Композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку и ее применение

Группа изобретений относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку. Композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, биологически активный компонент и вспомогательное вещество, где массовое процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 40-90%, массовое процентное содержание биологически активного компонента составляет 10-40%, и массовое процентное содержание вспомогательного вещества составляет 0-50%; и при этом вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 4000 мПа⋅с до 200000 мПа⋅с; и биологически активный компонент представляет собой пробиотик. Состав для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, который содержит композицию. Применение композиции для приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку. Способ приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку. Вышеописанная композиция обеспечивает улучшенную эффективность направленной доставки в толстую кишку и повышенные биодоступность и активность биологически активного компонента in-vivo, процент высвобождения пробиотика в толстой кишке составляет более 45%. 4 н. и 5 з.п. ф-лы, 7 пр., 2 табл., 2 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящая заявка относится к области пищевых продуктов, продуктов медицинского назначения и лекарств и, в частности, относится к композиции для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, а также к содержащим ее составам и способам приготовления.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Биологически активный компонент представляет собой большой класс компонентов, обладающих физиологической активностью. Принимаемый внутрь соответствующий биологически активный компонент может играть важную роль в повышении качества питания, профилактике и лечении заболеваний и охране здоровья. Однако при приеме внутрь большинства биологически активных компонентов часто возникают следующие проблемы: 1) действие большинства биологически активных компонентов значительно снижается под влиянием среды верхних отделов пищеварительного тракта (например, желудочного сока, пищеварительных ферментов и т.п.), в результате чего такие биологически активные компоненты не могут действовать в полной мере; 2) после приема внутрь биологически активные компоненты в основном находятся в желудке и тонком кишечнике, где компонент не может эффективно абсорбироваться и использоваться организмом человека, что легко может приводить к соответствующему(щим) нарушению(ям) в организме; 3) ненадлежащие условия производства и обработки (например, температура, влажность и введение некоторых растворителей) могут снижать активность компонента.

Направленная на решение вышеизложенных проблем, система направленной доставки в толстую кишку позволяет избежать высвобождения активной субстанции в желудке, двенадцатиперстной, тощей и подвздошной кишках, но при этом обеспечить доставку активной субстанции непосредственно в толстую кишку пациента и высвобождение ее в толстой кишке с применением соответствующего способа. В этом случае локальная концентрация активной субстанции в толстой кишке будет повышенной, и, таким образом, активная субстанция сможет абсорбироваться и в полной мере выполнить свою роль в лечении и оказании медицинской помощи. При этом исключается высвобождение активной субстанции в желудке и тонком кишечнике, в результате чего уменьшаются нежелательные реакции, а биодоступность активной субстанции, которая легко падает под воздействием кислоты желудка, метаболизирования пепсином или ферментами поджелудочной железы, возрастает. Соответственно, вышеизложенные недостатки практически устраняются.

Лекарственные формы разрабатываются с учетом современных технологий производства лекарственных препаратов. Системы доставки для направленного введения в толстую кишку, в основном, делятся на следующие классы: система доставки с отсроченным высвобождением лекарственных средств, рН-зависимая система доставки лекарственных средств, активируемая ферментами система доставки лекарственных средств, система доставки лекарственных средств, чувствительная к давлению, и система доставки лекарственных средств, основанная на введении пролекарств. Система с отсроченным высвобождением лекарственных средств не позволяет лекарству высвободиться в желудке и тонком кишечнике, но обеспечивает возможность высвобождения лекарственного средства при попадании в толстую кишку посредством своих характеристик, обеспечивающих отсроченное высвобождение, в частности необходимо от 5 до 6 часов для того, чтобы субстанция последовательно прошла через желудок и тонкий кишечник и затем достигла толстой кишки. В случае рН-зависимой системы доставки лекарственных средств для достижения цели высвобождения в толстой кишке используют разницу в рН в отделах желудочно-кишечного тракта путем выбора способа нанесения покрытия. Процесс нанесения покрытия сложен. Также в этом процессе необходимо использовать растворитель, который должен полностью улетучиться при определенной температуре. Таким образом, очень вероятно, что в результате такого процесса значительно снизится активность биологически активного компонента. Несмотря на то, что в настоящее время большое внимание уделяют активируемой ферментами системе доставки лекарственных средств, системе доставки лекарственных средств, чувствительной к давлению, и системе доставки лекарственных средств, основанной на введении пролекарств, они ограничены своей нетрадиционностью, неизбежной сложностью и даже необходимостью применения специальных устройств и сложных этапов производства. Такие ограничения не только увеличивают трудоемкость исследования и разработки, но также существенно снижают возможность производства такого продукта в больших масштабах.

