Ингибиторы β-лактамаз и их применение

Авторы патента:

ГОРДОН, Эрик, М. (US)

ФРОЙНД, Джон (US)

ГЕЛЛОП, Марк, А. (US)

ДАНКШН, Мэттью, Александр, Джеймс (US)

C07D471/08 - мостиковые системы

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/439 - кольцо, являющееся частью мостиковой кольцевой системы, например хинуклидин (8-азабицикло октаны A61K 31/46)

Владельцы патента RU 2753401:

АРИКСА ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ИНК. (US)

Изобретение относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли, где каждый R¹ независимо выбирают из C_1–6 алкила, или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образует C_3–6 циклоалкильное кольцо или C_3–6 гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один атом кислорода и замещенное 1-3 группами, независимо выбранными из =О и C_1–6 алкила; R² выбирают из одинарной связи, C_1–6 алкандиила, C_1–6 гетероалкандиила, содержащего один или два атома кислорода, C_1–6 алкандиила, замещенного 1-2 C_1–6 алкилами, C_1–6 гетероалкандиила, содержащего один или два атома кислорода и замещенного =О; R³ выбирают из C_1–6 алкила, –O–C(O)–R⁴, –S–C(O)–R⁴, –C(O)–O–R⁴, C₆ арила, замещенного –O-C(O)-R⁴, в котором R⁴ выбирают из C_1–8 алкила, C_1–8 гетероалкила, содержащего один атом кислорода, C₆ арила, C_7–10 арилалкила, C_1–8 алкила, замещенного C_1–6 алкокси, C_1–8 гетероалкила, содержащего один атом кислорода и замещенного -СООН и =О, метил-5-метил-1,3-диоксол-2-она, C₆ арила, замещенного 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C_1–6 алкила и C_1–6 алкокси; R⁵ выбирают из водорода, 4-ил-пиперидина и C_2–6 гетероалкила, содержащего атом кислорода и замещенного -NH₂; R⁶ представляет собой водород; и А представляет собой одинарную связь (–), а R⁷ представляет собой водород, или А представляет собой двойную связь (=), а R⁷ представляет собой C_1–3 алкил; или соединение представляет собой: (2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил 1H–имидазол–1–сульфонат (34); 3–(((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)–2,2–диметилпропил адамантан–1–карбоксилат (55); диэтил 2–((((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)метил)–2–метилмалонат (56); 4–(((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)–3,3–диметилбутил адамантан–1–карбоксилат (63); 2–((((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)метил)–2–метилпропан–1,3–диил дибензоат (70); 2–((((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)метил)–2–метилпропан–1,3–диил диацетат (71); этил 3–(((((2S,5R)–2–карбамоил–7–оксо–1,6–диазабицикло[3.2.1]октан–6–ил)окси)сульфонил)окси)–2,2–диметилбутаноат (73). Изобретение также относится к фармацевтической композиции для ингибирования бета-лактамазы на основе указанных соединений. Технический результат – получены новые соединения и фармацевтическая композиция на их основе, которые могут найти применение в медицине для лечения бактериальных инфекций. 7 н. и 23 з.п. ф-лы, 79 пр.

(1)

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее раскрытие относится к ингибиторам β-лактамаз и их фармацевтическим композициям и применению ингибиторов β-лактамаз для лечения бактериальных инфекций.

Предшествующий уровень техники

Злоупотребление, неправильное применение и сельскохозяйственное применение антибиотиков привело к появлению резистентных бактерий, которые устойчивы к уничтожению с помощью обычных противоинфекционных средств, таких как средства на основе β-лактамов или фторхинолиновых структур. Вызывает беспокойство, что многие из этих резистентных бактерий ответственны за распространенные инфекции, включая, например, пневмонию, сепсис и т.д.

Развитие устойчивости к широко используемым β-лактамным противоинфекционным средствам связано с экспрессией β-лактамаз целевыми бактериями. β-лактамазы обычно гидролизуют β-лактамное кольцо, делая таким образом антибиотик неэффективным против бактерий. Соответственно, ингибирование β-лактамаз с помощью подходящего субстрата может предотвратить разрушение β-лактамного антибиотика, следовательно повышая эффективность вводимого антибиотика и уменьшая появление устойчивости.

Авибактам является известным ингибитором β-лактамазы, который в настоящее время продается в комбинации с цефтазидимом для лечения грамотрицательных бактериальных инфекций. Авибактам следует вводить внутривенно, что ограничивает применение дорогими клиническими условиями.

Сущность Изобретения

Согласно настоящему изобретению соединения имеют структуру формулы (1):

(1)

или его фармацевтически приемлемой соли, при этом

каждый R¹ независимо выбирают из C₁-₆ алкила, или каждый R¹ и геминальный атом углерода, с которым они связаны, образует C₃-₆ циклоалкильное кольцо, C₃-₆ гетероциклоалкильное кольцо, замещенное C₃-₆ циклоалкильное кольцо или замещенное C₃-₆ гетероциклоалкильное кольцо;

R² выбирают из одинарной связи, C₁-₆ алкандиила, C₁-₆ гетероалкандиила, C₅-₆ циклоалкандиила, C₅-₆ гетероциклоалкандиила, C₆ арендиила, C₅-₆ гетероарендиила, замещенного C₁-₆ алкандиила, замещенного C₁-₆ гетероалкандиила, замещенного C₅-₆ циклоалкандиила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкандиила, замещенного C₆ арендиила и замещенного C₅-₆ гетероарендиила;

R³ выбирают из C₁-₆ алкила, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), C₅-₆ гетероциклоалкила, C₅-₆ гетероарила, замещенного C₅-₆ циклоалкила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкила, замещенного C₅-₆ арила, замещенного C₅-₆ гетероарила и -CH=C(R⁴)₂; при этом

R⁴ выбирают из водорода, C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₅-₈ циклоалкила, C₅-₈ гетероциклоалкила, C₅-₁₀ циклоалкилалкила, C₅-₁₀ гетероциклоалкилалкила, C₆-₈ арила, C₅-₈ гетероарила, C₇-₁₀ арилалкила, C₅-₁₀ гетероарилалкила, замещенного C₁-₈ алкила, замещенного C₁-₈ гетероалкила, замещенного C₅-₈ циклоалкила, замещенного C₅-₈ гетероциклоалкила, замещенного C₅-₁₀ циклоалкилалкила, замещенного C₅-₁₀ гетероциклоалкилалкила, замещенного C₆-₈ арила, замещенного C₅-₈ гетероарила, замещенного C₇-₁₀ арилалкила и замещенного C₅-₁₀ гетероарилалкила;

R⁵ выбирают из водорода, C₁-₆ алкила, C₅-₈ циклоалкила, C₆-₁₂ циклоалкилалкила, C₂-₆ гетероалкила, C₅-₈ гетероциклоалкила, C₆-₁₂ гетероциклоалкилалкила, замещенного C₁-₆ алкила, замещенного C₅-₈ циклоалкила, замещенного C₆-₁₂ циклоалкилалкила, замещенного C₂-₆ гетероалкила, замещенного C₅-₈ гетероциклоалкила и замещенного C₆-₁₂ гетероциклоалкилалкила;

R⁶ выбирают из водорода, C₁-₆ алкила, C₅-₈ циклоалкила, C₆-₁₂ циклоалкилалкила, C₂-₆ гетероалкила, C₅-₈ гетероциклоалкила, C₆-₁₂ гетероциклоалкилалкила, замещенного C₁-₆ алкила, замещенного C₅-₈ циклоалкила, замещенного C₆-₁₂ циклоалкилалкила, замещенного C₂-₆ гетероалкила, замещенного C₅-₈ гетероциклоалкила и замещенного C₆-₁₂ гетероциклоалкилалкила; и

А представляет собой одинарную связь (-), а R⁷ представляет собой водород, или А представляет собой двойную связь (=), а R⁷ представляет собой C₁-₃ алкил.

Согласно настоящему изобретению фармацевтические композиции содержат соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемую основу.

