 (м, 1H), 6,48 (м, 3H), 6,72 (д, J=7,0 Гц, 2H), 6,78 (д, J=7,0 Гц, 2H), 6,99 (м, 2H), 7,12 (с, 1H), 9,65 (с, 1H), 10,25 (с, 1H)	622
151		4-(2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,04 (т, J=8,7 Гц, 2H), 4,36-4,58 (м, 6 H), 4,76 (м, 1H), 6,46 (м, 2H), 6,53 (д, J=7,1 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (м, 3H), 6,99 (с, 1H), 9,58 (с, 1H)	502
152		4-(4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,96 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,44 (т, J=5,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,7 и 6,1 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,46 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,56 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,68 (дд, J=12,2 и 2,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,89 (т, J=8,8 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H)	522
153		4-(2-хлор-4-этоксифенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,74 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,53 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 3,97 (кв, J=6,8 Гц, 2H), 4,43 (м, 2H), 4,46 (дд, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,45 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (дд, J=8,4 и 2,6 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,97 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H)	538
154		4-(2-хлор-4-метокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 2H), 2,45 (м, 2H), 2,54 (д, J=2,4 Гц, 2H), 2,64 (м, 2H), 2,79 (м, 1H), 3,71 (с, 3H), 4,43 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,7 и 6,1 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,45 (м, 2H), 6,53 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,63 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,71 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,76 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,90 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,00 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H)	524
155		4-(4-этокси-2-метилфенил)-7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,04 (с, 3H), 2,20 (дкв, J=13,3 и 6,8 Гц, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,43-2,48 (м, 3H), 2,55 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,93 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,39 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,40 (д, J=12,2 Гц, 1H), 6,55-6,75 (м, 7 H), 6,92 (д, J=7,8 Гц, 1H), 10,09 (с, 1H)	536
156		4-(бензофуран-5-ил)-7-фтор-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,08 (м, 2H), 2,19 (м, 4 H), 2,34 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (дд, J=8,2 и 2,8 Гц, 1H), 2,72 (м, 4 H), 4,18 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,55 (м, 3H), 6,64 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,0 и 8,3 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H)	518
157		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-метокси-2-метилфенил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,06 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,48 (м, 5H), 2,62 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 3,68 (с, 3H), 4,43 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,49 (м, 2H), 6,55-6,65 (м, 5H), 6,71 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,94 (д, J=8,1 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	504
158		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидрокси-фенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,29 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,52 (дд, J=7, и 2,0 Гц, 1H), 6,57 (м, 4 H), 6,69 (м, 4 H), 6,98 (т, J=7,8 Гц, 1H), 7,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,17 (с, 1H), 9,67 (с, 1H)	492
159		4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,45 (д, J=7,2 Гц, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 3,22 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,2 Гц, 2H), 6,71 (м, 4 H), 7,08 (м, 3H), 7,45 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H)	528
160		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,66 (м, 1H), 1,76 (м, 2H), 2,15 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (д, J=7,2 Гц, 3H), 2,58 (м, 3H), 2,76 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,31 (с, 2H), 4,45 (дт, J=47,6 и 6,4 Гц, 2H), 4,69 (м, 1H), 6,29 (с, 1H), 6,54 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,67 (м, 4H), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2 Гц, 1H), 7,17 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,25 (т, J=2,6 Гц, 1H), 7,38 (с, 1H), 9,63 (с, 1H), 10,96 (с, 1H)	515
161		4-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 4,47 (дт, J=48,2 и 6,2 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,69 (м, 6 H), 6,97 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,05 (с, 1H), 7,18 (д, J=10,8 Гц, 1H), 7,38 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	528
162		4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60 à 1,90 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37(м, 1H), 2,40 à 2,55 (м, 5H), 2,61 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,37 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,60 (м, 4 H), 6,70 (м, 2H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 9,72 (с, 1H)	524
163		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38-2,50 (м, 3H), 2,54 (м, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,37 (т, J=6,2 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,72 (м, 6 H), 7,03 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 9,79 (с, 1H)	524
164		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 4 H), 2,53 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,30 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,90 (м, 4 H), 6,81 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,95 (м, 2H), 7,04 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H)	508
165		4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,13 (с, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,40-2,55 (м, 5H), 2,62 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,36 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,60 (кв, J=8,9 Гц, 4 H), 6,69 (м, 2H), 6,91 (м, 2H), 7,05 (с, 1H), 7,15 (т, J=7,1 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H)	508
166		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,52 (д, J=2,0 Гц, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,18 (тд, J=11,9 и 4,6 Гц, 1H), 3,49 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 5,6 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,63 (м, 2H), 6,70 (м, 4 H), 7,06 (м, 2H), 7,24 (дд, J=8,3 и 1,7 Гц, 1H), 7,64 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	545
167		4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,33 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,64 (д, J=9,0 Гц, 2H), 6,69 (м, 4 H), 7,05 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,11 (м, 2H), 7,35 (д, J=9,6 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	528
168		4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,52 (м, 3H), 2,60 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 3,21 (м, 1H), 3,46 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,65 -6,75 (м, 4 H), 6,94 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,06 (с, 1H), 7,22 (м, 2H), 9,82 (с, 1H)	528
169		4-(2-фтор-4-гидрокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,30-2,80 (м, 8H), 3,00 (дд, J=11,9 и 6,7 Гц, 1H), 4,16 (м, 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,66 (м, 4 H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,4 и 2,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 10,23 (с, 1H)	510
170		4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,62 (м, 1H), 2,76 (м, 1H), 3,11 (тд, J=11,8 и 4,8 Гц, 1H), 3,37-3,48 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,66 (т, J=8,8 Гц, 2H), 6,72 (м, 3H), 6,95 (д, J=7,2 Гц, 1H), 7,23 (м, 2H), 7,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	528
171		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,0 и 6,2 Гц, 1H), 3,25 (т, J=9,5 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,78 (м, 1H), 6,32 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,60-6,75 (м, 5H), 6,82 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,93 (м, 2H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,55 (с, 1H)	508
172		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (т, J=7,2 Гц, 2H), 2,52 (м, 1H), 2,61 (м, 3H), 2,77 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,32 (м, 2H), 4,45 (дт, J=46,6 и 5,9 Гц, 2H), 4,69 (м, 1H), 6,32 (с, 1H), 6,54 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,70 (м, 4 H), 6,85 (дд, J=8,2, 1,2 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,19 (с, 1H), 7,25 (т, J=2,9 Гц, 1H), 7,34 (д, J=8,2 Гц, 1H), 9,63 (с, 1H), 10,88 (с, 1H)	515
173		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,22 (м, 4 H), 2,29-2,50 (м, 5H), 2,53-2,89 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,34 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,65 (м, 5H), 7,11 (м, 2H), 7,25 (м, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H)	524
174		4-(3-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,45 (м, 4 H), 2,56 (с, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 3,24 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (с, 1H), 6,33 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,70 (м, 5H), 7,15 (тд, J=5,4 и 2,3 Гц, 1H), 7,26 (м, 1H), 7,35 (дд, J=7,2, 1,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,58 (с, 1H)	528
175		4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,63-1,99 (м, 3H), 2,20 (дт, J=13,4 и 6,6 Гц, 1H), 2,27-2,47 (м, 5H), 2,57 (с, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,77 (м, 1H), 3,11 (м, 1H), 3,43 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (с, 1H), 6,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,68 (м, 5H), 7,02-7,27 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,48 (д, J=9,0 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H)	528
176		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-5-ил-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (д, J=2,7 Гц, 2H), 2,65 (м, 1H), 2,77 (м, 3H), 3,36 (м, 4 H), 4,48 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (д, J=6,7 Гц, 1H), 5,39 (с, 1H), 6,27 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,68 (м, 7 H), 6,85 (с, 1H), 7,01 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,57 (с, 1H)	517
177		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-гидрокси-фенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 6 H), 2,66 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,22 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,30 (д, J=2,6 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,63 (м, 3H), 6,74 (м, 2H), 6,97 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,33 (с, 1H), 9,49 (с, 1H)	492
178		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(1H-индол-4-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60 (м, 1H), 1,73 (м, 2H), 2,12 (м, 1H), 2,34 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,43 (м, 4 H), 2,61 (м, 2H), 2,74 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,28 (т, J=6,1 Гц, 2H), 4,44 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,64 (м, 1H), 6,39 (с, 1H), 6,45 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,65 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,71 (м, 2H), 6,78 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,92 (т, J=7,6 Гц, 1H), 7,07 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,22 (т, J=2,4 Гц, 1H), 9,69 (с, 1H), 10,99 (с, 1H)	515
179		4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 6 H), 2,65 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,23 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,66 (м, 5H), 7,20 (м, 3H), 7,42 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,56 (с, 1H)	524
180		4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,18 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,45-2,55 (м, 5H), 2,63 (м, 1H), 2,80 (м, 1H), 3,23 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,34 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,62 (м, 4 H), 6,69 (м, 1H), 6,93 (м, 2H), 7,16 (т, J=6,8 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 9,55 (с, 1H)	508
181		4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (т, J=7,3 Гц, 4 H), 2,55 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,26 (т, J=5,6 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,69 (м, 5H), 7,12 (м, 2H), 7,35 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 9,59 (с, 1H)	528
182		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-7-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (м, 5H), 2,54 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дт, J=10,1 и 6,9 Гц, 1H), 3,10 (тд, J=11,9 и 4,5 Гц, 1H), 3,43 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,33 (д, J=2,7 Гц, 1H), 6,69 (м, 5H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,26 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,8 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	545
183		4-(2,3-дигидро-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,38 (м, 5H), 2,55 (дд, J=10,5 и 2,5 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (м, 3H), 3,24 (м, 2H), 3,42 (т, J=7,5 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,27 (с, 1H), 6,69 (м, 6 H), 7,01 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,09 (с, 1H), 7,43 (с, 1H), 9,67 (с, 1H)	518
184		4-(бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 4 H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,6 и 2,4 Гц, 1H), 2,72 (м, 2H), 3,65 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 6,50 (дд, J=7,8 и 2,1 Гц, 1H), 6,57 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,81 (м, 2H), 6,93 (м, 2H), 7,25 (дд, J=8,5 и 2,1 Гц, 1H), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,81 (с, 1H)	516
185		4-(4-этокси-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,30 (т, J=6,9 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,68 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,28 (м, 2H), 4,03 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,68 (м, 6 H), 6,93 (м, 3H), 7,03 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,73 (с, 1H)	538
186		4-(4-этокси-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,74 (м, 3H), 2,10 (с, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,53 (м, 3H), 2,61 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,24 (м, 2H), 3,94 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,71 (м, 1H), 6,52-6,74 (м, 8H), 7,03 (м, 2H), 9,69 (с, 1H)	534
187		4-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,54 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 3,36 (м, 2H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,0 и 5,9 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,58 (дд, J=8,2 и 0,9 Гц, 1H), 6,68 (м, 6 H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,48 (дд, J=10,0 и 8,1 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H)	539
188		4-[3-(дифтор-метокси)-4-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,46 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,53 (м, 2H), 2,58 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,3 и 6,1 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 6 H), 7,04 (т, J=66,0 Гц, 1H), 7,08 (м, 3H), 7,23 (дд, J=8,0 и 2,5 Гц, 1H), 9,76 (с, 1H)	560
189		4-(2-фтор-4-метокси-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,37 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,45 (м, 4 H), 2,54 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,71 (с, 3H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,55-6,80 (м, 8H), 6,97 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,73 (с, 1H)	524
190		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[3-фтор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,23 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (м, 4 H), 2,59 (м, 4 H), 2,74 (м, 1H), 4,48 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (д, J=6,7 Гц, 1H), 6,69 (м, 6 H), 7,04 (м, 2H), 7,27 (дд, J=11,6 и 1,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,1 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H)	578
191		4-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,31 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,7 и 5,9 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,69 (м, 7 H), 6,99 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,17 (м, 2H), 7,18 (т, J=73,4 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	560
192		4-(2-фтор-6-метил-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35 (м, 4 H), 2,45-2,55 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,33 (с, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (д, J=6,5 Гц, 1H), 6,60-6,75 (м, 6 H), 7,05 (м, 2H), 7,47 (дд, J=9,8 и 7,8 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H)	509
193		4-(2,2-дифтор-1,3-бензо-диоксол-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,34-2,85 (м, 8H), 3,35 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,22 (м, 1H), 6,68 (м, 5H), 6,95 (дд, J=8,6 и 2,3 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,20 (м, 1H), 9,75 (с, 1H)	556
194		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(4-метил-сульфонил-фенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,63 (м, 3H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,29 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,70 (м, 3H), 6,75 (дд, J=8,6 и 2,1 Гц, 1H), 7,06 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,74 (д, J=8,4 Гц, 2H), 9,82 (с, 1H)	554
195		4-(3-этокси-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,18 (т, J=6,4 Гц, 3H), 1,73 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,70 (м, 7 H), 2,83 (м, 1H), 3,27 (м, 2H), 3,82 (д, J=6,4 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,60-7,05 (м, 10 H), 9,74 (с, 1H)	538
196		4-(4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 4 H), 2,54 (д, J=1,7 Гц, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 3,97 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,58 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 6,61 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,72 (м, 5H), 6,95 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H)	538
197		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(2-метил-2,3-дигидро-бензофуран-5-ил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,2 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,65 (дд, J=15,6 и 7,8 Гц, 2H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,18 (дд, J=15,8 и 8,8 Гц, 1H), 3,27 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 4,84 (м, 1H), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,60-6,75 (м, 6 H), 6,84 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,00 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,68 (с, 1H)	532
198		4-(2,2-диметил-индолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (с, 6 H), 1,76 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (кв, J=7,7 Гц, 1H), 2,47 (д, J=7,8 Гц, 2H), 2,51 (м, 4 H), 2,57 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,27 (м, 2H), 4,47 (дд, J=48,2 и 5,6 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,41 (с, 1H), 6,21 (д, J=7,8 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (м, 6 H), 7,00 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,61 (с, 1H)	545
199		2-фтор-5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензотиепин-4-ил]-N-метокси-бензамид	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,62 (м, 4 H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,34 (с, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,74 (м, 4 H), 7,09 (м, 2H), 7,22 (м, 1H), 7,42 (д, J=4,9 Гц, 1H), 9,74 (с, 1H), 11,49 (с, 1H)	567
200		4-[4-(этил-амино)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,11 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,76 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,51 (м, 3H), 2,64 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3, 6,1 Гц, 1H), 2,96 (м, 2H), 3,34 (с, 2H), 4,46 (дт, J=46,9 и 6,1 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 5,77 (т, J=5,3 Гц, 1H), 6,18 (м, 2H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,69 (м, 5H), 7,02 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H)	537
201		4-(2,2-диметил-3H-бензофуран-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,36 (с, 6 H), 1,76 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 2,85 (с, 2H), 3,33 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,6 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,49 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,70 (м, 4 H), 6,86 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,95 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,65 (с, 1H)	546
202		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[(2R)-2-метил-2,3-дигидро-бензофуран-5-ил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,34 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,54 (м перекрыт, J=7,58 Гц, 3H), 2,65 (м, 2H), 2,80 (дд, J=10,0 и 6,24 Гц, 1H), 3,17 (дд, J=15,5 и 8,74 Гц, 1H), 3,32 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 4,83 (м, 1H), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59-6,72 (м, 6H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (д, J=11 Гц, 2H), 9,62 (с, 1H)	532
203		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35 -2,65 (м, 8H), 2,78 (м, 1H), 3,33 (м, 1H), 3,56 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,69 (м, 4 H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,28 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,87 (д, J=8,1 Гц, 1H), 8,14 (д, J=1,5 Гц, 1H)	573
204		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[(2S)-2-метил-2,3-дигидро-бензофуран-5-ил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,34 (д, J=6,1 Гц, 3H), 1,79 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,28 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (м, 2H), 2,64 (дд, J=15,4 и 7,7 Гц, 3H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,18 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (д, J=6,8 Гц, 1H), 4,83 (м, 1H), 6,51 (д, J=8,2 Гц, 1H), 6,59 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,68 (м, 4 H), 6,85 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,64 (с, 1H)	532
205		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,69-2,09 (м, 3H), 2,25-2,82 (м, 7 H), 3,25 (м, 3H), 3,51 (м, 1H), 4,49 (дт, J=47,3 и 5,5 Гц, 2H), 5,33 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,74 (м, 2H), 7,10 (м, 2H), 7,15 (дд, J=8,2 Гц, 1H), 7,30 (дд, J=8,2 и 2,0 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 7,67 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,86 (с, 1H)	546
206		4-(2-хлор-4-метилфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,40-2,60 (м, 5H), 2,70 (м, 2H), 3,19 (м, 1H), 3,53 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 5,20 (м, 1H), 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,73 (с, 2H), 6,95-7,10 (м, 4 H), 7,30 (с, 1H), 7,55 (с, 1H), 9,79 (с, 1H)	525
207		4-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35 (кв, J=7,5 Гц, 1H), 2,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 2,60 (т, J=6,1 Гц, 2H), 2,67 (м, 1H), 2,75 (дд, J=10,5 и 6,3 Гц, 1H), 3,39 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,75 (м, 2H), 6,99 (м, 1H), 7,10 (м, 2H), 7,22 (м, 3H), 7,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	561
208		4-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,28 (м, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,57 (м, 3H), 2,67 (м, 1H), 2,76 (дд, J=10,3 и 6,3 Гц, 1H), 3,37 (м, 2H), 4,20 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,64 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,73 (м, 2H), 7,07 (м, 2H), 7,57 (м, 2H), 9,80 (с, 1H)	540
209		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[2-фтор-4-(тридейтерио-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,65 (м, 2H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,37 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,61 (м, 3H), 6,71 (м, 4 H), 6,97 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,04 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,70 (с, 1H)	527
210		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,74 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,28 (с, 3H),2,38 (м, 1H), 2,44 (м перекрыт, 5H), 2,60 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,5 и 6,2 Гц, 1H), 3,41 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,62 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,71 (д, J=7,5 Гц, 2H), 6,85 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,96 (м, 3H), 7,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 13 (с, 1H)	536
211		4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,15 (с, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35-2,55 (м, 6 H), 2,61 (м, 1H), 2,78 (м, 1H), 3,42 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,63 (м, 4 H), 6,97 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,19 (м, 3H), 7,85 (дд, J=8,1 и 1,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,5 Гц, 1H), 13,1 (с, 1H)	552
212		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[2-фтор-4-(трифтор-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,72 (м, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,46 (д, J=7,5 Гц, 2H), 2,53 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,1 Гц, 1H), 3,35 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,59 (д, J=8,5 Гц, 2H), 6,75 (м, 4 H), 7,06 (м, 2H), 7,22 (т, J=8,1 Гц, 1H), 7,29 (д, J=10,1 Гц, 1H), 9,83 (с, 1H)	578
213		4-[4-(дифтор-метокси)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35-2,60 (м, 6 H), 2,66 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,35 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,61 (м, 2H), 6,72 (м, 4 H), 6,86 (дд, J=8,4 и 1,8 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,14 (т, J=8,5 Гц, 1H), 7,25 (т, J=73,7 Гц, 1H), 9,80 (с, 1H)	560
214		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,17 (м, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,61 (м, 4 H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,34 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,61 (д, J=8,1 Гц, 2H), 6,79 (м, 4 H), 7,05 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,18 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,31 (д, J=8,1 Гц, 2H), 9,73 (с, 1H)	560
215		4-(2,6-дифтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (дкв, J=13,4, 6,9 Гц, 1H), 2,41 (м, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,67 (с, 1H), 2,80 (с, 1H), 3,37 (д, J=6,2 Гц, 2H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,72 (м, 6 H), 7,03 (м, 2H), 7,84 (м, 1H), 9,79 (с, 1H)	513
216		4-(4-третбутил-фенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (с, 9 H), 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 6,8 Гц, 1H), 2,37 (м, 1H), 2,46 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,55 (м, 3H), 2,65 (м, 1H), 2,78 (дд, J=10,2 и 6,2 Гц, 1H), 3,27 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,59 (д, J=8,6 Гц, 2H), 6,72 (м, 4 H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,08 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 9,66 (с, 1H)	532
217		4-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,41 (м, 5H), 2,54 (с, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 3,34 (с, 2H), 4,07 (кв, J=6,9 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, J=6,5, 6,5 Гц, 1H), 6,64 (м, 2H), 6,71 (м, 4 H), 6,85 (м, 2H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	556
218		4-[4-(фторметокси)-фенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45-2,60 (м, 5H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,31 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 5,81 (д, J=54,4 Гц, 2H), 6,61 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,72 (м, 4 H), 6,93 (д, J=8,6 Гц, 2H), 7,03 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,15 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,71 (с, 1H)	524
219		4-(3,5-диметил-изоксазол-4-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,01 (с, 3H), 2,07 (с, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,38 (кв, J=6,7 Гц, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,4 Гц, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,37 (м, 2H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,77 (с, 1H), 6,71 (м, 6 H), 7,06 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,77 (с, 1H)	495
220		4-(4-этокси-2,5-дифторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,31 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,73 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (м, 4 H), 2,54 (м, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,3, 6,2 Гц, 1H), 3,34 (д, J=6,7 Гц, 2H), 4,08 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,76 (м, 1H), 6,69 (м, 6 H), 6,88 (дд, J=11,7, 7,0 Гц, 1H), 6,99 (м, 1H), 7,04 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,76 (с, 1H)	556
221		4-(3-хлор-4-этокси-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,74 (м, 3H), 2,15 (с, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,44 (м, 4 H), 2,55 (м, 1H), 2,64 (д, J=6,6 Гц, 1H), 2,76 (м, 1H), 3,36 (м, 2H), 4,07 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,62-6,78 (м, 6 H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (т, J=8,2 Гц, 1H), 7,05 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,75 (с, 1H)	572
222		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-[4-(трифтор-метил-сульфанил)-фенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 3H), 2,61 (м, 6 H), 2,77 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,58 (м, 2H), 6,70 (м, 4 H), 7,05 (д, J=2,1 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,53 (д, J=8,1 Гц, 2H), 9,80 (м, 1H)	576
223		4-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,41 (м, 5H), 2,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,66 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1H), 3,34 (с, 2H), 4,47 (дт, J=47,7, 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, J=6,6, 6,6 Гц, 1H), 6,11 (дд, J=8,0, 1,4 Гц, 1H), 6,23 (с, 2H), 6,69 (м, 6 H), 7,02 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=10,1, 8,3 Гц, 1H), 9,71 (с, 1H)	510
224		4-[4-(диэтил-амино)-2-фторфенил]-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (т, J=7,0 Гц, 6 H), 1,75 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,40 (м, 5H), 2,54 (с, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (дд, J=10,2, 6,2 Гц, 1H), 3,27 (кв, J=6,9 Гц, 4 H), 3,33 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,73 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,27 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 6,32 (дд, J=14,5, 2,2 Гц, 1H), 6,64 (м, 6 H), 6,80 (т, J=8,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=2,3 Гц, 1H), 9,68 (с, 1H)	565
225		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензотиепин-8-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,18 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (тд, J=7,3, 2,3 Гц, 2H), 2,62 (м, 4 H), 2,77 (тд, J=10,1, 6,2 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=11,9, 6,4 Гц, 1H), 4,16 (тд, J=12,3, 6,5 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, J=6,7, 6,7 Гц, 1H), 6,62 (м, 2H), 6,69 (м, 2H), 6,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (м, 1H), 7,25 (м, 5H), 10,26 (с, 1H)	576
226		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифтор-метокси)фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензо-тиепин-8-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,48 (м, 2H), 2,64 (м, 4 H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,01 (м, 1H), 4,16 (тд, J=12,2 и 6,5 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,64 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,70 (д, J=8,3 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,3 и 2,6 Гц, 1H), 7,25 (м, 5H), 10,24 (с, 1H)	576
227		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-2,3-дигидро-1λ⁴-бензотиепин-8-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,39 (д, J=4,8 Гц, 3H), 2,62 (м, 4 H), 2,80 (м, 1H), 3,00 (дд, J=11,9, 6,7 Гц, 1H), 4,16 (тд, J=12,1, 6,2 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 4,75 (с, 1H), 6,66 (м, 4 H), 6,79 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,89 (дд, J=8,3, 2,4 Гц, 1H), 7,23 (м, 5H), 10,23 (с, 1H)	576
228		5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидрокси-фенил)-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензотиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,62 (м, 1H), 2,73 (д, J=6,5 Гц, 2H), 2,80 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,67 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,52-6,61 (м, 3H), 6,63 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,83 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (м, 3H), 7,40 (д, J=2,7 Гц, 1H), 9,22 (с, 1H), 10,35 (с, 1H)	524
229		4-(2-хлор-4-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,87 (м, 3H), 2,20-3,00 (м, 10 H), 3,75 (м, 2H), 4,48 (д, J=46,8 Гц, 2H), 4,84 (м, 1H), 6,74 (м, 3H), 6,88 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,07 (м, 3H), 7,43 (м, 1H), 7,50 (m J=7,9 Гц, 1H), 10,44 (с, 1H)	560
230		4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,25 (с, 3H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,53 (м, 1H), 2,65 (м, 3H), 2,78 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,70 (т, J=6,5 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,65 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,78 (м, 3H), 6,86 (м, 2H), 7,01 (м, 2H), 7,40 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,47 (с, 1H)	540
231		4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,46 (т, J=7,0 Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,83 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 4,73 (м, 1H), 6,67 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,76 (д, J=8,0 Гц, 2H), 6,88 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,05 (м, 2H), 7,26 (дд, J=8,3 и 2,0 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 7,66 (д, J=2,0 Гц, 1H), 10,45 (с, 1H)	577
232		4-(2-хлор-3-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,40 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,52-2,70 (м, 4 H), 2,85 (м, 3H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,75 (м, 1H), 6,49 (с, 2H), 6,66 (с, 1H), 6,70 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,89 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,97 (тд, J=8,5 и 2,5 Гц, 1H), 7,08 (м, 1H), 7,32 (дд, J=8,9 и 2,5 Гц, 1H), 9,44 (с, 1H)	560
233		4-(4-хлор-2-фторфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,22 (м, 1H), 2,34 (м, 1H), 2,46 (т, J=7,3 Гц, 2H), 2,54 (д, J=2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 3H), 2,79 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 3,74 (д, J=6,5 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (д, J=6,8 Гц, 1H), 6,68 (м, 2H), 6,76 (м, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99 (т, J=8,3 Гц, 1H), 7,04 (дд, J=8,4 и 2,6 Гц, 1H), 7,11 (дд, J=8,3, 1,9 Гц, 1H), 7,43 (м, 2H), 10,48 (с, 1H)	560
234		4-(4-фтор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,1 Гц, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,64 (м, 1H), 2,78 (м, 2H), 3,71 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,68 (д, J=8,7 Гц, 2H), 6,83 (м, 2H), 7,02 (м, 3H), 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,40 (с, 1H)	540
235		4-(3-хлор-2-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,29 (с, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,5 Гц, 2H), 2,54 (м, 2H), 2,62 (м, 1H), 2,80 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,63 (д, J=7,0 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,01 (м, 3H), 7,25 (д, J=7,5 Гц, 1H), 7,42 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,43 (с, 1H)	556
236		4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1,1-диоксо-2,3-дигидро-1λ⁶-бензо-тиепин-8-ол	C	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,19 (м, 1H), 2,26 (с, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,45 (т, J=8,1 Гц, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,63 (м, 1H), 2,79 (м, 2H), 3,72 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,8 и 5,8 Гц, 2H), 4,72 (м, 1H), 6,63 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,69 (д, J=8,9 Гц, 2H), 6,87 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,01 (м, 2H), 7,07 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,26 (с, 1H), 7,41 (д, J=2,6 Гц, 1H), 10,41 (с, 1H)	556
237		6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,06 (м, 2H), 2,18 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,34 (м, 1H), 2,45 (т, J=7,5 Гц, 4 H), 2,54 (д, J=2,7 Гц, 1H), 2,70 (м, 3H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,59 (д, J=1,0 Гц, 2H), 6,72 (с, 1H), 6,88 (м, 2H), 7,08 (м, 2H), 7,56 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,47 (с, 1H)	491
238		6-(2,4-дихлорфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-пиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,18 (м, 5H), 2,37 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,57 (м, 1H), 2,73 (м, 4 H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,22 (м, 1H), 6,61 (дд, J=8,5 и 2,3 Гц, 1H), 6,66 (д, J=8,5 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,34 (с, 2H), 7,58 (с, 1H), 7,99 (с, 2H), 9,57 (с, 1H)	528
239		6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,08 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,73 (м, 4 H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 6,59 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,19 (т, J=73,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H)	527
240		6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,13 (м, 5H), 2,34 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (д, J=2,8 Гц, 1H), 2,72 (м, 4 H), 4,18 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,55 (м, 3H), 6,64 (д, J=7,7 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,13 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,66 (дд, J=10,0, 8,3 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H)	522
241		6-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,78 (м, 3H), 2,08 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,35 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (д, J=2,3 Гц, 1H), 2,73 (м, 4 H), 4,47 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, J=6,8, 6,8 Гц, 1H), 6,59 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 6,98 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16 (м, 3H), 7,19 (т, J=73,3 Гц, 1H), 7,59 (д, J=2,1 Гц, 1H), 9,49 (с, 1H)	543
242		6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,17 (с, 6 H), 1,76 (м, 3H), 2,04 (д, J=6,8 Гц, 2H), 2,20 (м, 3H), 2,34 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (м, 3H), 2,65 (м, 3H), 2,76 (дд, J=10,5 и 6,3 Гц, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,23 (д, J=6,9 Гц, 1H), 5,43 (с, 1H), 6,22 (д, J=7,9 Гц, 1H), 6,54 (м, 3H), 6,68 (м, 2H), 6,72 (с, 1H), 7,10 (дд, J=8,5 и 2,4 Гц, 1H), 7,55 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,35 (с, 1H)	528
243		6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиразин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,12 (м, 2H), 2,22 (м, 1H), 2,34 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,61 (дд, J=10,6 и 2,3 Гц, 1H), 2,70 (м, 4 H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,22 (м, 1H), 6,57 (м, 2H), 6,72 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,87 (дд, J=8,4 и 1,7 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=10,8 и 1,8 Гц, 1H), 7,37 (т, J=8,4 Гц, 1H), 7,66 (д, J=1,2 Гц, 1H), 8,12 (д, J=1,2 Гц, 1H), 9,50 (с, 1H)	512
244		6-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-пиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,09 (м, 2H), 2,17-2,41 (м, 7 H), 2,44 (м, 2H), 2,57 (д, J=10,8 Гц, 2H), 2,70 (м, 3H), 4,47 (дт, J=47,4 и 5,8 Гц, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,60 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,64 (д, J=7,5 Гц, 1H), 6,74 (с, 1H), 6,91 (м, 2H), 7,13 (т, J=7,9 Гц, 1H), 7,98 (с, 2H), 9,54 (с, 1H)	492
245		6-(2,4-дихлорфенил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,75 (м, 3H), 2,15 (м, 4 H), 2,38 (м, 5H), 2,64 (м, 2H), 2,76 (м, 1H), 2,95 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,5 и 5,9 Гц, 2H), 5,22 (м, 1H), 6,44 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,57 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,77 (т, J=8,7 Гц, 1H), 7,13 (дд, J=8,4 и 2,0 Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,0 HZ, 1H), 7,29 (д, J=7,0 HZ, 1H), 7,58 (с, 2H), 9,97 (с, 1H)	545
246		6-(4-этокси-2,3-дифторфенил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) Shift 1,32 (т, J=6,97 Гц, 3H), 1,78 (м, 3H), 2,07-2,32 (м, 5H), 2,37 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,60 (м, 2H), 2,72 (м, 3H), 4,11 (кв, J=7,00 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,5 и 6,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,61 (м, 1H), 6,66 (д, J=8,31 Гц, 1H), 6,75 (д, J=2,20 Гц, 1H), 6,93 (т, J=8,0 Гц, 1H), 7,01 (т, J=7,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 2H), 9,56 (с, 1H)	540
247		6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,19 (м, 5H), 2,37 (м, 3H), 2,58 (м, 1H), 2,74 (м, 2H), 2,94 (м, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,92 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,31 (кв, J=8,2 Гц, 2H), 7,61 (с, 2H), 7,77 (д, J=7,7 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 12,91 (м, 1H)	555
248		6-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-карбоновая кислота		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,14 (м, 3H), 2,26 (м, 2H), 2,38 (м, 3H), 2,56 (дд, J=10,6 и 2,6 Гц, 1H), 2,68 (м, 1H), 2,76 (дд, J=10,5 и 6,2 Гц, 1H), 2,86 (т, J=6,7 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 6,62 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,89 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,00-7,40 (м, 5H), 7,62 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,75 (дд, J=8,0 и 1,4 Гц, 1H), 7,90 (д, J=1,4 Гц, 1H), 12,90 (с, 1H)	571
249		6-[4-(дифтор-метокси)-3-фторфенил]-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,76 (м, 3H), 2,07 (м, 2H), 2,19 (м, 1H), 2,25-2,40 (м, 3H), 2,44 (м, 2H), 2,55 (дд, J=10,7 и 2,8 Гц, 1H), 2,65-2,85 (м, 4 H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,24 (м, 1H), 6,43 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,59 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,76 (t, J=8,7 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,22 (м, 4 H), 7,61 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,94 (с, 1H)	561
250		6-(4-хлор-3-метилфенил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,74 (м, 3H), 2,06 (д, J=6,7 Гц, 2H), 2,17 (м, 6 H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (м, 2H), 2,55 (м, 1H), 2,77 (м, 4 H), 4,46 (дт, J=47,4, 6,0 Гц, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,43 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,58 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,76 (т, J=8,7 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,1, 1,7 Гц, 1H), 7,17 (м, 3H), 7,58 (д, J=2,2 Гц, 1H), 9,92 (с, 1H)	525
251		6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-5-[2-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-5-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3H), 1,79 (м, 3H), 2,07-2,39 (м, 6 H), 2,46 (м, 2H), 2,58 (д, J=10,1 Гц, 1H), 2,68 (м, 3H), 2,81 (дд, J=9,9 и 6,4 Гц, 1H), 3,93 (д, J=15,0 Гц, 1H), 4,18 (кв, J=7,0 Гц, 2H), 4,48 (дт, J=47,4 и 3,0 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,60-6,75 (м, 4 H), 7,73 (дд, J=8, и 4,5 Гц, 1H), 9,60 (с, 1H)	523
252		6-(6-этокси-2-фтор-3-пиридил)-1-фтор-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,77 (м, 3H), 2,08 (м, 2H), 2,20 (м, 3H), 2,36 (м, 1H), 2,44 (м, 2H), 2,56 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,78 (м, 3H), 4,19 (кв, J=7,1 Гц, 2H), 4,46 (дт, J=47,4 и 5,9 Гц, 2H), 5,23 (м, 1H), 6,44 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,60 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,65 (д, J=8,1 Гц, 1H), 6,76 (т, J=8,6 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,6 и 2,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=9,7 и 8,4 Гц, 1H), 9,90 (с, 1H)	540
253		5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-6-[4-(трифтор-метокси)-фенил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол	A	1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,73 (м, 3H), 2,08 (м, 2H), 2,18 (м, 1H), 2,31 (м, 3H), 2,42-2,52 (м, 3H), 2,71 (м, 4 H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 5,21 (м, 1H), 6,58 (м, 3H), 6,72 (с, 1H), 7,11 (дд, J=8,5 и 2,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,55 (д, J=2,0 Гц, 1H), 9,48 (с, 1H)	543
254		6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-пиримидин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,85 (м, 3H), 2,20 (м, 1H), 2,35 (м, 1H), 2,45 (тд, J=7,3 и 2,3 Гц, 2H), 2,52-2,70 (м, 4 H), 2,77 (тд, J=10,1 и 6,2 Гц, 1H), 3,00 (дд, J=11,9 и 6,4 Гц, 1H), 4,16 (м, 1H), 4,46 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,74 (м, 1H), 6,63 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,69 (д, J=7,8 Гц, 2H), 6,79 (д, J=8,3 Гц, 1H), 6,90 (дд, J=8,3 и 22 Гц, 1H), 7,25 (м, 5H), 10,26 (с, 1H)	512
255		5-[(E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-бут-1-енил]-1H-индазол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 0,88 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,72 (м, 3H), 2,15 (м, 1H), 2,43 (м, 6 H), 2,60 (м, 1H), 2,75 (дд, J=10,4 и 6,2 Гц, 1H), 4,44 (дт, J=47,4 и 6,1 Гц, 2H), 4,67 (м, 1H), 6,56 (д, J=8,8 Гц, 2H), 6,80 (д, J=8,8 Гц, 2H), 7,15 (м, 2H), 7,32 (м, 2H), 7,54 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,65 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 13,08 (с, 1H)	522
256		1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метил-пропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-пиридо[3,4-b]индол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,18 (м, 6 H), 1,75 (м, 3H), 2,29-2,40 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,60-2,75 (м, 3H), 2,87 (м, 3H), 3,52 (м, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,88 (м, 1H), 5,12 (с, 1H), 6,60 (д, J=11,1 Гц, 2H), 6,98 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,52 (с, 1H)	518
257		1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метил-пропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидро-пиридо[3,4-b]индол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,04 (д, J=6,4 Гц, 3H), 1,18 (м, 6 H), 1,75 (м, 3H), 2,29 (м, 3H), 2,46 (м, 2H), 2,64 (м, 3H), 2,87 (м, 3H), 3,50 (м, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,89 (м, 1H), 5,12 (с, 1H), 6,60 (д, J=11,1 Гц, 2H), 6,98 (м, 2H), 7,18 (д, J=7,8 Гц, 1H), 7,39 (д, J=7,6 Гц, 1H), 10,52 (с, 1H)	518
258		2-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-3-(4-гидрокси-фенил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксатиин-6-ол		1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ ppm: 1,77 (м, 3H), 2,21 (м, 1H), 2,39 (м, 1H), 2,47 (м, 2H), 2,56 (дд, J=10,3 и 2,6 Гц, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,81 (дд, J=10,3 и 6,2 Гц, 1H), 4,47 (дт, J=47,4 и 6,0 Гц, 2H), 4,58 (д, J=1,8, 1H), 4,79 (м, 1H), 5,38 (д, J=1,8 Гц, 1H), 6,50 (м, 4 H), 6,72 (т, J=9,0 Гц, 4 H), 6,80 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,97 (д, J=8,7 Гц, 2H), 9,15 (с, 1H), 9,26 (с, 1H)	482

