4,6-замещенные пиразоло[1,5-a]пиразины в качестве ингибиторов янус-киназы

Авторы патента:

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I, или его стереоизомерам, или фармацевтически приемлемым солям:

Значения радикалов R¹, R², R³, R⁴ в формуле I такие, как определены в формуле изобретения. Также предложена фармацевтическая композиция, способ ингибирования активности киназы JAK, способы получения соединения формулы I. Технический результат: предложено новое органическое соединение, которое обладает ингибирующей активностью в отношении киназ JAK и эффективно при лечении заболеваний и расстройств, связанных с киназами JAK. 16 н. и 27 з.п. ф-лы, 1 табл., 218 пр.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, содержащим соединения, способам получения соединений и к применению соединений при лечении. Конкретнее, оно относится к 4,6-замещенным производным пиразоло[1,5-a]пиразина, которые являются ингибиторами киназ JAK. В частности, соединения являются ингибиторами Tyk2, JAK1, JAK2 и/или JAK3 и пригодны для лечения заболеваний, связанных с киназами JAK, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологические расстройства и злокачественные новообразования.

Члены семейства янус-киназ (JAK), нерецепторных внутриклеточных тирозинкиназ, являются компонентами цитокиновой сигнальной трансдукции. Установлено четыре члена семейства: JAK1, JAK2, JAK3 и Tyk2. JAK играют ключевую роль во внутриклеточной передаче сигнала, опосредованной рецепторами цитокинов типа I и типа II. Цепочки специфических цитокиновых рецепторов связаны с конкретными киназами JAK (рассмотрено в O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623). При связывании цитокинов с их рецепторами, киназы JAK активируются и фосфорилируют рецепторы, создавая места прикрепления для других сигнальных молекул, в частности членов семейства переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT). При фосфорилировании STAT димеризуются, проникают в ядро и активируют экспрессию генов, вовлеченных в развитие, рост, дифференцировку и сохранение различных клеточных типов. Отклики, вызванные цитокинами, которые опосредованы киназами JAK, являются важными для иммунной защиты организма и, при разрегулировании, играют роль в патогенезе иммунных или воспалительных заболеваний, иммунодефицитных состояний и злокачественных новообразований (O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497). Повышенные или пониженные уровни цитокинов, использующих JAK/STAT, вовлечены в ряд болезненных состояний. Дополнительно, при различных заболеваниях сообщалось о мутациях или полиморфизме рецепторов цитокинов типа I и типа II, киназ JAK, белков STAT и JAK/STAT-регуляторных белков, таких как фосфотирозинфосфатазы, белки SOCS, белки PIAS. При нарушении регулирования отклики, опосредованные JAK, могут положительно или отрицательно влиять на клетки, что приводит к сверхактивации и злокачественным новообразованиям или иммунным и гемопоэтическим недостаточностям, соответственно, и наводят на мысль о пользе от использования ингибиторов киназ JAK. Сигнальный путь JAK/STAT вовлечен в различные гиперпролиферативные и связанные с раком процессы, включая развитие клеточного цикла, апоптоз, ангиогенез, инвазию, метастазирование и уклонение от иммунного ответа (Haura et al., Nature Clinical Practice Oncology, 2005, 2(6), 315-324; Verna et al., Cancer and Metastasis Reviews, 2003, 22, 423-434). Дополнительно, сигнальный путь JAK/STAT имеет важное значение в возникновении и дифференцировке гемопоэтических клеток и в регулировании как про-, так и противовоспалительных и иммунных ответов (O’Sullivan et al., Molecular Immunology 2007, 44:2497). Поскольку цитокины используют различные киназы JAK (O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623), может наблюдаться польза от антагонистов киназ JAK с различающимися внутри семейства профилями селективности для заболеваний, связанных с конкретными цитокинами, или заболеваний, связанных с мутациями или полиморфизмом путей JAK/STAT.

Мыши, дефицитные по JAK3, демонстрируют тяжелую комбинированную иммунную недостаточность (ТКИН). Неспособность к развитию лимфоцитов y в остальном здоровых мышей подтверждает пользу от воздействия на JAK3 для заболеваний, связанных с активацией лимфоцитов.

В дополнение к ТКИН в фенотипе мышей, дефицитных по JAK3, повышенная экспрессия цитокинов, которые передают сигнал посредством общей гамма-цепи, связанной с JAK3, в воспалительных и иммунных ответах, наводит на мысль, что ингибиторы JAK3 могут препятствовать активации T-клеток и предотвращать отторжение трансплантатов после пересадки или оказывать терапевтическую пользу пациентам, страдающим от аутоиммунных или воспалительных расстройств (рассмотрено в O’Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623).

Продемонстрировано, что ингибиторы тирозинкиназы JAK3 являются эффективными в качестве иммунодепрессантов (см., например, патент США 6313129; Borie et al., Curr. Opin. Investigational Drugs, 2003, 4:1297). Также показано, что JAK3 играет роль в аллергических реакциях и воспалительных заболеваниях, опосредованных тучными клетками.

Животные, дефицитные по JAK1 и/или JAK2, нежизнеспособны. В исследованиях установлено значительное распространение приобретенной активирующей мутации JAK2 (JAK2V617F) при миелопролиферативных расстройствах, таких как истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия и идиопатический миелофиброз, и в меньшей степени при некоторых других заболеваниях. Мутантный белок JAK2 способен активировать последующую передачу сигнала в отсутствие стимуляции цитокинами, что приводит к независимому росту и/или гиперчувствительности к цитокинам, и, как полагают, играет роль в запуске этих заболеваний (Percy, M.J. and McMullin, M.F., Hematological Oncology, 2005, 23(3-4), 91-93). При других злокачественных новообразованиях описаны дополнительные мутации или транслокации, приводящие к нарушению функции JAK2 (Ihle J.N. and Gilliland D.G., Curr. Opin. Genet. Dev., 2007, 17:8; Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). Описано, что ингибиторы JAK2 являются эффективными при миелопролиферативных заболеваниях (Santos et al., Blood, 2010, 115:1131; Barosi G. and Rosti V., Curr. Opin. Hematol., 2009, 16:129, Atallah E. and Versotvsek S., 2009 Exp. Rev. Anticancer Ther. 9:663). Реже сообщалось о мутациях в JAK1 и JAK3 при гемобластозах (Vainchecker et al., Semin. Cell Dev. Biol., 2008, Aug. 1; 9(4):385-93). Ингибиторы семейства киназ JAK могут быть эффективны в этих условиях (Sayyah J. and Sayeski P.P., Curr. Oncol. Rep., 2009, 11:117). Дополнительно, сверхэкспрессия цитокинов, которые задействуют JAK2 для передачи сигнала, вовлечена в некоторые болезненные состояния (цитокины, использующие JAK2, рассмотрены в O'Sullivan et al., Mol. Immunol., 2007, 44:2497; Murray J., Immunol., 2007, 178:2623).

Сообщалось, что JAK1 передает сигнал с другими молекулами JAK1 или вместе с JAK2 или JAK3 в зависимости от воздействия цитокинов (цитокины, использующие JAK1, рассмотрены в O’Sullivan 2007, Murray 2007). Повышенные уровни цитокинов, которые передают сигнал посредством JAK1, вовлечены в ряд иммунных и воспалительных заболеваний. Для регулирования или лечения таких заболеваний могут быть эффективными антагонисты JAK1 или семейства киназ JAK.

Животные, дефицитные по Tyk2, демонстрируют ослабленные иммунные ответы на несколько типов патогенов и являются менее подверженными некоторым аутоиммунным заболеваниям. Этот фенотип свидетельствует о пользе ингибирования Tyk2 в условиях некоторых заболеваний. В частности, оказалось, что воздействие на Tyk2 является перспективным подходом для лечения заболеваний или расстройств, опосредованных ИЛ-12, ИЛ-23 или ИФН 1 типа. Они включают, но не ограничиваясь ими, ревматоидный артрит, множественный склероз, волчанку, псориаз, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, увеит и саркоидоз (Shaw, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003, 100, 11594-11599; Ortmann, R.A., and Shevach, E.M., Clin. Immunol., 2001, 98, 109-118; Watford et al., Immunol. Rev., 2004, 202:139).

В международных публикациях № WO 2011/130146 (Array BioPharma Inc.) и WO 2013/055645 (Array BioPharma Inc.) описаны 5,7-замещенные имидазо[1,2-c]пиримидины в качестве ингибиторов одной или более киназ JAK, пригодных для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантированных органов, тканей и клеток, а также гематологических расстройств и злокачественных новообразований и их сопутствующих заболеваний.

Остается потребность в соединениях и способах для лечения аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологических расстройств и злокачественных новообразований.

Сущность изобретения

Установлено, что 4,6-замещенные производные пиразоло[1,5-a]пиразина являются ингибиторами одной или более киназ JAK и эффективны при лечении заболеваний или расстройств, связанных с киназами JAK, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток, а также гематологические расстройства и злокачественные новообразования и их сопутствующие заболевания.

Конкретнее, в данном изобретении предложены соединения общей формулы I:

и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где R¹, R², R³ и R⁴такие, как определено в данном документе.

Также в данном изобретении предложены фармацевтические композиции, содержащие соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и фармацевтически приемлемый носитель.

Также в данном изобретении предложены способы лечения заболевания или расстройства, зависящего от (т.е. связанного с) одной или более киназ JAK, включающие введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ лечения аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ профилактики аутоиммунного заболевания или воспалительного заболевания, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ лечения отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ профилактики отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

В другом варианте реализации в данном изобретении предложен способ лечения гематологических расстройств и злокачественных новообразований, включающий введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как определено в данном документе.

Также в данном изобретении предложены соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтические композиции на их основе, как определено в данном документе, для применения в терапевтических целях, например для применения при лечении заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK.

Также в данном изобретении предложены соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтические композиции на их основе, как определено в данном документе, для применения при лечении аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний

Также в данном изобретении предложены соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтические композиции на их основе, как определено в данном документе, для применения при лечении отторжения трансплантированных органов, тканей и клеток.

Также в данном изобретении предложены соединения общей формулы I, или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, или фармацевтические композиции на их основе, как определено в данном документе, для применения при лечении гематологических расстройств или злокачественных новообразований.

Также в данном изобретении предложено применение соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе для производства лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, такого как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологические расстройства и злокачественные новообразования.

Также в данном изобретении предложен способ ингибирования активности киназы JAK в клетке, который включает приведение клетки в контакт с соединением формулы I, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или фармацевтической композицией на его основе, причем указанное приведение в контакт осуществляют in vitro или in vivo. В одном варианте реализации изобретения клетка представляет собой клетку млекопитающего.

Также в данном изобретении предложена фармацевтическая комбинация для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит (a) соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, (b) дополнительный терапевтический агент, и (c) необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения расстройства, связанного с киназой JAK, причем количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и дополнительного терапевтического агента вместе эффективны для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK. Также в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, включающая такую комбинацию. Также в данном изобретении предложено применение такой комбинации для приготовления лекарственного препарата для лечения расстройства, связанного с киназой JAK. Также в данном изобретении предложен коммерческий набор или продукт, содержащий такую комбинацию для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Также в данном изобретении предложены промежуточные соединения для получения соединений общей формулы I.

Также в данном изобретении предложены способы получения, способы отделения и способы очистки соединений по данному изобретению.

Подробное описание сущности изобретения

В данном изобретении предложены соединения и фармацевтические композиции на их основе, которые эффективны при лечении заболеваний или расстройств, связанных с киназой JAK, например аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, отторжения трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологических расстройств и злокачественных новообразований.

Следовательно, в одном варианте реализации изобретения предложено соединение общей формулы I

или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, или сольват, где:

R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C)алкил, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил, hetCyc⁴, (1-6C)алкил или CH₃SO₂(1-6C)алкил;

Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из HO, HOCH₂-, (1-3C)алкила, H₂NHC(=O)-, (1-3C алкил)₂NC(=O)- и HOCH₂CH₂NHC(=O)-;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и NH₂CH₂C(=O)-;

hetCyc² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом S в кольце, причем S окислена до SO₂;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее атом кислорода в кольце;

hetCyc^3a и hetCyc^3bнезависимо представляют собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, имеющее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc^a представляет собой 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и (1-3C)алкила;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NC(=O)-, (1-3C)алкилSO₂- или (1-3C)алкил;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH;

R² представляет собой (1-6C)алкил, трифтор(1-6C)алкил, дифтор(1-6C)алкил, фтор(1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (3-6C)циклоалкил (необязательно замещенный одним или двумя галогенами), (3-6C)циклоалкилCH₂-, HOC(=O)- или фенил, и

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одним или двумя заместителями, независимо выбранными из OH, (1-6C)алкила и гидрокси(1-6C)алкила, или

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное азациклическое кольцо, замещенное SO₂CF₃; и

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы I R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил. Неограничивающие примеры включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, имеющий структуру:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, т.е. (1-6C)алкил, определенный в данном документе, в котором один из атомов водорода замещен на гидрокси-группу, а три атома водорода замещены на фтор. Неограничивающий пример представляет собой структуру:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, т.е. (1-6C)алкил, определенный в данном документе, в котором один из атомов водорода замещен на гидрокси-группу, и один из атомов водорода замещен на (1-4C алкокси)-группу. Неограничивающий пример представляет собой структуру:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, т.е. (2-6C)алкил, определенный в данном документе, в котором два атома водорода замещены на группу OH при условии, что две группы OH не находятся на одном и том же атоме углерода. Неограничивающие примеры включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, т.е. (3-6C)алкильную группу, определенную в данном документе, в которой один из атомов водорода замещен гидрокси-группой, а другой атом водорода замещен группой H₂N-, (1-3C алкил)NH- или (1-3C алкил)₂N-, соответственно, при условии, что гидрокси-группа и амин-содержащая группа не находятся на одном и том же атоме углерода. Неограничивающие примеры включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, т.е. (3-6C)алкильную группу, в которой один из атомов водорода замещен группой H₂N-, а другой атом водорода замещен (1-4C)алкокси-группой при условии, что группа H₂N- и (1-4C)алкокси-группа не находятся на одном и том же атоме углерода. Неограничивающий пример представляет собой структуру:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой Cyc¹(CH₂)_m-, где m равен 0 или 1, и Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из HO, HOCH₂-, (1-3C)алкила, H₂NHC(=O)-, (1-3C алкил)₂NC(=O)- и HOCH₂CH₂NHC(=O)-. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой Cyc¹(CH₂)_m-, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой hetCyc¹, где hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и NH₂CH₂C(=O)-. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой hetCyc¹, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой hetCyc²CH₂-, где hetCyc²представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом S в кольце, причем S окислена до SO₂. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой hetCyc²CH₂-, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой R^aR^bNC(=O)CH₂-, где R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или R^a и R^b вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-6-членное кольцо, необязательно содержащее атом кислорода в кольце. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой R^aR^bNC(=O)CH₂-, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой hetCyc^3a(1-3C)алкил (т.е. 1-3C алкил, как определено в данном документе, в котором один из атомов водорода замещен на hetCyc^3a) или hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил (т.е. 2-3C алкил, как определено в данном документе, в котором один атом водорода замещен на гидрокси-группу, а другой атом водорода замещен на hetCyc^3b), где hetCyc^3a и hetCyc^3b независимо представляют собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂- (1-3C алкил)C(=O)- и оксо. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группами hetCyc^3a(1-3C)алкил или hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляют собой hetCyc^3a(1-3C)алкил или hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, где hetCyc³ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂- (1-3C алкил)C(=O)- и оксо, а hetCyc^3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂- (1-3C алкил)C(=O)- и оксо. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группами hetCyc^3a(1-3C)алкил или hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой R^cR^dN(2-3C)алкил, т.е. (2-3C)алкил, как определено в данном документе, в котором один из атомов водорода замещен на группу R^cR^dN-, где R^c представляет собой H или (1-3C)алкил; R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-; и hetCyc^a представляет собой 5-6-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное 1-2 заместителями, независимо выбранными из оксо и (1-3C)алкила. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен R^cR^dN(2-3C)алкильной группой, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил, т.е. (2-3C)алкил, как определено в данном документе, в котором один из атомов водорода замещен на группу (1-3C алкил)₂NSO₂-. Неограничивающий пример представляет собой структуру:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой hetCyc⁴, где hetCyc⁴ представляет собой азетидинильное кольцо, замещенное ((CH₃)₂N)₂P(=O)-, Y-C(=O)- или (1-3C)алкилSO₂; Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NC(=O)- или (1-3C)алкил; n равен 0 или 1; R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил; hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное группой OH; и Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный группой OH. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой hetCyc⁴, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой hetCyc⁴, где hetCyc⁴ представляет собой азетидинильное кольцо, замещенное ((CH₃)₂N)₂P(=O)- или Y-C(=O)-; Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-; n равен 1; R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил; hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное группой OH; и Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, замещенный группой OH. Неограничивающие примеры R¹ в случае, когда он представлен группой hetCyc⁴, включают структуры:

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой (1-6C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой метил.

В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой CH₃SO₂(1-6C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R¹ представляет собой CH₃SO₂CH₂CH₂- или CH₃SO₂CH₂CH₂CH₂-.

В одном варианте реализации общей формулы I R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C)алкил, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил или hetCyc⁴;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H₂NCH₂C(=O)-;

hetCyc² представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом S, причем S окислена до SO₂;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

hetCyc^3a представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;

hetCyc^3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH; и

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH.

Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из HO, HOCH₂-, H₂NHC(=O)-, (1-3C алкил)₂NC(=O)- и HOCH₂CH₂NHC(=O)-;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H₂NCH₂C(=O)-;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH; и

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH.

В одном варианте реализации общей формулы I R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил или H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил.

В одном варианте реализации общей формулы I R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил.

В одном варианте реализации общей формулы I R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

Сейчас речь будет идти о части формулы I, имеющей структуру:

В одном варианте реализации общей формулы I R² представляет собой (1-6C)алкил, трифтор(1-6C)алкил, дифтор(1-6C)алкил, фтор(1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, (1-6C)алкокси, (3-6C)циклоалкил (необязательно замещенный одним или двумя галогенами), (3-6C)циклоалкилCH₂-, HOC(=O)- или фенил; R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил; и R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил. Неограничивающие примеры включают структуры:

В одном варианте реализации общей формулы I, R² представляет собой (1-6C)алкил; R³ представляет собой (1-6C)алкил; и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации общей формулы I, R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из OH, (1-6C)алкила и гидрокси(1-6C)алкила; и R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил. В одном варианте реализации изобретения R⁴ представляет собой водород или метил. Неограничивающие примеры включают структуры:

В одном варианте реализации общей формулы I, R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 4-членное насыщенное азациклическое кольцо, замещенное SO₂CF₃; и R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил. Неограничивающий пример представляет собой структуру:

В одном варианте реализации изобретения общая формула I включает соединения формулы IA и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:

R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C алкил)-, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил или hetCyc⁴;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H₂NCH₂C(=O)-;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH;

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R² и R³ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют 3-7-членное циклоалкильное кольцо, необязательно замещенное одной или двумя группами, независимо выбранными из OH, (1-6C)алкила и гидрокси(1-6C)алкила, или

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы IA, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

В одном варианте реализации изобретения общая формула I включает соединения формулы IB и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы IB, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы IB, R² представляет собой (1-6C)алкил; R³ представляет собой (1-6C)алкил; и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации формулы IB, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, R² представляет собой (1-6C)алкил, R³ представляет собой (1-6C)алкил, и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации изобретения общая формула I включает соединения формулы IC и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил; и

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы IC, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы IC, R² представляет собой (1-6C)алкил; R³ представляет собой (1-6C)алкил; и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации формулы IC, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, R² представляет собой (1-6C)алкил, R³ представляет собой (1-6C)алкил, и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации изобретения общая формула I включает соединения формулы ID и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:

R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C алкил)-, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил или hetCyc⁴;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H₂NCH₂C(=O)-;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH;

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы ID, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

В одном варианте реализации формулы ID, R² представляет собой (1-6C)алкил; R³ представляет собой (1-6C)алкил, и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации формулы ID, R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, R² представляет собой (1-6C)алкил, R³ представляет собой (1-6C)алкил, и R⁴ представляет собой водород.

В одном варианте реализации изобретения общая формула I включает соединения формулы IE и их стереоизомеры, и фармацевтически приемлемые соли, и сольваты, где:

R¹ представляет собой Cyc¹(CH₂)_m- или (1-6C)алкил;

Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из (1-3C)алкила;

m равен 0 или 1;

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

Понятно, что некоторые соединения по данному изобретению могут содержать один или более центров асимметрии и, следовательно, могут быть получены и выделены в виде смеси изомеров, такой как рацемическая или диастереомерная смесь, или в энатиомерно или диастереомерно чистой форме. Предполагается, что все стереоизомерные формы соединений изобретения, включая, но не ограничиваясь ими, диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, являются частью настоящего изобретения.

В структурах, показанных в данном документе, когда стереохимия любого конкретного хирального атома не указана, подразумевается, что все стереоизомеры являются соединениями изобретения. Когда стереохимия указана сплошным клином или пунктирной линией, представляющей конкретную конфигурацию, то указан и задан именно этот стереоизомер.

Когда заместитель описывают словами, крайний справа компонент заместителя представляет собой компонент, который имеет свободную валентность. В качестве иллюстрации, (1-4C алкокси)(1-6C)алкил относится к алкильному радикалу, в котором радикал находится на первом атоме углерода (1-6C)алкильной группы, как показано. Пример представляет собой 2-метоксиэтил, который может быть представлен структурой:

При использовании в данном документе, существительное в единственном числе включает единственное и множественное число этого существительного.

Термины «(1-3C)алкил», «(2-3C)алкил», «(1-4C)алкил», «(1-6C)алкил», «(2-6C)алкил» и «(3-6C)алкил», при использовании в данном документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным углеводородным радикалам из 1-3 атомов углерода, 2-3 атомов углерода, 1-4 атомов углерода, 1-6 атомов углерода, 2-6 атомов углерода и 3-6 атомов углерода, соответственно. Примеры включают, но не ограничиваясь ими, метил, этил, 1-пропил, изопропил, 1-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 2-метил-2-пропил, пентил и гексил.

Термин «(1-6C)алкокси», при использовании в данном документе, относится к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным алкокси-радикалам из 1-6 атомов углерода, соответственно, в которых радикал находится на атоме кислорода. Примеры включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси и бутокси.

Термины «трифтор(1-6C)алкил», «дифтор(1-6C)алкил» и «фтор(1-6C)алкил», при использовании в данном документе, относятся к насыщенным линейным или разветвленным одновалентным радикалам из 1-6 атомов углерода, в которых три атома водорода замещены на три, два или один атом фтора, соответственно. Примеры включают трифторметил, 2,2,2-трифторэтил, 3,3,3-трифторпропил и 2,2-дифторэтил.

В случаях, когда используется термин «гетероцикл», предполагается, что термин относится к насыщенному гетероциклическому кольцу.

Понятно, что некоторые соединения общей формулы I могут использоваться как промежуточные соединения для получения дополнительных соединений общей формулы I.

Соединения общей формулы I включают соли соединений. В некоторых вариантах реализации изобретения соли представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Дополнительно, соединения общей формулы I включают другие соли таких соединений, которые не обязательно являются фармацевтически приемлемыми солями, и которые могут быть пригодны в качестве промежуточных соединений для получения и/или очистки соединений формулы I и/или для разделения энантиомеров соединений общей формулы I. Конкретные примеры солей включают соли трифторуксусной кислоты и соли хлороводородной кислоты.

Термин «фармацевтически приемлемый» указывает на то, что вещество или композиция совместима химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, входящими в состав, и/или с млекопитающим, которого лечат с ее использованием.

Термин «заболевание или расстройство, связанное с киназой JAK», при использовании в данном документе, относится к заболеваниям или расстройствам, связанным с нарушением активности киназы JAK (включая сверхэкспрессию или мутацию киназы), и заболеваниям, опосредованным сигнальными путями, включающими киназу JAK Неограничивающий пример заболеваний или расстройств, связанных с киназой JAK, включает любое из расстройств, описанных в данном документе.

Термины «киназа JAK» и «киназы JAK» относятся четырем членам семейства Янус-киназ (JAK), нерецепторных внутриклеточных тирозинкиназ, т.е. Tyk2, JAKl, JAK2 или JAK3.

При использовании в данном документе, термин «ингибитор киназ JAK», когда используется по отношению к соединению общей формулы I, означает, что соединение общей формулы I представляет собой ингибитор одной или более из Tyk2, JAKl, JAK2 и/или JAK3.

Также понятно, что соединения общей формулы I и их соли могут быть выделены в форме сольватов, а следовательно, любой такой сольват включен в объем настоящего изобретения. Например, соединения общей формулы I и их соли могут существовать в несольватированной форме, а также в сольватированной форме с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и тому подобное.

Соединения общей формулы I также могут содержать неприродные доли изотопов для одного или более атомов, которые составляют такие соединения. Следовательно, атом, в частности, когда упоминается в связи с соединением согласно общей формуле I, включает все изотопы и смеси изотопов этого атома, как встречающиеся в природе, так и синтетически полученные, или в количестве, встречающемся в природе, или в изотопно обогащенной форме. Например, когда упоминается водород, понятно, что он относится к ¹H, ²H, ³H или их смесям; когда упоминается углерод, понятно, что он относится к ¹¹C, ¹²C, ¹³C, ¹⁴C или их смесям; когда упоминается азот, понятно, что он относится к ¹³N, ¹⁴N, ¹⁵N или их смесям; когда упоминается кислород, понятно, что он относится к ¹⁴O, ¹⁵O, ¹⁶O, ¹⁷O, ¹⁸O или их смесям; и когда упоминается фтор, понятно, что он относится к ¹⁸F, ¹⁹F или их смесям. Следовательно, соединения общей формулы I также включают соединения с одним или более изотопами одного или более атомов и их смесями, включая радиоактивные соединения, причем один или более нерадиоактивных атомов заменены на один из его радиоактивно обогащенных изотопов. Соединения, меченые радиоактивными изотопами, пригодны для использования в качестве терапевтических средств, исследовательских реагентов, например реагентов для анализа, и диагностических агентов, например in vivo визуализирующих средств Предполагается, что все изотопные варианты соединений общей формулы I, независимо от того, радиоактивные они или нет, включены в объем настоящего изобретения.

Соединения общей формулы I также включают соединения примеров 1-218, описанных в данном документе, и их фармацевтически приемлемые соли и сольваты. В одном варианте реализации изобретения соединения общей формулы I выбраны из группы, состоящей из свободных оснований соединений примеров 1-218, солей трифторуксусной кислоты и соединений примеров 1-218 и солей соляной кислоты и соединений примеров 1-218.