Согласно настоящему изобретению способы лечения бактериальной инфекции у пациента включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению способы лечения бактериальной инфекции у пациента включают введение нуждающемуся в таком лечении пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению способы ингибирования β-лактамазы у пациента включают введение пациенту эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.

Согласно настоящему изобретению способы ингибирования β-лактамазы у пациента включают введение пациенту эффективного количества фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.

Далее сделана ссылка на некоторые соединения и способы. Раскрытые варианты осуществления не предназначены для ограничения формулы изобретения. Наоборот, формула изобретения предназначена для охвата всех альтернативных вариантов, модификаций и эквивалентов.

Подробное описание

Тире («-»), которое находится не между двумя буквами или символами, используют для обозначения точки присоединения для фрагмента или заместителя. Например, -CONH₂ присоединяют через атом углерода.

«Алкил» относится к насыщенному или ненасыщенному моновалентному углеводородному радикалу, разветвленному или с прямой цепью, полученному путем удаления одного атома водорода из одного атома углерода исходного алкана, алкена или алкина. Примеры алкильных групп включают метил; этилы, такие как этанил, этенил и этинил; пропилы, такие как пропан-1-ил, пропан-2-ил, проп-1-ен-1-ил, проп-1-ен-2-ил, проп-2-ен-1-ил (аллил), проп-1-ин-1-ил, проп-2-ин-1-ил и т.д.; бутилы, такие как бутан-1-ил, бутан-2-ил, 2-метил-пропан-1-ил, 2-метил-пропан-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1-ен-2-ил, 2-метил-проп-1-ен-1-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, бута-1,3-диен-1-ил, бута-1,3-диен-2-ил, бут-1-ин-1-ил, бут-1-ин-3-ил, бут-3-ин-1-ил и т.д.; и тому подобное. Термин «алкил» предназначен конкретно для включения групп, имеющих любую степень или уровень насыщения, т.е. групп, имеющих исключительно углерод-углеродные одинарные связи, групп, имеющих одну или более углерод-углеродных двойных связей, групп, имеющих одну или более углерод-углеродных тройных связей, и групп, имеющих комбинации углерод-углеродных одинарных, двойных и тройных связей. Когда предполагается конкретный уровень насыщения, используют термины алканил, алкенил и алкинил. Алкильной группой может быть C₁-₆ алкил, C₁-₅ алкил, C₁-₄ алкил, C₁-₃ алкил, этил или метил.

«Алкокси» относится к радикалу -OR, где R представляет собой алкил согласно определению настоящего документа. Примеры алкокси групп включают метокси, этокси, пропокси и бутокси. Алкокси группой может быть C₁-₆ алкокси, C₁-₅алкокси, C₁-₄ алкокси, C₁-₃ алкокси, этокси или метокси.

«Арил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к моновалентному ароматическому углеводородному радикалу, полученному за счет удаления одного атома водорода из одного атома углерода исходной ароматической кольцевой системы. Арил охватывает 5- и 6-членные карбоциклические ароматические кольца, например, бензол; бициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, нафталин, индан и тетралин; и трициклические кольцевые системы, в которых по меньшей мере одно кольцо является карбоциклическим и ароматическим, например, флуорен. Арил охватывает множество кольцевых систем, имеющих по меньшей мере одно карбоциклическое ароматическое кольцо, слитое по меньшей мере с одним карбоциклическим ароматическим кольцом, циклоалкильным кольцом или гетероциклоалкильным кольцом. Например, арил содержит фенильное кольцо, слитое с 5-7-членным гетероциклоалкильным кольцом, содержащим один или более гетероатомов, выбранных из N, O и S. Для подобных слитых, бициклических кольцевых систем, в которых только одним из колец является карбоциклическое ароматическое кольцо, атом углерода радикала может находиться в карбоциклическом ароматическом кольце или в гетероциклоалкильном кольце. Примеры арильных групп включают группы, полученные из ацеантрилена, аценафтилена, ацефенантрилена, антрацена, азулена, бензола, хризена, коронена, флуорантена, флуорена, гексацена, гексафена, гексалена, ассим-индацена, симм-индацена, индана, индена, нафталина, октацена, октафена, окталена, овалена, пентацена, пенталина, пентафена, перилена, феналена, фенантрена, пицена, плеядена, пирена, пирантрена, рубицена, трифенилена, тринафталина и тому подобное. Арильной группой может быть C₆-₁₀ арил, C₆-₉ арил, C₆-₈ арил или фенил. Однако, арил никоим образом не охватывает или не пересекается с гетероарилом, определенном в настоящем документе отдельно.

«Арилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен арильной группой. Примеры арилалкильных групп включают бензил, 2-фенилэтан-1-ил, 2-фенилэтен-1-ил, нафтилметил, 2-нафтилэтан-1-ил, 2-нафтилэтен-1-ил, нафтобензил и 2-нафтофенилэтан-1-ил. Когда предполагаются конкретные алкильные фрагменты, используют терминологию арилалканил, арилалкенил или арилалкинил. Арилалкильной группой может быть C₇-₁₆арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой C₁-₆, а арильный фрагмент представляет собой C₆-₁₀. Арилалкильной группой может быть C₇-₁₆ арилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент арилалкильной группы представляет собой C₁-₆, а арильный фрагмент представляет собой C₆-₁₀. Арилалкильной группой может быть C₇-₉ арилалкил, в котором алкильный фрагмент представляет собой C₁-₃ алкил, а арильный фрагмент представляет собой фенил. Арилалкильной группой может быть C₇-₁₆ арилалкил, C₇-₁₄ арилалкил, C₇-₁₂ арилалкил, C₇-₁₀ арилалкил, C₇-₈ арилалкил или бензил.

«Биодоступность» относится к норме и количеству лекарственного средства, которое достигает системного кровообращения пациента после введения лекарственного средства или его пролекарства пациенту, и может быть определена путем оценки, например, профиля концентрация-время в плазме или крови для лекарственного средства. Параметры, используемые для получения характеристики кривой концентрация-время в плазме или крови, включают площадь под кривой (AUC), время до максимальной концентрации (T_max) и максимальная концентрация лекарственного средства (C_max), где C_max является максимальная концентрация лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения пациенту дозы лекарственного средства или формы лекарственного средства, а T_max является время до максимальной концентрации (C_max) лекарственного средства в плазме или крови пациента после введения пациенту дозы лекарственного средства или формы лекарственного средства.

«Пероральная биодоступность» (F%) относится к доле введенного перорального лекарственного средства, которая достигает системного кровообращения. Пероральная биодоступность представляет собой произведение поглощенной доли, доли, избежавшей элиминации на стенках кишечника и доли, избежавшей, печеночной элиминации; а факторы, которые влияют на биодоступность, можно разделить на физиологические, физикохимические и биофармацевтические факторы.

«Соединения» и фрагменты, раскрытые в настоящем документе, включают любые конкретные соединения в рамках этих формул. Соединения можно идентифицировать либо по их химической структуре и/или по химическому названию. Соединения называют, используя программу терминологии/структуры ChemBioDraw Ultra Version 14.0.0.117 (CambridgeSoft, Cambridge, MA). При конфликте химической структуры и химического названия определяющим для идентичности соединения является химическая структура. Соединения, описанные в настоящем документе, могут содержать один или более стереогенных центров и/или двойных связей и, следовательно, могут существовать в виде стереоизомеров, таких как изомеры с двойными связями (т.е. геометрические изомеры), энантиомеры, диастереомеры или атропоизомеры. Соответственно, любые химические структуры в рамках объема приведенного описания, в целом или частично, с относительной конфигурацией охватывают все возможные энантиомеры и стереоизомеры проиллюстрированных соединений, включая стереоизомерно чистую форму (например, геометрически чистую, энантиомерно чистую или диастереомерно чистую) и энантиомерные и стереоизомерные смеси. Энантиомерные и стереоизомерные смеси можно разделить на составляющие их энантиомеры или стереоизомеры с использованием методов разделения или методов хирального синтеза, хорошо известных специалисту.