В следующих далее примерах описано получение некоторых соединений по изобретению. Номера соединений, приведенных ниже в примерах, совпадают с номерами соединений, приведенных выше в таблице 1, Все реакции проводятся в инертной атмосфере, если не указано иначе.

Промежуточные соединения.

Промежуточное соединение (Ib1). 7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил трифторметансульфонат

К смеси 7-метокси-3,4-дигидронафталин-1(2H)-она (32,5 г, 184,44 ммоль), THF (500 мл) и N,N-бис(трифторметилсульфонил)-анилина (79,07 г, 221,32 ммоль), охлажденной до -50°C, добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид калия (246 мл, 221,32 ммоль) в виде 0,9M раствора в THF. Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при -50°C и в течение 20 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и добавляли воду (500 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и н-гептана (10/90, по объему) с получением 55 г (96%) 7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил трифторметансульфоната (Ib1) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 309

Промежуточное соединение (Ic1). 4-(7-метокси-3,4-дигидро-нафталин-1-ил)фенол

К смеси 7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил трифторметан-сульфонат (Ib1) (96 г, 311,41 ммоль), (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (42,95 г, 311,41 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (11,39 г, 15,57 ммоль) в диоксане (1000 мл) добавляли по каплям 1,5 M раствор Cs₂CO₃ (384 мл, 576 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре. Добавляли воду (150 мл) и EtOAc (500 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc и н-гептана (10/90, по объему) с получением 55 г (70%) 4-(7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Ic1) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 253

Промежуточное соединение (Id1). 4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенол

К раствору 4-(7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Ic1) (55 г, 217,99 ммоль) в THF (1000 мл) добавляли пиридиния бромида пербромид (69,72 г, 217,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (500 мл), затем доводили величину pH до 8 раствором NaHCO_3, добавляли EtOAc (500 мл). После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растирали со смесью диизопропилового эфира и гептана (50/50, по объему). Образовавшееся твердое вещество фильтровали и сушили с получением 57 г (79%) 4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Id1) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 331

Промежуточное соединение (Ie1). (S)-третбутил 3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Id1) (1,01 г, 3,06 ммоль) в THF (19 мл) добавляли (R)-третбутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилат (635 мг, 3,39 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (975 мг, 5,66 ммоль) и трифенилфосфин (1,48 г, 5,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему) с получением 1,46 г (95%) (S)-третбутил 3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (Ie1). LC/MS (m/z, MH⁺): 500

Промежуточное соединение (If1). (S)-3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидина гидрохлорид

К раствору (S)-третбутил 3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (Ie1) (15 г, 29,97 ммоль) в MeOH (260 мл), добавляли 4N хлористоводородную кислоту в диоксане (70 мл, 280,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток растирали с диизопропиловым эфиром и фильтровали с получением 11,90 г (91%) (S)-3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидина гидро-хлорида (If1) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 400

Промежуточное соединение (If2). (S)-7-бром-8-(4-(пирролидин-3-илокси)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ол

К раствору (S)-3-(4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенокси)пирролидина гидрохлорида (If1) (6,59 г, 15,09 ммоль) в DCM (200 мл) добавляли по каплям 1M трибромид бора в DCM (45,26 мл, 45,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали при 0°C и добавляли воду (10 мл). Доводили величину pH до 8 путем добавления 2N NaOH. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток подвергали обработке на колонках с сильным катионообменником (SCX) (Isolute Flash SCX-2; 20 г): колонки с SCX приводили в равновесие с MeOH и вводили соединение в виде раствора в MeOH. Элюировали с помощью MeOH, затем с MeOH, 2M NH₃/дихлорметан с получением 5,83 г (100%) (S)-7-бром-8-(4-(пирролидин-3-илокси)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ола (If2) который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 386

Промежуточное соединение (Ig1). (S)-7-бром-8-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ол

К раствору (S)-7-бром-8-(4-(пирролидин-3-илокси)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ола (If2) (2 г, 5,18 ммоль) в DMF (40 мл), добавляли карбонат калия (716 мг, 5,18 ммоль) и 1-йод-3-фторпропан (0,58 мл, 5,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду. Полученное смолообразное вещество фильтровали и промывали водой, и очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (97/03, по объему) с получением 520 мг (18%) (S)-7-бром-8-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ола (Ig1). LC/MS (m/z, MH⁺): 446

Соединение (c). Третбутил (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенола (82,7 г, 364,51 ммоль) в THF (2 л) добавляли в атмосфере аргона (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидин (84,43 г, 437,41 ммоль), затем N,N,N',N'-тетраметилазодикарбоксамид (99,1 г, 546,77 ммоль). Прозрачная реакционная смесь приобретала оранжевый цвет, и добавляли трифенилфосфин (143,41 г, 546,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, и за это время образовывался осадок трифенилфосфиноксида (Ph₃P=O). Реакционную смесь выливали в воду (1,5 л) и экстрагировали с помощью EtOAc (3×1,5 л). Собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток переносили в диизопропиловый эфир (1,5 л), и образовавшееся твердое вещество (Ph₃P=O) фильтровали. Растворитель концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гептана и EtOAc (90/10, по объему) с получением 145 г (100%) третбутил (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилата (c) в виде бесцветного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 390

Соединение (d). (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси]пирролидина гидрохлорид

К раствору третбутил (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин-1-карбоксилата (c) (80 г, 195,23 ммоль) в MeOH (450 мл) медленно добавляли 4N HCl в диоксане (250 мл). Через 1,5 часа, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток помещали в Et₂O при перемешивании с получением твердого вещества, которое затем фильтровали и сушили под вакуумом с получением 61,8 г (95%) (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси]пирролидина гидрохлорида (d) в виде белого порошка. LC/MS (m/z, MH⁺): 290

Реагент (1). (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]пирролидин

К суспензии (3S)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси]пирролидина гидрохлорида (d) (20 г, 61,42 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) добавляли K₂CO₃ (21,22 г, 153,54 ммоль) и 1-йод-3-фторпропан (12,15 г, 61,42 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь фильтровали и промывали ацетонитрилом. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM, и образовавшееся твердое вещество фильтровали и промывали с помощью DCM. Фильтрат концентрировали с получением 21,5 г (100%) (3S)-1-(3-фторпропил)-3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси]пирролидина (1) 21,5 г (100%) в виде желтой пены. LC/MS (m/z, MH⁺): 350

Промежуточное соединение (Ia1). 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила пивалат

К раствору 8-гидрокси-1-тетралона (2,52 г, 15,23 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли карбонат калия (2,10 г, 15,23 ммоль) и пивалоилхлорид (1,88 мл, 15,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему) с получением 3,75 г (100%) 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила пивалата (Ia1). LC/MS (m/z, MH⁺): 247

Промежуточное соединение (Ib2). 5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалат

К раствору 5-оксо-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ила пивалата (Ia1) (3,75 г, 15,22 ммоль) в DCM (125 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,92 мл, 22,84 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (5,17 мл, 30,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (80/20-60/40, по объему) с получением 5,02 г (87%) 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата (Ib2). LC/MS (m/z, MH⁺): 379

Промежуточное соединение (Ih1). (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалат

К раствору 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-7,8-дигидро-нафталин-2-ила пивалата (Ib2) (2 г, 5,29 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-фенокси)пирролидина (1) (1,85 г, 5,29 ммоль) в диоксане (14 мл) и раствору 1,5 M Cs₂CO₃ (7 мл, 10,5 ммоль) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (273 мг, 0,317 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-4%, по объему) с получением 1,56 г (66%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата (Ih1). LC/MS (m/z, MH⁺): 452

Промежуточное соединение (Ig2). (S)-6-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата гидробромид

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата (Ih1) (1,46 г, 3,23 ммоль) в DCM (15 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,26 г, 3,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл) и DCM (50 мл). Водную фазу промывали с помощью DCM три раза, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-4%, по объему) с получением 1,85 г (94%) (S)-6-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата гидробромида (Ig2). LC/MS (m/z, MH⁺): 530

Промежуточное соединение (Ig3). (S)-6-бром-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидро-нафталин-2-ол

К раствору (S)-6-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ила пивалата гидробромида (Ig2) (1,84 г, 3,01 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 2N NaOH (2,23 мл, 24,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и добавлялии8 мл 1N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении с получением 1,24 г (93%) (S)-6-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7,8-дигидронафталин-2-ола (Ig3). LC/MS (m/z, MH⁺): 446