В настоящем изобретении дополнительно предложен способ получения соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, как определено в данном документе, который включает стадии, в которых:

(a) приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу II:

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, а R^t и R^u представляют собой H или (1-6C)алкил, или R^t и R^u вместе с атомами, к которым они присоединены, образуют 5-6-членное кольцо, необязательно замещенное 1-4 заместителями, выбранными из (1-3C алкила), с соответствующим соединением, имеющим формулу III

III

где R¹ такой, как определено для общей формулы I, и L¹ представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу, арилсульфонатную группу или трифлатную группу, в присутствии палладиевого катализатора и основания и необязательно в присутствии лиганда; или

(b) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой (1-6C)алкил, гидрокси(1-6C)алкил, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C алкил)-, R^cR^dN(2-3C алкил)-, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C алкил)- или CH₃SO₂(1-6C)алкил, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу IV

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, с (1-6C)алкил-L², гидрокси(1-6C)алкил-L², hetCyc¹-L², hetCyc²CH₂-L², R^aR^bNC(=O)CH₂-L², hetCyc^3a(1-3C алкил)-L², R^cR^dN(2-3C алкил)-L², (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C алкил)-L² или CH₃SO₂(1-6C)алкил-L², и L² представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, в присутствии основания, где hetCyc¹, R^a, R^b, hetCyc^3a, R^c и R^d такие, как определено для формулы I; или

(c) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу IV

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для формулы I, с соединением, имеющим формулу V, VI или VII

где каждый R' представляет собой метил, R^v, R^w и R^xнезависимо представляют собой Hили метил, и L³ представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, в присутствии основания с последующей обработкой соляной кислотой; или

(d) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой H₂NCH₂CH(OH)CH₂-, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу VIII

VIII

где R², R³ и R⁴такие, как определено для общей формулы I, с основанием; или

(e) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил или hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил-, где hetCyc^3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу IX

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, с реагентом, имеющей формулу (1-3C алкил)NH₂, (1-3C алкил)₂NH или

где R^y и R^z независимо выбраны из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси, и hetCyc^3b представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее атом азота в кольце, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена или (1-4C)алкокси; или

(f) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил или (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу X

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, с реагентом, имеющим формулу , где G представляет собой (1-4C)алкил, трифтор(1-4C)алкил или (1-4C алкокси)(1-4C)алкил; или

(g) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой

приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу XI:

где R², R³ и R⁴такие, как определено для общей формулы I, а R^1a представляет собой, соответственно, с восстанавливающим агентом; или

(h) для соединения формулы I, где R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, приводят в контакт соответствующее соединение, в котором гидрокси(1-6C)алкил защищен алкилэфирной группой, с основанием; или

(i) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой R^cR^dN(CH₂CH₂)- или hetCyc^3a(CH₂CH₂)-, где R^c, R^d и hetCyc^3a такие, как определено для общей формулы I, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу XII

XII

где R², R³ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, а L⁴ представляет собой галоген, алкилсульфонатную группу или арилсульфонатную группу, с реагентом, имеющим формулу R^cR^dNH₂ или , где hetCyc^3a такой, как определено для общей формулы I; или

(j) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой H₂NCH₂CH(OCH₃)CH₂-, приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу XIII

XIII

где R², R³ и R⁴такие, как определено для общей формулы I, с гидразином; или

(k) для соединения формулы I, где R¹ представляет собой

приводят в контакт соответствующее соединение, имеющее формулу XIV:

XIV

где R², R³ и R⁴такие, как определено для общей формулы I, с окисляющим агентом; или

(l) для соединения общей формулы I, где R¹ представляет собой Cyc¹(CH₂)_m-, Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный H₂NHC(=O)- или (1-3C алкил)₂NC(=O)-, и m равен 0, приводят в контакт соответствующее соединение общей формулы I, где R¹ представляет собой Cyc¹(CH₂)_m-, Cyc¹ представляет собой 4-6-членный циклоалкил, замещенный CH₃C(=O)O-, и m равен 0, с аммиаком или (1-3C алкил)NH; или

(m) для соединения общей формулы I, где R² и R³ образуют 4-членное азациклическое кольцо, замещенное SO₂CF₃, а R¹ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, приводят в контакт соединение, имеющее формулу XIV

XIV

где R¹ и R⁴ такие, как определено для общей формулы I, с трифторметансульфоновым ангидридом в присутствии основания; и

необязательно удаляют любые защитные группы и необязательно получают фармацевтически приемлемые соли соединений.

В приведенных выше способах (a), (b), (c) и (i) пример алкилсульфоната включает метилсульфонат, а пример арилсульфоната представляет собой 4-толуолсульфонатную группу (т.е. тозильную группу).

В отношении способа (a) пригодные палладиевые катализаторы включают Pd₂(dba)₃, Pd(OAc)₂, Pd(PPh₃)₂Cl₂, P(Cy)₃, комплекс PdCl₂(dppf) с CH₂Cl₂ и Pd(PPh₃)₄. Пригодные лиганды включают XPHOS (дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил), DIPHOS (1,2-бис(дифенилфосфино)этан или рацемический BINAP (рацемический 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил). Основание может представлять собой, например, карбонат, гидроксид, алкоксид или ацетат щелочного металла, например карбонат цезия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, трет-бутоксид натрия или ацетат калия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол, ДМФА или ДМЭ. Реакцию можно проводить при температуре в интервале от температуры окружающей среды до 120°C, например от 80 до 110°C.

В отношении способа (b) основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как диметилацетамид (ДМАА).

В отношении способа (c) основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), ДМФА или ДМЭ.

В отношении способа (d) пригодные основания включают гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид лития. Пригодные растворители включают апротонные растворители, такие как простые эфиры (например, тетрагидрофуран или п-диоксан), толуол или ДМФА.

В отношении способа (g) пригодные восстанавливающие агенты включают боргидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия или алюмогидрид лития.

В отношении способа (h) основание может представлять собой, например, гидрид или карбонат щелочного металла, такой как гидрид натрия, гидрид калия, карбонат натрия, карбонат калия или карбонат цезия.

В отношении способа (k) пригодные окисляющие агенты включают N-метилморфолин-N-оксид в комбинации с тетраоксидом осмия.

В отношении способа (m) пригодные основания включают аминные основания, такие как диизопропилэтиламин (ДИЭА) или триэтиламин. Пригодные растворители включают нейтральные растворители, такие как дихлорметан и дихлорэтан. Реакцию целесообразно проводить при температурах от 0°C до температуры окружающей среды.

Аминные группы в соединениях, описанных в любом из вышеприведенных способов, могут быть защищены любой подходящей аминозащитной группой. Примеры аминозащитных групп включают ацильную и алкоксикарбонильную группы, такие как трет-бутоксикарбонил (Boc) и [2-(триметилсилил)этокси]метил (SEM). Аналогично, карбоксильные группы могут быть защищены любой подходящей карбоксилзащитной группой. Примеры карбоксилзащитных групп включают (1-6C)алкильные группы, такие как метил, этил и трет-бутил. Спиртовые группы могут быть защищены любой подходящей спиртозащитной группой. Примеры спиртозащитных групп включают бензиловый, тритиловый, силиловый простые эфиры и тому подобное.

Также в дополнительных аспектах изобретения предложены соединения формул III, IV, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV и XV, которые пригодны в качестве промежуточных соединений для получения соединений общей формулы I.

Соединения общей формулы I представляют новые ингибиторы одной или более киназ JAK. В частности, соединения являются ингибиторами Tyk2, JAK1, JAK2 и/или JAK3 и пригодны для лечения заболеваний, связанных с цитокинами или киназами JAK, таких как аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологические расстройства и злокачественные новообразования и их сопутствующие заболевания.

Способность соединений по данному изобретению действовать в качестве ингибиторов Tyk2 можно продемонстрировать с помощью анализа, описанного в примере A.

Способность соединений по данному изобретению действовать в качестве ингибиторов JAK1 можно продемонстрировать с помощью анализа, описанного в примере B.

Способность соединений по данному изобретению действовать в качестве ингибиторов JAK2 можно продемонстрировать с помощью анализа, описанного в примере C.

Способность соединений по данному изобретению действовать в качестве ингибиторов JAK3 можно продемонстрировать с помощью анализа, описанного в примере D.

Соединения общей формулы I могут быть эффективны при лечении заболеваний и расстройств, связанных с киназой JAK, таких как аутоиммунные заболевания и воспалительные заболевания. Следовательно, в данном изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе. Также в данном изобретении предложен способ профилактики заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе. В одном неограничивающем варианте реализации изобретения аутоиммунное заболевание или воспалительное заболевание выбрано из группы, состоящей из:

(i) артрита, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартрит и серонегативные артропатии;

(ii) воспалений кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, глютеиновую болезнь, проктит и эозинофильный гастроэнтерит;

(iii) заболеваний дыхательных путей, включая астму и другие обструктивные заболевания дыхательных путей, в том числе тяжелую рефрактерную астму, хроническую астму, высокую отвечаемость дыхательных путей, бронхит, аллергическую астму и хроническую обструктивную болезнь легких;

(iv) аллергических реакций, включая тяжелую аллергическую реакцию (в том числе анафилаксию);

(v) заболеваний, расстройств или патологических состояний глаз, включая аутоиммунные заболевания глаза, увеит, в том числе увеит, связанный с болезнью Бехчета, факогенный увеит и неврит зрительного нерва;

(vi) заболеваний, патологических состояний или расстройств кожи, включая псориаз, атопический дерматит, тяжелый дерматит, экзему, склеродермию, зуд и другие патологические состояния, связанные с зудом, очаговую алопецию и мастоцитоз;

(vii) сепсиса, синдрома системной воспалительной реакции и нейтропенической лихорадки;

(viii) фиброза, включая фиброз печени, идиопатический легочный фиброз, миелофиброз и склеродермию;

(ix) подагры (рассасывание тофусов);

(x) волчанки (также известной как системная красная волчанка), включая такие проявления, как кожная волчанка, волчаночный нефрит, невропсихиатрические осложнения и другие проявления;

(xi) нейродегенеративных заболеваний, включая демиелинизирующие заболевания, такие как множественный склероз, болезнь двигательного нейрона, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, боковой амиотрофический склероз и ишемическое реперфузионное повреждение при инсульте;

(xii) диабета различных типов, включая диабет I типа и осложнения при диабете, метаболического синдрома и ожирения;

(xiii) аксиальной спондилоартропатии (аксиальной СпА); и

(xiv) расстройств активации интерферона типа 1, таких как системная красная волчанка, синдром Айкарди-Гутьерес, миозит и периодонтит.

Дополнительные примеры аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний включают нефропатию, саркоидоз, панкреатит, аутоиммунный тиреоидит, фибромиалгию, атеросклероз, аутоиммунную гемолитическую анемию, аутоиммунный атрофический гастрит при пернициозной анемии, аутоиммунный энцефаломиелит, аутоиммунный орхит, болезнь Гудпасчера, аутоиммунный миокардит, аутоиммунную тромбоцитопению, симпатическую офтальмию, миастению гравис, болезнь Грейвса, первичный биллиарный цирроз, хронический агрессивный гепатит, мембранозную гломерулопатию, синдром Шегрена, синдром Рейтера, системный склероз, нодозный полиартериит, буллезный пемфигоид, синдром Когана, гранулематоз Вегенера, муковисцидоз, смешанное заболевание соединительной ткани, антифосфолипидный синдром, полимиозит, дерматомиозит, мембранозный нефрит, первичный склерозирующий холангит, тяжелую хроническую крапивницу, гигантоклеточный артериит, эозинофильный эзофагит и эозинофильный гастрит.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ лечения аутоиммунного или воспалительного заболевания у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, причем заболевание или расстройство выбрано из (i) артрита, включая ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, реактивный артрит, анкилозирующий спондилоартрит, остеоартрит и серонегативные артропатии; (ii) воспалений кишечника, включая болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника, глютеиновую болезнь, проктит и эозинофильный гастроэнтерит; (vi) заболеваний, патологических состояний или расстройств кожи, включая псориаз, атопический дерматит, тяжелый дерматит, экзему, склеродермию, зуд и другие патологические состояния, связанные с зудом, очаговую алопецию и мастоцитоз; и (x) волчанки (также известной как системная красная волчанка), включая такие проявления, как кожная волчанка, волчаночный нефрит, невропсихиатрические осложнения волчанки и другие проявления.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложен способ профилактики заболевания или расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, причем заболевание или расстройство выбрано из:

Соединения общей формулы I также могут быть эффективны для лечения отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток, включая трансплантат костного мозга, и для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний и осложнений, возникающих от них, у субъекта, нуждающегося в этом, которое включает введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе.

Следовательно, в данном изобретении предложен способ лечения отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе.

Также в данном изобретении предложен способ профилактики отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества по меньшей мере одного соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе.

Соединения формулы I могут также быть эффективны при лечении некоторых злокачественных новообразований, включая солидные опухоли, рак кожи (например, меланому) и гемобластозы, такие как лимфомы и лейкозы, и дополнительно могут быть эффективны при лечении их осложнений, включая последствия гемобластозов (например, при лечении спленомегалии при миелофиброзе), а также истощение у пациентов с солидными опухолями.

Следовательно, в данном изобретении предложен способ лечения злокачественных новообразований у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе. В одном варианте реализации изобретения злокачественные новообразования выбраны из солидных опухолей, рака кожи (например, меланомы) и гемобластозов.

В некоторых вариантах реализации изобретения в данном изобретении предложен способ лечения субъекта, у которого диагностировано расстройство, связанное с киназой JAK (например, расстройство, связанное с киназой JAK, как описано в данном документе), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе.

В некоторых вариантах реализации изобретения соединения по настоящему изобретению эффективны при лечении заболевания, связанного с JAK (например, расстройства, связанного с киназой JAK, как описано в данном документе) в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами или терапиями, которые действуют по такому же или отличающемуся механизму.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: циклоспорина A (например, Sandimmune® или Neoral®), рапамицина, FK-506 (такролимус), лефлуномида, дезоксиспергуалина, микофенолата (например, Cellcept®), азатиоприна (например, Imuran®), даклизумаба (например, Zenapax®), OKT3 (например, Orthocolone®), AtGam (антитимоцитарного глобулина), аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама, противовоспалительных стероидов (например, преднизолона или дексаметазона), метотрексата, статинов, анти-ФНО агентов (например, Enbrel® (этанерцепт) или Humira® (адалимумаб)), Orencia® (абатацепт), циклофосфамида, микофеноловой кислоты, гидроксихлорохина и метформина.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из: ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноида, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и ингибиторов пренил-протеинтрансферазы.

В некоторых вариантах реализации изобретения дополнительный терапевтический агент или терапия представляет собой хирургическое вмешательство или радиотерапию, включая, например, терапию с использованием радиоактивного йода, радиотерапию внешним пучком и терапию с использованием радия 223.

В некоторых вариантах реализации в данном изобретении предложен способ лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK (например, заболевания или расстройства, описанного в данном документе), у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, в комбинации с по меньшей мере одной дополнительной терапией или терапевтическим агентом, выбранным из: циклоспорина A (например, Sandimmune® или Neoral®), рапамицина, FK-506 (такролимус), лефлуномида, дезоксиспергуалина, микофенолата (например, Cellcept®), азатиоприна (например, Imuran®), даклизумаба (например, Zenapax®), OKT3 (например, Orthocolone®), AtGam, аспирина, ацетаминофена, ибупрофена, напроксена, пироксикама, противовоспалительных стероидов (например, преднизолона или дексаметазона), метотрексата, статинов, анти-ФНО агентов (например, Enbrel® (этанерцепт) или Humira® (адалимумаб)), Orencia® (абатацепт), циклофосфамида, микофеноловой кислоты, гидроксихлорохина, метформина, ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболитов, антисмысловых ДНК или РНК, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов факторов роста, ингибиторов сигнальной трансдукции, ингибиторов клеточного цикла, ингибиторов ферментов, модуляторов рецепторов ретиноида, ингибиторов протеасомы, ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического отклика, антигормонов, ингибиторов ангиогенеза, цитостатических агентов, антиандрогенов, нацеленных антител, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, ингибиторов пренил-протеинтрансферазы, терапии с использованием радиоактивного йода, радиотерапии внешним пучком и терапии с использованием радия 223, причем количество соединения общей формулы I (например, любого из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, в комбинации с дополнительной терапией или терапевтическим агентом, является эффективным для лечения указанного заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK. В одном варианте реализации изобретения заболевание или расстройство, связанное с киназой JAK, представляет собой любое из заболеваний или расстройств, описанных выше в данном документе.

Дополнительный терапевтический агент (агенты) можно вводить в виде одной или более доз с одной или более дозами соединения общей формулы I (например, любое из иллюстративных соединений, описанных в данном документе), или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, как часть одной или отдельных лекарственных форм, с помощью одного и того же или различных путей введения и в соответствии с одной и той же или различными схемами введения согласно стандартной фармацевтической практике, известной специалисту в данной области техники.

Также в данном изобретении предложена (i) фармацевтическая комбинация для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, у субъекта, нуждающегося в этом, которая содержит (a) соединение общей формулы I (например, любое из иллюстративных соединений, описанных в данном документе) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, (b) дополнительный терапевтический агент и (c) необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель (например, для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK), причем количества соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и дополнительного терапевтического агента вместе являются эффективными для лечения указанного заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK; (ii) фармацевтическая композиция, содержащая такую комбинацию; (iii) применение такой комбинации для получения лекарственного препарата для лечения заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK; и (iv) коммерческий набор или продукт, включающий такую комбинацию для одновременного, раздельного или последовательного применения.

Термин «фармацевтическая комбинация», при использовании в данном документе, означает продукт, который образуется в результате смешивания или объединения более чем одного активного ингредиента, например (a) соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (b) другого терапевтического агента, и включает как фиксированную, так и нефиксированную комбинации активных ингредиентов. Термин «фиксированная комбинация» означает, что оба активных ингредиента, например (a) соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (b) другой терапевтический агент, вводят субъекту одновременно в форме отдельного объекта или дозы. Термин «нефиксированная комбинация» означает, что оба активных ингредиента, например (a) соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, и (b) другой агент, вводят субъекту в виде отдельных объектов одновременно, совместно или последовательно без конкретных временных рамок, причем такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме субъекта. В случае нефиксированной комбинации индивидуальные активные ингредиенты комбинации можно вводить раздельно в разное время в течение курса лечения или совместно в разделенной или единой формах комбинации.

При использовании в данном документе, термины «лечить» или «лечение» означают ослабление, полностью или частично, симптомов, связанных с заболеванием, или расстройством, или патологическим состоянием (например, заболеванием или расстройством, связанным с киназой JAK, таким как любое из заболеваний или расстройств, описанных в данном документе, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток и гематологические расстройства и злокачественные новообразования и их сопутствующие заболевания), или замедление, или остановка дальнейшего прогрессирования или ухудшения этих симптомов.

При использовании в данном документе, термины «предупреждать» или «профилактика» означают предупреждение, полностью или частично, возникновения, повторного появления или распространения заболевания, или расстройства, или патологического состояния (например, заболевания или расстройства, связанного с киназой JAK, такого как любое из заболеваний или расстройств, описанных в данном документе, включая аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, отторжение трансплантированных органов, тканей и клеток, гематологические расстройства и злокачественные новообразования и их сопутствующие заболевания), или его симптомов.

Термины «эффективное количество» и «терапевтически эффективное количество» относятся к количеству соединения, которое при введении субъекту, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для (i) лечения конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (ii) смягчения, ослабления или устранения одного или более симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства, (iii) задержки возникновения одного или более симптомов конкретного заболевания, патологического состояния или расстройства или (iv) предупреждения возникновения, повторного появления или распространения, полностью и частично, заболевания или патологического состояния, описанного в данном документе. Количество соединения общей формулы I, которое соответствует такому количеству, будет изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение, болезненное патологическое состояние и его тяжесть и особенности (например, масса) субъекта, нуждающегося в лечении, но, тем не менее, оно может быть определено с использованием стандартных способов специалистом в данной области техники.

При использовании в данном документе, термины «субъект», «индивид» или «пациент», используемые взаимозаменяемо, относятся к любому животному, включая млекопитающих. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации изобретения пациент представляет собой человека. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект ощущает и/или демонстрирует по меньшей мере один симптом заболевания или расстройства, которое подвергают лечению и/или профилактике. В некоторых вариантах реализации изобретения у субъекта установлено или диагностировано заболевание или расстройство, связанное с киназой JAK. В некоторых вариантах реализации изобретения субъект представляет собой пациента детского возраста (т.е. пациент в возрасте до 21 года на момент постановки диагноза или лечения). Термин «детский возраст» можно дополнительно разделять на различные подгруппы, включающие: новорожденных (от рождения до 28 дней жизни), младенцев (от 29 дней до менее двух лет); детей (от двух лет до менее 12 лет); подростков (от 12 лет до 21 года (вплоть до, но не включая двадцать второй день рождения)).

При использовании в данном документе, термин «млекопитающее» относится к теплокровному животному, которое имеет или имеет риск развития заболевания, описанного в данном документе, и включает, но не ограничиваясь ими, приматов (в том числе людей), морских свинок, собак, кошек, крыс, мышей и хомяков. В некоторых вариантах реализации изобретения млекопитающее представляет собой человека.

Соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно вводить любым традиционным путем, например в желудочно-кишечный тракт (например, ректально или перорально), нос, легкие, мускулатуру или сосудистую систему, или местно (например, трансдермальная, дермальная доставка, через глаз и через слизистые оболочки, включая интраназальную, вагинальную и ректальную доставку). Соединения общей формулы I или их фармацевтически приемлемые соли или сольваты можно вводить в любой традиционной форме для введения, например в форме таблеток, порошков, капсул, растворов, дисперсий, суспензий, сиропов, спреев, суппозиториев, гелей, эмульсий, пластырей, мазей, кремов и т.д. Такие композиции могут содержать компоненты, являющиеся традиционными для фармацевтических препаратов, например разбавители, носители, агенты, изменяющие pH, подсластители, объемообразующие агенты и дополнительные активные агенты. Если желательно парентеральное введение, композиции должны быть стерильными и в форме раствора или суспензии, пригодной для инъекции или инфузии. Такие композиции образуют дополнительный аспект изобретения.

Типовой состав получают смешиванием соединения, описанного в данном документе, и носителя или вспомогательного вещества. Пригодные носители и вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области техники.

Композиции, содержащие соединение общей формулы I, как представлено в данном документе, или его фармацевтически приемлемую соль или сольват в качестве активного ингредиента, могут быть выполнены в виде единичной лекарственной формы, причем каждая содержит от около 5 до около 1000 мг (1 г), обычно от около 100 мг до около 500 мг, активного ингредиента. Термин «единичная лекарственная форма» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве разовых дозировок для введения субъекту, нуждающемуся в этом, причем каждая единичная лекарственная форма содержит заранее заданное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы оказывать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим вспомогательным веществом.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции, представленные в данном документе, содержат от около 5 мг до около 50 мг активного ингредиента. Специалист в данной области техники понимает, что это включает соединения или композиции, содержащие от около 5 мг до около 10 мг, от около 10 мг до около 15 мг, от около 15 мг до около 20 мг, от около 20 мг до около 25 мг, от около 25 мг до около 30 мг, от около 30 мг до около 35 мг, от около 35 мг до около 40 мг, от около 40 мг до около 45 мг или от около 45 мг до около 50 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции, представленные в данном документе, содержат от около 50 мг до около 500 мг активного ингредиента. Специалист в данной области техники понимает, что это включает соединения или композиции, содержащие от около 50 мг до около 100 мг, от около 100 мг до около 150 мг, от около 150 мг до около 200 мг, от около 200 мг до около 250 мг, от около 250 мг до около 300 мг, от около 350 мг до около 400 мг или от около 450 мг до около 500 мг активного ингредиента.

В некоторых вариантах реализации изобретения композиции, представленные в данном документе, содержат от около 500 мг до около 1000 мг активного ингредиента. Специалист в данной области техники понимает, что это включает соединения или композиции, содержащие от около 500 мг до около 550 мг, от около 550 мг до около 600 мг, от около 600 мг до около 650 мг, от около 650 мг до около 700 мг, от около 700 мг до около 750 мг, от около 750 мг до около 800 мг, от около 800 мг до около 850 мг, от около 850 мг до около 900 мг, от около 900 мг до около 950 мг или от около 950 мг до около 1000 мг активного ингредиента.

Активный ингредиент может быть эффективным в широком интервале дозировок, и его, как правило, вводят в фармацевтически эффективном количестве. Однако, понятно, что количество соединения, которое фактически вводится, обычно определяется врачом в соответствии с имеющимися обстоятельствами, в том числе патологическим состоянием, которое подвергается лечению, выбранным путем введения, конкретным вводимым соединением, возрастом, весом и ответом конкретного пациента, тяжестью симптомов пациента и тому подобным.

Следовательно, в данном изобретении предложена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение общей формулы I (например, любое из иллюстративных соединений, описанных в данном документе) или его фармацевтически приемлемую соль или сольват, как определено выше в данном документе, и фармацевтически приемлемый носитель. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана для перорального введения. В одном варианте реализации изобретения фармацевтическая композиция разработана в виде таблетки или капсулы.

Также в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе, для применения для терапии. В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I или его фармацевтически приемлемая соль или сольват для применения при лечении заболевания, связанного с цитокинами или киназой JAK, у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе для применения при лечении аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе, для применения при профилактике аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе для применения при лечении отторжения трансплантата у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе для применения при профилактике отторжения трансплантата у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено соединение общей формулы I, или его фармацевтически приемлемая соль или сольват, или фармацевтическая композиция на его основе для применения при лечении гематологических расстройств и злокачественных новообразований у субъекта.

В соответствии с дополнительным аспектом в данном изобретении предложено применение соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе для лечения заболеваний, связанных с цитокинами или киназой JAK, у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено применение соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе для лечения аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено применение соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе для лечения отторжения трансплантированных органов, тканей или клеток у субъекта.

В одном варианте реализации в данном изобретении предложено применение соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе для лечения злокачественных новообразований у субъекта.

Также в данном изобретении предложен способ ингибирования активности киназы JAK в клетке, причем способ включает приведение клетки в контакт с соединением формулы I, или его фармацевтически приемлемой солью или сольватом, или фармацевтической композицией на его основе. В одном варианте реализации изобретения клетка представляет собой клетку млекопитающего. В одном варианте реализации изобретения приведение в контакт осуществляют in vitro. В одном варианте реализации изобретения приведение в контакт осуществляют in vivo.

При использовании в данном документе, термин «приведение в контакт» относится к объединению указанных объектов в in vitro системе или in vivo системе. Например, «приведение в контакт» киназы JAK с соединением, представленным в данном документе, включает введение соединения, представленного в данном документе, индивиду или пациенту, такому как человек, имеющему киназу JAK, а также, например, введение соединения, представленного в данном документе, в образец, содержащий клеточный или очищенный препарат, содержащий киназу JAK.

В данном изобретении предложены фармацевтические наборы, эффективные, например, при лечении заболеваний или расстройств, связанных с киназой JAK, которые включают одну или более емкостей, содержащих фармацевтическую композицию, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения общей формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, представленного в данном документе, Такие наборы могут дополнительно включать, если необходимо, один или более различных традиционных компонентов для фармацевтических наборов, как например, емкости с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями, дополнительные емкости и т.д., что очевидно для специалистов в данной области техники. Также в набор можно включать инструкции, или в виде вкладышей, или в виде этикеток, указывающие количества компонентов, которые нужно ввести, указания по введению и/или указания по смешиванию компонентов.

Специалист в данной области техники понимает, что как in vivo, так и in vitro исследования с использованием пригодных, известных и общепринятых клеточных и/или животных моделей являются предсказательными для способности соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе лечить или предупреждать указанное заболевание или расстройство.

Специалист в данной области также понимает, что клинические исследования на людях с использованием соединения общей формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, или фармацевтической композиции на его основе, в том числе исследования, которые проводятся впервые на человеке, исследования для определения оптимальной дозы и исследования эффективности, у здоровых пациентов и/или пациентов, страдающих от указанного расстройства, можно выполнять в соответствии со способами, хорошо известными в области клинических исследований или медицины.