Раскрытые в настоящем документе соединения и фрагменты включают оптические изомеры соединений и фрагментов, их рацематы и другие их смеси. В таких вариантах осуществления отдельные энантиомеры или диастереомеры можно получать посредством асимметричного синтеза или посредством разделения рацематов. Разделение рацематов можно выполнять, например, с помощью обычных способов, таких как кристаллизация в присутствии разделяющего средства или хроматография с использованием, например, колонки для хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (HPLC) с хиральными неподвижными фазами. Кроме того, соединения включают формы (Z) и (E) (или формы цис и транс) соединений с двойными связями либо в виде отдельных геометрических изомеров, либо их смесей.

Соединения и фрагменты также могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную форму, кетоформу и их смеси. Соответственно, химические структуры, изображенные в настоящем документе, охватывают все возможные таутомерные формы проиллюстрированных соединений. Соединения могут существовать в несольватированных формах, а также сольватированных формах, включая гидратированные формы. Некоторые соединения могут существовать во многих кристаллических, сокристаллических или аморфных формах. Соединения включают их фармацевтически приемлемые соли или фармацевтически приемлемые сольваты в форме свободной кислоты любого из указанного выше, а также кристаллические формы любого из указанного выше.

«Циклоалкил» относится к насыщенному или частично насыщенному циклическому алкильному радикалу. Циклоалкильной группой может быть C₃-₆ циклоалкил, C₃-₅ циклоалкил, C₅-₆ циклоалкил, циклопропил, циклопентил или циклогексил. Циклоалкил можно выбирать из циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила.

«Циклоалкилалкил» относится к ациклическому алкильному радикалу, в котором один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен циклоалкильной группой согласно определению настоящего документа. Когда предполагаются конкретные алкильные фрагменты, используют терминологию циклоалкилалкил, циклоалкилалкенил или циклоалкилалкинил. Циклоалкилалкильной группой может быть, например, C₄-₃₀ циклоалкилалкил, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой C₁-₁₀, а циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильного фрагмента представляет собой C₃-₂₀. Циклоалкилалкильной группой может быть C₄-₂₀ циклоалкилалкил, например, алканильный, алкенильный или алкинильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой C₁-₈, а циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой C₃-₁₂. Циклоалкилалкилом может быть C₄-₉ циклоалкилалкил, в котором алкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой C₁-₃ алкил, а циклоалкильный фрагмент циклоалкилалкильной группы представляет собой C₃-₆ циклоалкил. Циклоалкилалкильной группой может быть C₄-₁₂ циклоалкилалкил, C₄-₁₀ циклоалкилалкил, C₄-₈ циклоалкилалкил и C₄-₆ циклоалкилалкил. Циклоалкилалкильной группой может быть циклопропилметил (-CH₂-цикло-C₃H₅), циклопентилметил (-CH₂-цикло-C₅H₉) или циклогексилметил (-CH₂-цикло-C₆H₁₁). Циклоалкилалкильной группой может быть циклопропилэтенил (-CH=CH-цикло-C₃H₅) или циклопентилэтинил (-C≡C-цикло-C₅H₉).

«Циклоалкилгетероалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к гетероалкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и некоторые ассоциированные атомы водорода) алкильной группы независимо заменены одной и той же или разными гетероатомной группой или группами и в которой один из атомов водорода, связанных с атомом углерода, заменен циклоалкильной группой. Когда предполагаются конкретные алкильные фрагменты, используют терминологию циклоалкилгетероалканил, циклоалкилгетероалкенил и циклоалкилгетероалкинил. В циклоалкилгетероалкиле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомная группа представляет собой -O- или -NH-.

«Циклоалкилокси» относится к радикалу -OR, где R представляет собой циклоалкил согласно определению настоящего документа. Примеры циклоалкилокси групп включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси и циклогексилокси. Циклоалкилокси группой может быть C₃-₆ циклоалкилокси, C₃-₅ циклоалкилокси, C₅-₆ циклоалкилокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси или циклогексилокси.

«Заболевание» относится к заболеванию, расстройству, состоянию или симптому любого из указанного выше.

«Фторалкил» относится к алкильной группе согласно определению настоящего документа, в которой один или более атомов водорода заменен фтором. Фторалкильной группой может быть C₁-₆ фторалкил, C₁-₅ фторалкил, C₁-₄ фторалкил или C₁-₃ фторалкил. Фторалкильной группой может быть пентафторэтил (-CF₂CF₃) или трифторметил (-CF₃).

«Фторалкокси» относится к алкокси группе согласно определению настоящего документа, в которой один или более атомов водорода заменен фтором. Фторалкокси группой может быть C₁-₆ фторалкокси, C₁-₅ фторалкокси, C₁-₄ фторалкокси C₁-₃, фторалкокси, -OCF₂CF₃ или -OCF₃.

«Галоген» относится к группе фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероалкокси» относится к алкокси группе, в которой один или более атомов углерода заменены гетероатом. Гетероалкокси группой может быть C₁-₆ гетероалкокси, C₁-₅ гетероалкокси, C₁-₄ гетероалкокси или C₁-₃ гетероалкокси. В гетероалкокси гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -NR-, -SO₂- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомная группа представляет собой -O- и -NH-. Гетероалкокси группой может быть C₁-₆ гетероалкокси, C₁-₅ гетероалкокси, C₁-₄ гетероалкокси или C₁-₃ гетероалкокси.

«Гетероалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относятся к алкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и некоторые ассоциированные атомы водорода) независимо заменены одной и той же или разными гетероатомной группой или группами. Примеры гетероатомных групп включают -O-, -S-, -NH-, -NR-, -O-O-, -S-S-, =N-N=, -N=N-, -N=N-NR-, -PR-, -P(O)OR-, -P(O)R-, -POR-, -SO-, -SO₂-, -Sn(R)₂- и тому подобное, причем каждый R независимо выбирают из водорода, C₁-₆ алкила, замещенного C₁-₆ алкила, C₆-₁₂ арила, замещенного C₆-₁₂ арила, C₇-₁₈ арилалкила, замещенного C₇-₁₈ арилалкила, C₃-₇ циклоалкила, замещенного C₃-₇ циклоалкила, C₃-₇ гетероциклоалкила, замещенного C₃-₇ гетероциклоалкила, C₁-₆ гетероалкила, замещенного C₁-₆ гетероалкила, C₆-₁₂ гетероарила, замещенного C₆-₁₂ гетероарила, C₇-₁₈ гетероарилалкила и замещенного C₇-₁₈ гетероарилалкила. Каждый R можно независимо выбирать из водорода и C₁-₃ алкила. Ссылка, например, на C₁-₆ гетероалкил, означает C₁-₆ алкильную группу, в которой по меньшей мере один из атомов углерода (и некоторые ассоциированные атомы водорода) заменен гетероатом. Например, C₁-₆ гетероалкил включает группы, имеющие пять атомов углерода и один гетероатом, группы, имеющие четыре атома углерода и два гетероатома и т.д. В гетероалкиле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-. Гетероалкильной группой может быть C₁-₆ гетероалкил, C₁-₅ гетероалкил или C₁-₄ гетероалкил или C₁-₃ гетероалкил.

«Гетероарил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к моновалентному гетероароматическому радикалу, полученному за счет удаления одного атома водорода из одного атома исходной гетероароматической кольцевой системы. Гетероарил охватывает множество кольцевых систем, имеющих по меньшей мере одно гетероароматическое кольцо, слитое по меньшей мере с одним другим кольцом, которое может быть ароматическим или неароматическим. Например, гетероарил охватывает бициклические кольца, в которых одно кольцо является гетероароматическим, а второе кольцо является гетероциклоалкильным кольцом. Для подобных слитых, бициклических гетероарильных кольцевых систем, в которых только одно из колец содержит один или более гетероатомов, углерод радикала может быть на ароматическом кольце или на гетероциклоалкильном кольце. Когда общее число атомов N, S и O в гетероарильной группе превышает один, гетероатомы могут быть рядом или не рядом друг с другом. Общее число гетероатомов в гетероарильной группе составляет не более чем два. В гетероариле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -S(O)- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-. Гетероарильную группу можно выбирать из C₅-₁₀ гетероарила, C₅-₉ гетероарила, C₅-₈ гетероарила, C₅-₇ гетероарила, C₅-₆ гетероарила, C₅ гетероарила или C₆ гетероарила.