Промежуточное соединение (Ia2). 4-оксохроман-7-ила пивалат

К раствору 7-гидроксихроман-4-она (2 г, 12,18 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (1,85 г, 13,40 ммоль) и пивалоилхлорид (1,65 мл, 13,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-0/100, по объему) с получением 2,15 г (71%) 4-оксохроман-7-ила пивалата (Ia2). LC/MS (m/z, MH⁺): 249

Промежуточное соединение (Ib3). 4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2H-хромен-7-ила пивалат

К раствору 4-оксохроман-7-ила пивалата (Ia2) (2,15 г, 7,19 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,05 мл, 12,85 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,93 мл, 17,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение одного часа и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (80/20-40/60, по объему) с получением 920 мг (34%) 4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2H-хромен-7-ила пивалата (Ib3). LC/MS (m/z, MH⁺): 381

Промежуточное соединение (Ih2). (S)-4-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ила пивалат

К раствору 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2H-хромен-7-ила пивалата (Ib3) (920 мг, 2,42 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (845 мг, 2,42 ммоль) в диоксане (6,5 мл) и раствору 1,5 M Cs₂CO₃ (3,23 мл, 4,84 ммоль) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (125 мг, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-4%, по объему) с получением 790 мг (72%) (S)-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ила пивалата (Ih2). LC/MS (m/z, MH⁺): 454

Промежуточное соединение (Ig4). (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ила пивалата гидробромид

К раствору (S)-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2H-хромен-7-ила пивалата (Ih2) (790 мг, 1,74 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли трибромид пиридиния (681 мг, 1,92 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл) и DCM (50 мл). Водную фазу промывали с помощью DCM три раза, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-4%, по объему) с получением 0,77 г (72%) (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ила пивалата гидробромида (Ig4). LC/MS (m/z, MH⁺): 532

Промежуточное соединение (Ig5). (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ол

К раствору (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-хромен-7-ила пивалата гидробромида (Ig4) (775 мг, 1,26 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли 2N NaOH (0,94 мл, 24,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 15 минут при комнатной температуре и добавляли 8 мл 1N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой и EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении с получением 0,57 г (100%) (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)-2H-хромен-7-ола (Ig5). LC/MS (m/z, MH⁺): 448

Промежуточное соединение (Ia3). 2,2-Диметилпропионовой кислоты 4-оксотиохроман-7-иловый эфир

К раствору 7-гидрокситиохроман-4-она (450 мг, 2,5 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли карбонат калия (500 мг, 3,6 ммоль) и пивалоилхлорид (0,45 мл, 3,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему) с получением 696 мг (74%) 2,2-диметилпропионовой кислоты 4-оксотиохроман-7-илового эфира (Ia3) в виде желтого масла. [MH]⁺=265

Промежуточное соединение (Ib4). 4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К раствору 2,2-диметилпропионовой кислоты 4-оксотиохроман-7-илового эфира (Ia3) (32 г, 121,06 ммоль) в DCM (450 мл) и пиридина (14,69 мл, 181,58 ммоль) в атмосфере аргона добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (40,90 мл, 242,11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и выливали на лед. Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью DCM с получением 30 г (62%) 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ib4). LC/MS (m/z, MH⁺): 397

Промежуточное соединение (Ih3). (S)-4-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К раствору 4-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ib4) (14 г, 35,32 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси)-пирролидина (1) (13 г, 37,22 ммоль) в диоксане (375 мл) и воде (46 мл) в атмосфере аргона добавляли Cs₂CO₃ (24,17 г, 74,17 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (2,31 г, 2,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 48 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-95/05, по объему), с получением 14,2 г (85%) (S)-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ih3). LC/MS (m/z, MH⁺): 470

Промежуточное соединение (Ig6). (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К раствору (S)-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ih3) (14,22 г, 30,28 ммоль) в THF (350 мл) в атмосфере аргонадобавляли трибромид пиридиния (11,62 г, 36,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 17,57 г (100%) (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ig6). LC/MS (m/z, MH⁺): 548

Промежуточное соединение (Ig7). (S)-3-бром(-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ол

К раствору (S)-3-бром-4-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ig6) (17,57 г, 32,03 ммоль) в MeOH (350 мл) в атмосфере аргона добавляли 5M гидроксид магния (25,62 мл, 128,11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляли 5M хлористоводородную кислоту (20 мл), и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-98/02, по объему), с получением 4,8 г (32%) (S)-3-бром(-4-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2H-тиохромен-7-ола (Ig7). LC/MS (m/z, MH⁺): 464

Промежуточное соединение (Ia4). 8-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-бензо[b]оксепин-5-он

Раствор 8-метокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (2,5 г, 13,01 ммоль) в 47% водной HBr (25 мл) и уксусной кислоте (12,5 мл) механически перемешивали при 115°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 700 мг (30%) 8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia4) в виде оранжевого порошка. LC/MS (m/z, MH⁺): 179

Промежуточное соединение (Ia5). 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia4) (690 мг, 3,87 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли карбонат калия (535 мг, 3,87 ммоль) и пивалоилхлорид (0,48 мл, 3,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему), с получением 796 мг (78%) 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалата (Ia5) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 263

Промежуточное соединение (Ib5). 5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia5) (4,42 г, 16,85 ммоль) в DCM (120 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (2,13 мл, 25,28 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (5,73 мл, 33,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-90/10, по объему), с получением 4,42 г (67%) 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib5) в виде зеленого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 395

Промежуточное соединение (Ih4). (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-бензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib5) (2,2 г, 5,58 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (1,95 г, 5,58 ммоль) в диоксане (38 мл) и воде (5 мл) добавляли в атмосфере аргона Cs₂CO₃ (3,82 г, 11,72 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (456 мг, 0,56 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-10%, по объему), с получением 2,6 г (99%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ih4). LC/MS (m/z, MH⁺): 468

Промежуточное соединение (Ig8). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ih4) (2,6 г, 5,56 ммоль) в THF (100 мл) добавляли трибромид пиридиния (2,37 г, 6,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (20 мл) и DCM (60 мл). Доводили величину pH до 7 путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO_3. Водную фазу промывали с помощью DCM три раза, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органические фазы испаряли при пониженном давлении с получением 3,04 г (100%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig8) в виде черного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 546

Промежуточное соединение (Ig9). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig8) (3,04 г, 5,56 ммоль) в MeOH (75 мл) добавляли 5N NaOH (4,45 мл, 22,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли 4,5 мл 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в EtOAc. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью EtOAc. Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-05%, по объему), с получением 1,33 г (52%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола (Ig9). LC/MS (m/z, MH⁺): 462

Промежуточное соединение (Ia5). 7-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 7,8-дифтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 3,4-дифторфенола (5 г, 38,43 ммоль) в THF (60 мл) добавляли карбонат калия (5,84 г, 42,28 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (8,06 г, 42,28 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл), воду (50 мл) и 32% гидроксид натрия (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (100 г), затем доводили величину pH до 3 путем добавления 5N HCl. Твердое вещество фильтровали и сушили путем нагревания при пониженном давлении над P₂O_5. К полученному желтому порошку добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 20 г), затем смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. Медленно добавляли лед, и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении над P₂O₅ с получением 6 г (78%) 7,8-дифтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 199

Стадия 2. 7-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia5)

Смесь бут-2-ин-1-ола (2,23 г, 31,82 ммоль) и третбутилата натрия (2,23 г, 31,82 ммоль) в DMSO (150 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем добавляли 7,8-дифтор-3,4-дигидро-бензо[b]оксепин-5(2H)-он (3,15 г, 15,89 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 20 секунд. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-60/40, по объему), с получением (1,36 г, 44%) 7-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia5). LC/MS (m/z, MH⁺): 197

Промежуточное соединение (Ia6). 7-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia5) (1,68 г, 8,56 ммоль) в ацетоне (70 мл) добавляли карбонат калия (1,30 г, 9,41 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (1,13 г/1,16 мл, 9,41 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc (50 мл) и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему) с получением 2,4 г (100%) 7-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia6) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 281

Промежуточное соединение (Ib6). 7-фтор-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia6) (2,7 г, 9,63 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,22 мл, 14,45 ммоль) and трифторметансульфоновый ангидрид (3,27 мл, 19,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-70/30, по объему), с получением 2,01 г (51%) 7-фтор-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib6) в виде оранжевого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 413

Промежуточное соединение (Ih5). (S)-7-фтор-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-фтор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib6) (2 г, 4,85 ммоль) и (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диокса-боролан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (1,86 г, 5,34 ммоль) в диоксане (77 мл) и воде (19 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3,16 г, 9,70 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (238 мг, 0,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,91 г (81%) (S)-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ih5). LC/MS (m/z, MH⁺): 486

Промежуточное соединение (Ig10). (S)-4-бром-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору (S)-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ih5) (1,91 г, 3,93 ммоль) в THF (85 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,45 г, 4,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл) и EtOAc. Доводили величину pH до 7 концентрированным раствором NaHCO_3, Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органические фазы испаряли при пониженном давлении, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,56 г (70%) (S)-4-бром-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидро-бензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig10). LC/MS (m/z, MH⁺): 564

Промежуточное соединение (Ig11). (S)-4-бром-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо-[b]оксепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-7-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig10) (1,56 г, 2,76 ммоль) в MeOH (40 мл) добавляли 2N NaOH (7,55 мл, 15,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и доводили величину pH до 7 с помощью 3,5 мл 4N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и к остатку добавляли DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 0,88 г (66%) (S)-4-бром-7-фтор-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола (Ig11) в виде серого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 480

Промежуточное соединение (Ia7). 7-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 7-Хлор-8-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 3-фтор-4-хлорфенола (7 г, 45,86 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат калия (6,97 г, 50,44 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (9,61 г, 50,44 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение двух часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл), воду (50 мл) и 32% гидроксид натрия (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (100 г), затем добавляли 5N HCl для доведения величины pH до 3. Твердое вещество фильтровали и сушили путем нагревания при пониженном давлении над P₂O₅. К полученному желтому порошку добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 50 г), затем смесь нагревали при 110°C в течение двух часов. Медленно добавляли лед (200 г), и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении над P₂O₅. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и гексана (80/20, по объему), с получением 5,1 г (45%) 7-хлор-8-фтор-3,4-дигидробензо[b]-оксепин-5(2H)-она. LC/MS (m/z, MH⁺): 215

Стадия 2. 7-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia7)

Смесь бут-2-ин-1-ола (1,59 г, 22,63 ммоль) и третбутилата натрия (2,17 г, 22,63 ммоль) в DMSO (25 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем добавляли 7-хлор-8-фтор-3,4-дигидро-бензо[b]оксепин-5(2H)-он (2,43 г, 11,31 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 40 секунд. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-60/40, по объему), с получением 1,32 г (55%) 7-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia7). LC/MS (m/z, MH⁺): 213

Промежуточное соединение (Ia8). 7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ил пивалат

К раствору 7-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia7) (1,68 г, 7,90 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли карбонат калия (1,2154 г, 8,79 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (1,26 мл, 10,20 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и распределяли между EtOAc (50 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему), с получением 2,33 г (99%) 7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia8) в виде оранжевого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 297

Промежуточное соединение (Ib7). 7-хлор-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia8) (2,33 г, 7,85 ммоль) в DCM (75 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1 мл, 11,87 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,67 мл, 15,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов и добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-70/30, по объему), с получением 2,05 г (61%) 7-хлор-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib7) в виде оранжевого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 429

Промежуточное соединение (If6). (S)-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-хлор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib7) (2,01 г, 4,69 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (1,80 г, 5,16 ммоль) в диоксане (75 мл) и воде (25 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3,06 г, 9,37 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (229,68 мг, 0,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 2,4 г (100%) (S)-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If6). LC/MS (m/z, MH⁺): 502

Промежуточное соединение (Ig12). (S)-4-бром-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору (S)-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If6) (2,35 г, 4,68 ммоль) в THF (100 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,73 г, 4,87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часа при комнатной температуре. Добавляли воду (50 мл) и EtOAc (100 мл). Доводили величину pH до 7 концентрированным раствором NaHCO_3, Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органические фазы испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,6 г (59%) (S)-4-бром-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig12). LC/MS (m/z, MH⁺): 580

Промежуточное соединение (Ig13). (S)-4-бром-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-7-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig12) (1,59 г, 2,74 ммоль) в MeOH (170 мл) добавляли 2N NaOH (29,4 мл, 58,80 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре, и доводили величину pH до 7 с помощью 15 мл 4N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM в MeOH (95/05, по объему), с получением 1,17 г (86%) (S)-4-бром-7-хлор-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ола (Ig13) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 496

Промежуточное соединение (Ia9). 8-гидрокси-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 8-фтор-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 3-фтор-4-метилфенола (5 г, 39,64 ммоль) в DMF (50 мл) добавляли карбонат калия (6,03 г, 43,61 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (8,31 г, 43,61 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (75 мл), воду (50 мл) и 32% гидроксид натрия (25 мл). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (400 г), затем добавляли 5N HCl до pH 3. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (3×50 мл) и сушили путем нагревания при пониженном давлении над P₂O₅. К полученному желтому порошку добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 130 г), затем смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Медленно добавляли лед, и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении над P₂O₅ с получением 5,86 г (77%) 8-фтор-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 195

Стадия 2. 8-гидрокси-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia9)

Смесь бут-2-ин-1-ола (1,57 мл, 20,60 ммоль) и третбутилата натрия (1,98 г, 20,60 ммоль) в DMSO (17 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем добавляли 8-фтор-7-метил-3,4-дигидро-бензо[b]оксепин-5(2H)-он (2 г, 10,30 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 2 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (150 мл) и DCM (100 мл). Доводили величину pH до 3 путем добавления 1N HCl. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-60/40, по объему), с получением 0,74 г (37%) 8-гидрокси-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia9). LC/MS (m/z, MH⁺): 193

Промежуточное соединение (Ia10). 7-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 8-гидрокси-7-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia9) (0,74 г, 3,82 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли карбонат калия (581 мг, 4,21 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (0,52 мл, 4,21 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc (50 мл) и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1 г (100%) 7-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia10) в виде оранжевого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 277

Промежуточное соединение (Ib8). 7-метил-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалата (Ia10) (1,06 г, 3,84 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (0,49 мл, 5,75 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (1,30 мл, 7,67 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 1,34 г (86%) 7-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib8) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 409

Промежуточное соединение (If7). (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 7-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib8) (1,34 г, 3,28 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (1,15 г, 3,28 ммоль) в диоксане (20 мл) и воде (4 мл), добавляли Cs₂CO₃ (2,25 г, 6,89 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (268 мг, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5,5 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM - MeOH (95:05, по объему), с получением 1,58 г (100%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If7). LC/MS (m/z, MH⁺): 482

Промежуточное соединение (Ig14). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо-[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If7) (1,58 г, 3,28 ммоль) в THF (60 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,40 г, 3,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (100 мл) и EtOAc. Доводили величину pH до 7 концентрированным раствором NaHCO₃. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органические фазы испаряли при пониженном давлении с получением 1,84 г (100%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig14), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 560

Промежуточное соединение (Ig15). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо-[b]оксепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ig14) (1,84 г, 3,28 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 5N NaOH (2,63 мл, 13,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, и доводили величину pH до 7 с помощью 4,5 мл 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95:05, по объему), с получением 1,19 г (71%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-7-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола (Ig15) в виде бежевых хлопьев. LC/MS (m/z, MH⁺): 476

Промежуточное соединение (Ia11). 9-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 8,9-дифтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 2,3-дифторфенола (5 г, 37,67 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат калия (5,73 г, 41,43 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (7,90 г, 41,43 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл), воду (50 мл) и 32% гидроксид натрия (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (100 г) и EtOAc (300 мл), затем добавляли 5N HCl до pH 3. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К полученному маслу добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 100 г), затем смесь нагревали при 80°C в течение 1 часа. Медленно добавляли лед (300 г), и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 5,1 г (68%) 8,9-дифтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 199

Стадия 2. 9-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia11)

Смесь бут-2-ин-1-ола (2,53 г, 35,32 ммоль) и третбутилата натрия (3,39 г, 35,32 ммоль) в DMSO (35 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем, добавляли 8,9-дифтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (3,5 г, 17,66 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (150 мл) и EtOAc (100 мл). Доводили величину pH до 3 путем добавления 1N HCl. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100:0-50:50, по объему), с получением 0,99 г (29%) 9-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia11) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 197

Промежуточное соединение (Ia12). 9-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-фтор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia11) (1,2 г, 6,12 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляли карбонат калия (845 мг, 6,12 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (0,75 мл, 6,12 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему), с получением 1,69 г (99%) 9-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia12) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 281

Промежуточное соединение (Ib9). 9-фтор-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-фтор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia12) (1,68 г, 5,99 ммоль) в DCM (40 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,01 мл, 11,99 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,04 мл, 11,99 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, затем добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1 мл, 5,99 ммоль). После 4 часов перемешивания при комнатной температуре, добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-70/30, по объему), с получением 1,84 г (74%) 9-фтор-5-(((трифторметил)сульфонил)-окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib9) в виде бесцветного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 413

Промежуточное соединение (If8). (S)-9-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-фтор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib9) (1,84 г, 4,46 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (1,56 г, 4,46 ммоль) в диоксане (80 мл) и воде (20 мл) добавляли Cs₂CO₃ (3,06 г, 9,37 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (219 мг, 0,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,9 г (88%) (S)-9-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If8). LC/MS (m/z, MH⁺): 486

Промежуточное соединение (Ig16). (S)-4-бром-9-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ол

К раствору (S)-9-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If8) (1,9 г, 3,91 ммоль) в THF (100 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,38 г, 4,30 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Добавляли MeOH (50 мл), затем 5N NaOH (5 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, доводили величину pH до 6-7 с помощью 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,6 г (85%) (S)-4-бром-9-фтор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидро-бензо[b]оксепин-8-ола (Ig16) в виде бежевых хлопьев. LC/MS (m/z, MH⁺): 480

Промежуточное соединение (Ia13). 9-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 9-хлор-8-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 2-хлор-3-фторфенола (5 г, 34,12 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат калия (5,19 г, 37,53 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (7,15 г, 37,53 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл), воду (50 мл) и гидроксид натрия 32% (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (100 г), затем добавляли 5N HCl до pH 3. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (3×50 мл) и сушили путем нагревания при пониженном давлении над P₂O₅. К полученному желтому порошку добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 100 г), затем смесь нагревали при 90°C в течение 15 минут. Медленно добавляли лед (300 г), и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении над P₂O₅ с получением 6,44 г (88%) 9-хлор-8-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она в виде белого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 215

Стадия 2. 9-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia13)

Смесь бут-2-ин-1-ола (2,67 г, 37,28 ммоль) и третбутилата натрия (3,58 г, 37,28 ммоль) в DMSO (35 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем добавляли 9-хлор-8-фтор-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (4 г, 18,64 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 5 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (150 мл) и DCM (300 мл). Доводили величину pH до 3 путем добавления 1N HCl. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-60/40, по объему), с получением 2,12 г (54%) 9-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia13) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 213

Промежуточное соединение (Ia14). 9-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-хлор-8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia13) (2,05 г, 9,64 ммоль) в ацетоне (100 мл) добавляли карбонат калия (1,40 г, 10,12 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (1,25 мл, 10,12 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc (50 мл) и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 2,86 г (100%) 9-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia14) в виде оранжевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 297

Промежуточное соединение (Ib10). 9-хлор-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b] оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-хлор-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia14) (2,86 г, 9,64 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,22 мл, 14,46 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (3,28 мл, 19,28 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли лед (100 г) и DCM (200 мл). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-50/50, по объему), с получением 2,9 г (70%) 9-хлор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib10) в виде бесцветного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 429

Промежуточное соединение (If9). (S)-9-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-хлор-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib10) (2,84 г, 6,62 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (2,31 г, 6,62 ммоль) в диоксане (96 мл) и воде (24 мл) добавляли Cs₂CO₃ (4,54 г, 13,91 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (325 мг, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 2,8 г (84%) (S)-9-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If9). LC/MS (m/z, MH⁺): 502

Промежуточное соединение (Ig17). (S)-4-бром-9-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ол

К раствору (S)-9-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If9) (2,8 г, 5,58 ммоль) в THF (100 мл) добавляли трибромид пиридиния (2,14 г, 6,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли MeOH (50 мл), затем 5N NaOH (5 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, доводили величину pH до 6-7 с помощью 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,6 г (58%) (S)-4-бром-9-хлор-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидро-бензо[b]оксепин-8-ола (Ig17) в виде бежевых хлопьев. LC/MS (m/z, MH⁺): 496

Промежуточное соединение (Ia15). 8-гидрокси-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

Стадия 1. 8-фтор-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он

К раствору 2-метил-3-фторфенола (5 г, 39,64 ммоль) в DMF (60 мл) добавляли карбонат калия (6,03 г, 43,61 ммоль). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, добавляли метил-4-бромбутират (8,31 г, 43,61 ммоль). Белую суспензию нагревали при 50°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл), воду (50 мл) и 32% гидроксид натрия (30 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли лед (100 г), затем добавляли 5N HCl до pH 3. Твердое вещество фильтровали, промывали водой (3×50 мл) и сушили путем нагревания при пониженном давлении над P₂O₅. К полученному белому порошку добавляли полифосфорную кислоту (PPA, 100 г), затем смесь нагревали при 90°C в течение 15 минут. Медленно добавляли лед (300 г), и осадок фильтровали и сушили при пониженном давлении над P₂O₅ с получением 6,64 г (86%) 8-фтор-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 195

Стадия 2. 8-гидрокси-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-он (Ia15)

Смесь бут-2-ин-1-ола (1,47 г, 20,60 ммоль) и третбутилата натрия (1,98 г, 20,60 ммоль) в DMSO (17 мл) перемешивали в течение 2 минут. Затем добавляли 8-фтор-9-метил-3,4-дигидро-бензо[b]оксепин-5(2H)-он (2 г, 10,30 ммоль), и реакционную смесь нагревали при 125°C в течение 2 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (70 мл) и DCM (150 мл). Доводили величину pH до 3 путем добавления 1N HCl. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-60/40, по объему), с получением 1,22 г (62%) 8-гидрокси-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia15) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 193

Промежуточное соединение (Ia16). 9-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалат

К раствору 8-гидрокси-9-метил-3,4-дигидробензо[b]оксепин-5(2H)-она (Ia15) (2,42 г, 12,59 ммоль) в ацетоне (120 мл) добавляли карбонат калия (1,83 г, 13,22 ммоль). После 10 минут перемешивания, добавляли пивалоилхлорид (1,63 мл, 13,22 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 3,15 г (91%) 9-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетра-гидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia16) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 277

Промежуточное соединение (Ib11). 9-метил-5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b] оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-метил-5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ia16) (2,86 г, 10,35 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,31 мл, 15,53 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (3,52 мл, 20,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Добавляли лед (100 г) и DCM (200 мл). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (100/0-50/50, по объему), с получением 3,4 г (80%) 9-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib11) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 409

Промежуточное соединение (If10). (S)-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-9-метил-2,3-дигидробензо[b]-оксепин-8-ила пивалат