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют данное изобретение. В примерах, описанных ниже, если не указано иное, все температуры приведены в градусах Цельсия. Реагенты были приобретены у поставщиков и использовались без дополнительной очистки, если не указано иное.

Общая методика анализа ингибирования ферментов

В анализах, описанных в примерах A, B, C и D, для определения активности киназ Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3, соответственно, использовали технологию анализа киназ, основанную на флуоресценции пептидного субстрата, Omnia^® (Invitrogen). Конкретные компоненты в смеси для анализа описаны в примерах A, B, C и D. В этих анализах Mg²⁺ хелатируется при фосфорилировании пептида Omnia киназой с образованием мостика между флуорофором Sox, усиленным хелатированием, и фосфатом, что приводит к усилению испускания флуоресценции при 485 нм после возбуждения при 360 нм. Поэтому пробы считывали при длине волны возбуждения 360 нм, и измеряли испускание при 485 нм каждые 50 секунд в течение 45 минут с использованием многорежимного планшетного ридера EnVision, PerkinElmer.

Окончательный буферный раствор для проведения анализа Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3 был следующим: 25 мМ HEPES, pH 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,01% Triton X-100 и 1 мМ ДТТ.

Определение IC₅₀

Для получения конечной концентрации соединения разбавляли в 50 раз в ДМСО путем осуществления последовательных 3-кратных разбавлений от промежуточной концентрации 500 мкМ, что давало 10-точеную концентрационную кривую с наибольший концентрацией 10 мкМ. Аликвоты 2 мкл этих растворов переносили на чистый планшет для промежуточного разбавления в 10 раз буфером для анализа. Аликвоты 5 мкл разбавленных растворов соединений затем вносили в смеси для анализа объемом 20 мкл, описанные в примерах A, B, C и D, при этом конечная концентрация ДМСО составляла 2%. Как правило, в каждый планшет для проведения анализа вносили стандартное или эталонное соединение для подтверждения правильности проведения анализа на этом планшете. Для каждого планшета для каждой лунки рассчитывали долю относительно контрольного образца в процентах (POC) согласно уравнению:

где = среднее для контрольного неингибируемого образца

= среднее фоновое значение

Значения IC₅₀ оценивали из POC с использованием стандартной 4-параметрической логистической модели:

где A = минимальное значение Y (нижняя асимптота)

B = максимальное значение Y (верхняя асимптота)

C = EC₅₀

D = угловой коэффициент

X = концентрация соединения (нM)

Y = POC

IC₅₀ определяют как концентрацию ингибитора, при которой POC равен 50 для аппроксимированной кривой.

Пример A

Анализ ингибирования Tyk2

Для соединений формулы I проверяли их способность ингибировать Tyk2, используя общую методику анализа ингибирования фермента, в которой смесь для анализа содержала 1 мM АТФ, 8 мкM пептида Omnia^®Y12 (№ в каталоге IVGN KPZ3121C; Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния) и 1 нM Tyk2, при этом общий объем составлял 25 мкл. Домен человеческой киназы Tyk2, содержащий аминокислоты с 886 по 1187 с 10 дополнительными остатками гистидина (гистидиновый хвост) на карбокси-конце, был экспрессирован и очищен с использованием бакуловируса непосредственно в Array BioPharma Inc. (Боулдер, Колорадо). Гистидиновый хвост был отщеплен после очистки в стандартных условиях.

Пример B

Анализ ингибирования JAK1

Для соединений формулы I проверяли их способность ингибировать JAK1, используя общую методику анализа ингибирования фермента, в которой смесь для анализа содержала 1 мM АТФ, 8 мкM пептида Omnia^®Y12 (№ в каталоге IVGN KPZ3121C; Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния) и 12,5 нM JAK1, при этом общий объем составлял 25 мкл. JAK1 была приобретена у Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния (№ в каталоге IVGN PV4775).

Пример C

Анализ ингибирования JAK2

Для соединений формулы I проверяли их способность ингибировать JAK2, используя общую методику анализа ингибирования фермента, в которой смесь для анализа содержала 1 мM АТФ, 10 мкM пептида Omnia^®Y7 (№ в каталоге IVGN KNZ3071C; Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния) и 4 нM JAK2, при этом общий объем составлял 25 мкл. JAK2 была приобретена у Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния (№ в каталоге IVGN PV4288).

Пример D

Анализ ингибирования JAK3

Для соединений формулы I проверяли их способность ингибировать JAK3, используя общую методику анализа ингибирования фермента, в которой смесь для анализа содержала 1 мM АТФ, 10 мкM пептида Omnia^®Y7 (№ в каталоге IVGN KNZ3071C; Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния) и 2 нM JAK3, при этом общий объем составлял 25 мкл. JAK3 была приобретена у Invitrogen Corporation, Карлсбад, Калифорния (№ в каталоге IVGN PV4080).

В таблице 1 представлены средние интервалы IC₅₀ для соединений, описанных в примерах, при проведении анализов, описанных в примерах A, B, C и D. Для каждого значения IC₅₀, показанного в таблице 1, «A» представляет величину IC₅₀, которая меньше 10 нM, «B» представляет величину IC₅₀, которая больше 10 нM и меньше 100 нM, «C» представляет величину IC₅₀, которая больше 100 нM и меньше 1000 нM, и «D» представляет величину IC₅₀, которая больше 1000 нM и меньше или равна 10000 нM.

Таблица 1

Пример №	IC₅₀ фермента TYK2 1 мM АТФ	IC₅₀ фермента JAK1 1 мM АТФ	IC₅₀ фермента JAK2 1 мM АТФ	IC₅₀ фермента JAK3 1 мM АТФ
1	D	D	D	D
2	C	D	C	D
3	B	D	B	D
4	B	C	B	D
5	B	C	C	D
6	B	B	B	D
7	B	D	B	D
8	B	B	B	D
9	B	C	B	D
10	B	D	B	D
11	B	D	B	D
12	C	D	C	D
13	B	C	A	D
14	B	B	B	D
15	B	B	B	D
16	B	B	B	D
17	B	C	B	D
18	B	B	B	D
19	D	D	D	D
20	B	B	B	D
21	C	D	B	D
22	B	C	B	D
23	B	C	B	D
24	B	C	B	D
25	B	C	B	D
26	C	D	C	D
27	B	D	B	D
28	B	D	B	D
29	B	C	B	D
30	B	C	B	D
31	B	C	A	D
32	A	B	A	D
33	A	C	A	D
34	B	B	A	D
35	B	C	B	D
36	A	C	A	D
37	B	C	A	D
38	B	C	B	D
39	B	B	B	D
40	B	C	B	D
41	B	C	B	D
42	B	D	B	D
43	B	D	B	D
44	B	D	D	D
45	D	D	D	D
46	Н/Т	Н/Т	Н/Т	Н/Т
47	D	D	D	D
48	A	B	A	D
49	C	D	D	D
50	D	D	C	C
51	C	D	D	D
52	B	C	B	D
53	C	D	C	D
54	B	C	B	D
55	B	C	C	D
56	B	D	B	D
57	B	C	B	D
58	B	C	B	D
59	B	C	B	D
60	B	D	B	D
61	B	C	B	D
62	B	C	B	D
63	B	C	B	D
64	B	C	B	D
65	B	C	B	D
66	B	B	B	C
67	C	C	B	C
68	B	C	B	D
69	C	D	C	D
70	B	C	B	D
71	C	D	C	D
72	C	C	C	D
73	B	D	B	D
74	B	D	C	D
75	C	D	C	D
76	C	D	C	D
77	C	D	C	D
78	C	D	C	D
79	B	B	B	D
80	C	D	C	D
81	B	C	B	D
82	C	C	B	D
83	B	D	B	D
84	B	B	B	D
85	C	D	A	D
86	A	C	B	D
87	C	D	C	D
88	C	D	C	D
89 пик A	B	C	B	D
90 пик B	B	C	B	D
91 пик A	B	C	B	D
92 пик B	B	C	B	D
93 пик A	B	D	C	D
94 пик B	B	C	B	D
95 пик A	D	D	D	Н/Т
96 пик B	D	D	C	D
97	B	C	C	D
98	B	D	B	D
99	B	D	B	D
100	B	D	B	D
101	B	D	B	D
102	C	D	B	D
103	B	D	B	D
104	B	D	B	D
105	C	D	C	D
106	C	D	C	D
107	B	C	B	D
108	B	C	B	D
109	C	D	D	D
110	B	C	B	D
111	B	C	B	D
112	C	D	C	D
113	B	D	C	D
114	B	C	B	D
115	B	C	B	D
116	B	D	B	D
117	C	C	C	D
118	B	B	A	D
119	A	C	B	D
120	B	C	B	D
121	B	C	B	D
122	B	B	B	D
123	B	C	B	D
124	B	C	B	D
125	B	D	C	D
126	B	C	B	D
127	C	D	C	D
128	C	D	C	D
129	B	C	B	D
130	B	D	B	D
131	B	C	B	D
132 пик A	B	C	B	D
133 пик B	B	B	A	D
134	B	B	B	D
135	B	D	B	D
136	B	C	B	D
137	B	C	B	D
138	B	D	B	D
139	B	C	C	D
140	B	D	B	D
141	B	D	B	D
142	B	D	B	D
143	C	D	B	D
144	B	C	B	D
145	C	C	B	D
146	B	D	B	D
147	B	D	B	D
148 пик A	C	D	C	D
149 пик B	B	D	B	D
150 пик A	B	D	B	D
151 пик B	B	C	B	D
152 пик B	B	D	B	D
153 пик A	B	C	B	D
154 пик B	B	C	B	D
155 пик A	B	C	B	D
156 пик B	B	C	B	D
157 пик A	B	C	B	D
158 пик B	B	B	B	D
159 пик A	B	C	B	D
160 пик B	B	D	B	D
161	B	C	B	D
162	A	C	B	D
163 пик A	B	C	A	D
164 пик B	C	D	C	D
165	B	C	B	D
166	B	C	B	D
167	B	C	B	D
168	B	D	B	D
169	C	D	C	D
170	B	C	B	D
171	B	C	B	D
172	B	B	B	D
173	B	C	B	D
174	B.	C	B	D
175	C	D	B	D
176	A	C	C	D
177	A	C	B	D
178	B	D	B	D
179	B	D	B	D
180	C	D	C	D
181	B	C	B	D
182	B	C	B	D
183	B	D	B	D
184	C	D	C	D
185	C	C	C	D
186	B	D	B	D
187	B	C	B	D
188	B	D	B	D
189 пик A	B	D	B	D
190 пик B	C	D	C	D
191	B	B	B	D
192	B	B	B	D
193	C	D	C	D
194 пик A	C	D	C	D
195 пик B	C	D	C	D
196 пик A	C	D	C	D
197 пик B	B	C	B	D
198 пик A	C	D	C	D
199 пик B	C	D	C	D
200 пик A	B	C	B	D
201 пик B	B	D	B	D
202 пик A	B	C	B	D
203 пик B	B	C	B	D
204 пик A	C	D	C	D
205 пик A	B	C	B	D
206 пик B	C	D	C	D
207 пик A	B	C	A	C
208 пик B	C	D	B	D
209 пик A	B	C	B	D
210 пик B	C	D	C	D
211 пик A	B	C	B	D
212 пик B	C	D	C	D
213 пик B	B	C	B	D
214 пик A	B	C	C	D
215 пик B	B	C	B	D
216	C	D	C	D
217	C	D	C	D
218	B	C	B	D

Н/Т = не тестировали в анализах, описанных в примерах A, B, C и D, но с использованием альтернативных протоколов анализа ферментов Tyk2, JAK1, JAK2 и JAK3 установлено, что являются активными.

Получение синтетических промежуточных соединений

Синтез 1

4-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид

Стадия A. В 250 мл ацетонитрила растворяли 2-хлор-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этанон (18,3 г, 115 ммоль) и диэтил-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (24,5 г, 115 ммоль) перед добавлением мелко измельченного K₂CO₃ (31,9 г, 231 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (100 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме до густого масла. Масло растворяли в EtOAc (80 мл) и медленно при перемешивании добавляли гептан (200 мл). Полученные твердые вещества перемешивали в течение 2 часов, затем отфильтровывали и промывали гептаном. Твердые вещества сушили в вакуумной печи, что давало диэтил-1-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (26,4 г, 77,4 ммоль, выход 67,1%).

Стадия B. В 320 мл уксусной кислоты смешивали диэтил-1-(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (8,0 г, 23,9 ммоль) и NH₄OAc (55,3 г, 718 ммоль) в стеклянном сосуде высокого давления вместимостью 500 мл. Сосуд герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 120°C в течение ночи, а затем при 160°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем выливали в колбу вместимостью 2 л. Медленно добавляли воду (960 мл) и смесь перемешивали с охлаждением в течение 2 часов. Высокодисперсную розовую суспензию, полученную после перемешивания в течение ночи, собирали с помощью вакуумного фильтрования. Твердые вещества собирали и сушили в вакуумной печи, что давало смесь 2:1 этил-4-гидрокси-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксилата (5,45 г, 6,26 ммоль, выход 26,2%) и 4-гидрокси-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновой кислоты (5,45 г, 13,9 ммоль, выход 58,0%).

Стадия C. Неочищенный этил-4-гидрокси-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксилат (10,00 г, 34,81 ммоль) помещали в колбу вместимостью 500 мл, оснащенную механической мешалкой, термопарой и обратным холодильником с шаром, заполненным азотом. Добавляли 6 н. HCl (100 мл) и реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 32 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи и добавляли воду (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем фильтровали. Полученные твердые вещества промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение ночи, что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновую кислоту (8,8 г, 33,95 ммоль, выход 97,5%).

Стадия D. 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-оксо-4,5-дигидропиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновую кислоту (10,0 г, 38,6 ммоль) помещали в колбу вместимостью 500 мл, оснащенную механической мешалкой, термопарой, обратным холодильником и статическим давлением азота. Добавляли Cu(OAc)₂ (3,5 г, 19,3 ммоль), 1,10-фенантролин (3,5 г, 19,3 ммоль) и N-метилпирролидон (100 мл). Реакционную смесь нагревали до 165°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли 3 M HCl (200 мл), что давало взвесь, которую перемешивали в течение ночи. Продукт собирали с помощью вакуумного фильтрования, промывали водой и сушили в вакуумной печи в течение ночи, что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он (8,0 г, 37,2 ммоль, выход 96,4%).

Стадия E. В 3-горлую колбу вместимостью 100 мл, оснащенную магнитной мешалкой, внутренним температурным датчиком и обратным холодильником, помещали 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4(5H)-он (5,0 г, 23,2 ммоль), а затем фосфорилтрихлорид (34,6 мл, 371 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение 7 часов. Реакционную смесь охлаждали до 50°C, затем добавляли 40 мл ацетонитрила и охлаждали до температуры окружающей среды. Полученные твердые вещества отфильтровывали, промывали 20 мл ацетонитрила и сушили в вакуумной печи, что давало 2,65 г 4-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида. Фильтраты разбавляли 80 мл метил-трет-бутилового эфира и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученные твердые вещества отфильтровывали и сушили, что дополнительно давало 2,97 г продукта. Общий выход 4-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида составил 4,55 г (16,8 ммоль, выход 72,5%).

Синтез 2

4-Хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид

Стадия A. 4-Йод-1H-пиразол (5,0 г, 25,8 ммоль) растворяли в ДМФА (50 мл) и добавляли K₂CO₃ (4,27 г, 30,9 ммоль), а затем 1-(хлорметил)-4-метоксибензол (3,86 мл, 28,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Затем реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Et₂O, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало 4-йод-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (8,3 г, 26,4 ммоль, выход 103%).

Стадия B. 4-Йод-1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол (8,1 г, 26 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли изопропилмагнийхлорид (2,9 M, 8,9 мл, 26 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем медленно с помощью шприца добавляли 2-хлор-N-метокси-N-метилацетамид (3,5 г, 26 ммоль), растворенный в ТГФ (15 мл). Реакционную смесь нагревали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и 1 н. HCl, а органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный 2-хлор-1-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)этанон (7,1 г, 27 ммоль, выход 104%) в виде янтарного масла, которое медленно затвердевало.

Стадия C. Неочищенный 2-хлор-1-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)этанон (7,1 г, 21 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл). Добавляли диэтил-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (4,6 г, 21 ммоль), затем K₂CO₃ (5,9 г, 43 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли EtOAc, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, что давало диэтил-1-(2-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (8,7 г, 20 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

Стадия D. Диэтил-1-(2-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-3,5-дикарбоксилат (8,2 г, 18,6 ммоль) растворяли в HOAc (100 мл) и добавляли NH₄OAc (43,1 г, 559 ммоль). Реакционную смесь нагревали в герметично закрытой трубке при 120°C в течение 48 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, выливали в воду (200 мл), фильтровали и сушили, что давало этил-4-гидрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксилат (5,65 г, 14,4 ммоль, выход 77,1%) в виде белого твердого вещества.

Стадия E. Этил-4-гидрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоксилат (5,4 г, 14 ммоль) суспендировали в ТГФ (60 мл) и добавляли 1M гидроксид лития (30 мл, 30 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили, медленно добавляя 1M HCl (35 мл) при энергичном перемешивании. Для способствования перемешиванию дополнительно добавляли воду (10 мл). Смесь энергично перемешивали при 50°C в течение 15 минут, затем охлаждали и фильтровали. Выделенные твердые вещества промывали водой и сушили в вакуумной печи, что давало 4-гидрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновую кислоту (4,6 г, 13 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

Стадия F. 4-Гидрокси-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-2-карбоновую кислоту (4,6 г, 13 ммоль) помещали в колбу вместимостью 25 мл и добавляли 1,10-фенантролин (1,00 г, 5,5 ммоль) и ацетат меди (II) (1,0 г, 5,5 ммоль). Реакционную смесь разбавляли N-метилпирролидоном (12 мл), а затем нагревали до 165°C в атмосфере азота в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды в течение ночи, переносили в колбу с 1 н. HCl (20 мл) и перемешивали при 50°C в течение 45 минут. Затем реакционную смесь фильтровали, и отделенные твердые вещества промывали водой и сушили в вакуумной печи, что давало 4,7 г темно-коричневого твердого вещества. Высушенное твердое вещество суспендировали в 1 н. HCl (60 мл) и добавляли N-метилпирролидон (10 мл) для улучшения смачивания. Смесь перемешивали при 65°C в течение 1 часа. Смесь фильтровали и отделенные твердые вещества промывали водой до того, пока полученный фильтрат не становился бесцветным. Выделенные твердые вещества сушили в вакуумной печи, что давало 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ол (3,7 г, 12 ммоль, выход 91%) в виде коричневого твердого вещества.

Стадия G. 6-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ол (3,7 г, 11,5 ммоль) суспендировали в фосфорилтрихлориде (10,6 мл, 115 ммоль) и нагревали до 80°C в атмосфере азота в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды и выливали в метил-трет-бутиловый эфир (80 мл) при энергичном перемешивании. Смесь перемешивали в течение 10 минут, а затем фильтровали. Отделенные твердые вещества промывали метил-трет-бутиловым эфиром и сушили в вакуумной печи, что давало 2,7 г целевого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества. После отстаивания в течение 2 дней фильтрат также содержал твердое вещество. Его отфильтровывали и сушили, что дополнительно давало 1,2 г 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида (общий выход: 3,9 г, 10,4 ммоль, выход 90,0%).

Синтез 3

4-Хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

В стеклянный автоклав вместимостью 150 мл помещали 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (10,0 г, 29,4 ммоль), анизол (16,0 мл, 147 ммоль), 2,2,2-трифторуксусную кислоту (45,3 мл, 589 ммоль) и трифторметансульфоновую кислоту (5,26 мл, 58,9 ммоль), а затем герметично закрывали и нагревали до 75°C в течение 4 часов. Реакционную смесь разбавляли CH₃CN и концентрировали при пониженном давлении. Полученное теплое масло сразу же гасили насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали 100 мл CH₂Cl₂ и обрабатывали ультразвуком в течение 2 часов, перемешивали в течение 1 часа и обрабатывали ультразвуком, а затем периодически перемешивали в течение следующих 30 минут для получения высокодисперсной суспензии. Твердое вещество собирали с помощью вакуумного фильтрования и сушили, что давало 4-хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (6,99 г, 28,6 ммоль, выход 97,3%).

Синтез 4

1-(Пентан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (4,0 г, 20,61 ммоль), 3-бромпентан (5,121 мл, 41,23 ммоль) и Cs₂CO₃ (8,060 г, 24,74 ммоль) суспендировали в ДМФА (8 мл), герметично закрывали в стеклянном сосуде высокого давления и нагревали до 100°C в течение ночи. После охлаждения до температуры окружающей среды крышку медленно снимали [сброс давления], смесь распределяли между водой (20 мл) и EtOAc (100 мл), промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (15% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 1-(пентан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (3,8 г, 14,38 ммоль, выход 69,78%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Синтез 5

(S)-1-(4-Метилпентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Стадия A. Раствор (R)-4-метилпентан-2-ола (3,74 мл, 29,4 ммоль) в безводном CH₂Cl₂ (30 мл) при 0°C обрабатывали диизопропилэтиламином (10,3 мл, 7,59 ммоль), а затем по каплям добавляли мезилхлорид (2,5 мл, 32,3 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов и распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл) и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ (2 x 30 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало (R)-4-метилпентан-2-илметансульфонат в виде коричневого масла, которое непосредственно использовали на следующей стадии реакции без очистки.

Стадия B. К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (3,59 г, 18,5 ммоль) в безводном ДМАА (10 мл) добавляли (R)-4-метилпентан-2-илметансульфонат (5,0 г, 27,7 ммоль), а затем карбонат цезия (12,0 г, 37,0 ммоль). Смесь перемешивали в герметично закрытом сосуде при 80°C в течение ночи. Смесь распределяли между водой (100 мл) и EtOAc (50 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические фазы промывали водой (5 x 30 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл), затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало коричневое масло. Масло очищали на силикагеле (9:1 гексан:EtOAc), что давало (S)-1-(4-метилпентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (3,21 г, выход 62,4%) в виде бледно-желтого масла.

Следующие соединения синтезировали с использованием методики, описанной для синтезов 3 или 4.

Синтез	Структура	Название
6		1-(втор-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
7		(R)-1-(втор-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
8		(S)-1-(втор-бутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
9		1-(пентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
10		(R)-1-(пентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
11		(S)-1-(пентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
12		4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол
13		(R)-1-(4-метилпентан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
14		1-(1-фенилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
15		(R)-1-(1-фенилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
16		(S)-1-(3-метилбутан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
17		1-(2-метилпентан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
18		4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(4,4,4-трифторбутил)-1H-пиразол
19		1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
20		1-циклогексил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
21		1-(цис-2-метилциклогексил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
22		1-(цис-2-метилциклопентил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
23		1-(1-циклобутилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
24		1-циклогептил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
25		1-(2-метилциклогептил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
26		метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутаноат
27		трет-бутил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутаноат
28		1-(1-метоксибутан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
29		1-(1-метоксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
30		3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-он
31		1-(1-циклопентилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
32		(R)-1-(1-метоксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
33		(S)-1-(1-метоксипропан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
34		метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанкарбоксилат
35		(S)-трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат
36		(R)-трет-бутил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат

Синтез 37

1-(транс-2-Метилциклогексил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Стадия A. 2-Метилциклогексанон (5,41 мл, 44,6 ммоль) и трет-бутил-гидразинкарбоксилат (6,19 г, 46,8 ммоль) растворяли в EtOH (50 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и суспендировали в смеси 1:1 вода:уксусная кислота (30 мл). Порциями добавляли NaCNBH₃ (2,94 г, 46,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Смесь медленно выливали в EtOAc (120 мл) и 2 M K₂CO₃ (40 мл). Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало трет-бутил-2-(цис-2-метилциклогексил)гидразинкарбоксилат (3,0 г) (имеющий более высокий R_f) и трет-бутил-2-(транс-2-метилциклогексил)гидразинкарбоксилат (4,1 г, 18,0 ммоль, выход 40,3%) (имеющий более низкий R_f).

Стадия B. трет-Бутил-2-(транс-2-метилциклогексил)гидразинкарбоксилат (4,1 г, 18,0 ммоль) растворяли в EtOH (25 мл). Добавляли хлороводород (10 M, 3,59 мл, 35,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 75°C в течение 10 минут. Добавляли 1,1,3,3-тетраметоксипропан (2,96 мл, 18,0 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол (1,5 г, 9,13 ммоль, выход 50,9%).

Стадия C. 1-(транс-2-Метилциклогексил)-1H-пиразол (1,5 г, 9,1 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (2,0 г, 11 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 часов. Реакционную смесь распределяли между CH₂Cl₂ и водой, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 4-бром-1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол (2,0 г, 8,2 ммоль, выход 90%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия D. 4-Бром-1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол (2,0 г, 8,23 ммоль) растворяли в диоксане (80 мл) и обрабатывали 4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-октаметил-2,2’-би(1,3,2-диоксабороланом) (2,30 г, 9,05 ммоль) и ацетатом калия (2,42 г, 24,7 ммоль). Через реакционную смесь в течение 1 минуты продували аргон. Добавляли PdCl₂(dppf)*CH₂Cl₂ (0,672 г, 0,823 ммоль) и через реакционную смесь продували аргон в течение 1 минуты. Реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 95°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через Celite® и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 5 до 10% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 1-(транс-2-метилциклогексил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1,35 г, 4,65 ммоль, выход 56,6%) в виде белого твердого вещества.

Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 37.

Синтез	Структура	Название
38		1-(2,2-диметилциклопентил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
39		1-(цис-2-метилциклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
40		1-(транс-2-метилциклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
41		4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол

Синтез 42

1-(1-Циклопропилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Стадия A. Этилмагнийхлорид (8,20 мл, 16,4 ммоль) добавляли к 50 мл ТГФ, затем охлаждали до 0°C. К раствору Гриньяра в течение 10 минут по каплям добавляли циклопропанкарбальдегид (1,00 г, 14,3 ммоль) в 10 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем гасили NH₄Cl. Реакционную смесь снова экстрагировали Et₂O, сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме (температура бани 19°C), что давало целевой аддукт 1-циклопропилпропан-1-ол (0,998 г, 9,96 ммоль, выход 69,8%) в виде светлого желтовато-коричневого масла.

Стадия B. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой и отверстием для подачи азота, вносили 4-йод-1H-пиразол (0,50 г, 2,58 ммоль) и 25 мл сухого CH₂Cl₂. Добавляли 1-циклопропилпропан-1-ол (0,31 г, 3,09 ммоль) и трифенилфосфин, прикрепленный к смоле (1,36 г, 3,09 ммоль, 2,27 ммоль/г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем охлаждали до 0°C. С помощью шприца добавляли диизопропилазодикарбоксилат (0,607 мл, 3,09 ммоль) и смеси давали перемешиваться при 0°C в течение 10 минут, затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 часов. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт пропускали через колонку Redi Sep массой 40 г, элюируя смесью 15% этилацетат:гексан, что давало 1-(1-циклопропилпропил)-4-йод-1H-пиразол (0,140 г, 0,507 ммоль) в виде масла.

