Пероральный препарат ибупрофена

Предложен пероральный препарат ибупрофена, содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту, благодаря которому в значительной степени снижается вред, наносимый ибупрофеном слизистой оболочке желудка, и который, в частности, представляет собой пероральный препарат ибупрофена, в котором содержание оксида магния составляет от 0,01 до 8,0 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена, и содержание глицирризиновой кислоты составляет от 0,01 до 0,2 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена. 4 з.п. ф-лы, 7 пр., 1 ил.

 

[Область техники]

[0001] Настоящее изобретение относится к пероральному препарату ибупрофена и более конкретно относится к пероральному препарату ибупрофена, который оказывает значительно сниженное отрицательное воздействие ибупрофена на слизистую оболочку желудка.

[Предпосылки создания изобретения]

[0002] Нестероидные жаропонижающие и анальгетические противовоспалительные средства применяются для облегчения лихорадки и боли, и лекарства, содержащие, в частности, ибупрофен, широко назначаются и продаются. Хотя ибупрофен обладает превосходным противовоспалительным и обезболивающим действием, известно также, что его недостатком является вызываемое им повреждение слизистой оболочки желудка.

[0003] Ранее были проведены исследования по устранению таких недостатков ибупрофена, и, например, известны методики использования ибупрофена в сочетании с карбонатом магния и т.п. (PTL 1), использования ибупрофена в сочетании с оксидом магния (PTL 2) и использования ибупрофена в сочетании с кофеином (NPL 1) и тому подобное.

[0004] Однако хотя действие ибупрофена, повреждающее слизистую оболочку желудка, было в некоторой степени смягчено с помощью методик, описанных выше и подобных им, необходимо обеспечить более безопасные составы, такие как, например, препараты, отпускаемые без рецепта, которые потребители могут использовать по своему усмотрению, и существует потребность в разработке методик, позволяющих более эффективно уменьшать повреждение слизистой оболочки желудка, чем это делалось в прошлом.

[Перечень ссылок]

[Патентная литература]

[0005]

[PTL 1] патент Японии № 2704721

[PTL 2] публикация заявки на патент Японии № 2007–23026

[PTL 3] патент Японии № 5959393

[Непатентные литературные источники]

[0006]

[NPL 1] J. Pharm. Pharmacol. Vol. 51 (1999), p. 817–824

[Краткое описание изобретения]

[Техническая проблема]

[0007] Следовательно, задачей настоящего изобретения является предложить пероральный препарат ибупрофена, в котором отрицательное воздействие ибупрофена на слизистую оболочку желудка значительно уменьшено.

[Решение проблемы]

[0008] Рассматривая известные пероральные препараты ибупрофена, в которых совместно используются ибупрофен и средства, понижающие кислотность, такие как оксид магния, изобретатели сосредоточили усилия на способности этих препаратов уменьшать повреждение слизистой оболочки желудка, и после глубокого исследования способов усиления этого действия, мы усовершенствовали данное изобретение после того, как обнаружили, что повреждение слизистой оболочки желудка можно дополнительно уменьшить путем включения глицирризиновой кислоты, которая входит в состав корня солодки.

[0009] Таким образом, настоящее изобретение представляет собой пероральный препарат ибупрофена, содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту.

[0010] Настоящее изобретение также представляет собой пероральный препарат ибупрофена, в котором содержание оксида магния составляет от 0,2 до 8,0 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена, и в этом пероральном препарате ибупрофена содержание глицирризиновой кислоты составляет от 0,01 до 0,2 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена.

[Полезный эффект изобретения]

[0011] Пероральный препарат данного изобретения может широко применяться в качестве вполне безопасного противовоспалительного и обезболивающего средства, лекарства от простуды и т.п., поскольку оно вряд ли будет вызвать повреждение слизистой желудка при пероральном приеме.

[Краткое описание графических материалов]

[0012]

[Фиг. 1]

Фиг. 1 представляет собой гистограмму, на которой приведена площадь язвы желудка в Экспериментальном примере 1.