К раствору 9-метил-5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (Ib11) (3,4 г, 8,33 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (3,20 г, 9,16 ммоль) в диоксане (80 мл) и воде (20 мл) добавляли Cs₂CO₃ (5,43 г, 16,65 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (679,88 мг, 0,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Водную фазу промывали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 2,34 г (58%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-9-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If10). LC/MS (m/z, MH⁺): 482

Промежуточное соединение (Ig18). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-9-метил-2,3-дигидробензо-[b]оксепин-8-ол

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-9-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ила пивалата (If10) (2,34 г, 4,86 ммоль) в THF (100 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,86 г, 5,83 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли MeOH (50 мл), затем 5N NaOH (5 мл). После 10 минут перемешивания при комнатной температуре, доводили величину pH до 6-7 с помощью 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,73 г (75%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-9-метил-2,3-дигидробензо[b]оксепин-8-ола (Ig18) в виде бежевых хлопьев. LC/MS (m/z, MH⁺): 476

Промежуточное соединение (Ia17). 8-Метокси-3,4-дигидро-2H-бензо[b]тиапин-5-он

Стадия 1. 4-(3-Метоксифенилсульфанил)масляной кислоты натриевая соль

Добавляли порциями натрий (1,97 г, 85,59 ммоль) в этанол (50 мл) в атмосфере аргона и перемешивали до полного растворения. К этой суспензии добавляли 3-метоксибензолтиол (8,85 мл, 71,33 ммоль), затем бутиролактон (8,03 мл, 104,5 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 24 часов, охлаждали до комнатной температуры и испаряли до половины объема. Добавляли диэтиловый эфир (150 мл), и твердое вещество фильтровали, промывали диэтиловым эфиром и сушили на воронке Бюхнера с получением 17,7 г (100%) 4-((3-метоксифенил)-тио)бутановой кислоты натриевой соли в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 227

Стадия 2. 8-Метокси-3,4-дигидро-2H-бензо[b]тиепин-5-он (Ia17)

К суспензии полифосфорной кислоты (130 г, 78,66 ммоль), нагретой до 80°C, добавляли порциями 4-((3-метоксифенил)тио)-бутановой кислоты натриевую соль (17,7 г, 71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение получаса и выливали на лед. Полифосфорную кислоту выдерживали в течение ночи с целью осуществления гидролиза, и образовавшееся твердое вещество фильтровали и споласкивали водой и диизопропиловым эфиром. Твердое вещество сушили на воронке Бюхнера с получением 9 г (55%) 8-метокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia17) в виде бежевого порошка. LC/MS (m/z, MH⁺): 209

Промежуточное соединение (Ia18). 8-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-бензо[b]тиепин-5-он

Раствор 8-метокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia17) (11,2 г, 53,77 ммоль) в 47% водной HBr (60 мл) и уксусной кислоте (120 мл) механически перемешивали при 115°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (100 мл) и DCM (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 6,1 г (58%) 8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia18) в виде бежевого порошка. LC/MS (m/z, MH⁺): 195

Промежуточное соединение (Ia19). 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиепин-8-ила пивалат

К раствору 8-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia18) (6,1 г, 31,45 ммоль) в ацетоне (250 мл) добавляли карбонат калия (4,35 г, 31,45 ммоль) и пивалоилхлорид (3,87 мл, 31,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему), с получением 5,64 г (64%) 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]-тиепин-8-ил пивалата (Ia19) в виде кремового твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 279

Промежуточное соединение (Ib12). 5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалат

К раствору 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ia19) (20 г, 71,85 ммоль) в DCM (250 мл) и пиридина (9,08 мл, 107,77 ммоль) в атмосфере аргона добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (24,42 мл, 143,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов, затем выливали на лед и распределяли между водой и DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-80/20, по объему), с получением 29,5 г (100%) 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ib12) в виде бесцветного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 411

Промежуточное соединение (If11). (S)-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-8-ила пивалат

К раствору 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-бензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ib12) (29,5 г, 71,88 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (29,07 г, 79,06 ммоль) в диоксане (250 мл) и воде (50 мл) в атмосфере аргона добавляли Cs₂CO₃ (46,88 г, 143,75 ммоль). Реакционную смесь дегазировали путем барботирования аргона через раствор в течение 10 минут, затем добавляли комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (2,93 г, 3,59 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре и распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-98/03, по объему), с получением 18,9 г (54%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (If11) в виде коричневого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 484

Промежуточное соединение (Ig19). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-8-ил пивалата гидробромид

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (If11) (8,11 г, 15,93 ммоль) в THF (250 мл) в атмосфере аргона добавляли трибромид пиридиния (5,94 г, 16,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3,5 часов при комнатной температуре. Анализ методом LC/MS показывал, что реакция до конца не прошла. Добавляли 0,6 г трибромида пиридиния. После 48 часов перемешивания при комнатной температуре, добавляли 0,6 г трибромида пиридиния. После еще 24 часов перемешивания при комнатной температуре, реакционную смесь испаряли при пониженном давлении. Добавляли концентрированный NaHCO₃ и смесь DCM/MeOH 90/10. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,42 г (69%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ig19) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 562

Промежуточное соединение (Ig20). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ig19) (3,27 г, 5,81 ммоль) в MeOH (80 мл) добавляли 5N NaOH (5 мл, 25,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при комнатной температуре, и доводили величину pH до 7 с помощью 5 мл 5N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-98/05, по объему), с получением 2,14 г (77%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ола (Ig20) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 478

Промежуточное соединение (Ia20). 7-Гидрокси-3,4-дигидро-2H-бензо[b]тиепин-5-он

Раствор 7-метокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (5 г, 24,01 ммоль) в 47% водной HBr (50 мл) и уксусной кислоте (25 мл) механически перемешивали при 115°C в течение 24 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (100 мл) и DCM (200 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 3,64 г (78%) 7-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia20) в виде бежевого порошка. LC/MS (m/z, MH⁺): 195

Промежуточное соединение (Ia21). 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-бензо[b]тиепин-7-ил пивалат

К раствору 7-гидрокси-3,4-дигидробензо[b]тиепин-5(2H)-она (Ia20) (3,64 г, 18,74 ммоль) в ацетоне (180 мл) добавляли карбонат калия (2,72 г, 19,68 ммоль) и пивалоилхлорид (2,42 мл, 19,68 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-70/30, по объему), с получением 4,78 г (91%) 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]-тиепин-7-ила пивалата (Ia21) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 279

Промежуточное соединение (Ib13). 5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалат

К раствору 5-оксо-2,3,4,5-тетрагидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата (Ia21) (5 г, 17,96 ммоль) в DCM (157 мл) и безводного пиридина (2,27 мл, 26,94 ммоль), охлажденного при 5°C, в атмосфере аргона добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (6,10 мл, 35,92 ммоль). Реакционную смесь, густую суспензию, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. Добавляли лед и распределяли между водой и DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в DCM (80/20-40/60, по объему), с получением 4,3 г (58%) 5-(((трифторметил)-сульфонил)окси)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата (Ib13). LC/MS (m/z, MH⁺): 411

Промежуточное соединение (If12). (S)-5-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалат

К раствору 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-бензо[b]тиепин-7-ила пивалата (Ib13) (4,3 г, 10,48 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси)пирролидина (1) (3,66 г, 10,48 ммоль) в диоксане (30 мл) в атмосфере аргона добавляли комплекс [1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (901 мг, 1,05 ммоль) и 1,5 M водный раствор Cs₂CO₃(14 мл, 20,95 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь выливали в смесь воды (500 мл) и EtOAc (400 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-97/03, по объему), с получением 2,6 г (51%) (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата (If12) в виде коричневого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 484

Промежуточное соединение (Ig21). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-7-ила пивалат

К раствору (S)-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата (If12) (2,6 г, 5,38 ммоль) в THF (30 мл) в атмосфере аргона добавляли трибромид пиридиния (1 г, 5,62 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду (30 мл) и EtOAc (50 мл), затем органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученные хлопья очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-97/03, по объему), с получением 2 г (66%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата гидробромида (Ig21). LC/MS (m/z, MH⁺): 562

Промежуточное соединение (Ig22). (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-7-ол

К раствору (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ила пивалата гидробромида (Ig21) (2,0 г, 3,11 ммоль) в MeOH (60 мл) добавляли 8N NaOH (2,7 мл, 21,60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре, и доводили величину pH до 7 с помощью 12N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-96/04, по объему), с получением 1,26 г (85%) (S)-4-бром-5-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-7-ола (Ig22). LC/MS (m/z, MH⁺): 478

Промежуточное соединение (Ii1). 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенол

В пробирку для проведения реакций при микроволновом облучении объемом 10-20 мл помещали смесь 4-(2-бром-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Id1) (500 мг, 1,51 ммоль), 2-хлор-4-фторфенилбороновой кислоты (263 мг, 1,51 ммоль), Cs₂CO₃ (1,03 г, 3,17 ммоль), комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(II)дихлорида с DCM (129,8 мг, 150,96 мкмоль) и смесь 1,4-диоксан (10 мл)/вода (2,5 мл). Барботировали аргон в течение 5 минут, и реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 2 часов при 120°C. Реакционную смесь охлаждали и экстрагировали с помощью EtOAc, и органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом н-гептана в EtOAc (90/10-70/30, по объему), с получением 686 мг 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенола (Ii1) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 381

Промежуточное соединение (Ij1). 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенила трифторметансульфонат

К смеси 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидро-нафталин-1-ил)фенола (Ii1) (686 мг, 1,80 ммоль) и пиридина (349,6 мкл, 4,32 ммоль) в DCM (20 мл) при 0°C добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (727,3 мкл, 4,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°C и в течение 1,5 часов при комнатной температуре. Смесь выливали на лед, и полученную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 854 мг (92%) 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенила трифторметансульфоната (Ij1) в виде оранжевого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 512

Промежуточное соединение (Ik1). (S)-третбутил 3-((4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)-амино)пирролидин-1-карбоксилат

В пробирку для проведения реакций при микроволновом облучении помещали смесь 4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенила трифторметансульфоната (Ij1) (265 мг, 516,7 мкмоль), (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (289 мг, 1,55 ммоль), Cs₂CO₃ (508 мг, 1,55 ммоль), ацетата палладия(II)(12 мг, 51,67 мкмоль) и (9,9-диметил-9H-ксантем-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (42 мг, 72,33 мкмоль) в 1,4-диоксане (16 мл). Барботировали аргон в течение 10 минут, и реакционную смесь подвергали микроволновому облучению в течение 2 часов при 140°C. Реакционную смесь охлаждали при комнатной температуре и добавляли силикагель (40-60 мкм) (4 г). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и твердый остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью н-гептана и EtOAc (80/20, по объему), с получением 165 мг (58%) (S)-третбутил 3-((4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)-фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (Ik1) в виде бледно-желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 549

Промежуточное соединение (Il1). (S)-N-(4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)пирролидин-3-амина гидрохлорид

К раствору (S)-третбутил 3-((4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (Ik1) (156 мг, 284,11 мкмоль) в DCM (4,2 мл), добавляли по каплям 1M раствор хлористоводородной кислоты в эфире (2,84 мл, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь растворяли в MeOH и концентрировали при пониженном давлении с получением 114 мг (89%) (S)-N-(4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (Il1) в виде бледно-желтого твердого вещества, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 449

Промежуточное соединение (Il2). (S)-7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-3-иламино)фенил)-5,6-дигидронафталин-2-ол

К суспензии (S)-N-(4-(2-(2-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-3,4-дигидронафталин-1-ил)фенил)пирролидин-3-амина гидрохлорида (Il1) (113 мг, 232,79 мкмоль) в DCM (3,5 мл) при 0°C добавляли по каплям 1M раствор трибромида бора (698,4 мкл, 698,4 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Реакционную смесь обрабатывали льдом, и доводили величину pH до 8 путем добавления гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали (3x) с помощью DCM (5% MeOH) и промывали солевым раствором. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 79 мг (72%) (S)-7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-(4-(пирролидин-3-иламино)фенил)-5,6-дигидро-нафталин-2-ола (Il2) в виде коричневого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 435

Промежуточное соединение (Ia22). 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ила 2,2-диметилпропаноат

К раствору 2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (1,52 г, 8,63 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли K₂CO₃ (1,19 г, 8,63 ммоль) и пивалоилхлорид (1,06 мл, 8,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана в EtOAc (100/0-85/15, по объему), с получением 1,55 г (69%) 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ила 2,2-диметилпропаноата (Ia22) в виде бесцветного масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 261

Промежуточное соединение (Ib14). 9-(трифторметансульфонил-окси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила 2,2-диметилпропаноат

К раствору 5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ила 2,2-диметилпропаноата (Ia22) (15 г, 57,62 ммоль) в DCM (500 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (7,28 мл, 86,43 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (19,58 мл, 115,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли лед (200 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении с получением 22 г (97%) 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила 2,2-диметилпропаноата (Ib14) в виде белого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH^-): 391

Промежуточное соединение (Ic2). 9-(4-гидроксифенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К смеси 9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ил 2,2-диметилпропаноата (Ib14) (6,925 г, 17,65 ммоль), (4-гидроксифенил)бороновой кислоты (2,73 г, 19,41 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (1,52 г, 1,76 ммоль) в диоксане (60 мл), добавляли по каплям раствор Cs₂CO₃ 1,5 M (23,6 мл, 35,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение двух часов при комнатной температуре. Добавляли воду (60 мл) и EtOAc (100 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью EtOAc и н-гептана (10/90, по объему), с получением 2,84 г (48%) 9-(4-гидроксифенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ic2) в виде желтого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH+): 337

Промежуточное соединение (Im1). 9-(4-(((трифторметил)-сульфонил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К смеси 9-(4-гидроксифенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ic2) (2,84 г, 8,44 ммоль) и пиридина (1,64 мл, 20,26 ммоль) в DCM (90 мл) при 0°C добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (3,41 мл, 20,26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Добавляли лед, и полученную смесь экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,05 г желтого твердого вещества. Твердый остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью н-гептана и EtOAc (98/2, по объему), с получением 2,16 г (55%) 9-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Im1) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 469

Промежуточное соединение (In1). (S)-третбутил 3-((4-(3-(пивалоилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)фенил)амино)-пирролидин-1-карбоксилат

В пробирке для проведения реакций при микроволновом облучении, смесь 9-(4-(((трифторметил)сульфонил)окси)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Im1) (1,71 г, 3,65 ммоль), (S)-третбутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилата (2,04 г, 10,95 ммоль), Cs₂CO₃ (3,59 г, 10,95 ммоль), ацетата палладия(II) (84 мг, 365 мкмоль) и (9,9-диметил-9H-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (296 мг, 511 мкмоль) в 1,4-диоксане (85 мл) перемешивали при 140°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли силикагель (40-60 мкм) (7 г). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и твердый остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом н-гептана в EtOAc (90/10-85/15, по объему), с получением 1,05 г (57%) (S)-третбутил 3-((4-(3-(пивалоилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (In1) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 505

Промежуточное соединение (Io1). (S)-9-(4-пирролидин-3-иламино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-третбутил 3-((4-(3-(пивалоилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)фенил)амино)пирролидин-1-карбоксилата (In1) (1,33 г, 2,64 ммоль) в DCM (36 мл) добавляли по каплям 1M HCl в эфире (26,3 мл, 26,3 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов в атмосфере аргона. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 1,07 г желтого твердого вещества. Твердое вещество растворяли в DCM/MeOH: 95/5 (по объему) и обрабатывали раствором гидрокарбоната натрия. После декантирования и разделения, водную фазу экстрагировали с помощью DCM (5% MeOH). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 912 мг (85%) (S)-9-(4-пирролидин-3-иламино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Io1) в виде желтого масла, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 405

Промежуточное соединение (Ip1). (S)-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-9-(4-пирролидин-3-иламино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Io1) (912 мг, 2,25 ммоль) в DMF (41 мл) добавляли карбонат калия (234 мг, 1,69 ммоль) и 1-йод-3-фторпропан (254,9мкл, 2,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа 15 минут при 70°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывали водой (60 мл) и экстрагировали с помощью EtOAc. После декантирования, органическую фазу промывали солевым раствором, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (97/3, по объему), с получением 833 мг (80%) (S)-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ip1) в виде оранжевого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 465

Промежуточное соединение (Iq1). (S)-8-бром-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ip1) (400 мг, 860,9 мкмоль) в THF (8 мл) при 0°C добавляли трибромид пиридиния (238,6 мг, 671,5 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 25 минут при -10°C. Реакционную смесь выливали в раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением желтой смолы (450 мг), которую очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью EtOAc, с получением 242 мг (52%) (S)-8-бром-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила пивалата (Iq1) в виде смолы. LC/MS (m/z, MH⁺): 544

Промежуточное соединение (Iq2). (S)-8-бром-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ол

Раствор (S)-8-бром-9-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Iq1) (280 мг, 515 мкмоль) в MeOH (7 мл) и 5M гидроксида натрия (443 мкл, 2,22 ммоль) перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Добавляли 5M водную хлористоводородную кислоту (0,42 мл) для доведения величины pH до 7/8. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением желтовато-белого твердого вещества, которое помещали в DCM/MeOH 95/5(по объему) и, после фильтрации, частично концентрировали при пониженном давлении. Концентрированный раствор очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (96/4, по объему), с получением 214 мг (90%) (S)-8-бром-9-(4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)амино)фенил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (Iq2) в виде смолы. LC/MS (m/z, MH⁺): 459

Реагент 2a. (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридин

Стадия 1. (S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ол

Суспензию (S)-3-гидроксипирролидина (5 г, 56,82 ммоль), бромфторпропана (9,28 г, 62,5 ммоль), карбоната калия (23,56 г, 170,45 ммоль) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 50°C в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры, суспензию фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DCM (200 мл) и насыщенный раствор хлорида магния (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,7 г (80%) (S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ола в виде бледно-желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 148

Стадия 2. (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридин (2a)

Смесь (S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ола (1 г, 6,79 ммоль), 2-фтор-5-йодпиридина (1,75 г; 7,47 ммоль), гидрида натрия (815 мг, 20,38 ммоль) и DMF (24 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли EtOAc (100 мл) и насыщенный раствор NH₄Cl (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью гептана и EtOAc (50/50, по объему) с получением 1,25 г (53%) (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридина (2a). LC/MS (m/z, MH⁺): 351

Промежуточное соединение (Ir1). 9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

Суспензию 9-(((трифторметил)сульфонил)окси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ib14) (1 г, 2,55 ммоль), хлорида палладийбистрифенилфосфина (90 мг, 0,13 ммоль), трифенилфосфина (41 мг, 0,15 ммоль), бис(пинаколато)дибора (647 мг, 2,55 ммоль) и фенолята калия (505 мг, 3,82 ммоль) в толуоле (20 мл) перемешивали при 55°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом DCM в гептане (80/20-60/40, по объему), с получением 616 мг (65%) 9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir1). LC/MS (m/z, MH⁺): 371

Промежуточное соединение (Is1). (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила пивалат

К раствору 9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir1) (500 мг, 1,35 ммоль) и (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридина (2a) (520 мг, 1,49 ммоль) в диоксане (7 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (104,00 мг, 0,14 ммоль) и 1,5 M раствор Cs₂CO₃ (3,60 мл, 5,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-6%, по объему), с получением 503 мг (80%) (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Is1). LC/MS (m/z, MH⁺): 467

Промежуточное соединение (It1). (S)-8-бром-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Is1) (500 мг, 1,07 ммоль) в THF (10 мл) добавляли трибромид пиридиния (420 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли 20 мл EtOAc и 5 мл воды, затем 5 мл 32% гидроксида натрия. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением 584 мг (99%) (S)-8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (It1). LC/MS (m/z, MH⁺): 545

Промежуточное соединение (It2). (S)-8-бром-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-H-бензо-[7]аннулен-3-ол

К раствору (S)-8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (It1) (584 мг, 1,07 ммоль) в MeOH (10 мл) добавляли 2N NaOH (1 мл, 8,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и добавляли 8 мл 1N HCL. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM и EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 277 мг (56%) (S)-8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (It2). LC/MS (m/z, MH⁺): 462

Промежуточное соединение (Ia23). 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он

К раствору 1-фтор-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]-аннулен-5-она (6,2 г, 29,8 ммоль) в толуоле (100 мл) добавляли AlCl₃ (4,76 г, 35,7 ммоль). Коричневую суспензию перемешивали в течение 1 часа при 90°C. После охлаждения до комнатной температуры, теплую смесь выливали в 900 г ледяной воды. Полученное твердое вещество фильтровали, промывали водой, 0,1 N водной HCl и сушили с получением 5,3 г (92%) 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (Ia23) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 195

Промежуточное соединение (Ia24). 1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ила 2,2-диметилпропаноат

К раствору 1-фтор-2-гидрокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]-аннулен-5-она (Ia23) (5,3 г, 27,3 ммоль) в ацетоне (150 мл) добавляли K₂CO₃ (3,77 г, 27,29 ммоль) и пивалоилхлорид (2,29 г/3,36 мл, 27,3 ммоль). Оранжевую суспензию перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Твердые вещества отфильтровывали и затем промывали ацетоном (10 мл). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли EtOAc (100 мл) и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 7,2 г (95%) 1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (Ia24) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 279

Промежуточное соединение (Ib15). 4-фтор-9-(трифторметан-сульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила 2,2-диметил-пропаноат

К раствору 1-фтор-5-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]-аннулен-2-ил-2,2-диметилпропаноата (Ia24) (2,05 г, 7,37 ммоль) в DCM (50 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (0,93 мл, 11,05 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (2,5 мл, 14,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли лед (100 г). Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью DCM, с получением 2,5 г (83%) 4-фтор-9-(трифторметансульфонилокси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ил-2,2-диметилпропаноата (Ib15) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 411

Промежуточное соединение (Ir2). 4-фтор-9-(4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

Суспензию 4-фтор-9-(((трифторметил)сульфонил)окси)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ib15) (1,6 г, 3,90 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (138 мг, 0,195 ммоль), трифенилфосфина (62 мг, 0,23 ммоль), бис(пинаколато)дибора (990 мг, 3,90 ммоль) и фенолята калия (773 мг, 5,85 ммоль) в толуоле (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом DCM в гептане (80/20-50/50, по объему), с получением 1,09 г (72%) 4-фтор-9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir2). LC/MS (m/z, MH+): 389

Промежуточное соединение (Is2). (S)-4-фтор-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору 4-фтор-9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir2) (1,08 г, 2,78 ммоль) и (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридина (2a) (1,07 г, 3,06 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (129 мг, 0,17 ммоль) и раствор 1,5 M Cs₂CO₃ (7,4 мл, 11,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-6%, по объему), с получением 1,35 г (100%) (S)-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила пивалата (Is2). LC/MS (m/z, MH⁺): 485

Промежуточное соединение (It3). (S)-8-бром-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Is2) (1,35 г, 2,79 ммоль) в THF (40 мл) добавляли трибромид пиридиния (891 мг, 2,79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и добавляли 60 мл EtOAc и 20 мл воды, затем концентрированный раствор NaHCO₃ до pH7. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением 1,1 г (74%) (S)-8-бром-4-фтор-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ила пивалата (It3). LC/MS (m/z, MH⁺): 563

Промежуточное соединение (It4). (S)-8-бром-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол

К раствору (S)-8-бром-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила пивалата (It3) (1,2 г, 2,13 ммоль) в MeOH (30 мл) добавляли 2N NaOH (5,4 мл, 10,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и добавляли 3 мл 4N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM и EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 459 мг (45%) (S)-8-бром-4-фтор-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (It4). LC/MS (m/z, MH⁺): 479