Стадия C. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой и отверстием для подачи азота, вносили 1-(1-циклопропилпропил)-4-йод-1H-пиразол (0,140 г, 0,507 ммоль), сухой ТГФ (5 мл) и 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (0,283 г, 1,52 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и с помощью шприца добавляли хлорид изопропилмагния и лития (1,06 мл, 1,01 ммоль, 0,96 M). Смесь перемешивали в течение 1 часа, гасили насыщенным раствором хлорида аммония и давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, что давало 1-(1-циклопропилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил-1H-пиразол (0,120 мг, выход 85,7%) в виде масла.

Следующие соединения синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 42.

Синтез	Структура	Название
43		1-(1-(3,3-дифторциклобутил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол
44		1-(дициклопропилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Синтез 45

1-(1-Циклопропилбутан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Стадия A. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой и отверстием для подачи азота, вносили 2-циклопропилуксусную кислоту (3,00 г, 30,0 ммоль) и 120 мл сухого CH₂Cl₂. Реакционную смесь охлаждали до 0°C и к ней добавляли N,O-диметилгидроксиламина гидрохлорид (3,51 г, 36,0 ммоль), EDCI (6,89 г, 36,0 ммоль), HOBt (4,86 г, 36,0 ммоль) и диизопропилэтиламин (3,87 г, 36,0 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи, затем разбавляли CH₂Cl₂, промывали 10%-ым водным раствором K₂CO₂, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, что давало 3,77 г 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамид в виде масла.

Стадия B. Круглодонную колбу, содержащую 2-циклопропил-N-метокси-N-метилацетамид (3,7 г, 26 ммоль) и 130 мл Et₂O, охлаждали до -78°C. В нее добавляли этилмагнийбромид (78 мл, 78 ммоль, 1 M в ТГФ) и реакционную смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут, затем ей давали нагреться до комнатной температуры и гасили путем медленного добавления 1 M водного раствора HCl. Смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, что давало 1 г 1-циклопропилбутан-2-она в виде масла.

Стадия C. В круглодонную колбу, содержащую 1-циклопропилбутан-2-он (1,0 г, 8,92 ммоль), вносили 90 мл метанола и охлаждали до 0°C. В колбу добавляли боргидрид натрия (0,675 г, 17,8 ммоль) и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 минут, затем ей давали нагреться до комнатной температуры. Смесь концентрировали при пониженном давлении и гасили насыщенным раствором хлорида аммония. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, что давало 543 мг 1-циклопропилбутан-2-ола в виде масла.

Стадии D и E. 1-Циклопропилбутан-2-ол превращали в 1-(1-циклопропилбутан-2-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол в соответствии с методиками, описанными для синтеза 42, стадии B и C.

Следующее соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 45.

Синтез	Структура	Название
46		1-(1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Синтез 47

1-(1-Этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

Стадия A. 4-Йод-1H-пиразол (5,0 г, 25,8 ммоль) суспендировали в толуоле (50 мл) и добавляли этоксиэтилен (3,70 мл, 38,7 ммоль). К суспензии добавляли HCl [4 M в диоксане] (0,161 мл, 0,644 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 35°C в течение 1 часа. Реакционную смесь гасили твердым NaHCO₃ и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью перегонки в вакууме (Kugelrohr), что давало 1-(1-этоксиэтил)-4-йод-1H-пиразол (7,1 г, 26,7 ммоль, выход 104%) в виде бледно-желтого масла.

Стадия B. В 15 мл ДМСО смешивали 1-(1-этоксиэтил)-4-йод-1H-пиразол (4,0 г, 15 ммоль), бис(пинаколато)дибор (5,7 г, 23 ммоль), KOAc (4,4 г, 45 ммоль) и аддукт PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ (0,61 г, 0,75 ммоль). Реакционную смесь перемешивали и продували аргоном в течение 10 минут, а затем колбу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. К реакционной смеси добавляли 200 мл смеси 1:1 насыщенный раствор гидрокарбоната натрия : вода и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали 150 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Объединенный водный промывной раствор снова экстрагировали EtOAc (300 мл). Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (2,9 г, 11 ммоль, выход 72%).

Синтез 48

Метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентаноат

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (4 г, 21 ммоль) в CH₃CN (30 мл) добавляли 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (0,31 г, 2,1 ммоль) и (E)-метил-пент-2-еноат (3,3 г, 29 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°C. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между водой и EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (20% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало метил-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентаноат.

Следующее соединение синтезировали с использованием методики, описанной для синтеза 48.

Синтез	Структура	Название
49		трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат

Синтез 50

трет-Бутил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат

К раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,0 г, 5,2 ммоль) в ДМФА (25 мл) маленькими порциями под током азота добавляли гидрид натрия (0,33 г, 8,2 ммоль). Добавляли трет-бутил-2-бромпропаноат (2,2 г, 10 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 30% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало трет-бутил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат (0,30 г, выход 17,6%).

Синтез 51

6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

В 30 мл ТГФ смешивали 4-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (2,10 г, 7,77 ммоль), трет-бутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилат (2,74 г, 9,33 ммоль), XPHOS (0,741 г, 1,55 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,356 г, 0,389 ммоль). Через реакционную смесь барботировали аргон в течение 1 минуты перед добавлением 2 M водного раствора K₂CO₃ (15,5 мл, 31,1 ммоль) с помощью шприца. Барботирование продолжали в течение 5 минут до того, как реакционную смесь герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение выходных. К реакционной смеси добавляли 100 мл EtOAc и 20 мл воды и слои разделяли. Водный слой промывали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток разбавляли CH₂Cl₂ и перемешивали в течение 5 минут, фильтровали и сушили, что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (1,37 г, 4,91 ммоль, выход 63,1%).

Следующее соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 51.

Синтез	Структура	Название
52		6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

Синтез 53

(S)-(2,2,5,5-Тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат

Стадия A. Метил-(S)-(-)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (4,6 мл, 32 ммоль) растворяли в ТГФ (125 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли метилмагнийбромид (23 мл, 70 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Осторожно добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало (S)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропан-2-ол (4,2 г, 26 ммоль, выход 82%).

Стадия B. Безводную 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,226 г, 1,31 ммоль) частично растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) и добавляли (S)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)пропан-2-ол (4,2 г, 26,2 ммоль). Через 1 час при комнатной температуре добавляли проп-1-ен-2-илацетат (3,32 мл, 30,1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водным раствором NaHCO₃ и перемешивали в течение 1 часа. Смесь разделяли и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Полученное масло очищали на силикагеле (10% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало (S)-(2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилацетат (4,0 г, 19,8 ммоль, выход 75,4% ) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия C. (S)-(2,2,5,5-Тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилацетат (4,0 г, 20 ммоль) растворяли в ТГФ (60 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли LiAlH₄ (9,9 мл, 9,9 ммоль) [1 M в ТГФ] и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Добавляли декагидрат сульфата натрия и реакционную смесь энергично перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали через Celite® и концентрировали, что давало неочищенный (S)-(2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (3,3 г, 21 ммоль, выход 104%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия D. (S)-(2,2,5,5-Тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (3,3 г, 20,6 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (4,31 мл, 30,9 ммоль), затем метансульфонилхлорид (1,75 мл, 22,7 ммоль). Ледяную баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 45 минут реакционную смесь распределяли между водой и CH₂Cl₂. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (30% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало (S)-(2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат (3,6 г, 15,1 ммоль, выход 73,3%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Следующее соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 53.

Синтез	Структура	Название
54		(R)-(2,2,5,5-тетраметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат

Синтез 55

((4R,5R)-2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат

Стадия A. (4S,5R)-Метил-2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (5,0 г, 29 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли LiAlH₄ (14 мл, 14 ммоль) и перемешивали в течение 30 мин. на ледяной бане. Осторожно добавляли декагидрат сульфата натрия и перемешивали в течение 20 минут при комнатной температуре. Смесь фильтровали через Celite® и концентрировали, что давало ((4R,5R)-2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)металон (4,2 г, 29 ммоль, выход 100%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия B. ((4R,5R)-2,2,5-Триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (4,2 г, 28,7 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (6,01 мл, 43,1 ммоль), затем метансульфонилхлорид (2,45 мл, 31,6 ммоль). Ледяную баню убирали и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Через 45 мин. реакционную смесь распределяли между водой и CH₂Cl₂ и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (30% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало ((4R,5R)-2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат (4,8 г, 21,4 ммоль, выход 74,5%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Следующее соединение синтезировали в соответствии с методикой, описанной для синтеза 55.

Синтез	Структура	Название
56		((4S,5S)-2,2,5-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил-4-метилбензолсульфонат

Синтез 57

(2,2,4-Триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат

Стадия A. К раствору 4-метилморфолин-4-оксида (8,44 г, 72,1 ммоль), воды (10 мл), ацетона (7,5 мл) и tBuOH (6,7 мл) добавляли оксид осмия (VIII) (2,0 мл, 0,327 ммоль). По каплям добавляли трет-бутилметакрилат (5,71 мл, 35,2 ммоль) в ацетоне (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных. Реакционную смесь гасили разбавленным водным раствором NaHSO₃. Фазы разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, что давало неочищенный трет-бутил-2,3-дигидрокси-2-метилпропаноат (6,2 г, 35,2 ммоль, выход 100%), который использовали далее без дополнительной очистки.

Стадия B. Неочищенный трет-бутил-2,3-дигидрокси-2-метилпропаноат (6,2 г, 35,2 ммоль) растворяли в 2,2-диметоксипропане (43,2 мл, 352 ммоль), и добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,909 г, 5,28 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором NaHCO₃ и разбавляли EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало трет-бутил-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (5,3 г, 24,5 ммоль, выход 69,6%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия C. трет-Бутил-2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-карбоксилат (5,3 г, 25 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли LiAlH₄ (15 мл, 15 ммоль) и перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. Осторожно добавляли декагидрат сульфата натрия и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение 20 мин., фильтровали через Celite® и концентрировали, что давало (2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (3,1 г, 21 ммоль, выход 87%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Стадия D. (2,2,4-Триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанол (3,11 г, 21,3 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (100 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (3,85 мл, 27,7 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (1,81 мл, 23,4 ммоль). Ледяную баню убирали и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь распределяли между CH₂Cl₂ и водой и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало (2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат (4,0 г, 17,8 ммоль, выход 83,8%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Синтез 58

(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфонат

(2,2-Диметил-1,3-диоксан-5-ил)метанол (1,0 г, 6,84 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (30 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,14 мл, 8,21 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,586 мл, 7,52 ммоль) и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь промывали 0,1 н. HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало (2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)метилметансульфонат (1,5 г, 6,69 ммоль, выход 97,8%) в виде прозрачного бесцветного масла.

Следующие соединения синтезировали с использованием методики, описанной для синтеза 58.

Синтез	Структура	Название
59		цис-2-фенил-1,3-диоксан-5-илметансульфонат
60		2,2-диметил-1,3-диоксан-5-илметансульфонат
61		(S)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфонат
62		(R)-2-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфонат
63		метил-2,2-диметил-3-((метилсульфонил)окси)пропаноат
64		этил-1-(((метилсульфонил)окси)метил)циклопропанкарбоксилат
65		(R)-трет-бутил-3-((тозилокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
66		(S)-трет-бутил-3-((тозилокси)метил)морфолин-4-карбоксилат
67		бензил-3-((тозилокси)метил)циклобутанкарбоксилат
68		1,1,1-трифторбутан-2-илметансульфонат

Синтез 69

1-((R)-1,4-Диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этилметансульфонат

Стадия A. Раствор (R)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-карбальдегида (1,0 г, 5,9 ммоль) в ТГФ (30 мл) охлаждали до 0°C и по каплям добавляли метилмагнийбромид (4,2 мл, 5,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, гасили водой и экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме, чтобы получить 1-((R)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этилметансульфонат. Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия B. Раствор 1-((R)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этанола (0,90 г, 4,83 ммоль) в CH₂Cl₂ (30 мл) охлаждали до 0°C и добавляли N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (1,30 мл, 7,25 ммоль). Добавляли ДМАП (1 кристаллик), затем по каплям добавляли метансульфонилхлорид (0,420 мл, 5,32 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили водой и слои разделяли. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, что давало 1-((R)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этилметансульфонат.

Следующее соединение синтезировали с использованием методики, описанной для синтеза 69.

Синтез	Структура	Название
70		1-((S)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)этилметансульфонат

Синтез 71

2-(N-Метилметилсульфонамидо)этилметансульфонат

2-(Метиламино)этанол (2,1 мл, 26,6 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (200 мл) и колбу помещали на водяную баню. Добавляли триэтиламин (9,3 мл, 66,6 ммоль), затем медленно добавляли метансульфонилхлорид (4,6 мл, 58,6 ммоль). Через 1 час реакционную смесь промывали 0,1 М HCl и насыщенным водным раствором NaHCO₃. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало 2-(N-метилметилсульфонамидо)этилметансульфонат (5,2 г, 22,48 ммоль, выход 84,43%) в виде масла.

Синтез 72

(1,1-Диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метилметансульфонат

Стадия A. Метилтетратетрагидротиопиран-4-карбоксилат (1,0 г, 6,2 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. Порциями добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (3,4 г, 14 ммоль) и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, а объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало метилтетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксилат-1,1-диоксид (1,1 г, 5,7 ммоль, выход 92%) в виде белого твердого вещества.

Стадия B. Метилтетрагидро-2H-тиопиран-4-карбоксилат-1,1-диоксид (1,1 г, 5,7 ммоль) растворяли в ТГФ (50 мл) и охлаждали на ледяной бане. Медленно добавляли LiAlH₄ (3,4 мл, 3,4 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться на ледяной бане в течение 30 минут. Порциями добавляли декагидрат сульфата натрия. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем фильтровали через Celite® и концентрировали, что давало 4-(гидроксиметил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид (.96 г, 5,8 ммоль, выход 102%) в виде белого твердого вещества.

Стадия C. 4-(Гидроксиметил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид (0,90 г, 5,480 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,146 мл, 8,221 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,5111 мл, 6,576 ммоль) и убирали ледяную баню. Через 1 час реакционную смесь разбавляли CH₂Cl₂ и промывали 0,1 M HCl, насыщенным водным раствором NaHCO₃ и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало (1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метилметансульфонат (1,04 г, 4,292 ммоль, выход 78,32%) в виде белого твердого вещества.

Синтез 73

цис-3-(Тозилокси)циклобутилпивалат

Стадия A. К раствору 3-оксоциклобутилпивалата (1,0 г, 5,88 ммоль) в EtOH (7,34 мл, 5,88 ммоль) при 0°C осторожно добавляли NaBH₄ (0,333 г, 8,81 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 60 минут, а затем медленно гасили насыщенным водным раствором NH₄Cl (20 мл). Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ (3 x 15 мл). Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало цис-3-гидроксициклобутилпивалат в виде светло-желтого масла.

Стадия B. К раствору цис-3-гидроксициклобутилпивалата (0,830 г, 4,82 ммоль) в пиридине (12,0 мл, 4,82 ммоль) при 0°C добавляли п-толуолсульфонилхлорид (1,84 г, 9,64 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 18 часов, и пока ледяная баня нагревалась до температуры окружающей среды в течение 2 часов. Смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Полученное желтое масло растворяли в минимальном объеме EtOAc (5 мл), и смесь разбавляли смесью изомеров гексана (90 мл), и охлаждали до -2°C в морозильной камере в течение 3 часов. Полученное твердое вещество отделяли с помощью вакуумного фильтрования, и твердое вещество промывали смесью изомеров гексана и сушили в вакууме, чтобы получить цис-3-(тозилокси)циклобутилпивалат (600 мг, выход 38%) в виде желтовато-белого твердого вещества.

Синтез 74

4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

К 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,80 г, 1,8 ммоль) добавляли ТФУ (4,1 г, 36 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. ТФУ удаляли концентрированием в вакууме. Остаток суспендировали в воде и водный слой подщелачивали путем добавления 1 M NaOH. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (от 0 до 10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,4 г, 1,2 ммоль, выход 69%) в виде твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 322,1 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 13,04 (с, 1H), 9,01 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,41 (м, 2H), 8,20 (м, 1H), 8,16 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,36 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 1,97-1,80 (м, 4H), 0,75 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для синтеза 74.

Синтез	Структура	Название	Характеристики
75		4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 294,1 (M+H)
76		4-(1-(1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 370,2 (M+H)
77		4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 308,1 (M+H)
78		(S)-4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 308,1 (M+H)
79		(R)-4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 308,1 (M+H)
80		(S)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 322,1 (M+H)
81		(R)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 322,1 (M+H)
82		4-(1-(цис-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 334,1 (M+H)
83		4-(1-(2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 348,2 (M+H)

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 1 ниже.

Синтез	Структура	Название	Характеристики
84		трет-бутил-2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,1 (M+H)
85		6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 490,2 (M+H)
86		4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 428,2 (M+H)
87		(S)-4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 428,2 (M+H)
88		(R)-4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 428,2 (M+H)
89		(S)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 442,2 (M+H)
90		(R)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 442,2 (M+H)
91		6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(цис-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 454,2 (M+H)
92		4-(1-(2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 468,2 (M+H)
93		6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 442,2 (M+H)
94		4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 414,2 (M+H)

Следующие соединения получены в соответствии с примером 31 ниже.

Синтез	Структура	Название	Характеристики
95		трет-бутил-4-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 534,3 (M+H)
96		трет-бутил-4-(2-(4-(4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-1-карбоксилат	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 506,3 (M+H)

Синтетические примеры

Пример 1

4-(1-(1-Этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

4-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (0,750 г, 2,78 ммоль), 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,887 г, 3,33 ммоль), дициклогексил(2’,4’,6’-триизопропил-[1,1’-бифенил]-2-ил)фосфин (0,397 г, 0,833 ммоль) и Pd₂dba₃ (0,127 г, 0,139 ммоль) смешивали в 30 мл диоксана. Через реакционную смесь барботировали аргон в течение 5 минут до добавления карбоната калия (4,16 мл, 8,33 ммоль) при перемешивании. Барботирование продолжали в течение еще 2 минут до того, как реакционный сосуд герметично закрывали и затем нагревали до 75°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли 200 мл EtOAc и промывали 20 мл насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органический слой сушили над MgSO₄, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 4-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,340 г, 0,957 ммоль, выход 34,5%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 338,1 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 9,01 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,87 (с, 1H), 8,43 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,18 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,14 (д, J = 0,9 Гц, 1H), 7,40 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,69 (q, J = 6,1 Гц, 1H), 3,91 (с, 3H), 3,55-3,46 (м, 1H), 3,33-3,24 (м, 1H), 1,72 (д, J = 6,1 Гц, 3H), 1,07 (т, J = 7,0 Гц, 3H).

Пример 2

4-(1-Циклогептил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

4-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (30 мг, 0,11 ммоль) и 1-циклогептил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (64 мг, 0,22 ммоль) растворяли в K₂CO₃ (167 мкл, 0,33 ммоль) и ТГФ (1 мл). Добавляли Pd₂dba₃(2,5 мг, 0,0028 ммоль) и дициклогексил(2’,4’,6’-триизопропил-[1,1’-бифенил]-2-ил)фосфин (5,3 мг, 0,011 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли EtOAc, декантировали, концентрировали и очищали на силикагеле (80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 4-(1-циклогептил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (33 мг, 0,091 ммоль, выход 82%) в виде желтовато-коричневого воскообразного вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 362,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,02 (м, 1H), 7,94 (с, 2H), 6,93 (м, 1H), 4,47-4,38 (м, 1H), 3,99 (с, 3H), 2,29-2,20 (м, 2H), 2,12-2,00 (м, 2H), 1,92-1,82 (м, 2H), 1,76-1,55 (м, 6H).

Пример 3

4-(2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолин

К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,042 г, 0,131 ммоль) в 1 мл ДМАА добавляли 4-(2-хлорэтил)морфолина гидрохлорид (0,0486 г, 0,261 ммоль) и карбонат цезия (0,170 г, 0,523 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 0-50% CH₃CN/вода), что давало 4-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолин (0,0222 г, 0,0511 ммоль, выход 39,1%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 435,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,32 (т, J = 6,7 Гц, 2H), 4,07-3,99 (м, 1H), 3,72 (м, 4H), 2,89 (т, J = 6,7 Гц, 2H), 2,53 (м, 4H), 2,06-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 3.

Пример	Структура	Название	Характеристики
4		4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H)
5		N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 407,2 (M+H)
6		1-морфолино-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,2 (M+H)
7		6-(1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 442,2 (M+H)
8		5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 421,2 (M+H)
9		N-метил-N-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)метансульфонамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 457,2 (M+H)
10		N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанамин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 393,2 (M+H)
11		4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 468,2 (M+H)
12		N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 407,3 (M+H)
13		3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тиэтан-1,1-диоксид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 426,2 (M+H)
14		(R)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,9 (M+H)
15		(S)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
16		(3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)
17		(S)-5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 419,2 (M+H)
18		(R)-5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 419,2 (M+H)
19		3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 380,2 (M+H)
20		2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 366,1 (M+H)
21		(R)-4-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 440,2 (M+H)

Пример 22

6-(1-(2-(Метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,042 г, 0,131 ммоль) в 1 мл CH₃CN добавляли (метилсульфонил)этилен (0,00139 г, 0,0131 ммоль) и 2,3,4,6,7,8,9,10-октагидропиримидо[1,2-a]азепин (0,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 0-50% CH₃CN/вода), что давало 6-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,0397 г, 0,0929 ммоль, выход 71,1%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 428,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,48 (с, 1H), 8,26 (с, 1h), 8,19 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 4,70 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 4,04 (м, 1H), 3,73 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 2,61 (с, 3H), 2,07-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 57.

Пример	Структура	Название	Характеристики
23		N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этансульфонамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 457,2 (M+H)
24		2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этансульфонамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 429,1 (M+H)

Пример 25

4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,080 г, 0,25 ммоль) в 1 мл ДМАА добавляли трет-бутил-4-((метилсульфонил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (0,21 г, 0,75 ммоль) и карбонат цезия (0,32 г, 1,00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 70°C. Реакционную смесь очищали на силикагеле (от 20 до 100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало трет-бутил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0,065 г, 0,13 ммоль, выход 52%).

Стадия B. К раствору трет-бутил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,060 г, 0,119 ммоль) в изопропиловом спирте (1 мл) добавляли хлороводород (0,00434 г, 0,119 ммоль) (1 мл 5 M раствора в изопропиловом спирте) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, что давало 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (39,8 мг, выход 83%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 405,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 9,04 (с, 1H), 8,98 (ш. с., 1H), 8,74 (с, 1H), 8,73 (ш. с., 1H), 8,44 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,18 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,38 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,43 (м, 2H), 3,11 (м, 2H), 2,35-2,15 (м, 4H), 1,88 (м, 4H), 0,75 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 61.

Пример	Структура	Название	Характеристики
26		4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 377,2 (M+H)
27		(R)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пирролидин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 405,2 (M+H)
28		(S)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пирролидин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 405,2 (M+H)
29		(R)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 405,2 (M+H)
30		(S)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 421,2 (M+H)

Пример 31

1-(4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон

Соль 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (20 мг, 0,04 ммоль) перемешивали в CH₂Cl₂ (1 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (23 мкл, 0,16 ммоль), затем уксусный ангидрид (5,9 мкл, 0,06 ммоль). Реакционную смесь перемешивали на ледяной бане в течение 15 минут, а затем гасили водой. Слои разделяли и органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, что давало 1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон (9 мг, выход 48%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 447,3 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,98 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,46 (с, 1H), 8,41 (с, 1H), 8,16 (м, 2H), 7,36 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,50 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,95 (м, 1H), 3,24 (м, 1H), 2,75 (тд, J = 12,9, 2,3 Гц, 1H), 2,10 (м, 2H), 2,06 (с, 3H), 2,00-1,75 (м, 6H), 0,75 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 31, с использованием подходящего ангидрида, алкилсульфоната или арилсульфоната.

Пример	Структура	Название	Характеристики
32		6-(1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 483,2 (M+H)
33		2-метокси-1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 477,2 (M+H)
34		N-метил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 462,3 (M+H)
35		N,N-диметил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 476,3 (M+H)

Пример 36

2-Амино-1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон

Стадия A. Соль 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина дигидрохлорид (30 мг, 0,063 ммоль) перемешивали в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли Et₃N (52 мкл, 0,38 ммоль), затем 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетат (34 мг, 0,13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Добавляли воду (0,1 мл) и реакционную смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5-95% CH₃CN в воде), что давало трет-бутил-(2-оксо-2-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат (25 мг, выход 71%).

Стадия B. трет-Бутил-(2-оксо-2-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этил)карбамат (24 мг, 0,042 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (2 мл) и добавляли 5,5 M HCl в изопропиловом спирте (155 мкл, 0,85 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Растворитель испаряли, что давало 2-амино-1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон (21,5 мг, выход 94%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 462,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 9,00 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,45 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,17 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,12 (м, 2H), 7,37 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,56 (тт, J = 11,1, 4,1 Гц, 1H), 4,49 (м, 1H), 4,14 (м, 1H), 3,95 (м, 4H), 3,26 (м, 1H), 2,93 (м, 1H), 2,15 (м, 2H), 2,01 (м, 1H), 1,97-1,80 (м, 4H), 0,75 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Пример 37

6-(1-(1-(Метилсульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

Стадия A. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,50 г, 1,6 ммоль) растворяли в ДМФА (8 мл). Добавляли трет-бутил-3-((метилсульфонил)окси)азетидин-1-карбоксилат (0,39 г, 1,6 ммоль) и Cs₂CO₃ (1,01 г, 3,1 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду (100 мл) и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало трет-бутил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,55 г, выход 74%).

Стадия B. трет-Бутил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (0,5 г, 1,1 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂. Добавляли ТФУ (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали, распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и 5%-ым раствором изопропилового спирта в CHCl₃. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало 6-(1-(азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (380 мг, выход 96%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 377,2 (M+H).

Стадия C. 6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (30 мг, 0,0797 ммоль) растворяли в ТГФ (0,5 мл) и добавляли триэтиламин (13,3 мкл, 0,0956 ммоль), затем метансульфонилхлорид (6,83 мкл, 0,0877 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ, а затем EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (90% EtOAc в гексане), что давало 6-(1-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (25 мг, 0,0550 ммоль, выход 69,0%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 455,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,17 (м, 2H), 4,53-4,40 (м, 4H), 4,03 (м, 1H), 3,06 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 80.

Пример	Структура	Название	Характеристики
38		1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 419,2 (M+H)
39		N-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 434,2 (M+H)
40		N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 448,2 (M+H)
41		бис-N,N-диметил-P-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)фосфонамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 511,2 (M+H)
42		2-метил-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 447,3 (M+H)
43		циклопропил(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 445,2 (M+H)

Пример 44

2-(4-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутановая кислота

К раствору трет-бутил-2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутаноата (0,20 г, 0,49 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли гидроксид лития (2,5 мл, 4,9 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали для удаления ТГФ и водный слой подкисляли HCl (1 M). Водный слой экстрагировали EtOAc и органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, что давало 2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутановую кислоту (0,140 г, выход 82%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 350,1 (M-H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 13,16 (с, 1H), 8,96 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,75 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,14 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,32 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 5,02 (дд, J = 9,6, 5,7 Гц, 1H), 3,88 (с, 3H), 2,30-2,15 (м, 2H), 0,81 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 45

2-(4-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1-ол

К раствору трет-бутил-2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутаноата (0,05 г, 0,12 ммоль) в изопропиловом спирте (1 мл) добавляли NaBH₄ (0,014 г, 0,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1-ол (0,013 г, 0,039 ммоль, выход 31%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 338,1 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,39 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,00 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,90 (м, 2H), 6,89 (дд, J = 2,4, 1,0 Гц, 1H), 4,24 (м, 1H), 4,10-3,98 (м, 2H), 3,97 (с, 3H), 2,12-1,90 (м, 2H), 0,95 (т, J = 7,4 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 45.