Активность биологически активного компонента, в частности полезного микроорганизма, с трудом сохраняется под влиянием немного повышенной температуры или влажности, растворителей или других материалов, применяемых в процессе получения соответствующих препаратов. Таким образом, исследование и разработка систем для его направленной доставки в толстую кишку во многом ограничены. Более сложный процесс получения часто приводит к большему снижению активности. В результате до настоящего времени на рынке не появилось подходящего продукта для направленной доставки пробиотиков в толстую кишку.

Существующие технологии приготовления пробиотиков обеспечивают возможность прохождения пробиотическими бактериями через желудок и высвобождения их в тонком кишечнике. Однако, несмотря на это, если пробиотик накапливается в избытке в тонком кишечнике, могут возникнуть проблемы безопасности, такие как тяжелый дисбактериоз кишечника (CN 200910229403.2). Несмотря на то, что существующие технологии приготовления пробиотиков могут обеспечивать доставку пробиотиков в дистальные отделы желудочно-кишечного тракта, включая подвздошную кишку, они не могут обеспечить направленную доставку непосредственно в толстую кишку, и поэтому не позволяют достичь уровня максимального использования пробиотиков (US 2016022592). Существующие технологии приготовления пробиотиков также имеют проблемы безопасности, связанные с применяемыми вспомогательными веществами (ALBERTINI В, VITALI В, PASSERININ, et al. Development of microparticulate systems for intestinal delivery of Lactobacillus acidophilus and Bifidobacterium lactis [J]. European Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 40 (4):359-366.). Существующие технологии приготовления пробиотиков не позволяют избежать влияния применяемых в процессе приготовления растворителей, повышенной температуры или влажности при приготовлении и т.п. на активность пробиотиков (KLEMMER K J, KORBER D R, NICHOLAS Н, et al. Pea proteinbased capsules for probiotic and prebiotic delivery [J]. International Journal of Food Science and Technology, 2011, 46 (11):2248-2256.). Чтобы соответствовать требованиям для эффективных пероральных лекарственных форм, существующие технологии приготовления пробиотиков требуют большого объема вспомогательных веществ, и, следовательно, количество жизнеспособных организмов оказывается относительно низким. Более того, существующие технологии приготовления пробиотиков включают сложный процесс приготовления, и их трудно применять для промышленного производства (CALINESCU С, MATEESCU М А. Carboxymethyl high amylase starch: chitosan self-stabilized matrix for probiotic colon delivery [J]. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 2008, 70 (2):582-589.).

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении композиции для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, а также состава, содержащего такую композицию, благодаря которому большинство биологически активных компонентов могут проходить через желудок и тонкий кишечник и высвобождаться при достижении толстой кишки, в результате чего увеличивается биодоступность биологически активного компонента, что приводит к повышению его активности in-vivo. Соответственно, обозначенные выше проблемы, существовавшие в уровне техники, решены.

Настоящее изобретение обеспечивается следующим образом:

Согласно одному аспекту, в настоящем изобретении предложена композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку на основе гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, биологически активный компонент и вспомогательное вещество, где массовое процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 10-99%, массовое процентное содержание биологически активного компонента составляет 1-60%, и массовое процентное содержание вспомогательного вещества составляет 0-80%; более предпочтительно массовое процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 40-90%, массовое процентное содержание биологически активного компонента составляет 10-40%, и массовое процентное содержание вспомогательного вещества составляет 0-50%; при этом вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет более 1000 мПа⋅с.

Предпочтительно вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 15000 мПа⋅с до 200000 мПа⋅с.