[Описание вариантов осуществления]

[0013] Пероральный препарат данного изобретения содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту в качестве основных ингредиентов.

[0014] Ибупрофен, используемый в данном изобретении, является хорошо известным противовоспалительным и обезболивающим ингредиентом, и в дополнение к ибупрофену в настоящем изобретении также можно использовать фармацевтически приемлемые соли ибупрофена.

[0015] Оксид магния, используемый в данном изобретении, также представляет собой соединение, известное в качестве компонента, понижающего кислотность, и его производят путем окисления магния, как правило, путем обжига гидроксида магния при высокой температуре. Оксиды магния классифицируют на тяжелый оксид магния и легкий оксид магния, и в данном изобретении предпочтительно используют тяжелый оксид магния с удельным объемом от 2 до 4 мл/г или особенно от 3 до 4 мл/г.

[0016] Глицирризиновая кислота представляет собой тритерпеновый гликозид, содержащийся в корне солодки, и используется в качестве искусственного подсластителя и в наружных препаратах и т.п. Глицирризиновая кислота, или в качестве глицирризиновой кислоты можно использовать ее фармацевтически приемлемую соль, такую как, например, дикалия глицирризинат и т.п. Глицирризиновую кислоту иногда включают в пероральные лекарственные препараты, предполагая с ее помощью уменьшать воспаление слизистой оболочки горла и т.п. вследствие простуды и т.п., но до настоящего времени нет сообщений о ее действии, уменьшающем повреждения слизистой оболочки желудка и т.п.

[0017] При получении перорального препарата данного изобретения (здесь и далее называемого "препарат данного изобретения"), эти основные ингредиенты можно составлять подходящим образом в сочетании с любыми известными фармацевтически приемлемыми ингредиентами, но при составлении следует учитывать следующие моменты.

[0018] Во–первых, отношение ибупрофена и оксида магния в композиции составляет от 0,01 до 8,0 весовых частей, или предпочтительнее от 0,1 до 2,0 весовых частей, или еще более предпочтительно от 0,3 до 1,0 весовых частей оксида магния на 1 весовую часть ибупрофена. Причиной этому, как видно из PTL 2 (особенно Фиг. 1) Таблицы 1, относящейся к PTL 3 (Сравнительный пример 4 и Сравнительный пример 13), является то, что объединенные в одном составе ибупрофен и магний могут в действительности способствовать повреждению слизистой оболочки желудка, если их соотношение выходит за определенные пределы.

[0019] Кроме того, отношение ибупрофена и глицирризиновой кислоты в композиции составляет от 0,01 до 0,2 весовых частей или предпочтительнее от 0,06 до 0,09 весовых частей глицирризиновой кислоты на 1 весовую часть ибупрофена. Если соотношение в композиции ниже указанного нижнего предела, то можно не получить эффект, достаточный для уменьшения повреждения слизистой оболочки желудка. С другой стороны, можно не получить усиления эффекта, если соотношение в композиции выше указанного верхнего предела, а также пропорции могут быть непригодными для составления.

[0020] Препарат данного изобретения может быть в форме таблетки, гранул, мелких гранул, порошка, капсулы и т.п., и в зависимости от формы можно применять соответствующие способы приготовления состава. То есть достаточно смешать эти три основные ингредиента до однородного состава с другими необходимыми ингредиентами для получения требуемого препарата. При получении порошка можно в качестве препарата использовать, например, однородную смесь, в то время как в случае гранул или мелких гранул при необходимости можно добавлять воду в однородную смесь, которую затем можно гранулировать или получать из нее мелкие гранулы известными способами. При получении таблетки однородную смесь или гранулированный продукт можно таблетировать обычными способами, в то время как в случае капсулы однородную смесь или гранулированный продукт можно помещать в капсулу обычными способами.