Пример	Структура	Название	Характеристики
46		2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 324,1 (M+H)
47		3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 352,1 (M+H)

Пример 48

4-(1-(3-Этил-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

Стадия A. 4-Хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (1,0 г, 3,7 ммоль), трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (2,01 г, 4,6 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2′,4′,6′-триизопропилбифенил (XPHOS) (353 мг, 0,74 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (170 мг, 0,19 ммоль) смешивали в ТГФ (15 мл) и обрабатывали K₂CO₃ (7,4 мл, 2,0 M, 14,8 ммоль). Реакционный сосуд герметично закрывали, помещали на масляную баню с температурой 80°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через бумагу GF/F с использованием EtOAc и промывали водой. Слои фильтрата разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc (2 x 50 мл). Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20% ацетона / CH₂Cl₂), что давало трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилат (1,47 г, выход 78,3%) в виде бежевого твердого вещества.

Стадия B. Раствор трет-бутил-3-(2-этокси-2-оксоэтил)-3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксилата (1,47 г, 2,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (20 мл) обрабатывали 5-6 н. HCl в изопропиловом спирте (10 мл). Реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и сушили в вакууме, что давало этил-2-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетата дигидрохлорид (1,56 г, выход 112%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия C. К суспензии этил-2-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-3-ил)ацетата дигидрохлорида (1,39 г, 2,9 ммоль) в CH₂Cl₂ (50 мл) добавляли триэтиламин (2,02 мл, 14,5 ммоль) и полученный раствор охлаждали до 0°C и по каплям обрабатывали трифторметансульфонилхлоридом (340 мкл, 3,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали трифторметансульфонилхлоридом (200 мкл) и перемешивали в течение еще 30 минут. Реакционную смесь распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ (50 мл) и CH₂Cl₂ (50 мл) и водный слой экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало этил-2-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)ацетат (1,54 г, выход 98,6%) в виде бежевой пены.

Стадия D. К раствору этил-2-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)ацетата (1,0 г, 1,86 ммоль) в ТГФ (50 мл) при 0°C по каплям в течение 3 минут добавляли LiAlH₄ (1,11 мл, 1,0 M, 1,11 ммоль). Через 1 час добавляли 0,5 мл LiAlH₄ и реакционную смесь перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь гасили декагидратом сульфата натрия, перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, а затем фильтровали через бумагу GF/F и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (2,5% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2-(3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)этанол (394 мг, выход 42,7%) в виде белого твердого вещества.

Стадия E. 2-(3-(4-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)этанол (50 мг, 0,10 ммоль) и пербромэтан (67 мг, 0,20 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл). Добавляли трифенилфосфин (53 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь сразу же очищали на силикагеле (70% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало неочищенный 4-(1-(3-(2-бромэтил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (81 мг, 0,14 ммоль, выход 144%) с некоторым количеством P(O)Ph₃.

Стадия F. 4-(1-(3-(2-Бромэтил)-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (56 мг, 0,10 ммоль) растворяли в ТГФ (1 мл) и добавляли 2-метилпропан-2-олят калия (200 мкл, 0,20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь гасили водным раствором NH₄OAc. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (80% EtOAc в смеси изомеров гексана), а затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 10-95% CH₃CN в воде), что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-((трифторметил)сульфонил)-3-винилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (18 мг, 0,038 ммоль, выход 38%) в виде белой пены.

Стадия G. 6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-((трифторметил)сульфонил)-3-винилазетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (18 мг, 0,0376 ммоль) растворяли в MeOH/EtOAc (2:1), и добавляли 10% Pd/C, и перемешивали в атмосфере водорода в течение 1 часа. Реакционную смесь фильтровали через Celite® и концентрировали, что давало 4-(1-(3-этил-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (14,8 мг, 0,0308 ммоль, выход 81,9%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 481,1 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,48 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,31 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,93 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,86 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 4,38 (д, J = 8,6 Гц, 2H), 4,00 (с, 3H), 2,36 (к, J = 7,2 Гц, 3H).

Пример 49

6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,100 г, 0,377 ммоль) и метиленциклопентан (0,992 мл, 9,42 ммоль) смешивали в 3 мл ТФУ. Реакционную смесь начинали нагревать с обратным холодильником, продолжая добавление. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc (50 мл) и 1 M NaOH (20 мл). Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% ацетона в CH₂Cl₂), что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,068 г, 0,194 ммоль, выход 51,4%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 348,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,02 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 6,93 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 3,98 (с, 3H), 2,47 (м, 2H), 1,99 (м, 2H), 1,84 (м, 4H), 1,68 (с, 3H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 49.

Пример	Структура	Название	Характеристики
50		6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(3-метилпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 350,2 (M+H)

Пример 51

(2-(4-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентил)метанол

Стадия A. Раствор 4-хлор-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида (0,565 г, 2,09 ммоль), метил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанкарбоксилата (0,670 г, 2,09 ммоль) и K₂CO₃ (4,18 мл, 8,37 ммоль) в 50 мл диоксана дегазировали с использованием азота в течение 5 минут. Добавляли Pd₂(dba)₃ (0,192 г, 0,209 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (0,200 г, 0,418 ммоль) и реакционную смесь дегазировали в течение 5 минут, а затем нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой (50 мл) и EtOAc (100 мл). Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, от 5 до 95% CH₃CN в воде), что давало метил-2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанкарбоксилат (0,40 г, выход 48,8%).

Стадия B. Смешивали метил-2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанкарбоксилат (0,150 г, 0,38 ммоль) и 4 мл ТГФ и охлаждали до -40°C. Медленно добавляли LiAlH₄ (0,38 мл, 0,38 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. К холодной реакционной смеси добавляли избыток декагидрата сульфата натрия, и реакционную смесь перемешивали, и ей давали нагреться до комнатной температуры. Через 1 час реакционную смесь разбавляли EtOAc (50 мл), фильтровали через мембрану из нейлона и концентрировали, что давало (2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентил)метанол (0,118 г, 0,299 ммоль, выход 78%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 364,1 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (смесь диастереомеров 1:1) 8,41 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 7,99 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,91 (м, 2H), 6,90 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,57 (к, J = 8,0 Гц, 1H), 4,41 (к, J = 8,2 Гц, 0,5H), 4,10 (м, 0,5H), 3,96 (с, 3H), 3,73 (м, 1H), 3,65 (м, 1H), 2,54 (м, 1H), 2,42-2,20 (м, 2H), 2,14-1,45 (м, 5H).

Пример 52

6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(2-метилциклогептил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин

Раствор 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (50 мг, 0,19 ммоль) и 2-метилциклогептилметансульфоната (58 мг, 0,28 ммоль) в ДМАА (2 мл) обрабатывали карбонатом цезия (123 мг, 0,38 ммоль), а затем перемешивали при 80°C в запаянной ампуле в течение 24 часов. Реакционную смесь распределяли между водой (30 мл) и EtOAc (20 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% ацетона/CH₂Cl₂), что давало 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(2-метилциклогептил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,035 г, выход 49%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 376,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ (смесь диастереомеров 1:1) 8,44 (м, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,17 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 8,02 (дд, J = 2,3, 1,2 Гц, 1H), 7,94 (с, 2H), 6,93 (м, 1H), 4,55 (дт, J = 10,2, 5,3 Гц, 0,5H), 3,99 (с, 3H), 3,93 (тд, J = 10,0, 3,7 Гц, 0,5H), 2,45-2,20 (м, 3H), 1,95-1,40 (м, 9H), 1,25 (д, J = 5,5 Гц, 1,5H), 0,80 (д, J = 6,6 Гц, 1,5 H), 0,74 (д, J = 7,0 Гц, 1,5H).

Пример 53

2-(4-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол

Стадия A. В 1 мл ацетонитрила при комнатной температуре смешивали 6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,025 г, 0,0942 ммоль), 2-хлорциклопентанон (0,0168 г, 0,141 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,0281 мл, 0,188 ммоль). Реакционную смесь герметично закрывали в атмосфере азота и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали на силикагеле (20% ацетона в CH₂Cl₂), что давало 2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанон (14 мг, выход 38%).

Стадия B. В 1 мл MeOH при 0°C смешивали 2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанон (0,012 г, 0,035 ммоль) и NaBH₄ (0,0039 г, 0,10 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь гасили 3 каплями 50%-ого NaOH в воде. Через 20 минут реакционную смесь гасили 3 каплями ТФУ и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, от 5 до 95% CH₃CN в воде с 0,1% ТФУ), что давало 2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол (20 мг, выход 166%) в виде смеси диастереомеров. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 350,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (м, 1H), 8,25 (м, 2H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,94 (м, 2H), 6,92 (м, 1H), 5,49 (м, 0,5 H), 4,92 (м, 1H), 4,45 (м, 0,5H), 3,99 (м, 4H), 2,83 (м, 0,5 H), 2,51-1,85 (м, 4,5 H), 1,40-1,20 (м, 2H).

Пример 54

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,56 г, 1,7 ммоль) в ДМФА (3 мл) в атмосфере азота добавляли Cs₂CO₃ (1,1 г, 3,5 ммоль), затем (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,52 г, 3,5 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Полученный продукт очищали на силикагеле (0-70% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало (R)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия B. К (R)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,4 г, 0,92 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 4 капли 12 M HCl и реакционную смесь нагревали до 55°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, а остаток поглощали водой. Воду подщелачивали с использованием 1 н. NaOH и водный слой экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (0,25 г, 0,63 ммоль, выход 69%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 9,01 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,37 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,05 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 4,78 (т, J = 5,9 Гц, 1H), 4,30 (дд, J = 13,7, 3,9 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,06 (дд, J = 13,7, 7,8 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 2H), 2,00-1,79 (м, 4H), 0,76 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 55

(S)-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,5 г, 2 ммоль) в ДМФА (5 мл) добавляли (R)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,5 г, 3 ммоль) и Cs₂CO₃ (1 г, 3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-70% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало (S)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,4 г, 0,9 ммоль, выход 59%).

Стадия B. К раствору (S)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,4 г, 0,918 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 4 капли HCl и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток распределяли между EtOAc и 1 н. NaOH. Объединенные органические фазы отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (1-10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало твердое вещество, которое растирали с метил-трет-бутиловым эфиром, что давало (S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (0,118 г, 0,298 ммоль, выход 32,5%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 9,01 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,74 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,17 (м, 2H), 7,37 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,05 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 4,78 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,30 (дд, J = 13,7, 3,9 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 4,06 (дд, J = 13,7, 7,8 Гц, 1H), 3,90 (м, 1H), 3,46-3,34 (м, 2H), 2,00-1,79 (м, 4H), 0,76 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 55.

Пример	Структура	Название	Характеристики
56		(S)-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 424,2 (M+H)
57		(R)-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 424,2 (M+H)
58		3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
59		(2R,3R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
60		2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
61		2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
62		(S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
63		4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
64		(R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
65		(2S,3S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
66		(2R)-3-(4-(4-(1-(1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 444,2 (M+H)
67		(2R)-3-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
68		(R)-3-(4-(4-(1-((S)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
69		(R)-3-(4-(4-(1-((R)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
70		(S)-3-(4-(4-(1-((S)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола гидрохлорид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
71		(S)-3-(4-(4-(1-((R)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
72		(R)-3-(4-(4-(1-((S)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
73		(R)-3-(4-(4-(1-((R)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
74		(S)-3-(4-(4-(1-((R)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
75		(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
76		(S)-3-(4-(4-(1-((S)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
77		(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
78		(S)-3-(4-(4-(1-((R)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
79		(2R)-3-(4-(4-(1-(1-(3,3-дифторциклобутил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 458,2 (M+H)
80		(R)-3-(4-(4-(1-((S)-3-метилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)

Пример 81

2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол

К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (200 мг, 0,62 ммоль) в ДМФА (2 мл) добавляли Cs₂CO₃ (1,0 г, 3,1 ммоль) и 2,2-диметил-1,3-диоксан-5-илметансульфонат (262 мг, 1,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 6-(1-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,2 г, 0,46 ммоль, выход 74%).

К раствору 6-(1-(2,2-диметил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,18 г, 0,41 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 2 капли 12 M HCl и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт распределяли между насыщенным водным раствором NaHCO₃ и EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол (0,13 г, 0,33 ммоль, выход 80%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,99 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,40 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,16 (м, 2H), 7,36 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,93 (т, J = 5,5 Гц, 2H), 4,30 (пентет, J = 6,5 Гц, 1H), 4,15 (м, 1H), 3,79 (м, 4H), 1,99-1,79 (м, 4H), 0,75 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 82

(S)-2-(4-(4-(1-(Пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол

Стадия A. К взвеси (S)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,10 г, 0,31 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли 2-фенил-1,3-диоксан-5-илметансульфонат (0,16 г, 0,62 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,20 г, 0,62 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (0-100% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало (S)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,10 г, 0,21 ммоль, выход 66%).

Стадия B. К раствору (S)-4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,10 г, 0,21 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 2 капли HCl и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 0,1 н. NaOH. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (S)-2-(4-(4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол (0,009 г, 0,023 ммоль, выход 11%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,41 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,20 (с, 2H), 8,12 (с, 1H), 8,01 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,96 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,48-4,36 (м, 2H), 4,17-4,11 (м, 4H), 1,99 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,59 (д, J = 6,8 Гц, 3H), 1,37-1,18 (м, 2H), 0,93 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 82.

Пример	Структура	Название	Характеристики
83		(R)-2-(4-(4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
84		(S)-2-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
85		(R)-2-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 382,2 (M+H)
86		(S)-3-(4-(4-(1-((S)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 396,2 (M+H)
87		(S)-2-(4-(4-(1-(4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
88		(R)-2-(4-(4-(1-(4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)

Пример 89

(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол

Стадия A. К 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,2 г, 0,6 ммоль) добавляли Cs₂CO₃ (0,4 г, 1 ммоль), затем 8 мл ДМФА. К реакционной смеси добавляли 1-((R)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этилметансульфонат (0,3 г, 1 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (750 мл). Водный слой дважды экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром. Объединенные слои метил-трет-бутилового эфира снова экстрагировали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (20-70% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 2 продукта. Пятно, расположенное выше (пик A), представляло собой 6-(1-((R)-1-((S)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,040 г, 0,082 ммоль), а пятно, расположенное ниже (пик B), представляло собой 6-(1-(1-((S)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,1 г, 0,2 ммоль, выход 33%).

Стадия B. К раствору 6-(1-((S)-1-((S)-1,4-диоксаспиро[4.5]декан-2-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,07 г, 0,14 ммоль) в изопропиловом спирте (50 мл) добавляли 1 каплю концентрированной HCl и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный продукт распределяли между 1 н. NaOH и EtOAc. Слои разделяли и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, и сушили над MgSO₄, и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало (2S,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол (выделенный «пик A») (0,030 г, 0,073 ммоль, выход 51%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,01 (д, J = 2,3, Гц, 1H), 7,91 (с, 1H), 6,93 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,02 (септет, J = 4,5 Гц, 1H), 3,95 (к, J = 5,1 Гц, 1H), 3,59 (дд, J = 11,5, 5,6 Гц, 1H), 3,52 (дд, J = 11,3, 5,3 Гц, 1H), 2,05-1,84 (м, 4H), 1,65 (д, J = 7,0 Гц, 3H), 0,85 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 89.

Пример	Структура	Название	Характеристики
90	(выделенный «пик B»)	(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
91	(выделенный «пик A»)	(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
92	(выделенный «пик B»)	(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)

Примеры 93 и 94

(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол и (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой, вносили 4-(1-(цис-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,057 г, 0,171 ммоль) и 2 мл ДМАА. В колбу добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,034 г, 0,222 ммоль) и карбонат цезия (0,11 г, 0,342 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 70°C. Через около 2,5 часа добавляли еще 0,5 эквивалента (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана. Еще через 5 часов реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры и разбавляли водой. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной ТСХ (пластины 2 X 0,5 мм, 1:1 этилацетат:гексан, элюировали дважды), что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (17 мг, выход 22%).

Стадия B. В ампулу высокого давления для микроволновой обработки, содержащую 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(цис-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,017 г, 0,038 ммоль), вносили 1 мл изопропилового спирта и две капли концентрированной HCl. Ампулу запаивали и нагревали до 60°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт очищали с помощью хиральной хроматографии (Chiral Tech IA 4,6 мм x 450 мм, 5 мкм, 15% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.), что давало целевые соединения в виде выделенных диастереомеров. Пик A: время удерживания = 11,3 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H). Пик B: время удерживания = 13,7 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H).

Примеры 95 и 96

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-Диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол и (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. Суспензию 4-(1-(2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (123 мг, 0,354 ммоль), (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (53,2 мкл, 0,389 ммоль), Cs₂CO₃ (231 мг, 0,708 ммоль) в ДМФА (1770 мкл, 0,354 ммоль) нагревали при 60°C в течение ночи. Смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (от 5 до 95% CH₃CN в воде), что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (88 мг, выход 54%).

Стадия B. К раствору 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (88 мг, 0,19 ммоль) в метаноле добавляли 3 капли концентрированной HCl и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и очищали с помощью хиральной хроматографии (колонка Chiral Tech IA, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 30% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.), что давало 2 диастереомера. Стереохимию задавали произвольно. Пик A: время удерживания = 24,6 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2; (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 6,92 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (м, 3H), 4,17 (ш. с., 1H), 3,70 (м, 3H), 2,64 (ш. с., 1H), 2,50-2,31 (м, 2H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 2H), 1,70-1,57 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 0,73 (с, 3H). Пик B: время удерживания = 27,6 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,3 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,93 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (м, 3H), 4,17 (ш. с., 1H), 3,68 (ш. с., 2H), 3,57 (ш. с., 1H), 2,54-2,30 (м, 3H), 2,07-1,95 (м, 1H), 1,90-1,75 (м, 2H), 1,67-1,57 (м, 2H), 1,17 (с, 3H), 0,73 (с, 3H),

Пример 97

N-Изопропил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,060 г, 0,187 ммоль) в 0,5 мл ДМАА добавляли карбонат цезия (0,243 г, 0,747 ммоль) и метил-2-бромацетат (0,0344 мл, 0,373 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при 70°C. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18; от 0 до 50% CH₃CN в воде), что давало метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетат (65 мг, выход 88%).

Стадия B. К раствору метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетата (0,0650 г, 0,165 ммоль) в ТГФ (2 мл) добавляли 1 M раствор гидроксида лития (0,661 мл, 0,661 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Объединенные органические фазы концентрировали в вакууме и водный слой подкисляли до pH 1 с помощью HCl (1 н.). Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме, что давало 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусную кислоту (40 мг, выход 64%).

Стадия C. К раствору 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)уксусной кислоты (0,04 г, 0,105 ммоль) в ДМАА (0,5 мл) добавляли пропан-2-амин (0,0249 г, 0,422 ммоль) и основание Хунига (0,0184 мл, 0,105 ммоль), затем 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксид (0,134 г, 0,211 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 0-60% CH₃CN/вода), что давало N-изопропил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид (0,0198 г, 0,0471 ммоль, выход 44,7%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 421,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,49 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,06 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,00 (дд, J = 2,5, 0,8 Гц, 1H), 6,14 (д, J = 7,4 Гц, 1H), 4,85 (с, 2H), 4,13-4,00 (м, 2H), 2,07-1,86 (м, 4H), 1,13 (д, J = 6,7 Гц, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 98

1-Амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

К 5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксазолидин-2-ону (0,04 г, 0,10 ммоль) добавляли смесь 1:1 диоксан/1 M LiOH и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 5-75% CH₃CN/вода), что давало 1-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (0,005 г, 0,01 ммоль, выход 13%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 395,3 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,02 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,32 (дд, J = 13,9, 3,7 Гц, 1H), 4,23 (дд, J = 13,9, 6,7 Гц, 1H), 4,02 (м, 2H), 2,89 (дд, J = 12,7, 4,1 Гц, 1H), 2,72 (дд, J = 12,7, 7,0 Гц, 1H), 2,06-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Пример 99

(R)-1-(Диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

Стадия A. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (300 мг, 0,933 ммоль), (S)-2-(хлорметил)оксиран (864 мг, 9,3 ммоль) и Cs₂CO₃ (912 мг, 2,80 ммоль) помещали в ДМФА (2 мл) и перемешивали в течение 3 часов. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой. Органический слой концентрировали, что давало неочищенный (S)-6-(1-(оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия B. (R)-6-(1-(Оксиран-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (30 мг, 0,0795 ммоль) помещали в ТГФ (1 мл). Добавляли 2,0 M диметиламина (397 мкл, 0,795 ммоль), и реакционный сосуд герметично закрывали и нагревали до 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали на силикагеле (2-20% MeOH в CH₂Cl₂), что давало (R)-1-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (18,1 мг, 0,0428 ммоль, выход 53,9%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,3 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,99 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,34 (с,1 H), 8,16 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 7,36 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,96 (м, 1H), 4,27 (дд, J = 13,1, 2,9 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,08-3,95 (м, 2H), 2,28 (т, J = 5,7 Гц, 2H), 2,21 (с, 6H), 1,97-1,80 (м, 4H), 0,75 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 99.

Пример	Структура	Название	Характеристики
100		(R)-1-(метиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 409,2 (M+H)
101		(S)-1-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,3 (M+H)
102		(S)-1-(метиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 409,2 (M+H)
103		(R)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 465,3 (M+H)
104		(S)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 465,3 (M+H)
105		(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)
106		(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)

Пример 107

(R)-1-Метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (40 мг, 0,124 ммоль) растворяли в ДМФА (0,5 мл) и добавляли 60% гидрид натрия (5,97 мг, 0,149 ммоль), затем (R)-2-(метоксиметил)оксиран (14,5 мкл, 0,162 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 50°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (3 мл) и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (2% MeOH в EtOAc), что давало (R)-1-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (29,5 мг, 0,0720 ммоль, выход 57,9%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (м, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,37 (дд, J = 13,5, 3,1 Гц, 1H), 4,31-4,20 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,45-3,55 (м, 5H), 2,06-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 107.

Пример	Структура	Название	Характеристики
108		(S)-1-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)
109		(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 380,2 (M+H)
110		(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 380,2 (M+H)
111		4,4,4-трифтор-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 448,2 (M+H)
112		3,3-диметил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,3 (M+H)
113		3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,3 (M+H)
114		(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
115		(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
116		4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 436,2 (M+H)

Пример 117

2-Метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

К взвеси 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,050 г, 0,16 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (0,10 г, 0,31 ммоль) и 2,2-диметилоксиран (0,022 г, 0,31 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Продукт очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало 2-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (0,011 г, 0,028 ммоль, выход 18%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,04 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,96 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,16 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 4H), 1,24 (с, 6H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 118

транс-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,100 г, 0,311 ммоль) и 1,4-диоксаспиро[4.5]дец-8-ил-4-метилбензолсульфоната (0,194 г, 0,622 ммоль) в ДМФА (1,56 мл, 0,311 ммоль) добавляли Cs₂CO₃ (0,203 г, 0,622 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 6 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, а затем разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (70% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало 6-(1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (120 мг, выход 83%) в виде белой пены.

Стадия B. Раствор 6-(1-(1,4-диоксаспиро[4.5]декан-8-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,114 г, 0,247 ммоль) в ацетоне (1,23 мл, 0,247 ммоль) и HCl (0,823 мл, 2,47 ммоль, 3,0 M) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 часов. Реакционную смесь обрабатывали 3 н. NaOH (0,8 мл) и разбавляли EtOAc (10 мл), и слои разделяли. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (70% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало 4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанон (94 мг, выход 91%) в виде белой пены.

Стадия C. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой и отверстием для подачи азота, вносили 4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанон (0,090 г, 0,22 ммоль) и MeOH (2,2 мл, 0,22 ммоль). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и одной порцией добавляли NaBH₄ (0,016 г, 0,43 ммоль). Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 1,5 часов. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором хлорида аммония и экстрагировали EtOAc. Объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало транс-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол (38 мг, выход 42%) в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (с, J = 1,7 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,95 (м, 1H), 4,21 (тт, J = 11,5, 3,7 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,79 (м, 1H), 2,27 (м, 2H), 2,17 (м, 2H), 2,06-1,85 (м, 6H), 1,54 (м, 2H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 118.

Пример	Структура	Название	Характеристики
119		цис-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 392,2 (M+H)
120		(1S,3S)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H)

Пример 121

цис-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол

Во флакон, содержащий транс-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол (0,028 г, 0,0667 ммоль), добавляли ТГФ (1 мл). Добавляли 2-хлоркусусную кислоту (0,00946 г, 0,100 ммоль), затем PPh₃ (0,0263 г, 0,100 ммоль). Раствор охлаждали до 0ºC и добавляли диэтилазодикарбоксилат (0,0158 мл, 0,100 ммоль) в виде раствора в ТГФ (0,5 мл). Раствор защищали от света и перемешивали в течение 4 часов, пока он медленно нагревался до температуры окружающей среды. Затем в вакууме удаляли ТГФ и заменяли на EtOAc. Раствор промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в диоксане (1 мл) и добавляли воду (1 мл). Добавляли 1 н. раствор NaOH, пока pH не достигало >10 (0,5 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и реакционную смесь гасили 1 н. KHSO₄ (1 мл). Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над Na₂CO₃, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (40% ацетона/смесь изомеров гексана), а затем очищали второй раз с помощью хроматографии на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало цис-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол (10,5 мг, выход 35%) в виде желтовато-белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,25 (тт, J = 11,1, 3,7 Гц, 1H), 4,14 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 2,28 (кд, J = 12,9, 3,7 Гц, 2H), 2,09-1,85 (м, 8H), 1,75 (тт, J = 13,7, 3,5 Гц, 2H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Примеры 122 и 123

((1S,3S)-3-((4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутил)метанол и ((1R,3R)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутил)метанол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,100 г, 0,311 ммоль) и бензил-3-((тозилокси)метил)циклобутанкарбоксилата (0,233 г, 0,622 ммоль) в ДМФА (1,56 мл, 0,311 ммоль) добавляли карбонат цезия (0,203 г, 0,622 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 20 часов. Реакционную смесь разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало бензил-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилат (138 мг, выход 84,7%) в виде бледно-оранжевого масла.

Стадия B. К раствору бензил-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутанкарбоксилата (0,075 г, 0,14 ммоль) в ТГФ (1,4 мл, 0,14 ммоль) при 0°C добавляли гидрид диизобутилалюминия (0,46 мл, 0,46 ммоль) (1,0 M в смеси изомеров гексана). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором тартрата Na/K. Реакционную смесь перемешивали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутил)метанол (53 мг, выход 88%) как смесь (1s,3s) и (1r, 3r) диастереомеров в виде белой пены.

