Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство для назального применения
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к комбинированному противоаллергическому лекарственному средству для назального применения для лечения острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, в качестве вспомогательного метода лечения отита, при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области, содержащему фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из фенилэфрина гидрохлорида, и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из цетиризина гидрохлорида, цетиризина дигидрохлорида, а также фармацевтически приемлемые растворитель, увлажнитель, консервант, буфер, комплексообразующий агент, отличающемуся тем, что соотношение фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли к цетиризину или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:1 при следующем содержании компонентов, мас.%: фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль 0,05–1,05; цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль 0,05–1,05; увлажнитель 0,0015–8,5; консервант 0,005–0,3; буфер 0,02–1,1; комплексообразующий агент 0,005–0,1; растворитель остальное, и также относится к комбинированному противоаллергическому лекарственному средству для назального применения для лечения острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, в качестве вспомогательного метода лечения отита, при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области, содержащему фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из фенилэфрина гидрохлорида, и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из цетиризина гидрохлорида, цетиризина дигидрохлорида, а также фармацевтически приемлемые увлажнитель, консервант, буфер, комплексообразующий агент, отличающемуся тем, что соотношение фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли к цетиризину или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:1 при следующем содержании компонентов в 1 мл лекарственного средства, мг: фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль 0,5–10,5; цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль 0,5–10,5; увлажнитель 0,015–85,0; консервант 0,05–3,0; буфер 0,2–11; комплексообразующий агент 0,05–1,0; растворитель остальное. Группа изобретений обеспечивает высокий терапевтический эффект (противовоспалительный, противоотечный, антигистаминный) и повышенный срок годности, а также обеспечивает снижение риска возникновения побочных эффектов и развития осложнений. 2 н. и 3 з.п. ф-лы, 1 табл.
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности, в частности к стабильному лекарственному средству для лечения острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, отита (в качестве вспомогательного метода лечения), при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области. Лекарственное средство содержит фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, а также фармацевтически приемлемый растворитель. Лекарственное средство по изобретению может дополнительно содержать увлажнитель, консервант, комплексообразующий агент и фармацевтически приемлемый буфер, способный поддерживать рН приблизительно от 4 до 8.
Аллергический ринит - глобальная проблема здравоохранения, поразившая по разным оценкам от 10% до 25% населения планеты [Kay А.В., 2001, Bousquet J., Van Cauvenberge P., Khaltaev N., 2002]. Наблюдавшийся в развитых странах двукратный прирост числа заболевших в период с 1960 по 1990 гг. увеличил масштабы заболевания до уровня эпидемии. Только в США аллергическим воспалением слизистой оболочки носовой полости, по разным оценкам, страдают 10-30% взрослого и около 40% детского населения [Рязанцев С.В., 2008, Gentile D.A., Michaels М., Skoner D.P., 2002]. Реальное же число заболевших установить сложно, поскольку за лечением обращаются не все пациенты, предпочитая самостоятельно бороться с проблемой.
Постоянная заложенность носа и другие симптомы ринита, ежедневно беспокоящие пациентов, способствуют их невротизации, снижению физической, профессиональной и социальной активности, вызывают нарушение сна. Несмотря на то, что заболевание не всегда протекает тяжело, оно существенно снижает качество жизни пациента (85% случаев), его продуктивность (40%) и работоспособность [Соколов А.С., 2001, Рязанцев С.В., 2008]. Аллергический ринит - причина ежегодно пропущенных 100 млн рабочих и 1,5 млн школьных дней. Непрямые затраты на лечение аллергического воспаления слизистой оболочки полости носа в США ежегодно составляют 4 млрд долларов, прямые - 6 млрд долларов, при общем числе посещений врача свыше 16 млн, в Европе прямые затраты, связанные с аллергическим ринитом, ежегодно равняются 1-1,5 млрд. евро, а непрямые затраты - 1,5-2 млрд евро [Лопатин А.С., 2002, Weber R.W., 2008].
При оценке социально-экономического значения болезни необходимо учитывать ассоциации аллергического ринита с другими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, синуситами, средним отитом, полипозом носа, инфекциями дыхательных путей [Rowe-Jones J.M., 1997, Coste А., 2000]. Так, в ходе клинических исследований DREAMS было установлено, что астма встречается у 25% больных, страдающих аллергическим ринитом, в то время как распространенность заболевания у здоровых пациентов составляет только 2% [Bousquet J., van Cauwenberge P., Khaltaev N. et al., 2001].