Примеры подходящих гетероарильных групп включают группы, полученные из акридина, арсиндола, карбазола, α-карболина, хромана, хромена, циннолина, фурана, имидазола, индазола, индола, индолина, индолизина, изобензофурана, изохромена, изоиндола, изоиндолина, изохинолина, изотиазола, изоксазола, нафтиридина, оксадиазола, оксазола, перимидина, фенантридина, фенантролина, феназина, фталазина, птеридина, пурина, пирана, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пиррола, пирролидина, квиназолина, хинолина, хинолизина, хиноксалина, тетразола, тиадиазола, тиазола, тиофена, триазола, ксантена, тиазолидина, оксазолидина и тому подобное. Гетероарильную группу можно получить из тиофена, пиррола, бензотиофена, бензофурана, индола, пиридина, хинолина, имидазола, оксазола или пиразина. Например, гетероарилом может быть C₅ гетероарил, и его можно выбирать из фурила, тиенила, пирролила, имидазолила, пиразолила, изотиазолила или изоксазолила. Гетероарилом может быть C₆ гетероарил, и его можно выбирать из пиридинила, пиразинила, пиримидинила и пиридазинила.

«Гетероарилалкил» относится к арилалкильной группе, в которой один из атомов углерода (и некоторых ассоциированных атомов водорода) заменен гетероатом. Гетероарилалкильной группой может быть C₆-₁₆ гетероарилалкил, C₆-₁₄ гетероарилалкил, C₆-₁₂ гетероарилалкил, C₆-₁₀ гетероарилалкил, C₆-₈ гетероарилалкил или C₇ гетероарилалкил или C₆ гетероарилалкил. В гетероарилалкиле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O-и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

«Гетероциклоалкил» сам по себе или как часть другого заместителя относится к насыщенному или ненасыщенному циклическому алкильному радикалу, в котором один или более атомов углерода (и некоторых ассоциированных атомов водорода) независимо заменены тем же самым или другим гетероатом; или к исходной ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и некоторых ассоциированных атомов водорода) независимо заменены тем же самым или другим гетероатом таким образом, чтобы кольцевая система нарушала правило Хюккеля. Примеры гетероатомов для замены атома (атомов) углерода включают N, P, O, S и Si. Примеры гетероциклоалкильных групп включают группы, полученные из эпоксидов, азиринов, тииранов, имидазолидина, морфолина, пиперазина, пиперидина, пиразолидина, пирролидина и хинуклидина. Гетероциклоалкилом может быть C₅ гетероциклоалкил, и его выбирают из пирролидинила, тетрагидрофуранила, тетрагидротиофенила, имидазолидинила, оксазолидинила, тиазолидинила, доксоланила и дитиоланила. Гетероциклоалкилом может быть C₆ гетероциклоалкил, и его можно выбирать из пиперидинила, тетрагидропиранила, пиперизинила, оксазинила, дитианила и диоксанила. Гетероциклоалкильной группой может быть C₃-₆ гетероциклоалкил, C₃-₅ гетероциклоалкил, C₅-₆ гетероциклоалкил, C₅ гетероциклоалкил или C₆ гетероциклоалкил. В гетероциклоалкиле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

«Гетероциклоалкилалкил» относится к циклоалкилалкильной группе, в которой один или более атомов углерода (и некоторых ассоциированных атомов водорода) циклоалкильного кольца независимо заменены тем же самым или другим гетероатом. Гетероциклоалкилалкилом может быть C₄-₁₂ гетероциклоалкилалкил, C₄-₁₀ гетероциклоалкилалкил, C₄-₈ гетероциклоалкилалкил, C₄-₆ гетероциклоалкилалкил, C₆-₇ гетероциклоалкилалкил или C₆ гетероциклоалкилалкил или C₇ гетероциклоалкилалкил. В гетероциклоалкилалкиле гетероатомную группу можно выбирать из -O-, -S-, -NH-, -N(-CH₃)-, -SO- и -SO₂-, или гетероатомную группу можно выбирать из -O- и -NH-, или гетероатомной группой может быть -O- или -NH-.

«Исходная ароматическая кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей циклическую сопряженную π (пи) электронную систему с 4n+2 электронами (правило Хюккеля). В определение «исходной ароматической кольцевой системы» включены слитые кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, а одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такими как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Примеры исходных ароматических кольцевых систем включают ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, ассим-индацен, симм-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пентацен, пенталин, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен, тринафталин и тому подобное.

«Гидраты» относится к включению воды в кристаллическую решетку соединения, описанного в настоящем документе, в стехиометрических пропорциях, что приводит к образованию аддукта. Способы получения гидратов включают, но без ограничения хранение в атмосфере, содержащей водяной пар, лекарственные формы, которые содержат воду, или стадии обычной фармацевтической обработки, такие как, например, кристаллизация (т.е. из воды или смешанных водных растворителей), лиофилизация, влажное гранулирование, покрытие водной пленкой или распылительная сушка. В определенных обстоятельствах гидраты также могут образовываться из кристаллических сольватов при воздействии водяного пара или при суспендировании безводного материала в воде. Гидраты также могут кристаллизоваться более чем в одной форме, что приводит к полиморфизму гидратов.

«Метаболический промежуточный продукт» относится к соединению, которое образуется in vivo в результате метаболизма исходного соединения и которое дополнительно подвергается реакции in vivo с высвобождением активного средства. Соединения формулы (1) представляют собой защищенные сульфонатные нуклеофильные пролекарства не β-лактамных ингибиторов β-лактамаз, которые метаболизируются in vivo с образованием соответствующих метаболических промежуточных продуктов, таких как авибактам ([2S,5R]-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил гидросульфат). Метаболические промежуточные продукты подвергаются нуклеофильной циклизации с высвобождением не β-лактамного ингибитора β-лактамазы, такого как авибактам и одного или более продуктов реакции. Нужно, чтобы продукты реакции или их метаболиты были нетоксичными.

«Неопентил» относится к радикалу, в котором метиленовый углерод связан с атомом углерода, который связан с тремя неводородными заместителями. Примеры неводородных заместителей включают углерод, кислород, азот и серу. Каждым из трех неводородных заместителей может быть углерод. Двумя из трех неводородных заместителей может быть углерод, а третий неводородный заместитель можно выбрать из кислорода и азота. Неопентильная группа может иметь структуру:

где каждый R¹ определяют как для формулы (1).

«Исходная Ароматическая Кольцевая система» относится к ненасыщенной циклической или полициклической кольцевой системе, имеющей сопряженную π электронную систему. В определение «исходной ароматической кольцевой системы» конкретно включены слитые кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, а одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, флуорен, индан, инден, фенален и т.д. Примеры исходных ароматических кольцевых систем включают ацеантрилен, аценафтилен, ацефенантрилен, антрацен, азулен, бензол, хризен, коронен, флуорантен, флуорен, гексацен, гексафен, гексален, ассим-индацен, симм-индацен, индан, инден, нафталин, октацен, октафен, октален, овален, пента-2,4-диен, пентацен, пенталин, пентафен, перилен, фенален, фенантрен, пицен, плеяден, пирен, пирантрен, рубицен, трифенилен и тринафталин.