Стадия C. Два диастереомера, полученные на стадии B, разделяли на колонке Chiral Tech IA (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюируя 20% EtOH в смеси изомеров гексана при 1 мл/мин. Пик A (цис-конформация (1s, 3s)): время удерживания = 15,5 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H); ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,97 (ш. с., 2H), 6,97 (м, 1H), 4,20 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 4,06 (тт, J = 9,5, 4,7 Гц, 1H), 3,59 (д, J = 5,9 Гц, 2H), 2,83 (м, 1H), 2,47 (м, 1H), 2,22 (м, 2H), 1,93 (м, 4H), 1,68 (м, 2H), 0,88 (т, J = 7,7 Гц, 6H). Пик B (транс-конформация (1r, 3r)): время удерживания = 18,1 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,4 Гц, 1H), 7,96 (ш. с., 2H), 6,97 (м, 1H), 4,29 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 4,06 (тт, J = 9,5, 4,7 9,5 Гц, 1H), 3,71 (д, J = 7,1 Гц, 2H), 2,93 (м, 1H), 2,56 (м, 1H), 2,02 (м, 8H), 0,88 (т, J = 7,7 Гц, 6H).

Пример 124

2-Метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (64 мг, 0,1991 ммоль) в 600 мкл ДМФА при перемешивании при комнатной температуре в закрытом реакционном сосуде добавляли этил-2-бром-2-метилпропаноат (32,15 мкл, 0,2191 ммоль), затем Cs₂CO₃ (35,85 мг, 0,5974 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали до 100°C. Через 18 часов добавляли еще 3 эквивалента карбоната цезия и 1,1 эквивалента этил-2-бром-2-метилпропаноата и смесь снова нагревали при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Объединенные органические фазы отделяли и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (от 10 до 50% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало этил-2-метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат (51 мг, выход 58%).

Стадия B. К раствору этил-2-метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (51 мг, 0,12 ммоль) в 500 мкл безводного метанола при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли NaBH₄ (8,1 мг, 0,35 ммоль) в виде твердого вещества. Через 1 час добавляли еще 3 эквивалента боргидрида натрия. Реакционную смесь гасили 1 мл насыщенного раствора хлорида аммония и перемешивали в течение 5 минут. Прозрачный раствор разбавляли 15 мл этилацетата и встряхивали. Органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20-80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 2-метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (28 мг, выход 55%) в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,86 (м, 2H), 3,76 (м, 1H), 2,06-1,85 (м, 4H), 1,63 (с, 6H), 0,85 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 125

(S)-2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол

Стадия A. К взвеси 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,05 г, 0,2 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли (S)-трет-бутил(2-хлорпропокси)диметилсилан (0,06 г, 0,3 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,1 г, 0,3 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы отделяли и промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало (S)-6-(1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,05 г, 0,1 ммоль, выход 65%).

Стадия B. К (S)-6-(1-(1-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,05 г, 0,1 ммоль) добавляли HCl в изопропиловом спирте (5 M, 2 мл) и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Полученный продукт распределяли между EtOAc и 1 н. NaOH. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (0,022 г, 0,058 ммоль, выход 69%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 380,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,11-3,94 (м, 2H), 2,06-1,85 (м, 4H), 1,28 (д, J = 6,3 Гц, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 125.

Пример	Структура	Название	Характеристики
126		(S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 380,2 (M+H)

Пример 127

(S)-2-((4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин, соль с трифторуксусной кислотой

4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (40 мг, 0,124 ммоль), Cs₂CO₃ (122 мг, 0,373 ммоль) и (S)-трет-бутил-2-(бромметил)морфолин-4-карбоксилат (349 мг, 1,24 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 24 часов. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой концентрировали и остаток поглощали 10% MeOH в CH₂Cl₂. Добавляли 4 н. HCl (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0-60% ацетонитрил:вода с 0,1% ТФУ), чтобы получить (S)-2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин (10,2 мг, 0,0243 ммоль, выход 19,5%). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 10,5 (ш. с., 1H), 9,85 (ш. с., 1H), 8,49 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,20 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,97 (дд, J = 2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,85 (ш. с., 2H), 4,36 (м, 2H), 4,24 (м, 1H), 4,10-3,90 (м, 3H), 3,40 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 3,21 (д, J = 12,1 Гц, 1H), 3,03 (м, 1H), 2,82 (т, J = 12,3 Гц, 1H), 2,04-1,84 (м, 4H), 0,84 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 127.

Пример	Структура	Название	Характеристики
128		(R)-2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 421,3 (M+H)

Пример 129

(S)-2-(Диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,100 г, 0,311 ммоль) и (R)-трет-бутил-2,2-диметил-4-((тозилокси)метил)оксазолидин-3-карбоксилата (0,240 г, 0,622 ммоль) в ДМФА (1,56 мл, 0,311 ммоль) добавляли Cs₂CO₃ (0,203 г, 0,622 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало (S)-трет-бутил-2,2-диметил-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксазолидин-3-карбоксилат (158 мг, выход 95%) в виде густого бесцветного пенящегося масла.

Стадия B. Раствор (S)-трет-бутил-2,2-диметил-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксазолидин-3-карбоксилата (0,148 г, 0,277 ммоль) в ацетоне (1,38 мл, 0,277 ммоль) и HCl (1,85 мл, 5,54 ммоль, 3,0 M) перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 часов. Реакционную смесь обрабатывали 3 н. NaOH (1,8 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃, а затем разбавляли EtOAc (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный (S)-2-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (91 мг, выход 83%) непосредственно использовали на следующей стадии.

Стадия C. К раствору (S)-2-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (0,043 г, 0,1090 ммоль) в дихлорэтане (1,5 мл) добавляли формальдегид (0,041 мл, 0,55 ммоль) (37%-ый водный раствор). После перемешивания в течение 15 минут реакционную смесь обрабатывали NaBH(OAc)₃ (0,115 г, 0,545 ммоль) и смесь перемешивали в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляли водой и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (S)-2-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (22 мг, выход 47%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,3 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,42 (дд, J = 13,9, 5,7 Гц, 1H), 4,15 (дд, J = 13,9, 7,8 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,58 (дд, J = 11,2, 4,9 Гц, 1H), 3,47 (дд, J = 11,2, 8,2 Гц, 1H), 3,19 (м, 1H), 2,41 (с, 6H), 2,07-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 129.

Пример	Структура	Название	Характеристики
130		(R)-2-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 395,2 (M+H)
131		(R)-2-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,2 (M+H)

Примеры 132 и 133

(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол и (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (139 мг, 0,433 ммоль) в 1,5 мл ДМФА при комнатной температуре в атмосфере азота при перемешивании добавляли Cs₂CO₃ (51,9 мг, 0,865 ммоль), затем циклопент-3-ен-1-илметансульфонат (140 мг, 0,865 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Добавляли еще 2 эквивалента карбоната цезия и циклопент-3-ен-1-илметансульфоната и реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли до 30 мл этилацетатом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20-80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 6-(1-(циклопент-3-ен-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (42 мг, выход 25%).

Стадия B. К раствору 6-(1-(циклопент-3-ен-1-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (42 мг, 0,108 ммоль) в 1 мл смеси 8:1 ацетон:вода при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли N-метилморфолин-N-оксид (22,9 мг, 0,195 ммоль) непосредственно в виде твердого вещества, затем с помощью шприца OsO₄ (42,5 мкл, 0,00542 ммоль) (4%-ый водный раствор) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили 0,2 M водным раствором Na₂S₂O₃ (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли 15 мл дихлорметана и промывали 0,2 M раствором тиосульфата натрия. Объединенные органические фазы отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали до коричневого масла, которое очищали на силикагеле (0-10% MeOH в дихлорметане), что давало два диастереомера. Фракция, элюирующаяся быстрее (пик A), представляла собой (1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол (минорный изомер). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,44 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,26 (с, H), 8,15 (с, 1H), 8,04 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 2H), 6,96 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,79 (тт, J = 9,4, 3,3 Гц, 1H), 4,46 (м, 1H), 4,12 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,56 (м, 2H), 2,11 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4Гц, 6H). Фракция, элюирующаяся медленнее (пик B), представляла собой (1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол (основной изомер). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,95 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,51 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,72 (м, 1H), 2,44-2,35 (м, 6H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Пример 134

N-(2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)циклопропанамина трифторацетат

Стадия A. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (450 мг, 1,40 ммоль), Cs₂CO₃ (1369 мг, 4,20 ммоль) и (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (670 мг, 2,80 ммоль) помещали в ДМФА (8 мл) и перемешивали в течение 18 часов. Добавляли воду и смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой. Органический слой концентрировали и неочищенный 6-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (672 мг, выход 100%) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия B. 6-(1-(2-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (672 мг, 1,40 ммоль) помещали в 10% MeOH в CH₂Cl₂ (20 мл) и добавляли 4 н. HCl в диоксане (2 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 45 минут. pH реакционной смеси доводили до 9 путем медленного добавления насыщенного раствора NaHCO₃. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂, объединяли и концентрировали. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C. 2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанол (512 мг, 1,40 ммоль) и Et₃N (391 мкл, 2,80 ммоль) помещали в ТГФ (15 мл). Добавляли метансульфонилхлорид (136 мкл, 1,75 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (1-10% MeOH в CH₂Cl₂), чтобы получить 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этилметансульфонат (481 мг, 1,08 ммоль, выход 77,4%).

Стадия D. 2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этилметансульфонат (40 мг, 0,0902 ммоль), Cs₂CO₃ (88,2 мг, 0,271 ммоль) и циклопропанамин (15,4 мг, 0,271 ммоль) помещали в ДМФА (1 мл) и перемешивали в течение выходных. Реакционную смесь концентрировали и неочищенный продукт очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (0-50% CH₃CN/вода с 0,1% ТФУ), чтобы получить N-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)циклопропанамина трифторацетат (20,7 мг, 0,0512 ммоль, выход 56,7%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 405,3 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,48 (с, 1H), 8,34 (с, 1H), 8,29 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,11 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,94 (с, 1H), 7,10 (м, 1H), 4,61 (м, 2H), 4,06 (м, 1H), 3,73 (м, 2H), 2,70 (м, 1H), 2,05-1,86 (м, 4H), 1,15 (м, 2H), 0,90 (м, 2H), 0,85 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 134.

Пример	Структура	Название	Характеристики
135		4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 419,3 (M+H)
136		(R)-6-(1-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)
137		(S)-6-(1-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)
138		6-(1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,2 (M+H)
139		1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-4-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)
140		(R)-1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-3-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 435,2 (M+H)
141		(S)-1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-3-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 435,2 (M+H)
142		(S)-1-метил-3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)пирролидин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 462,2 (M+H)
143		(R)-1-метил-3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)пирролидин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 462,3 (M+H)
144		4-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-2-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 448,2 (M+H)
145		(3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)циклобутил)метанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,3 (M+H)
146		(1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-4-ил)метанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 463,3 (M+H)

Пример 147

1-(2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-2-он

трет-Бутил-3-оксопиперазин-1-карбоксилат (0,135 г, 0,676 ммоль) добавляли к раствору гидрида натрия (0,0271 г, 0,676 ммоль) в ДМФА (2,25 мл, 0,225 ммоль). Медленно добавляли 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этилметансульфонат (0,100 г, 0,225 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 23 часов. Медленно добавляли воду (15 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH в CH₂Cl₂). Концентрированный продукт растворяли в 10% MeOH в CH₂Cl₂, и добавляли 6 н. HCl в изопропиловом спирте (3 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов и концентрировали. Полученное твердое вещество очищали на силикагеле (0-10% MeOH с NH₄OH в CH₂Cl₂), что давало 1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-2-он (16,1 мг, 0,0360 ммоль, выход 16,0%) в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 448,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,18 (с, 1H), 8,04 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,95 (с, 1H), 7,94 (с, 1H), 6,96 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,39 (т, J = 6,1 Гц, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,75 (т, J = 5,9 Гц, 2H), 3,15 (с, 2H), 2,88 (м, 1H), 2,84 (м, 2H), 2,52 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,85 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 148

(R)-2-Метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин

Стадия A. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (125 мг, 0,389 ммоль), 2-(3-бром-2-метоксипропил)изоиндолин-1,3-дион (145 мг, 0,49 ммоль) и Cs₂CO₃ (380 мг, 1,17 ммоль) нагревали в ДМФА (8 мл) до 50°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали водой. Органический слой концентрировали и очищали на силикагеле (0-5% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2-(2-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)изоиндолин-1,3-дион (60 мг, 0,111 ммоль, выход 28,6%) в виде рацемической смеси. Рацемическую смесь очищали с помощью хиральной хроматографии, что давало 2 пика, которым произвольно была приписана абсолютная конфигурация. Пик A: произвольно приписана R-конфигурация. Пик B: произвольно приписана S-конфигурация.

Стадия B. (R)-2-(2-Метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропил)изоиндолин-1,3-дион (26 мг, 0,048 ммоль) [пик A из предыдущей стадии] помещали в ТГФ (2 мл). Добавляли моногидрат гидразина (6,0 мг, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 65°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду. Реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические экстракты концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0,5-18% MeOH с NH₄OH в CH₂Cl₂), что давало (R)-2-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин (выделенный «пик A») (6,7 мг, 0,016 ммоль, выход 34%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 409,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,36 (дд, J = 14,1, 5,1 Гц, 1H), 4,31 (дд, J = 14,1, 6,1 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,69 (пентет, 1H), 3,38 (с, 3H), 2,92 (дд, J = 13,3, 4,5 Гц, 1H), 2,75 (дд, J = 13,3, 5,5 Гц, 1H), 2,09-1,85 (м, 6H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 148.

Пример	Структура	Название	Характеристики
149	(выделенный «пик B»)	(S)-2-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 409,2 (M+H)

Пример 150

2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-Метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол

Стадия A. 4-Хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (1,2 г, 3,2 ммоль), 1-(транс-2-метилциклогексил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1,1 г, 3,8 ммоль) и K₂CO₃ (3,2 мл, 6,3 ммоль) растворяли в ТГФ (20 мл) и через реакционную смесь продували азот в течение 3 минут. Добавляли XPHOS (0,15 г, 0,32 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (0,072 г, 0,079 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, распределяли между водой и EtOAc, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50-75% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (1,3 г, 2,8 ммоль, выход 88%) в виде масла.

Стадия B. 6-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (1,3 г, 2,78 ммоль) растворяли в ТФУ (25 мл) и нагревали до 80°C в течение 2,5 часов. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между EtOAc и 1 M NaOH, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (90% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало рацемическую смесь изомеров 4-(1-(транс-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (630 мг, 1,81 ммоль, выход 65,2%) в виде бледно-желтого твердого вещества.

Стадия C. Рацемическую смесь (630 мг), полученную на стадии B, очищали с помощью хиральной хроматографии (Chiral Tech OJ-H, 22 мм x 250 мм, 5 мкм, 25% EtOH в смеси изомеров гексана, 23 мл/мин.), что давало два пика, которым произвольно приписывали абсолютную конфигурацию хирального центра: пик A (время удерживания = 8,9 мин.): 4-(1-((1S,2S)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (287 мг, 0,826 ммоль, выход 29,7%) и пик B (время удерживания = 11,3 мин.): 4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (263 мг, 0,757 ммоль, выход 27,2%).

Стадия D. 4-(1-((1R,2R)-2-Метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (80 мг, 0,23 ммоль) растворяли в ДМФА (1 мл), и добавляли цис-2-фенил-1,3-диоксан-5-илметансульфонат (119 мг, 0,46 ммоль) и Cs₂CO₃ (225 мг, 0,69 ммоль), и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой (3 мл) и распределяли между водой и EtOAc, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, что давало 4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(цис-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (68 мг, 0,13 ммоль, выход 58%).

Стадия E. 4-(1-((1R,2R)-2-Метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2R,5r)-2-фенил-1,3-диоксан-5-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (68 мг, 0,13 ммоль) суспендировали в EtOH (1 мл), и добавляли хлороводород (56 мкл, 0,67 ммоль), и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 4 часов. Реакционную смесь распределяли между 1 н. NaOH и CH₂Cl₂, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (6% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол (пик A) (19 мг, 0,045 ммоль, выход 34%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,99 (м, 1H), 8,73 (с, 1H), 8,37 (с, 2H), 8,15 (м, 2H), 7,35 (м, 1H), 4,93 (м, 2H), 4,30 (м, 1H), 3,92 (тд, J = 11,0, 4,9 Гц, 1H), 3,79 (т, J = 5,7 Гц, 4H), 2,10-1,67 (м, 6H), 1,39 (м, 2H), 1,17 (м, 1H), 0,65 (д, J = 6,5 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 150.

Пример	Структура	Название	Характеристики
151	(выделенный «пик B»)	(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)
152	(выделенный «пик B»)	(S)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)

Пример 153

(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (105 мг, 0,327 ммоль) в 1 мл ДМФА при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли NaH (14,4 мг, 0,359 ммоль) (60%-ая дисперсия в масле). Через 10 минут с помощью шприца добавляли 6-оксабицикло[3.1.0]гексан (31,1 мкл, 0,359 ммоль). Через 3 часа добавляли еще по 1 эквиваленту гидрида натрия и 6-оксабицикло[3.1.0]гексана. Реакционную смесь нагревали до 65°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл). Смесь распределяли между этилацетатом (15 мл) и водой (15 мл). Объединенные органические фазы отделяли и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный транс-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол, который использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия B. К раствору неочищенного транс-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанола (87 мг, 0,21 ммоль) в 2,1 мл дихлорметана при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли имидазол (15 мг, 0,21 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилилхлорид (32 мг, 0,21 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляли до 15 мл дихлорметаном и промывали 10%-ым раствором лимонной кислоты, а затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия. Объединенные органические фазы отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в смеси изомеров гексана). Очищенную рацемическую смесь разделяли с помощью хиральной хроматографии (Phenomenex Lux-2, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 20% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.), чтобы получить 2 энантиомера: пик A (4,8 мин.), который произвольно обозначен как 6-(1-((1R,2R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин, и пик B (5,5 мин), который произвольно обозначен как 6-(1-((1S,2S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия C. К раствору 6-(1-((1R,2R)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (19 мг, 0,037 ммоль) [пик A] в 1 мл ТГФ при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота с помощью шприца добавляли фторид тетрабутиламмония (73 мкл, 0,073 ммоль) (1 M в ТГФ). Через 45 минут реакция завершалась, и реакционную смесь очищали на силикагеле (0-5% MeOH в CH₂Cl₂), что давало (1R,2R)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол (пик A) (14 мг, выход 94%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,02 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,97 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,47 (кд, 7,6 1,6 Гц, 1H), 4,39 (м, 1H), 4,02 (м, 1H), 3,16 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 2,38 (м, 1H), 2,25-2,11 (м, 2H), 2,06-1,85 (м, 6H), 1,79 (м, 1H), 0,85 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 153.

Пример	Структура	Название	Характеристики
154	(выделенный «пик B»)	(1S,2S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H)
155	(выделенный «пик A»)	(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
156	(выделенный «пик B»)	(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
157	(выделенный «пик A»)	(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
158	(выделенный «пик B»)	(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H)
159	(выделенный «пик A»)	(3S,4R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H)
160	(выделенный «пик B»)	(3R,4S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H)

Пример 161

транс-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол

К раствору транс-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутилпивалата (0,079 г, 0,17 ммоль) в ТГФ (1,1 мл, 0,17 ммоль) при 0°C добавляли гидрид диизобутилалюминия (0,53 мл, 0,53 ммоль) (1,0 M в смеси изомеров гексана). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем осторожно гасили насыщенным водным раствором тартрата Na/K. Реакционную смесь перемешивали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (EtOAc), что давало транс-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 392,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,05 (м, 1H), 4,79 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 2,93 (м, 2H), 2,58 (м, 2H), 2,06-1,85 (м, 5H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 162

(1s,3s)-1-Метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол

3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанон (25 мг, 0,0642 ммоль) помещали в ТГФ и охлаждали до 0°C. Добавляли метилмагнийбромид (60,2 мкл, 0,0963 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут. Медленно добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-8% MeOH в CH₂Cl₂), а затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 5-95% CH₃CN в воде), чтобы получить (1s,3s)-1-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (23,8 мг, 0,0587 ммоль, выход 91,4%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,57 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,38 (с, 1H), 2,78 (м, 2H), 2,67 (м, 2H), 2,07-1,86 (м, 4H), 1,48 (с, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Примеры 163 и 164

(1s,3s)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол и (1r,3r)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол

Стадия A. Бромид метилтрифенилфосфония (0,411 г, 1,15 ммоль) и 2-метилпропан-2-олят калия (0,129 г, 1,15 ммоль) помещали в ТГФ (7,34 мл, 1,03 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли 3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанон (0,400 г, 1,03 ммоль) и реакционную смесь продолжали перемешивать в течение 2 часов. Добавляли воду (20 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-8% MeOH в CH₂Cl₂), затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 5-95% CH₃CN/вода), что давало 6-(1-(3-метиленциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,070 г, 0,181 ммоль, выход 17,6%) в виде белой пены.

Стадия B. К раствору 6-(1-(3-метиленциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (58 мг, 0,150 ммоль) в 1 мл смеси 8:1 ацетон:вода при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли N-метилморфолин-N-оксид (31,6 мг, 0,269 ммоль), а затем OsO₄ (58,7 мкл, 0,00748 ммоль) (4%-ый раствор в воде). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, затем гасили 0,2 M водным раствором Na₂S₂O₃ (1 мл) и перемешивали в течение 5 минут. Реакционную смесь разбавляли 15 мл дихлорметана и промывали 0,2 M раствором тиосульфата натрия. Объединенные органические фазы отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали, и концентрировали, и очищали на силикагеле (от 0% до 10% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 2 изомера. Пик, элюирующийся быстрее = пик A: (1s,3s)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (7,2 мг, 0,0171 ммоль, выход 11,4%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,04 (с, H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,02 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,58 (м, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,70 (м, 3H), 2,88 (м, 2H), 2,63 (м, 2H), 2,08-1,86 (м, 5H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H); и пик, элюирующийся медленнее = пик B: (1r,3r)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол (17,6 мг, 0,0418 ммоль, выход 27,9%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,95 (д, J = 2,2 Гц, 1H), 5,08 (пентет, J = 7,5 Гц, 1H), 4,03 (м, H), 3,77 (с, 2H), 2,79 (м, 2H), 2,65 (м, 2H), 2,50 (ш. с., 1H), 2,12 (ш. с., 1H), 2,05-1,86 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,1 Гц, 6H).

Пример 165

(транс-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутил)метанол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,100 г, 0,311 ммоль) и метил-3-хлорциклобутанкарбоксилата (0,0925 г, 0,622 ммоль) в ДМФА (1,56 мл, 0,311 ммоль) добавляли карбонат цезия (0,203 г, 0,622 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (50% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало два изомера. Пик, элюирующийся быстрее: транс-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксилат (28 мг, выход 21%) в виде желтовато-белой пены. Пик, элюирующийся медленнее: цис-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксилат (58 мг, выход 43%) в виде густого масла.

Стадия B. К раствору транс-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксилата (0,025 г, 0,058 ммоль) в ТГФ (0,58 мл, 0,058 ммоль) при 0°C добавляли гидрид диизобутилалюминия (0,18 мл, 0,18 ммоль) (1,0 M в смеси изомеров гексана). Смесь перемешивали в течение 1 часа, а затем гасили насыщенным водным раствором тартрата Na/K. Реакционную смесь перемешивали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало ((1r,3r)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутил)метанол (20 мг, выход 85%) в виде желтовато-белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,95 (пентет, J = 7,6 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,82 (м, 2H), 2,80 (м, 2H), 2,66 (м, 1H), 2,46 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 165.

Пример	Структура	Название	Характеристики
166		(цис-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутил)метанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H)

Пример 167

(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид

Во флакон помещали (1r,3r)-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксилат (0,049 г, 0,11 ммоль) и 7 н. NH₃ в метаноле (0,81 мл, 5,7 ммоль) и флакон герметично закрывали крышкой, покрытой тефлоном. Смесь нагревали до 60°C и перемешивали в течение 40 часов. Добавляли дополнительное количество 7 н. NH₃ в метаноле (0,81 мл, 5,7 ммоль) и смесь перемешивали при 80°C в течение 48 часов. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и разбавляли EtOAc. Смесь промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид (21 мг, выход 44%) в виде желтовато-белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 5,48 (ш. д, J = 11,1 Гц, 2H), 5,15 (пентет, J = 7,8 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,17 (м, 1H), 2,95 (м, 2H), 2,83 (м, 2H), 2,06-1,86 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 167.

Пример	Структура	Название	Характеристики
168		(1s,3s)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H)
169		(1r,3r)-N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 447,3 (M+H)
170		(1s,3s)-N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 447,2 (M+H)

Пример 171

(1r,3r)-N-(2-Гидроксиэтил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид

Стадия A. Во флакон помещали (1r,3r)-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксилат (0,049 г, 0,113 ммоль) и 2-(тетрагидропиран-2-илокси)-этиламин (0,0328 г, 0,226 ммоль), затем раствор бис(триметилсилил)амида лития (0,170 мл, 0,170 ммоль, 1,0 M в толуоле). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли дополнительное количество раствора бис(триметилсилил)амида лития (0,170 мл, 0,170 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов и гасили путем добавления насыщенного водного раствора NH₄Cl. Реакционную смесь десять раз экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (4% MeOH/EtOAc), что давало (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)циклобутанкарбоксамид (26 мг, выход 42%) в виде бесцветного масла.

Стадия B. (1r,3r)-3-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-N-(2-((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)этил)циклобутанкарбоксамид (0,024 г, 0,044 ммоль) растворяли в MeOH (1,1 мл, 0,044 ммоль), и полученный желтый раствор обрабатывали соляной кислотой (5-6 н. раствор в 2-пропаноле; 0,18 мл, 0,88 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь обрабатывали 3 н. NaOH (0,150 мл) и насыщенным водным раствором NaHCO₃, пока она не становилась основной. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и слои разделяли. Реакционную смесь экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на силикагеле (6% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (1r,3r)-N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид (15 мг, выход 66%) в виде желтовато-белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (с, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,95 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 6,03 (т, J = 5,1 Гц, 1H), 5,17 (пентет, J = 7,8 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,78 (т, J = 4,9 Гц, 2H), 3,50 (к, J = 5,5 Гц, 2H), 3,12 (м, 1H), 2,99-2,77 (м, 5H), 2,06-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 171.

Пример	Структура	Название	Характеристики
172		(1s,3s)-N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 463,3 (M+H)

Пример 173

(S)-2-Гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он

Стадия A. 6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (30 мг, 0,080 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл) и добавляли пиридин (25,7 мкл, 0,32 ммоль), затем (S)-1-хлор-1-оксопропан-2-илацетат (20,2 мкл, 0,16 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа реакционную смесь гасили водой (0,1 мл) и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 10-95% CH₃CN в воде), что давало (S)-1-оксо-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-2-илацетат (25 мг, выход 64%).

Стадия B. (S)-1-Оксо-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-2-илацетат (27 мг, 0,055 ммоль) растворяли в MeOH (2 мл). Добавляли K₂CO₃ (2 мг, 0,014 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли Et₂O (20 мл), фильтровали и концентрировали, что давало (S)-2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он (21 мг, выход 85%) в виде бесцветной стеклообразной массы. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,75-4,51 (м, 4H), 4,29 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,32 (ш. с., 1H), 2,06-1,86 (м, 4H), 1,40 (м, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 173.