[0021] Примеры необязательных ингредиентов, которые можно использовать при производстве препарата данного изобретения, включают сахара, такие как лактоза, сахароза, глюкоза и маннит в качестве носителей; формообразующие, такие как кристаллическая целлюлоза; связующие, такие как желатин, альгинат натрия, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон и карбоксиметилцеллюлоза; разрыхлители, такие как кальций карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и карбонат кальция; смазывающие вещества, такие как стеарат магния и тальк; и гидрогенизованные растительные масла, такие как отвержденное касторовое масло, и средства для растворения, буферы, консерванты, отдушки, красители, вкусовые добавки и т.п., которые также можно использовать при необходимости.

[0022] Препарат данного изобретения, полученный таким образом, обычно можно получать в форме, пригодной для введения взрослому субъекту при суточной дозе ибупрофена от 90 до 1200 мг, предпочтительно от 200 до 600 мг, и более предпочтительно от 450 до 600 мг, в которой суточная доза может быть разделена и вводится 2 или 3 раза в день, хотя доза будет меняться в зависимости от цели применения и возраста субъекта.

[0023] Препарат данного изобретения, описанный выше, может позволить уменьшать возникновение повреждений слизистой оболочки желудка или, другими словами, таких очагов повреждений слизистой оболочки желудка, как эрозия, кровотечения и отеки желудка и прилегающих к нему верхних отделов пищевода, включая, двенадцатиперстную кишку, благодаря совместному действию оксида магния и глицирризиновой кислоты.

[0024] Следовательно, препарат данного изобретения можно широко использовать в качестве жаропонижающего, болеутоляющего, лечения мигрени, противовоспалительного лечения, лекарства от простуды и т.п.

[Примеры]

[0025] Настоящее изобретение более подробно поясняется ниже на экспериментальных примерах и примерах, но настоящее изобретение ими не ограничивается.

[0026] Экспериментальный пример 1

Действие, уменьшающее повреждения слизистой оболочки желудка:

Получали следующие препараты, содержащие ибупрофен в качестве противовоспалительного и болеутоляющего ингредиента, и исследовали их действие на слизистую оболочку желудка у крыс, используя повреждение слизистой оболочки желудка в качестве индикатора.

[0027] В качестве подопытных животных использовали крыс (самцов крыс SD), у которых не наблюдались нарушения общего состояния в ходе карантина и периода привыкания. Используя вес крыс в последний день карантина в качестве показателя, крыс делили на 3 группы по 10 животных в каждой, используя стратифицированный метод непрерывной рандомизации.

[0028] 180 мг ибупрофена (IP) и 120 мг оксида магния (MO) растворяли и диспергировали в 100 мл 0,5%–ного раствора CMC для получения Препарата 1, и те же количества ибупрофена и оксида магния растворяли в 100 мл 0,5%–ного раствора CMC вместе с 15,6 мг глицирризиновой кислоты (GLY) для получения Препарата 2.

[0029] Каждый препарат вводили перорально в количестве, равном 5 мл/кг веса тела группе крыс, которых подвергали голоданию в течение ночи за день до введения, и которые не получали воду в течение 2 часов до введения, эти группы обозначали как Группу введения Препарата 1 и Группу введения Препарата 2. Также в качестве контроля была создана группа, получавшая только 5%–ный раствор СМС вместо препаратов (контрольная группа).

[0030] Через 4 часа после введения каждого препарата крыс обезглавливали под общей анестезией изофлураном и желудки извлекали. В каждый желудок впрыскивали 10 мл 2%–ного раствора формалина, и желудки затем слегка фиксировали путем вымачивания в растворе в течение 10 минут. После фиксации желудки рассекали по большему изгибу и фотографировали таким образом, чтобы появившиеся в железистом желудке язвы были ясно видны. Площадь язв определяли по этим фотографиям.

[0031] <Результаты>

Площади язв желудка показаны на Фиг. 1. Как показано на Фигуре, площадь язвы желудка составляла 0,00 мм2 (здесь и далее приведены средние значения) в контрольной группе, 0,54 мм2 в Группе введения Препарата 1 (группа IP+MO), и 0,38 мм2 в Группе введения Препарата 2 (группа IP+MO+GLY).