«Исходная гетероароматическая кольцевая система» относится к ароматической кольцевой системе, в которой один или более атомов углерода (и любых ассоциированных атомов водорода) независимо заменены тем же самым или другим гетероатом таким образом, чтобы поддерживать постоянную характеристику π-электронной системы ароматических систем и число π-электронов, соответствующих правилу Хюккеля (4n +2). Примеры гетероатомов для замены атомов углерода включают N, P, O, S и Si и т.д. В определение «исходных гетероароматических кольцевых систем» конкретно включены слитые кольцевые системы, в которых одно или более колец являются ароматическими, а одно или более колец являются насыщенными или ненасыщенными, такие как, например, арсиндол, бензодиоксан, бензофуран, хроман, хромен, индол, индолин и ксантен. Примеры исходных гетероароматических кольцевых систем включают арсиндол, карбазол, β-карболин, хроман, хромен, циннолин, фуран, имидазол, индазол, индол, индолин, индолизин, изобензофуран, изохромен, изоиндол, изоиндолин, изохинолин, изотиазол, изоксазол, нафтиридин, оксадиазол, оксазол, перимидин, фенантридин, фенантролин, феназин, фталазин, птеридин, пурин, пиран, пиразин, пиразол, пиридазин, пиридин, пиримидин, пиррол, пирролидин, квиназолин, хинолин, хинолизин, хиноксалин, тетразол, тиадиазол, тиазол, тиофен, триазол, ксантен, тиазолидин и оксазолидин.

«Пациент» относится к млекопитающему, например, человеку. Термин «пациент» используют взаимозаменяемо с «субъектом».

«Фармацевтически приемлемый» относится к одобренному или находящемуся на утверждении регулирующего органа федерального правительства или правительства штата или указанному в фармакопее США или другой общепризнанной фармакопее для применения на животных и, в частности, на людях.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения, которая обладает нужной фармакологической активностью исходного соединения. Подобные соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами и одной или более протонируемыми функциональными группами, такими как первичный, вторичный или третичный амины в исходном соединении. Примеры неорганических кислот включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. Соль может быть образована с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, ядлочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, 3-(4-гидроксибензоил) бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этан-дисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, 4-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, 4-толуолсульфоновая кислота, камфорсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]-окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 3-фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, третичная бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтоевая кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и тому подобное. Соль может образовываться, когда один или более протонов кислоты, присутствующих в исходном соединени, заменяют металлическим ионом, таким как ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла или ион аллюминия или их комбинации; или координируется с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин и N-метилглюкамин. Фармацевтически приемлемой солью может быть гидрохлоридная соль. Фармацевтически приемлемой солью может быть натриевая соль. В соединениях, имеющих две или более ионизируемых групп, фармацевтически приемлемая соль может содержать один или более противоионов, таких как би-соль, например, дигидрохлоридная соль.

Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает гидраты и другие сольваты, а также соли в кристаллической или некристаллической форме. При раскрытии конкретной фармацевтически приемлемой соли подразумевается, что конкретная соль, такая как гидрохлоридная соль, является примером соли, и что с использованием технологий, известных специалисту в данной области, можно получить другие соли. Кроме того, с использованием общеизвестных в данной области технологий специалист в данной области будет в состоянии преобразовать фармацевтически приемлемую соль в соответствующее соединение, свободное основание и/или свободную кислоту.

«Фармацевтически приемлемая основа» относится к фармацевтически приемлемому разбавителю, фармацевтически приемлемому адъюванту, фармацевтически приемлемому вспомогательному средству, фармацевтически приемлемому носителю или комбинации любого из указанного выше, с которой представленное в настоящем раскрытии соединение можно вводить пациенту и которая не нарушает его фармакологическую активность и которая является нетоксичной при введении в дозах, достаточных для обеспечения терапевтически эффективного количества соединения.

«Фармацевтическая композиция» относится к соединению формулы (1) или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой основе, с которой соединение формулы (1) или его фармацевтически приемлемую соль вводят пациенту. Фармацевтически приемлемые основы известны в данной области.

«Предупреждение» или «предотвращение» относится к снижению риска приобретения заболевания или расстройства (то есть к тому, что по меньшей мере один из клинических симптомов заболевания не развивается у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию, но пока не испытывает и не проявляет симптомов заболевания). В некоторых вариантах осуществления «предупреждение» или «предотвращение» относится к уменьшению симптомов заболевания путем приема соединения профилактическим способом. Применение терапевтического средства для предупреждения или предотвращения заболевания или расстройства, известно как профилактика. Соединения, предоставленные в настоящем раскрытии, могут обеспечить превосходную профилактику из-за более низких долгосрочных побочных эффектов в течение длительных периодов времени.

«Пролекарство» относится к производному молекулы лекарственного средства, которое требует трансформации в организме с высвобождением активного лекарственного средства. Пролекарства часто, хотя и необязательно, являются фармакологически неактивными до преобразования в исходное лекарственное средство.

«Профрагмент» относится к группе, связанной с лекарственным средством, обычно с функциональной группой лекарственного средства, через связь (связи), которые могут расщепляться в определенных условиях использования. Связь (связи) между лекарственным средством и профрагментом могут расщепляться ферментативным или неферментативным способами. В условиях использования, например, после введения пациенту, связь (связи) между лекарственным средством и профрагментом могут расщепляться с высвобождением исходного лекарственного средства. Расщепление профрагмента может происходить спонтанно, например, посредством реакции гидролиза, или его можно катализировать или индуцировать с помощью другого средства, например, с помощью фермента, с помощью света, с помощью кислоты или с помощью изменения или воздействия на физический параметр или параметр окружающей среды, такой как изменение температуры, pH и т.д. Средство может быть эндогенным для условий использования, например, фермент, присутствующий в системном кровообращении пациента, которому вводят пролекарство, или кислая среда желудка, или средство можно подавать экзогенно. Например, для соединения формулы (1), профрагмент может иметь структуру:

где R¹, R² и R³ соответствуют определению для формулы (1).

«Одинарная связь», как в выражении «R² выбирают из одинарной связи», относится к фрагменту, в котором R² представляет собой одинарную связь. Например, во фрагменте, имеющем структуру -C(R¹)₂-R²-R³, где R² представляет собой одинарную связь, -R²- соответствует одинарной связи, «-», а фрагмент имеет структуру -C(R¹)₂-R³.

«Сольват» относится к молекулярному комплексу соединения с одной или несколькими молекулами растворителя в стехиометрическом или нестехиометрическом количестве. Такими молекулами растворителя являются молекулы, которые обычно используют в фармацевтике, которые, как известно, безвредны для пациента, такие как вода, этанол и тому подобное. Молекулярный комплекс соединения или фрагмента соединения и растворителя может быть стабилизирован нековалентными внутримолекулярными силами, такими как, например, электростатические силы, силы Ван-дер-Вальса или водородные связи. Термин «гидрат» относится к сольвату, в котором одна или несколько молекул растворителя представляет собой воду.

«Сольваты» относится к включению растворителей в кристаллическую решетку соединения, описанного в настоящем документе, в стехиометрических пропорциях, что приводит к образованию аддукта. Способы получения сольватов включают, но без ограничения хранение в атмосфере, содержащей растворитель, лекарственные формы, которые включают растворитель, или обычные стадии фармацевтической обработки, такие как, например, кристаллизация (то есть из растворителя или смешанных растворителей) диффузии паров. Сольваты также могут образовываться при определенных обстоятельствах из других кристаллических сольватов или гидратов при воздействии растворителя или при суспендировании материала в растворителе. Сольваты могут кристаллизоваться в более чем одной форме, что приводит к полиморфизму сольватов.

«Замещенный» относится к группе, в которой один или более атомов водорода независимо заменены одним и тем же или другим заместителем (заместителями). Каждый заместитель можно независимо выбирать из дейтерия, галогена, -OH, -CN, -CF₃, -OCF₃, =O, -NO₂, C₁-₆ алкокси, C₁-₆ алкила, -COOR, -NR₂ и -CONR₂; причем каждый R независимо выбирают из водорода и C₁-₆ алкила. Каждый заместитель можно независимо выбирать из дейтерия, галогена, -NH₂, -OH, C₁-₃ алкокси и C₁-₃ алкила, трифторметокси, и трифторметила. Каждый заместитель можно независимо выбирать из дейтерия, -OH, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси и трифторметокси. Каждый заместитель можно выбирать из дейтерия, C₁-₃ алкила, =O, C₁-₃ алкила, C₁-₃ алкокси и фенила. Каждый заместитель можно выбирать из дейтерия, -OH, -NH₂, C₁-₃ алкила и C₁-₃ алкокси.