Пример	Структура	Название	Характеристики
174		2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 435,2 (M+H)

Пример 175

(R)-2-Гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он

6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,05 г, 0,133 ммоль) и D-молочную кислоту (0,0150 г, 0,166 ммоль) добавляли к ДМФА (1,90 мл, 0,133 ммоль). Добавляли (2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония гексафторфосфат) (0,0657 г, 0,173 ммоль) и реакционной смеси давали перемешиваться в течение 24 часов. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Неочищенную смесь очищали на силикагеле (0-6% MeOH с NH₄OH в CH₂Cl₂), что давало (R)-2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он (0,0092 г, 0,0205 ммоль, выход 15,4%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 449,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (д, J = 2,7 Гц, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,05 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,27 (м, 1H), 4,75-4,51 (м, 4H), 4,29 (м, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,32 (дд, J = 11,2, 6,5 Гц, 1H), 2,06-1,86 (м, 4H), 1,40 (т, J = 6,7 Гц, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 175.

Пример	Структура	Название	Характеристики
176		2-гидрокси-2-метил-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 463,3 (M+H)
177		(1-гидроксициклопропил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 461,2 (M+H)
178		(цис-3-гидроксициклобутил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 475,2 (M+H)
179		(транс-3-гидроксициклобутил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 475,2 (M+H)

Пример 180

2-(3-Гидроксиазетидин-1-ил)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон

6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,050 г, 0,1328 ммоль) и триэтиламин (0,2036 мл, 1,461 ммоль) добавляли к ДМФА (1 мл) и добавляли 2-хлорацетилхлорид (0,01321 мл, 0,1660 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1,5 часов. Добавляли азетидин-3-ола гидрохлорид (0,1164 г, 1,063 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 2 часов. Добавляли воду (10 мл) и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Смесь очищали на силикагеле (0-10% MeOH с NH₄OH в CH₂Cl₂), что давало 2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон (0,0027 г, 0,005515 ммоль, выход 4,152%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 490,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 6,97 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,21 (м, 1H), 4,68 (д, J = 6,7 Гц, 2H), 4,58-4,45 (м, 3H), 4,04 (м, 1H), 3,83 (м, 2H), 3,27 (д, J = 4,5 Гц, 2H), 3,16 (м, 2H), 2,05-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 180.

Пример	Структура	Название	Характеристики
181		1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)-2-(пирролидин-1-ил)этанон	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 488,3 (M+H)

Пример 182

N,N-Диметил-2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)ацетамид

6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (48 мг, 0,13 ммоль) перемешивали в CH₂Cl₂ (2 мл) и добавляли 2-(диметиламино)-2-оксоуксусную кислоту (45 мг, 0,38 ммоль), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N′,N′-тетраметилурония тетрафторборат (49 мг, 0,15 ммоль) и диизопропилэтиламин (26,7 мкл, 0,15 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и распределяли между 5% изопропилового спирта в CH₂Cl₂ и 0,1 M NaOH с насыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой промывали смесью лимонной кислоты/насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, от 10 до 95% CH₃CN в воде), что давало N,N-диметил-2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)ацетамид (17 мг, выход 28%) в виде бесцветной стеклообразной массы. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 476,3 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,25 (м, 1H), 4,89 (ддд, J = 11,0, 8,2, 1,4 Гц, 1H), 4,77 (дд, J = 10,4, 5,5 Гц, 1H), 4,64 (ддд, J = 11,0, 8,2, 1,4 Гц, 1H), 4,57 (дд, J = 11,2, 5,7 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,21 (с, 3H), 3,00 (с, 3H), 2,06-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 183

(S)-3-Амино-2-метил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,100 г, 0,311 ммоль) и метилового эфира N-(трет-бутоксикарбонил)-3-йод-L-аланина (0,205 г, 0,622 ммоль) в ДМФА (1,6 мл) добавляли Cs₂CO₃ (0,203 г, 0,622 ммоль) и смесь перемешивали при 85°C в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, разбавляли водой (15 мл) и перемешивали в течение 10 минут. Смесь экстрагировали EtOAc и объединенные экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (70% EtOAc/смесь изомеров гексана), что давало (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат (100 мг, выход 62%) в виде белой пены.

Стадия B. К раствору (S)-метил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (0,095 г, 0,18 ммоль) в ТГФ (0,91 мл, 0,18 ммоль) при 0°C добавляли метилмагнийбромид (0,30 мл, 0,91 ммоль) (3,0 M в Et₂O) и смесь перемешивали при 0°C в течение 2 часов, а затем в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гасили, добавляя насыщенный водный раствор NH₄Cl (5 мл), и экстрагировали EtOAc (3 x 10 мл). Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (EtOAc), что давало (S)-трет-бутил-(3-гидрокси-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)карбамат (70 мг, выход 74%) в виде светло-желтого твердого вещества.

Стадия C. К раствору (S)-трет-бутил-(3-гидрокси-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ил)карбамата (0,066 г, 0,13 ммоль) в EtOH (1,3 мл, 0,13 ммоль) и ТГФ (1,3 мл, 0,13 ммоль) добавляли хлороводородную кислоту, 5-6 н. раствор в 2-пропаноле (0,51 мл, 2,5 ммоль), и смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 7 часов. Реакционную смесь обрабатывали 3 н. NaOH (1 мл), а затем добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃, пока реакционная смесь не становилась основной. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (10 мл) и слои разделяли. Водный слой экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (5-8% MeOH с NH₄OH/CH₂Cl₂), что давало (S)-3-амино-2-метил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол (44 мг, выход 82%) в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 423,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,96 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,47 (дд, J = 13,7, 3,1 Гц, 1H), 4,03 (м, 2H), 3,21 (дд, J = 10,0, 3,3 Гц, 1H), 3,15 (ш. с., 1H), 2,07-1,86 (м, 4H), 1,32 (с, 3H), 1,29 (с, 3H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Пример 184

4-((4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (80 мг, 0,249 ммоль) в 1 мл ДМФА при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли NaH (11,9 мг, 0,299 ммоль) (60%-ая дисперсия в масле). Через 10 минут добавляли трет-бутил-1-окса-6-азаспиро[2.5]октан-6-карбоксилат (69,0 мг, 0,324 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 65°C и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором хлорида аммония (1 мл), а затем распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические фазы отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20-80% этилацетата в смеси изомеров гексана), что давало трет-бутил-4-гидрокси-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилат (66 мг, выход 50%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия B. К раствору трет-бутил-4-гидрокси-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-карбоксилата (66 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл дихлорметана при перемешивании при 0°C в открытой колбе добавляли ТФУ (1 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали до сухого остатка под током азота и остаток перемешивали в смеси с дихлорметаном (15 мл) и 20%-ым раствором карбоната натрия (15 мл) в течение 5 минут. Органические фазы отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (элюент - градиент 0%-20%-50% MeOH в CH₂Cl₂ с 2% NH₄OH) и выделяли продукт, который концентрировали до сухого остатка. Силикагель растворялся в этом растворителе для хроматографии с высоким содержанием метанола. Неочищенный продукт фильтровали вначале через бумагу с использованием дихлорметана, а затем через мембранный фильтр. После концентрирования выделяли 4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ол (39 мг, выход 69%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 435,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,01 (с, 2H), 6,96 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,30 (с, 1H), 4,17 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,06 (м, 2H), 2,93 (дт, J = 12,3, 3,9 Гц, 2H), 2,06-1,85 (м, 4H), 1,63 (м, 2H), 1,49 (м, 2H), 0,85 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Пример 185

1-(4-Гидрокси-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон

К раствору 4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ола (20 мг, 0,046 ммоль) в 460 мкл диоксана и 460 мкл 20%-ого раствора карбоната натрия при 0°C при перемешивании добавляли ацетилхлорид (4,9 мкл, 0,069 ммоль). Через 1 час добавляли еще 3 эквивалента ацетилхлорида. Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 1 часа. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-10% метанола в CH₂Cl₂), что давало 1-(4-гидрокси-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон (5 мг, выход 21%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 477,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,04 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 6,96 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,42 (м, 1H), 4,15 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,62 (м, 1H), 3,49 (м, 1H), 3,05 (м, 1H), 2,10 (с, 3H), 2,05-1,86 (м, 4H), 1,52 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 186

2-Амино-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон

6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (75 мг, 0,20 ммоль), Et₃N (83,3 мкл, 0,60 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетат (81,4 мг, 0,30 ммоль) помещали в CH₂Cl₂ (5 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические слои концентрировали. Остаток поглощали 10% MeOH в CH₂Cl₂, и добавляли 4 н. HCl в диоксане (2 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃ и реакционную смесь экстрагировали 10% MeOH в CH₂Cl₂. Объединенные органические слои концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-14% MeOH в CH₂Cl₂), а затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии (5-60% CH₃CN:вода с 0,1% ТФУ), чтобы получить продукт в виде соли с ТФУ. Соль с ТФУ поглощали 10% MeOH в CH₂Cl₂ и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO₃. Слои разделяли и органический слой сушили, фильтровали и концентрировали, чтобы получить 2-амино-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон (20,8 мг, выход 24%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 434,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,17 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 6,97 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 5,24 (м, 1H), 4,65-4,49 (м, 4H), 4,04 (м, 1H), 3,35 (д, J = 4,7 Гц, 2H), 2,07-1,85 (м, 4H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 187

2-(Метиламино)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанона бис(2,2,2-трифторацетат)

Стадия A. 6-(1-(Азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (60 мг, 0,16 ммоль), Et₃N (66 мкл, 0,48 ммоль) и 2,5-диоксопирролидин-1-ил-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)ацетат (65 мг, 0,24 ммоль) помещали в CH₂Cl₂ (3 мл) и перемешивали в течение 1 часа. Добавляли воду и смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 10-95% CH₃CN в воде), что давало трет-бутил-(2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этил)карбамат (65 мг, выход 76%).

Стадия B. трет-Бутил-(2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этил)карбамат (46 мг, 0,086 ммоль) растворяли в ДМФА (2 мл), и добавляли 60% NaH (6,9 мг, 0,17 ммоль), и перемешивали в течение 2 часов. Добавляли MeI (5,9 мкл, 0,095 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали водой, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, 10-95% CH₃CN в воде), что давало трет-бутил-метил(2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этил)карбамат (23 мг, выход 48,7%).

Стадия C. трет-Бутил-метил(2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этил)карбамат (22 мг, 0,040 ммоль) растворяли в CH₂Cl₂ (1 мл), и добавляли ТФУ (0,6 мл), и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали и помещали под высокий вакуум, что давало 2-(метиламино)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанона бис(2,2,2-трифторацетат) (27 мг, выход 99%) в виде желтой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 448,2 (M+H).

Пример 188

(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-3-ол

Стадия A. К взвеси 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,10 г, 0,31 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) добавляли Cs₂CO₃ (0,20 г, 0,62 ммоль) и (1R,6S)-трет-бутил-7-окса-3-азабицикло[4.1.0]гептан-3-карбоксилат (0,12 г, 0,62 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало 2 пятна. Было установлено, что верхнее пятно представляло собой (3R,4R)-трет-бутил-3-гидрокси-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (50 мг, выход 31%).

Стадия B. К раствору (3R,4R)-трет-бутил-3-гидрокси-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (0,050 г, 0,096 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляли ТФУ (до окончательной концентрации 1:1) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и перегоняли в виде азеотропной смеси с EtOAc до образования твердого вещества. Собирали твердое вещество, что давало (3R,4R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-3-ол (0,034 г, 0,081 ммоль, выход 84%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 421,2 (M+H). ¹H ЯМР (CD₂Cl₂) δ 8,40 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,04 (с, H), 7,94 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,90 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 3,97 (м, 2H), 3,81 (тд, J = 9,8, 4,9 Гц, 1H), 3,27 (ддд, J = 12,1, 4,9, 1,0 Гц, 1H), 3,12 (м, 1H), 2,67 (тд, J = 12,5, 2,7 Гц, 1H), 2,52 (дд, J = 12,1, 10,0, 1H), 2,17 (м, 1H), 2,03-1,77 (м, 6H), 0,78 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Пример 189

(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол

Стадия A. К раствору транс-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанола (90 мг, 0,22 ммоль) в 2,2 мл ТГФ при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли 4-нитробензойную кислоту (37 мг, 0,22 ммоль) и PPh₃ (58 мг, 0,22 ммоль). Добавляли диизопропилазодикарбоксилат (43 мкл, 0,22 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали до сухого остатка и неочищенный продукт очищали на силикагеле (0-50% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентил-4-нитробензоат в виде рацемической смеси. Рацемат разделяли на колонке Chiral Tech OJ-H (4,6 мм x 250 мм, 1:1 EtOH/смесь изомеров гексана, 1 мл/мин.): пик A: 10,1 мин., произвольно приписывали (1S,2R)-конфигурацию; и пик B: 14,5 мин., произвольно приписывали (1R,2S)-конфигурацию.

Стадия B. К раствору (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентил-4-нитробензоата (26 мг, 0,0469 ммоль) [пик A из предыдущей реакции] в 1 мл метанола при комнатной температуре при перемешивании в атмосфере азота добавляли 2 M водный раствор K₂CO₃ (70,3 мкл, 0,141 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали и распределяли между этилацетатом и водой при перемешивании. Слои разделяли и органический слой экстрагировали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали, что давало (1S,2R)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол (пик A) (17 мг, выход 85%) в виде прозрачного масла. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,52 (м, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,53 (ш. с., 1H), 2,35 (м, 1H), 2,23 (м, 1H), 2,11 (м, 1H), 2,05-1,85 (м, 6H), 1,77 (м, 1H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 189.

Пример	Структура	Название	Характеристики
190	(выделенный «пик B»)	(1R,2S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,2 (M+H)

Пример 191

2,2-Диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол

Стадия A. К раствору 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (50 мг, 0,16 ммоль) и метил-2,2-диметил-3-((метилсульфонил)окси)пропаноата (65 мг, 0,31 ммоль) в ДМАА (2 мл) добавляли карбонат цезия (101 мг, 0,31 ммоль). Смесь перемешивали во флаконе с закручивающейся крышкой при 100°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc (2 x 10 мл). Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало метил-2,2-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноат (42 мг, выход 62%) в виде белой пены.

Стадия B. К раствору метил-2,2-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропаноата (42 мг, 0,10 ммоль) в метаноле (1 мл) при 0°C добавляли боргидрид натрия (100 мг, 2,65 ммоль). Реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь обрабатывали насыщенным водным раствором NH₄Cl (10 мл) и перемешивали в течение 10 минут, затем экстрагировали CH₂Cl₂. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (5 мл), сушили над Na₂SO₄ и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (20% ацетон / CH₂Cl₂), что давало 2,2-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (25,5 мг, выход 65%) в виде бесцветной стеклообразной массы. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,27 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (д, J = 2,3 Гц, 1H), 7,98 (с, 1H), 7,93 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,08 (с, 2H), 4,03 (м, 1H), 3,67 (т, J = 6,8 Гц, 1H), 3,25 (д, J = 6,6 Гц, 2H), 2,06-1,86 (м, 4H), 1,00 (с, 6H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 191.

Пример	Структура	Название	Характеристики
192		(1-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклопропил)метанол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 406,3 (M+H)

Пример 193

(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-Трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. Раствор 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (250 мг, 0,67 ммоль) и 1,1,1-трифторбутан-2-илметансульфоната (208 мг, 1,0 ммоль) в ДМАА (5 мл) обрабатывали карбонатом цезия (439 мг, 1,35 ммоль), затем перемешивали при 80°C в течение ночи в запаянной ампуле. Реакционную смесь обрабатывали еще 200 мг 1,1,1-трифторбутан-2-илметансульфоната и перемешивали при 80°C. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% ацетона / CH₂Cl₂), что давало 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин в виде бледно-желтой смолы.

Стадия B. 6-(1-(4-Метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (29 мг, 0,06 ммоль) обрабатывали ТФУ (1 мл) и перемешивали при 60°C в течение ночи. Смесь концентрировали, а затем распределяли между CH₂Cl₂ и 1 н. NaOH. Водную фазу экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (2,5% MeOH/ CH₂Cl₂), что давало 6-(1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (12 мг, выход 55%) в виде белого твердого вещества.

Стадия C. К раствору 6-(1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (12 мг, 0,03 ммоль) в ДМАА (1 мл) добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (9 мкл, 0,07 ммоль), а затем карбонат цезия (22 мг, 0,07 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Добавляли дополнительное количество (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (50 мкл) и реакционную смесь перемешивали при 70°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10% ацетона/CH₂Cl₂), что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (8 мг, выход 50,6%) в виде бесцветной стеклообразной массы.

Стадия D. 6-(1-(((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (8 мг, 0,02 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (1 мл) и добавляли концентрированную HCl (1 каплю). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Охлажденную реакционную смесь концентрировали и распределяли между 2 н. NaOH и CH₂Cl₂. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄ и концентрировали, что давало (2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (4,7 мг, выход 64%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 436,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,50 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,06 (м, 2H), 8,00 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,73 (м, 1H), 4,40-4,29 (м, 2H), 4,13 (м, 1H), 3,68-3,58 (м, 2H), 2,41-2,18 (м, 2H), 0,98 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Примеры 194 и 195

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-Трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола гидрохлорид и (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола гидрохлорид

Стадия A. Смесь 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида (60 мг, 0,159 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразола (55,8 мг, 0,183 ммоль), Pd₂dba₃ (14,6 мг, 0,0159 ммоль), XPHOS (15,2 мг, 0,0319 ммоль) в 2 M K₂CO₃ (239 мкл, 0,478 ммоль) и диоксане (797 мкл, 0,159 ммоль) дегазировали азотом и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-50% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (60 мг, выход 78,1%).

Стадия B. Раствор 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (60 мг, 0,12 ммоль) в ТФУ (1246 мкл, 0,12 ммоль). Добавляли трифлатную кислоту (11 мкл, 0,12 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°C в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия C. 6-(1H-Пиразол-4-ил)-4-(1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (60 мг, 0,166 ммоль) растворяли в ДМФА (0,8 мл) и добавляли Cs₂CO₃ (108 мг, 0,332 ммоль) и (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (27,5 мг, 0,183 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин в виде смеси диастереомеров.

Стадия D. Разделение смеси диастереомеров, полученной на стадии C, осуществляли на колонке Chiral Tech IA, элюируя 30% EtOH в смеси изомеров гексана, что давало 2 пика: 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((R)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (пик, элюирующийся первым) и 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((S)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (пик, элюирующися вторым). Абсолютную стереохимическую конфигурацию приписывали произвольно.

Стадия E. Очищенные диастереомеры, выделенные на стадии D, отдельно растворяли в MeOH (1 мл) и обрабатывали 20 мкл концентрированной HCl в течение 4 часов. Растворы концентрировали, что давало отдельно гидрохлоридную соль (R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола (пик A) (6,2 мг, выход 65%); масс-спектр (ХИАД) m/z = 436,1 (M+H); и гидрохлоридную соль (R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диола (пик B) (5,5 мг, выход 72%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 436,1 (M+H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примеров 194 и 195.

Пример	Структура	Название	Характеристики
196	(выделенный «пик A»)	(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклобутилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)
197	(выделенный «пик B»)	(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклобутилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)

Примеры 198 и 199

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-Дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол и (R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. Смесь 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида (500 мг, 1,33 ммоль), 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-она (481 мг, 1,73 ммоль), Pd₂dba₃ (122 мг, 0,133 ммоль), XPHOS (127 мг, 0,266 ммоль) в 2 M K₂CO₃ (1993 мкл, 3,99 ммоль) и диоксане (6645 мкл, 1,33 ммоль) дегазировали азотом и нагревали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 3-(4-(6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-он.

Стадия B. К раствору 3-(4-(6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-2-она (350 мг, 0,768 ммоль) в CH₂Cl₂ (3842 мкл, 0,768 ммоль) в тефлоновом сосуде (50 мл) при 0°C добавляли трифторид диэтиламиносеры (ДАСТ) (305 мкл, 2,31 ммоль) и полученную смесь нагревали до 40°C в течение 3 часов. Реакционную смесь переносили в стеклянную круглодонную колбу и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-5% MeOH в CH₂Cl₂), что давало 4-(1-(2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (300 мг, выход 82%).

Стадия C. 4-(1-(2,2-Дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (60 мг, 0,125 ммоль) нагревали с трифторметансульфоновой кислотой (100 мкл) в ТФУ (2 мл) до 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали и использовали на следующей стадии без очистки.

Стадия D. Суспензию 4-(1-(2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (50 мг, 0,140 ммоль), (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (28,7 мкл, 0,210 ммоль), Cs₂CO₃ (137 мг, 0,420 ммоль) в ДМФА (0,7 мл) нагревали при 60°C в течение 3 дней. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc, промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле, что давало (2R)-3-(4-(4-(1-(2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (22 мг, выход 36%) в виде смеси диастереомеров.

Стадия E. Диастереомеры, полученные на стадии D, разделяли с помощью хиральной хроматографии (колонка Chiral Tech IA, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 25% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.). Абсолютную конфигурацию хиральных центров выделенных соединений приписывали произвольно. Пик A: 7 мг; время удерживания = 16,7 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 432,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,35 (д, J = 5,3 Гц, 2H), 4,17 (пентет, J = 4,9 Гц, 1H), 3,73-3,63 (м, 2H), 3,55 (ш. с., 1H), 2,31-2,12 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 3H), 0,92 (т, J = 7,2 Гц, 3H). Пик B: 6 мг; время удерживания = 18,1 мин.; масс-спектр (ХИАД) m/z = 432,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,47 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,04 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,93 (м, 1H), 4,43 (м, 1H), 4,35 (д, J = 5,1 Гц, 2H), 4,17 (пентет, J = 4,7 Гц, 1H), 3,72-3,63 (м, 2H), 3,55 (ш. с., 1H), 2,47 (ш. с., 1H), 2,32-2,13 (м, 2H), 1,65-1,50 (м, 3H), 0,92 (т, J = 7,4 Гц, 3H).

Пример 200

(S)-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол

Стадия A. К твердому 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,40 г, 1,2 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,81 г, 2,5 ммоль) добавляли ДМФА (5 мл), а затем 4-(хлорметил)-1,3-диоксан (0,34 г, 2,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 6-(1-((1,3-диоксан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,4 г, 0,95 ммоль, выход 76%).

Стадия B. К 6-(1-((1,3-диоксан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,4 г, 0,9 ммоль) добавляли 5 M HCl в изопропиловом спирте и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 1 н. NaOH. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Продукт очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂) и осаждали из CH₃CN, что давало 4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол (0,2 г, 0,5 ммоль, выход 51%).

Стадия C. К раствору 4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диола (0,187 г, 0,457 ммоль) в CH₂Cl₂ (5 мл) добавляли 1H-имидазол (0,124 г, 1,83 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (0,206 г, 1,37 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь промывали 1 н. HCl, насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Продукт очищали на силикагеле (0-50% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало 6-(1-(2,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,10 г, 0,157 ммоль, выход 34,3%) в виде смеси энантиомеров.

Стадия D. Энантиомеры, полученные на стадии C, разделяли с помощью хиральной хроматографии (колонка Chiral Tech AS-H, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 15% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.). Пик A, время удерживания 5,6 мин. Пик B, время удерживания 6,9 мин. Пик A был произвольно обозначен как (S)-6-(1-(2,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия E. К (S)-6-(1-(2,4-бис((трет-бутилдиметилсилил)окси)бутил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразину (0,010 г, 0,016 ммоль) добавляли 5 M HCl в изопропиловом спирте и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и подщелоченной водой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол (пик A) (0,0041 г, 0,010 ммоль, выход 64%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,07 (с, 1H), 8,05 (д, J = 2,5 Гц, 1H),7,98 (с, 1H), 6,98 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,35 (ш. с., 1H), 4,31 (дд, J = 13,5, 2,7 Гц, 1H), 4,21 (дд, J = 13,7, 7,4 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 3,91 (т, J = 5,3 Гц, 2H), 2,06-1,85 (м, 4H), 1,81-1,74 (м, 2H), 0,86 (т, J = 7,2 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 200.

Пример	Структура	Название	Характеристики
201	(выделенный «пик B»)	(R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)

Пример 202

(R)-2-Метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (250 мг, 0,778 ммоль), Cs₂CO₃ (760 мг, 2,33 ммоль) и (2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метилметансульфонат (174 мг, 0,778 ммоль) помещали в ДМФА (8 мл) и нагревали до 70°C в течение 18 часов. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали EtOAc. Органические слои объединяли и промывали водой. Органический слой концентрировали и остаток очищали на силикагеле (0-60 EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (325 мг, 0,723 ммоль, выход 92,9%) в виде смеси изомеров.

Стадия B. 4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (325 мг, 0,723 ммоль) очищали с помощью хиральной хроматографии на колонке Chiral Tech IA (4,6 мм x 250 мм, 5 мкм), элюируя смесью 20% EtOH:80% смеси изомеров гексана при 1 мл/мин. Пик A (14,9 мин.), произвольно приписали R-конфигурацию; и пик B (20,9 мин.), произвольно приписали S-конфигурацию.

Стадия C. К раствору (R)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2,2,4-триметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (107 мг, 0,238 ммоль) [пик A из предыдущей стадии] в 5 мл изопропилового спирта добавляли 6 капель HCl и реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°C. Реакционную смесь концентрировали и поглощали CH₂Cl₂. Добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната и реакционную смесь экстрагировали CH₂Cl₂. Органические слои объединяли и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-9% MeOH в CH₂Cl₂), чтобы получить (R)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (пик A) (73,9 мг, 0,180 ммоль, выход 75,8%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,26 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 8,02 (с, 1H), 6,96 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,34 (д, J = 14,1 Гц, 1H), 4,18 (д, J = 14,1 Гц, 1H), 4,03 (м, 1H), 3,57 (с, 1H), 3,52 (дд, J = 11,5, 6,7 Гц, 1H), 3,39 (дд, J = 11,3, 6,7 Гц, 1H), 2,80 (т, J = 6,7 Гц, 1H), 2,05-1,85 (м, 4H), 1,22 (с, 3H), 0,86 (т, J = 7,4 Гц, 6H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 202.

Пример	Структура	Название	Характеристики
203	(выделенный «пик B»)	(S)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 410,2 (M+H)

Пример 204

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-Дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. В ампулу высокого давления, оснащенную мешалкой, помещали 4-хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,100 г, 0,455 ммоль) и 3 мл диоксана. В нее добавляли 1-(1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (0,284 г, 0,911 ммоль, в 2 мл диоксана), Pd₂dba₃ (0,0417 г, 0,0455 ммоль), XPhos (0,0868 г, 0,182 ммоль) и K₂CO₃ (0,911 мл, 1,82 ммоль, 2 M). Ампулу герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение 16 часов. Смесь распределяли между водой и EtOAc и фильтровали через фильтровальную бумагу GF/F. Фильтрат экстрагировали EtOAc и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (EtOAc), что давало 4-(1-(1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (52 мг, выход 31%) в виде желтовато-коричневого твердого вещества.

Стадия B. В круглодонную колбу, оснащенную мешалкой и отверстием для подвода азота, помещали 4-(1-(1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,052 г, 0,141 ммоль), 2 мл ДМАА и карбонат цезия (0,138 г, 0,422 ммоль). В нее добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,042 г, 0,282 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 6 часов. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (EtOAc), что давало 35 мг продукта в виде смеси диастереомеров.