Широкое распространение аллергического ринита обусловливает необходимость внедрения в практику новых лекарственных средств, способствующих более эффективной терапии данной патологии [Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2004, Преферанская Н.Г., 2007, Meltzer Е.О., 1999]. Успех в лечении во многом определяется возможностью проникновения лекарственных препаратов непосредственно в очаг воспаления. К тому же это позволяет избежать осложнений системной терапии. Местное лечение обычно хорошо переносится больными и уменьшает возможность развития аллергических реакций, а также осложнений со стороны ЖКТ.
Слизистая оболочка носа играет роль защитного барьера для огромного количества потенциально вредных биологических и неорганических внешних агентов окружающей среды. Эта способность реализуется за счет работы мукоцилиарного транспорта (так называемого иммунного очищения), который представлен физиологическим соотношением фракций золь/гель в составе носовой слизи, нормальной работой ресничек назального эпителия, наличием секреторных иммуноглобулинов А, оптимальным клеточным составом слизистой оболочки полости носа [Быкова В.П., 1999].
Основным проявлением подавляющего большинства заболеваний полости носа является отек слизистой оболочки, который может быть следствием воспаления (вирусного, бактериального, аллергического). Несмотря на разницу патогенетических механизмов упомянутых явлений, общим для всех является подход к терапии - применение назальных деконгестантов.
Назальные деконгестанты представляют собой ключевое звено в патогенетической терапии острых ринитов различной этиологии, сопровождающимися затруднением носового дыхания. Применение назальных деконгестантов приводит к быстрой и эффективной ликвидации симптомов заложенности носа и ринореи [Taverner D, Latte GJ., 2009].
Для достижения этой цели применяют адренергические лекарственные средства, стимулирующие α-адренорецепторы. Их противоотечное действие при нанесении препарата на слизистую оболочку носовых ходов реализуется за счет сужения сосудов и уменьшения притока крови к венам. Вследствие сосудосуживающего действия уменьшается отечность, гиперемия, экссудация слизистых оболочек носа, его придаточных пазух и евстахиевой трубы [Deitmer Т., Scheffler R., 1993, Kimihiro Ohkudo, Masakazu Ikeda et al., 1998].
В последнее время широкое распространение получили комбинированные назальные деконгестанты, в состав которых помимо сосудосуживающего вещества, входят компоненты, обладающие противоаллергическим, муколитическим, противовоспалительным или антибактериальным действием.
Раскрытая в настоящем изобретении комбинированный препарат представляет собой жидкую фармацевтическую композицию для назального применения, содержащую деконгестант и антагонист периферических H1-рецепторов, оказывающую противоаллергическое и противоконгестивное действия.
Фенилэфрин - α1-адреномиметик, при местном применении оказывает селективное умеренное сосудосуживающее действие за счет стимуляции α1-адренорецепторов, расположенных в сосудах. Быстро и надолго устраняет отек и гиперемию слизистой оболочки полости носа и его придаточных пазух, выраженность экссудативных проявлений, восстанавливает свободное дыхание, снижает давление в параназальных полостях и в среднем ухе [Кукес В.Г., Стародубцев А.К., 2004, РЛС, 2008].
Цетиризин - высокоселективный антагонист периферических H1-рецепторов 3-го поколения. Является активным метаболитом гидроксизина, обладающим гораздо менее выраженным седативным действием. Цетиризин почти не метаболизируется в организме, и скорость его выведения зависит от функции почек. Характерной его особенностью является высокая способность проникновения в кожу. Цетиризин ни в эксперименте, ни в клинике не оказывал какого-либо аритмогенного влияния на сердце. Его эффект проявляется через 2 часа после применения и продолжается более 24 часов. При курсовом применении толерантность к цетиризину не развивается.
Как известно, и α1-, и α2-адреномиметики способны уменьшать сосудистую дилатацию и застой, однако, α2-адреномиметики, кроме того, снижают кровоток в слизистой оболочке, что приводит к ее ишемии, атрофии и нарушению нормальной физиологической функции. В то время как α1-селективность обеспечивает противозастойный эффект без повреждения слизистой оболочки носа. То есть, α1-адреномиметик фенилэфрин при местном применении не вызывает морфологического и функционального повреждения слизистой оболочки носа даже при его длительном применении.
Ближайший аналог предлагаемой фармацевтической композиции описан в заявке JP 2002348240 - назальная фармацевтическая композиция для лечения ринита, снижающая заложенность носа, содержит цетиризин (или его соли) и фелиэфрин;
Другим аналогом (RU 2468787) является жидкая фармацевтическая композиция, содержащая фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль, причем указанный по существу не содержащий альдегидов полиэтиленгликоль имеет общее содержание альдегидов менее чем 10 млн-1, причем значение рН в указанной композиции составляет ниже чем 5,4. Указанная композиция может дополнительно содержать цетиризин.