«Терапия» или «лечение» заболевания относится к купированию или ослаблению заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или расстройства, снижению риска получения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания, уменьшению развитя заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или снижению риска развития заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания. «Терапия» или «лечение» также относится к ингибированию заболевания, либо физически (например, стабилизация различимого симптома), физиологически (например, стабилизация физического параметра) или и к тому и к другому, и к ингибированию по меньшей мере одного физического параметра или проявления, которое может быть заметно или не заметно пациенту. «Терапия» или «лечение» также относится к задержке наступления заболевания или по меньшей мере одного или более его симптомов у пациента, который может быть подвержен или предрасположен к заболеванию или расстройству, даже если этот пациент еще не испытывает или не проявляет симптомы заболевания.

«Терапевтически эффективное количество» относится к количеству соединения, которое при введении субъекту для лечения заболевания или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания является достаточным для воздействия на такое лечение заболевания или его симптома. «Терапевтически эффективное количество» может варьировать в зависимости, например, от соединения, заболевания и/или симптомов заболевания, тяжести заболевания и/или симптомов заболевания или расстройства, возраста, веса и/или состояния здоровья пациента, подлежащего лечению, и решения назначающего врача. Подходящее количество в любом конкретном случае может быть установлено специалистами в данной области техники или может быть определено путем обычных экспериментов.

«Терапевтически эффективная доза» относится к дозе, которая обеспечивает эффективное лечение заболевания или расстройства у пациента. Терапевтически эффективная доза может варьировать от соединения к соединению и от пациента к пациенту, и может зависеть от таких факторов, как состояние пациента и путь доставки. Терапевтически эффективную дозу можно определить в соответствии с обычными фармакологическими методиками, известными специалистам в данной области.

«Терапевтически эффективное количество» означает количество соединения, которое при введении пациенту для лечения заболевания является достаточным для воздействия на такое лечение заболевания. «Терапевтически эффективное количество» будет варьировать, например, в зависимости от соединения, заболевания и его тяжести, и от возраста, веса, адсорбции, распределения, метаболизма и экскреции подлежащего лечению пациента.

«Основа» относится к разбавителю, вспомогательному средству или носителю, с которым соединение вводят субъекту. В некоторых вариантах осуществления основа является фармацевтически приемлемой.

Далее сделана подробная ссылка на некоторые варианты осуществления соединений, композиций и способов. Раскрытые варианты осуществления не предназначены для ограничения формулы изобретения. Наоборот, формула изобретения предназначена для охвата всех альтернативных вариантов, модификаций и эквивалентов.

Соединения, представленные в настоящем раскрытии, представляют собой пролекарства в виде сложных эфиров сульфоновой кислоты не β-лактамных ингибиторов β-лактамаз. В пролекарствах не β-лактамного ингибитора β-лактамазы нуклеофильный фрагмент расположен рядом с гидросульфатной группой. In vivo, нуклеофильный фрагмент вступает в реакцию с высвобождением не β-лактамного ингибитора β-лактамазы. Примеры не β-лактамных ингибиторов β-лактамаз включают авибактам ([2S,5R]-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил гидросульфат), релебактам ((1R,2S,5R)-7-оксо-2-(пиперидин-4-илкарбамоил)-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил гидросульфат) и накубактам (1R,2S,5R)-2-((2-аминоэтокси)карбамоил)-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил гидросульфат и производные и аналоги любого из указанного выше. Эти соединения являются ингибиторами β-лактамаз класса A, класса C и некоторых класса D, и они полезны в лечении бактериальных инфекций при использовании в сочетании с β-лактамными антибиотиками.

Соединения, представленные в настоящем раскрытии, включают соединения формулы (1):

(1)

или их фармацевтически приемлемую соль, при этом

В соединениях формулы (1) каждый заместитель можно независимо выбирать из дейтерия, -OH, -CN, -CF₃, -OCF₃, =O, -NO₂, C₁-₆ алкокси, C₁-₆ алкила, -COOR, -NR₂ и -CONR₂; причем каждый R независимо выбирают из водорода и C₁-₆ алкила, такого как метил, этил, n-пропил, изопропил, n-бутил, трет-бутил или изо-бутил.

В соединениях формулы (1) замещающей группой может быть нуклеофильная группа. Нуклеофильные группы представляют собой функциональную группу, имеющую реакционноспособную пару электронов и обладающую способностью образования химической связи за счет донорства электронов. Примеры подходящих нуклеофильных групп включают сложные эфиры, карбоксилаты, сульфонаты, замещенные или незамещенный амины, спирты (гидроксил), тиолы, сульфиды, гидроксиламины и имины. Другие примеры подходящих нуклеофильных групп включают -OH, -CF₃, -O-CF₃, -NO₂, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), где каждый R⁴ независимо выбирают из водорода, C₁-₆ алкила, C₁-₆ гетероалкила, C₅-₈ циклоалкила, C₅-₈ гетероциклоалкила, C₅-₁₀ циклоалкилалкила, C₅-₁₀ гетероциклоалкилалкила, C₆-₈ арила, C₆-₈ гетероарила, C₅-₁₀ арилалкила, C₅-₁₀ гетероарилалкила, замещенного C₁-₆ алкила, замещенного C₁-₆ гетероалкила, замещенного C₅-₈ циклоалкила, замещенного C₅-₈ гетероциклоалкила, замещенного C₅-₁₀ циклоалкилалкила, замещенного C₅-₁₀ гетероциклоалкилалкила, замещенного C₆-₈ арила, замещенного C₆-₈ гетероарила, замещенного C₅-₁₀ арилалкила и замещенного C₅-₁₀ гетероарилалкила.

В соединениях формулы (1) каждый заместитель можно независимо выбрать из -OH, -CF₃, -O-CF₃, -NO₂,-O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), где каждый R⁴ выбирают из водорода, C₁-₈ алкила и C₁-₈ гетероалкила.

В соединениях формулы (1) А может быть одинарная связь (-), а R⁷ может быть водород.

В соединениях формулы (1) А может быть двойная связь (=), а R⁷ может быть C₁-₃ алкил, такой как метил, этил, n-пропил или изопропил.

В соединениях формулы (1) каждым из R⁵, а R⁶ может быть водород.

В соединениях формулы (1) А может быть одинарная связь (-); R⁷ может быть водород; и R⁵ может быть водород.

В соединениях формулы (1) А может быть двойная связь (=), а R⁷ может быть C₁-₃ алкил, такой как метил, этил, n-пропил или изопропил; и каждым из R⁵, а R⁶ может быть водород.

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (2):

(2)

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (2a):

(2a)

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (3):

(3)

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (3a):

(3a)

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (4):

(4)

В соединениях формулы (1) соединение может иметь структуру формулы (5):

(5)

В соединениях формулы (1) R⁵ может быть C₂-₆ гетероалкил, содержащий концевую аминогруппу, а R⁶ может быть водород. Например, R⁵ может быть -O-(CH₂)₂-NH₂, -CH₂-O-CH₂-NH₂, -(CH₂)₂-O-CH₂-NH₂ или -CH₂-O-(CH₂)₂-NH₂.

В соединениях формулы (1) А может быть одинарная связь (-), а R⁷ может быть водород, R⁵ может быть -O-(CH₂)₂-NH₂, а R⁶ может быть водород.

В соединениях формулы (1) R⁵ может быть C₄-₆ гетероциклоалкил, содержащий по меньшей мере один -NH- фрагмент, а R⁶ может быть водород. Например, R⁵ может быть 2-ил-пиперидин, 3-ил-пиперидин или 4-ил-пиперидин.