Предпочтительно биологически активный компонент представляет собой микроорганизмы. Более предпочтительно микроорганизмы представляют собой пробиотики, и пробиотики включают одно или более из следующих: бифидобактерии, лактобациллы и грамположительные кокки, которые разрешено использовать в продуктах питания, продуктах медицинского назначения и лекарствах; предпочтительно бифидобактерии представляют собой одно или более из следующих: bifidobacterium lactis, bifidobacterium infantis, bifidobacterium bifidum, bifidobacterium longum, bifidobacterium breve и bifidobacterium adolescentis; лактобациллы представляют собой одно или более из следующих: lactobacillus acidophilus, lactobacillus casei, lactobacillus crispatus, lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus (lactobacillus bulgaricus), lactobacillus delbrueckii subspecies, lactobacillus fermentum, lactobacillus gasseri, lactobacillus helveticus, lactobacillus johnsonii, lactobacillus paracasein lactobacillus planterum, lactobacillus reuteri, lactobacillus rhamnosus и lactobacillus salivarius; грамположительные кокки представляют собой одно или более из следующих: streptococcusfaecalis и lactococcus.

Более предпочтительно количество пробиотиков в композиции для направленной доставки в толстую кишку составляет 0,001-120 миллиардов КОЕ/г.

Предпочтительно вспомогательное вещество содержит питательную субстанцию, способствующее стабильному выживанию биологически активного компонента, при этом питательная субстанция может представлять собой пребиотики, такие как фруктоолигосахарид, галактоолигосахарид, ксилоолигосахарид, лактосукроза, соевый олигосахарид, пектин, инулин, порошок клюквы и т.п., витамины и/или сахарные спирты.

Предпочтительно вспомогательное вещество дополнительно содержит медицинское вспомогательное вещество или пищевую добавку, способствующую направленной доставке биологически активного компонента в толстую кишку, такую как пектин, альгинат натрия и хитозан.

Предпочтительно вспомогательное вещество дополнительно содержит другие вспомогательные вещества, способные оптимизировать свойства самого состава, такие как дополнительные связующие (гуммиарабик, гуаровая камедь, альгиновая кислота, гидроксиметилцеллюлоза, декстрин, карбомер, мальтоза, желатин, глюкоза, этилцеллюлоза, метилцеллюлоза, полиэтиленоксид или повидон), наполнители (крахмал, прессуемый крахмал, модифицированный крахмал, сорбит, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, сахарная пудра, декстрин, неорганическая соль, безводная лактоза и лактат кальция), лубриканты (стеарат магния, стеариновая кислота, минеральное масло, полиэтиленгликоль, порошок талька и диоксид кремния) и разрыхлители (карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза, кроскармеллоза натрия, кросповидон и сухой крахмал).

Согласно второму аспекту, в настоящем изобретении предложен состав для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, который содержит композицию для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку по настоящему изобретению.

Предпочтительно лекарственная форма состава представляет собой таблетку; более предпочтительно масса таблетки составляет ≤ 500 мг на таблетку, и диаметр составляет ≤ 10 мм. Такая лекарственная форма может дополнительно способствовать высвобождению биологически активного компонента в толстой кишке, где существует большое количество бактериальной флоры, в то же время в желудке, тонком кишечнике и подвздошной кишке биологически активный компонент в этой лекарственной форме высвобождается только частично или в малом количестве.

Согласно третьему аспекту, предложено применение композиции для направленной доставки биологически активного компонента по настоящему изобретению для приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку.

Согласно четвертому аспекту, предложен способ приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку по настоящему изобретению, включающий:

(1) смешивание гидроксипропилметилцеллюлозы, биологически активного компонента и вспомогательного вещества при рабочей температуре < 28°С и влажности < 40%; и

(2) сухое прессование смеси непосредственно в таблетки или сухое гранулирование с последующим прессованием в таблетки.

В настоящем изобретении гидроксипропилметилцеллюлозу комбинируют с биологически активным компонентом впервые. Таблетки для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку по настоящему изобретению получают прямым сухим прессованием порошка или сухим гранулированием с последующим прессованием в таблетки, используя замедленный характер высвобождения и адгезивный эффект гидроксипропилметилцеллюлозы. Таким образом, исключается негативное воздействие растворителя и температуры, применяемых при влажном гранулировании и традиционных способах нанесения покрытия, на активность биологически активного компонента, описанное в существующих статьях, касающихся направленной доставки в толстую кишку. К тому же, предлагаемый процесс приготовления прост и легок для промышленного производства. Благодаря нескольким эффектам гидроксипропилметилцеллюлозы приготовленная таблетка для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, в сравнении с доступными на рынке таблетками биологически активного компонента, позволяет биологически активному компоненту противостоять воздействию среды желудка и тонкого кишечника, не метаболизируясь и не разрушаясь, проходя таким образом через желудок и тонкий кишечник и высвобождаясь при достижении толстой кишки. В результате, возможные негативные влияния на тонкий кишечник могут быть снижены, а биодоступность биологически активного компонента будет увеличена.