Задачей настоящего изобретения является разработка комбинированного лекарственного средства для назального применения, содержащей фенилэфрин и цетиризин или их фармацевтически приемлемые соли, качественный и количественный состав которой обеспечит высокую технологичность производства с использованием доступных компонентов при обеспечении длительной стабильности, достижение высокого терапевтического эффекта, увлажняющей способности и отсутствия раздражающего действия.
Технический результат, который обеспечивается использованием изобретения, выражается в высоком терапевтическом эффекте (противовоспалительный, противоотечный, антигистаминный) предлагаемого комбинированного препарата с повышенным сроком годности, а также в снижении риска возникновения побочных эффектов и развития осложнений.
Указанный технический результат достигается тем, что комбинированное лекарственное средство по изобретению содержит два активных компонента с определенным количественным содержанием, фармацевтически приемлемый растворитель и может дополнительно содержать определенное количество вспомогательных веществ.
Так, лекарственное средство по изобретению содержит фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, причем содержание фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли и цетиризина или его фармацевтически приемлемой соли в лекарственном средстве составляет, мас. %:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,05-1,05 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,05-1,05 |
В другом варианте изобретения лекарственное средство содержит фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, причем содержание фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли и цетиризина или его фармацевтически приемлемой соли в 1 мл лекарственного средства составляет, мг:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5-10,5 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5-10,5 |
В качестве фармацевтически приемлемого растворителя средство может содержать, например, воду очищенную.
Лекарственное средство по изобретению может дополнительно содержать по меньшей мере одно вспомогательное вещество, выбранное из увлажнителя, консерванта, фармацевтически приемлемого буфера, комплексообразующего агента. В качестве вспомогательных веществ могут быть использованы: в качестве увлажнителя - глицерол, в качестве консерванта - бензалкония хлорид, в качестве фармацевтически приемлемого буфера - натрия гидрофосфат или калия дигидрофосфат или их смесь, в качестве комплексообразующего агента - динатрия эдетат. Также в качестве вспомогательных веществ могут быть использованы глицерин, пропиленгликоль, ПЭО 400, сорбитол, натрия гидрофосфат двузамещенный безводный, калия дигидрофосфат однозамещенный, натрия дигидрофосфат дигидрат, натрия хлорид.
Содержание каждого отдельного вспомогательного вещества в лекарственном средстве может составлять, мас. %:
| увлажнитель | 0,0015-8,5 |
| консервант | 0,005-0,3 |
| фармацевтически приемлемый буфер | 0,02-1,1 |
| комплексообразующий агент | 0,005-0,1 |
В другом варианте изобретения содержание каждого отдельного вспомогательного вещества в 1 мл лекарственного средства может составлять, мг:
| увлажнитель | 0,015-85,0 |
| консервант | 0,05-3,0 |
| фармацевтически приемлемый буфер | 0,2-11 |
| комплексообразующий агент | 0,05-1,0 |
В другом варианте лекарственное средство по изобретению на основе фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соль и цетиризина или его фармацевтически приемлемой соли может содержать все перечисленные вспомогательные вещества при следующем количестве в 1 мл лекарственного средства, мг:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5-10,5 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5-10,5 |
| увлажнитель (глицерол) | 0,015-85,0 |
| консервант (бензалкония хлорид) | 0,05-3,0 |
| фармацевтически приемлемый буфер (натрия гидрофосфат) | 0,2-11 |
| фармацевтически приемлемый буфер (калия дигидрофосфат) | 0,2-11 |
| комплексообразующий агент (динатрия эдетат) | 0,05-1,0 |
| вода очищенная | остальное (до 1 мл) |
Оптимальный терапевтический эффект наблюдается при значении рН лекарственного средства приблизительно от 4 до 8. Указанное значение рН может достигаться добавлением фармацевтически приемлемого буфера или другого вспомогательного вещества, регулирующего рН, в количестве 1-11 мг в 1 мл лекарственного средства, например, лимонной кислоты, гидроксида натрия, соляной кислоты. Содержание указанного вспомогательного вещества, регулирующего рН, в 1 мл лекарственного средства составляет 0,2-11 мг (0,02-1,1 мас. %).