В соединениях формулы (1) А может быть одинарная связь (-), а R⁷ может быть водород, R⁵ может быть 4-ил-пиперидин, а R⁶ может быть водород.

В соединениях формулы (1)-(5) каждым R¹ независимо может быть C₁-₆ алкил.

В соединениях формулы (1)-(5) каждым R¹ независимо может быть метил, этил или n-пропил.

В соединениях формулы (1)-(5) каждым R¹ может быть одинаковым и представляет собой метил, этил или n-пропил.

В соединениях формулы (1)-(5) каждый R1 представляет собой метил.

В соединениях формулы (1)-(5) каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C₃-₆ циклоалкильное кольцо или замещенное C₃-₆ циклоалкильное кольцо.

В соединениях формулы (1)-(5) каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C₃-₆ циклоалкильное кольцо. Например, каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать циклопропильное кольцо, циклобутильное кольцо, циклопентильное кольцо или циклогексильное кольцо.

В соединениях формулы (1)-(5) каждый R¹ вместе с геминальным атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C₃-₆ гетероциклоалкильное кольцо или замещенное C₃-₆ гетероциклоалкильное кольцо.

В соединениях формулы (1)-(5) R² можно выбирать из одинарной связи, C₁-₂ алкандиила и замещенного C₁-₂ алкандиила.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть одинарная связь.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть одинарная связь; и R³ может быть C₁-₆ алкил.

В соединениях формулы (1)-(5) R² можно выбирать из C₁-₂ алкандиила и замещенного C₁-₂ алкандиила.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть метандиил, этандиил, замещенный метандиил или замещенный этандиил.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть замещенный C₁-₂ алкандиил, где замещенную группу можно выбирать из -OH, -CN, -CF₃, -OCF₃, =O, -NO₂, C₁-₆ алкокси, C₁-₆ алкила, -COOR, -NR₂ и -CONR₂; причем каждый R независимо выбирают из водорода и C₁-₆ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть замещенный C₁-₂ алкандиил, где замещающей группой может быть нуклеофильная группа. Например, R² может быть замещенный C₁-₂ алкандиил, где заместитель группу можно выбирать из -OH, -CF₃, -O-CF₃, -NO₂,-O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), где каждый R⁴ определяют как для формулы (1), или каждый R⁴ выбирают из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть замещенный C₁-₂ алкандиил, где замещающую группу выбирают из -OH, -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴), замещенного C₅-₆ арила, -NHR⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴); и R⁴ определяют как для формулы (1), или каждый R⁴ выбирают из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5), где R² представляет собой замещенный C₁-₆ алкандиил, замещенный C₁-₆ гетероалкандиил или замещенный C₅-₆ арендиил, стереохимией атома углерода, с которым связана замещающая группа, может быть (S) конфигурация.

В соединениях формулы (1)-(5) R² выбирают из C₅-₆ циклоалкандиила, C₅-₆ гетероциклоалкандиила, C₅-₆ арендиила и C₅-₆ гетероциклоалкандиила.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть циклопента-1,3-диен-диил, замещенный циклопента-1,3-диен-диил, бензол-диил или замещенный бензол-диил. Например, R² может быть 1,2-бензол-диил или замещенный 1,2-бензол-диил.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ можно выбирать из -O-C(O)-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -NH-C(O)-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-O-R⁴, -NH-C(O)-O-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -C(O)-NH-R⁴, -O-C(O)-O-R⁴, -O-C(O)-S-R⁴, -O-C(O)-NH-R⁴, -S-S-R⁴, -S-R⁴, -NH-R⁴, -CH(-NH₂)(-R⁴); где R⁴ определяют как для формулы (1), или каждый R⁴ выбирают из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ можно выбирать из -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NH-R⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴); где R⁴ определяют как для формулы (1), или каждый R⁴ выбирают из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ представляет собой -C(O)-O-R⁴); где R⁴ определяют как для формулы (1), или каждый R⁴ выбирают из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из водорода, C₁-₃ алкила, C₅-₆ циклоалкила, C₅-₆ гетероциклоалкила, C₅-₆ арила, замещенного C₁-₃ алкила, замещенного C₅-₆ циклоалкила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкила и замещенного C₅-₆ арила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из метила, этила, фенила и бензила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из водорода и C₁-₈ алкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила, C₅-₇ гетероциклоалкила, замещенного C₁-₈ алкила, замещенного C₁-₈ гетероалкила, замещенного C₇-₉ арилалкила и замещенного C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила и C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, втор-бутил изобутила, трет-бутила, 2-метоксиэтила, метилбензола, оксетан-3-окси-ила, циклопентила, циклогексила и 2-пирролидинила.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ может быть -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₅-₇ циклоалкила, C₅-₇ гетероциклоалкила, C₆ арила, C₇-₉ арилалкила, замещенного C₁-₈ алкила, замещенного C₁-₈ гетероалкила, замещенного C₅-₆ циклоалкила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкила, замещенного C₆ арила и C₇-₉ арилалкила,

В соединениях формулы (1)-(5) R³ может быть -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила, C₅-₇ гетероциклоалкила, замещенного C₁-₈ алкила, замещенного C₁-₈ гетероалкила, замещенного C₇-₉ арилалкила и замещенного C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ может быть -C(O)-O-R⁴; и R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила и C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5) R³ можно выбирать из -O-C(O)-CH₃, -O-C(O)-CH₂-CH₃, -O-C(O)-фенила, -O-C(O)-CH₂-фенила, -S-C(O)-CH₃, -S-C(O)-CH₂-CH₃, -S-C(O)-фенила, -S-C(O)-CH₂-фенила, -NH-C(O)-CH₃, -NH-C(O)-CH₂-CH₃, -NH-C(O)-фенила, -NH-C(O)-CH₂-фенила, -O-C(O)-O-CH₃, -O-C(O)-O-CH₂-CH₃, -O-C(O)-O-фенила, -O-C(O)-O-CH₂-фенила, -S-C(O)-O-CH₃, -S-C(O)-O-CH₂-CH₃, -S-C(O)-O-фенила, -S-C(O)-O-CH₂-фенила, -NH-C(O)-O-CH₃, -NH-C(O)-O-CH₂-CH₃, -NH-C(O)-O-фенила, -NH-C(O)-O-CH₂-фенила, -C(O)-O-CH₃,-C(O)-O-CH₂-CH₃, -C(O)-O-фенила, -C(O)-O-CH₂-фенила, -C(O)-S-CH₃,-C(O)-S-CH₂-CH₃, -C(O)-S-фенила, -C(O)-S-CH₂-фенила, -C(O)-NH-CH₃, -C(O)-NH-CH₂-CH₃, -C(O)-NH-фенила, -C(O)-NH-CH₂-фенила, -O-C(O)-O-CH₃, -O-C(O)-O-CH₂-CH₃, -O-C(O)-O-фенила, -O-C(O)-O-CH₂-фенила, -O-C(O)-S-CH₃, -O-C(O)-S-CH₂-CH₃, -O-C(O)-S-фенила, -O-C(O)-S-CH₂-фенила, -O-C(O)-NH-CH₃, -O-C(O)-NH-CH₂-CH₃, -O-C(O)-NH-фенила, -O-C(O)-NH-CH₂-фенила, -S-SH, -S-S-CH₃, -S-S-CH₂-CH₃, -S-S-фенила, -S-S-CH₂-фенила, -SH, -S-CH₃, -S-CH₂-CH₃, -S-фенила, -S-CH₂-фенила, -NH₂, -NH-CH₃, -NH-CH₂-CH₃, -NH-фенила, -NH-CH₂-фенила, -CH(-NH₂)(-CH₃), -CH(-NH₂)(-CH₂-CH₃), -CH(-NH₂)(-фенила) и -CH(-NH₂)(-CH₂-фенила).