Соответственно, его активность in-vivo вырастет. Применение других вспомогательных веществ может быть значительно снижено, особенно для пробиотического состава, в результате чего содержание бактерий в каждой таблетке заметно вырастет. Следовательно, количество препарата для ежедневного приема снижается до 1-2 штук с традиционных 9 штук в случае доступных на рынке таблеток. К тому же, размер таблетки можно уменьшить, что сделает ее более удобной для проглатывания.

По сравнению с аналогами, композиция по настоящему изобретению имеет значительно улучшенный эффект направленной доставки в толстую кишку; и в композиции по настоящему изобретению могут использоваться пищевые вспомогательные вещества, что приводит к чрезвычайно высокой безопасности. К тому же способ по изобретению является простым и с легкостью может применяться в промышленном производстве. Следовательно, настоящее изобретение имеет большое значение для разработки в пищевой, медицинской и фармацевтической промышленности.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

ФИГ. 1. График кривых растворения таблеток из примеров 1-7, последовательно подвергавшихся воздействию искусственного желудочного сока в течение 2 часов, искусственного кишечного сока в течение 3 часов и искусственной жидкости толстой кишки в течение 18 часов.

ФИГ. 2. График кривых растворения таблеток, приготовленных с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы различной вязкости, последовательно подвергавшихся воздействию искусственного желудочного сока в течение 2 часов, искусственного кишечного сока в течение 3 часов и искусственной жидкости толстой кишки в течение 18 часов.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Предлагаемые технические решения и результаты их применения описываются далее на следующих конкретных примерах. Следует понимать, что примеры настоящего изобретения используются только с целью проиллюстрировать конкретные варианты настоящего изобретения и не применяются для ограничения объема патентной охраны настоящего изобретения. Простое усовершенствование настоящего изобретения, основанное на настоящей концепции, находится в пределах заявленного объема изобретения.

Если не указано иное, все реагенты или приборы, используемые в следующих примерах, являются традиционными реагентами или приборами и доступны на рынке; рабочие способы являются традиционными способами в данной области, специалист в данной области с учетом уровня знаний и экспериментальных навыков может провести эксперименты, описанные ниже, чтобы получить соответствующие результаты.

Порошок пробиотических бактерий, применяемый в настоящем изобретении, содержит: bifidobacterium lactis BLa80, bifidobacterium longum BL21, lactobacillus acidophilus LA85 и bifidobacterium bifidum ВШ32 компании Jiangsu Zishiweikang Biotechnology со., Ltd; lactobacillus rhamnosus R11, bifidobacterium longum R175 и bifidobacterium lactis lafti B84 компании LALLEMAND, Франция. Гидроксипропилметилцеллюлоза K4M, K15M и K100M, применяемая в настоящем изобретении, произведена компанией Anhui Sunhere Excipients со.,Ltd. Гидроксипропилметилцеллюлоза K100LV и К200М, применяемая в настоящем изобретении, произведена компанией Dow chemistry, США.

Пример 1

Рецептура: 85% масс, гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К15М вязкостью 15000 мПа⋅с) и 15% масс. порошка bifidobacterium lactis BLa80 (с количеством жизнеспособных организмов 1,0*10¹¹ КОЕ/г).

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре, просеяны через сито 100 меш и снова равномерно перемешаны;

(2) Порошковая смесь была подвергнута грануляции при помощи гранулятора сухого типа GL2-25 (производитель Zhangjiagang Create Mechanical Manufacturing со., LTD) и прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 150 мг и диаметр 8 мм. Количество жизнеспособных bifidobacterium lactis, содержащихся в таблетке, составило 1,5*10¹⁰ КОЕ/г.

Пример 2

Рецептура: 65% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К200М вязкостью 200000 мПа⋅с), 30% масс. порошка lactobacillus rhamnosus R11 (с количеством жизнеспособных организмов 1,5*10¹¹ КОЕ/г) и 5% масс. стеарата магния.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре;

(2) Порошковая смесь была подвергнута прямому сухому прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 450 мг и диаметр 10 мм. Количество жизнеспособных lactobacillus rhamnosus, содержащихся в таблетке, составило 4,5*10¹⁰ КОЕ/г.