[0032] Обычная площадь язвы желудка при введении одного ибупрофена в том же количестве, которое получала группа Препарата 1, составляла примерно 0,64 мм2, таким образом, повреждение слизистой оболочки снижалось на примерно 16% в Группе введения Препарата 1, в которой площадь язвы желудка составляла 0,54 мм2. Повреждения слизистой оболочки желудка уменьшались на 41% в Группе введения Препарата 2, в которой площадь язвы желудка составляла 0,38 мм2. Так, уровень уменьшения повреждения слизистой оболочки желудка, вызываемого ибупрофеном, при включении оксида магния и глицирризиновой кислоты составлял 260% (в 2,6 раза) от уровня при включении в композицию одного только оксида магния, что ясно показывает, что за счет включения глицирризиновой кислоты можно получать противовоспалительное и болеутоляющее средство, вызывающее незначительное повреждение слизистой оболочки желудка.

[0033] Пример препарата 1

Гранулы:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав одного пакетика, смешивали и вымешивали и сушили обычными способами для производства гранул.

[0034] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 75 мг
Оксид магния 50 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Кукурузный крахмал 66,5 мг
Стеарат магния 2 мг
Общее количество 200 мг

[0035] Пример препарата 2

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки.

[0036] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 75 мг
Оксид магния 50 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Кристаллическая целлюлоза 40 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 25 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 1,5 мг
Стеарат магния 1 мг
Тальк 1 мг
Общее количество 200 мг

[0037] Пример препарата 3

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.

[0038] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 75 мг
Оксид магния 50 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Кристаллическая целлюлоза 20 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 30 мг
Маннит 15 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 1,5 мг
Стеарат магния 1 мг
Тальк 1 мг
Общее количество 200 мг

[0039] Пример препарата 4

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки.

[0040] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 100 мг
Оксид магния 50 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Аллил пропил ацетилмочевина 30 мг
Безводный кофеин 40 мг
Кристаллическая целлюлоза 60 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 35 мг
Лактоза 17,5 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 5 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 2 мг
Стеарат магния 4 мг
Общее количество 350 мг

[0041] Пример препарата 5

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.

[0042] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 100 мг
Оксид магния 50 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид 10 мг
Йодид изопропамида 1 мг
Безводный кофеин 12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза 85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 45 мг
Кукурузный крахмал 77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 3 мг
Стеарат магния 3 мг
Тальк 3 мг
Общее количество 400 мг

[0043] Пример препарата 6

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 15 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.

[0044] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 100 мг
Оксид магния 75 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид 10 мг
Йодид изопропамида 1 мг
Безводный кофеин 12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза 85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 45 мг
Кукурузный крахмал 77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 3 мг
Стеарат магния 3 мг
Тальк 3 мг
Общее количество 425 мг

[0045] Пример препарата 7

Таблетка:

Различные ингредиенты объединяли, чтобы получить следующий состав таблетки, смешивали и таблетировали обычными способами для производства таблетки. На эту таблетку без оболочки наносили слой из 20 мг гидроксипропилметилцеллюлозы на одну таблетку для производства таблетки с пленочным покрытием.

[0046] <Состав>

Ингредиент Количество в композиции
Ибупрофен 100 мг
Оксид магния 100 мг
Глицирризиновая кислота 6,5 мг
Dl–метилэфедрина гидрохлорид 10 мг
Йодид изопропамида 1 мг
Безводный кофеин 12,5 мг
Кристаллическая целлюлоза 85 мг
Гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения 45 мг
Кукурузный крахмал 77 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4 мг
Кремниевая кислота, легкая, безводная 3 мг
Стеарат магния 3 мг
Тальк 3 мг
Общее количество 450 мг

1. Пероральный препарат ибупрофена, содержащий ибупрофен, оксид магния и глицирризиновую кислоту, где содержание оксида магния составляет от 0,5 до 0,66 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена, и содержание глицирризиновой кислоты составляет от 0,065 до 0,08 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена.

2. Пероральный препарат ибупрофена согласно п. 1, где содержание оксида магния составляет от 0,5 до 0,66 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена.

3. Пероральный препарат ибупрофена согласно п. 1, где содержание глицирризиновой кислоты составляет от 0,065 до 0,08 весовых частей на 1 весовую часть ибупрофена.