В соединениях формулы (1)-(5) R³ можно выбирать из C₅-₆ циклоалкила, C₅-₆ гетероциклоалкила, C₅-₆ арила, C₅-₆ гетероарила, замещенного C₅-₆ циклоалкила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкила, замещенного C₅-₆ арила и замещенного C₅-₆ гетероарила, содержащего по меньшей мере одну нуклеофильную группу. Например, R³ может иметь структуру формулы (4a) или формулы (4b):

(4a) (4b)

В соединениях формулы (1)-(5) R⁴ можно выбирать из C₁-₃ алкила, C₅-₆ циклоалкила, C₅-₆ гетероциклоалкила, C₅-₆ арила, замещенного C₁-₃ алкила, замещенного C₅-₆ циклоалкила, замещенного C₅-₆ гетероциклоалкила и замещенного C₅-₆ арила.

В соединениях формулы (1)-(5) каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних S атома, или замещенное C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O и S, и карбонильную (=O) замещающую группу, связанную с атомом углерода, примыкающим по меньшей мере к одному гетероатому.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть любая связь; R³ может быть C₁-₃ алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних S атома, или замещенное C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O и S, и =O замещающую группу, связанную с атомом углерода, примыкающим к гетероатому.

В соединениях формулы (1)-(5) профрагмент -CH₂-C(R¹)₂-R³-R⁴ может иметь любую из следующих структур, где R³ может быть C₁-₆ алкил, такой как C₁-₄ алкил, такой как метил или этил:

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть одинарная связь; R³ может быть C₁-₃ алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее два соседних S атома, или замещенное C₄-₆ гетероциклоалкильное кольцо, содержащее по меньшей мере один гетероатом, выбранный из O и S, и карбонильную (=O) замещающую группу, связанную с атомом углерода, примыкающим к гетероатому.

В соединениях формулы (1)-(5) R² может быть одинарная связь; R³ может быть C₁-₃ алкил; и каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать 1,2-дитиолан, 1,2-дитановое кольцо, тиэтан-2-оновое кольцо, дигидротиофен-2(3H)-оновое кольцо, тетрагидро-2H-типиран-2-оновое кольцо, оксетан-2-оновое кольцо, дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо или тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² можно выбирать из одинарной связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

R³ можно выбирать из -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴), где R⁴ можно выбирать из водорода, метила, этила, циклопентила, циклогексила, фенила, бензила и 2-пирролидинила.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждый R¹ и геминальный углерод, с которым они связаны, могут образовать C₃-₆ циклоалкильное кольцо;

R² можно выбирать из любой связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

В соединениях формулы (1)-(5)

R² может быть любая связь;

R³ может быть C₁-₃ алкил; и

каждый R¹ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовать 1,2-дитиолан, 1,2-дитановое кольцо, тиэтан-2-оновое кольцо, дигидротиофен-2(3H)-оновое кольцо, тетрагидро-2H-типиран-2-оновое кольцо, оксетан-2-оновое кольцо дигидрофуран-2(3H)-оновое кольцо или тетрагидро-2H-пиран-2-оновое кольцо.

В соединениях формулы (1)-(5) каждым R¹ может быть метил;

R² можно выбирать из одинарной связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

R³ можно выбирать из -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴);

при этом R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила и C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² можно выбирать из одинарной связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

R³ может быть -C(O)-O-R⁴;

при этом R⁴ можно выбирать из C₁-₈ алкила, C₁-₈ гетероалкила, C₇-₉ арилалкила и C₅-₇ гетероциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² можно выбирать из одинарной связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

R³ можно выбирать из -O-C(O)-R⁴, -C(O)-O-R⁴, -S-C(O)-R⁴, -C(O)-S-R⁴, -S-S-R⁴, -NHR⁴ и -CH(-NH₂)(-R⁴);

при этом R⁴ можно выбирать из метила, этила, n-пропила, изопропила, n-бутила, втор-бутил изобутила, трет-бутила, 2-метоксиэтила, метилбензола, оксетан-3-окси-ила, циклопентила, циклогексила и 2-пирролидинила.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² можно выбирать из одинарной связи, метандиила, этандиила, -CH(-OH)-, -CH(-O-C(O)-CH₂CH₃)- и 1,2-бензол-диила; и

R³ может быть -C(O)-O-R⁴;

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² может быть одинарная связь; и

R³ может быть -C(O)-O-R⁴;

при этом R⁴ можно выбирать из C₁-₁₀ алкила, C₁-₁₀ гетероалкила, C₇-₁₀ алкиларена и C₅-₁₀ гетероалкилциклоалкила.

В соединениях формулы (1)-(5)

каждым R¹ может быть метил;

R² может быть одинарная связь;

R³ может быть -C(O)-O-R⁴;

при этом R⁴ можно выбирать из C₁-₁₀ алкила, C₁-₁₀ гетероалкила, C₇-₁₀ алкиларена и C₅-₁₀ гетероалкилциклоалкила;

каждым из R⁵, R⁶ и R⁷ может быть водород; и

А представляет собой одинарную связь.

В соединениях формулы (1)-(5) А может быть одинарная связь, а каждым из R⁵, R⁶ и R⁷ может быть водород.

В соединениях формулы (1)-(5) А может быть одинарная связь; каждым R¹ может быть независимо C₁-₃ алкил; каждым R² может быть одинарная связь; и каждым из R⁵, R⁶ и R⁷ может быть водород;

В соединениях формулы (1) соединение можно выбирать из:

3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил бензоата (2);

этил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (3);

бензил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (4);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил бензоата (6);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил пропионата (7);

бензил (4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил) адипата (8);

6-(4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутокси)-6-оксогексановой кислоты (9);

метил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (10);

изопропил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (11);

гексил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (12);

гептил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (13);

трет-бутил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (14);

2-метоксиэтил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (15);

оксетан-3-ил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (16);

этил-1-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклогексанкарбоксилата (17);

этил-1-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклопропанкарбоксилата (18);

этил-1-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)циклобутанкарбоксилата (19);

(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил 1H-имидазол-1-сульфоната (34);

этил 5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноата (35);

гексил 5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноата (36);

гептил 5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноата (37);

2-метоксиэтил 5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентаноата (38);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил пропионата (39);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил бензоата (40);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил 2,6-диметилбензоата (41);

(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3-метил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил) сульфата (42);

3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил пивалата (43);

3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил 3-хлор-2,6-диметоксибензоата (44);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил 2,6-диметилбензоата (45);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил бензоата (46);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил пропионата (47);

(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3-метил-2-оксотетрагидро-2H-пиран-3-ил)метил) сульфата (48);

2-(3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)фенилацетата (49);

2-(3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил)фенилпивалата (50);

S-(4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил) этантиоата (51);

S-(5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил) этантиоата (52);

S-(3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил) этантиоата (53);

3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил 2,6-диметилбензоата (54);

3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропил адамантан-1-карбоксилата (55);

диэтил 2-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилмалоната (56);

пропил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (57);

бутил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (58);

(5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилпропаноата (59);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутилпивалата (60);

этил 2-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-этилбутаноата (61);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил 2,6-диметилбензоата (62);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил адамантан-1-карбоксилата (63);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-3,3-диметилбутил 2,6-диметоксибензоата (64);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил бензоата (65);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил 2,6-диметоксибензоата (66);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил 2,6-диметилбензоата (67);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-4,4-диметилпентил 2-метилбензоата (68);

4-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,3,3-тетраметилбутил 3-хлор-2,6-диметоксибензоата (69);

2-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилпропан-1,3-диил дибензоата (70);

2-((((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)метил)-2-метилпропан-1,3-диил диацетата (71);

5-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2,4,4-тетраметилпентил 2,6-диметоксибензоата (72);

этил 3-(((((2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил)окси)сульфонил)окси)-2,2-диметилбутаноата (73);

(2S,5R)-2-карбамоил-7-оксо-1,6-диазабицикло[3.2.1]октан-6-ил ((3,5,5-триметил-2-оксотетрагидрофуран-3-ил)метил) сульфата (74);

фармацевтически приемлемой соли любого из перечисленного выше; и

комбинации любых из перечисленных выше.