Пример 3

Рецептура: 65% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К100М вязкостью 100000 мПа⋅с), 30% масс. порошка lactobacillus acidophilus LA85 (с количеством жизнеспособных организмов 1,0*10¹¹ КОЕ/г) и 5% масс. стеарата магния.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре;

(2) Порошковая смесь была подвергнута прямому сухому прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 300 мг и диаметр 10 мм. Количество жизнеспособных lactobacillus acidophilus, содержащихся в таблетке, составило 3,0*10¹⁰ КОЕ/г.

Пример 4

Рецептура: 45% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К200М вязкостью 200000 мПа⋅с), 25% масс. порошка bifidobacterium lactis BLa80 (с количеством жизнеспособных организмов 1,0*10¹¹ КОЕ/г), 25% масс. порошка bifidobacterium longum BL21 (с количеством жизнеспособных организмов 1,5*10¹¹ КОЕ/г) и 5% масс. стеарата магния.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре;

(2) Порошковая смесь была подвергнута прямому сухому прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 300 мг и диаметр 10 мм. В таблетке количество жизнеспособных bifidobacterium lactis составило 2,5*10¹⁰ КОЕ/г, и количество жизнеспособных bifidobacterium longum составило 3,75*10¹⁰ КОЕ/г.

Пример 5

Рецептура: 70% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К4М вязкостью 4000 мПа⋅с), 20% масс. безводной лактозы, 5% масс. мальтита, 3% масс. порошка bifidobacterium bifidum BBi32 (с количеством жизнеспособных организмов 1,5*10¹¹ КОЕ/г), 1% масс. диоксида кремния и 1% масс. стеарата магния.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре; и

(2) Порошковая смесь была подвергнута прямому сухому прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 300 мг и диаметр 10 мм. Количество жизнеспособных bifidobacterium bifidum, содержащихся в таблетке, составило 4,5*10⁹ КОЕ/г.

Пример 6

Рецептура: 13% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К100М вязкостью 100000 мПа⋅с), 30% масс. порошка bifidobacterium longum R175 (с количеством жизнеспособных организмов 5*10¹⁰ КОЕ/г), 25% масс. изомальтита, 15% масс. инулина, 10% масс. лактата кальция, 5% масс. пектина и 2% масс. стеарата магния.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре; и

(2) Порошковая смесь была подвергнута прямому сухому прессованию в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 300 мг/таблетка и диаметр 10 мм. Количество жизнеспособных bifidobacterium longum, содержащихся в таблетке, составило 1,5*10¹⁰ КОЕ/г.

Пример 7

Рецептура: 45% масс. гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ К100М вязкостью 100000 мПа⋅с), 20% масс. фруктоолигосахарида, 15% масс. порошка lactobacillus acidophilus R418 (с количеством жизнеспособных организмов 1,5*10¹¹ КОЕ/г), 10% масс. порошка bifidobacterium lactis lafti В84 (с количеством жизнеспособных организмов 1*10¹¹ КОЕ/г), 5% масс. порошка клюквы и 1% масс. сорбита.

Способ приготовления:

(1) Материалы были равномерно перемешаны в соответствии с количествами, указанными в рецептуре; и

(2) Порошковая смесь была подвергнута гранулированию при помощи гранулятора сухого типа с последующим прессованием в таблетки. Каждая отдельная таблетка имела массу 450 мг и диаметр 10 мм. Количество жизнеспособных lactobacillus acidophilus, содержащихся в таблетке, составило 2,25*10¹⁰ КОЕ/г, и количество жизнеспособных bifidobacterium lactis составило 1*10¹⁰ КОЕ/г.

Экспериментальный пример 1: Испытание на растворимость примеров настоящего изобретения

Поскольку пробиотики чувствительны и к температуре, и к воде, и для испытания на растворимость было необходимо отбирать растворяющие жидкости в разные моменты времени, в испытаниях в качестве модели лекарственного средства для оценки способности лекарственного средства к высвобождению в толстой кишке вместо пробиотиков применяли 5-аминосалициловую кислоту.