Стадия C. Диастереомеры, полученные на стадии B, разделяли с помощью хиральной хроматографии (Chiral Tech OJ-H, 2,1 см x 250 мм, 20% EtOH в смеси изомеров гексана, 24 мл/мин.), что давало 2 пика, которым произвольно приписывали конфигурацию хирального центра. Пик A (время удерживания = 16 мин.), произвольно обозначали как 4-(1-((1R)-1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин; и пик B (время удерживания = 20 мин.), произвольно обозначали как 4-(1-((1R)-1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия X. В ампулу для микроволновой обработки помещали 4-(1-((1R)-1-(2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,012 мг, 0,025 ммоль) [пик A из предыдущей стадии] и изопропиловый спирт (1 мл). В нее добавляли две капли концентрированной HCl. Ампулу герметично закрывали и реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и неочищенный продукт поглощали 25% изопропилового спирта в CH₂Cl₂ и 10%-ым водным раствором K₂CO₃. Смесь экстрагировали 25% изопропилового спирта в CH₂Cl₂ и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (пик A) (7 мг, выход 64%) в виде твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 444,2 (M+H). ¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,70 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,63 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,28 (с, 1H), 8,10 (с, 1H), 8,07 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7,20 (дд, J = 2,3, 0,8 Гц, 1H), 4,37 (дд, J = 13,9, 4,1 Гц, 1H), 4,20 (дд, J = 14,1, 7,6 Гц, 1H), 4,05 (м, 2H), 3,60-3,51 (м, 2H), 2,38-2,13 (м, 2H), 2,09-1,97 (м, 1H), 1,59-1,48 (м, 1H), 1,37-1,25 (м, 2H), 0,92 (т, J = 7,4 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 204.

Пример	Структура	Название	Характеристики
205	(выделенный «пик A»)	(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклопропилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)
206	(выделенный «пик B»)	(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)

Пример 207

(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-Этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. В 8 мл ДМФА смешивали 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (1,72 г, 8,84 ммоль), 1-циклобутилпропилметансульфонат (1,7 г, 8,84 ммоль) и Cs₂CO₃ (3,02 г, 9,28 ммоль) и через реакционную смесь барботировали аргон в течение 5 минут до того, как сосуд герметично закрывали и нагревали до 100°C в течение выходных. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали смесью 1:1 гидрокарбонат:вода и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя 3% ацетона в CH₂Cl₂, что давало неразделимую смесь 1-(1-циклобутилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола и 1-(транс-2-этилциклопентил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,353 г, выход 14%).

Стадия B. В 5 мл ТГФ объединяли смесь 1-(1-циклобутилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола и 1-(транс-2-этилциклопентил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (0,353 г, 1,22 ммоль). Добавляли 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорид (0,458 г, 1,22 ммоль), Pd₂(dba)₃ (0,0557 г, 0,0608 ммоль) и XPhos (0,116 г, 0,243 ммоль) и через реакционную смесь барботировали аргон в течение 2 минут. Добавляли K₂CO₃ (2,43 мл, 4,87 ммоль) и через реакционную смесь барботировали аргон еще в течение 3 минут до того, как сосуд герметично закрывали и нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc (30 мл) и 10 мл воды, и органический слой собирали и сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле (20% ацетона в CH₂Cl₂), затем с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, от 5 до 95% CH₃CN в воде), что давало 4-(1-(2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,150 г, 0,321 ммоль, выход 26,4%).

Стадия C. 4-(1-(2-Этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,150 г, 0,321 ммоль) растворяли в 1 мл ТФУ и реакционную смесь нагревали до 80°C в течение ночи, а затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток поглощали 1 M NaOH и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (10 мл), сушили над MgSO₄, фильтровали и удаляли растворитель при пониженном давлении, чтобы получить 4-(1-(2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин в виде рацемической смеси.

Стадия D. Рацемическую смесь, полученную на стадии C, очищали с помощью хиральной хроматографии (Chiral Tech OD-H, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 10% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.), что давало два пика, которым произвольно приписывали конфигурацию. Пик A (время удерживания = 14,4 мин.): 4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин, и пик B (время удерживания = 17,1 мин.): 4-(1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия E. К раствору 4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (7 мг, 0,02 ммоль) в ДМАА (0,5 мл) добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (14 мкл, 0,10 ммоль), а затем карбонат цезия (13 мг, 0,04 ммоль). Смесь перемешивали при 70°C во флаконе, герметично закрытом закручивающейся крышкой, в течение ночи. Смесь распределяли между водой (5 мл) и EtOAc (5 мл) и водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, затем сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали, что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин в виде бесцветной стеклообразной массы.

Стадия F. 6-(1-(((R)-2,2-Диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (9 мг, 0,02 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (1 мл) и добавляли концентрированную HCl (1 каплю). Смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Охлажденную смесь концентрировали и остаток распределяли между 2 н. NaOH и CH₂Cl₂. Водный слой экстрагировали CH₂Cl₂ и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (2-5% MeOH/ CH₂Cl₂), что давало (R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (пик A) (3,8 мг, выход 46%) в виде белого твердого вещества. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,46 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,06 (с, 1H), 8,03 (с, J = 2,5 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,4, 0,8 Гц, 1H), 4,81 (тд, J = 7,2, 5,1 Гц, 1H), 4,39-4,27 (м, 2H), 4,11 (м, 1H), 3,66-3,56 (м, 2H), 2,40-2,22 (м, 2H), 2,16-2,05 (м, 2H), 2,02-1,94 (м, 1H), 1,83-1,57 (м, 2H), 1,17-1,09 (м, 1H), 0,94-0,82 (м, 4H).

Следующее соединение получено в соответствии с методикой, описанной для примера 207.

Пример	Структура	Название	Характеристики
208	(выделенный «пик B»)	(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 422,2 (M+H)

Пример 209

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-Трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. Смесь 4-хлор-6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина гидрохлорида (0,322 г, 0,855 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразола (0,272 г, 0,855 ммоль), Pd₂dba₃ (0,0783 г, 0,0855 ммоль), XPhos (0,0815 г, 0,171 ммоль) в 2 M K₂CO₃ (1,28 мл, 2,56 ммоль) и диоксане (4,27 мл, 0,855 ммоль) дегазировали азотом и нагревали при 100°C в течение 2 часов. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-80% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (339 мг, выход 80%).

Стадия B. Раствор 6-(1-(4-метоксибензил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (339 мг, 0,684 ммоль) в ТФУ (6842 мкл, 0,684 ммоль) нагревали при 80°C в течение 30 минут. Добавляли трифлатную кислоту (60,8 мкл, 0,684 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали, распределяли между EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, что давало неочищенный 6-(1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия C. Суспензию 6-(1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (300 мг, 0,799 ммоль), (S)-(-)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолана (120 мкл, 0,879 ммоль), Cs₂CO₃ (521 мг, 1,60 ммоль) в ДМФА (3996 мкл, 0,799 ммоль) нагревали при 60°C в течение 1 дня. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, а затем промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали, что давало 6-(1-((-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин в виде смеси диастереомеров. Диастереомеры разделяли с помощью хиральной хроматографии (колонка Chiral Tech IA, 4,6 мм x 250 мм, 5 мкм, 15% EtOH в смеси изомеров гексана, 1 мл/мин.), что давало пик A (время удерживания = 21,5 мин.), которому произвольно приписывали R-конфигурацию стереоцентра; и пик B (время удерживания = 24,3 мин.), которому произвольно приписывали S-конфигурацию стереоцентра.

Стадия D. Раствор 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (42 мг, 0,086 ммоль) [пик A из предыдущей стадии] и концентрированной HCl (3 капли) в метаноле нагревали при 65°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали и очищали с помощью обращенно-фазовой хроматографии (C18, от 5 до 95% CH₃CN в воде), что давало (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (пик A) (33 мг, выход 86%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 450,2 (M+H). ¹H ЯМР (CD₃OD) δ 8,63 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,08 (с, 1H), 8,06 (с, J = 2,5 Гц, 1H), 7,14 (дд, J = 2,5, 0,8 Гц, 1H), 4,62 (м, 1H), 4,39 (дд, J = 14,1, 4,3 Гц, 1H), 4,23 (дд, J = 14,1, 7,4 Гц, 1H), 4,07 (м, 1H), 3,62-3,52 (м, 2H), 3,11-2,96 (м, 1H), 2,80-2,66 (м, 1H), 2,15-1,91 (м, 2H), 0,85 (т, J = 7,2 Гц, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 209.

Пример	Структура	Название	Характеристики
210	(выделенный «пик B»)	(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 450,2 (M+H)
211	(выделенный «пик A»)	(R)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 450,2 (M+H)
212	(выделенный «пик B»)	(S)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 450,2 (M+H)

Пример 213

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-Циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. В 80 мл ТГФ смешивали 4-хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (6,5 г, 30 ммоль), 1-(1-циклопропилпропил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (12 г, 44 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфин (2,8 г, 5,9 ммоль) и Pd₂(dba)₃ (1,4 г, 1,5 ммоль). Через реакционную смесь барботировали аргон течение 3 минут. К реакционной смеси с помощью шприца добавляли карбонат калия (44 мл, 89 ммоль) и реакционную смесь продували еще 5 минут до того, как сосуд герметично закрывали и нагревали до 75°C в течение 5 часов. Охлажденную реакционную смесь экстрагировали EtOAc и CH₂Cl₂. Органический слой пропускали через слой 1:1 Celite®:MgSO₄ и концентрировали при пониженном давлении, что давало густое масло. Это масло растирали с 10 объемами CH₂Cl₂ (65 мл) и полученные твердые вещества промывали CH₂Cl₂ (30 мл). Фильтрат концентрировали и очищали на силикагеле (15-30% ацетона в CH₂Cl₂), что давало рацемическую смесь 4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (4,9 г, 13 ммоль, выход 45%) в виде светло-желтой пены.

Стадия B. Рацемическую смесь, полученную на стадии A, разделяли с помощью хиральной СФХ (колонка IA, 2,0 x 25 см, 20% MeOH (0,1% ДЭА) в CO₂, 100 бар, 70 мл/мин.), что давало 2 соединения. Пик A: (S)-4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин: время удерживания 5,2 мин. Пик B: (R)-4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин, время удерживания 6,1 мин. Абсолютную стереохимическую конфигурацию приписывали произвольно.

Стадия C. К раствору (R)-4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (1,1 г, 3,3 ммоль) в ДМФА (20 мл) добавляли Cs₂CO₃ (2,2 г, 6,6 ммоль) и (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,90 мл, 6,6 ммоль) и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-50% EtOAc/CH₂Cl₂ в качестве элюента), что давало 4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (1,1 г, 2,5 ммоль, выход 74%).

Стадия D. К раствору 4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (1,1 г, 2,5 ммоль) в изопропиловом спирте (20 мл) добавляли 5 капель концентрированной HCl и реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 5 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между подщелоченной водой и EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH/ETOAc), что давало (R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (пик B) (0,79 г, 1,9 ммоль, выход 79%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H). ¹H ЯМР (d₆-ДМСО) δ 8,99 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,72 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,33 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 8,16 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 8,15 (д, J = 0,6 Гц, 1H), 7,35 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,04 (д, J = 5,3 Гц, 1H), 4,76 (т, J = 5,7 Гц, 1H), 4,28 (дд, J = 13,7, 3,9 Гц, 1H), 4,04 (дд, J = 13,7, 7,8 Гц, 1H), 3,88 (м, 1H), 3,51 (тд, J = 9,2, 5,1 Гц, 1H), 3,44-3,33 (м, 2H), 2,16-1,95 (м, 2H), 1,40 (м, 1H), 0,79 (т, J = 7,2 Гц, 3H), 0,67 (м, 1H), 0,46-0,30 (м, 3H).

Следующие соединения получены в соответствии с методикой, описанной для примера 213.

Пример	Структура	Название	Характеристики
214	(выделенный «пик A»)	(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H)
215	(выделенный «пик B»)	(R)-2-(4-(4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол	Масс-спектр (ХИАД) m/z = 408,2 (M+H)

Пример 216

(R)-3-(4-(4-(1-(Дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. К раствору 1-(дициклопропилметил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1,3 г, 4,6 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (7,6 мл, 11 ммоль) и 4-хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,5 г, 2,3 ммоль) и реакционную смесь продували N₂ в течение 20 минут. К реакционной смеси добавляли по 100 мг Pd₂(dba)₃ и XPhos и реакционную смесь нагревали до 83°C в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (20-100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало 4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин.

Стадия B. К раствору 4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,10 г, 0,29 ммоль) в ДМФА (4 мл) добавляли (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (0,087 г, 0,58 ммоль) и Cs₂CO₃ (0,19 г, 0,58 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°C. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-100% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало (R)-4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,05 г, 0,11 ммоль, выход 38%)

Стадия C. К раствору (R)-4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,050 г, 0,109 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли концентрированную HCl (3 капли) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 1 н. NaOH. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-10% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (R)-3-(4-(4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (0,0193 г, 0,0460 ммоль, выход 42,3%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 420,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,32 (с, 1H), 8,22 (с, 1H), 8,04 (с, 1H), 8,02 (д, J = 2,5 Гц, 1H), 7l98 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 4,35 (с, 1H), 4,33 (д, J = 1,2 Гц, 1H), 4,16 (пентет, J = 5,3 Гц, 1H), 3,71-3,63 (м, 2H), 3,13 (t, J = 8,6 Гц, 1H), 1,48-1,39 (м, 2H), 0,77 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 0,53-0,39 (м, 4H).

Пример 217

(R)-3-(4-(4-(1-(цис-2-Метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол

Стадия A. К раствору 1-(цис-2-метилциклобутил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (91 мг, 0,35 ммоль) в 1 мл диоксана в закрытом реакционном флаконе при перемешивании добавляли 4-хлор-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (76 мг, 0,35 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-три-i-пропил-1,1'-бифенил (17 мг, 0,035 ммоль) и 2 M водный раствор K₂CO₃ (347 мкл, 0,69 ммоль). Через реакционную смесь барботировали аргон в течение 5 минут, а затем добавляли Pd₂(dba)₃ (16 мг, 0,017 ммоль). Флакон герметично закрывали и нагревали до 80°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между дихлорметаном (15 мл) и водой (15 мл). Объединенные органические фазы отделяли и водную фазу экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-75% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (17 мг, выход 15%) в виде желтого твердого вещества.

Стадия B. К раствору 4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (17 мг, 0,05323 ммоль) в 400 мкл ДМФА при комнатной температуре в закрытом реакционном флаконе при перемешивании добавляли Cs₂CO₃ (34,69 мг, 0,1065 ммоль) непосредственно в виде твердого вещества, а затем (S)-4-(хлорметил)-2,2-диметил-1,3-диоксолан (14,54 мкл, 0,1065 ммоль). Реакционную смесь закрывали и нагревали до 80°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли 15 мл этилацетата. Органическую фазу промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия. Объединенные органические фазы отделяли, сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (10-60% EtOAc в смеси изомеров гексана), что давало 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (11 мг, выход 47%).

Стадия C. К суспензии 6-(1-(((R)-2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (11 мг, 0,025 ммоль) в 500 мкл изопропилового спирта в закрытой колбе при перемешивании при комнатной температуре добавляли HCl (10 мкл, 0,051 ммоль, 5 M в изопропиловом спирте). Реакционную смесь нагревали до 60°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, сушили в токе азота, а затем перемешивали в смеси с дихлорметаном (10 мл) и 20%-ым раствором карбоната натрия (10 мл). Через 5 минут слои разделяли и водный слой экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над MgSO₄, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на силикагеле (0-10% метанола в CH₂Cl₂), что давало (R)-3-(4-(4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол (4 мг, выход 37%) в виде белой пены. Масс-спектр (ХИАД) m/z = 394,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,45 (д, J = 0,8 Гц, 1H), 8,25 (с, 1H), 8,21 (с, 1H), 8,03 (м, 2H), 7,99 (с, 1H), 6,95 (дд, J = 2,5, 1,0 Гц, 1H), 5,01 (к, J = 8,0 Гц, 1H), 4,35 (д, J = 5,3 Гц, 2H), 4,17 (пентет, J = 4,9 Гц, 1H), 3,72-3,64 (м, 2H), 3,57 (ш. с., 1H), 2,99-2,85 (м, 2H), 2,62-2,53 (м, 1H), 2,49 (ш. с., 1H), 2,18 (дк, J = 11,3, 8,4 Гц, 1H), 1,67 (м, 1H), 0,91 (д, J = 7,0 Гц, 3H).

Пример 218

(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-Циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

Стадия A. К раствору (R)-4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,15 г, 0,45 ммоль) [пик B при проведении разделения с помощью хиральной хроматографии в примере 285; конфигурацию хирального центра приписывали произвольно] в ТГФ (4 мл) добавляли 60% гидрид натрия (0,036 г, 0,90 ммоль), затем (S)-2-метилоксиран (0,052 г, 0,90 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0->100% EtOAc в CH₂Cl₂), что давало неочищенный (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (0,1 г, выход 55%).

Стадия B. К раствору (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ола (0,1 г, 0,3 ммоль) в CH₂Cl₂ добавляли 1H-имидазол (0,03 г, 0,5 ммоль) и трет-бутилхлордиметилсилан (0,08 г, 0,5 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали HCl (1 н.), насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-50% EtOAc/CH₂Cl₂), что давало 6-(1-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин (0,50 г, выход 39%).

Стадия C. К раствору 6-(1-((S)-2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразина (0,050 г, 0,099 ммоль) в изопропиловом спирте (10 мл) добавляли 4 капли концентрированной HCl и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток распределяли между EtOAc и 0,1 М NaOH. Объединенные органические фазы промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над MgSO₄ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на силикагеле (0-5% MeOH/CH₂Cl₂), что давало (S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (0,015 г, 0,038 ммоль, выход 39%). Масс-спектр (ХИАД) m/z = 392,2 (M+H). ¹H ЯМР (CDCl₃) δ 8,43 (д, J = 1,0 Гц, 1H), 8,24 (с, 1H), 8,23 (с, 1H), 8,02 (м, 2H), 7,98 (с, 1H), 6,94 (дд, J = 2,3, 1,0 Гц, 1H), 4,32-4,22 (м, 2H), 4,08 (м, 1H), 3,40 (м, 1H), 2,21-2,03 (м, 2H), 1,42-1,32 (м, 1H), 1,28 (д, J = 6,3 Гц, 3H), 0,91 (т, J = 7,4 Гц, 3H), 0,82-0,74 (м, 1H), 0,62-0,54 (м, 1H), 0,46-0,34 (м, 2H).

1. Соединение общей формулы I:

или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где:

m равен 0 или 1;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

hetCyc^3a и hetCyc^3bнезависимо представляют собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее 1-2 гетероатома в кольце, независимо выбранных из N и O, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, OH, (1-4C)алкокси, HOCH₂-, (1-3C алкил)C(=O)- и оксо;

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NC(=O)-, (1-3C)алкилSO₂- или (1-3C)алкил;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH;

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил, или

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

2. Соединение по п. 1, где:

R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C алкил)-, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C)алкил, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C)алкил или hetCyc⁴;

m равен 0 или 1;

hetCyc¹ представляет собой 4-6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее гетероатом в кольце, выбранный из N, O и S, причем S необязательно окислена до SO₂, а указанное гетероциклическое кольцо замещено заместителем, выбранным из группы, состоящей из OH, (1-3C алкил)C(=O)-, (1-3C алкил)SO₂-, (1-3C алкил)NHC(=O)- и H₂NCH₂C(=O)-;

R^a и R^b независимо представляют собой H или (1-3C)алкил, или

R^c представляет собой H или (1-3C)алкил;

R^d представляет собой (1-3C)алкил, (1-3C алкил)SO₂-, hetCyc^a или (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный HOCH₂-;

hetCyc⁴ представляет собой азетидинил, замещенный ((CH₃)₂N)₂P(=O)-или Y-C(=O)-;

Y представляет собой R^eR^fN(CH₂)_n-, hetCyc^bCH₂-, Cyc², гидрокси(1-3C)алкил или (1-3C алкил)₂NC(=O)-;

n равен 0 или 1;

R^e и R^f независимо представляют собой H или (1-3C)алкил;

hetCyc^b представляет собой 4-5-членное азациклическое кольцо, необязательно замещенное OH;

Cyc² представляет собой (3-6C)циклоалкил, необязательно замещенный OH; и

3. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил, H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил, Cyc¹(CH₂)_m-, hetCyc¹, hetCyc²CH₂-, R^aR^bNC(=O)CH₂-, hetCyc^3a(1-3C)алкил, hetCyc^3b(2-3C)гидроксиалкил, R^cR^dN(2-3C алкил)-, (1-3C алкил)₂NSO₂(2-3C алкил)- или hetCyc⁴.

4. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой гидрокси(1-6C)алкил, HOCH₂(циклопропилидин)CH₂-, (1-4C алкокси)(1-6C)гидроксиалкил, (гидрокси)трифтор(1-6C)алкил, дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил или H₂N(1-4C алкокси)(3-6C)алкил.

5. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил, H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил.

6. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой дигидрокси(2-6C)алкил.

7. Соединение по п. 1, где R¹ представляет собой H₂N(3-6C)гидроксиалкил, (1-3C алкил)NH(3-6C)гидроксиалкил или (1-3C алкил)₂N(3-6C)гидроксиалкил.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где

R³ представляет собой (1-6C)алкил или (3-6C)циклоалкил; и

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

9. Соединение по п. 8, где:

R² представляет собой (1-6C)алкил;

R³ представляет собой (1-6C)алкил; и

R⁴ представляет собой водород.

10. Соединение по любому из пп. 1-7, где:

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

11. Соединение по любому из пп. 1-7, где:

R⁴ представляет собой водород или (1-6C)алкил.

12. Соединение по п. 1, выбранное из:

4-(1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

4-(1-циклогептил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

4-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)морфолин;

4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;

1-морфолино-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанон;

6-(1-(3-(метилсульфонил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксазолидин-2-он;

N-метил-N-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)метансульфонамид;

N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанамин;

4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид;

N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин;

3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тиэтан-1,1-диоксид;

(R)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(S)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)оксетан-3-ил)метанол;

(S)-5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-2-он;

(R)-5-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пирролидин-2-он;

3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этанол;

(R)-4-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидро-2H-тиопиран-1,1-диоксид;

6-(1-(2-(метилсульфонил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

N,N-диметил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этансульфонамид; 2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этансульфонамид;

4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

4-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(R)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пирролидин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(S)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пирролидин-2-илметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(R)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(пиперидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(S)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин;

1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон;

6-(1-(1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

2-метокси-1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон;

N-метил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

N,N-диметил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксамид;

2-амино-1-(4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-1-ил)этанон;

6-(1-(1-(метилсульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон;

N-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксамид;

N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-карбоксамид;

бис-N,N-диметил-P-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)фосфонамид;

2-метил-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;

циклопропил(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон;

2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутановая кислота;

2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1-ол;

2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

3-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)пентан-1-ол;

4-(1-(3-этил-1-((трифторметил)сульфонил)азетидин-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(1-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(3-метилпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентил)метанол;

6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(2-метилциклогептил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

2-(4-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол;

(R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол;

(R)-3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол;

3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(2R,3R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол;

2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пропан-1,3-диол;

(S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол;

(R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

(2S,3S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2,3-диол;

(2R)-3-(4-(4-(1-(1-фенилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(2R)-3-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((S)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((R)-втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((R)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((S)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((R)-4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(2R)-3-(4-(4-(1-(1-(3,3-дифторциклобутил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-3-метилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(S)-2-(4-(4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-2-(4-(4-(1-(пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(S)-2-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-2-(4-(4-(1-(втор-бутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((S)-пентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-2-(4-(4-(1-(4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-2-(4-(4-(1-(4-метилпентан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-метилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-диметилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

N-изопропил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)ацетамид;

1-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-(метиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-(метиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-(3-метоксиазетидин-1-ил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)-3-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

4,4,4-трифтор-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

3,3-диметил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

3-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(S)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(R)-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)тетрагидро-2H-пиран-4-ол;

2-метил-1-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;

транс-4-(4-(4-(1-(Пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол;

цис-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол;

(1S,3S)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутанол;

цис-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклогексанол;

((1S,3S)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутил)метанол;

((1R,3R)-3-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклобутил)метанол;

2-метил-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(S)-2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин;

(R)-2-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)морфолин;

(S)-2-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(R)-2-амино-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(R)-2-(диметиламино)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(1R,2S,4s)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол;

(1R,2S,4r)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентан-1,2-диол;

N-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)циклопропанамин;

4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)-6-(1-(2-(пирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(R)-6-(1-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

(S)-6-(1-(2-(3-метоксипирролидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

6-(1-(2-(3-фторазетидин-1-ил)этил)-1H-пиразол-4-ил)-4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин;

1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-4-ол;

(R)-1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-3-ол;

(S)-1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пирролидин-3-ол;

(S)-1-метил-3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)пирролидин-2-он;

(R)-1-метил-3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)пирролидин-2-он;

4-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-2-он;

(3-((2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)амино)циклобутил)метанол;

(1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперидин-4-ил)метанол;

1-(2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)этил)пиперазин-2-он;

(R)-2-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин;

(S)-2-метокси-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-амин;

2-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-3-(4-(4-(1-((1R,2R)-2-метилциклогексил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(1R,2R)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол;

(1S,2S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол;

(2S,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(2R,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(2R,3S)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(2S,3R)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

(3S,4R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол;

(3R,4S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)тетрагидрофуран-3-ол;

транс-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол;

(1s,3s)-1-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол;

(1s,3s)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол;

(1r,3r)-1-(гидроксиметил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанол;

(транс-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутил)метанол;

(цис-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутил)метанол;

(1r,3r)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(1s,3s)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(1r,3r)-N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(1s,3s)-N,N-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(1r,3r)-N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(1s,3s)-N-(2-гидроксиэтил)-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклобутанкарбоксамид;

(S)-2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;

2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон;

(R)-2-гидрокси-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;

2-гидрокси-2-метил-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)пропан-1-он;

(1-гидроксициклопропил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон;

(цис-3-гидроксициклобутил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон;

(транс-3-гидроксициклобутил)(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)метанон;

2-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон

1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)-2-(пирролидин-1-ил)этанон;

N,N-диметил-2-оксо-2-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)ацетамид;

(S)-3-амино-2-метил-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-2-ол;

4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-4-ол;

1-(4-гидрокси-4-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)пиперидин-1-ил)этанон;

2-амино-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон;

2-(метиламино)-1-(3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)азетидин-1-ил)этанон;

(3R,4R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пиперидин-3-ол;

(1S,2R)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол;

(1R,2S)-2-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)циклопентанол;

2,2-диметил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1-ол;

(1-((4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)метил)циклопропил)метанол;

(2R)-3-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-4,4,4-трифторбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклобутилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклобутилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-2,2-дифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол;

(R)-4-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)бутан-1,3-диол;

(R)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(S)-2-метил-3-(4-(4-(1-(пентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-((S)-2,2-дифторциклопропил)пропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклопропилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилбутан-2-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((1S,2R)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((1R,2S)-2-этилциклопентил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(S)-2-(4-(4-(1-(1,1,1-трифторпентан-3-ил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-((S)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-2-(4-(4-(1-(1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,3-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-(дициклопропилметил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол;

(R)-3-(4-(4-(1-(цис-2-метилциклобутил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-1,2-диол; и

(S)-1-(4-(4-(1-((R)-1-циклопропилпропил)-1H-пиразол-4-ил)пиразоло[1,5-a]пиразин-6-ил)-1H-пиразол-1-ил)пропан-2-ол;