Промежуточное соединение (Ir3). 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензо [b]тиепин-8-ила пивалат

Суспензию 5-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2,3-дигидро-бензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ib12) (2,8 г, 6,82 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (0,24 г, 0,34 ммоль), трифенилфосфин (0,11 г, 0,41 ммоль), бис(пинаколато)дибора (1,73 г, 6,82 ммоль) и фенолята калия (1,35 мг, 6,82 ммоль) в толуоле (60 мл) перемешивали при 58°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу отделяли, и водную фазу экстрагировали с помощью DCM. Собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом DCM в гептане (0-40%, по объему), с получением 2,05 г (77%) 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидро-бензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ir3). LC/MS (m/z, MH⁺): 389

Промежуточное соединение (Is3). (S)-5-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-8-ила пивалат

К раствору 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Ir3) (2 г, 4,64 ммоль) и (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридина (2a) (1,79 г, 5,1 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с DCM (0,36 г, 0,46 ммоль) и раствор Cs₂CO₃ (4,53 г, 13,91 ммоль) в воде (10 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь распределяли между водой и DCM. Водную фазу промывали два раза с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 2,37 г (100%) неочищенного (S)-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Is3). LC/MS (m/z, MH⁺): 485

Промежуточное соединение (It5). (S)-4-бром-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо-[b]тиепин-8-ила пивалат

К раствору (S)-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (Is3) (2,37 г, 3,42 ммоль) в THF (250 мл) добавляли трибромид пиридиния (1,34 г, 3,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и добавляли воду (100 мл). Доводили величину pH до 7 концентрированным раствором NaHCO₃. Водную фазу промывали 3 раза с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Органические фазы испаряли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 1,68 г (87%) неочищенного (S)-4-бром-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (It5), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 563

Промежуточное соединение (It6). (S)-4-бром-5-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]-тиепин-8-ол

К раствору (S)-4-бром-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ила пивалата (It5) (1,67 г, 2,37 ммоль) в MeOH (24 мл) добавляли 2N водный NaOH (5 мл, 10,00 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 минут при комнатной температуре и добавляли 5N водную HCl для корректировки pH. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали два раза с помощью DCM/MeOH 95/05 по объему и EtOAc. Органические фазы объединяли и сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 0,93 г (82%) неочищенного (S)-4-бром-5-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2,3-дигидробензо[b]тиепин-8-ола (It6). LC/MS (m/z, MH⁺): 479

Реагент 2b. (S)-5-бром-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)пиримидин

Стадия 1. (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ол

Суспензию (R)-3-гидроксипирролидина (5 г, 54,52 ммоль), 1-фтор-3-йодпропана (11,27 г, 59,97 ммоль), карбоната калия (22,61 г, 163,57 ммоль) и ацетонитрила (50 мл) перемешивали при 50°C в течение 4 часов. После охлаждения до комнатной температуры, суспензию фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли DCM (200 мл) и насыщенный раствор хлорида магния (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 5 г (62%) (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ола в виде бледно-желтого масла. LC/MS (m/z, MH⁺): 148

Стадия 2. (S)-5-бром-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин (2b)

Смесь (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ола (1,53 г, 10,39 ммоль), 5-бром-2-гидроксипиримидина (1,74 г; 9,45 ммоль), трифенилфосфина (4,25 г, 16,06 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамида (2,91 г, 16,06 ммоль) и THF (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли EtOAc (50 мл) и воду (20 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/05, по объему), с получением 1,7 г (59%) (S)-5-бром-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиримидина (2b). LC/MS (m/z, MH⁺): 204

Промежуточное соединение (Is4). (S)-9-(2-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору 9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir1) (300 мг, 0,81 ммоль) и (S)-5-бром-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидина (2b) (246,42 мг, 810,18 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (40,00 мг, 0,49 ммоль) и раствор Cs₂CO₃ 1,5 M (2,16 мл, 3,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-6%, по объему), с получением 380 мг (100%) (S)-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Is4). LC/MS (m/z, MH⁺): 468

Промежуточное соединение (It7). (S)-8-бром-9-(2-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалат

К раствору (S)-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Is4) (100 мг, 0,21 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трибромид пиридиния (288 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавляли 20 мл EtOAc и 5 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением 130 мг (98%) (S)-8-бром-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата гидробромидной соли (It7), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 546

Промежуточное соединение (It8). (S)-8-бром-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ол

К раствору (S)-8-бром-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата гидробромидной соли (It7) (130 мг, 0,21 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 2N NaOH (0,5 мл, 4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и добавляли 0,5 мл 1N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-05%, по объему), с получением 70 мг (71%) (S)-8-бром-9-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (It8). LC/MS (m/z, MH⁺): 462

Промежуточное соединение (Iu1). 4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

В смесь 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ib4) (1,2 г, 3,03 ммоль) в 1,4-диоксан/вода 80/20 (по объему) (15 мл) добавляли 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин-2-ол (736 мг, 3,33 ммоль), Cs₂CO₃ (2,10 г, 6,45 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (247 мг, 302,7 мкмоль), и смесь перемешивали при 120°C в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли силикагель Si60 (40-60 мкм) (4,4 г). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и твердый остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом н-гептана в EtOAc (10/90, по объему) до чистого EtOAc, с получением 401 мг (39%) 4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Iu1). LC/MS (m/z, MH⁺): 342

Промежуточное соединение (Is5). (S)-4-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К смеси 4-(6-гидроксипиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Iu1) (455 мг, 1,33 ммоль), (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ола (216 мг, 1,47 ммоль) и трифенилфосфина (603 мг, 2,27 ммоль) в THF (11 мл) добавляли диизопропилазодикарбоксилат (446 мкл, 2,27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4,5 часов при комнатной температуре. После завершения реакции, смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (99/1-98/2, по объему), с получением 339 мг (54%) (S)-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Is5) в виде желтой смолы. LC/MS (m/z, MH⁺): 471

Промежуточное соединение (It9). (S)-3-бром-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К раствору (S)-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Is5) (336 мг, 714 мкмоль) в DCM (7 мл) при комнатной температуре добавляли трибромид пиридиния (304 мг, 857 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем промывали водой (2 мл) и солевым раствором (2 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и B (95/5-90/10, по объему) (B: DCM/MeOH/7N раствор аммиака в MeOH: 85/15/1, по объему), с получением 306 мг (78%) (S)-3-бром-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (It9). LC/MS (m/z, MH⁺): 549

Промежуточное соединение (It10). (S)-3-бром-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ол

Раствор (S)-3-бром-4-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (It9) (336 мг, 611,5 мкмоль) в MeOH (7 мл) и гидроксида натрия 2M (1,35 мл, 2,70 ммоль) перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре. Добавляли 2M водную хлористоводородную кислоту для доведения величины pH до 6/7. Смесь экстрагировали с помощью DCM, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (95/5, по объему), с получением 300 мг (100%) (S)-3-бром-4-(6-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-2H-тиохромен-7-ола (It10) в виде светло-коричневого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 465

Промежуточное соединение (Iu2). 4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К смеси 4-(((трифторметил)сульфонил)окси)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Ib4) (1,5 г, 3,78 ммоль), пинаколового эфира 2-гидроксипиримидин-5-бороновой кислоты (973 мг, 4,16 ммоль) и комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (154 мг, 0,19 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли по каплям 1,5 M раствор Cs₂CO₃ (10 мл, 15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение одного часа при 100°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли воду (20 мл) и EtOAc (50 мл). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 200 мг (15%) 4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Iu2) в виде бежевого твердого вещества. LC/MS (m/z, MH⁺): 343

Промежуточное соединение (Is6). (S)-4-(2-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалат

К раствору 4-(2-гидроксипиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Iu2) (200 мг, 0,584 ммоль) в THF (5 мл) добавляли (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ол (95 мг, 0,642 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (173 мг, 0,993 ммоль) и трифенилфосфин (263 мг, 0,993 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 250 мг (91%) (S)-4-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Is6). LC/MS (m/z, MH⁺): 472

Промежуточное соединение (It11). 3-бром-4-(2-{[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила 2,2-диметилпропаноата гидробромидная соль

К раствору (S)-4-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила пивалата (Is6) (250 мг, 0,53 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли трибромид пиридиния (288 мг, 0,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и добавлялии2 мл воды. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением 300 мг (90%) 3-бром-4-(2-{[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила 2,2-диметилпропаноата гидробромидной соли (It11), которую использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 550

Промежуточное соединение (It12). (S)-3-бром-4-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ол

К раствору 3-бром-4-(2-{[1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ила 2,2-диметилпропаноата гидробромидной соли (It11) (300 мг, 0,48 ммоль) в MeOH (5 мл) добавляли 2N NaOH (1 мл, 8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 30 минут при комнатной температуре и добавляли 2 мл 1N HCl. Растворитель удаляли при пониженном давлении, и остаток переносили в DCM. Фазы разделяли, и водную фазу промывали с помощью DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 170 мг (69%) (S)-3-бром-4-(2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиримидин-5-ил)-2H-тиохромен-7-ола (It12). LC/MS (m/z, MH⁺): 466

Реагент 2a'. (S)-третбутил 3-((5-бромпиразин-2-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

Смесь (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидина (5 г, 25,90 ммоль), 5-бромпиразин-2-ола (5,44 г, 31,08 ммоль), трифенилфосфина (8,15 г, 31,08 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамида (6,12 мл, 31,08 ммоль) и THF (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов. После добавления EtOAc и воды, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (98/02, по объему), с получением 7,4 г (83%) (S)-третбутил 3-((5-бромпиразин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (2a'). LC/MS (m/z, MH+): 344

Промежуточное соединение (Iv1). 6-бром-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он

К раствору 2-метокси-6,7,8,9-тетрагидробензоциклогептен-5-она (10 г, 50,99 ммоль) в диэтиловом эфире (100 мл) добавляли по каплям при 0°C раствор брома (2,80 мл, 54,05). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C, затем добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-10%, по объему), с получением 10,29 г (75%) 6-бром-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]-аннулен-5-она (Iv1). LC/MS (m/z, MH+): 269

Промежуточное соединение (Iw1). 8-бром-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила ацетат

К раствору 6-бром-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]-аннулен-5-она (Iv1) (15,47 г, 57,48 ммоль) (10 г, 50,99 ммоль) в THF (130 мл) в атмосфере аргона добавляли по каплям при -70°C 1M раствор бис(триметилсилил)амида лития (63,23 мл, 63,23 ммоль) в THF. Через 15 минут, добавляли уксусный ангидрид (16,43 мл, 172,44 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре. Добавляли EtOAc и воду, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-10%, по объему), с получением 16,23 г (91%) 8-бром-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила ацетата (Iw1). LC/MS (m/z, MH+): 311

Промежуточное соединение (Ix1). 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила ацетат

К раствору 8-бром-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо [7] аннулен-9-ила ацетата (Iw1) (8 г, 25,71 ммоль) в диоксане (200 мл) и воде (50 мл) в атмосфере аргона добавляли 4-хлор-3-фторфенилбороновую кислоту (4,93 г, 28,28 ммоль), Cs₂CO₃ (17,61 г, 53,99 ммоль) и комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]- дихлорпалладия(II) с DCM (1,26 г, 1,54 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение 40 минут. После охлаждения, добавляли EtOAc и воду, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали кристаллизацией в MeOH с получением 6,73 г (72%) 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила ацетата (Ix1). LC/MS (m/z, MH+): 361

Промежуточное соединение (Iy1). 6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-он

К раствору метил 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила ацетата (Ix1) (6,73 г, 18,65 ммоль) в MeOH (130 мл) добавляли по каплям 2M водный раствор гидроксида натрия (18,65 мл, 37,31 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь нейтрализовывали с помощью 2N HCl, затем концентрировали MeOH при пониженном давлении, добавляли EtOAc и воду, и органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, испаряли при пониженном давлении с получением остатка, который очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-10%, по объему), с получением 3,73 г (62%) 6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метокси-6,7,8,9-тетрагидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (Iy1). LC/MS (m/z, MH+): 319

Промежуточное соединение (Iz1). 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила трифторметан-сульфонат

К раствору 6-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метокси-6,7,8,9-тетра-гидро-5H-бензо[7]аннулен-5-она (Iy1) (4,13 г, 12,96 ммоль) в DCM (70 мл) добавляли по каплям в атмосфере аргона пиридин (1,57 мл, 19,43 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (5,47 мл, 32,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и добавляли воду. Фазы разделяли, водную фазу промывали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-10%, по объему), с получением 3,2 г (66%) 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила трифторметансульфоната (Iz1). LC/MS (m/z, MH+): 451

Промежуточное соединение (Iaa1). 2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-4,4,5,5-тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан

Суспензию 8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ила трифторметансульфоната (Iz1) (2,85 г, 6,32 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорида (113 мг, 0,189 ммоль), трифенилфосфина (99,41 мг, 0,379 ммоль), бис(пинаколато)дибора (2,41 г, 9,48 ммоль), фенолята калия (1,67 г, 12,63 ммоль) и бромида калия (1,13 г, 9,48 ммоль) в толуоле (75 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0/100-10/90, по объему), с получением 2,28 г (84%) 2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Iaa1) в виде желтого масла. LC/MS (m/z, MH+): 429

Промежуточное соединение (Iab1). (S)-третбутил 3-((5-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиразин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Iaa1) (2,1 г, 4,90 ммоль) и (S)-третбутил 3-((5-бромпиразин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилатв (2a') (3,37 г, 9,80 ммоль) в смеси диоксан (40 мл)/вода (10 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (400 мг, 0,489 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,35 г, 10,29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 90°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-30%, по объему), с получением 1,1 г (40%) (S)-третбутил 3-((5-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиразин-2-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (Iab1). LC/MS (m/z, MH+): 566

Промежуточное соединение (Iac1). (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиразина гидрохлорид.

К раствору (S)-третбутил 3-((5-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиразин-2-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата (Iab1) (1,1 г, 1,94 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли по каплям 2N HCl в эфире (10 мл, 20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с этиловым эфиром, и твердое вещество фильтровали и сушили с получением 980 мг (100%) (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиразина гидрохлорида (Iac1). LC/MS (m/z, MH+): 466

Промежуточное соединение (Iac2). (S)-8-(4-хлор-3-фторфенил)-9-(5-(пирролидин-3-илокси)пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ол

К охлажденному при 0°C раствору (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиразина гидрохлорида (Iac1) (980 мг, 1,95 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли по каплям трибромид бора (5,85 мл, 5,85 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в 1N водную HCl, нейтрализовывали 1M водным NaOH и добавляли EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 696 мг (80%) (S)-8-(4-хлор-3-фторфенил)-9-(5-(пирролидин-3-илокси)пиразин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ола (Iac2). LC/MS (m/z, MH+): 452

Реагент 2b'. (S)-третбутил 3-((2-йодпиримидин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 2-йодпиримидин-5-ола (200 мг, 900,97 мкмоль) в THF (3 мл) добавляли (R)-1-N-Boc-3-гидроксипирролидин (208,69 мг, 1,08 ммоль) и трифенилфосфин (283,57 г, 1,08 ммоль). После охлаждения при 0°C, добавляли по каплям (E)-N1,N1,N2,N2-тетра-метилдиазен-1,2-дикарбоксамид (0,2 мл, 1,08 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-100%, по объему), с получением 340 мг (96%) (S)-третбутил 3-((2-йодпиримидин-5-ил)окси)-пирролидин-1-карбоксилата. LC/MS (m/z, MH+): 392

Промежуточное соединение (Iab2). (S)-третбутил 3-((2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиримидин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (Iaa1) (560 мг, 1,31 ммоль) и (S)-третбутил 3-((2-йодпиримидин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (2b') (3,36 г, 8,58 ммоль) в смеси диоксан (40 мл)/вода (10 мл) добавляли в атмосфере аргона комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлор-палладия(II) с DCM (85,33 мг, 104,49 мкмоль) и Cs₂CO₃ (893,72 мг, 2,74 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при 80°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-50%, по объему), с получением 192 мг (26%) (S)-третбутил 3-((2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиримидин-5-ил)окси)пирролидин-1-карбоксилата (Iab2). LC/MS (m/z, MH+): 566

Промежуточное соединение (Iac3). (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиримидина гидрохлорид

К раствору (S)-третбутил 3-((2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)пиримидин-5-ил)-окси)пирролидин-1-карбоксилата (Iab2) (338 мг, 597,11 мкмоль) в DCM (5 мл) добавляли по каплям 2N HCl в эфире (3 мл, 6,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с этиловым эфиром, и твердое вещество фильтровали и сушили с получением 330 мг (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиримидина гидрохлорида (Iac3). LC/MS (m/z, MH+): 466

Промежуточное соединение (Iac4). (S)-8-(4-хлор-3-фторфенил)-9-(5-(пирролидин-3-илокси)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ол

К охлажденному при 0°C раствору (S)-2-(8-(4-хлор-3-фторфенил)-3-метокси-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-9-ил)-5-(пирролидин-3-илокси)пиримидина гидрохлорида (Iac3) (330 мг, 656,84 мкмоль) в DCM (3,5 мл) добавляли по каплям трибромид бора (1,97 мл, 1,97 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор NaHCO₃, и добавляли DCM. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 248 мг (83%) (S)-8-(4-хлор-3-фторфенил)-9-(5-(пирролидин-3-илокси)пиримидин-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7] аннулен-3-ола (Iac4). LC/MS (m/z, MH+): 452

Промежуточное соединение (Is7). (S)-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ол

К раствору 9-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила пивалата (Ir1) (0,90 г, 2,43 ммоль) и (S)-2-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-5-йодпиридина (2a) (0,86 г, 2,45 ммоль) с смеси диоксан/вода (50 мл, 4/1 по объему) добавляли Cs₂CO₃ (1,66 г, 5,10 ммоль) и комплекс 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (0,12 г, 0,15 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 90 минут при 60°C. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли MeOH (50 мл) и 5N NaOH (5 мл, 40,00 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут. Добавляли водную HCl (5 M) для доведения величины pH до 7, затем раствор распределяли между водой и DCM. Органический слой сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 789 мг (85%) неочищенного (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (Is7). LC/MS (m/s, MH⁺): 383

Промежуточное соединение (Iae1). (S)-9-(6-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо-[7]аннулен-3-ила трифторметансульфонат

К раствору (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ола (Is7) (1,6 г, 4,18 ммоль) в DCM (20 мл) и пиридина (1,02 мл, 12,55 ммоль), охлажденному до 5°C (ледяная баня) добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (2,20 мл, 12,55 ммоль) в атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавляли лед (50 г) и DCM (50 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-95/05, по объему), с получением 700 мг (32%) (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-ила трифторметансульфоната (Iae1). LC/MS (m/s, MH⁺): 515

Промежуточное соединение (Iaf1). (S)-метил 9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат

В автоклаве, к раствору (S)-9-(6-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]-аннулен-3-ила трифторметансульфоната (Iae1) (0,65 г, 1,26 ммоль) в DMF (8 мл) и MeOH (4 мл) добавляли 1,3-бис(дифенил-фосфино)пропан (0,16 г, 0,38 ммоль), Pd(OAc)₂ (0,085 г, 0,38 ммоль) и триэтиламин (0,93 мл, 6,32 ммоль). Черную суспензию карбонилировали при 40°C при давлении 0,3 МПа CO в течение 16 часов. Реакционную смесь отгоняли с DCM (50 мл), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом DCM в MeOH (100/0-95/05, по объему), с получением 490 мг (92%) ((S)-метил 9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (Iaf1). LC/MS (m/s, MH⁺): 425

Промежуточное соединение (Iag1). (S)-метил 8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат

К раствору (S)-метил 9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (Iaf1) (490 мг, 1,15 ммоль) в THF (25 мл) добавляли трибромид пиридиния (387 мг, 1,21 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре и добавляли 0,5 эквивалентов трибромида пиридиния. Через один час добавляли воду (30 мл). Доводили величину pH до 7 концентрированным раствором NaHCO₃. Водную фазу промывали два раза с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 210 мг неочищенного (S)-метил 8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (Iag1), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/s, MH⁺): 504

Промежуточное соединение (I)8. (S)-метил 8-(2,4-дихлор-фенил)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилат

Смесь (S)-метил 8-бром-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (Iag1) (100 мг, 198,65 мкмоль), 2,4-дихлорфенил-бороновой кислоты (42,99 мг, 218,51 мкмоль), Cs₂CO₃ (136,06 мг, 417,16 мкмоль), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]-дихлорпалладия(II) с DCM (9,73 мг, 11,92 мкмоль) и раствором диоксан/вода (3 мл, 4/1) подвергали воздействию микроволнового излучения при 90°C в течение 30 минут. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с удалением DCM (5 мл). Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0% - 5%, по объему), с получением остатка, который дополнительно очищали на колонке с сильным катионообменником (SCX) с получением 89 мг (79%) (S)-метил 8-(2,4-дихлорфенил)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоксилата (I)8, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/s, MH⁺): 569

Промежуточное соединение (IIa). (S)-3-(4-(диметоксиметил)-3,5-дифторфенокси)-1-(3-фторпропил)пирролидин

К раствору 2,6-дифтор-4-гидроксибензальдегида (474 мг, 3 ммоль) в THF (15 мл) добавляли (R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ол (552 мг, 3,75 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (1,03 г, 6 ммоль) и трифенилфосфин (1,57 г, 6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (98/02, по объему), с получением 285 мг (29%) (S)-3-(4-(диметоксиметил)-3,5-дифторфенокси)-1-(3-фторпропил)пирролидина (IIa). LC/MS (m/z, MH⁺): 334

Промежуточное соединение (IIb). 2-фтор-2-метилпропил- трифторметансульфонат

К раствору 2-фтор-2-метил-пропан-1-ола (4 г, 43,42 ммоль) и 2,6-диметилпиридина (5,83 г, 52,22 ммоль) в DCM (30 мл), охлажденному при 0°C, добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (13,76 г, 46,82 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0°C. Добавляли 2N HCl (33 мл). После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,8 г (70%) 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфоната (IIb), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 225

Промежуточное соединение (IIc). N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амин

К раствору 1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-амина (4,5 г, 25,83 ммоль) и N,N-диизопропиламина (7,51 г, 45,2 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли 2-фтор-2-метилпропилтрифторметансульфонат (IIb) (7,43 г, 33,14 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов при 75°C. Добавляли EtOAc и воду. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (98/05, по объему), с получением 5,6 г (87%) N-(1-(1H-индол-3-ил)-пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (IIc). LC/MS (m/z, MH⁺): 249

Промежуточное соединение (IId). 1-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индол

К раствору (S)-3-(4-(диметоксиметил)-3,5-дифторфенокси)-1-(3-фторпропил)пирролидина (IIa) (230 мг, 0,69 ммоль) и N-(1-(1H-индол-3-ил)пропан-2-ил)-2-фтор-2-метилпропан-1-амина (IIc) (210 мг, 0,85 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли уксусную кислоту (1 мл, 22,3 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 130°C в течение 50 минут. После охлаждения, добавляли EtOAc и насыщенный водный раствор NaHCO₃. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0 до 03%, по объему) с получением 157 мг (44%) 1-(2,6-дифтор-4-(((S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-2,3,4,9-тетрагидро-1H-пиридо[3,4-b]индола (IId) в виде смеси трансизомеров, которые разделяли хиральной хроматографией. LC/MS (m/z, MH⁺): 518