В соответствии с Китайской фармакопеей (издание 2015 г., четвертая часть, 0931 методы определения скорости растворения и скорости высвобождения, первый метод - метод вращающейся корзинки, 50 об/мин, 37°С), таблетку, приготовленную способом и по рецептуре, указанным в вышеупомянутых примерах (в которых пробиотики заменены соответствующим количеством 5-аминосалициловой кислоты), помещали во вращающуюся корзинку и последовательно подвергали воздействию искусственного желудочного сока (рН 1,2) в течение 2 часов, искусственного кишечного сока (рН 6,8) в течение 3 часов и искусственной жидкости толстой кишки (рН 7,8) в течение 18 часов перед испытанием на растворимость. Результаты растворимости таблеток из разных примеров показаны на ФИГ. 1. Высвобождение в толстой кишке в процентах показано в таблице 1.

Как видно из результатов, показанных на ФИГ. 1 и в таблице 1, высвобождение в толстой кишке в процентах для всех таблеток из примеров 1-7 превышал 45%, что указывает на значительную эффективность направленной доставки в толстую кишку.

Экспериментальный пример 2: Испытание на растворимость таблеток, приготовленных с использованием гидроксипропилметилцеллюлозы различной вязкости.

Согласно способам, указанным в настоящем изобретении, таблетки были приготовлены с использованием 90% масс, гидроксипропилметилцеллюлозы пяти разных вязкостей (ГПМЦ K100LV вязкостью 100 мПа⋅с, К4М, К15М, К100М и К200М) и 10% масс. 5-аминосалициловой кислоты. Затем были проведены испытания на растворимость для получения результатов растворимости. Результаты показаны на ФИГ. 2. Как показано на ФИГ. 2, таблетки, приготовленные с использованием ГПМЦ низкой вязкости (K100LV), имели скорость высвобождения примерно 100% после воздействия искусственного желудочного сока и искусственного кишечного сока и не высвобождались в толстой кишке. Напротив, таблетки, приготовленные с использованием ГПМЦ более высокой вязкости (К4М, К15М, К100М или К200М), по меньшей мере, могли поддерживать скорость высвобождения в толстой кишке примерно 60% при тех же условиях и имели примерно линейную кривую высвобождения в искусственном кишечном соке, что указывает на значительную эффективность направленной доставки в толстую кишку.

Экспериментальный пример 3: Анализы на определение количества жизнеспособных микроорганизмов

Проводили растворение доступной на рынке таблетки Силианканга (англ. Siliankang) (таблетка, содержащая четыре вида жизнеспособных бифидобактерий массой 500 мг/таблетка, где bifidobacterium infantis, lactobacillus acidophilus и enterococcus faecalis составляют не менее 0,5*10⁶ КОЕ/г соответственно, bacillus cereus составляют не менее 0,5*10⁵ КОЕ/г, и вспомогательные вещества представляют собой крахмал и материал, похожий на сухое молоко) и таблеток, приготовленных по вышеупомянутым примерам. Затем определяли количество жизнеспособных микроорганизмов.

1. Метод эксперимента

(1) Приготовление питательной среды

39,7 г порошка агара MRS добавили к 600 мл дистиллированной воды и растворили при нагревании. Культуральные стеклянные чашки толщиной 2,9 мм вымыли под проточной водой, промыли дистиллированной водой три раза и высушили на воздухе.

(2) Стерилизация

Питательную среду и культуральные чашки поместили в стерилизационную емкость и стерилизовали при температуре 121°С и давлении 103,4 кПа в течение 30 минут.

(3) Питательную среду поместили на водяную баню при температуре 52°С до применения; и культуральные чашки оставили при комнатной температуре для остывания до применения.

(4) Условия растворения

В соответствии с Китайской фармакопеей (издание 2015 г., четвертая часть, 0931 методы определения скорости растворения и скорости высвобождения, первый метод - метод вращающейся корзинки, 50 об/мин, 37°С), доступные на рынке таблетки Силианканга подвергали воздействию искусственного желудочного сока (рН 1,2) в течение 2 часов, затем вынимали; таблетки, приготовленные по примерам 1-7, соответственно помещали во вращающуюся корзинку и подвергали воздействию искусственного желудочного сока (рН 1,2) в течение 2 часов и искусственного кишечного сока (рН 6,8) в течение 3 часов, затем вынимали.