Проведенные исследования терапевтической эффективности и безопасности свидетельствуют, что лекарственное средство по изобретению может применяться для лечения острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, в качестве вспомогательного метода лечения отита, при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области.
Описание способа получения фармацевтической композиции
1. Подготовка сырья
1.1. Просев сырья (по необходимости)
Просеивание фенилэфрина гидрохлорида, цетиризина дигидрохлорида, натрия гидрофосфата, калия дигидрофосфата и динатрия эдетата производят на сите металлическом, с номинальным размером отверстий 0,5 мм.
1.2. Фильтрование сырья
Фильтрование глицерола и бензалкония хлорида производят через сито капроновое заправленное слоем ткани капроновой арт. 55 ПА.
2. Приготовление геля
В реактор загружают воду очищенную, глицерол, натрия гидрофосфат, калия дигидрофосфат, динатрия эдетат, расчетное количество фенилэфрина гидрохлорида и цетиризина дигидрохлорида и перемешивают в течение 20 минут (до растворения компонентов).
Загружают в реактор бензалкония хлорида раствор 50%, перемешивают 30 минут. Выгружают с помощью насоса раствор в межоперационные емкости через фильтрующее устройство.
Возможность осуществления изобретения может быть подтверждена следующими примерами, которые служат для иллюстрации, но не ограничивают объем изобретения:
1. Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство для назального применения для лечения по меньшей мере одного состояния, выбранного из острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, в качестве вспомогательного метода лечения отита, при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области, содержащее фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из фенилэфрина гидрохлорида, и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из цетиризина гидрохлорида, цетиризина дигидрохлорида, а также фармацевтически приемлемые растворитель, увлажнитель, консервант, буфер, комплексообразующий агент, отличающееся тем, что массовое соотношение фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли к цетиризину или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:1 при следующем содержании компонентов в лекарственном средстве, мас.%:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,05–1,05 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,05–1,05 |
| увлажнитель | 0,0015–8,5 |
| консервант | 0,005–0,3 |
| буфер | 0,02–1,1 |
| комплексообразующий агент | 0,005–0,1 |
| растворитель | остальное |
2. Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство для назального применения для лечения по меньшей мере одного состояния, выбранного из острого ринита, аллергического ринита, вазомоторного ринита, хронического ринита, синусита, в качестве вспомогательного метода лечения отита, при подготовке к хирургическим вмешательствам в области носа, для устранения отека слизистой оболочки полости носа и придаточных пазух после хирургических вмешательств в этой области, содержащее фенилэфрин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из фенилэфрина гидрохлорида, и цетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, выбранную из цетиризина гидрохлорида, цетиризина дигидрохлорида, а также фармацевтически приемлемые растворитель, увлажнитель, консервант, буфер, комплексообразующий агент, отличающееся тем, что массовое соотношение фенилэфрина или его фармацевтически приемлемой соли к цетиризину или его фармацевтически приемлемой соли составляет 1:1 при следующем содержании компонентов в 1 мл лекарственного средства, мг:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5–10,5 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 0,5–10,5 |
| увлажнитель | 0,015–85,0 |
| консервант | 0,05–3,0 |
| буфер | 0,2–11 |
| комплексообразующий агент | 0,05–1,0 |
| растворитель | остальное |
3. Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит воду очищенную, в качестве увлажнителя содержит глицерол, или пропиленгликоль, или ПЭО 400, или сорбитол, в качестве консерванта содержит бензалкония хлорид, в качестве буфера содержит натрия гидрофосфат, или калия дигидрофосфат, или их смесь, в качестве комплексообразующего агента содержит динатрия эдетат.
4. Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что pH лекарственного средства составляет приблизительно от 4 до 8.
5. Комбинированное противоаллергическое лекарственное средство по любому из пп. 1 и 2, отличающееся тем, что в качестве растворителя содержит воду очищенную, в качестве увлажнителя содержит глицерол, в качестве консерванта содержит бензалкония хлорид, в качестве буфера содержит натрия гидрофосфат и калия дигидрофосфат, в качестве комплексообразующего агента содержит динатрия эдетат при следующем содержании компонентов в 1 мл лекарственного средства, мг:
| фенилэфрин или его фармацевтически приемлемая соль | 2,5 |
| цетиризин или его фармацевтически приемлемая соль | 2,5 |
| глицерол | 40,0 |
| бензалкония хлорида раствор 50% | 0,1 (в пересчете на 100%) |
| натрия гидрофосфат | 2,5 |
| калия дигидрофосфат | 1,5 |
| динатрия эдетат | 0,2 |
| вода очищенная | остальное |