Реагент (2c). (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-йодфенокси)-пирролидин

Стадия 1. (S)-третбутил 3-(4-йодфенокси)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору 4-йодфенола (2 г, 9,09 ммоль) в THF (20 мл) добавляли (R)-1-N-boc-3-гидроксипирролидин (2,11 г, 10,91 ммоль), (E)-N1,N1,N2,N2-тетраметилдиазен-1,2-дикарбоксамид (2,47 г, 13,64 ммоль) и трифенилфосфин (3,58 г, 13,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (0-15%, по объему), с получением 2,29 г (65%) (S)-третбутил 3-(4-йодфенокси)пирролидин-1-карбоксилата. LC/MS (m/z, MH⁺): 390

Стадия 2. (S)-3-(4-йодфенокси)пирролидина гидрохлорид

К раствору (S)-третбутил 3-(4-йодфенокси)пирролидин-1-карбоксилата (2,29 г, 2,94 ммоль) в MeOH (20 мл) добавляли по каплям 4N HCl в диоксане (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с этиловым эфиром, и твердое вещество фильтровали и сушили с получением 976 мг (52%) (S)-3-(4-йодфенокси)пирролидина гидрохлорида. LC/MS (m/z, MH⁺): 290

Стадия 3. (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-йодфенокси)пирролидин (2c)

К раствору (S)-3-(4-йодфенокси)пирролидина гидрохлорида (970 мг, 2,98 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) добавляли карбонат калия (1,03 г, 7,45 ммоль), затем 1-фтор-3-йодпропан (560 мг, 2,98 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 45°C в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали с помощью DCM, и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 990 мг (95%) (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-йодфенокси)пирролидина (2c). LC/MS (m/z, MH+): 350

Промежуточное соединение (IIIb). (Z)-5-(1,2-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил)-1-(тетра-гидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазол

К раствору 5-(бут-1-ин-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (IIIa) (3,2 г, 11,95 ммоль) в безводном 2-метил-THF (50 мл) добавляли в атмосфере аргона бис(пинаколато)дибор (3,68 г, 14,34 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)платину (153 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь дегазировали 10 минут с помощью аргона и кипятили с обратным холодильником (масляная баня 95°C) в течение 4 часов, и затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 4,9 г (81%) (Z)-5-(1,2-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (IIIb), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 509

Промежуточные соединения (IIIc) и (IIId). 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-2-(тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазол

и 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-фенил)-1-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазол

Смесь (Z)-5-(1,2-бис(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-2-ил)-1H-индазола (IIIb) (1,5 г, 2,95 ммоль), (S)-1-(3-фторпропил)-3-(4-йодфенокси)пирролидина (2c) (1,5 г, 4,30 ммоль), толуола (30 мл), воды (0,25 мл), Cs₂CO₃ (1,92 г, 5,9 ммоль) и комплекса [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(II) с DCM (144 мг, 0,18 ммоль) дегазировали с помощью аргона, затем нагревали при 80°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 819 мг (46%) смеси изомеров 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси}фенил)-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIc) и 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-1-(тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIId), которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 604

Промежуточные соединения (IIIe) и (IIIf). 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазол и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазол

Смесь изомеров 5-[(1Z)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси}фенил)-2-(тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIc) и 5-[(1E)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-1-(тетра-метил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIId) (819 мг, 1,36 ммоль), 2-хлор-4-фторбензола (487 мг, 1,90 ммоль), 2-метилTHF (20 мл), гидроксида калия (419 мг, 7,46 ммоль), воды (1,8 мл) и комплекса 1,1'-бис(дифенил-фосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) с DCM (49 мг, 0,068 ммоль) дегазировали с помощью аргона, затем нагревали при 90°C в течение 4,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры, добавляли EtOAc и воду. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 770 мг (94%) смеси изомеров 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-l]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIe) и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIf), которые использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH+): 606

Промежуточные соединения (III) и (III'). 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-фенил)бут-1-ен-1-ил]-1H-индазол и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-бут-1-ен-1-ил]-1H-индазол

Смесь изомеров 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-l]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIe) и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1-(оксан-2-ил)-1H-индазола (IIIf) (770 мг, 1,27), MeOH (5 мл) и 4N хлористого водорода в диоксане (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывали на колонке с сильным катионообменником (SCX) с получением 524 мг (79%) смеси изомеров 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-фенил)бут-1-ен-1-ил]-1H-индазола (III) и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-фенил)бут-1-ен-1-ил]-1H-индазола (III'), которые разделяли хиральной хроматографией. LC/MS (m/z, MH⁺): 522

Промежуточное соединение (IVa). третбутил (S)-3-(4-(метоксикарбонил)фенокси)пирролидин-1-карбоксилат

К раствору метил 4-гидроксибензоата (3 г, 19,72 ммоль) в THF (75 мл) добавляли (R)-1-N-boc-3-гидроксипирролидин (4,43 г, 23,66 ммоль), диизопропил(E)-диазен-1,2-дикарбоксилат (4,78 г, 23,66 ммоль) и трифенилфосфин (6,21 г, 23,66 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 24 часов. Добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в циклогексане (0-15%, по объему), с получением 6,18 г (98%) третбутил (S)-3-(4-(метоксикарбонил)-фенокси)пирролидин-1-карбоксилата (IVa). LC/MS (m/z, MH⁺): 322

Промежуточное соединение (IVb). метил (S)-4-(пирролидин-3-илокси)бензоата гидрохлорид

К раствору третбутил (S)-3-(4-(метоксикарбонил)фенокси)-пирролидин-1-карбоксилата (IVa) (6 г, 18,67 ммоль) в DCM (80 мл) добавляли по каплям 4N HCl в диоксане (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растирали с DCM, и твердое вещество фильтровали и сушили с получением 4,67 г (97%) метил (S)-4-(пирролидин-3-илокси)бензоата гидрохлорида (IVb). LC/MS (m/z, MH⁺): 222

Промежуточное соединение (IVc). метил (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)бензоат

К раствору (S)-4-(пирролидин-3-илокси)бензоата гидрохлорида (IVb) (4,2 г, 16,30 ммоль) в ацетонитриле (80 мл) добавляли карбонат калия (5,63 г, 40,74 ммоль), затем 1-фтор-3-йодпропан (3,98 г, 21,19 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 40°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду и EtOAc. После декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученное масло очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM, MeOH и ацетонитрила (94/03/03, по объему), с получением 3,8 г (83%) метил (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)бензоата (IVc). LC/MS (m/z, MH⁺): 282

Промежуточное соединение (IVd). 4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}бензойной кислоты гидрохлорид

К раствору метил (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)бензоата (IVc) (2,5 г, 8,89 ммоль) в MeOH (15 мл) добавляли гидроксид калия (1,45 г, 25,84 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°C в течение 24 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток обрабатывали этиловым эфиром. Образовавшееся твердое вещество фильтровали и растворяли в диоксане (30 мл). Добавляли 4N HCl в диоксане (6,5 мл). Образовавшееся твердое вещество фильтровали с получением 3,85 г (99%) 4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}бензойной кислоты гидрохлорида (IVd). LC/MS (m/z, MH⁺): 268

Промежуточное соединение (IVe). (S)-4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)бензоилхлорида гидрохлорид

К смеси 4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}-бензойной кислоты гидрохлорида (IVd) (3,3 г, 12,3 ммоль) в DCM (30 мл) добавляли тионилхлорид (2,2 г, 18,52 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 35°C в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 3,3 г (99%) (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)бензоилхлорида гидрохлорида (IVe), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Промежуточное соединение (IVf). (S)-4-((1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)-N-метокси-N-метилбензамид

К смеси (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-бензоилхлорида (IVe) гидрохлорида (3,3 г, 10 ммоль) в DCM (35 мл), охлажденной при 0°C, добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (2,47 г, 25,41 ммоль) и триэтиламин (4,67 г, 46,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду, затем, после декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM, MeOH и ацетонитрил (92/04/04, по объему), с получением 3,4 г (95%) (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-N-метокси-N-метилбензамида (IVf). LC/MS (m/z, MH⁺): 311

Промежуточное соединение (IVg). (S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-он

К раствору (S)-4-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)-N-метокси-N-метилбензамида (IVf) (1 г, 3,22 ммоль) в THF (5 мл), охлажденному при 0°C, добавляли по каплям (4-(бензилокси)бензил- магния хлорид 0,25 M в THF (77 мл, 19,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 3 часов. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл) и EtOAc (30 мл), затем, после декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM, MeOH и ацетонитрил (94/03/03, по объему), с получением 1,02 г (71%) (S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-она (IVg). LC/MS (m/z, MH⁺): 448

Промежуточное соединение (IVh). 2-(4-(бензилокси)фенил)-2-бром-1-(4-(((R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-он

К раствору (S)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-((1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-она (IVg) (1,02 г, 2,28 ммоль) в DCM (20 мл) добавляли триметиламмонийбензола трибромид (1,55 г, 4,10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, твердое вещество фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 1,2 г (100%) 2-(4-(бензил-окси)фенил)-2-бром-1-(4-(((R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)этан-1-она (IVh), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. LC/MS (m/z, MH⁺): 526

Промежуточное соединение (IVi). 2-((5-(бензилокси)-2-гидроксифенил)тио)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-(((R)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-он

К суспензии гидрида натрия (114 мг, 2,85 ммоль) в THF (5 мл), охлажденной при 0°C, добавляли по каплям 4-(бензилокси)-2-меркаптофенол (662 мг, 2,85 ммоль) в виде раствора в THF (5 мл). После перемешивания в течение 15 минут при 0°C, добавляли по каплям раствор 2-(4-(бензилокси)фенил)-2-бром-1-(4-(((R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-она (IVh) (1 г, 1,9 ммоль) в THF (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 6 часов при 0°C и затем в течение 1 часа при комнатной температуре. Добавляли насыщенный раствор хлорида магния (30 мл) и EtOAc (30 мл), затем, после декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и изопропанола (96,5/3,5, по объему), с получением 400 мг (31%) 2-((5-(бензилокси)-2-гидроксифенил)тио)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-(((R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)этан-1-она (IVi). LC/MS (m/z, MH⁺): 678

Промежуточное соединение (IVj). (3S)-3-{4-[6-(бензилокси)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксантиин-2-ил]-фенокси}-1-(3-фторпропил)пирролидин

К раствору 2-((5-(бензилокси)-2-гидроксифенил)тио)-2-(4-(бензилокси)фенил)-1-(4-(((R)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)-окси)фенил)этан-1-она (IVi) (400 мг, 0,59 ммоль) в DCM (12 мл), охлажденному при 0°C, добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,72 мл, 9,44 ммоль) в виде раствора в DCM (1 мл), затем триэтилсилан (0,53 мл, 3,54 ммоль) в DCM (1 мл). После перемешивания в течение 7 часов при 0°C, добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл) и DCM (30 мл), затем, после декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и изопропанола (97/3, по объему), с получением 274 мг (70%) (3S)-3-{4-[6-(бензилокси)-3-[4-(бензилокси)фенил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксантиин-2-ил]фенокси}-1-(3-фторпропил)пирролидина (IVj). LC/MS (m/z, MH⁺): 662

Промежуточное соединение (IVk). 2-(4-(((S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидробензо[b][1,4]oксантиин-6-ол

К раствору (3S)-3-{4-[6-(бензилокси)-3-[4-(бензилокси)-фенил]-2,3-дигидро-1,4-бензоксантиин-2-ил]фенокси}-1-(3-фтор-пропил)пирролидина (IVj) (273 мг, 0,41 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,36 мл, 2,06 ммоль) и тиомочевину (157 мг, 2,06 ммоль). Реакционную смесь охлаждали при 0°C, затем добавляли по каплям йодтриметилсилан (1,2 мл, 8,46 ммоль) и N-метилимидазол (0,1 мл, 1,24 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и кипятили с обратным холодильником в течение 3 часов. После охлаждения до 10°C, добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (5 мл) и EtOAc (20 мл), затем, после декантирования, органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и изопропанола (96/04, по объему), с получением 68 мг (34%) 2-(4-(((S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил)окси)фенил)-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-бензо[b][1,4]oксантиин-6-ола (IVk) в виде смеси изомеров, которые разделяли хиральной хроматографией. LC/MS (m/z, MH⁺): 482

ПРИМЕРЫ

Пример 1. 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-фенил]-7-(3-фтор-4-пиридил)-5,6-дигидронафталин-2-ол.

Метод A.

К раствору 7-бром-8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-5,6-дигидронафталин-2-ола (промежуточное соединение Ig1, 150 мг, 336,06 мкмоль) в диоксане (1,6 мл), добавляли 3-фторпиридин-4-илбороновую кислоту (52,09 мг, 369,66 мкмоль), Cs₂CO₃ (0,8 мл 1,5 N водного раствора, 1,20 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (12,94 мг, 16,80 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 2 часов. Добавляли воду, и реакционную смесь экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом диизопропилового эфира в MeOH (95/5 и 90/10, по объему), с получением 56 мг (36%) 8-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-(3-фтор-4-пиридил)-5,6-дигидро-нафталин-2-ола.

Пример 16. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол.

К раствору 3-бром-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола (промежуточное соединение Ig7, 80 мг, 0,17 ммоль) в диоксане (2,6 мл) и воде (0,7 мл) добавляли 2-фтор-4-метилфенилбороновую кислоту (30 мг, 0,19 ммоль), Cs₂CO₃ (118 мг, 0,36 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (8 мг, 0,01 ммоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 90°C в течение 30 минут. После охлаждения, реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток распределяли между водой и DCM. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0% - 05%, по объему), с получением 20 мг (23%) 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола в виде бежевого твердого вещества.

Пример 25. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-карбоновая кислота.

Стадия 1. [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]трифтор-метансульфонат.

К раствору 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола (пример 16, 426 мг, 863,03 мкмоль) в DCM (15 мл) добавляли пиридин (139,60 мкл, 1,73 ммоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (302,49 мкл, 1,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 132 мг (70%) [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]трифторметансульфоната. LC/MS (m/z, MH+): 626

Стадия 2. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-карбоновая кислота.

К раствору [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]трифтор-метансульфоната (277 мг, 442,73 мкмоль) в воде (1,3 мл) добавляли пиридин (144 мкл, 1,77 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (25,30 мг, 44,27 мкмоль), Pd(OAc)₂ (9,94 мг, 44,27 мкмоль) и гексакарбонил молибдена (58,50 мг, 221,36 мкмоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°C в течение 20 минут и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-20%, по объему), с получением 65 мг (28,1%) 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тио-хромен-7-карбоновой кислоты.

Пример 29. 3-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол.

Стадия 1. 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанон.

К раствору 3-бром-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола (промежуточное соединение Ig7, 160 мг, 344,54 мкмоль) в смеси диоксана и воды (8 мл; 80/20, по объему) добавляли 1-(2,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-ил)этанон (130,32 мг, 413,44 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂ (16,88 мг, 20,67 мкмоль) и Cs₂CO₃ (235,98 мг, 723,53 мкмоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 30 минут и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 140 мг 70,9%) 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанона. LC/MS (m/z, MH+): 573

Стадия 2. 3-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол.

К раствору 1-[5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанона (121 мг, 211,27 мкмоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (2N, 1,24 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 1 часа и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические фазы сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 60 мг (53,5%) 3-(2,2-диметил-индолин-5-ил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола.

Пример 48. [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]дигидро-фосфат.

Стадия 1. диэтил [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]фосфат.

К раствору 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола (пример 16, 160 мг, 0,32 ммоль) в тетрахлорметане (8 мл) добавляли диизопропилэтиламин (0,21 мл, 1,04 ммоль) и диэтилхлорфосфат (0,11 мл, 0,81 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 105°C в течение 2 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали в колонке с сильным катионообменником (SCX) с получением 160 мг (88%) диэтил [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]фосфата.

LC/MS (m/z, MH+): 629

Стадия 2. [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]дигидро-фосфат.

К раствору диэтил [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]- фосфата (80 мг, 0,13 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли йодтриметилсилан (0,09 мл, 0,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали в колонке с сильным катионообменником (SCX) и колоночной хроматографией с обращенной фазой, элюируя с градиентом ацетонитрила в воде (20% - 80%, по объему) с получением 37 мг (51%) [3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ил]дигидрофосфата.

Пример 57. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол.

К раствору 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола (пример 16, 50 мг, 101,29 мкмоль) в MeOH (4 мл) добавляли раствор пероксимоносульфата калия (ОКСОNE®, 124,55 мг, 202,59 мкмоль) в воде (1 мл) при 0°C (ледяная баня). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (5 мл), затем насыщенный раствор бикарбоната натрия до pH 7-8. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (97/3, по объему), с получением 35 мг (67,8%) 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ола в виде рацемата.

Пример 70. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол.

3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол (пример 57, 210 мг, 412,08 мкмоль) разделяли методом хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak IC 20 мкм, элюируя смесью гептан, этанол и триэтиламин (70/30/0,1, по объему) с получением 82,9 мг (39,5%) диастереомера 1,

Пример 71. 3-(2-фтор-4-метилфенил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-2H-тиохромен-7-ол.

Пример 72, 3-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ол.

К раствору третбутил N-[6-фтор-5-[4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-7-гидрокси-2H-тиохромен-3-ил]-2-пиридил]карбамата (пример 65, 94 мг, 157,80 мкмоль) в THF (5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (1,5 мл, 4M в диоксане, 40 экв). Реакционную смесь нагревали при 50°C в течение 16 часов и выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с помощью EtOAc, с получением 53 мг (67,8%) 3-(6-амино-2-фтор-3-пиридил)-4-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2H-тиохромен-7-ола.

Пример 84. 7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ол.

К раствору 7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[[(3S)-пирролидин-3-ил]амино]фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ола (промежуточное соединение Il2, 78,6 мг, 180,72 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (3,5 мл) добавляли карбонат калия (18,73 мг, 135,54 мкмоль) и 1-фтор-3-йодпропан (20,44 мкл, 189,75 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа и добавляли 30 мл воды. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM и MeOH (97/3, по объему), с получением 41,5 мг (46%) 7-(2-хлор-4-фторфенил)-8-[4-[[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]амино]фенил]-5,6-дигидронафталин-2-ола.

Пример 116. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ол.

Метод B:

К раствору 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-4-(1H-индол-6-ил)-2,3-дигидро-1-бензоксепин-8-ола (пример 103, 60 мг, 120,34 мкмоль) в уксусной кислоте (6 мл) добавляли цианоборгидрид натрия (22,29 мг, 336,95 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и добавляли 20 мл водного раствора бикарбоната натрия до pH 7. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и собранные органические фазы сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-10%, по объему), с получением 36 мг (59,8%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-индолин-6-ил-2,3-дигидро-1-бенз-оксепин-8-ола.

Пример 166. 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола.

К раствору 4-бром-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (промежуточное соединение Ig20, 600 мг, 1,25 ммоль) в диоксане (16 мл) и воде (4 мл) добавляли 2,4-дихлорфенилбороновую кислоту (260 мг, 1,34 ммоль), Cs₂CO₃ (859 мг, 2,63 ммоль) и Pd(dppf)Cl₂ (61 мг, 0,75 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 120°C в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между водой и DCM, и органическую фазу концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0% - 05%, по объему), с получением твердого вещества, которое дополнительно очищали в колонке с сильным катионообменником (SCX) с получением 409 мг (60%) 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола.

Пример 198. 4-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол.

Стадия 1. 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензотиепин-4-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанон.

К раствору 4-бром-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (промежуточное соединение Ig20, 160 мг, 334,44 мкмоль) в смеси диоксана и воды (8 мл, 80/20, по объему) добавляли 1-(2,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-ил)этанон (126,50 мг, 401,32 мкмоль), Pd(dppf)Cl₂ (16,39 мг, 20,07 мкмоль)и Cs₂CO₃ (229,06 мг, 702,32 мкмоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа и испаряли досуха при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 112 мг (62,2%) 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензотиепин-4-ил]-2,2-диметил-индолин-1-ил]этанона. LC/MS (m/z, MH+): 587

Стадия 2. 4-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ол.

К раствору 1-[5-[5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-8-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензотиепин-4-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанона (100 мг, 170,43 мкмоль) в диоксане (2,5 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (2N, 1 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 1 часа и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 81 мг (87,3%) 4-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола.

Пример 203. 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Стадия 1. [4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]три-фторметансульфонат.

К раствору 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (пример 166, 100 мг, 183,65 мкмоль) в DCM (5 мл) добавляли пиридин (23,21 мкл, 275,48 мкмоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (62,42 мкл, 367,30 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 100 мг (80,5%) [4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфоната. LC/MS (m/z, MH+): 676

Стадия 2. 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Смесь [4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]триф-торметансульфоната (100 мг, 0,15 ммоль), пиридина (0,12 мл, 1,48 ммоль), воды (0,5 мл), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (8 мг, 0,015 ммоль), ацетата палладия (3 мг, 0,015 ммоль) и гексакарбонила молибдена (19 мг, 0,074 ммоль) подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°C в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли между DCM (25 мл) и водой (25 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-10%, по объему), с получением 7 мг (8%) 4-(2,4-дихлорфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновой кислоты.

Пример 210. 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Стадия 1. [4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфонат.

К раствору 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (пример 164, 50 мг, 295,49 мкмоль) в DCM (7 мл) добавляли пиридин (37,34 мкл, 443,23 мкмоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (100,43 мкл, 590,98 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5, по объему), с получением 128 мг (67,7%) [4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфоната. LC/MS (m/z, MH+): 639

Стадия 2. 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Смесь [4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфоната (127 мг, 198,53 мкмоль), пиридина (161,38 мкл, 1,99 ммоль), воды (0,5 мл), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (11,35 мг, 19,85 мкмоль), ацетата палладия (4,46 мг, 19,85 мкмоль) и гексакарбонила молибдена (26,23 мг, 99,27 мкмоль) подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°C в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли между DCM (25 мл) и водой (25 мл), фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-10%, по объему), с получением 41 мг (38,6%) 4-(2-фтор-4-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновой кислоты.

Пример 211. 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Стадия 1. [4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфонат.

К раствору 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (пример 162, 150 мг, 286,21 мкмоль) в DCM (7 мл) добавляли пиридин (36,17 мкл, 429,32 мкмоль) и трифторметансульфоновый ангидрид (97,28 мкл, 572,42 мкмоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и выливали на лед. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (2-5%, по объему), с получением 180 мг (95,8) [4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензо-тиепин-8-ил]трифторметансульфоната. LC/MS (m/z, MH+): 657

Стадия 2. 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновая кислота.

Смесь [4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ил]трифторметансульфоната (180 мг, 274,33 мкмоль), пиридина (222,99 мкл, 2,74 ммоль), воды (0,5 мл), 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцена (15,68 мг, 27,43 мкмоль), ацетата палладия (6,16 мг, 27,43 мкмоль) и гексакарбонила молибдена (36,25 мг, 137,16 мкмоль) подвергали воздействию микроволнового излучения при 150°C в течение 20 минут. Реакционную смесь распределяли между DCM (25 мл) и водой (25 мл), и фазы разделяли. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-10%, по объему), с получением 60 мг (39,6%) 4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-карбоновой кислоты.

Пример 225. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидробензо-тиепин-8-ол.