II. Культура

Перед и после проведения растворения таблетка Силианканга и таблетки, приготовленные по примерам 1-7, поместили в стеклянную ступку, измельчили и растворили в 50 мл физиологического раствора. После перемешивания взяли 1 мл смеси для десятикратного разбавления с понижением концентрации. После разбавления взяли по 10 мл раствора каждой концентрации для распределения по питательной среде MRS. Чашки с распределенным раствором поместили в анаэробный пакет и поместили в инкубатор с постоянной температурой 37°С для инкубации в течение 48 часов. Наконец, чашки были вынуты для подсчета количества колоний.

III. Результаты

У таблетки доступного на рынке Силианканга, подвергавшейся воздействию искусственного желудочного сока (рН 1,2, 37°С) в течение 2 часов, при 10^-4-кратном разбавлении не было обнаружено колоний. По сравнению с доступной на рынке таблеткой Силианканга, таблетки примеров 1-7 показали значительные отличия. В каждой таблетке из примеров 1-7, подвергавшейся воздействию искусственного желудочного сока (рН 1,2, 37°С) в течение 2 часов и искусственного кишечного сока (рН 6,8, 37°С) в течение 3 часов, все еще оставалось большое количество жизнеспособных микроорганизмов. Результаты специфического определения количества жизнеспособных микроорганизмов показаны в таблице 2. Сравнительные результаты указывают на то, что пробиотические таблетки согласно настоящему изобретению позволяют пробиотику успешно сопротивляться воздействию среды желудка и тонкого кишечника, вследствие чего определенное количество жизнеспособных микроорганизмов сохранилось и было доставлено в толстую кишку для высвобождения. Кроме того, при применении настоящего изобретения разные штаммы от разных производителей могут быть защищены и доставлены в толстую кишку для высвобождения.

1. Композиция для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, содержащая гидроксипропилметилцеллюлозу, биологически активный компонент и вспомогательное вещество,

где массовое процентное содержание гидроксипропилметилцеллюлозы составляет 40-90%, массовое процентное содержание биологически активного компонента составляет 10-40%, и массовое процентное содержание вспомогательного вещества составляет 0-50%; и при этом вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 4000 мПа⋅с до 200000 мПа⋅с; и биологически активный компонент представляет собой пробиотик.

2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что вязкость гидроксипропилметилцеллюлозы составляет от 15000 мПа·с до 200000 мПа⋅с.

3. Композиция по п. 2, отличающаяся тем, что пробиотик содержит одно или более из следующих: бифидобактерии, лактобациллы или грамположительные кокки; предпочтительно бифидобактерии представляют собой одно или более из следующих: bifidobacterium lactis, bifidobacterium infantis, bifidobacterium bifidum, bifidobacterium longum, bifidobacterium breve и bifidobacterium adolescentis; лактобациллы представляют собой одно или более из следующих: lactobacillus acidophilus, lactobacillus casei, lactobacillus crispatus, lactobacillus delbrueckii subspecies bulgaricus, lactobacillus delbrueckii subspecies, lactobacillus fermentum, lactobacillus gasseri, lactobacillus helveticus, lactobacillus johnsonii, lactobacillus paracasei, lactobacillus planterum, lactobacillus reuteri, lactobacillus rhamnosus и lactobacillus salivarius; грамположительные кокки представляют собой одно или более из следующих: streptococcus faecalis и lactococcus.

4. Композиция по п. 3, отличающаяся тем, что количество пробиотика в композиции составляет 0,001-120 миллиардов КОЕ/г.

5. Композиция по п. 4, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество содержит питательную субстанцию, способствующую стабильному выживанию биологически активного компонента, медицинское вспомогательное вещество или пищевую добавку, способствующие направленной доставке биологически активного компонента в толстую кишку, и/или другие вспомогательные вещества для оптимизации свойств самого состава.

6. Состав для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку, который содержит композицию по любому из пп. 1-5.

7. Состав для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку по п. 6, отличающийся тем, что лекарственная форма состава представляет собой таблетку, предпочтительно таблетку массой ≤ 500 мг на таблетку и диаметром ≤ 10 мм.

8. Применение композиции по любому из пп. 1-5 для приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку.

9. Способ приготовления состава для направленной доставки биологически активного компонента в толстую кишку по п. 7, включающий:

(1) смешивание гидроксипропилметилцеллюлозы, биологически активного компонента и вспомогательного вещества при рабочей температуре < 28°C и влажности < 40%;

(2) прямое сухое прессование смеси в таблетки или сухое гранулирование с последующим прессованием в таблетки.