4. Пероральный препарат ибупрофена согласно любому из пп. 1–3, где препарат предназначен для введения ибупрофена взрослому субъекту в суточной дозе от 90 до 1200 мг.

5. Пероральный препарат ибупрофена согласно любому из пп. 1–4, где препарат представляет собой таблетку, гранулы, мелкие гранулы, порошок или капсулу.



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к фармацевтической промышлености, а именно к композиции, обладающей анальгетической и противовоспалительной активностью. Композиция, обладающая анальгетической и противовоспалительной активностью, которая содержит на единицу дозировки: а) 250,00 мг экстракта Vitis vinifera в форме комплекса с фосфолипидами, б) 50,00 мг липофильного экстракта Zingiber officinale, содержащего 25% масс./масс.

Изобретение относится к фармацевтической композиции на основе гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она, обладающего активностью избирательного ингибитора Btk, полезной для профилактики и/или лечения связанного с Btk заболевания. Также изобретение относится к применению гидрохлорида 6-амино-9-[(3R)-1-(2-бутиноил)-3-пирролидинил]-7-(4-феноксифенил)-7,9-дигидро-8H-пурин-8-она.

Изобретение относится к фармацевтической химии, конкретно к соединениям, представляющим собой оксадиазольные производные дезоксихолевой кислоты формулы I, в которой R представляет собой Me или Ph. Технический результат заключается в расширении ряда простатопротекторных средств, обладающих также плейотропными эффектами – противовоспалительным и гипохолестеринемическим.

Изобретение относится биотехнологии и иммунологии, в частности к антителам или их антигенсвязывающим фрагментам, специфически связывающимся с интерфероном бета (IFNβ). Такие антитела или их антигенсвязывающие фрагменты применимы для различных терапевтических или диагностических целей, а именно для снижения активности IFNβ у индивидуума, для лечения ревматоидных заболеваний, для лечения системной красной волчанки.

Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к искусственной молекуле нуклеиновой кислоты. Изобретение характеризует 5'UTR элемент, который получен из TOP-гена и который в комбинации со стебель-петлей гистона способен синергетически стабилизировать и улучшать продукцию кодируемого открытой рамкой считываемого белка/полипептида при экспрессии заявленной искусственной молекулы нуклеиновой кислоты.

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к способу лечения среднего и наружного отита. Способ включает введение на поверхность тканей слухового прохода лекарственного препарата, представляющего собой композицию, содержащую бензидамина гидрохлорид в определенном количестве и вспомогательные вещества, включающие по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду или пропиленгликоль.

Группа изобретений относится к медицине и касается способа лечения желудочно-кишечного воспалительного заболевания, выбранного из группы, состоящей из болезни Крона (CD), язвенного колита (UC), синдрома раздражённого кишечника, целиакии, микроскопического колита и болезни Бехчета, включающего введение диеты, имитирующей голодание (FMD), субъекту, имеющему указанное желудочно-кишечное воспалительное заболевание, в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 суток.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы VI, где RH представляет собой ; где R1 представляет собой или , в то время как R2 и R3 независимо представляют собой или . Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения формулы VI.

Настоящее изобретение относится к области иммунологии. Предложен способ получения антитела, которое имеет сохраненную или сниженную активность связывания с FcγRIIa (тип R) и FcγRIIa (тип Н) и повышенную активность связывания с FcγRIIb.

Изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей белковый комплекс IL-15 и буфер на основе лимонной кислоты и цитрата натрия, трегалозу и полисорбат 20. Фармацевтическая композиция по настоящему раскрытию демонстрирует высокую степень стабильности даже после хранения при температуре от 2 до 8°С в течение нескольких месяцев.

Изобретение может быть использовано в фармацевтике и относится к твердой пероральной лекарственной форме, содержащей липосомы, которые включают конъюгат по меньшей мере одного типа проникающего в клетки пептида (CPP) и соединения, выбранного из липида и жирной кислоты. Указанный конъюгат является частью двойного липидного слоя липосомы.
Наверх