К раствору 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-1-бензо-тиепин-8-ола (пример 214, 450 мг, 804,12 мкмоль) в MeOH (40 мл) добавляли по каплям раствор пероксимоносульфата калия (ОКСОNE®, 988,69 мг, 1,61 ммоль) в воде (10 мл) при 0°C (ледяная баня). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут и добавляли насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл), затем насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до pH 7-8. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в дихлорметане (3-5%, по объему), с получением 235 мг (50,8%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ола в виде рацемата.

Пример 226. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ол.

5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ол (пример 225, 210 мг, 363,95 мкмоль) подвергали разделению методом хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD 20 мкм, элюируя смесью гептан, этанол и триэтиламин (75/25/0,1, по объему), с получением 101,9 мг (48%) диастереомера 1,5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифтор-метокси)фенил]-2,3-дигидробензотиепин-8-ола.

Пример 227. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ол.

5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ол (пример 225, 210 мг, 363,95 мкмоль) подвергали разделению методом хиральной ВЭЖХ на колонке Chiralpak AD 20 мкм, элюируя смесью гептан, этанол и триэтиламин (75/25/0,1, по объему), с получением 98,8 мг (47%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-1-оксо-4-[4-(трифторметокси)фенил]-2,3-дигидро-бензотиепин-8-ола, диастереомера 2.

Пример 228. 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-1,1-диоксо-2,3-дигидробензо-тиепин-8-ол.

Метод C.

К раствору 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1-бензотиепин-8-ола (пример 158, 59 мг, 120,01 мкмоль) в MeOH (2 мл) добавляли пероксимоносульфат калия (ОКСОNE®, 221,34 мг, 360,04 мкмоль) в виде раствора в воде (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и добавляли 10 мл насыщенного раствора тиосульфата натрия, затем насыщенный водный роаствор бикарбоната натрия до pH 7-8. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и органическую фазу сушили в гидрофобной колонке и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (от 0 до 10% по объему), с получением 55 мг (87,5%) 5-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]-4-(3-гидроксифенил)-1,1-диоксо-2,3-дигидробензотиепин-8-ола.

Пример 242. 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол.

Стадия 1. 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-6-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанон.

К раствору 6-бром-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ола (промежуточное соединение It2, 80 мг, 173,40 мкмоль) в смеси диоксана и воды (8 мл, 80/20, по объему), добавляли 1-(2,2-диметил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индолин-1-ил)этанон (130,32 мг, 413,44 μmo), Pd(dppf)Cl₂ (16,88 мг, 20,67 мкмоль) и Cs₂CO₃ (235,98 мг, 723,53 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 60°C в течение 1 часа и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью MeOH и диизопропилового эфира (10/90, по объему), с получением 81 мг (82%) 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7H-бензо-[7]аннулен-6-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанона. LC/MS (m/z, MH+): 570

Стадия 2. 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор--пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]--аннулен-2-ол.

К раствору 1-[5-[5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-2-гидрокси-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-6-ил]-2,2-диметилиндолин-1-ил]этанона (80 мг, 140,42 мкмоль) в диоксане (2 мл) добавляли хлористоводородную кислоту (2N, 0,8 мл). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 120°C в течение 1 часа и выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью MeOH и диизопропилового эфира (10/90, по объему), с получением 42 мг (56,7%) 6-(2,2-диметилиндолин-5-ил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-ола.

Пример 243. 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]оксипиразин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо-[7]аннулен-2-ол.

К раствору 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-пирролидин-3-ил]оксипиразин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ола (промежуточное соединение Iac2, 696 мг, 1,54 ммоль) и N,N-диметилформамида (20 мл) добавляли карбонат калия (212,85 мг, 11,54 ммоль) и 1-фтор-3-йодпропан (182,48 мкл, 1,69 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 1 часа и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом гептана и EtOAc (50/50-0/100, по объему), с получением 482 мг (61,1%) 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксипиразин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ола.

Пример 247. 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фтор-пропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]-аннулен-2-карбоновая кислота.

К раствору метил 6-(2,4-дихлорфенил)-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (промежуточное соединение (I)8, 80 мг, 140,48 мкмоль) в MeOH (5 мл) добавляли раствор 5M NaOH (280,95 мкл, 1,40 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 1 часа, и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток переносили в воду (10 мл) и добавляли водную хлористоводородную кислоту (5 M) до pH 7. Суспензию экстрагировали с помощью DCM, сушили в гидрофобной колонке и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией, элюируя сначала с градиентом MeOH в DCM (0-15%, по объему), затем смесью DCM/7N аммиак в MeOH (2/1, по объему), с получением 56 мг (72%) (S)-8-(2,4-дихлор-фенил)-9-(6-((1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил)окси)пиридин-3-ил)-6,7-дигидро-5H-бензо[7]аннулен-3-карбоновой кислоты в виде белого порошка.

Пример 248. 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил) пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота.

Стадия 1. метил 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилат.

К раствору метил 6-бром-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (промежуточное соединение Iag1, 100 мг, 198,65 мкмоль) в диоксане и воде (3 мл, 80/20, по объему) добавляли 2-(4-дифторметокси-3-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диокса-боролан (57,22 мг, 198,65 мкмоль), Cs₂CO₃ (136,06 мг, 417,16 мкмоль) и Pd(dppf)Cl₂ (9,73 мг, 11,92 мкмоль). Реакционную смесь подвергали воздействию микроволнового излучения при 90°C в течение 30 минут и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-5%, по объему), с получением 85 мг (73,2%) метил 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата. LC/MS (m/z, MH+): 585

Стадия 2. 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновая кислота.

К раствору метил 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоксилата (90 мг, 153,95 мкмоль) в MeOH (5 мл) добавляли гидроксид натрия (307,90 мкл, 1,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 часа, и добавляли воду и хлористоводородную кислоту (5M) до pH 7. Водную фазу экстрагировали с помощью DCM, и собранные органические экстракты сушили в гидрофобной колонке и испаряли при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом MeOH в DCM (0-40%, по объему), с получением 66 мг (75,1%) 6-[4-(дифторметокси)-3-фторфенил]-5-[6-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси-3-пиридил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-карбоновой кислоты.

Пример 254. 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксипиримидин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ол.

К раствору 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-пирролидин-3-ил]оксипиримидин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ола (промежуточное соединение Iac4, 248 мг, 548,77 мкмоль) в N,N-диметилформамиде (5 мл) добавляли карбонат калия (75,84 мг, 548,77 мкмоль) и 1-фтор-3-йодпропан (65,02 мкл, 603,65 мкмоль). Реакционную смесь нагревали при 70°C в течение 3 часов и выливали в воду. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc, и собранные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали флэш-хроматографией, элюируя с градиентом EtOAc в гептане (50-100%, по объему), с получением 125 мг (44,5%) 6-(4-хлор-3-фторфенил)-5-[5-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксипиримидин-2-ил]-8,9-дигидро-7H-бензо[7]аннулен-2-ола.

Пример 255. 5-[(E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]оксифенил]бут-1-енил]-1H-индазол.

Смесь изомеров 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1H-индазола и 5-[(1Z)-1-(2-хлор-5-фторфенил)-2-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)бут-1-ен-1-ил]-1H-индазола (промежуточные соединения III и III', 523 мг, 0,1 ммоль) разделяли методом хиральной хроматографии (колонка Chiralcel OD 10 мкм, размер 250×30 мм, подвижная фаза: CO₂ 65% [MeOH 0,1% TEA] 35%, с получением 195 мг (37%) 5-[(1E)-2-(2-хлор-4-фторфенил)-1-(4-{[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]окси}фенил)-бут-1-ен-1-ил]-1H-индазола.

Пример 256. 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол.

Смесь трансизомеров 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (промежуточное соединение IId, 130 мг, 0,25 ммоль) разделяли методом хиральной хроматографии (колонка Chiralpak AD-H 5 мкм, размер 3×25 см, подвижная фаза: гептан 75% EtOH 25% TEA 0,1%) с получением первого левовращающего транс-изомера 1: 50,7 мг (39%). [α]_D²⁰=-38,8 +/- 2,9, c=0,0958 в DMSO при 589 нм.

Пример 257. 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индол.

Смесь трансизомеров 1-[2,6-дифтор-4-[(3S)-1-(3-фторпропил)-пирролидин-3-ил]окси-фенил]-2-(2-фтор-2-метилпропил)-3-метил-1,3,4,9-тетрагидропиридо[3,4-b]индола (промежуточное соединение IId, 130 мг, 0,25 ммоль) разделяли методом хиральной хроматографии (колонка Chiralpak AD-H 5 мкм, размер 3×25 см, подвижная фаза: гептан 75% EtOH 25% TEA 0,1%) с получением второго правовращающего транс-изомера 2: 50,6 мг (39%). [α]_D²⁰=+39,2 +/- 2,7, c=0,056 в DMSO при 589 нм.

Пример 258. 2-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксантиин-6-ол.

Смесь изомеров 2-[4-[(3S)-1-(3-фторпропил)пирролидин-3-ил]-оксифенил]-3-(4-гидроксифенил)-2,3-дигидро-1,4-бензоксантиин-6-ола (промежуточное соединение IVk, 52 мг, 0,108 ммоль) разделяли методом хиральной хроматографии (колонка Chiralpak AD 10 мкм, размер 250×30 мм, подвижная фаза: гептан/этанол/триэтиламин 70/30/0,1) с получением стереоизомера 1: 13,5 мг (26%).

Соединения по изобретению подвергали фармакологическим испытаниям для определения их антагонистического, антипролиферативного и деградационного действия на эстрогеновые рецепторы.

Испытание А. Биохимическое антагонистическое действие в отношении немутантных (WT) и мутантных эстрогеновых рецепторов.

Испытание А включает измерение in vitro антагонистической активности соединений по изобретению в отношении эстрогеновых рецепторов.

Измерения антагонистической активности проводили с использованием описанного ниже исследования коактиватора эндрогенового рецептора.

Антагонистическую активность соединений оценивали с использованием исследования коактиватора LanthaScreen® TR-FRET ERα (ThermoFisher) с модификациями. Это исследование представляет собой конкурентный анализ, при котором связывание испытуемого соединения с комплексом, состоящим из (i) His6-ERα298-554 белка, представляющего лиганд-связывающий домен ERα, (ii) меченного Tb антитела His6, (iii) меченного флуоресцеином пептида коактиватора PGC1a (EAEEPSLLKKLLLAPANTQ) и (iv) эстрадиола, приводит к ослаблению сигнала TR-FRET (резонансного переноса энергии флюоресценции с временным разрешением) вследствие диссоциации пептида коактиватора. Белки His6-ERα298-554 экспрессировались как немутантные или как мутантные D538G или Y537S в E.coli, и их очищали методом аффинной хроматографии. Исследование проводят в гомогенном формате "смешивание и считывание". В типичном эксперименте, 4 мкл смеси 0,5 нМ His6-ERα298-554, 0,5 нМ Tb-меченного антитела His6, 250 нМ пептида PGC1a и 3 нМ эстрадиола (или 10 нМ эстрадиола) в 100 мМ фосфата калия, pH 7,4, 0,01% Tween-20, 0,02% NaN3, 5 мМ DTT добавляли к 40 нл испытуемого соединения в DMSO и инкубировали в течение ночи при комнатной температуре. Рассчитывали отношение эмиссии TR-FRET, измеренной при 520 нм и 495 нм, и использовали это отношение для определения значения IC₅₀ по кривой зависимости доза-эффект, аппроксимированной 4-параметрическим логистическим уравнением.

Антагонистическая активность в отношении эстрогеновых рецепторов в этом испытании приводится как концентрация, при которой ингибируется 50% активности эстрогенового рецептора (или IC₅₀) в нМ.

В таблице 2 ниже приведены результаты биохимического исследования антагонистической активности в отношении немутантных (WT) и мутантных эстрогеновых рецепторов для соединений по изобретению, и эти результаты показывают, что испытуемые соединения обладают антагонистической активностью в отношении эстрогеновых рецепторов. В таблице 2, приведенные цифровые данные были получены с использованием вышеуказанного протокола для 3 нМ эстрадиола, если только они не отмечены звездочкой (*), которая обозначает протокол с использованием 10 нМ эстрадиола.

Таблица 2

Примеры	Антагонизм WT IC₅₀(нМ)	Антагонизм D538G IC₅₀ (нМ)	Антагонизм Y537S IC₅₀ (нМ)
1	460	N/A	N/A
2	11	60,0	37,0
3	1511	N/A	N/A
4	284	N/A	N/A
5	28	209,0	72
6	2	13	8
7	1474*	> 4000*	> 4000*
8	1391*	> 4000*	> 4000*
9	2288*	> 4000*	> 4000*
10	1273*	> 4000*	> 4000*
11	> 4000*	> 4000*	> 4000*
12	585	> 4000*	> 4000*
13	151*	2010*	1561*
14	225*	3310*	2303*
15	9	161	83
16	4	16	6
17	7	39	14
18	9	39	15
19	7	23	11
20	15	46	21
21	9	47	19
22	6	27	9
23	50*	803*	678*
24	5*	80*	44*
25	1420*	> 4000*	> 4000*
26	3	67	39
27	2*	38*	21*
28	4*	68*	41*
29	14*	240*	130*
30	34	694	415
31	5	101	59
32	19*	314*	168*
33	66*	1691*	596*
34	4*	83*	46*
35	16*	421*	220*
36	11*	257*	154*
37	41	745	475
38	604*	> 4000*	3708*
39	9*	221*	127*
40	44*	901*	605*
41	27*	740*	407*
42	674*	> 4000*	> 4000*
43	96*	1135*	673*
44	172*	2926*	1818*
45	1*	34*	14*
46	5*	101*	59*
47	388*	> 4000*	3051*
48	> 4000*	> 4000*	> 4000*
49	37*	888*	472*
50	72*	1553*	1172*
51	350*	> 4000*	3598*
52	351*	> 4000*	2914*
53	2*	36*	25*
54	246*	3032*	2641*
55	48*	971*	444*
56	37*	721*	358*
57	1071*	> 4000*	> 4000*
58	27*	590*	295*
59	879*	> 4000*	> 4000*
60	9*	215*	103*
61	37*	686*	437*
62	27*	523*	271*
63	318*	> 4000*	2450*
64	24*	492*	204*
65	1223*	> 4000*	> 4000*
66	59	1801	362
67	120*	1812*	1275*
68	104*	1835*	1151*
69	1568*	> 4000*	> 4000*
70	1658*	> 4000*	> 4000*
71	2744*	> 4000*	> 4000*
72	11*	202*	108*
73	1107*	> 4000*	> 4000*
74	322*	> 4000*	2385*
75	2486*	> 4000*	> 4000*
76	4*	100*	61*
77	16*	323*	197*
78	1*	29*	15*
79	0,5*	6*	5*
80	12*	283*	154*
81	520*	> 4000*	> 4000*
82	297*	> 4000*	2293*
83	81	1324	1162
84	30	1746	958
85	1*	21*	15*
86	0,5*	7*	5*
87	23*	568*	294*
88	12*	293*	159*
89	27*	726*	423*
90	12*	293*	165*
91	2	10	6
92	7	59	22
93	8	59	26
94	2	10	6
95	6	43	20
96	7	47	19
97	50	358	18
98	14	106	40
99	5	36	25
100	7	54	25
101	6	50	25
102	12	106	51
103	38	252	101
104	12	54	23
105	5	38	23
106	5	31	16
107	19	79	55
108	30	221	129
109	29	215	150
110	5	39	26
111	91	822	407
112	91	838	543
113	6	32	19
114	29	178	104
115	88	322	200
116	31	120	86
117	32	309	214
118	152	442	237
119	2	10	6
120	2	7	4
121	2	27	13
122	3	41	24
123	156	2287	1428
124	22	849	1243
125	190	1342	945
126	5	94	55
127	3	49	24
128	96	1212	933
129	502	> 4000	2676
130	70	1193	777
131	19	340	276
132	28	473	334
133	4	64	39
134	19	328	225
135	21	591	352
136	4	59	44
137	250	1712	1218
138	18	360	253
139	68	1170	819
140	36	644	542
141	23	1504	1124
142	41	1820	1154
143	464	4000	4000
144	528	4000	4000
145	256	4000	3274
146	51*	1171*	845*
147	390*	> 4000*	3814*
148	> 4000*	> 4000*	> 4000*
149	23*	303*	289*
150	31*	489*	425*
151	6*	88*	68*
152	9*	154*	107*
153	6*	117*	86*
154	5*	77*	51*
155	21*	365*	228*
156	19*	409*	254*
157	2*	56*	36*
158	1	4	3
159	3	17	10
160	3	13	8
161	6	31	22
162	4	24	19
163	5	24	19
164	3	13	9
165	3	11	8
166	6	34	25
167	5	26	16
168	3	14	9
169	2	5	3
170	18	129	82
171	24	140	87
172	6	24	18
173	21	145	87
174	53	422	222
175	20	116	65
176	6	28	20
177	4	41	29
178	2	10	7
179	12	114	80
180	7	36	16
181	25	135	54
182	21	110	45
183	7	122	70
184	1	6	4
185	2,9	104	65
186	1*	21*	16*
187	1,5	43	22
188	8,2	266	157
189	2*	31*	19*
190	39*	638*	425*
191	3	51	32
192	9*	205*	109*
193	1*	25*	20*
194	10*	206*	141*
195	14*	335*	170*
196	3*	63*	36*
197	1*	20*	13*
198	1	8	6
199	21*	456*	316*
200	3*	51*	33*
201	1*	21*	15*
202	1*	15*	11*
203	65*	1446*	803*
204	24*	24*	15*
205	1*	16*	11*
206	0,7*	13*	9*
207	2*	9*	6*
208	0,6*	7*	5*
209	2*	35*	20*
210	103*	2224*	1334*
211	39*	964*	475*
212	34*	800*	412*
213	4*	96*	55*
214	38*	539*	457*
215	8*	190*	86*
216	33*	662*	543*
217	4*	61*	39*
218	1*	25*	22*
219	12*	233*	149*
220	8*	164*	84*
221	11*	265*	133*
222	18*	371*	238*
223	2*	42*	24*
224	71*	1478*	1029*
225	750*	> 4000*	> 4000*
226	> 4000*	> 4000*	> 4000*
227	392*	3333*	3499*
228	6	73	38
229	12	85	34
230	14	99	41
231	38	240	141
232	16	99	78
233	20	128	70
234	9	59	33
235	13	100	83
236	8	54	29
237	0,6*	7*	5*
238	3*	59*	33*
239	13*	13*	9*
240	6*	6*	4*
241	1*	27*	16*
242	1*	9*	7*
243	12*	386*	179*
244	3*	67*	34*
245	0,4	4	3
246	2*	42*	26*
247	5*	136*	72*
248	141*	3443*	1917*
249	1*	24*	14*
250	7*	113*	70*
251	4*	104*	57*
252	0,7*	8*	9*
253	7*	155*	95*
254	2848*	> 4000*	> 4000*
255	15*	190*	140*
256	6*	120*	101*
257	3310*	> 4000*	> 4000*
258	203*	> 4000*	2423*

N/A: данные отсутствуют

Испытание B. Исследование пролиферации/жизнеспособности клеток на немутантных (WT) и мутантных клеточных линиях MCF7 (клетках рака молочной железы)

Испытание B включает измерение in vitro антипролиферативной активности соединений по изобретению путем исследования жизнеспособности опухолевых клеток.

Измерения жизнеспособности проводили с использованием описанного ниже исследования жизнеспособности клеток рака грудной железы.

MCF7 клетки, экспрессирующие на мутантах эстрогенового рецептора Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly (и зависимые от них), генерировали путем трансфекции родительской клеточной линии MCF7 (ATCC) с помощью экспрессирующих векторов, кодирующих в различные мутанты эстрогенового рецептора Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly. Клетки сначала отбирали по их антибиотическим свойствам (связанным с экспрессирующим вектором), и затем отбирали по зависимости их роста от эстрогенового рецептора на основе их способности расти in vitro в отсутствии эстрадиола (родительская клеточная линия погибает в отсутствии эстрадиола).

MCF7 клетки (ATCC) или MCF7 клетки, экспрессирующие на мутантах эстрогенового рецептора Tyr 537 Ser или Asp 538 Gly (и зависимые от них), высевали в 384-луночном микропланшете при концентрации > 999 клеток/30 мкл на лунку в несодержащей феноловый красный минимально обогащенной среде (MEM) (Invitrogen), содержащей 5% эмбриональной бычьей сыворотки, обработанной активированным углем, покрытым декстраном. На следующий день, 9 последовательных 1:5 разведений каждого соединения добавляли в лунки в 20 мкл при конечных концентрациях, изменяющихся в диапазоне 3-0,000001 мкМ. Через 7 дней воздействия соединения, в лунки добавляли 50 мкл CellTiter-Glo (Promega), и измеряли интенсивность люминесценции в относительных единицах (RLU) в люминесцентном планшет-ридере (Envision device). Для определения сигнала фона, добавляли CellTiter-Glo к 50 мкл среды без клеток.

Процент жизнеспособности каждого образца определяли следующим образом: (RLU образца - RLU фона/RLU без обработки - RLU фона) * 100=% жизнеспособности.

Воздействие на жизнеспособность клеток применительно к эстрогеновым рецепторам в этом испытании характеризуется концентрацией, которая ингибирует 50% воздействия на жизнеспособность (или IC₅₀) в нМ.

В таблице 3 ниже приводятся результаты исследования пролиферации/жизнеспособности клеток на немутантных (WT) и мутантных клеточных линиях MCF7 (клетках рака молочной железы) для некоторых из соединений по изобретению, и эти результаты показывают, что испытуемые соединения характеризуются значительной антипролиферативной активностью в отношении эстрогеновых рецепторов.

Таблица 3

Примеры	Пролиферация MCF7 (WT) IC₅₀(нМ)	Пролиферация MCF7 Y537S IC₅₀(нМ)	Пролиферация MCF7 D538G IC₅₀(нМ)
1	N/A	N/A	N/A
2	N/A	N/A	N/A
3	N/A	N/A	N/A
4	N/A	N/A	N/A
5	N/A	N/A	N/A
6	N/A	N/A	N/A
7	13	> 999	18
8	> 999	> 999	> 999
9	44	> 999	47
10	85	> 999	29
11	44	> 999	162
12	1	9	5
13	0,4	8	3
14	0,5	6	1
15	0,2	30	25
16	0,9	10	2
17	0,4	3	1
18	0,5	7	1
19	N/A	N/A	N/A
20	N/A	N/A	N/A
21	N/A	N/A	N/A
22	N/A	N/A	N/A
23	7	> 999	14
24	0,3	6	0,9
25	16	160	31
26	0,9	10	2
27	0,4	6	2
28	0,7	11	2
29	0,4	6	0,9
30	1	16	2
31	0,4	6	1
32	0,4	6	1
33	4	22	2
34	0,5	4	0,5
35	0,2	2	0,3
36	0,5	3	0,5
37	0,6	4	0,6
38	12,00	> 999	16
39	0,4	2	0,5
40	1	20	2
41	0,9	4	1
42	46	809	31
43	0,4	11	1
44	> 999	> 999	> 999
45	0,1	2	0,6
46	0,1	2	0,5
47	17	103	38
48	1	17	6
49	0,3	3	0,9
50	0,6	7	2
51	91	230	148
52	2	41	3
53	0,2	5	0,2
54	3	21	3
55	0,7	5	0,3
56	0,6	14	0,7
57	33	> 999	> 999
58	2	5	0,8
59	27	> 999	> 999
60	0,5	3	0,4
61	2	17	0,6
62	0,4	6	0,2
63	5	> 999	5
64	1	5	0,7
65	21	572	21
66	2	8	2
67	12	86	16
68	14	125	7
69	0,2	0,8	0,2
70	64	478	97
71	12	414	88
72	2	1	0,5
73	95	377	119
74	12	173	16
75	63	> 999	74
76	0,6	6	1
77	2	29	5
78	0,3	4	0,9
79	0,3	0,8	5
80	0,3	3	0,4
81	18	17	3,5
82	15	18	1
83	2	18	13
84	0,4	6	2
85	0,4	7	0,7
86	0,2	1	0,2
87	0,2	3	1
88	0,3	3	0,6
89	0,4	5	1
90	0,3	4	0,5
91	N/A	N/A	N/A
92	N/A	N/A	N/A
93	N/A	N/A	N/A
94	N/A	N/A	N/A
95	N/A	N/A	N/A
96	2	16	5
97	N/A	N/A	N/A
98	0,5	5	2
99	N/A	N/A	N/A
100	N/A	N/A	N/A
101	N/A	N/A	N/A
102	0,5	5	0,8
103	0,3	4	1
104	N/A	N/A	N/A
105	0,5	11	2
106	0,7	12	3
107	19	147	33
108	N/A	N/A	N/A
109	N/A	N/A	N/A
110	1	45	6
111	N/A	N/A	N/A
112	N/A	N/A	N/A
113	5	31	14
114	N/A	N/A	N/A
115	N/A	N/A	N/A
116	6	150	17
117	N/A	N/A	N/A
118	N/A	N/A	N/A
119	0,6	5	0,5
120	1	10	2
121	0,3	3	1
122	N/A	N/A	N/A
123	N/A	N/A	N/A
124	8	165	33
125	N/A	N/A	N/A
126	N/A	N/A	N/A
127	N/A	N/A	N/A
128	N/A	N/A	N/A
129	245	> 999	456
130	N/A	N/A	N/A
131	N/A	N/A	N/A
132	N/A	N/A	N/A
133	N/A	N/A	N/A
134	N/A	N/A	N/A
135	N/A	N/A	N/A
136	N/A	N/A	N/A
137	N/A	N/A	N/A
138	2	51	7
139	N/A	N/A	N/A
140	N/A	N/A	N/A
141	1	22	4
142	8	154	34
143	24	357	63
144	38	653	64
145	9	124	17
146	6	69	12
147	52	> 999	90
148	222	> 999	314
149	0,5	12	2
150	0,4	14	2
151	0,3	7	1
152	0,5	4	3
153	0,3	3	0,7
154	0,2	4	0,6
155	0,4	6	1
156	0,6	14	2
157	0,2	4	0,6
158	N/A	N/A	N/A
159	N/A	N/A	N/A
160	N/A	N/A	N/A
161	N/A	N/A	N/A
162	0,4	5	1
163	N/A	N/A	N/A
164	0,6	5	0,6
165	N/A	N/A	N/A
166	0,2	8	1
167	N/A	N/A	N/A
168	N/A	N/A	N/A
169	N/A	N/A	N/A
170	N/A	N/A	N/A
171	N/A	N/A	N/A
172	0,2	12	2
173	N/A	N/A	N/A
174	N/A	N/A	N/A
175	N/A	N/A	N/A
176	3	48	9
177	N/A	N/A	N/A
178	0,5	16	2
179	N/A	N/A	N/A
180	N/A	N/A	N/A
181	N/A	N/A	N/A
182	N/A	N/A	N/A
183	1	73	5
184	0,3	4	0,7
185	0,4	6	1
186	0,3	5	0,4
187	0,2	4	0,7
188	0,2	4	2
189	0,2	4	1
190	0,2	6	0,8
191	0,3	3	0,4
192	0,3	5	0,9
193	0,3	5	0,5
194	0,2	3	0,4
195	0,3	3	0,7
196	0,4	6	1
197	0,3	5	0,6
198	0,4	6	1
199	0,2	4	0,2
200	0,7	12	2
201	0,2	8	1
202	0,4	6	1
203	0,8	13	1
204	0,4	5	0,8
205	0,2	3	0,2
206	0,3	4	0,7
207	0,1	2	0,3
208	0,2	4	0,7
209	0,3	4	0,7
210	0,8	15	1
211	0,4	10	0,6
212	0,4	3	0,5
213	0,3	2	0,2
214	0,4	6	0,7
215	0,1	3	0,2
216	0,6	13	1
217	0,1	5	0,6
218	0,1	1	0,1
219	0,1	2	0,4
220	0,4	5	0,5
221	0,5	8	0,6
222	4	1	0,4
223	1	0,1	0,2
224	3	83	8
225	18	249	36
226	87	> 999	288
227	6	134	9
228	N/A	N/A	N/A
229	N/A	N/A	N/A
230	N/A	N/A	N/A
231	N/A	N/A	N/A
232	N/A	N/A	N/A
233	N/A	N/A	N/A
234	N/A	N/A	N/A
235	N/A	N/A	N/A
236	N/A	N/A	N/A
237	0,3	5	0,7
238	0,3	3	0,5
239	0,3	3	1
240	0,3	3	0,5
241	0,1	2	0,2
242	0,7	11	2
243	0,2	3	0,5
244	0,9	6	2
245	0,3	3	0,1
246	0,4	7	0,4
247	0,2	6	0,4
248	0,7	15	1
249	0,3	4	0,6
250	0,3	4	0,3
251	0,4	5	0,5
252	0,6	9	0,4
253	0,1	2	0,1
254	16	129	17
255	0,1	6	0,9
256	0,1	2	0,7
257	18	272	85
258	6	17	1

N/A: данные отсутствуют

Испытание C. Активность в отношении деградации эстрогенового рецептора

Испытание C включает измерение in vitro воздействия соединения по изобретению на деградацию.

Измерения активности в отношении деградации проводили с использованием описанного ниже исследования In-Cell Western™ Assay ERα клеток рака молочной железы.

Клетки MCF7 (ATCC) высевали в 384-луночном микропланшете (с нанесенным слоем коллагена) при концентрации> 9990 клеток/30 мкл на лунку в несодержащей феноловый красный минимально обогащенной альфа среде (MEM) (Invitrogen), содержащей 5% эмбриональной бычьей сыворотки, обработанной активированным углем, покрытым декстраном. На следующий день, 9 последовательных 1:5 разведений каждого соединения добавляли к клеткам в 2,5 мкл при конечных концентрациях, изменяющихся в диапазоне 3-0,000018 мкМ, или 0,1 мкМ для фулвестранта (используемого в качестве положительного контроля). Через 4 часа после добавления соединений, клетки фиксировали путем добавления 25 мкл формалина (конечная концентрация 5% формалина, содержащего 0,1% тритона) в течение 10 минут при комнатной температуре и затем промывали два раза с помощью PBS. Затем, добавляли в планшет в течение 30 минут при комнатной температуре 50 мкл LI-COR блокирующего буфера, содержащего 0,1% тритона. LI-COR блокирующий буфер удаляли, и клетки инкубировали в течение ночи в холодильной камере с 50 мкл анти-ER кроличьим моноклональным антителом (Thermo scientific MA1-39540), разбавленным в соотношении 1:> 999 в LI-COR блокирующем буфере, содержащем 0,1% tween-20. Лунки, которые обрабатывали блокирующим буфером, но без антитела, использовали в качестве фонового контроля. Лунки промывали два раза с помощью PBS (0,1% tween-20) и инкубировали при 37°C в течение 60 минут в LI-COR (0,1% tween-20), содержащем козье анти-кроличье антитело Alexa 488 (1:> 999) и краситель для ДНК Syto-64 (2 мкМ конечная концентрация). Затем клетки промывали 3 раза в PBS и сканировали в лазерном сканирующем цитометре для микропланшетов ACUMEN Explorer (TTP-Labtech). Для определения уровней ERα и ДНК, соответственно, измеряли интегрированные интенсивности зеленой флуоресценции и красной флуоресценции.

Деградационное воздействие в отношении эстрогеновых рецепторов в этом испытании характеризуется концентрацией, которая приводит к деградации 50% эстрогенового рецептора (или IC₅₀) в нМ.

Процент (%) снижения уровней ERα определяли следующим образом: % ингибирования=100 * (1 - (образец - фулвестрант: DMSO - фулвестрант)).

В таблице 4 ниже приводятся результаты исследования воздействия на деградацию эстрогенового рецептора некоторых из соединений по изобретению, и эти результаты показывают, что испытуемые соединения характеризуются значительной активностью в отношении деградации эстрогеновых рецепторов, а именно, деградацией более чем на 70%, и, для большинства испытуемых соединений, деградацией более чем на 80%.

Таблица 4

Примеры	Деградация IC₅₀ (нМ)	Деградация при 3 мкМ (%)
1	34	84
2	0,3	84
3	85	80
4	12	87
5	0,5	81
6	0,2	84
7	22	82
8	25	84
9	28	79
10	15	78
11	49	80
12	5	89
13	2	87
14	3	89
15	0,3	89
16	1	90
17	2	87
18	0,6	90
19	3	78
20	3	86
21	3	92
22	1	95
23	0,3	93
24	0,2	91
25	19	93
26	0,8	90
27	0,6	94
28	0,3	80
29	0,2	92
30	1	91
31	0,7	86
32	0,8	87
33	1	84
34	0,4	85
35	1	89
36	0,2	83
37	3	83
38	12	86
39	0,7	86
40	0,2	81
41	1	85
42	11	89
43	0,8	97
44	8	89
45	0,2	87
46	0,2	83
47	1	84
48	0,8	89
49	0,2	89
50	0,2	84
51	12	85
52	1	84
53	0,2	84
54	1	74
55	0,2	88
56	0,2	86
57	3	89
58	0,2	78
59	0,9	81
60	0,2	73
61	0,2	82
62	0,2	80
63	0,3	86
64	0,2	81
65	38	71
66	0,2	84
67	1	90
68	0,6	87
69	0,2	81
70	25	73
71	11	75
72	0,2	91
73	6	86
74	4	83
75	27	92
76	0,6	88
77	1	91
78	0,2	88
79	0,2	89
80	0,2	89
81	7	77
82	7	86
83	2	75
84	2	78
85	1	86
86	0,5	95
87	0,4	83
88	0,2	88
89	1	91
90	0,4	91
91	0,4	91
92	0,5	96
93	0,4	87
94	0,2	87
95	0,2	93
96	0,6	91
97	0,2	94
98	0,5	93
99	0,7	89
100	0,2	88
101	0,6	92
102	2	87
103	3	89
104	0,2	88
105	0,2	91
106	0,5	90
107	2	82
108	3	86
109	1	90
110	0,2	87
111	6	86
112	4	87
113	0,7	80
114	5	71
115	6	77
116	2	88
117	3	92
118	126	74
119	1	91
120	0,7	91
121	0,2	90
122	0,3	91
123	15	81
124	5	76
125	4	84
126	0,3	91
127	0,8	90
128	14	72
129	44	75
130	18	73
131	3	83
132	2	88
133	2	83
134	3	85
135	3	87
136	1	79
137	5	75
138	0,5	89
139	9	73
140	3	85
141	2	87
142	2	83
143	14	74
144	18	75
145	0,5	82
146	2	86
147	49	77
148	448	77
149	0,9	91
150	4	82
151	0,4	90
152	0,2	92
153	0,2	91
154	0,2	92
155	0,2	81
156	0,4	85
157	0,2	90
158	0,2	88
159	0,5	89
160	0,2	75
161	0,7	93
162	0,8	90
163	0,6	94
164	0,5	91
165	0,2	90
166	2	90
167	0,5	87
168	0,7	86
169	0,2	85
170	1	81
171	0,2	85
172	0,4	87
173	4	82
174	4	81
175	0,3	83
176	0,2	85
177	0,2	75
178	0,4	87
179	4	80
180	3	80
181	3	83
182	5	79
183	1	83
184	0,7	87
185	0,7	84
186	0,6	85
187	0,5	92
188	0,8	90
189	0,3	88
190	0,5	91
191	0,2	95
192	0,4	91
193	0,2	91
194	0,2	89
195	0,4	97
196	0,3	93
197	0,2	88
198	0,2	87
199	0,4	94
200	0,5	91
201	0,8	85
202	0,5	89
203	0,6	93
204	0,6	88
205	0,4	84
206	0,4	85
207	0,5	85
208	0,4	86
209	0,4	92
210	2	89
211	0,3	93
212	2	90
213	0,9	86
214	1	82
215	0,2	93
216	0,2	88
217	0,2	87
218	0,2	78
219	0,2	90
220	0,2	89
221	0,2	84
222	1	80
223	0,2	85
224	3	85
225	6	82
226	103	93
227	4	90
228	0,2	87
229	0,2	89
230	0,8	93
231	2	96
232	0,2	95
233	0,2	94
234	0,2	90
235	0,9	95
236	0,3	91
237	0,2	92
238	0,5	87
239	0,6	87
240	0,3	89
241	0,2	85
242	0,8	83
243	0,3	91
244	0,4	92
245	0,5	87
246	0,5	82
247	0,2	93
248	0,7	95
249	0,3	87
250	0,5	87
251	0,5	89
252	0,2	86
253	0,2	85
254	10	84
255	0,6	92
256	0,2	91
257	37	87
258	5	77

Поэтому, очевидно, что соединения по изобретению обладают активностью в отношении деградации эстрогеновых рецепторов, и что большинство из них также обладают антагонистической и/или антипролиферативной активностью. Поэтому, соединения по изобретению могут применяться для приготовления лекарственных препаратов, в частности, лекарственных препаратов, которые являются антагонистами и дегредаторами эстрогеновых рецепторов.

Соответственно, в еще одном из аспектов изобретения, предлагаются лекарственные препараты, которые включают соединение формулы (I-A), (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемую соль.

Изобретение также относится к определенным выше соединениям формулы (I-A), (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемой соли для применения в терапии, в частности, в качестве ингибиторов и деградаторов эстрогеновых рецепторов.

Изобретение также относится к определенным выше соединениям формулы (I-A), (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении овуляторной дисфункции, рака, эндометриоза, остеопороза, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или воспаления.

В частности, изобретение относится к определенным выше соединениям формулы (I-A), (I) или (I'), или их фармацевтически приемлемой соли для применения при лечении рака.

В одном варианте осуществления, рак представляет собой гормонально-зависимый рак.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой зависимый от эстрогенового рецептора рак, в частности, рак представляет собой зависимый от альфа эстрогенового рецептора рак.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой рак с немутантными эстрогеновыми рецепторами.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой рак с нерегулируемой функцией эстрогеновых рецепторов, связанной, но этим не ограничивая, по меньшей мере, с одной эпигенетической или генетической альтерацией эстрогеновых рецепторов, такой как мутация, амплификация, сплайс-вариант.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой рак с мутированными эстрогеновыми рецепторами.

В другом варианте осуществления, мутации эстрогеновых рецепторов могут включать, но этим не ограничивая, новые или известные мутации, такие как Leu536Arg, Tyr537Ser, Tyr537Asn, Asp538Gly.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой восприимчивый к эстрогену рак.

В другом варианте осуществления, рак выбирают из рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки, рака шейки матки или рака легкого, или его метастазов.

В другом варианте осуществления, метастаз представляет собой церебральный метастаз.

В другом варианте осуществления, рак представляет собой рак молочной железы. В частности, рак молочной железы представляет собой эстроген-рецептор положительный рак молочной железы (ERα положительный рак молочной железы).

В другом варианте осуществления, рак является резистентным к антигормональному лечению.

В дополнительном варианте осуществления, антигормональное лечение включает одно лекарственное средство или комбинации с другими лекарственными средствами, такими как ингибиторы CDK4/6 или PI3K.

В дополнительном варианте осуществления, антигормональное лечение включает лечение с помощью, по меньшей мере, одного лекарственного средства, выбранного из тамоксифена, фулвестранта, стероидного ингибитора ароматазы и нестероидного ингибитора ароматазы.

Настоящее изобретение, согласно другому из его аспектов, также относится к способу лечения указанных выше патологических состояний, включающему введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества определенного выше соединения формулы (I-A), (I) или (I'), или его фармацевтически приемлемой соли. В одном варианте осуществления этого способа лечения, субъектом является человек.

Настоящее изобретение также относится к применению определенного выше соединения формулы (I-A), (I) или (I'), или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата, применяемого для лечения любого из указанных выше патологических состояний, более конкретно, для лечения рака.

Настоящее изобретение, согласно другому из его аспектов, относится к фармацевтическим композициям, включающим в качестве активного ингредиента определенное выше соединение формулы (I-A), (I) или (I'), или его фармацевтически приемлемую соль. Эти фармацевтические композиции включают эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I-A), (I) или (I'), или его фармацевтически приемлемой соли, а также, по меньшей мере, одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

Указанные вспомогательные вещества выбирают, в зависимости от требуемой фармацевтической формы и требуемого способа введения, из общепринятых вспомогательных веществ, которые известны любому специалисту в этой области.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, наружного, местного, интратрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения, описанный выше активный ингредиент формулы (I-A), (I) или (I'), или его фармацевтически приемлемая соль могут быть введены в виде лекарственной формы с разовой дозой в смеси с традиционными фармацевтическими вспомогательными веществами животным и людям с целью лечения упомянутых выше нарушений или заболеваний.

Лекарственной формы с разовой дозой включают соответственно пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные, буккальные, интратрахеальные, интраокулярные и интраназальные лекарственные формы, лекарственные формы для ингаляционного, местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, лекарственные формы для ректального введения и имплантанты. Для местного применения могут быть использованы соединения по изобретению в форме кремов, гелей, мазей или лосьонов.

В качестве примера, лекарственная форма с разовой дозой соединения по изобретению в форме таблетки может включать следующие компоненты:

Соединение по изобретению	50,0 мг
Маннит	223,75 мг
Кроскарбоксиметилцеллюлоза натрия	6,0 мг
Кукурузный крахмал	15,0 мг
Гидроксипропилметилцеллюлоза	2,25 мг
Стеарат магния	3,0 мг

В конкретных случаях, может потребоваться применение более высоких или более низких доз, и такие дозы также входят в объем изобретения. В соответствии с общепринятой практикой, подходящую дозу для каждого пациента определяет лечащий врач с учетом способа введения, и массы тела и восприимчивости указанного пациента.

1. Соединения формулы (I-A):

где

- R1 и R2 представляют независимо атом водорода или атом дейтерия;

- A представляет атом кислорода или азота, и

- SERM-F представляет фрагмент селективного модулятора эстрогенового рецептора, включающий арильную или гетероарильную группу, связанную с расположенной рядом группой "A”,

где SERM-F выбирают из следующих структур (aI), (cIII) и (dIV), при условии, что когда A представляет атом азота, то тогда SERM-F представляет структуру (aI):

(аI)

где

- B, D, E и G представляют независимо =CH- или атомы азота;

- n представляет собой целое число, выбранное из 0 и 1;

- X представляет -CH₂-, -O-, -S-, -SO- или -SO₂-;

- когда n=1, и X=CH₂, то тогда, по меньшей мере, один из A, B, D, E или G представляет собой атом азота;

- R3 представляет атом водорода или группу -OH, группу -COOH или группу OPO(OH)₂;

- R4 представляет атом водорода, атом фтора, или атом хлора, или метильную группу;

- R5 представляет атом водорода, атом фтора, или атом хлора, или метильную группу, или группу -OH;

- где R3 и R5 не представляют одновременно группы -OH или атомы водорода;

- R6 выбирают из:

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора или групп -OH; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильной или гетероциклоалкильной групп; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; группы -SO₂NH₂; группа -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы; и группы -OCD₃;

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора; цианогруппы; серосодержащей группы, замещенной с помощью 5 атомов фтора или с помощью (C₁-C₆)-алкильных групп, замещенных с помощью двух или более атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы, где указанная (C₁-C₆)-алкильная группа является незамещенной или замещена с помощью двух или более атомов фтора; силановой группы, замещенной с помощью трех (C₁-C₆)-алкильных групп; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных или (C₁-C₆)-алкоксильных групп; гетероциклоалкильной группы, насыщенной или частично насыщенной, включающей от 3 до 5 углеродных атомов и включающей 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из кислорода, азота и серы; гетероарильной группы, включающей от 2 до 4 углеродных атомов и включающей от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота и серы, и являющейся незамещенной или замещенной с помощью оксогруппы; -COO-(C₁-C₆)-алкильной группы; и оксогруппы;

атома фтора; группы -OH; (C₁-C₆)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; и оксогруппы;

или их фармацевтически приемлемая соль.

2. Соединения по п. 1, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, D, E, G, X и n определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединения по п. 1 или 2, отличающиеся тем, что R6 выбирают из

фенильной группы, которая является незамещенной или замещена с помощью 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора или -OH групп; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы, незамещенной или замещенной с помощью одного или более атомов фтора, (C₁-C₆)-алкоксильных или гетероциклоалкильных групп; серосодержащей группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкильной группы, замещенной с помощью двух или более атомов фтора; сульфонил-(C₁-C₆)-алкильной группы; аминогруппы, незамещенной или замещенной с помощью одной или более (C₁-C₆)-алкильных групп; амидной группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильных групп; группы -SO₂NH₂; группы -COOH; -O-циклоалкильной группы; -O-гетероциклоалкильной группы и группы -OCD₃;

гетероарильной группы, выбранной из индольной, пиридинильной, бензофурановой, изоксазольной, хинолильной и тиазолильной группы, где указанная гетероарильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из

(C₁-C₆)-алкильной группы; атома галогена; группы -OH; (C₁-C₆)-алкоксильной группы; аминогруппы; амидной группы, замещенной с помощью (C₁-C₆)-алкоксильной группы; и

гетероциклоалкильной группы, выбранной из индолинильной, дигидроазаиндолинильной, дигидробензодиоксинильной, бензодиоксолильной, 2,3-дигидробензофуранильной, дигидробензоксазинильной и 5,6-дигидро-2H-пиранильной группы, где указанная гетероциклоалкильная группа является незамещенной или замещена с помощью от 1 до 4 заместителей, независимо выбранных из

атома фтора; (C₁-C₆)-алкильной группы; группы -COOR7, где R7 представляет собой (C₁-C₆)-алкильную группу; и оксогруппы;

или их фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-2), где X, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, B, D, E и G определены в п.1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-3), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п.1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-4), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п.1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-5), где E, D, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1, и где один из двух E и D представляют атомы азота:

или их фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-6), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-7), где n, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-8), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

11. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-9), где D, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

12. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-10), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

13. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-11), где R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

14. Соединения по любому одному из пп. 1-3, отличающиеся тем, что они соответствуют формуле (I-12), где B, D, E, G, R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в п. 1:

или их фармацевтически приемлемая соль.

15. Соединение по любому одному из пп. 1-14 для применения в качестве ингибитора и деградатора эстрогеновых рецепторов.

16. Соединение по любому одному из пп. 1-14 для применения при лечении овуляторной дисфункции, рака, эндометриоза, остеопороза, доброкачественной гипертрофии предстательной железы или воспаления.

17. Соединение по п. 16 для применения при лечении эстроген-рецептор зависимого рака.

18. Соединение по п. 16 или 17 для применения при лечении рака молочной железы, рака яичников, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака матки, рака шейки матки или рака легкого или его метастазов.

19. Соединение по любому одному из пп. 16-18 для применения при лечении рака, который является резистентным к антигормональному лечению.

Похожие патенты: