Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции

Авторы патента:

ОГАВА, Томоюки (JP)

КАИ, Хироюки (JP)

МАСУДА, Кодзи (JP)

СУГИЯМА, Суити (JP)

ЯМАДА, Тору (JP)

КОДЗИМА, Ейити (JP)

КОБАЯСИ, Наотаке (JP)

C07D498/04 - орто-конденсированные системы

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

C07D471/04 - орто-конденсированные системы (карбацефамы, например гомотиенамицины C07D463/00)

A61P25/00 - Лекарственные средства для лечения нервной системы

A61K31/5383 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими системами

A61K31/519 - орто- или пери-конденсированные с гетероциклическими кольцами

Владельцы патента RU 2753524:

СИОНОГИ ЭНД КО., ЛТД. (JP)

Изобретение относится к соединению, описываемому формулой (I), которое может найти применение в качестве антагониста по отношению к рецептору P2X₇. В формуле (I) Z¹ означает N; Z² означает N(R^5b); пунктирная линия означает отсутствие связи; R^5b означает атом водорода, гидроксиалкил или незамещенный алкил; кольцо Q представляет собой незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл, содержащий два гетероатома азота; Y¹ означает O; R^2a означает группу формулы -(C(R^2a')(R^2b'))_n-R¹; R^2b означает атом водорода; R¹ означает 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный двумя заместителями, выбранными из галогена; X означает N(R^7a); R^7a означает атом водорода; R³ означает фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, формила, алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и незамещенного алкилокси, незамещенного алкила, алкилокси, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, незамещенного алкилокси, незамещенного алкилсульфонила и гидрокси-циклобутила, незамещенного алкилокси, незамещенного 5-членного неароматического гетероциклила, содержащего один атом азота и один атом кислорода, незамещенного 6-членного ароматического гетероциклилокси, содержащего один атом азота, и гидрокси-алкил-циклобутилокси; пиридил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из галогена, незамещенного алкила, гидрокси-алкила и незамещенного алкилокси; бензотиазолил, замещенный алкилом; или дигидроизобензофуранил, замещенный алкилом; n означает 0 и m означает 0. Изобретение относится также к ингибитору рецептора P2X₇, включающему соединение формулы (I), и к фармацевтической композиции, обладающей антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, включающей эффективное количество соединения формулы (I). 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 53 табл., 18 пр.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001]

Настоящее изобретение относится к соединению, применимому для лечения заболеваний или патологических состояний, связанных с рецептором P2X₇, и включающей его фармацевтической композиции.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[0002]

Известно, что аденозинтрифосфат (ATP) служит источником энергии в клетках и субстратом фосфорилирования, а также внеклеточным мессенджером. Известно, что ATP высвобождается из клеток при разном стимулировании, таком как повреждение клетки, воспаление, ноцицептивный стимул, сниженное содержание кислорода в крови, и также известно, что он высвобождается вместе с другим мессенджером из первичного окончания сенсорного нерва. (непатентный документ 1) Высвободившийся таким образом ATP опосредует передачу различных внеклеточных сигналов через рецептор ATP.

[0003]

Рецепторы ATP подразделяются на ионотропное семейство P2X и связанное с белком G семейство P2Y. Для семейства P2X описано 7 подтипов и представитель этого семейства образует гомотримерную структуру или гетеротримерную структуру вместе с другим представителем этого подтипа и выступает в качестве неспецифического катионного канала.

[0004]

Рецептор P2X₇, неселективный катионный канал, относится к семейству P2X и образует гомотримерную структуру. Активация P2X₇ внеклеточным ATP обеспечивает прохождение катионов через плазменную мембрану. Длительное или повторяющееся стимулирование ATP приводит к образованию поры паннексинового полуканала и вызывает активацию клеток после высвобождения малой молекулы, такой как ATP. (непатентный документ 2) Сообщают, что активация P2X₇ участвует в воспалении, иммунной реакции и боли посредством созревания и секреции провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 бета и интерлейкин-18. (непатентный документ 3) Таким образом, известно, что рецептор P2X₇ участвует в боли, заболевании центральной нервной системы, иммунопатологическом заболевании и воспалительном заболевании. (непатентный документ 7-8 и патентный документ 1)

[0005]

P2X₇ распределяется в макрофагах, мастоцитах, микроглии и астроцитах. Известно, что разрушение гена рецептора P2X₇ устраняет хроническую воспалительную и невропатическую боль (непатентный документ 4). Сообщают, что мутация P451L мышиного гена P2X7 нарушает образование пор и приводит к меньшей механической чувствительности для невропатический боли в модели на мышах. (непатентный документ 5) Кроме того, сообщали о связи между меньшей интенсивности боли у пациентов с хронической болью и гипофункциональным аллелем P2X₇ и это показывает, что антагонист P2X₇ применим для лечения хронической боли, такой как ревматоидный артрит, остеоартрит и невропатическая боль.

[0006]

Кроме того, сообщали, что P2X₇ может участвовать в рассеянном склерозе, повреждении спинного мозга, ударе, болезни Альцгеймера и депрессии (непатентный документ 6) и это показывает, что антагонист P2X₇ применим для лечения этих заболеваний центральной нервной системы.

[0007]

Соединения, обладающие анальгезирующим действием описаны в патентных документах 2 и 3. Однако соединения обладают химическими структурами, отличающимися от структур соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и не раскрыто и не предположено наличие антагонистической активности по отношению к рецептору P2X₇.

Соединения, обладающие антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, описаны в патентных документах 4 и 5. Однако соединения обладают химическими структурами, отличающимися от структур соединений, предлагаемых в настоящем изобретении.

ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА

ПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0008]

Патентный документ 1 международная публикация WO 2012/036193A

Патентный документ 2 международная публикация WO 2013/118855A

Патентный документ 3 международная публикация WO 2012/020742A

Патентный документ 4 международная публикация WO 2015/099107A

Патентный документ 5 международная публикация WO 2016/171249A

НЕПАТЕНТНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

[0009]

Непатентный документ 1 Burnstock G., Mol. Pain. 2009. 5. 69

Непатентный документ 2 Baroja-Mazo A et al., Biochim Biophys Acta. 2013. 1828. 79-93

Непатентный документ 3 MacKenzie A et al., Immunity. 2001. 15. 825-835

Непатентный документ 4 Chessell IP et al., Pain. 2005. 114. 386-396

Непатентный документ 5 Sorge RE et al., Nature Med. 2012. 18. 595-599

Непатентный документ 6 Skaper SD et al., FASEB J. 2010. 24. 337-345

Непатентный документ 7 Takenouchi T et al., Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010 Apr;58(2): 91-6

Непатентный документ 8 Friedle SA et al., Recent Pat CNS Drug Discov. 2010 Jan;5(1): 35-45

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ЗАДАЧИ, КОТОРЫЕ РЕШАЕТ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0010]

Задачей настоящего изобретения является получение новых соединений, обладающих антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, и фармацевтической композиции, обладающее антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇.

СРЕДСТВА РЕШЕНИЯ ЗАДАЧИ

[0011]

Настоящее изобретение относится к следующему(1'), (1) - (44) и (1001) - (1007):

(1'')

Соединение, описывающееся формулой (I):

[Химическая формула 1]

в которой

Z¹ означает C(R⁴) или N;

R⁴ означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу или замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу;

Z² означает C(R^5a)(R^5a') или N(R^5b);

пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;

если пунктирная линия означает наличие связи, то R^5a' и R^5b отсуствуют;

R^5a и R^5a' каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенную или незамещенную алкилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенную или незамещенную алкилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксикарбониламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу;

R^5b означает атом водорода, карбоксигруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил;

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

Y¹ означает N(R⁶), O или S;

R⁶ означает атом водорода, гидроксигруппу, цианогруппу, карбоксигруппу, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

R^2a означает группу формулы: -(C(R^2a')(R^2b'))_n-R¹;

R^2b означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2a' каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2b' каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2a' и R^2b', которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе образовать оксогруппу;

R¹ означает замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

X означает N(R^7a), C(R^8a)(R^8b), O или S;

R^7a означает атом водорода, замещенный или незамещенный алкил или замещенный или незамещенный алкилкарбонил;

R^8a и R^8b каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2c каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2d каждый независимо означает атом водорода, галоген, гидроксигруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу;

R^2c и R^2d, которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе образовать замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, или два R^2c могут вместе образовать замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл;

R³ означает замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил;

n означает целое число от 0 до 4; и

m означает целое число от 0 до 4,

при условии, что исключены следующие соединения:

[Химическая формула 2]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(1') Соединение, описывающееся формулой (I):

[Химическая формула 3]

в которой

Z¹ означает C(R⁴) или N;

Z² означает C(R^5a)(R^5a') или N(R^5b);

пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;

если пунктирная линия означает наличие связи, то R^5a' и R^5b отсуствуют;

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл, замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

Y¹ означает N(R⁶), O или S;

R^2a означает группу формулы: -(C(R^2a')(R^2b'))_n-R¹;

R^2a' и R^2b', которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе образовать оксогруппу;

X означает N(R^7a), C(R^8a)(R^8b), O или S;

n означает целое число от 0 до 4; и

m означает целое число от 0 до 4,

при условии, что исключены следующие соединения:

[Химическая формула 4]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(1)

Соединение, описывающееся формулой (I):

[Химическая формула 5]

в которой

Z¹ означает C(R⁴) или N;

Z² означает C(R^5a)(R^5a') или N(R^5b);

пунктирная линия означает наличие или отсутствие связи;

если пунктирная линия означает наличие связи, то R^5a' и R^5b отсуствуют;

Y¹ означает N(R⁶), O или S;

R^2a означает группу формулы: -(C(R^2a')(R^2b'))_n-R¹;

R^2a' и R^2b', которые присоединены к одному и тому же атому углерода, могут вместе образовать оксогруппу;

X означает N(R^7a), C(R^8a)(R^8b), O или S;

n означает целое число от 0 до 4; и

m означает целое число от 0 до 4,

при условии, что исключены следующие соединения:

[Химическая формула 6]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(2)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1), в котором

пунктирная линия означает наличие связи,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(3)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1), в котором

[Химическая формула 7]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(4)

Соединение по указанному выше параграфу (2) или (3), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный насыщенный гетероцикл или замещенный или незамещенный 6-членный насыщенный гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(5)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1), в котором

пунктирная линия означает отсутствие связи,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(6)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1), в котором

[Химическая формула 8]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(7)

Соединение по указанному выше параграфу (5) или (6), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(8)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (7), в котором

Z¹ означает N,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(9)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (8), в котором

Y¹ означает O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(10)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (9), в котором

X означает N(R^7a),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(11)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (10), в котором

R^7a означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(12)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (11), в котором

R¹ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 5- - 6-членный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(13)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (11), в котором

R¹ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(14)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (11), в котором

R¹ означает 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов и необязательно замещенный одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей, или 5- - 6-членный ароматический гетероциклил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов и необязательно замещенный одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(15)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (11), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(16)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (15), в котором

R^2a' и R^2b' оба означают атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(17)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (16), в котором

R^2b означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(18)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (17), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(19)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (17), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(20)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (19), в котором

R^5a' означает атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(21)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (19), в котором

R^5a' означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(22)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (21), в котором

R^5b означает атом водорода, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(23)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (22), в котором

R^5b означает атом водорода или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(24)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (23), в котором

R³ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 6- - 10-членный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(25)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (23), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 9]

в которой

кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл или 6-членный ароматический гетероцикл;

кольцо C представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл;

R^9a и R^9b представляют собой галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенную или незамещенную алкилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенную или незамещенную алкилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфониламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу;

R^10a и R^10b все независимо означают галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенную или незамещенную алкилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенную или незамещенную алкилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфониламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу;

R^9a, R^9b, R^10a и R^10b могут означать любое из следующих a) - c):

a) R^9a и R^10a, или R^9b и R^10b вместе образуют мостик (C1-C3), где один из атомов углерода, образующих мостик, можно заменить на атом кисллорода или атом азота;

b) R^9a и R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или R^9b и R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл; и

c) два R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или два R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл; и

p1 означает целое число от 0 до 3;

p2 означает целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(26)

Соединение по указанному выше параграфу (25), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 10]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(27)

Соединение по указанному выше параграфу (25) или (26), в котором

R^9a и R^9b все означают галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(28)

Соединение по указанному выше параграфу (25) или (26), в котором

R^9a и R^9b все означают замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(29)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (25) - (28), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоил, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(30)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (25) - (28), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу или замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(31)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (25) - (30), в котором

R^9a и R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или R^9b и R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл, или

два R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или два R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(32)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (25) - (30), в котором

два R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или два R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(33)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (32), в котором

n равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(34)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (33), в котором

m равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(35)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (34), в котором

R^2c и R^2d каждый независимо означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(36)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (34), в котором

R^2c и R^2d оба означают атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(37)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (36), в котором

R⁴ означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(38)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (36), в котором

R⁴ означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(39)

Соединение по указанному выше параграфу (1''), (1') и (1), в котором

соединение выбрано из группы, включающей примеры I-0059, I-0102, I-0135, I-0142, I-0145, I-0147, I-0149, I-0154, I-0158, I-0161, I-0162, I-0164, I-0168, I-0171, I-0176, I-0188, I-0192 и I-0201,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(40)

Ингибитор рецептора P2X₇, представляющий собой:

соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (39), или его фармацевтически приемлемую соль.

(41)

Фармацевтическая композиция, включающая:

соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (39), или его фармацевтически приемлемую соль.

(42)

Фармацевтическая композиция по указанному выше параграфу (41), обладающее антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇.

(43)

Соединение по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (39), или его фармацевтически приемлемая соль для применения для лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с рецептором P2X₇.

(44)

Способ лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с рецептором P2X₇, Отличающийся введением соединения по любому из указанных выше параграфов (1''), (1') и (1) - (39), или его фармацевтически приемлемой соли.

[0012]

(1001) Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из указанных выше параграфов (1) - (39), или его фармацевтически приемлемую соль, для перорального введения.

(1002) Фармацевтическая композиция по указанному выше параграфу (1001), которая представляет собой таблетку, порошок, гранулу, капсулу, пилюлю, пленку, суспензию, эмульсию, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой раствор, душистую воду, экстракт, отвар или настойку.

(1003) Фармацевтическая композиция по указанному выше параграфу (1002), которая представляет собой таблетку, таблетку с пленочным покрытием, таблетку с энтеросолюбильным покрытием, таблетку пролонгированного высвобождения, пастилку-таблетку, сублингвальную таблетку, буккальную таблетку, жевательную таблетку, перорально диспергирующуюся таблетку, сухой сироп, мягкую капсулу, микрокапсулу или капсулу пролонгированного высвобождения.

(1004) Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из указанных выше параграфов (1) - (39), или его фармацевтически приемлемую соль, для парентерального введения.

(1005) Фармацевтическая композиция по указанному выше параграфу (1004), для дермального, подкожного, внутривенного, внутриартериального, внутримышечного, внутрибрюшинного, через слизистую оболочку, ингаляционного, назального, офтальмического, во внутреннее ухо или вагинального введения.

(1006) Фармацевтическая композиция по указанному выше параграфу (1004) или (1005), которая представляет собой средство для инъекции, средство для вливания, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоль, средство для ингаляции, лосьон, средство для пропитки, линимент, жидкость для полоскания рта, средство для клизмы, мазь, пластырь, желе, крем, лейкопластырь, припарки, присыпку или суппозиторий.

(1007) Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из указанных выше параграфов (1) - (39), или его фармацевтически приемлемую соль для детей или престарелых.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0013]

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладает антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇ и применимы в качестве терапевтического и/или предупредительного средства для заболеваний или патологических состояний, связанных с рецептором P2X₇.

РЕЖИМ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0014]

Термины, использующиеся в настоящем описании, объяснены ниже. Каждый термин, если не указано иное, обладает одинаковыми значениями при использовании по отдельности или вместе с другими терминами.

Термин "состоит из" означает наличие только одного компонента.

Термин "включает" означает, что элемент, который не описан, не исключен без наложения ограничений на компонент.

[0015]

"Галоген" включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода. Атом фтора и атом хлора являются предпочтительными.

[0016]

"Алкил" включает C1-C15, предпочтительно C1-C10, более предпочтительно C1-C6 и еще более предпочтительно C1-C4 линейную или разветвленную углеводородную группу. Например, он включает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил, изооктил, н-нонил, н-децил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкила" является метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил или н-пентил. Более предпочтительным вариантом осуществления является метил, этил, н-пропил, изопропил или трет-бутил.

[0017]

"Алкенил" включает C2-C15, предпочтительно C2-C10, более предпочтительно C2-C6 и еще более предпочтительно C2-C4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или большее количество двойных связей в любых положениях. Например, он включает винил, аллил, пропенил, изопропинил, бутенил, изобутенил, пренил, бутадиенил, пентенил, изопентенил, пентадиенил, гексенил, изогексенил, гексадиенил, гептенил, октенил, ноненил, деценил, ундеценил, додеценил, тридеценил, тетрадеценил, пентадеценил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкенила" является винил, аллил, пропенил, изопропинил или бутенил.

[0018]

"Алкинил" включает C2-C10, предпочтительно C2-C8, более предпочтительно C2-C6 и еще более предпочтительно C2-C4 линейную или разветвленную углеводородную группу, содержащую одну или большее количество тройных связей в любых положениях. Например, он включает этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил, гептинил, октинил, нонинил, децинил и т. п. Кроме того, он может содержать двойную связь (связи) в любых положениях.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкинила" является этинил, пропинил, бутинил или пентинил.

[0019]

"Ароматический карбоцикл" означает циклическое ароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец. Например, он включает бензол, нафталин, антрацен, фенантрен и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "ароматического карбоцикла" является бензол.

"Ароматический карбоциклил" означает циклическую ароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или большее количество колец. Например, он включает фенил, нафтил, антрил, фенантрил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "ароматического карбоциклила" является фенил.

[0020]

"Неароматический карбоцикл" означает циклическое насыщенное углеводородное кольцо или циклическое ненасыщенное неароматическое углеводородное кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец. "Неароматический карбоцикл", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированное кольцо, где неароматический карбоцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоцикла".

Кроме того, "неароматический карбоцикл" также включает кольцо, содержащее мостик или кольцо с образованием спиро кольца следующим образом.

[Химическая формула 11]

Неароматический карбоцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой C3-C16, более предпочтительно C3-C12 и еще более предпочтительно C4-C8 карбоцикл. Например, он включает циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, циклононан, циклодекан, циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен, циклогексадиен и т. п.

Неароматический карбоцикл, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает, например, индан, инден, аценафталин, тетрагидронафталин, флуорен и т. п.

"Неароматический карбоциклил" означает циклическую насыщенную углеводородную группу или циклическую ненасыщенную неароматическую углеводородную группу, которая является моноциклической или полициклической, содержащей два или большее количество колец. "Неароматический карбоциклил", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированную кольцевую группу, где неароматический карбоциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоциклила".

Кроме того, "неароматический карбоциклил" также включает группу, содержащую мостик или группу с образованием спиро кольца следующим образом:

[Химическая формула 12]

Неароматический карбоциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой C3-C16, более предпочтительно C3-C12 и еще более предпочтительно C4-C8 карбоциклил. Например, он включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, циклодецил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклогексадиенил и т. п.

Неароматический карбоциклил, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает, например, инданил, инденил, аценафтил, тетрагидронафтил, флуоренил и т. п.

[0021]

"Ароматический гетероцикл" означает ароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, содержащих один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N.

"Ароматический гетероцикл", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоцикла".

Ароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5- - 8-членное и более предпочтительно 5- - 6-членное кольцо. Например, он включает пиррол, имидазол, пиразол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазол, триазин, тетразол, фуран, тиофен, изоксазол, оксазол, оксадиазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол и т. п.

Ароматический гетероцикл, который является бициклическим, включает, например, индол, изоиндол, индазол, индолизин, хинолин, изохинолин, циннолин, фталазин, хиназолин, нафтиридин, хиноксалин, пурин, птеридин, бензимидазол, бензизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензотиазол, бензотиадиазол, бензофуран, изобензофуран, бензотиофен, бензотриазол, имидазопиридин, триазолопиридин, имидазотиазол, пиразинопиридазин, оксазолопиридин, тиазолопиридин и т. п.

Ароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим три или большее количество колец, включает, например, карбазол, акридин, ксантен, фенотиазин, феноксантиин, феноксазин, дибензофуран и т. п.

"Ароматический гетероциклил" означает ароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, содержащих один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N.

"Ароматический гетероциклил", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированную кольцевую группу, где ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоциклила".

Ароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 5- - 6-членное кольцо. Например, он включает пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил и т. п.

Ароматический гетероциклил, который является бициклическим, включает, например, индолил, изоиндолил, индазолил, индолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтиридинил, хиноксалинил, пуринил, птеридинил, бензимидазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, триазолопиридил, имидазотиазолил, пиразинопиридазинил, оксазолопиридил, тиазолопиридил и т. п.

Ароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим три или большее количество колец, включает, например, карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиазинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил и т. п.

[0022]

"Неароматический гетероцикл" означает неароматическое кольцо, которое является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, содержащих один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N.

"Неароматический гетероцикл", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированное кольцо, где неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла" и/или "ароматического гетероцикла". Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, дополнительно включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "неароматического карбоцикла".

Кроме того, "неароматический гетероцикл" также включает кольцо, содержащее мостик, или кольцо с образованием спиро кольца следующим образом.

[Химическая формула 13]

Неароматический гетероцикл, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3- - 8-членное и более предпочтительно 5- - 6-членное кольцо. Например, он включает диоксан, тииран, оксиран, оксетан, оксатиолан, азетидин, тиан, тиазолидин, пирролидин, пирролин, имидазолидин, имидазолин, пиразолидин, пиразолин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, дигидропиридин, тетрагидропиридин, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, дигидротиазол, тетрагидротиазол, тетрагидроизотиазол, дигидрооксазин, гексагидроазепин, тетрагидродиазепин, тетрагидропиридазин, гексагидропиримидин, диоксолан, диоксазин, азиридин, диоксолин, оксепан, тиолан, тиин, тиазин и т. п.

Неароматический гетероцикл, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает, например, индолин, изоиндолин, хроман, изохроман и т. п.

"Неароматический гетероциклил" означает неароматический циклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, содержащих один или большее количество одинаковых или разных гетероатомов, независимо выбранных из группы, включающей O, S и N.

"Неароматический гетероциклил", который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает конденсированную кольцевую группу, где неароматический гетероцикл, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "ароматического карбоциклила", "неароматического карбоциклила" и/или "ароматического гетероциклила". Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, дополнительно включает конденсированное кольцо, где ароматический гетероциклил, который является моноциклическим или полициклическим, содержащим два или большее количество колец, сконденсирован с кольцом указанного выше "неароматического карбоциклила".

Кроме того, "неароматический гетероциклил" также включает группу, содержащую мостик или группу с образованием спиро кольца следующим образом:

[Химическая формула 14]

Неароматический гетероциклил, который является моноциклическим, предпочтительно представляет собой 3- - 8-членное и более предпочтительно 5- - 6-членное кольцо. Например, он включает диоксанил, тииранил, оксиранил, оксетанил, оксатиоланил, азетидинил, тианил, тиазолидинил, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, морфолиновую группу, тиоморфолинил, тиоморфолиновую группу, дигидропиридинил, тетрагидропиридинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, дигидротиазолинил, тетрагидротиазолинил, тетрагидроизотиазолинил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил, тетрагидропиридазинил, гексагидропиримидинил, диоксоланил, диоксазинил, азиридинил, диоксолинил, оксепанил, тиоланил, тиинил, тиазинил и т. п.

Неароматический гетероциклил, который является полициклическим, содержащим два или большее количество колец, включает, например, индолинил, изоиндолинил, хроманил, изохроманил и т. п.

[0023]

"Алкилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкил" связан с атомом кислорода. Например, она включает метилоксигруппу, этилоксигруппу, н-пропилоксигруппу, изопропилоксигруппу, н-бутилоксигруппу, трет-бутилоксигруппу, изобутилоксигруппу, втор-бутилоксигруппу, пентилоксигруппу, изопентилоксигруппу, гексилоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилоксигруппы" является метилоксигруппа, этилоксигруппа, н-пропилоксигруппа, изопропилоксигруппа или трет-бутилоксигруппа.

[0024]

"Алкенилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкенил" связан с атомом кислорода. Например, она включает винилоксигруппу, аллилоксигруппу, 1-пропенилоксигруппу, 2-бутенилоксигруппу, 2-пентенилоксигруппу, 2-гексенилоксигруппу, 2-гептенилоксигруппу, 2-октенилоксигруппу и т. п.

[0025]

"Алкинилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкинил" связан с атомом кислорода. Например, она включает этинилоксигруппу, 1-пропинилоксигруппу, 2-пропинилоксигруппу, 2- бутинилоксигруппу, 2-пентинилоксигруппу, 2-гексинилоксигруппу, 2-гептинилоксигруппу, 2-октинилоксигруппу и т. п.

[0026]

"Алкилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен указанным выше "алкилом". Например, он включает метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил, изопропилсульфанил и т. п.

[0027]

"Алкенилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен указанным выше "алкенилом". Например, он включает этиленилсульфанил, пропенилсульфанил и т. п.

[0028]

"Алкинилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен указанным выше "алкинилом". Например, он включает этинилсульфанил, пропинилсульфанил и т. п.

[0029]

"Алкиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкилом". Например, она включает метиламиногруппу, этиламиногруппу, изопропиламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "алкиламиногруппы" является метиламиногруппа или этиламиногруппа.

[0030]

"Алкениламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкенилом". Например, она включает этилениламиногруппу, пропениламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0031]

"Алкиниламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкинилом". Например, она включает этиниламиногруппу, пропиниламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0032]

"Алкилкарбонил" означает группу, в которой указанный выше "алкил" связан с карбонильной группой. Например, он включает метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, изопропилкарбонил, трет-бутилкарбонил, изобутилкарбонил, втор-бутилкарбонил, пентилкарбонил, изопентилкарбонил, гексилкарбонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилкарбонила" является метилкарбонил, этилкарбонил или н-пропилкарбонил.

[0033]

"Алкенилкарбонил" означает группу, в которой указанный выше "алкенил" связан с карбонильной группой. Например, он включает этиленилкарбонил, пропенилкарбонил и т. п.

[0034]

"Алкинилкарбонил" означает группу, в которой указанный выше "алкинил" связан с карбонильной группой. Например, он включает этинилкарбонил, пропинилкарбонил и т. п.

[0035]

"Алкилсульфонил" означает группу, в которой указанный выше "алкил" связан с сульфонильной группой. Например, он включает метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, трет-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилсульфонила" является метилсульфонил или этилсульфонил.

[0036]

"Алкенилсульфонил" означает группу, в которой указанный выше "алкенил" связан с сульфонильной группой. Например, он включает этиленилсульфонил, пропенилсульфонил и т. п.

[0037]

"Алкинилсульфонил" означает группу, в которой указанный выше "алкинил" связан с сульфонильной группой. Например, он включает этинилсульфонил, пропинилсульфонил и т. п.

[0038]

"Алкилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает метилкарбонилоксигруппу, этилкарбонилоксигруппу, пропилкарбонилоксигруппу, изопропилкарбонилоксигруппу, трет-бутилкарбонилоксигруппу, изобутилкарбонилоксигруппу, втор-бутилкарбонилоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилкарбонилоксигруппы" является метилкарбонилоксигруппа или этилкарбонилоксигруппа.

[0039]

"Алкенилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкенилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает этиленилкарбонилоксигруппу, пропенилкарбонилоксигруппу и т. п.

[0040]

"Алкинилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкинилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает этинилкарбонилоксигруппу, пропинилкарбонилоксигруппу и т. п.

[0041]

"Алкилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "алкилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает метилоксикарбонил, этоксикарбонил, пропилоксикарбонил, изопропилоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, втор-бутилоксикарбонил, пентилоксикарбонил, изопентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилоксикарбонила" является метилоксикарбонил, этоксикарбонил или пропилоксикарбонил.

[0042]

"Алкенилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "алкенилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает этиленилоксикарбонил, пропенилоксикарбонил и т. п.

[0043]

"Алкинилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "алкинилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает этинилоксикарбонил, пропинилоксикарбонил и т. п.

[0044]

"Алкилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает метилсульфонилоксигруппу, этилсульфонилоксигруппу, пропилсульфонилоксигруппу, изопропилсульфонилоксигруппу, трет-бутилсульфонилоксигруппу, изобутилсульфонилоксигруппу, втор-бутилсульфонилоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилсульфонилоксигруппы" является метилсульфонилоксигруппа или этилсульфонилоксигруппа.

[0045]

"Алкенилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкенилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает этиленилсульфонилоксигруппу, пропенилсульфонилоксигруппу и т. п.

[0046]

"Алкинилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "алкинилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает этинилсульфонилоксигруппу, пропинилсульфонилоксигруппу и т. п.

[0047]

"Алкилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "алкилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает метилоксисульфонил, этилоксисульфонил, пропилоксисульфонил, изопропилоксисульфонил, трет-бутилоксисульфонил, изобутилоксисульфонил, втор-бутилоксисульфонил, пентилоксисульфонил, изопентилоксисульфонил, гексилоксисульфонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилоксисульфонила" является метилоксисульфонил, этилоксисульфонил, или пропилоксисульфонил.

[0048]

"Алкенилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "алкенилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает этиленилоксисульфонил, пропенилоксисульфонил и т. п.

[0049]

"Алкинилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "алкинилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает этинилоксисульфонил, пропинилоксисульфонил и т. п.

[0050]

"Алкилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен указанным выше "алкилом". Например, он включает метилкарбамоил, этилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0051]

"Алкенилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен указанным выше "алкенилом". Например, он включает этиленилкарбамоил, пропенилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0052]

"Алкинилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен указанным выше "алкинилом". Например, он включает этинилкарбамоил, пропинилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0053]

"Алкилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен указанным выше "алкилом". Например, он включает метилсульфамоил, диметилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0054]

"Алкенилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен указанным выше "алкенилом". Например, он включает этиленилсульфамоил, пропенилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0055]

"Алкинилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен указанным выше "алкинилом". Например, он включает этинилсульфамоил, пропинилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0056]

"Алкилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкилкарбонилом". Например, она включает метилкарбониламиногруппу, этилкарбониламиногруппу, пропилкарбониламиногруппу, изопропилкарбониламиногруппу, трет-бутилкарбониламиногруппу, изобутилкарбониламиногруппу, втор-бутилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилкарбониламиногруппы" является метилкарбониламиногруппа или этилкарбониламиногруппа.

[0057]

"Алкенилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкенилкарбонилом". Например, она включает этиленилкарбониламиногруппу, пропенилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0058]

"Алкинилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкинилкарбонилом". Например, она включает этинилкарбониламиногруппу, пропинилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0059]

"Алкилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкилсульфонилом". Например, она включает метилсульфониламиногруппу, этилсульфониламиногруппу, пропилсульфониламиногруппу, изопропилсульфониламиногруппу, трет-бутилсульфониламиногруппу, изобутилсульфониламиногруппу, втор-бутилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилсульфониламиногруппы" является метилсульфониламиногруппа или этилсульфониламиногруппа.

[0060]

"Алкенилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкенилсульфонилом". Например, она включает этиленилсульфониламиногруппу, пропенилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0061]

"Алкинилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкинилсульфонилом". Например, она включает этинилсульфониламиногруппу, пропинилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0062]

"Алкилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкилоксикарбонилом". Например, она включает метилоксикарбониламиногруппу, этилоксикарбониламиногруппу, пропилоксикарбониламиногруппу, изопропилоксикарбониламиногруппу, трет-бутилоксикарбониламиногруппу, изобутилоксикарбониламиногруппу, втор-бутилоксикарбониламиногруппу, пентилоксикарбониламиногруппу, изопентилоксикарбониламиногруппу, гексилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "алкилоксикарбонила" является метилоксикарбониламиногруппа, этилоксикарбониламиногруппа, пропилоксикарбониламиногруппа и т. п.

[0063]

"Алкенилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкенилоксикарбонилом". Например, она включает этиленилоксикарбониламиногруппу, пропенилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0064]

"Алкинилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "алкинилоксикарбонилом". Например, она включает этинилоксикарбониламиногруппу, пропинилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0065]

"Алкилиминогруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота иминогруппы, заменен указанным выше "алкилом". Например, она включает метилиминогруппу, этилиминогруппу, н-пропилиминогруппу, изопропилиминогруппу и т. п.

[0066]

"Алкоксииминогруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота иминогруппы, заменен указанной выше алкилоксигруппой". Например, она включает метоксииминогруппу, этоксииминогруппу, н-пропилоксииминогруппу, изопропилоксииминогруппу и т. п.

[0067]

"Ароматический карбоцикл" в качестве части "ароматической карбоциклилоксигруппы", "ароматической карбоциклиламиногруппы", "ароматического карбоциклилсульфанила", "ароматического карбоциклилкарбонила", "ароматического карбоциклилсульфонила", "ароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "ароматической карбоциклилсульфонилоксигруппы", "ароматического карбоциклилоксикарбонила", "ароматического карбоциклилоксисульфонила", "ароматического карбоциклилкарбамоила", "ароматического карбоциклилсульфамоила", "ароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "ароматической карбоциклилсульфониламиногруппы" и "ароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы" является таким же, как указанный выше "ароматический карбоциклил".

"Ароматическая карбоциклилоксигруппа" означает группу, в которой "ароматический карбоцикл" связан с атомом кислорода. Например, она включает фенилоксигруппу, нафтилоксигруппу и т. п.

"Ароматическая карбоциклиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен "ароматическим карбоциклом". Например, она включает фениламиногруппу, нафтиламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматический карбоциклилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен "ароматическим карбоциклом". Например, он включает фенилсульфанил, нафтилсульфанил и т. п.

"Ароматический карбоциклилкарбонил" означает группу, в которой "ароматический карбоцикл" связан с карбонильной группой. Например, он включает фенилкарбонил, нафтилкарбонил и т. п.

"Ароматический карбоциклилсульфонил" означает группу, в которой "ароматический карбоцикл" связан с сульфонильной группой. Например, он включает фенилсульфонил, нафтилсульфонил и т. п.

"Ароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "ароматический карбоциклилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает фенилкарбонилоксигруппу, нафтилкарбонилоксигруппу и т. п.

"Ароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "ароматический карбоциклилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает фенилсульфонилоксигруппу, нафтилсульфонилоксигруппу и т. п.

"Ароматический карбоциклилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "ароматическая карбоциклилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил и т. п.

"Ароматический карбоциклилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "ароматическая карбоциклилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает феноксисульфонил, нафтилоксисульфонил и т. п.

"Ароматический карбоциклилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен "ароматическим карбоциклом". Например, он включает фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматический карбоциклилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен "ароматическим карбоциклом". Например, он включает фенилсульфамоил, нафтилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим карбоциклилкарбонилом". Например, она включает фенилкарбониламиногруппу, нафтилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим карбоциклилсульфонилом". Например, она включает фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая карбоциклилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим карбоциклилоксикарбонилом". Например, она включает фенилоксикарбониламиногруппу, нафтилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0068]

"Неароматический карбоцикл" в качестве части "неароматической карбоциклилоксигруппы", "неароматической карбоциклиламиногруппы", "неароматического карбоциклилсульфанила", "неароматического карбоциклилкарбонила", "неароматического карбоциклилсульфонила", "неароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "неароматической карбоциклилсульфонилоксигруппы", "неароматического карбоциклилоксикарбонила", "неароматического карбоциклилоксисульфонила", "неароматического карбоциклилкарбамоила", "неароматического карбоциклилсульфамоила", "неароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "неароматической карбоциклилсульфониламиногруппы" и "неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы" является таким же, как указанный выше "неароматический карбоциклил".

"Неароматическая карбоциклилоксигруппа" означает группу, в которой "неароматический карбоцикл" связан с атомом кислорода. Например, она включает циклопропилоксигруппу, циклогексилоксигруппу, циклогексенилоксигруппу и т. п.

"Неароматическая карбоциклиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен "неароматическим карбоциклом". Например, она включает циклопропиламиногруппу, циклогексиламиногруппу, циклогексениламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматический карбоциклилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен "неароматическим карбоциклом". Например, он включает циклопропилсульфанил, циклогексилсульфанил, циклогексенилсульфанил и т. п.

"Неароматический карбоциклилкарбонил" означает группу, в которой "неароматический карбоцикл" связан с карбонильной группой. Например, он включает циклопропилкарбонил, циклогексилкарбонил, циклогексенилкарбонил и т. п.

"Неароматический карбоциклилсульфонил" означает группу, в которой "неароматический карбоцикл" связан с сульфонильной группой. Например, он включает циклопропилсульфонил, циклогексилсульфонил, циклогексенилсульфонил и т. п.

"Неароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "неароматический карбоциклилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает циклопропилкарбонилоксигруппу, циклогексилкарбонилоксигруппу, циклогексенилкарбонилоксигруппу и т. п.

"Неароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "неароматический карбоциклилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает циклопропилсульфонилоксигруппу, циклогексилсульфонилоксигруппу, циклогексенилсульфонилоксигруппу и т. п.

Неароматический карбоциклилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "неароматическая карбоциклилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает циклопропилоксикарбонил, циклогексилоксикарбонил, циклогексенилоксикарбонил и т. п.

"Неароматический карбоциклилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "неароматическая карбоциклилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает циклопропилоксисульфонил, циклогексилоксисульфонил, циклогексенилоксисульфонил и т. п.

"Неароматический карбоциклилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен "неароматическим карбоциклом". Например, он включает циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил, циклогексенилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматический карбоциклилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен "неароматическим карбоциклом". Например, он включает циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил, циклогексенилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим карбоциклилкарбонилом". Например, она включает циклопропилкарбониламиногруппу, циклогексилкарбониламиногруппу, циклогексенилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим карбоциклилсульфонилом". Например, она включает циклопропилсульфониламиногруппу, циклогексилсульфониламиногруппу, циклогексенилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая карбоциклилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим карбоциклилоксикарбонилом". Например, она включает циклопропилоксикарбониламиногруппу, циклогексилоксикарбониламиногруппу, циклогексенилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0069]

"Ароматическая гетероцикл" в качестве части "ароматической гетероциклилоксигруппы", "ароматической гетероциклиламиногруппы", "ароматического гетероциклилсульфанила", "ароматического гетероциклилкарбонила", "ароматического гетероциклилсульфонила", "ароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы", "ароматической гетероциклилсульфонилоксигруппы", "ароматического гетероциклилоксикарбонила", "ароматического гетероциклилоксисульфонила", "ароматического гетероциклилкарбамоила", "ароматического гетероциклилсульфамоила", "ароматической гетероциклилкарбониламиногруппы", "ароматической гетероциклилсульфониламиногруппы" и "ароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" является таким же, как указанный выше "ароматический гетероциклил".

"Ароматическая гетероциклилоксигруппа" означает группу, в которой "ароматический гетероцикл" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиридилоксигруппу, оксазолилоксигруппу и т. п.

"Ароматическая гетероциклиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен "ароматическим гетероциклом". Например, она включает пиридиламиногруппу, оксазолиламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматический гетероциклилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен "ароматическим гетероциклом". Например, он включает пиридилсульфанил, оксазолилсульфанил и т. п.

"Ароматический гетероциклилкарбонил" означает группу, в которой "ароматический гетероцикл" связан с карбонильной группой. Например, он включает пиридилкарбонил, оксазолилкарбонил и т. п.

"Ароматический гетероциклилсульфонил" означает группу, в которой "ароматический гетероцикл" связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиридилсульфонил, оксазолилсульфанил и т. п.

"Ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "ароматический гетероциклилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиридилкарбонилоксигруппу, оксазолилкарбонилоксигруппу и т. п.

"Ароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "ароматический гетероциклилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиридилсульфонилоксигруппу, оксазолилсульфонилоксигруппу и т. п.

"Ароматический гетероциклилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "ароматическая гетероциклилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает пиридилоксикарбонил, оксазолилоксикарбонил и т. п.

"Ароматический гетероциклилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "ароматическая гетероциклилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает пиридилоксисульфонил, оксазолилоксисульфонил и т. п.

"Ароматический гетероциклилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен "ароматическим гетероциклом". Например, он включает пиридилкарбамоил, оксазолилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматический гетероциклилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен "ароматическим гетероциклом". Например, он включает пиридилсульфамоил, оксазолилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим гетероциклилкарбонилом". Например, она включает пиридилкарбониламиногруппу, оксазолилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим гетероциклилсульфонилом". Например, она включает пиридилсульфониламиногруппу, оксазолилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Ароматическая гетероциклилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "ароматическим гетероциклилоксикарбонилом". Например, она включает пиридилоксикарбониламиногруппу, оксазолилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0070]

"Неароматический гетероцикл" в качестве части "неароматической гетероциклилоксигруппы", "неароматической гетероциклиламиногруппы", "неароматического гетероциклилсульфанила", "неароматического гетероциклилкарбонила", "неароматического гетероциклилсульфонила", "неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы", "неароматической гетероциклилсульфонилоксигруппы", "неароматического гетероциклилоксикарбонила", "неароматического гетероциклилоксисульфонила", "неароматического гетероциклилкарбамоил", "неароматического гетероциклилсульфамоила", "неароматической гетероциклилкарбониламиногруппы", "неароматической гетероциклилсульфониламиногруппы" и "неароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" является таким же, как указанный выше "неароматический гетероциклил".

"Неароматическая гетероциклилоксигруппа" означает группу, в которой "неароматический гетероцикл" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиперидинилоксигруппу, тетрагидрофурилоксигруппу и т. п.

"Неароматическая гетероциклиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен "неароматическим гетероциклом". Например, она включает пиперидиниламиногруппу, тетрагидрофуриламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматический гетероциклилсульфанил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом серы сульфанильной группы, заменен "неароматическим гетероциклом". Например, он включает пиперидинилсульфанил, тетрагидрофурилсульфанил и т. п.

"Неароматический гетероциклилкарбонил" означает группу, в которой "неароматический гетероцикл" связан с карбонильной группой. Например, он включает пиперидинилкарбонил, тетрагидрофурилкарбонил и т. п.

"Неароматический гетероциклилсульфонил" означает группу, в которой "неароматический гетероцикл" связан с сульфонильной группой. Например, он включает пиперидинилсульфонил, тетрагидрофурилсульфонил и т. п.

"Неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "неароматический гетероциклилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиперидинилкарбонилоксигруппу, тетрагидрофурилкарбонилоксигруппу и т. п.

"Неароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "неароматический гетероциклилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает пиперидинилсульфонилоксигруппу, тетрагидрофурилсульфонилоксигруппу и т. п.

"Неароматический гетероциклилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "неароматическая гетероциклилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает пиперидинилоксикарбонил, тетрагидрофурилоксикарбонил и т. п.

"Неароматический гетероциклилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "неароматическая гетероциклилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает пиперидинилоксисульфонил, тетрагидрофурилоксисульфонил и т. п.

"Неароматический гетероциклилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен "неароматическим гетероциклом". Например, он включает пиперидинилкарбамоил, тетрагидрофурилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматический гетероциклилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен "неароматическим гетероциклом". Например, он включает пиперидинилсульфамоил, тетрагидрофурилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим гетероциклилкарбонилом". Например, она включает пиперидинилкарбониламиногруппу, тетрагидрофурилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим гетероциклилсульфонилом". Например, она включает пиперидинилсульфониламиногруппу, тетрагидрофурилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

"Неароматическая гетероциклилоксикарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, присоединенный к атому азота аминогруппы, заменен указанным выше "неароматическим гетероциклилоксикарбонилом". Например, она включает пиперидинилоксикарбониламиногруппу, тетрагидрофурилоксикарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом".

[0071]

"Галогеналкил" означает группу, в которой один или большее количество "галогенов", описанных выше, связаны с указанным выше "алкилом". Например, он включает монофторметил, монофторэтил, монофторпропил, 2,2,3,3,3-пентафторпропил, монохлорметил, трифторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2,2,2-трихлорэтил, 1,2-дибромэтил, 1,1,1-трифторпропан-2-ил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкила" является трифторметил или трихлорметил.

[0072]

"Галогеналкилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкил" связан с атомом кислорода. Например, она включает монофторметоксигруппу, монофторэтоксигруппу, трифторметоксигруппу, трихлорметоксигруппу, трифторэтоксигруппу, трихлорэтоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилоксигруппы" является трифторметоксигруппа или трихлорметоксигруппа.

[0073]

"Галогеналкиламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "галогеналкилом". Например, она включает монофторметиламиногруппу, монофторэтиламиногруппу, трифторметиламиногруппу, трихлорметиламиногруппу, трифторэтиламиногруппу, трихлорэтиламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом" или указанным выше "галогеналкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкиламиногруппа" является трифторметиламиногруппу или трихлорметиламиногруппу.

[0074]

"Галогеналкилсульфанил" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкил" связан с сульфанильной группой. Например, он включает монофторметилсульфанил, монофторэтилсульфанил, трифторметилсульфанил, трихлорметилсульфанил, трифторэтилсульфанил, трихлорэтилсульфанил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилсульфанила" является трифторметилсульфанил или трихлорметилсульфанил.

[0075]

"Галогеналкилкарбонил" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкил" связан с карбонильной группой. Например, он включает монофторметилкарбонил, монофторэтилкарбонил, трифторметилкарбонил, трихлорметилкарбонил, трифторэтилкарбонил, трихлорэтилкарбонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилкарбонила" является трифторметилкарбонил или трихлорметилкарбонил.

[0076]

"Галогеналкилсульфонил" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкил" связан с сульфонильной группой. Например, он включает монофторметилсульфонил, монофторэтилсульфонил, трифторметилсульфонил, трихлорметилсульфонил, трифторэтилсульфонил, трихлорэтилсульфонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилсульфонила" является трифторметилсульфонил или трихлорметилсульфонил.

[0077]

"Галогеналкилкарбамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, заменен указанным выше "галогеналкилом". Например, он включает монофторметилкарбамоил, монофторэтилкарбамоил, трифторметилкарбамоил, трихлорметилкарбамоил, трифторэтилкарбамоил, трихлорэтилкарбамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота карбамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом" или указанным выше "галогеналкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилкарбамоила" является трифторметилкарбамоил или трихлорметилкарбамоил.

[0078]

"Галогеналкилсульфамоил" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, заменен указанным выше "галогеналкилом". Например, он включает монофторметилсульфамоил, монофторэтилсульфамоил, трифторметилсульфамоил, трихлорметилсульфамоил, трифторэтилсульфамоил, трихлорэтилсульфамоил и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота сульфамоильной группы, может быть заменен указанным выше "алкилом" или указанным выше "галогеналкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилсульфамоила" является трифторметилсульфамоил или трихлорметилсульфамоил.

[0079]

"Галогеналкилкарбониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "галогеналкилкарбонилом". Например, она включает монофторметилкарбониламиногруппу, монофторэтилкарбониламиногруппу, трифторметилкарбониламиногруппу, трихлорметилкарбониламиногруппу, трифторэтилкарбониламиногруппу, трихлорэтилкарбониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом" или указанным выше "галогеналкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилкарбониламиногруппы" является трифторметилкарбониламиногруппа или трихлорметилкарбониламиногруппа.

[0080]

"Галогеналкилсульфониламиногруппа" означает группу, в которой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, заменен указанным выше "галогеналкилсульфонилом". Например, она включает монофторметилсульфониламиногруппу, монофторэтилсульфониламиногруппу, трифторметилсульфониламиногруппу, трихлорметилсульфониламиногруппу, трифторэтилсульфониламиногруппу, трихлорэтилсульфониламиногруппу и т. п. Другой атом водорода, связанный с атомом азота аминогруппы, может быть заменен указанным выше "алкилом" или указанным выше "галогеналкилом".

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилсульфониламиногруппы" является трифторметилсульфониламиногруппа или трихлорметилсульфониламиногруппа.

[0081]

"Галогеналкилкарбонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкилкарбонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает монофторметилкарбонилоксигруппу, монофторэтилкарбонилоксигруппу, трифторметилкарбонилоксигруппу, трихлорметилкарбонилоксигруппу, трифторэтилкарбонилоксигруппу, трихлорэтилкарбонилоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилкарбонилоксигруппы" является трифторметилкарбонилоксигруппа или трихлорметилкарбонилоксигруппа.

[0082]

"Галогеналкилсульфонилоксигруппа" означает группу, в которой указанный выше "галогеналкилсульфонил" связан с атомом кислорода. Например, она включает монофторметилсульфонилоксигруппу, монофторэтилсульфонилоксигруппу, трифторметилсульфонилоксигруппу, трихлорметилсульфонилоксигруппу, трифторэтилсульфонилоксигруппу, трихлорэтилсульфонилоксигруппу и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилсульфонилоксигруппы" является трифторметилсульфонилоксигруппа или трихлорметилсульфонилоксигруппа.

[0083]

"Галогеналкилоксикарбонил" означает группу, в которой указанная выше "галогеналкилоксигруппа" связана с карбонильной группой. Например, он включает монофторметилоксикарбонил, монофторэтилоксикарбонил, трифторметилоксикарбонил, трихлорметилоксикарбонил, трифторэтилоксикарбонил, трихлорэтилоксикарбонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилоксикарбонила" является трифторметилоксикарбонил или трихлорметилоксикарбонил.

[0084]

"Галогеналкилоксисульфонил" означает группу, в которой указанная выше "галогеналкилоксигруппа" связана с сульфонильной группой. Например, он включает монофторметилоксисульфонил, монофторэтилоксисульфонил, трифторметилоксисульфонил, трихлорметилоксисульфонил, трифторэтилоксисульфонил, трихлорэтилоксисульфонил и т. п.

Предпочтительным вариантом осуществления "галогеналкилоксисульфонила" является трифторметилоксисульфонил или трихлорметилоксисульфонил.

[0085]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила" включают заместитель группы A. Атом углерода в любых положениях может быть связан с одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей A.

Заместитель группы A: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, формил, иминогруппа, гидроксиминогруппа, цианиминогруппа, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилиминогруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкоксииминогруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей C2, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, и неароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E.

[0086]

Заместитель группы B: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, формил, иминогруппа, гидроксиминогруппа, цианиминогруппа, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилиминогруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкоксииминогруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, и неароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E.

[0087]

Заместители колец "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла", "ароматического гетероцикла" и "неароматического гетероцикла"

"замещенного или незамещенного 5-членного неароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного 6-членного неароматического гетероцикла",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла",

"замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного неароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного ароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного неароматического гетероцикла",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила",

"замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного 3- - 6-членный неароматический карбоциклила", "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного ароматического гетероциклила" и "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного неароматического гетероциклила",

"замещенной или незамещенной ароматическая карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматическая карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматическая гетероциклилоксигруппы" и "замещенной или незамещенной неароматическая гетероциклилоксигруппы",

"замещенной или незамещенной ароматическая карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматическая карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматическая гетероциклиламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматическая гетероциклиламиногруппы",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфанила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфанила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфанила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфанила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфонила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбонила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксисульфонила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксисульфонила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбамоила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбамоила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбамоила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбамоила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфамоила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфамоила",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилкарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилкарбониламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилсульфониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилсульфониламиногруппы" и

Заместитель группы C1: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкенил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкинил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкенилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкинилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкениламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиниламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкенилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкинилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическая карбоциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, и неароматическая гетероциклилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E.

[0088]

Заместитель группы C2: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, алкилоксигруппа, галогеналкилоксигруппа, алкиламиногруппу, галогеналкиламиногруппа, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил и

ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, и неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F.

Заместитель группы D: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, алкилоксигруппа, неароматический карбоциклил и алкилсульфонил.

Заместитель группы E: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогрупа и цианогруппа, и

алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксикарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, и алкилоксисульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D.

Заместитель группы F: галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппу, алкил, галогеналкил, алкилоксигруппа, галогеналкилоксигруппа, алкиламиногруппа, галогеналкиламиногруппа, алкилсульфанил, галогеналкилсульфанил, алкилкарбонил, галогеналкилкарбонил, алкилсульфонил, галогеналкилсульфонил, алкилкарбониламиногруппа, галогеналкилкарбониламиногруппа, алкилсульфониламиногруппа, галогеналкилсульфониламиногруппа, алкилкарбамоил, галогеналкилкарбамоил, алкилсульфамоил и галогеналкилсульфамоил.

[0089]

"замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила" могут быть необязательно замещены одной или большим количеством "оксогрупп". В этом случае она означает группу, в которой два атома водорода атома водорода у атома углерода замещены, как указано ниже.

[Химическая формула 15]

[0090]

Неароматический карбоцикл или неароматический гетероцикл в качестве части указанной выше "неароматической карбоциклилоксигруппы", "неароматической карбоциклиламиногруппы", "неароматического карбоциклилсульфанила", "неароматического карбоциклилкарбонила", "неароматического карбоциклилсульфонила", "неароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "неароматической карбоциклилсульфонилоксигруппы", "неароматического карбоциклилоксикарбонила", "неароматического карбоциклилоксисульфонила", "неароматического карбоциклилкарбамоила", "неароматического карбоциклилсульфамоила", "неароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "неароматической карбоциклилсульфониламиногруппы", "неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "неароматической гетероциклилоксигруппы", "неароматической гетероциклиламиногруппы", "неароматического гетероциклилсульфанила", "неароматического гетероциклилкарбонила", "неароматического гетероциклилсульфонила", "неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы", "неароматической гетероциклилсульфонилоксигруппы", "неароматического гетероциклилоксикарбонила", "неароматического гетероциклилоксисульфонила", "неароматического гетероциклилкарбамоила", "неароматического гетероциклилсульфамоила", "неароматической гетероциклилкарбониламиногруппы", "неароматической гетероциклилсульфониламиногруппы" и "неароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" могут быть необязательно замещены одной или большим количеством "оксогрупп", как указано выше.

[0091]

Заместители колец "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила", "замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного 3- - 6-членный неароматический карбоциклила", "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного ароматического гетероциклила" и "замещенного или незамещенного 5- - 6-членного неароматического гетероциклила" в R¹ включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, алкил, галогеналкил и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, алкил и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0092]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила" и "замещенной или незамещенной алкилоксигруппы" в R^2a', R^2b', R^2b, R^2c, R^2d, R^8a и R^8b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0093]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила" и "замещенного или незамещенного алкилкарбонила" в R^7a включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0094]

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0095]

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппу, цианогруппу и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

Заместители колец "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила" в R⁶ включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0096]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила", "замещенного или незамещенного алкенила", "замещенного или незамещенного алкинила", "замещенной или незамещенной алкилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфанила", "замещенной или незамещенной алкиламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкениламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкиниламиногруппы", "замещенного или незамещенного алкилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфонила", "замещенной или незамещенной алкилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксикарбонила", "замещенной или незамещенной алкилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилсульфонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфамоила", "замещенной или незамещенной алкилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной алкинилоксикарбониламиногруппы" в R^5a, R^5a' и R^5b включают галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, и неароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, карбоксигруппа, аминогруппа, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппа, цианогруппа, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, гидроксигруппа и т. п.

[0097]

Заместители колец "ароматического карбоцикла", "неароматического карбоцикла", "ароматического гетероцикла" и "неароматического гетероцикла" "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила", "замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилоксигруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклиламиногруппы",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфанила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфанила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфанила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфанила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбонила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфонила",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилкарбонилоксигруппы",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксикарбонила",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилсульфонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилоксисульфонила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилкарбамоила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилкарбамоила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилкарбамоила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилкарбамоила",

"замещенного или незамещенного ароматического карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклилсульфамоила", "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклилсульфамоила",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилкарбониламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилсульфониламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" в R^5a, R^5a' и R^5b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0098]

Заместители колец "замещенного или незамещенного 5-членного неароматического гетероцикла", "замещенного или незамещенного 5-членного ароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного 6-членного неароматического гетероцикла" в кольце Q включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, алкил и т. п.

[0099]

Заместители колец "замещенного или незамещенного ароматического карбоциклила", "замещенного или незамещенного ароматического гетероциклила", "замещенного или незамещенного неароматического карбоциклила" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероциклила" в R³ включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, формил, оксогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, ароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E, неароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей E и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, цианогруппа, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, цианогруппа, алкил, галогеналкил, алкилоксигруппа, галогеналкилоксигруппа и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил (заместителем является гидроксигруппа, галоген или алкилоксигруппа), замещенная или незамещенная алкилоксигруппа (заместителем является гидроксигруппа, алкилоксигруппа или галоген) и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, алкил, цианогруппу, галоген, гидроксиалкил или гидроксиалкилоксигруппа и т. п.

[0100]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила", "замещенного или незамещенного алкенила", "замещенного или незамещенного алкинила", "замещенной или незамещенной алкилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфанила", "замещенной или незамещенной алкиламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкениламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкиниламиногруппы", "замещенного или незамещенного алкилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфонила", "замещенной или незамещенной алкилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксикарбонила", "замещенной или незамещенной алкилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилсульфонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфамоила", "замещенной или незамещенной алкилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной алкинилоксикарбониламиногруппы" в R^9a и R^9b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0101]

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксигруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксигруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилоксигруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклиламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклиламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" в R^9a и R^9b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0102]

Заместители "замещенного или незамещенного алкила", "замещенного или незамещенного алкенила", "замещенного или незамещенного алкинила", "замещенной или незамещенной алкилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфанила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфанила", "замещенной или незамещенной алкиламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкениламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкиниламиногруппы", "замещенного или незамещенного алкилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбонила", "замещенного или незамещенного алкилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфонила", "замещенной или незамещенной алкилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксикарбонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксикарбонила", "замещенной или незамещенной алкилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфонилоксигруппы", "замещенной или незамещенной алкинилсульфонилоксигруппы", "замещенного или незамещенного алкилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкенилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкинилоксисульфонила", "замещенного или незамещенного алкилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкенилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкинилкарбамоила", "замещенного или незамещенного алкилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкенилсульфамоила", "замещенного или незамещенного алкинилсульфамоила", "замещенной или незамещенной алкилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкинилкарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилсульфониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной алкенилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной алкинилоксикарбониламиногруппы" в R^10a и R^10b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую карбоциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую гетероциклилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматическую карбоциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, и неароматическую гетероциклиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа, алкилоксигруппа, необязательно замещенная одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, ароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический карбоциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, ароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F, неароматический гетероциклил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей F и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, гидроксигруппа и т. п.

[0103]

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклиламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклиламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" и "замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппы" в R^10a и R^10b включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0104]

Заместители колец "замещенного или незамещенного ароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного неароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного ароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного неароматического гетероцикла", если

"R^9a и R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или R^9b и R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл",

заместители колец "замещенного или незамещенного 5-членного неароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного 5-членного ароматического гетероцикла", "замещенного или незамещенного 5-членного неароматического гетероцикла", "замещенного или незамещенного 6-членного ароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного 6-членного неароматического карбоцикла", "замещенного или незамещенного 6-членного ароматического гетероцикла" и "замещенного или незамещенного 6-членного неароматического гетероцикла" в кольце F3 и кольце G3 включают,

например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0105]

"два R^10a которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, или два R^10b которые присоединены к соседним образующим кольцо атомам, вместе образуют замещенный или незамещенный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл",

Одним вариантом осуществления является, например, алкил и т. п.

[0106]

Одним вариантом осуществления является, например, галоген, гидроксигруппа, цианогруппа и т. п.

Одним вариантом осуществления является, например, галоген и т. п.

[0107]

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклиламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклиламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклиламиногруппы",

"замещенной или незамещенной ароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной неароматической карбоциклилоксикарбониламиногруппы", "замещенной или незамещенной ароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" и "замещенной или незамещенной неароматической гетероциклилоксикарбониламиногруппы" в R^10a1 и R^10a2 включают, например, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкиламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфанил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфонил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфониламиногруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилкарбамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, алкилсульфамоил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D и т. п.

[0108]

Один вариант осуществления настоящего изобретения приведен ниже.

Конкретные примеры каждого заместителя в соединении формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли приведены ниже. Все комбинации, выбранные из группы, включающей (a) - (v), приведены для соединений формулы (I).

[0109]

(a) Соединение по указанному ниже параграфу (a-1) или его фармацевтически приемлемая соль.

(a-1) Соединение формулы (I), в котором X означает N(R^7a), или его фармацевтически приемлемая соль.

[0110]

(b) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (b-1) или (b-2) или его фармацевтически приемлемая соль.

(b-1) Соединение формулы (I) или по указанному выше параграфу (a), в котором R^7a означает атом водорода или замещенный или незамещенный алкил или его фармацевтически приемлемая соль.

(b-2) Соединение формулы (I) или по указанному выше параграфу (a), в котором R^7a означает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0111]

(c-1) Соединение формулы (I) или по указанному выше параграфу (a) или (b), в котором R^8a и R^8b каждый независимо означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил или его фармацевтически приемлемая соль.

(c-2) Соединение формулы (I) или по указанному выше параграфу (a) или (b), в котором R^8a и R^8b каждый независимо означает атом водорода, или галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

(c-3) Соединение формулы (I) или по указанному выше параграфу (a) или (b), в котором каждый из R^8a и R^8b означает атом водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0112]

(d) Соединение по указанному ниже параграфу (d-1) или (d-2) или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (c), в котором n равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(d-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (c) и (d-1), в котором m равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0113]

(e) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (e-1) - (e-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (d), в котором

R^2a' означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил или

R^2a и R^2b, которые присоединены к одному и тому же атому углерода вместе образуют оксогруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (d), в котором

R^2a' означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(e-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (d), в котором

R^2a' означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0114]

(f) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (f-1) - (f-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (e), в котором

R^2b' означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил или

R^2a и R^2b, которые присоединены к одному и тому же атому углерода вместе образуют оксогруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (e), в котором

R^2b' означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(f-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (e), в котором

R^2b' означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0115]

(g) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (g-1) - (g-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (f), в котором

R^2b означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил или

R^2a и R^2b, которые присоединены к одному и тому же атому углерода вместе образуют оксогруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (f), в котором

R^2b означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(g-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (f), в котором

R^2b означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0116]

(h) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (h-1) - (h-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (g), в котором

R^2c означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (g), в котором

R^2c означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(h-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (g), в котором

R^2c означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0117]

(i) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (i-1) - (i-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (h), в котором

R^2d означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (h), в котором

R^2d означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(i-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (h), в котором

R^2d означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0118]

(j) Соединение по указанному ниже параграфу (j-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(j-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (i), в котором

Y¹ означает O,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0119]

(k) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (k-1) - (k-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (j), в котором

R⁴ означает атом водорода, галоген или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (j), в котором

R⁴ означает атом водорода или галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(k-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (j), в котором

R⁴ означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0120]

(l) Соединение по указанному ниже параграфу (l-1) или (l-2),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (k), в котором

R⁶ означает атом водорода, гидроксигруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(l-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (k), в котором

R⁶ означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0121]

(m) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (m-1) - (m-17),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 3- - 6-членный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 5- - 6-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 5- - 6-членный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает замещенный или незамещенный фенил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-4) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает фенил, замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей галоген и алкил или незамещенный фенил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-5) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-6) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает фенил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов и необязательно замещенный одним или большим количеством одинаковых или разных заместителей,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-7) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает фенил, замещенный одним или большим количеством атомов галогенов,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0122]

(m-8) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает группу формулы:

[Химическая формула 16]

в которой

кольцо E представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл, 6-членный неароматический карбоцикл, 6-членный ароматический гетероцикл или 6-членный неароматический гетероцикл;

R^12a и R^13a все независимо означают галоген;

R¹² и R¹³ все независимо означают группу, выбранную из группы заместителей C1;

q1 означает целое число от 0 до 2; и

q2 означает целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-9) Соединение по указанному выше параграфу (m-8), в котором

R¹² и R¹³ все независимо означают галоген, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, или алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-10) Соединение по указанному выше параграфу (m-8), в котором

R¹² и R¹³ все независимо означают галоген, алкил или галогеналкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-11) Соединение по указанному выше параграфу (m-8), в котором

R¹² и R¹³ все независимо означают галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-12) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (l), в котором

R¹ означает группу формулы:

[Химическая формула 17]

в которой

R^12a и R^13a все независимо означают галоген; и

R^12b, R^12c и R^13b все независимо означают галоген, алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D, или алкилоксигруппу, необязательно замещенную одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-13) Соединение по указанному выше параграфу (m-12), в котором

R^12b, R^12c и R^13b все независимо означают галоген, или алкил, необязательно замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы заместителей D,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-14) Соединение по указанному выше параграфу (m-12), в котором

R^12b, R^12c и R^13b все независимо означают галоген, алкил или галогеналкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-15) Соединение по указанному выше параграфу (m-12), в котором

R^12b, R^12c и R^13b все независимо означают галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-16) Соединение по любому из указанных выше параграфов (m-7) - (m-15), в котором

кольцо E представляет собой бензол или 6-членный ароматический гетероцикл,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-17) Соединение по любому из указанных выше параграфов (m-7) - (m-15), в котором

кольцо E представляет собой бензол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(m-18) Соединение по указанному выше параграфу (m-17), в котором

R^12a, R^12b и R^12c все независимо означают галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0123]

(n) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (n-1) - (n-14),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (m), в котором

Z¹ означает N,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (m), в котором

Z¹ означает C(R⁴),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-3) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (m), (n-1) и (n-2), в котором

пунктирная линия означает наличие связи,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-4) Соединение по указанному выше параграфу (n-3), в котором

[Химическая формула 18]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-5) Соединение по указанному выше параграфу (n-3) или (n-4), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-6) Соединение по указанному выше параграфу (n-3) или (n-4), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный пирролидин, замещенный или незамещенный имидазолидин, замещенный или незамещенный оксазолидин, замещенный или незамещенный пиперидин, замещенный или незамещенный оксадиан, замещенный или незамещенный гексагидропиримидин, замещенный или незамещенный морфолин или замещенный или незамещенный пиперазин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-7) Соединение по указанному выше параграфу (n-3) или (n-4), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный пирролидин, замещенный или незамещенный имидазолидин, замещенный или незамещенный оксазолидин, замещенный или незамещенный пиперидин, замещенный или незамещенный оксадиан или замещенный или незамещенный морфолин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-8) Соединение по указанному выше параграфу (n-3) или (n-4), в котором

кольцо Q представляет собой незамещенный пирролидин; имидазолидин, замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил; незамещенный имидазолидин; незамещенный оксазолидин; незамещенный пиперидин; незамещенный оксадиан; или незамещенный морфолин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-9) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (m), (n-1) и (n-2), в котором

пунктирная линия означает отсутствие связи,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-10) Соединение по указанному выше параграфу (n-9), в котором

[Химическая формула 19]

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-11) Соединение по указанному выше параграфу (n-9) или (n-10), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный дигидропиррол, замещенный или незамещенный дигидроимидазол, замещенный или незамещенный тетрагидропиримидин или замещенный или незамещенный тетрагидропиразин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-12) Соединение по указанному выше параграфу (n-9) или (n-10), в котором

кольцо Q представляет собой замещенный или незамещенный дигидроимидазол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-13) Соединение по указанному выше параграфу (n-9) или (n-10), в котором

кольцо Q представляет собой незамещенный дигидроимидазол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(n-14) Соединение любой из указанных выше формул (I), по указанным выше параграфам (a) - (m), (n-1) и (n-13), в котором

[Химическая формула 20]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0124]

(o) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (o-1) - (o-10),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (n), в котором

R^5a означает атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (n), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (n), в котором

R^5a каждый независимо означает галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-4) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (n), в котором

R^5a означает галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу или замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-5) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (n), в котором

R^5a означает галоген; незамещенный алкил; незамещенный алкенил; незамещенную алкилоксигруппу; или незамещенный ароматический карбоциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0125]

(o-6) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (n) и по указанным выше параграфам (o-1) - (o-5), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-7) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (n) и по указанным выше параграфам (o-1) - (o-5), в котором

R^5a' означает атом водорода,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0126]

(o-8) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (n) и по указанным выше параграфам (o-1) - (o-7), в котором

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-9) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (n) и по указанным выше параграфам (o-1) - (o-7), в котором

R^5b означает атом водорода или замещенный или незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(o-10) Соединение любой формулы (I), по указанным выше параграфам (a) - (n) и по указанным выше параграфам (o-1) - (o-7), в котором

R^5b представляет собой незамещенный алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0127]

(p) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (p-1) - (p-3),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (o), в котором

R³ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил или замещенный или незамещенный 6- to 10-членный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (o), в котором

R³ означает замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероциклил или замещенный или незамещенный 9- - 10-членный ароматический гетероциклил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(p-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (o), в котором

R³ означает замещенный или незамещенный фенил, замещенный или незамещенный пиридил, замещенный или незамещенный пиримидил, замещенный или незамещенный пиразил, замещенный или незамещенный бензотиазолил, замещенный или незамещенный дигидроизобензофуранил или замещенный или незамещенный индолил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0128]

(q) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (q-1) - (q-12) или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (p), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 21]

в которой

кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл, 6-членный ароматический гетероцикл или 6-членный неароматический гетероцикл, кольцо C представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, R^9a и R^9b все независимо означают галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, аминогруппу, карбамоил, сульфамоил, сульфогруппу, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенную или незамещенную алкилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенную или незамещенную алкилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкенилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкинилоксисульфонил, замещенный или незамещенный алкилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкенилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкинилкарбамоил, замещенный или незамещенный алкилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкенилсульфамоил, замещенный или незамещенный алкинилсульфамоил, замещенную или незамещенную алкилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкинилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную алкенилсульфониламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклиламиногруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфанил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксикарбонил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфонилоксигруппу, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилоксисульфонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилкарбамоил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклилсульфамоил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклилсульфамоил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилсульфониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксикарбониламиногруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксикарбониламиногруппу;

p1 означает целое число от 0 до 3; и

p2 означает целое число от 0 до 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-2) Соединение по указанному выше параграфу (q-1), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 22]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0129]

(q-3) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) или (q-2), в котором R^10a и R^10b все независимо означают галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоил, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу, замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, замещенный или незамещенный алкилкарбонил, замещенный или незамещенный алкенилкарбонил, замещенный или незамещенный алкинилкарбонил, замещенный или незамещенный алкилсульфонил, замещенный или незамещенный алкенилсульфонил, замещенный или незамещенный алкинилсульфонил, замещенный или незамещенный алкилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенилоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкинилоксикарбонил, замещенный или незамещенный ароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный неароматический карбоциклил, замещенный или незамещенный ароматический гетероциклил, замещенный или незамещенный неароматический гетероциклил, замещенную или незамещенную ароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную неароматическую карбоциклилоксигруппу, замещенную или незамещенную ароматическую гетероциклилоксигруппу или замещенную или незамещенную неароматическую гетероциклилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-4) Соединение по указанному выше параграфу (q-1) или (q-2), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу или замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-5) Соединение по указанному выше параграфу (q-1) или (q-2), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген, цианогруппу, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-6) Соединение по указанному выше параграфу (q-1) или (q-2), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген; цианогруппу; алкил; галогеналкил; алкилоксигруппу; галогеналкилоксигруппу, гидроксиалкил или гидроксиалкилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0130]

(q-7) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-6), в котором

p1 равно 1 или 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-8) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-6), в котором

p1 равно 2,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-9) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-6), в котором

p1 равно 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-10) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-6), в котором

p1 равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-11) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-10), в котором

p2 равно 1,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-12) Соединение по любому из указанных выше параграфов (q-1) - (q-10), в котором

p2 равно 0,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-13) Соединение по указанному выше параграфу (q-1), в котором

R^10a и R^10b все независимо означают галоген; цианогруппу; гидроксиалкил; или гидроксиалкилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-14) Соединение по указанному выше параграфу (q-2), в котором

R^10a каждый независимо означает алкилоксигруппу; цианогруппу; галоген; алкилоксиалкилоксигруппу; гидроксиалкил; гидроксиалкилоксигруппу; галогеналкилоксигруппу; или алкилоксиалкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(q-15) Соединение по указанному выше параграфу (q-2), в котором

R^10a каждый независимо означает галоген; цианогруппу; гидроксиалкил; или гидроксиалкилоксигруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0131]

(r) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (r-1) - (r-11),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (p), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 23]

в которой

кольцо F1 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл,

кольцо G1 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл,

кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл или 6-членный ароматический гетероцикл,

p1b равно 0 или 1,

R^9a и R^9b являются такими, как в приведенном выше параграфе (q-1); и

R^10a1 является таким, как R^10a в приведенном выше параграфе (q-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

Приведенное выше определение R³ означает, что R^10a1 является заместителем в кольце B.

(r-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (p), в котором

R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 24]

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0132]

(r-3) Соединение по указанному выше параграфу (r-1) или (r-2), в котором

кольцо F1 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентен, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, замещенный или незамещенный дигидротиофен, замещенный или незамещенный дигидропиррол или замещенный или незамещенный диоксол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-4) Соединение по указанному выше параграфу (r-1) или (r-2), в котором

кольцо F1 представляет собой замещенный или незамещенный дигидрофуран или замещенный или незамещенный тиазол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-5) Соединение по указанному выше параграфу (r-1) или (r-2), в котором

кольцо F1 представляет собой незамещенный дигидрофуран; или тиазол, замещенный одной или большим количеством групп, выбранных из группы, включающей алкил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-6) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-5), в котором кольцо G1 представляет собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексан, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, замещенный или незамещенный дигидропиридин, замещенный или незамещенный тетрагидропиридин, замещенный или незамещенный дигидропиразин, замещенный или незамещенный тетрагидропиразин, замещенный или незамещенный оксазин, замещенный или незамещенный дигидрооксазин, замещенный или незамещенный диоксин или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-7) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-6), в котором p1b равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-8) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-6), в котором p1b равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0133]

(r-9) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-8), в котором R^10a1 означает галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу или замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-10) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-8), в котором R^10a1 означает галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(r-11) Соединение по любому из указанных выше параграфов (r-1) - (r-8), в котором R^10a1 означает галоген, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0134]

(s) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (s-1) - (s-6) или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором R^9a и R^9b все независимо означают галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу или замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором

R^9a и R^9b все независимо означают галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил или замещенную или незамещенную алкиламиногруппу,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором R^9a и R^9b все независимо означают галоген, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил или замещенный или незамещенный алкинил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-4) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором R^9a и R^9b все независимо означают замещенный или незамещенный алкил или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-5) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором R^9a и R^9b все независимо означают незамещенный алкил или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-6) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором R^9a и R^9b все независимо означают незамещенный метил или незамещенный этил, или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-7) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором

R^9a и R^9b все независимо означают незамещенный метил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(s-8) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (r), в котором

R^9a представляет собой незамещенный метил,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0135]

(t) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (t-1) - (t-10) или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (p), в котором R³ означает группу формулы:

[Химическая формула 25]

где кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный 5-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл;

кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный 6-членный ароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный неароматический карбоцикл, замещенный или незамещенный 6-членный ароматический гетероцикл, или замещенный или незамещенный 6-членный неароматический гетероцикл;

кольцо B представляет собой 6-членный ароматический карбоцикл или 6-членный ароматический гетероцикл,

p1d равно 0 или 1; и

R^10a2 является таким, как R^10a по указанному выше параграфу (q-1),

или его фармацевтически приемлемая соль.

Приведенное выше определение R³ означает, что R^10a1 является заместителем в кольце B.

(t-2) Соединение по указанному выше параграфу (t-1), в котором кольцо F3 представляет собой замещенный или незамещенный циклопентен, замещенный или незамещенный фуран, замещенный или незамещенный тиофен, замещенный или незамещенный пиррол, замещенный или незамещенный пиразол, замещенный или незамещенный имидазол, замещенный или незамещенный тиазол, замещенный или незамещенный оксазол, замещенный или незамещенный дигидрофуран, замещенный или незамещенный дигидротиофен, замещенный или незамещенный дигидропиррол или замещенный или незамещенный диоксол, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-3) Соединение по указанному выше параграфу (t-1) или (t-2), в котором кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный бензол, замещенный или незамещенный циклогексен, замещенный или незамещенный пиридин, замещенный или незамещенный пиразин, замещенный или незамещенный пиримидин, замещенный или незамещенный пиран, замещенный или незамещенный дигидропиран, замещенный или незамещенный дигидропиридин, замещенный или незамещенный тетрагидропиридин, замещенный или незамещенный дигидропиразин, замещенный или незамещенный тетрагидропиразин, замещенный или незамещенный оксазин, замещенный или незамещенный дигидрооксазин, замещенный или незамещенный диоксин или замещенный или незамещенный дигидродиоксин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-4) Соединение по указанному выше параграфу (t-1) или (t-2), в котором

кольцо G3 представляет собой замещенный или незамещенный пиридин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-5) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) или (t-2), в котором

кольцо G3 представляет собой незамещенный пиридин,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-6) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) - (t-5), в котором p1d равно 0, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-7) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) - (t-5), в котором p1d равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0136]

(t-8) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) - (t-7), в котором R^10a2 означает галоген, гидроксигруппу, аминогруппу, карбамоил, замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный алкенил, замещенный или незамещенный алкинил, замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкенилоксигруппу, замещенную или незамещенную алкинилоксигруппу, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкенилсульфанил, замещенный или незамещенный алкинилсульфанил, замещенную или незамещенную алкиламиногруппу, замещенную или незамещенную алкениламиногруппу или замещенную или незамещенную алкиниламиногруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-9) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) - (t-7), в котором R^10a2 означает галоген, замещенный или незамещенный алкил или замещенную или незамещенную алкилоксигруппу, или его фармацевтически приемлемая соль.

(t-10) Соединение по любому из указанных выше параграфов (t-1) - (t-7), в котором

R^10a2 означает галоген,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0137]

(u) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (u-1) - (u-5),

или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (t), в котором кольцо B представляет собой бензол, циклогексен или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (t), в котором кольцо B представляет собой бензол или 6-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (t), в котором кольцо B представляет собой бензол, пиридин, пиримидин, или пиразин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-4) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (t), в котором кольцо B представляет собой бензол или пиридин, или его фармацевтически приемлемая соль.

(u-5) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (t), в котором кольцо B представляет собой бензол, или его фармацевтически приемлемая соль.

[0138]

(v) Соединение по любому из указанных ниже параграфов (v-1) - (v-4) или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-1) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (u), в котором кольцо C представляет собой циклопентан или 5-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-2) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (u), в котором кольцо C представляет собой 5-членный ароматический гетероцикл, или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-3) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (u), в котором

кольцо C представляет собой пиррол, пиразол, или имидазол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

(v-4) Соединение любой формулы (I) и по указанным выше параграфам (a) - (u), в котором

кольцо C представляет собой пиразол,

или его фармацевтически приемлемая соль.

[0139]

Соединения формулы (I) не ограничиваются конкретными изомерами, а включают все возможные изомеры (например, кето-енольные изомеры, имин-енаминовые изомеры, диастереоизомеры, энантиомеры, поворотные изомеры и т. п.), рацематы или их смеси.

Например, соединение, описывающееся формулой (I), в котором R^7a означает атом водорода, включает следующий таутомер.

[Химическая формула 26]

[0140]

Если пунктирная линия означает отсутствие связи в соединении формулы (I), то двойная связь образуется между атомами углерода, соседними с Z², и N и образующими кольцо атомами кольца Q, соседними с которыми являются атомы углерода.

[0141]

В настоящем описании в группе формулы:

[Химическая формула 27]

p1 атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце B, можно заменить на R^10a.

В настоящем описании в группе формулы:

[Химическая формула 28]

p2 атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце C, можно заменить на R^10b.

В настоящем описании в группе формулы:

[Химическая формула 29]

q1 атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце E, можно заменить на R¹². q2 атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце E, можно заменить на R¹³.

В настоящем описании в группе формулы:

[Химическая формула 30]

p1b атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце B, можно заменить на R^10a1.

В настоящем описании в группе формулы:

[Химическая формула 31]

p1d атом(ы) водорода, который присоединен к образующему циклу атому в кольце B, можно заменить на R^10a2.

[0142]

Один или большее количество атомов водорода, углерода и/или других атомов в соединениях формулы (I) можно заменить на изотопы водорода, углерода и/или других атомов соответственно. Примеры изотопов включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸O, ¹⁷O, ³¹P, ³²P, ³⁵S, ¹⁸F, ¹²³I и ³⁶Cl соответственно. Соединения формулы (I) включают соединения, замещенные этими изотопами. Соединения, замещенные указанными выше изотопами, применимы в качестве лекарственных средств и включают все меченые радиоактивными изотопами соединения формулы (I). "Способ мечения радиоактивными изотопами" при получении "меченых радиоактивными изотопами соединений" входит в объем настоящего изобретения и "меченые радиоактивными изотопами соединения" применимы для исследования фармакокинетики подвергнутого метаболизму лекарственного вещества, исследования связывания и/или в качестве диагностических средств.

[0143]

Соединения формулы (I), меченые радиоактивными изотопами, можно получить по методикам, хорошо известным в данной области техники. Например, меченое тритием соединение формулы (I) можно получить путем введения трития в некоторое соединение формулы (I) по реакции каталитического дегалогенирования с использованием трития. Эта методика включает взаимодействие подходящим образом галогенированного предшественника соединения формулы (I) с газообразным тритием в присутствии подходящего катализатора, такого как Pd/C, и в присутствии или отсутствии основания. Другая подходящая методика получения меченого тритием соединения приведены в "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987)". Меченое ¹⁴C соединение можно получить с использованием сырья, содержащего ¹⁴C.

[0144]

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают, например, соли со щелочным металлом (например, литием, натрием, калием и т. п.), щелочноземельным металлом (например, кальцием, барием и т. п.), магнием, переходным металлом (например, цинком, железом и т. п.), аммиаком, органическими основаниями (например, триметиламином, триэтиламином, дихлоргексиламином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, меглумином, этилендиамином, пиридином, пиколином, хинолином и т. п.) или аминокислотами, или соли с неорганическими кислотами (например, хлористоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой, угольной кислотой, бромистоводородной кислотой, фосфорной кислотой, йодистоводородной кислотой и т. п.) или органическими кислотами (например, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, пропионовой кислотой, трифторуксусной кислотой, лимонной кислотой, молочной кислотой, винной кислотой, щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, миндальной кислотой, глутаровой кислотой, яблочной кислотой, бензойной кислотой, фталевой кислотой, аскорбиновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой и т. п.). В частности, включены соли с хлористоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, винной кислотой, метансульфоновой кислотой и т. п. Эти соли можно получить по обычным методикам.

[0145]

Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать сольваты (например, гидраты и т. п.) и/или полиморфные кристаллические формы. В объем настоящего изобретения входят эти разные сольваты и полиморфные кристаллические формы. "Сольваты" могут быть такими, в которых любое количество молекул растворителя (например, молекул воды и т. п.) координированл с соединения формулы (I). Если соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли выдерживают в атмосфере, соединения могут поглощать воду, что приводит к присоединению адсорбированной воды или образованию гидратов. Перекристаллизация соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей может привести к образованию полиморфных кристаллических форм.

[0146]

Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, или их фармацевтически приемлемые соли могут образовывать пролекарства. Настоящее изобретение также включает такие разные пролекарства. Пролекарства представляют собой производные соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, которые содержат химически или метаболически разлагающиеся группы, и соединения, которые превращаются в фармацевтически активные соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, путем сольволиза или при физиологических условиях in vivo. Пролекарства включают соединения, которые превращаются в соединения формулы (I) путем ферментативного окисления, восстановления, гидролиза и т. п. при физиологических условиях in vivo, соединения, которые превращаются в соединения формулы (I) путем гидролиза кислотой желудочного сока и т. п., и т. п. Методики выбора и получения подходящиъ производных пролекарства описаны, например, в "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985". Сами пролекарства могут обладать некоторой активностью.

[0147]

Если соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли содержат гидроксигруппу (группы), пролекарства включают производные ацилоксигруппы и производные сульфонилоксигруппы, которые получают, например, по реакции соединений, содержащих гидроксигруппу (группы) с подходящим ацилгалогенидом, подходящим ангидридом кислоты, подходящим сульфонилхлоридом, подходящим ангидридом сульфокислоты и смешанным ангидридом или с конденсирующим реагентом. Например, они включают CH₃COO-, C₂H₅COO-, трет-BuCOO-, C₁₅H₃₁COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH₂CH₂COO-, CH₃CH(NH₂)COO-, CH₂N(CH₃)₂COO-, CH₃SO₃-, CH₃CH₂SO₃-, CF₃SO₃-, CH₂FSO₃-, CF₃CH₂SO₃-, p-CH₃O-PhSO₃-, PhSO₃- и p-CH₃PhSO₃.

[0148]

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇ и поэтому применимы в качестве терапевтического и/или предупредительного средства для заболеваний, связанных с рецептором P2X₇. Примерами заболеваний, связанных с рецептором P2X₇, являются боль, заболевания центральной нервной системы, иммунопатологическое заболевания и воспалительные заболевания и т. п., предпочтительно боль (непатентные документы 7-8 и патентный документ 1 и т. п.).

[0149]

Примерами боли, являются боль, связанная с опоясывающим лишаем, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, таламическая боль, боль при раке, послеоперационная боль, менструальная боль, родовые схватки, боль в груди, боль в животе, колика, боль в пояснице, головная боль, мигрень, ишиалгия, боль в мышцах, лицевая боль, зубная боль, глоссалгия при подагре, боль в плече, ноцицептивная боль, боль, связанная с деафферентацией, психогенная боль и т. п.;

боль, связанная с заболеванием, таким как нейропатия сдавления, синдром канала запястья, диабет, синдром Гийена-Барре, болевой мышечно-лицевой синдром, фибромиалгический синдром, комплексный региональный болевой синдром, каузалгия, болезнь Гансена, повреждение спинного мозга, удар, рассеянный склероз, болезнь Паркинсона, эндометриоз, грыжа межпозвоночного диска, артрит, ревматоидный артрит, остеоартрит, шейный деформирующий спондилез, стеноз позвоночного канала, компрессионный синдром верхней апертуры грудной клетки, синдром травматического повреждения плечевого сцепления, плечевой синдром, хлыстовая травма, холелитиаз, панкреатит, цистит, уретрит, мочевой калькулез, простатит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, перелом кости, остеопороз, подагра, синдром конского хвоста, анкилозирующий спондилит, болевой спазм, синдром ABC, заболевание кожи, облитерирующий артериосклероз, болезнь Бюргера, феномен Рейно, гангрена, артроз височно-нижнечелюстного сустава, соматоформное нарушение, соматизация, депрессия и т. п.;

примерами являются боль, связанная с лекарственной терапией, и боль, связанная с лучевой терапией. Кроме того, можно ожидать переносимость опиоида.

Предпочтительными примерами являются боль, связанная с опоясывающим лишаем, постгерпетическая невралгия, невралгия тройничного нерва, таламическая боль, боль при раке, послеоперационная боль, ишиалгия, боль, связанная с деафферентацией и т. п.;

[0150]

Примерами заболевании центральной нервной системы являются болезнь Альцгеймера, амилоидная ангиопатия головного мозга, болезнь Паркинсона, болезнь Крейтцфельда-Якоба, хорея Гентингтона, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство сна, аутистическое расстройство, эпилепсия, удар, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, опиоидная зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость и т. п.

Предпочтительными примерами заболевании центральной нервной системы, болезнь Альцгеймера, амилоидная ангиопатия головного мозга, болезнь Паркинсона, депрессия, шизофрения, синдром дефицита внимания с гиперактивностью, расстройство сна, аутистическое расстройство, эпилепсия, удар, рассеянный склероз, повреждение спинного мозга, боковой амиотрофический склероз, опиоидная зависимость, кокаиновая зависимость, никотиновая зависимость и т. п.

[0151]

Примерами иммунопатологических заболеваний и воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, остеоартрит, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, эмфизема легких, септический шок, гепатит, фиброз печени, цирроз печени, холецистит, гломерулонефрит, нефротический синдром, панкреатит, цистит, уретрит, простатит, язвенный колит, болезнь Крона, синдром раздраженной толстой кишки, псориаз, атопический дерматит, контактный дерматит, экзема, дерматит, аллергическая реакция замедленного типа, конъюнктивит, увеит, рост и метастазирование злокачественных клеток (рак предстательной железы, рак молочной железы, рак легких, рак матки, рак поджелудочной железы, колоректальный рак и т. п.), лейкоз, менингит, ожоговое поражение, глоссит, гингивит, периодонтальное заболевание, эзофагит и т. п. Возможно, рецептор P2X₇ связан с отторжением, связанным с аллотрансплантатом или переливанием крови. Примерами других заболеваний, связанных с рецептором P2X₇, являются заболевания кровообращения, такие как атеросклероз, ишемическое заболевание сердца, диабет и т. п., заболевания кости, такие как остеопороз, болезнь Педжета, остеонекроз, артроз височно-нижнечелюстного сустава и т. п., и урологические заболевания, такие как гиперактивный мочевой пузырь, недержание мочи при напряжении, простатомегалия и т. п.

Предпочтительными примерами иммунопатологических заболеваний и воспалительных заболеваний являются ревматоидный артрит, артрит, остеоартрит, астма, бронхит, хроническое обструктивное заболевание легких, цистит, язвенный колит, болезнь Крона и т. п.

[0152]

Методики синтеза соединений, предлагаемых в настоящем изобретении

Например, соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по общим методикам, описанным ниже. Исходные вещества реагенты, используюзиеся в атких синтезах, имеются в продаже или их можно синтезировать по методикам, хорошо известным в данной области техники с использованием имеющихся в продаже соединений. Методики экстракции, очистки и т. п. можно провести по обычной методике экспериментов в органической химии.

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать по методикам, известным в данной области техники.

На всех последующих стадиях, на которых имеется заместитель, который мешает реакции, например, гидроксигруппа, меркаптогруппа, аминогруппа, формил, карбонил, карбоксигруппа, заместитель заранее защищают по методике, такой как описанные в Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley & Sons), и защитную группу можно удалить на желательной стадии.

На всех последующих стадиях порядок проводимых стадий можно соответствующим образом изменить. На каждой стадии промежуточный продукт можно аыделить и затем использовать на следующей стадии.

[0153]

В настоящм описании аббревиатуры обладают следующими значениями:

BINAP: 2,2'-бис(Дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил

Boc: трет-Бутоксикарбонил

Cbz: Бензилоксикарбонил

DEAD: Диэтилазодикарбоксилат

DIAD: Диизопропилазодикарбоксилат

DIBAL: Диизобутилалюминийгидрид

DIEA: N,N-Диизопропилэтиламин

DMA: N,N-Диметилацетамид

DMAP: 4-Диметиламинопиридин

DMF: N,N-Диметилформамид

DMSO: Диметилсульфоксид

DPPF: 1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен

EDC: 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

HATU: O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуронийгексафторфосфат

Me: Метил

NBS: N-Бромсукцинимид

NCS: N-Хлорсукцинимид

NIS: N-Йодсукцинимид

NMP: N-Метилпирролидон

Pd₂(dba)₃: бис(Дибензилиденацетон)палладий

Pd(OAc)₂: Ацетат палладия

Pd(PPh₃)₄: Тетракис(трифенилфосфин)палладий

Pd₂(dba)₃: трис(Дибензилиденацетон)биспалладий

PdCl₂(dppf): [1,1'-бис(Дифенилфосфино)ферроцен]палладий(II)дихлорид

Ph: Фенил

PMB: пара-Метоксибензил

TBAF: Тетрабутиламмонийфторид

TBDPS: трет-Бутилдифенилсилил

TBS: трет-Бутилдиметилсилил

TFA: Трифторуксусная кислота

t-Bu: трет-Бутил

Xantphos: 4,5'-бис(Дифенилфосфино)-9,9'-диметилксантен

X-Phos: 2,4,6-Триизопропил-2'-(дициклогексилфосфино)бифенил

[0154]

[Методика A]

[Химическая формула 32]

в которой

Hal каждый независимо означает галоген;

PG означает подходящую защитную группу гидроксигруппы;

G¹ означает отщепляющуюся группу, такую как галоген, замещенный или незамещенный алкилсульфанил, замещенный или незамещенный алкилсульфинил или замещенный или незамещенный алкилсульфонил;

-L^A- означает соответствующую группу для образования кольца Q и она представлена обозначениями -L^A' -C(R^A1)(R^A2)-, -L^A' -(C(R^A1)(R^A2))₂- и т. п.;

-L^A' - означает N(R^A3), O, S и т. п.;

R^A1, R^A2 и R^A3 каждый независимо означает атом водорода или группу, выбранную из группы заместителей C1;

Z^2A означает C(R^5a) или N; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (A-3) можно синтезировать по реакции соединения (A-1) с соединением (A-2) в присутствии основания в подходящем растворителе.

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 2,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-2).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, пиридин и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0°C до 80°C, предпочтительно от 0°C до 40°C.

Время реакции равно от 0,5 ч до 48 ч, предпочтительно от 1 ч до 16 ч.

Полученное искомое соединение (A-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (A-4) можно синтезировать по реакции соединения (A-3) с пара-метоксибензиловым спиртом в присутствии основания в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов пара-метоксибензилового спирта, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-3).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.) и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 2,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-3).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), NMP, ацетонитрил, DMA и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0°C до 100°C, предпочтительно от 0°C до 80°C.

Время реакции равно от 0,5 ч до 24 ч, предпочтительно от 1 ч до 8 ч.

Полученное искомое соединение (A-4) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 3

Соединение (A-6) можно синтезировать по реакции соединения (A-4) с соединением (A-5) в присутствии катализатора на основе металла и лиганда, или основания или кислоты без какого-либо растворителя или при необходимости в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (A-5), предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-4).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-4).

Примерами кислоты являются, например, уксусная кислота, пропионовая кислота и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-4).

Примерами содержащего металл катализатора являются Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, PdCl₂(dppf) и т. п. От 0,001 до 0,5 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-4).

Примерами лиганда являются DPPF, BINAP, Xantphos, X-Phos и т. п. От 0,001 до 0,5 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-4).

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, пиридин, вода и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 200°C, при необходимости при нагревании микроволновым излучением, предпочтительно от 0 до 150°C.

Время реакции равно от 0,1 до 72 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 18 ч.

Полученное искомое соединение (A-6) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 4

Соединение (A-7) можно синтезировать по реакции соединения (A-6) в присутствии кислоты без какого-либо растворителя или в подходящем растворителе.

Примерами кислоты являются, например, хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота, TFA, уксусная кислота и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-6).

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), ацетонитрил, вода и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 150°C, при необходимости при нагревании микроволновым излучением, предпочтительно от 0 до 100°C.

Время реакции равно от 0,1 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 8 ч.

Полученное искомое соединение (A-7) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 5

Соединение (IA-1) можно синтезировать по реакции соединения (A-7) в присутствии трифенилфосфина и конденсирующего реагента или в присутствии основания в подходящем растворителе.

Примерами конденсирующего реагента являются DEAD, DIAD, йод и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения A-7.

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, бикарбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 2,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (A-7).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), этилацетат, ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 40°C.

Время реакции равно от 0,1 ч до 12 ч, предпочтительно от 0,2 ч до 6 ч.

Полученное искомое соединение (IA-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0155]

[Методика B]

[Химическая формула 33]

в которой

Hal каждый независимо означает галоген;

PG означает подходящую защитную группу гидроксигруппы;

-L^B- означает соответствующую группу для образования кольца Q и она представлена обозначениями -L^B' -C(R^A1)(R^A2)- и т. п.;

-L^B' - означает N(R^A3), O, S и т. п.;

R^A1, R^A2, R^A3, и Z^2A являются такими, как в методике A; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (B-3) можно синтезировать по реакции соединения (B-1) с соединением (B-2) в присутствии палладиевого катализатора и лиганда или в присутствии основания без какого-либо растворителя или при необходимости в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (B-2), предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-1).

Примерами палладиевого катализатора являются Pd(OAc)₂, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh₃)₄, бис(трифенилфосфин)палладий(II)дихлорид, бис(три-трет-бутилфосфин)палладий, PdCl₂(dppf) и т. п. От 0,001 до 0,5 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-1).

Примерами лиганда являются, например, трифенилфосфин, DPPF, BINAP, Xantphos, X-Phos и т. п. от 0,001 до 0,5 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-1).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-1).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил, пиридин и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Время реакции равно от 0,1 до 72 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 18 ч.

Полученное искомое соединение (B-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (B-4) можно синтезировать по реакции соединения (B-3) с восстановительным реагентом в подходящем растворителе.

Примерами восстановительного реагента являются борогидрид натрия, борогидрид лития, алюмогидрид лития, DIBAL и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 10,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-3).

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMF, NMP, ацетонитрил, вода и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 150°C, предпочтительно от 20 до 150°C.

Время реакции равно от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 1 ч до 24 ч.

Полученное искомое соединение (B-4) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 3

Соединение (B-5) можно синтезировать по реакции соединения (B-4) по методикам синтеза, описанным на стадии 4 методики A.

Полученное искомое соединение (B-5) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 4

Соединение (B-6) можно синтезировать по реакции соединения (B-5) в присутствии трифенилфосфина, имидазола и йода в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов трифенилфосфина, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-5).

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов имидазола, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-5).

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов йода, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (B-5).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), этилацетат, ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0°C до 80°C, предпочтительно от 10°C до 40°C.

Время реакции равно от 0,1 ч до 12 ч, предпочтительно от 0,2 ч до 6 ч.

Полученное искомое соединение (B-6) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 5

Соединение (B-8) можно синтезировать по реакции соединения (B-6) с соединением (B-7) по методикам синтеза, описанным на стадии 1 методики A.

Полученное искомое соединение (B-8) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 6

Соединение (B-9) можно синтезировать по реакции соединения (B-8) по методикам синтеза, описанным на стадии 4 методики A.

Полученное искомое соединение (B-9) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 7

Соединение (IB-1) можно синтезировать по реакции соединения (B-9) по методикам синтеза, описанным на стадии 5 методики A.

Полученное искомое соединение (IB-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0156]

[Методика C]

[Химическая формула 34]

в которой

M означает щелочной металл или щелочноземельный металл;

Hal каждый независимо означает галоген;

-L^C- означает соответствующую группу для образования кольца Q и она представлена обозначениями -(C(R^A1)(R^A2))₂-, -(C(R^A1)(R^A2))₃- и т. п.;

R^A1, R^A2, и Z^2A являются такими, как в методике A; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (C-3) можно синтезировать по реакции соединения (C-1) с соединением (C-2) в присутствии катализатора на основе металла в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (C-2), предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (C-1).

Примерами содержащего металл катализатора являются, например, трисацетилацотонатожелезо и т. п. от 0,001 до 0,5 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (C-1).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.) и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от -78 до 100°C, предпочтительно от -78 до 40°C.

Время реакции равно от 0,1 до 8 ч, предпочтительно от 0,2 ч до 4 ч.

Полученное искомое соединение (C-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (C-4) можно синтезировать по реакции соединения (C-3) по методикам синтеза, описанным на стадии 2 методики A.

Полученное искомое соединение (C-4) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 3

Соединение (C-6) можно синтезировать по реакции соединения (C-4) с соединением (C-5) по методикам синтеза, описанным на стадии 1 методики B.

Полученное искомое соединение (C-6) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 4

Соединение (C-7) можно синтезировать по реакции соединения (C-6) по методикам синтеза, описанным на стадии 4 методики A.

Полученное искомое соединение (C-7) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 5

Соединение (C-9) можно синтезировать по реакции соединения (C-7) с нуклеофилом (C-8) в подходящем растворителе.

Примерами нуклеофила (C-8) являются литийорганические реагенты (алкиллитий, аллиллитий и т. п.), реагенты Гриньяра (алкилмагнийбромид, аллилмагнийбромид и т. п.) и смешанные их реагенты с солями металлов. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (C-7).

Температура реакции равна -78 до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -40 до 0°C.

Время реакции равно от 0,5 до 24 ч, предпочтительно от 1 ч до 8 ч.

Полученное искомое соединение (C-9) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Нуклеофил (C-8) можно сделать подходящим для литиирования галогенида, он представлен обозначением (R^2cR^2dC)-X, с использованием алкиллития, такого как н-бутиллитий.

Примерами растворителя для реакции являются тетрагидрофуран, диоксан и т. п. На растворитель для реакции не налагаются особые ограничения, если он представляет собой растворитель, который не взаимодействует с алкиллитием. Температура реакции литиирования предпочтительно равна примерно от -78°C до 0°C.

Стадия 6

Соединение (IC-1) можно синтезировать циклизацией соединения (C-9) по методикам синтеза, описанным на стадии 5 методики A.

Полученное искомое соединение (IC-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0157]

[Методика D]

[Химическая формула 35]

в которой

PG означает подходящую защитную группу гидроксигруппы;

R^D означает замещенный или незамещенный алкил;

-L^D- означает соответствующую группу для образования кольца Q и она представлена обозначениями -(C(R^A1)(R^A2))₂-, -(C(R^A1)(R^A2))₃- и т. п.;

R^A1 и R^A2 являются такими, как в методике A; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (D-2) можно синтезировать по реакции соединения (D-1) с кислотой Мельдрума в присутствии конденсирующего реагента и основания в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов кислоты Мельдрума, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (D-1).

Примерами конденсирующего реагента являются дициклогексилкарбодиимид, карбонилдиимидазол, дициклогексилкарбодиимид-N-гидроксибензотриазол, EDC, 4-(4,6-диметокси-1,3,5,-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, HATU и т. п. от 1 до 5 мол.экв. можно использовать в пересчете на 1 экв. соединения i1.

Примерами основания являются, например, карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (D-1).

Примерами растворителя для реакции являются простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMA, DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от -20°C до 60°C, предпочтительно от 0°C до 30°C.

Время реакции равно от 0,1 до 24 ч, предпочтительно от 1 ч до 12 ч.

Полученное искомое соединение (D-2) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (D-3) можно синтезировать по реакции соединения (D-2) с окислительным реагентом в подходящем растворителе.

Примерами окислительного реагента являются, например, 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октанбис(тетрафторборат), йодбензол диацетат и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (D-2).

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 60°C, предпочтительно от 0 до 40°C.

Время реакции равно от 0,1 до 144 ч, предпочтительно от 1 ч до 24 ч.

Полученное искомое соединение (D-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 3

Соединение (D-5) можно синтезировать циклизацией соединения (D-3) с соединением (D-4) в присутствии основания в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (D-4), предпочтительно от 1,0 до 2,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (D-3).

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 2,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 2,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (D-4).

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна 0°C до температуры кипения растворителя, предпочтительно от 20 до 80°C.

Время реакции равно от 0,1 до 24 ч, предпочтительно от 1 ч до 8 ч.

Полученное искомое соединение (D-5) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 4

Соединение (D-6) можно синтезировать по реакции соединения (D-5) по методикам синтеза, описанным на стадии 4 методики A.

Полученное искомое соединение (D-6) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 5

Соединение (ID-1) можно синтезировать циклизацией соединения (D-6) по методикам синтеза, описанным на стадии 5 методики A.

Полученное искомое соединение (ID-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0158]

[Методика E]

[Химическая формула 36]

в которой

Hal означает галоген; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (IE-2) можно синтезировать по реакции соединения (IE-1) с галогенидным реагентом в подходящем растворителе.

Примерами галогенидного реагента являются NCS, NBS, NIS, бром и т. п.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов галогенидного реагента, предпочтительно от 1,0 до 3,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (IE-1).

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), галогениды углеводородов (например, хлороформ, дихлорметан и т. п.), DMF, DMSO, NMP, ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 120°C, предпочтительно от 0 до 80°C.

Время реакции равно от 0,1 до 72 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 18 ч.

Полученное искомое соединение (IE-2) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

[0159]

Пример реакции по методике E, реакции сочетания Судзуки приведен ниже, но на реакцию сочетания Судзуки не налагаются ограничения, и заместитель можно ввести по методике, известной в этой области техники.

[Методика F]

[Химическая формула 37]

в которой

R^A и R^B все независимо означают водород или замещенный или незамещенный алкил или вместе образуют замещенный или незамещенный неароматический гетероцикл;

Hal означает галоген; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Соединение (IF-1) можно синтезировать по реакции соединения (IE-2), полученного по методике E с бороновой кислотой или эфиром бороновой кислоты (F-1) в присутствии катализатора на основе металла и основания в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов бороновой кислоты или эфира бороновой кислоты (F-1), предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (IE-2).

Примерами основания являются, гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия, трет-бутоксид калия, трет-бутоксид натрия, карбонат натрия, карбонат цезия, бикарбонат калия, гидрокарбонат натрия, фосфат натрия, гидрофосфат натрия, фосфат калия, гидрофосфат калия и т. п. От 1,0 до 10,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (IE-2).

Температура реакции равна от 20 до 250°C, при необходимости при нагревании микроволновым излучением, предпочтительно от 0 до 200°C.

Время реакции равно от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,5 до 12 ч.

Полученное искомое соединение (IF-1) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

[0160]

[Методика G]

[Химическая формула 38]

в которой

-L^G- означает соответствующую группу для образования кольца Q и она представлена обозначениями -C(R^A1)(R^A2)-, -(C(R^A1)(R^A2))₂- и т. п.;

R^A1 и R^A2 являются такими, как в методике A; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (G-3) можно синтезировать по реакции соединения (G-1) с соединением (G-2), которое получают по методикам синтеза, описанным на стадии 1 методики B по методике синтеза, описанной в International Publication WO 2012/020749A.

Полученное искомое соединение (G-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (G-4) можно синтезировать по реакции соединения (G-3) с оксихлоридом фосфора без какого-либо растворителя или в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов оксихлорида фосфора, предпочтительно от 1,0 до 10,0 мол.экв. можно использовать в пересчете на 1 экв. соединения (G-3).

Температура реакции равна от 0 до 100°C, предпочтительно от 20 до 80°C.

Время реакции равно от 0,1 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 12 ч.

Полученное искомое соединение (G-4) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 3

Соединение (G-6) можно синтезировать по реакции соединения (G-4) с соединением (G-5) в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (G-5), предпочтительно от 1,0 до 10,0 мол.экв. можно использовать в пересчете на 1 экв. соединения (G-6).

Время реакции равно от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 12 ч.

Полученное искомое соединение (G-6) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 4

Соединение (IG-1) можно синтезировать по реакции соединения (G-6) в присутствии основания в подходящем растворителе.

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), гидрид металла (например, гидрид натрия, гидрид лития и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 2,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 2,0 до 6,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (G-6).

Температура реакции равна от 20 до 250°C, при необходимости при нагревании микроволновым излучением, предпочтительно от 0 до 150°C.

Время реакции равно от 0,1 до 48 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 12 ч.

Полученное искомое соединение (IG-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0161]

[Методика H]

[Химическая формула 39]

в которой

R^A1 и R^A2 являются такими, как в методике A; и

другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Стадия 1

Соединение (H-3) можно синтезировать по реакции соединения (H-1), полученного по методикам синтеза, описанным на стадии 1 методики G с соединением (H-2) в присутствии основания и тримера фосфоронитрилхлорида.

Полученное искомое соединение (H-3) при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

Стадия 2

Соединение (IH-1) можно синтезировать по реакции соединения (H-3) триметиламингидрохлоридом и метансульфонилхлоридом в присутствии основания в подходящем растворителе.

Примерами основания являются, например, гидроксид металла (например, гидроксид натрия, гидроксид калия, трифосфат калия и т. п.), карбонат металла (например, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и т. п.), алкоксид металла (например, метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и т. п.), алкилпроизводное металла (например, бутиллитий и т. п.), пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 2,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 2,0 до 6,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (H-3).

Температура реакции равна от -10 до 50°C, предпочтительно от 0 до 20°C.

Время реакции равно от 0,1 до 24 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 12 ч.

Полученное искомое соединение (IH-1) можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.) и при необходимости можно разделить на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (жидкий диоксид углерода-метанол) с использованием хиральной колонки.

[0162]

При синтезе соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, C=O можно с успехом превратить в C=S на желательной стадии на основе методики синтеза в методике α, приведенной ниже.

[Методика α]

[Химическая формула 40]

в которой каждое обозначение является таким же, как выше в параграфе (1).

Соединение (Iα') можно синтезировать по реакции соединения (Iα) с 2,4-бис(4-метоксифенил)-1,3,2,4-дитиалифосфетан-2,4-дисульфидом в подходящем растворителе.

Примерами растворителя для реакции являются ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), ацетонитрил и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от -10 до 110°C, предпочтительно от 0 до 80°C.

Время реакции равно от 0,1 до 72 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 18 ч.

Полученное искомое соединение (Iα') при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

[0163]

При синтезе соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, C=S можно с успехом превратить в C=N(R⁶) на желательной стадии на основе методики синтеза в методика β, приведенной ниже.

[Методика β]

[Химическая формула 41]

в которой Y^1A означает N(R⁶); и другие обозначения являются такими, как в приведенном выше параграфе (1).

Соединение (Iα'') можно синтезировать по реакции соединения (Iα'), полученного по методике α, с соединением (Ab-1) в присутствии кислоты или основания в подходящем растворителе.

В этой реакции 1,0 или большее количество молярных эквивалентов соединения (Ab-1), предпочтительно от 1,0 до 5,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (Iα').

Примерами кислоты являются, например, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. 0,05 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 2,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (Iα').

Примерами основания являются, например, пиридин, триэтиламин, DIEA и т. п. 1,0 Или большее количество молярных эквивалентов, предпочтительно от 1,0 до 20,0 мол.экв. можно использовать на 1 экв. соединения (Iα').

Примерами растворителя для реакции являются спирты (например, метанол, этанол, трет-бутанол, изопропанол и т. п.), ароматические углеводороды (например, толуол, бензол, ксилол и т. п.), насыщенные углеводороды (например, циклогексан, гексан и т. п.), простые эфиры (например, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, диметоксиэтан и т. п.), DMF, NMP, ацетонитрил, DMA и т. п. Растворитель для реакции можно использовать по отдельности или в комбинации.

Температура реакции равна от 0 до 150°C, предпочтительно от 0 до 80°C.

Время реакции равно от 0,1 до 72 ч, предпочтительно от 0,5 ч до 18 ч.

Полученное искомое соединение (Iα'') при необходимости можно очистить по методикам, которые обычно используются (например, колоночная хроматография, перекристаллизация и т. п.).

[0164]

Оптически активную форму соединения формулы (I) можно получить путем использования оптически активного исходного вещества, путем синтеза оптически активного промежуточного продукта посредством асимметрического синтеза на подходящей стадии или разделения оптических изомеров рацемических промежуточных продуктов или конечных продуктов на подходящей стадии. Процедура разделения оптических изомеров включает методику разделения оптических изомеров с использованием оптически активной колонки, кинетическое разделение оптических изомеров с использованием ферментной реакции и т. п., кристаллизацию и разделения диастереоизомеров путем образования соли с использованием хиральной кислоты или хирального основания, предпочтительно кристаллизацию и т. п.

[0165]

Предпочтительное соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, не только обладает антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, но также применимо в качестве лекарственного средства и обладает любой или всеми из следующих превосходных характеристик:

a) Ингибирующая активность по отношению к ферментам CYP (например, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и т. п.) является слабой.

b) Соединение обладает хорошими фармакокинетическими характеристиками, такими как высокая биологическая доступность, умеренный клиренс и т. п.

c) Соединение обладает высокой метаболический стабильностью.

d) Соединение не обладает необратимой ингибирующей активностью по отношению к ферментам CYP (например, CYP3A4), если концентрация находится в диапазоне, описанном в настоящем описании, при условиях измерения.

e) Соединение не обладает мутагенностью.

f) Соединение характеризуется низким риском сердечно-сосудистых нарушений.

g) Соединение обладает высокой растворимостью.

h) Соединение обладает высокой селективностью по отношению к рецептору P2X₇ (например, высокой селективностью по отношению к другим рецепторам семейства P2X).

i) Соединение обладает хорошим распределением в головном мозге.

[0166]

Фармацевтическую композицию, предлагаемую в настоящем изобретении, можно вводить перорально или парентерально. Методики парентерального введения включают дермальное, подкожное, внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, внутрибрюшинное, через слизистую оболочку, ингаляционное, назальное, офтальмическое, во внутреннее ухо или вагинальное введение и т. п.

[0167]

В случае перорального введения можно получить по обычной методике и вводить любые формы, которые обычно используются, такие как пероральные твердые препараты (например, таблетки, порошки, гранулы, капсулы, пилюли, пленки и т. п.), пероральные жидкие препараты (например, суспензия, эмульсия, эликсир, сироп, лимонад, спиртовой раствор, душистая вода, экстракт, отвар, настойка и т. п.) и т. п. Таблетки могут представлять собой таблетки с покрытием из сахара, таблетки с пленочным покрытием, таблетки с энтеросолюбильным покрытием, таблетки пролонгированного высвобождения, пастилки-таблетки, сублингвальные таблетки, буккальные таблетки, жевательные таблетки или перорально диспергирующиеся таблетки. Порошки и гранулы могут представлять собой сухие сиропы. Капсулы могут представлять собой мягкие капсулы, микрокапсулы или капсулы пролонгированного высвобождения.

[0168]

В случае парентерального введения можно предпочтительно вводить любые формы, которые обычно используются, такие как средства для инъекции, капли, наружные препараты (например, глазные капли, капли для носа, ушные капли, аэрозоли, средства для ингаляции, лосьон, средство для вливания, линимент, жидкость для полоскания рта, средство для клизмы, мазь, пластырь, желе, крем, лейкопластырь, припарки, присыпку, суппозиторий и т. п.) и т. п. Средства для инъекции могут представлять собой эмульсии типов масло-в-воде, вода-в-масле, масло-в-воде-в-масле, вода-в-масле-в-воде и т. п.

[0169]

Фармацевтическую композицию можно приготовить путем смешивания эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, с разными фармацевтическими добавками, пригодными для препарата, такими как инертные наполнители, связующие, увлажняющие агенты, разрыхлители, смазывающие вещества, разбавители и т. п. Кроме того, фармацевтическую композицию можно приготовить для детей, престарелых, тяжелых случаев или операций путем соответствующего изменения эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, препарата и/или различных фармацевтических добавок. Фармацевтические композиции для детей предпочтительно вводят пациентам в возрасте до 12 или 15 лет. Кроме того, фармацевтические композиции для детей можно вводить пациентам в возрасте до 27 дней после рождения, в возрасте от 28 дней до 23 месяцев после рождения, в возрасте от 2 до 11 лет, в возрасте от 12 до 16 лет или в возрасте 18 лет. Фармацевтические композиции для престарелых предпочтительно вводят пациентам в возрасте 65 лет или старше.

[0170]

Хотя дозу фармацевтической композиции, предлагаемой в настоящем изобретении, следует определять с учетом возраста и массы тела пациентов, типа и тяжести заболеваний, пути введения и т. п., обычная пероральная доза равна от 0,05 до 300 и предпочтительно от 0,1 до 100 мг/человек/сутки. Для парентерального введения, хотя доза меняется в зависимости от путей введения, обычная доза равна от 0,005 до 10 и предпочтительно от 0,01 до 1 мг/человек/сутки. Дозу можно вводить в виде нескольких разделенных доз в сутки.

[0171]

Настоящее изобретение подробнее описано со ссылкой на последующие примеры, эталонные примеры и примеры исследования, но не ограничивается только ими.

[0172]

Исследование с помощью NMR (ЯМР) для каждого примера проводили при 400 MHz (МГц) с использованием DMSO-d₆ или CDCl₃.

"RT" в таблицах означает время удерживания в LC/MS: жидкостная колоночная хроматография/масс-спектроскопия и их измеряли при указанных ниже условиях:

Условия [1]

Колонка: Shim-pack XR-ODS (2,2 мкм, внутренний диаметр, 50×3,0 мм) (Shimadzu)

Скорость потока: 1,6 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 254 нм

Подвижные фазы: [A] 0,1% раствор муравьиной кислоты и [B] 0,1% раствор муравьиной кислоты в ацетонитриле в качестве растворителя.

Градиентный режим: использовали линейный градиентный режим от 10% до 100% растворителя [B] в течение 3 мин и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 мин.

Условия [2]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18(1,7 мкм внутренний диаметр, 2,1×50 мм)(Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 254 нм

Подвижные фазы: [A] 10 ммоль/л раствор карбоната аммония и [B] ацетонитрил.

Градиентный режим: использовали линейный градиентный режим от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3,5 мин и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 мин.

Условия [3]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18(1,7 мкм внутренний диаметр, 2,1×50 мм)(Waters)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 254 нм

Условия [4]

Колонка: ACQUITY UPLC (зарегистрированная торговая марка) BEH C18 (1,7 мкм внутренний диаметр 2,1×50 мм) (Waters)

Скорость потока: 0,55 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 254 нм

Градиентный режим: использовали линейный градиентный режим от 5% до 100% растворителя [B] в течение 3 мин и 100% растворителя [B] поддерживали в течение 0,5 мин.

[0173]

Разделение оптических изомеров проводили при следующих препаративных условиях с использованием полупрепаративной системы SFC, выпускающейся фирмой JASCO Corporation.

Препаративные условия 1

Колонка: Две колонки, CHIRALPAK ID/SFC (5 мкм внутренний диаметр, 250×20 мм) (DAICEL), использовали последовательно.

Скорость потока: 30 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 220 нм

Противодавление: 8 МПа

Подвижные фазы: [A] жидкий диоксид углерода, и [B] изопропанол. 35% растворителя [B] поддерживали и раствор подавали в течение 40 мин.

Препаративные условия 2

Колонка: Две колонки, CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм внутренний диаметр 250×20 мм) (DAICEL), использовали последовательно.

Скорость потока: 40 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 220 нм

Противодавление: 8 МПа

Подвижные фазы: [A] жидкий диоксид углерода и [B] метанол. 30% растворителя [B] поддерживали и раствор подавали в течение 40 мин.

Препаративные условия 3

Колонка: Две колонки, CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм внутренний диаметр, 250×20 мм) (DAICEL), использовали последовательно.

Скорость потока: 40 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 220 нм

Противодавление: 10 МПа

Подвижные фазы: [A] жидкий диоксид углерода и [B] метанол. 25% растворителя [B] поддерживали и раствор подавали в течение 35 мин.

Препаративные условия 4

Колонка: CHIRALPAK IC/SFC (5 мкм внутренний диаметр, 250×20 мм) (DAICEL) использовали. Скорость потока: 40 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 220 нм

Противодавление: 15 МПа

Подвижные фазы: [A] жидкий диоксид углерода и [B] метанол. 25% растворителя [B] поддерживали и раствор подавали в течение 15 мин.

[Пример 1]

[0174]

Синтез соединения I-0002

[Химическая формула 42]

Стадия 1

В атмосфере азота 2-(трет-бутокси)-2-фенилэтанол (1,43 г, 7,36 ммоля) добавляли к суспензии гидрида натрия (60 мас.%, 324 мг, 8,10 ммоля) в тетрагидрофуране (10 мл) и DMF (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 35 мин. К ней добавляли 2-амино-4,6-дихлорпиримидин (1,33 г, 8,10 ммоля) и смесь перемешивали при 100°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 2 (1150 мг, выход 49%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,15 (s, 9H), 4,20-4,31 (m, 2H), 4,84 (dd, J=8,2, 4,0 Hz (Гц), 1H), 5,02 (brs, 2H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,34 (t, J=7,3 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,7 Hz, 2H).

Стадия 2

В атмосфере азота 4-метоксибензиловый спирт (623 мг, 4,51 ммоля) добавляли к суспензии гидрида натрия (60 мас.%, 159 мг, 3,97 ммоля) в тетрагидрофуране (7 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К ней добавляли раствор в тетрагидрофуране (7 мл) соединения 2 (580 мг, 1,80 ммоля). Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 3 (304 мг, выход 40%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,14 (s, 9H), 3,81 (s, 3H), 4,11-4,18 (m, 1H), 4,26 (dd, J=10,8, 3,8 Hz, 1H), 4,79 (brs, 2H), 4,84 (dd, J=7,8, 4,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 5,51 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,23-7,42 (m, 7H).

Стадия 3

В атмосфере азота соединение 3 (135 мг, 0,319 ммоля) растворяли в толуоле (1,5 мл) и к нему добавляли 1-бром-3-хлор-2-метилбензол (65,5 мг, 0,319 ммоля), трет-бутоксид натрия (61,3 мг, 0,638 ммоля), BINAP (39,7 мг, 0,064 ммоля) и Pd₂(dba)₃ (29,2 мг, 0,032 ммоля). Смесь перемешивали при 100°C в течение 40 мин при нагревании микроволновым излучением. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 4 (165 мг, выход 94%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,11 (s, 9H), 2,38 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,15 (t, J=9,7 Hz, 1H), 4,31 (dd, J=11,0, 3,5 Hz, 1H), 4,80 (dd, J=8,3, 3,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,61 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,89 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,10-7,19 (m, 2H), 7,24-7,32 (m, 7H), 7,82 (d, J=7,8 Hz, 1H).

Стадия 4

4 моль/л Раствор хлористоводородной кислоты (раствор в диоксане, 5 мл, 20 ммоля) добавляли к соединению 4 (165 мг, 0,301 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь нейтрализовывали водным раствором гидроксида натрия и экстрагировали с помощью смешанного растворителя дихлорметан-метанол. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали соединение 5 (102 мг, выход 91%).

[M+H]=372: Условия [2]: Время удерживания=1,76 (мин)

Стадия 5

DIAD (0,282 мл, 1,45 ммоля) добавляли к суспензии соединения 5 (60 мг, 0,161 ммоля) и трифенилфосфина (423 мг, 1,61 ммоля) в дихлорметане (4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение I-0002 (20 мг, выход 35%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,56 (s, 3H), 4,58 (d, J=8,7 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 5,06 (t, J=8,4 Hz, 1H), 5,66 (br, 1H), 6,53 (br, 1H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,30-7,44 (m, 5H), 9,58 (brs, 1H).

[Пример 2]

[0175]

Синтез соединения I-0003

[Химическая формула 43]

Стадия 1

В атмосфере азота 3-хлор-2-метиланилин (105 мг, 0,740 ммоля) добавляли к суспензии соединения 6 (50 мг, 0,247 ммоля) в диоксане (1 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 22 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 7 (27 мг, выход 36%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,38 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H).

Стадия 2

В атмосфере азота 1,03 моль/л раствор DIBAL (13,9 мл, 14,3 ммоля) добавляли к раствору в тетрагидрофуране (10 мл) соединения 7 (1,0 г, 3,25 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляли метанол и насыщенный раствор соли Рошеле. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 8 (830 мг, выход 91%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 2,39 (s, 3H), 3,16 (br, 1H), 3,91 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 6,14 (s, 1H), 6,77 (br, 1H), 7,12-7,18 (m, 2H), 7,84 (d, J=7,8 Hz, 1H).

Стадия 3

Концентрированную хлористоводородную кислоту (20 мл) добавляли к соединению 8 (650 мг, 2,32 ммоля). Смесь перемешивали при 100°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь нейтрализовывали насыщенным водным раствором бикарбоната до pH=5. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали соединение 9 (535 мг, выход 87%).

[M+H]=266: Условия [2]: Время удерживания=1,15 (мин)

Стадия 4

Соединение 9 (485 мг, 1,83 ммоля) растворяли в дихлорметане (15 мл). При охлаждении льдом к нему добавляли имидазол (373 мг, 5,48 ммоля), трифенилфосфин (622 мг, 2,37 ммоля) и йод (602 мг, 2,37 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток промывали толуолом и получали соединение 10 (380 мг, выход 55%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,28 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 5,91 (s, 1H), 7,18-7,27 (m, 2H), 7,68 (d, J=6,5 Hz, 1H).

Стадия 5

В атмосфере азота 2-(трет-бутокси)-2-фенилэтанол (786 мг, 4,05 ммоля) добавляли к суспензии гидрида натрия (60 мас.%, 158 мг, 3,95 ммоля) в DMF (3 мл) при 0°C. Затем к ней добавляли раствор в DMF (3 мл) соединения 10 (380 мг, 1,01 ммоля). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 11 (280 мг, выход 63%).

[M+H]=442: Условия [2]: Время удерживания=2,40 (мин)

Стадия 6

4 моль/л Раствор хлористоводородной кислоты (раствор в диоксане, 3 мл, 12 ммоля) добавляли к соединению 11 (270 мг, 0,611 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 12 (180 мг, выход 76%).

[M+H]=386: Условия [2]: Время удерживания=1,73 (мин)

Стадия 7

В атмосфере азота имидазол (48,2 мг, 0,708 ммоля) и трифенилфосфин (74,2 мг, 0,283 ммоля) добавляли к суспензии соединения 12 (91 мг, 0,236 ммоля) в дихлорметане (2 мл). К ней добавляли йод (71,8 мг, 0,283 ммоля) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали неочищенное соединение 13.

Стадия 8

В атмосфере азота неочищенное соединение 13, полученное на стадии 7, растворяли в DMF (5 мл). К нему добавляли карбонат калия (81 мг, 0,59 ммоля). Смесь перемешивали при 60°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли воду. Значение pH смеси устанавливали равным 6 с помощью 10% водного раствора лимонной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат). Оптически активную форму выделяли с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 4) и получали соединение I-0003.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,45 (s, 3H), 4,04 (d, J=12,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J=10,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J=16,2 Hz, 1H), 4,75 (d, J=16,2 Hz, 1H), 5,33 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 6,47 (br, 1H), 6,95-7,03 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,34-7,38 (m, 2H), 9,74 (br, 1H).

[Эталонный пример 1]

[0176]

Синтез соединения 15

[Химическая формула 44]

трет-Бутил(3-йодфенилпропокси)диметилсилан (3,24 г, 8,61 ммоля) (методика синтеза описана в Journal of the American Chemical Society, 135(14), 5242-5245; 2013) растворяли в толуоле (30 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (2,71 г, 10,33 ммоля). Смесь перемешивали в течение 10 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения осадившиеся твердые вещества отфильтровывали, промывали диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и получали соединение 15 (6,32 г, количественный выход).

Условия [1]: Время удерживания=2,11 (мин): [M+H]=511,3

[Пример 3]

[0177]

Синтез соединения I-0005

[Химическая формула 45]

Стадия 1

В атмосфере азота смешивали 2-хлор-6-метокси-4-метилпиримидинкарбоксилат (6,9 г, 34,1 ммоля) и 3-хлор-2-метиланилин (16,28 мл, 136 ммоля). Смесь перемешивали в течение 10 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 17 (6,9 г, выход 66%).

Условия [3]: Время удерживания=4,25 (мин): [M+H]=308,3

Стадия 2

В атмосфере азота соединение 17 (3 г, 9,75 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл). При охлаждении льдом к нему добавляли DIBAL (31,2 мл, 32,2 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч. К ней добавляли метанол и раствор соли Рошеле. Смесь перемешивали при комнатной температуре. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 18 (2,0 г, выход 73%).

Условия [3]: Время удерживания=2,53 (мин): [M+H]=280,4

Стадия 3

В атмосфере азота соединение 18 (600 мг, 2,14 ммоля) растворяли в дихлорметане. При охлаждении водой к нему добавляли перйодинан Десса-Мартина (1319 мг, 3,11 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2,5 ч. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 19 (264,6 мг, выход 44%).

Условия [1]: Время удерживания=2,17 (мин): [M+H]=278,0

Стадия 4

В атмосфере азота соединение 15 (747 мг, 1,17 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1 мл) и охлаждали до -78°C. К нему по каплям добавляли 1,67 моль/л раствор н-бутиллития в гексане (0,701 мл, 1,17 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 30 мин. К ней по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (1 мл) соединения 19 (50 мг, 0,18 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь нагревали при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 20 (89,2 мг, выход 97%).

Условия [1]: Время удерживания=3,51 (мин): [M+H]=510,3

Стадия 5

Соединение 20 (105 мг, 0,206 ммоля) растворяли в метаноле (2 мл). К нему добавляли палладий на угле (10% палладия) (продукты, содержащие примерно 55% воды) (20 мг). Смесь перемешивали в течение 19 ч в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали и получали неочищенное соединение 21 (112 мг).

Условия [1]: Время удерживания=3,53 (мин): [M+H]=512,2

Стадия 6

Йодид натрия (97 мг, 0,644 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (2 мл). К нему добавляли хлортриметилсилан (70 мг, 0,644 ммоля). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч для приготовления раствора йодтриметилсилана. Неочищенное соединение 21 (110 мг), полученное на стадии 5, растворяли в ацетонитриле (3 мл). К нему добавляли приготовленный раствор йодтриметилсилана. Смесь перемешивали в течение 18 ч при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 22 (14,6 мг, выход 19%).

Условия [1]: Время удерживания=2,22 (мин): [M+H]=366,0

Стадия 7

Соединение 22 растворяли в 25% растворе бромида водорода (раствор в уксусной кислоте) (0,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали дихлорметаном. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 23 (14,2 мг).

Условия [1]: Время удерживания=2,27 (мин): [M+H]=446,0

Стадия 8

Неочищенное соединение 23 (14,2 мг), полученное на стадии 7 и карбонат калия (13,18 мг, 0,095 ммоля) растворяли в DMF (1 мл). Смесь перемешивали при 70°C в течение 0,5 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (гексан-этилацетат) и получали соединение I-0005 (5,2 мг, выход 45%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,53 (s, 3H), 1,65-1,78 (m, 2H), 2,17-2,34 (m, 2H), 2,69-2,84 (m, 2H), 5,34 (s, 1H), 6,00 (dd, J=5,0, 2,3 Hz, 1H), 6,49 (dd, J=6,9, 2,6 Hz, 1H), 6,97-7,03 (m, 2H), 7,15 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,28 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,35 (t, J=7,5 Hz, 3H).

[Пример 4]

[0178]

Синтез соединения I-0006

[Химическая формула 46]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение 24 (2 г, 10,19 ммоля) (методика синтеза описана в Zhurnal Obshchei Khimii (1963), 5(4), 1446-51) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). При охлаждении льдом к нему добавляли гидрид натрия (0,448 г, 11,21 ммоля). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К ней добавляли 4,6-дихлорпиримидин-2-амин (1,671 г, 10,19 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и затем перемешивали при 60°C в течение 4 ч. После охлаждения к ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 25 (2,58 г, выход 78%).

Условия [1]: Время удерживания=2,03 (мин): [M+H]=324,0

Стадия 2

В атмосфере азота соединение 25 (2,52 г, 7,78 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). При охлаждении льдом к нему добавляли гидрид натрия (0,623 г, 15,57 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 0,5 ч. При охлаждении льдом к ней добавляли пара-метоксибензиловый спирт (2,151 г, 15,57 ммоля) и смесь нагревали при 80°C. Смесь перемешивали в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 26 (3,12 г, выход 68%).

Условия [1]: Время удерживания=2,24 (мин): [M+H]=426,2

Стадия 3

В атмосфере азота соединение 26 (1,5 г, 3,53 ммоля), 1-бром-3-хлор-2-метилбензол (1,087 г, 5,29 ммоля), Pd₂(dba)₃ (0,646 г, 0,705 ммоля), BINAP (0,878 г, 1,41 ммоля) и трет-бутоксид натрия (0,678 г, 7,05 ммоля) суспендировали в толуоле (15 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения смесь нейтрализовывали 5% водным раствором лимонной кислоты. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 27 (1,6 г, выход 64%).

Условия [1]: Время удерживания=3,07 (мин): [M+H]=550,2

Стадия 4 растворе

Соединение 27 (1,08 г, 1,531 ммоля) растворяли в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане. Смесь перемешивали в течение 3 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации. Водный слой экстрагировали хлороформом. Смесь сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 28 (1,13 г, выход 96%).

Условия [1]: Время удерживания=1,74 (мин): [M+H]=386,1

Стадия 5

Неочищенное соединение 28 (1 г), полученное на стадии 4, и трифенилфосфин (1,36 г, 5,18 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (200 мл). При охлаждении льдом к нему добавляли 1,9 моль/л раствор DIAD в толуоле (2,73 мл, 5,18 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 5 мин. Смесь разбавляли водой. Водный слой экстрагировали хлороформом. Смесь сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью препаративной тонкослойной хроматографии (гексан-этилацетат) и получали соединение I-0006 (5,2 мг, выход 1%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,60 (s, 3H), 2,24 (dd, J=14,3, 2,8 Hz, 1H), 2,62-2,71 (m, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 4,16 (dt, J=16,6, 6,1 Hz, 1H), 4,32-4,36 (m, 1H), 4,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J=3,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J=7,0, 2,3 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,22 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,0 Hz, 2H).

[Пример 5]

[0179]

Синтез соединения I-0007

[Химическая формула 47]

Стадия 1

В атмосфере азота магний (1,59 г, 65,4 ммоля) суспендировали в тетрагидрофуране (30 мл). К нему добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан (1 мл, 7,39 ммоля) и йод (8,8 мг, 0,035 ммоля). Смесь перемешивали. К ней медленно по каплям при охлаждении водой добавляли 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксан (7,12 мл, 52,6 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч для получения реагента Гриньяра. 2,4,6-Трихлорпиримидин растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) и охлаждали до -78°C. К нему по каплям добавляли приготовленный реагент Гриньяра. К нему по каплям добавляли раствор в тетрагидрофуране (10 мл) трисацетилацетонатожелеза (0,963 г, 2,73 ммоля). Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 мин. К ней добавляли водный раствор хлорида аммония. Смесь нагревали при комнатной температуре. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 30 (5,37 г, выход 37%).

Условия [1]: Время удерживания=1,76 (мин): [M+H]=263,1

Стадия 2

В атмосфере азота пара-метоксибензиловый спирт (62,3 г, 451 ммоля) и соединение 30 (113 г, 429 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (1130 мл). При охлаждении льдом при перемешивании к нему добавляли гидрид натрия (18,89 г, 472 ммоля). После перемешивания в течение 2,5 ч к нему добавляли гидрид натрия (2 г, 50 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой и нагревали до комнатной температуры. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученное твердое вещество промывали смешанным раствором этилацетата и гексана и сушили при пониженном давлении и получали соединение 31 (61,1 г, выход 39%).

Условия [1]: Время удерживания=2,27 (мин): [M+H]=365,2

Стадия 3

В атмосфере азота соединение 31 (1 г, 2,74 ммоля), 3-хлор-2 метиланилин (776 мг, 5,48 ммоля), ацетат палладия (61,5 мг, 0,274 ммоля), Xantphos (238 мг, 0,411 ммоля) и карбонат цезия (2679 мг, 8,22 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (10 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 32 (715,5 мг, выход 56%).

Условия [1]: Время удерживания=2,33 (мин): [M+H]=470,2

Стадия 4

Соединение 32 (682 мг, 1,451 ммоля) растворяли в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (3,5 мл). Смесь перемешивали в течение 20 ч. К ней добавляли воду (3,5 мл). После перемешивания в течение 2 ч к ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали неочищенное соединение 33 (448,2 мг).

Условия [1]: Время удерживания=1,09 (мин): [M+H]=292,0

Стадия 5

Неочищенное соединение 33 (140 мг, 0,48 ммоля), полученное на стадии 4 растворяли в тетрагидрофуране (2,8 мл) и охлаждали до -78°C. К нему добавляли раствор фенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (9,6 мл, 9,6 ммоля). Смесь перемешивали в течение 9 ч. Смесь нагревали при комнатной температуре. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 34 (124,4 мг, выход 70%).

Условия [1]: Время удерживания=1,63 (мин): [M+H]=370,1

Стадия 6

Соединение 34 (50 мг, 0,135 ммоля) растворяли в дихлорметане (1 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (78 мг, 0,297 ммоля), триэтиламин (0,047 мл, 0,338 ммоля) и йод (75 мг, 0,297 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0007 (7,5 мг, выход 16%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,69 (s, 3H), 2,12-2,17 (m, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,94 (dd, J=17,2, 8,7 Hz, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,63 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,58 (dd, J=6,7, 2,4 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,20 (d, J=7,5 Hz, 2H), 7,30 (t, J=7,5 Hz, 2H), 7,37 (t, J=6,8 Hz, 2H).

[Пример 6]

[0180]

Синтез соединения I-0009

[Химическая формула 48]

Стадия 1

В атмосфере азота пара-метоксибензиловый спирт (0,403 мл, 3,25 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл). К нему по каплям при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (0,136 мг, 3,40 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 0,5 ч. При охлаждении льдом к ней добавляли соединение 35 (600 мг, 3,09 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре, перемешивали в течение 1,5 ч и охлаждали до комнатной температуры. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат), и суспендировали в диизопропиловом эфире для промывки и получали соединение 36 (588,4 мг, выход 64%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 7,42 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,79 (2H, s), 5,29 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,59 (3H, s).

Стадия 2

В атмосфере азота соединение 24 (700 мг, 3,57 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (7 мл). К нему при охлаждении льдом добавляли гидрид натрия (0,157 мг, 3,92 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 0,5 ч. При охлаждении льдом к нему добавляли соединение 36 (703 мг, 2,378 ммоля). После перемешивания при 60°C в течение 1 ч смесь охлаждали до комнатной температуры. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (10% дихлорметан в смеси гексан-этилацетат) и получали неочищенное соединение 37.

Условия [1]: Время удерживания=2,31 (мин): [M+H]=456,2

Стадия 3

В атмосфере азота неочищенное соединение 37 (300 мг, 0,659 ммоля), полученное на стадии 2, Pd₂(dba)₃ (121 мг, 0,132 ммоля), BINAP (164 мг, 0,263 ммоля), трет-бутоксид натрия (0,127 г, 1,317 ммоля) и 1-бром-3-хлор-2-метилбензол (203 мг, 0,988 ммоля) суспендировали в толуоле (3 мл). Смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали неочищенное соединение 38 (273,5 мг, выход 49%).

Условия [1]: Время удерживания=3,04 (мин): [M+H]=580,2

Стадия 4

Неочищенное соединение 38 (265 мг, 0,457 ммоля), полученное на стадии 3, растворяли в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (2,65 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 39 (106,4 мг, выход 81%).

Условия [1]: Время удерживания=1,78 (мин): [M+H]=416,1

Стадия 5

Соединение 39 (92 мг, 0,221 ммоля) растворяли в дихлорметане (1 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (128 мг, 0,487 ммоля), триэтиламин (0,077 мл, 0,553 ммоля) и йод (124 мг, 0,487 ммоля). Смесь перемешивали в течение 5 дней. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ) и получали соединение I-0009 (13,7 мг, выход 16%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,59 (s, 3H), 2,25 (dq, J=14,0, 2,4 Hz, 1H), 2,63-2,73 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,18-4,25 (m, 1H), 4,46-4,50 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,52 (dd, J=7,3, 2,0 Hz, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,21 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,33 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,3 Hz, 2H).

[Пример 7]

[0181]

Синтез соединения I-0021

[Химическая формула 49]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение 31 (2 г, 5,48 ммоля), 4,5-диметокси-2-метиланилин (1,375 мг, 8,22 ммоля), ацетат палладия (123 мг, 0,548 ммоля), Xantphos (476 мг, 0,822 ммоля) и карбонат цезия (5,36 г, 16,45 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 4 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 40 (1,69 г, выход 62%).

Условия [1]: Время удерживания=1,70 (мин): [M+H]=496,2

Стадия 2

Соединение 40 (1,69 г, 3,41 ммоля) растворяли в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (17 мл). Смесь перемешивали в течение 0,5 ч. К ней добавляли воду (34 мл). Смесь перемешивали в течение 5 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия для нейтрализации. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 41 (1,25 г).

Условия [1]: Время удерживания=0,70 (мин): [M+H]=318,1

Стадия 3

Неочищенное соединение 41 (150 мг, 0,473 ммоля), полученное на стадии 2 растворяли в тетрагидрофуране (1 мл). При охлаждении льдом к нему по каплям добавляли раствор 3,4,5-трифторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (7,88 мл, 2,363 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 18 ч. К ней по каплям добавляли раствор 3,4,5-трифторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (2,00 мл, 0,591 ммоля). Смесь перемешивали в течение 2 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение некоторого времени и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 42 (133 мг, выход 63%).

Условия [1]: Время удерживания=1,53 (мин): [M+H]=450,2

Стадия 4

Соединение 42 (133 мг, 0,296 ммоля) растворяли в дихлорметане (2,6 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (171 мг, 0,651 ммоля), триэтиламин (0,103 мл, 0,740 ммоля) и йод (165 мг, 0,651 ммоля). Смесь перемешивали в течение 5 дней. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ). Полученное твердое вещество промывали смешанным растворителем этилацетата и диизопропилового эфира и получали соединение I-0021 (29,0 мг, выход 23%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 2,08-2,13 (m, 1H), 2,63-2,74 (m, 1H), 2,92-3,09 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 5,42 (s, 1H), 5,55 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,87 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H).

[Эталонный пример 2]

[0182]

Синтез соединения 45

[Химическая формула 50]

Стадия 1

Соединение 43 (2,2 г, 12,34 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (22 мл). К нему добавляли трет-бутил((трет-бутоксикарбонил)имино(1H-пиразол-1-ил)метил)карбамат (3,48 г, 11,22 ммоля) и DIEA (3,92 мл, 22,44 ммоля). Смесь перемешивали при 50°C в течение 24 ч. После охлаждения к ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 44 (1,97 г, выход 42%).

Условия [1]: Время удерживания=2,75 (мин): [M+H]=421,2

Стадия 2

Соединение 44 (1,7 г, 4,04 ммоля) суспендировали в трет-бутаноле (136 мл). Смесь перемешивали при 80°C. К ней добавляли 4 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в диоксане (34 мл). Смесь перемешивали в течение 22 ч. К ней добавляли этанол (17 мл). Смесь перемешивали в течение 24 ч. После охлаждения растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток промывали диэтиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и получали соединение 45(1,21 г, выход 96%).

Условия [1]: Время удерживания=0,57 (мин): [M+H]=220,8

[Пример 8]

[0183]

Синтез соединения I-0036

[Химическая формула 51]

Стадия 1

Соединение 46, полученное из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты, вводили в реакцию с кислотой Мельдрума при условиях, описанных в литературе (Synlett 1993, 9, 651.), и получали соединение 47.

Стадия 2

Йодбензол диацетат (1,323 г, 4,11 ммоля) растворяли в метанол (10 мл). добавляли комплекс трифторид бора-этиловый эфир (0,521 мл, 4,11 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К ней добавляли метанольный раствор (10 мл) соединения 47 (2 г, 3,73 ммоля). Смесь перемешивали в течение 4 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 48 (1,107 г, выход 57%).

Условия [2]: Время удерживания=3,54 (мин): [M+H]=522

Стадия 3

Соединение 48 (15,44 г, 34,3 ммоля) суспендировали в смешанном растворителе метанола (45 мл) и тетрагидрофурана (45 мл). К нему добавляли 2 моль/л водный раствор гидроксида натрия (20,56 мл, 41,1 ммоля). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения к ней добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты (22 мл) и выливали в рассол. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали соединение 49 (15,13 г, выход 95%).

Условия [2]: Время удерживания=3,10 (мин): [M-H]=435

Стадия 4

Соединение 45 (1,21 г, 4,71 ммоля) суспендировали в метаноле (24 мл). К нему добавляли трет-бутоксид калия (1,058 г, 9,43 ммоля), соединение 49 (2,463 г, 4,71 ммоля) и метанол (75 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч и охлаждали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К ней добавляли метанол (24,6 мл) и трет-бутоксид калия (0,529 г, 4,712 ммоля). Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч и 45 мин. После охлаждения к ней добавляли соединение 41 (2,463 г, 4,71 ммоля) и метанол (3 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 3 ч. После охлаждения к ней добавляли воду. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 50 (5,02 г).

Условия [1]: Время удерживания=3,05 (мин): [M+H]=693,3

Стадия 5

Неочищенное соединение 50 (5,02 г), полученное на стадии 4, растворяли в тетрагидрофуране (25 мл). К нему добавляли раствор TBAF в тетрагидрофуране (9,438 мл, 9,44 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч. После охлаждения к ней добавляли воду. Водный слой экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 51 (937,4 мг, выход 44%).

Условия [1]: Время удерживания=1,65 (мин): [M+H]=455,3

Стадия 6

Соединение 51 (930 мг, 2,046 ммоля) растворяли в дихлорметане (18,6 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (1181 мг, 4,50 ммоля), триэтиламин (1,426 мл, 10,23 ммоля) и йод (1143 мг, 4,50 ммоля). Смесь перемешивали в течение 1 ч. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол). Полученный рацемат обрабатывали с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 1) для отделения оптически активной формы. Полученную аморфную форму растворяли в этаноле. К нему медленно добавляли диизопропиловый эфир. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили при пониженном давлении и получали соединение I-0036 (117,1 мг, выход 13%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (s, 3H), 2,12-2,17 (m, 1H), 2,65-2,75 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 3,05-3,19 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,63 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,07-7,09 (m, 2H), 7,19-7,22 (m, 2H), 7,43 (brs, 1H), 7,67 (brs, 1H).

[Пример 9]

[0184]

Синтез соединения I-0059

[Химическая формула 52]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение 31 (1,918 г, 5,26 ммоля), 2-этил-6-метоксипиридин-3-амин (400 мг, 2,63 ммоля), ацетат палладия (59 мг, 0,263 ммоля), Xantphos (228 мг, 0,394 ммоля) и карбонат цезия (2,569 г, 7,88 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (20 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 52 (685,0 мг, выход 54%).

Условия [1]: Время удерживания=2,01 (мин): [M+H]=481,3

Стадия 2

Соединение 52 (680 мг, 1,415 ммоля) суспендировали в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (6,8 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин. К ней добавляли воду (6,8 мл). Смесь перемешивали в течение 6 ч. Реакционную смесь промывали этилацетатом. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к водному слою для нейтрализации. Смесь экстрагировали с помощью 10% метанола, содержащего хлороформ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 53 (465 мг).

Условия [1]: Время удерживания=0,79 (мин): [M+H]=303,2

Стадия 3

Неочищенное соединение 53 (465 мг), полученное на стадии 2, суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл). При охлаждении льдом к нему по каплям добавляли раствор 3,5-дифторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (14,15 мл, 7,07 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 4 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение некоторого времени и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 54 (457,8 мг, выход 78%).

Условия [1]: Время удерживания=1,62 (мин): [M+H]=417,2

Стадия 4

Соединение 54 (450 мг, 0,983 ммоля) растворяли в дихлорметане (4,5 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (387 мг, 1,475 ммоля), триэтиламин (0,343 мл, 2,458 ммоля) и йод (374 мг, 1,475 ммоля). Смесь перемешивали в течение 15 ч. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол). Полученный рацемат обрабатывали с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 2) для отделения оптически активной формы. Полученная аморфная форма затвердевала в диизопропиловом эфире. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили при пониженном давлении и получали соединение I-0059 (74,4 г, выход 19%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 0,92 (t, J=7,4 Hz, 3H), 2,10-2,18 (m, 3H), 2,64-2,75 (m, 1H), 2,93-3,11 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,43 (s, 1H), 5,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,73-6,79 (m, 3H), 6,91 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (brs, 1H).

[Пример 10]

[0185]

Синтез соединения I-0086

[Химическая формула 53]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение 31 (5,5 г, 15,08 ммоля), 6-метокси-2-метилпиридин-3-амин (2,5 г, 18,09 ммоля), ацетат палладия (338 мг, 1,508 ммоля), Xantphos (1,308 г, 2,261 ммоля) и карбонат цезия (14,74 г, 45,2 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (55 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 1 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 55 (2,61 г, выход 37%).

Условия [1]: Время удерживания=1,81 (мин): [M+H]=467,3

Стадия 2

Соединение 55 (2,61 г, 5,59 ммоля) суспендировали в 4 моль/л растворе хлористоводородной кислоты в диоксане (26 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин. К ней добавляли воду (26 мл). После перемешивания в течение 16 ч реакционную смесь промывали этилацетатом. Насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия добавляли к водному слою для нейтрализации. Смесь экстрагировали с помощью 10% метанола, содержащего хлороформ. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 56 (1,95 г).

Условия [1]: Время удерживания=0,60 (мин): [M+H]=289,2

Стадия 3

Неочищенное соединение 56 (1,95 г), полученное на стадии 2, суспендировали в тетрагидрофуране (4 мл). При охлаждении льдом к нему по каплям добавляли раствор 3,5-дифторфенилмагнийбромида в тетрагидрофуране (44,9 мл, 22,46 ммоля). Смесь нагревали при комнатной температуре и перемешивали в течение 22 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония. Смесь перемешивали в течение некоторого времени и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 57 (1,73 г, выход 77%).

Условия [1]: Время удерживания=1,44 (мин): [M+H]=403,2

Стадия 4

Соединение 57 (1,37 г, 4,3 ммоля) растворяли в дихлорметане (17,3 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (2481 мг, 9,46 ммоля), триэтиламин (1,498 мл, 10,75 ммоля) и йод (2401 мг, 9,46 ммоля). Смесь перемешивали в течение 12 ч. К ней добавляли 10% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали в течение некоторого времени. Водный слой экстрагировали хлороформом. Смесь сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол). Полученный рацемат обрабатывали с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 3) для отделения оптически активной формы. Полученная аморфная форма затвердевала в диизопропиловом эфире. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили при пониженном давлении и получали соединение I-0047 (234,5 мг, выход 14%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93 (s, 3H), 2,10-2,16 (m, 1H), 2,64-2,75 (m, 1H), 2,92-3,11 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,59 (d, J=7,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 3H), 6,90 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,29 (brs, 1H).

Стадия 5

Соединение I-0047 (1,5 г, 3,90 ммоля) суспендировали в DMF (30 мл). К нему добавляли NBS (0,729 г, 4,10 ммоля). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения к ней по каплям добавляли воду. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и промывали водой и этилацетатом. Полученные твердые вещества сушили при пониженном давлении и получали соединение I-0086 (1,66 г, выход 92%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,90 (s, 3H), 2,16-2,21 (m, 1H), 2,71-2,82 (m, 1H), 2,92 (d, J=29,4 Hz, 1H), 3,07-3,21 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,69 (d, J=9,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,74-6,80 (m, 3H), 6,87 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,45 (brs, 1H).

[Пример 11]

[0186]

Синтез соединения I-0087

[Химическая формула 54]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение I-0086 (200 мг, 0,432 ммоля), (1,1'-бис(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен)палладий(II)дихлорид (28,1 мг, 0,043 ммоля), карбонат калия (119 мг, 0,863 ммоля) и триметилбороксин (0,302 мл, 2,159 ммоля) суспендировали в 1,4-диоксане (2 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на аминосиликагеле (10% дихлорметан, содержащий гексан-этилацетат) и он затвердевал в диизопропиловом эфире. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и сушили при пониженном давлении и получали соединение I-0087 (48,2 мг, выход 28%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,93 (s, 3H), 2,11-2,16 (m, 1H), 2,64-2,75 (m, 1H), 2,93-3,10 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 5,44 (s, 1H), 5,59 (d, J=8,3 Hz, 1H), 6,51 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,74-6,79(m, 3H), 6,90(d, J=8,3 Hz, 1H).

[Эталонный пример 3]

[0187]

Синтез соединения 61

[Химическая формула 55]

Стадия 1

Соединение 59, полученное из 4-(4-фторфенил)-4-оксобутановой кислоты, вводили в реакцию с кислотой Мельдрума при условиях, описанных в литературе (Synlett 1993, 9, 651.) и получали соединение 60.

Стадия 2

Соединение 60 (15,0 г, 30,4 ммоля) растворяли в ацетонитриле (300 мл). К нему добавляли Selectfluor (зарегистрированная торговая марка) (20,4 г, 54,8 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 дней. К ней добавляли этилацетат и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 61 (5,65 г, выход 36%) в виде вязкого масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,04 (s, 9H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,30-2,70 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,75 (m, 1H), 5,00 (dd, J=12,0 Hz, 49,2 Hz, 1H), 6,94 (m, 2H), 7,10-7,50 (m, 10H), 7,65 (m, 2H).

[Пример 12]

[0188]

Синтез соединения I-0078

[Химическая формула 56]

Стадия 1

5-Метокси-2-метил-3-нитропиридин (3,00 г, 17,8 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (60 мл). К нему добавляли катализатор Перлмана (0,60 г). Смесь подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали соединение 63 (2,48 г, количественный выход) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,35 (s, 3H), 3,61 (brs, 2H), 3,80 (s, 3H), 6,51 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J=2,4 Hz, 1H).

Стадия 2

Соединение 63 (1,50 г, 10,9 ммоля) и N,N'-бис(карбобензокси)-1H-пиразол-1-карбоксамидин (4,52 г, 11,9 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (23 мл). К нему добавляли DIEA (1,82 г, 14,1 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 64 (4,23 г, выход 87%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 2,50 (s, 3H),3,83 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 7,20-7,40 (m, 10H), 8,02 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 10,24 (s, 1H), 11,88 (s, 1H).

Стадия 3

Соединение 64 (4,00 г, 8,92 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (80 мл). К нему добавляли катализатор Перлмана (0,80 г). Смесь подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в течение 8 ч. К ней добавляли 2 моль/л раствор хлористоводородной кислоты в метаноле (13,4 мл, 26,8 ммоля). Смесь фильтровали. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 65 (2,00 г, выход 89%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,49 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 7,71 (brs, 4H), 7,79 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Стадия 4

Соединение 65 (337 мг, 1,33 ммоля) и соединение 61 (400 мг, 0,78 ммоля) растворяли в метанол (8,0 мл). К нему добавляли трет-бутоксид калия (308 мг, 2,74 ммоля). Смесь перемешивали при 80°C в течение 6 ч. К ней добавляли этилацетат и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 66 (292 мг, выход 58%) в виде аморфного вещества.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,01 (s, 9H), 2,04 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 4,70 (t, J=5,6 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 6,91 (t, J=8,8 Hz, 2H), 7,10-7,50 (m, 10H), 7,62 (m, 2H), 8,01 (m, 2H).

Стадия 5

Соединение 66 (290 мг, 0,46 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (3,0 мл). К нему добавляли 1,0 моль/л раствор TBAF в тетрагидрофуране (0,684 мл, 0,684 ммоля). Смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. К ней добавляли этилацетат и воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 67 (180 мг, выход 98%).

[M+H]=385: Условия [2]: Время удерживания=0,96 (мин)

Стадия 6

Соединение 67 (180 мг, 0,447 ммоля) и трифенилфосфин (176 мг, 0,671 ммоля) растворяли в дихлорметане (3,0 мл). К нему добавляли триэтиламин (0,155 мл, 1,12 ммоля) и йод (170 мг, 671 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляли этилацетат и водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали рацемат (129 мг). Рацемат разделяли на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 1) и получали соединение I-0078 (54,0 мг, выход 31%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,84 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,00-3,20 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,89 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,26 (brs, 4H), 8,04 (s, 1H), 8,42 (s, 1H).

[Эталонный пример 4]

[0189]

Синтез соединения 71

[Химическая формула 57]

Стадия 1

Кислоту Мельдрума (7,18 г, 49,8 ммоля), 4-(3,5-дифторфенил)-4-оксобуиановую кислоту (9,70 г, 45,3 ммоля) и DMAP (0,553 г, 4,53 ммоля) растворяли в дихлорметане (200 мл). К ней добавляли гидрохлорид EDC (9,55 г, 49,8 ммоля) и триэтиламин (15,7 мл, 113 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат и 2 моль/л водный раствор хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 69 (10,2 г, выход 66%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,78 (s, 6H), 3,38 (t, J=6,4 Hz, 2H), 3,56 (t, J=6,4 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 15,58 (s, 1H).

Стадия 2

Соединение 69 (2,09 г, 6,14 ммоля) растворяли в ацетонитриле (40 мл). К нему добавляли Selectfluor (зарегистрированная торговая марка) (2,41 г, 6,45 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляли метанол (100 мл) и воду (10 мл). Смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан-этилацетат) и получали соединение 70 (572 мг, выход 32%) в виде масла.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 3,08 (m, 2H), 3,31 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,39 (d, J=49,2 Hz, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,47 (m, 2H).

Стадия 3

Соединение 70 (0,611 г, 2,12 ммоля) растворяли в метаноле (12 мл) и к нему добавляли 10% палладий на угле (60,0 мг). Смесь подвергали каталитическому восстановлению при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 71 (616 мг, количественный выход) в виде масла.

[Пример 13]

[0190]

Синтез соединения I-0099

[Химическая формула 58]

Стадия 1

1-Фтор-2-метокси-5-метил-анилин (1,67 г, 10,8 ммоля) и цианамид (1,36 г, 32,3 ммоля) растворяли в этаноле (20 мл). К нему добавляли 69% водный раствор азотной кислоты (2,09 мл, 32,3 ммоля). Смесь перемешивали при 100°C в течение ночи. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 73 (1,31 г, выход 47%).

¹H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,12 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,03 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,17 (brs, 4H), 7,23 (d, J=12,0 Hz, 1H), 9,03 (brs, 1H).

Стадия 2

Соединение 73 (0,305 г, 1,17 ммоля) и неочищенное соединение 71 (0,200 г, 0,689 ммоля), полученное в эталонном примере 4, растворяли в метанол (4,0 мл). К нему добавляли трет-бутоксид калия (0,155 г, 13,8 ммоля). Смесь перемешивали при 80°C в течение 4 ч. К ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 74 (0,193 г, выход 64%) в виде аморфного вещества.

[M+H]=438: Условия [2]: Время удерживания=1,88 (мин)

Стадия 3

Соединение 74 (180 мг, 0,447 ммоля) и трифенилфосфин (176 мг, 0,671 ммоля) растворяли в дихлорметане (3,0 мл). К нему добавляли триэтиламин (0,155 мл, 1,12 ммоля) и йод (170 мг, 671 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К ней добавляли этилацетат и водный раствор тиосульфата натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом магния. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали рацемат (129 мг). Рацемат разделяли на оптические изомеры с помощью препаративной SFC (Препаративные условия 2) и получали соединение I-0099 (54,0 мг, выход 31%) в виде твердого вещества.

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 1,71 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,08 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 5,83 (s, 1H), 6,80-7,10 (m, 4H), 7,23 (t, J=8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H).

[Пример 14]

[0191]

Синтез соединения I-0103

[Химическая формула 59]

Стадия 1

В атмосфере азота соединение 75 (500 мг, 2,83 ммоля) растворяли в диоксане (5 мл). К нему добавляли 2-метиламино-1-фенилэтан-1-ол (514 мг, 3,40 ммоля). Смесь перемешивали при 130°C в течение 1 ч при нагревании микроволновым излучением. К ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 76 (358 мг, выход 43%).

Условия [1]: Время удерживания=1,38 (мин): [M+H]=292,2

Стадия 2

Соединение 76 (312 мг, 1,071 ммоля) растворяли в дихлорметане (5 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (421 мг, 1,606 ммоля), триэтиламин (0,371 мл, 2,68 ммоля) и йод (408 мг, 1,606 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение 77 (278 мг, выход 95%).

Условия [1]: Время удерживания=1,27 (мин): [M+H]=274,1

Стадия 3

Пропионовую кислоту (0,5 мл) и 2,5-диметилбензотиазол-6-амин (68,5 мг, 0,384 ммоля) добавляли к соединению 77 (30 мг, 0,22 ммоля). Смесь перемешивали при 140°C в течение 1 ч. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой и получали соединение I-0103 (9 мг, выход 20%).

Условия [3]: Время удерживания=1,40 (мин): [M+H]=404

[Пример 15]

[0192]

Синтез соединения I-0107

[Химическая формула 60]

Стадия 1

В атмосфере азота оксихлорид фосфора (0,5 мл) добавляли к соединению 78 (150 мг, 0,547 ммоля). Смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 79.

Стадия 2

Неочищенное соединение 79, полученное на стадии 1, растворяли в диоксане (1,5 мл). К нему добавляли 2-амино-1-фенилэтан-1-ол (90 мг, 0,656 ммоля). Смесь перемешивали при 130°C в течение 30 мин при нагревании микроволновым излучением. К ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 80.

Стадия 3

Неочищенное соединение 80, полученное на стадии 2, растворяли в DMF (1 мл). К нему добавляли карбонат калия (92 мг, 0,666 ммоля). Смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. К ней добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии с обращенной фазой и получали соединение I-0107 (23,6 мг, выход 12%).

Условия [1]: Время удерживания=1,39 (мин): [M+H]=376

[Пример 16]

[0193]

Синтез соединения I-0145

[Химическая формула 61]

Стадия 1: Синтез соединения 82

Метил-3-амино-4-метилбензоат (3,85 г, 23,3 ммоля) и соединение 81 (3,0 г, 15,5 ммоля, методика синтеза приведена в International Publication WO 2012/020749A) добавляли к N-метилпирролидону (21 мл). Смесь перемешивали при 130°C в течение 26 ч. Реакционную смесь выливали в воду (210 мл). При охлаждении льдом смесь перемешивали в течение 30 мин. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали, промывали водой и диизопропиловым эфиром и сушили при пониженном давлении и получали соединение 82 (4,20 г, выход 93,2%).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 2,28 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,41 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J=7,8 Hz, 1H), 8,09 (s, 1H), 8,59-8,68 (br, 1H), 11,28-11,36 (br, 1H).

Стадия 2: Синтез соединения 83

В атмосфере азота соединение 82 (4,11 г, 14,2 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (41 мл). К нему добавляли DIEA (5,44 мл, 31,1 ммоля) и тример фосфононитрилхлорида (5,17 г, 14,9 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К ней добавляли (±)-2-амино-1-(3,4,5-трифторфенил)этанол (2,98 г, 15,6 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 83.

Условия [1]: Время удерживания=1,44 (мин): [M+H]=464,2

Стадия 3: Синтез соединения I-0215

В атмосфере азота неочищенное соединение 83, полученное на стадии 2, суспендировали в дихлорметане (120 мл). К нему добавляли трифенилфосфин (6,30 г, 24,0 ммоля), триэтиламин (7,83 мл, 56,5 ммоля) и йод (6,10 г, 24,0 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали 10% водным раствором тиосульфата натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0215 (2,70 г, выход 42,9%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,83 (dd, J=14,3, 5,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 4,44 (dd, J=14,3, 10,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,2, 5,9 Hz, 1H), 7,01 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,20 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (dd, J=7,9, 1,4 Hz, 1H).

Стадия 4: Синтез соединения I-0216

Соединение I-0215 (2,7 г, 6,06 ммоля) растворяли в смешанном растворе метанола (13,5 мл) и тетрагидрофурана (27 мл). К нему добавляли 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (18,2 мл, 18,2 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6,5 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и промывали диэтиловым эфиром. Значение pH водного слоя устанавливали равным 4 с использованием 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение I-0216.

Условия [1]: Время удерживания=1,42 (мин): [M+H]=432,7

Стадия 5: Синтез соединения I-0217

DMF (28 мл), хлорид аммония (386 мг, 7,22 ммоля), HOBt (975 мг, 7,22 ммоля), триэтиламин (1,0 мл, 7,22 ммоля) и EDC (1,38 г, 7,22 ммоля) добавляли к неочищенном соединению I-0216. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Значение pH водного слоя устанавливали равным 4 с использованием 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диэтиловый эфир. Твердые вещества отфильтровывали и получали соединение I-0217 (2,11 г, выход 81,5%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,80 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,82 (dd, J=14,4, 5,9 Hz, 1H), 4,44 (dd, J=14,4, 10,4 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,5, 6,0 Hz, 1H), 5,50-5,75 (br, 1H), 5,86-6,10 (br, 1H), 7,01 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m, 2H).

Стадия 6: Синтез соединения I-0145

Пиридин (17 мл) добавляли к соединению I-0217 (2,1 г, 4,88 ммоля). При охлаждении льдом к нему по каплям добавляли ангидрид трифторуксусной кислоты (1,72 мл, 12,2 ммоля). Смесь перемешивали в течение 4 ч. К реакционной смеси добавляли воду. Значение pH водного слоя устанавливали равным 4 с использованием 2 моль/л водного раствора хлористоводородной кислоты. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и разделяли на оптические изомеры с помощью SFC (жидкий диоксид углерода-изопропанол) и получали соединение I-0145 (725 мг, выход 36,0%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,79 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,84 (dd, J=14,4, 5,9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J=14,4, 10,4 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=10,3, 5,8 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,99 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,22-7,29 (m, 2H).

[Эталонный пример 5]

[0194]

Синтез соединения 88

[Химическая формула 62]

Методики синтеза затравочных кристаллов

(10R)-(-)-Камфорсульфоновую кислоту (1,276 г, 5,49 ммоля) при комнатной температуре при перемешивании добавляли к смешанному раствору соединения 87 (1,0 г, 5,23 ммоля) в этилацетате (24,33 мл) и воде (0,678 мл) и растворяли в нем. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 88 (0,543 г, выход 24,5%, оптическая чистота 91,8% ЭИ (энантиомерный избыток)).

Стадия 1

(10R)-(-)-Камфорсульфоновую кислоту (96,63 г, 416 ммоля) при комнатной температуре при перемешивании добавляли к раствору соединения 87 (75,65 г, 396 ммоля) в этилацетате (1841 мл) и воде (51,3 мл) и растворяли в нем. К ней добавляли небольшое количество затравочных кристаллов. Смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали неочищенное соединение 88 (48,20 г). Небольшое количество затравочных кристаллов при комнатной температуре при перемешивании добавляли к раствору неочищенное соединение 88 в этилацетате (1841 мл) и воде (51,3 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и получали соединение 88 (17,4 г, выход 10%, оптическая чистота 99,5% ЭИ).

¹H-ЯМР (DMSO-d₆) δ: 0,75 (s, 3H), 1,05 (s, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,80 (d, J=18,0 Hz, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,94 (t, J=4,4 Hz, 1H), 2,20-2,30 (m, 1H), 2,38 (d, J=14,8 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H), 2,88 (d, J=14,8 Hz, 1H), 2,88 (dd, J=12,8, 8,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J=12,8, 8,8 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 6,34 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,85 (brs, 3H).

Время удерживания: 7,1 мин

Колонка: CHIRALPAK ID-3,4,6/SFC (3 мкм, 150×4,6 мм) (DAICEL)

Скорость потока: 0,8 мл/мин

Длина волны при УФ-детектировании: 210 нм

Подвижные фазы: [A] 10 ммоль/л буфер на основе бикарбоната аммония (pH9) и [B] ацетонитрил.

Градиентный режим: использовали линейный градиентный режим 10%-90% растворителя [B] использовали в течение 17 мин, и 90% растворителя [B] вводили в течение 5 мин.

[Пример 17]

[0195]

Синтез соединения I-0168

[Химическая формула 63]

Стадия 1

Метил 3-амино-4-метил-6-фторбензоат добавляли к суспензии соединения 81 (5,00 г, 25,9 ммоля) в N-метилпирролидоне (35 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 120°C в течение 13 ч. Реакционную смесь по каплям добавляли к воде (210 мл). Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали и промывали водой и изопропанол. Полученные твердые вещества сушили на воздухе и получали соединение 89 (6,92 г, выход 87%).

1H-ЯМР (DMSO-d6) δ: 2,25 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 7,31 (d, J=11,5 Hz, 1H), 7,90 (brs, 1H), 8,64 (brs, 1H), 11,28 (brs, 1H).

Стадия 2

Тример фосфононитрилхлорида (2,83 г, 8,14 ммоля) при комнатной температуре добавляли к смешанному раствору соединения 89 (2,39 г, 7,75 ммоля), полученного на стадии 1, в ацетонитриле (23,9 мл) и N,N-диизопропилэтиламину (2,98 мл, 17,06 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К ней добавляли соединение 88 (3,61 г, 8,53 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (2,98 мл, 17,06 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин. К ней добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь перемешивали. Реакционную смесь фильтровали через целит. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток (7,36 г) растворяли в хлороформ (66,2 мл) и метанол (7,4 мл). К нему добавляли аминосиликагель (73,6 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Аминосиликагель промывали хлороформом и метанолом (9:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 90 (3,32 г).

Условия [1]: Время удерживания=1,33 (мин): [M+H]=482,15

Стадия 3

Неочищенное соединение 90 (3,32 г, 6,00 ммоля), полученное на стадии 2, растворяли в дихлорметане (100 мл). К нему добавляли триметиламингидрохлорид (1,15 г, 12,00 ммоля). К нему добавляли метансульфонилхлорид (1,40 мл, 18,00 ммоля) и триэтиламин (4,16 мл, 30,00 ммоля) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0218 (1,12 г, выход 40%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,77 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 3,81 (dd, J=14,3, 6,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,43 (dd, J=14,4, 10,4 Hz, 1H), 5,35 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 7,01-6,92 (m, 3H), 7,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J=6,7 Hz, 1H), 7,48 (brs, 1H).

Стадия 4

В атмосфере азота соединение I-0218 (1,12 г, 2,42 ммоля), полученное на стадии 3, добавляли к суспензии борогидрида лития (263 мг, 12,08 ммоля) в тетрагидрофуране (13,44 мл) при 0°C. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. К ней добавляли метанол и разбавленную хлористоводородную кислоту при 0°C. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0168 (0,88 г, выход 84%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,72 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,82 (dd, J=14,3, 6,0 Hz, 1H), 4,43 (dd, J=14,3, 10,5 Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 5,36 (dd, J=10,3, 6,0 Hz, 1H), 6,68 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,99 (t, J=7,0 Hz, 2H), 7,24 (brs, 1H).

[Пример 18]

[0196]

Синтез соединения I-0171

[Химическая формула 64]

Стадия 1: Синтез соединения 92

2-Метил-5-(2-ацетоксиэтокси)анилин (23,4 г, 112 ммоля, методику синтеза см. в J. Med. Chem. 2015, 58, 8413-8426) и соединение 81 (19,6 г, 102 ммоля) добавляли к трет-бутанолу (234 мл). Смесь перемешивали при 110°C в течение 56 ч. Реакционную смесь выливали в диэтиловый эфир (234 мл). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Осадившиеся твердые вещества отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (234 мл) и сушили при пониженном давлении и получали соединение 92 (24,2 г, выход 82,7%).

¹H-ЯМР (DMSO-D₆) δ: 2,04 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,13 (t, J=4,5 Hz, 2H), 4,31 (t, J=4,5 Hz, 2H), 6,75 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,15 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 11,15 (s, 1H).

Стадия 2: Синтез соединения 93

В атмосфере азота соединение 92 (11,5 г, 34,4 ммоля) суспендировали в ацетонитриле (115 мл). К нему добавляли N,N-диизопропилэтиламин (18,0 мл, 103 ммоля) и тример фосфононитрилхлорида (12,6 г, 36,1 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К ней добавляли соединение 88 (16,0 г, 37,8 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламин (8,41 мл, 48,2 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К ней добавляли воду (200 мл). Смесь трижды экстрагировали этилацетатом (200 мл). Органический слой промывали рассолом (300 мл) и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в хлороформ (332 мл) и метанол (36,8 мл). К нему добавляли аминосиликагель (368 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре. Аминосиликагель промывали хлороформом и метанолом (9:1). Растворитель выпаривали при пониженном давлении и получали неочищенное соединение 93 (15,7 г, выход 89,9%).

Условия [1]: Время удерживания=1,36 (мин): [M+H]=508,2

Стадия 3: Синтез соединения I-0219

Неочищенное соединение 93 (14,1 г, 27,8 ммоля), полученное на стадии 2, растворяли в дихлорметане (282 мл). К нему добавляли триметиламингидрохлорид (5,31 г, 55,6 ммоля). К нему добавляли метансульфонилхлорид (6,50 мл, 83,0 ммоля) и триэтиламин (19,3 мл, 139 ммоля) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. К ней добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали водой и рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0219 (7,18 г, выход 52,8%).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 1,68 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,82 (dd, J=14,4, 5,9 Hz, 1H), 4,09 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,38 (t, J=4,8 Hz, 3H), 4,43 (dd, J=14,4, 10,4 Hz, 3H), 5,37 (dd, J=10,4, 5,9 Hz, 1H), 6,22 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,53-6,55 (m, 1H), 7,01 (dd, J=14,3, 7,8 Hz, 4H).

Стадия 4: Синтез соединения I-0171

Соединение I-0219 (7,25 г, 14,8 ммоля) растворяли в смешанном растворе метанола (36,3 мл) и тетрагидрофурана (36,3 мл). К нему добавляли 1 моль/л водный раствор гидроксида натрия (22,2 мл, 22,2 ммоля). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Метанол и тетрагидрофуран выпаривали при пониженном давлении. Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом и сушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель выпаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (хлороформ-метанол) и получали соединение I-0171 (5,51 г, выход 83,1%).

1H-ЯМР (CDCl3) δ: 1,67 (s, 3H), 2,05 (t, J=5,8 Hz, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,82 (dd, J=14,3, 5,8 Hz, 1H), 3,92 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 4,43 (dd, J=14,3, 10,3 Hz, 1H), 5,37 (dd, J=10,3, 5,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J=2,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 7,01 (m, 3H), 7,12 (s, 1H).

[0197]

Следующие соединения синтезировали по общим методикам синтеза и методикам, описанным в примерах. Их химические формулы и физические характеристики (данные LC/MS или спектр ЯМР) приведены ниже.

В приведенных ниже таблицах соединение, отмеченное символом "a" в столбце об оптической активности, является смесью формы R и формы S. Соединение, отмеченное символом "b" в столбце об оптической активности, является формой R или формой S, хотя стереохимическая информация отсутствует. Соединение, отмеченное символом "c" в столбце об оптической активности, обладает определенной стереохимической конфигурацией, показанной в химической структуре.

[0198]

[Таблица 1]

[0199]

[Таблица 2]

[0200]

[Таблица 3]

[0201]

[Таблица 4]

[0202]

[Таблица 5]

[0203]

[Таблица 6]

[0204]

[Таблица 7]

[0205]

[Таблица 8]

[0206]

[Таблица 9]

[0207]

[Таблица 10]

[0208]

[Таблица 11]

[0209]

[Таблица 12]

[0210]

[Таблица 13]

[0211]

[Таблица 14]

[0212]

[Таблица 15]

[0213]

[Таблица 16]

[0214]

[Таблица 17]

[0215]

[Таблица 18]

[0216]

[Таблица 19]

[0217]

[Таблица 20]

[0218]

[Таблица 21]

[0219]

[Таблица 22]

[0220]

[Таблица 23]

[0221]

[Таблица 24]

[0222]

[Таблица 25]

[0223]

[Таблица 26]

[0224]

[Таблица 27]

[0225]

[Таблица 28]

[0226]

[Таблица 29]

[0227]

[Таблица 30]

[0228]

[Таблица 31]

[0229]

[Таблица 32]

[0230]

[Таблица 33]

[0231]

[Таблица 34]

[0232]

[Таблица 35]

[0233]

[Таблица 36]

[0234]

[Таблица 37]

[0235]

[Таблица 38]

[0236]

[Таблица 39]

[0237]

[Таблица 40]

[0238]

[Таблица 41]

[0239]

[Таблица 42]

[0240]

[Таблица 43]

[0241]

[Таблица 44]

[0242]

[Таблица 45]

[0243]

[Таблица 46]

[0244]

Примеры биологического исследования соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны ниже.

Соединения формулы (I), предлагаемые в настоящем изобретении, должны лишь обладать антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, так чтобы ингибировать рецептор P2X₇ человека.

Точнее, в методиках исследования, описанных ниже, IC50 предпочтительно равна 5000 нМ или менее, более предпочтительно 1000 нМ или менее, более предпочтительно 100 нМ или менее.

[0245]

Исследование ингибирующей активности по отношению к рецептору P2X₇ человека

Используют стабильно экспрессирующую линию клеток (1321N1 клетки, трансфицированные геном рецептора P2X₇ человека (GenBank accession number NM_002562.5, включая T606C и G952A SNP)). Клетки высевают в 384-луночный планшет для микротитрования при концентрации 8000 клеток/лунка и выращивали в среде (10% фетальная бычья сыворотка, 25 мМ HEPES, 1% пенициллин и стрептомицин в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере с 5% диоксида углерода. После замены посредством 20 мкл буфера HBSS (20 мМ HEPES, 55,6 мМ D-глюкоза, 1× HBSS(-), pH7,4-7,5) добавляют 15 мкл 17,3 мкМ Yo-Pro раствора в буфере HBSS. Планшет помещают в высокопроизводительную систему скрининга клеток FLIPR ТЕТРА (Molecullar Devices, LLC.) и добавляют 15 мкл 130 мкМ BzATP раствора в буфере HBSS. Начинают измерение интенсивности флуоресценции с помощью FLIPR ТЕТРА. Через 9 мин 15 мкл DMSO растворов, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в разных концентрациях, приготовленных путем разбавления смеси буфером HBSS вводят в каждую лунку с помощью встроенного автоматического дозатора и измерение интенсивности флуоресценции продолжают в течение 20 мин. Максимальную интенсивность флуоресценции без соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, рассчитывают, как 0% ингибирование и максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении эталонного соединения рассчитывают, как 100% ингибирование. Измененные значения интенсивности флуоресценции, обусловленные соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, рассчитывали по разности максимальной и минимальной интенсивности флуоресценции в течение 20 мин. Степени ингибирования (%) рассчитывают по следующему уравнению:

Степень ингибирования:

IC₅₀ рассчитывают с помощью логистического приближения.

[0246]

Антагонистическая активность по отношению к рецептору P2X₇ соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлена в следующей таблице.

[Таблица 47]

[Таблица 48]

Соединение No.
Антагонистическая активность по отношению к рецептору P2X₇ других соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, представлена в следующей таблице. Значение IC₅₀, равное менее 10 нмоль/л обозначено, как "A", значение от 10 нмоль/л до менее 100 нмоль/л обозначено, как "B", значение от 100 нмоль/л до менее 500 нмоль/л обозначено, как "C" и значение от 500 нмоль/л до менее 1 мкмоль/л обозначено, как "D".

[Таблица 49]

[Таблица 50]

[Таблица 51]

[0247]

Пример исследования 2: Исследование ингибирующей активности по отношению к рецептору P2X₇ крысы

Используют стабильно экспрессирующую линию клеток (1321N1 клетки, трансфицированные геном рецептора P2X₇ крысы (GenBank accession number NM_019256.1, включая C586T и C652A SNP)). Клетки высевают в 384-луночный планшет для микротитрования при концентрации 10000 клеток/лунка и выращивали в среде (10% фетальная бычья сыворотка, 2 мМ ClutaMax-1, 1% пенициллин и стрептомицин в DMEM) в течение одного дня при 37°C в атмосфере с 5% диоксида углерода. После замены посредством 20 мкл буфера HBSS (20 мМ HEPES, 55,6 мМ D-глюкоза, 1× HBSS(+), pH7,4) добавляют 15 мкл 17,3 мкМ Yo-Pro раствора в буфере HBSS. Планшет помещают в высокопроизводительную систему скрининга клеток FLIPR ТЕТРА (Molecullar Devices, LLC.) и добавляют 15 мкл 1083 мкМ BzATP раствора в буфере HBSS. Начинают измерение интенсивности флуоресценции с помощью FLIPR ТЕТРА. Через 9 мин 15 мкл DMSO растворов, содержащих соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в разных концентрациях, приготовленных путем разбавления смеси буфером HBSS вводят в каждую лунку с помощью встроенного автоматического дозатора и измерение интенсивности флуоресценции продолжают в течение 20 мин. Максимальную интенсивность флуоресценции без соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, рассчитывают, как 0% ингибирование и максимальную интенсивность флуоресценции при добавлении эталонного соединения рассчитывают, как 100% ингибирование. Измененные значения интенсивности флуоресценции, обусловленные соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, рассчитывали по разности максимальной и минимальной интенсивности флуоресценции в течение 20 мин. Степени ингибирования (%) рассчитывают по следующему уравнению:

Степень ингибирования:

IC₅₀ рассчитывают с помощью логистического приближения.

[0248]

Пример исследования 3-1: Анальгезирующий эффект в модели Зельцера

Формирование модели частичного лигирования седалищного нерва на крысах

Крыс анестезировали с помощью ингаляционной анестезии изофлуран/O2. После обеспечения анестезии выбривали левое бедро. Прямо под тазовой костью делали разрез. Мышцу прямо разрезали для обнажения седалищного нерва. Примерно половину (1/2) по толщине седалищного нерва плотно лигировали нейлоновой нитью и рану закрывали. Правое бедро использовали для имитации операции в качестве контроля. Для правого бедра проводили процедуру, аналогичную проведенной для левой задней конечности, однако на седалищный нерв не воздействовали и его не лигировали.

Исследование (1)

Через 2 недели после лигирования нерва оценивали влияние на механическую аллодинию с использованием серии нитей фон Фрея. Для адаптации крыс помещали в пластмассовую клетку на дно из проволочной сетки. Нити фон Фрея (от 0,4 до 26 г) налагали на подошвенные поверхности крыс со стороны проволочной сетки и в качестве болевого порога использовали значение давления нити, при котором отдергивалась лапа. Проводили измерение механической чувствительности правой и левой задних лап и определяли механическую чувствительность до введения дозы. В экспериментах использовали крыс с изменением порога от 0,6 до 2 г (на стороне лигированного нерва) и от 8 до 15 г (на стороне имитированной операции). За день до проведения эксперимента крыс исследовали с помощью серии нитей фон Фрея для их ознакомления с методикой исследования. Адаптированному животному вводили соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, гомогенизировали в ступке и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе для приготовления 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с помощью шприца, присоединенного к зонду. Измерение механической чувствительности правой и левой задних лап проводили примерно через 1-5 ч после введения лекарственного средства. Обращение в процентах механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали по следующей формуле. Сопоставляли анальгезирующие эффекты соединений.

Результаты

[Таблица 52]

Исследование (2)

Механическую гипералгезия исследовали с помощью алгезиметра (Randall Selitto). Через 2 недели после лигирования нерва с помощью алгезиметра проводили исследование давления на лапу (стимулирующее давление увеличивали со скоростью 16 г/с) и определяли порог отдергивания лапы (PWT). Измерения проводили на обеих сторонах задней лапы и получали PWT до введения дозы. В экспериментах использовали крыс с изменением порога от 60 до 90 г (на стороне лигированного нерва) и от 100 до 175 г (на стороне имитированной операции). За день до проведения эксперимента задние лапы крыс помещали в аппарат их ознакомления с методикой исследования. Адаптированному животному вводили соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, гомогенизировали в ступке и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе для приготовления 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензию и перорально вводили суспензии и перорально вводили крысам с помощью шприца, присоединенного к зонду. Измерения PWT после введения дозы для правой и левой задних лап проводили примерно через 1-5 ч после введения лекарственного средства. Обращение в процентах механической гипералгезии для каждой крысы рассчитывали по следующей формуле. Сопоставляли анальгезирующие эффекты соединений.

[0249]

Пример исследования 3-2: Анальгезирующий эффект в модели сжатия нерва конского хвоста

Формирование модели на животных

Для формирование моделей на животных на поясничных областях спин крыс при анестезии делали разрез с обнажением 4-го, 5-го и 6-го поясничных позвонков. Разрез делали в суставах 4-5-го и 5-6-го поясничных позвонков. В позвоночные каналы 4-го и 6-го поясничных позвонков через раны в позвоночных суставах вставляли силиконовый каучук и оставляли. Раны закрывали.

В случае имитированной операции животных оперировали по указанной выше методике, но не вставляли и не оставляли силиконовый каучук.

Оценка анальгезирующего эффекта

Через 2 недели после операции оценивали влияние на механическую аллодинию с использованием серии нитей фон Фрея. Для адаптации крыс помещали в пластмассовую клетку на проволочную сетку. Нити фон Фрея (от 0,4 до 26 г) налагали на подошвенные поверхности крыс со стороны проволочной сетки и в качестве болевого порога использовали значение давления нити, при котором отдергивалась лапа. Проводили измерение механической чувствительности правой и левой задних лап и определяли механическую чувствительность до введения дозы. Определяли механическую чувствительность обеих задних лап и получали механическую чувствительность до введения дозы в моделях на животных, показывающую изменение порога от 0,4 до 1 г и более высокий болевой порог. В экспериментах использовали крыс с изменением порога от 8 до 15 г (в группе имитированной операции). За день до проведения эксперимента крыс исследовали с помощью серии нитей фон Фрея для их ознакомления с методикой исследования. Адаптированному животному вводили соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, гомогенизировали в ступке и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе для получения 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с помощью шприца, присоединенного к зонду. Измерение механической чувствительности после введения дозы для правой и левой задних лап проводили примерно через 1-5 ч после введения лекарственного средства. Обращение в процентах механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали по следующей формуле. Сопоставляли анальгезирующие эффекты соединений.

[0250]

Пример исследования 3-3: Анальгезирующий эффект в модели EAE

Формирование модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита на крысах

Крыс (самки крыс Lewis) анестезировали изофлураном. Выбривали спины у копчиков. Готовили 1 г/л эмульсию, содержащую CFA (полный адъювант Фрейнда) и раствор MBP (основной миелиновый белок) в физиологическом растворе и смешивали в отношении 1:1, и подкожно вводили по 100 мкл/животное в спины у копчиков для иммунизации. Их использовали в качестве группы проведенной операции. Готовили эмульсию с CFA с использованием MBP, не содержащего физиологический раствор, и проводили аналогичную процедуру. Их использовали в качестве группы имитированной операции.

Исследование

Через 3 недели после иммунизации оценивали влияние на механическую аллодинию с использованием серии нитей фон Фрея. Для адаптации крыс помещали в пластмассовую клетку на дно из проволочной сетки. Нити фон Фрея (от 0,4 до 26 г) налагали на подошвенные поверхности крыс со стороны проволочной сетки и в качестве болевого порога использовали значение давления нити, при котором отдергивалась лапа.. Определяли механическую чувствительность обеих задних лап и получали механическую чувствительность до введения дозы в моделях на животных, показывающую изменение порога от 4 г или менее и более высокий болевой порог от 0,6 до 2 г. В экспериментах использовали крыс с изменением порога от 6 до 15 г (в группе имитированной операции). За день до проведения эксперимента крыс исследовали с помощью серии нитей фон Фрея для их ознакомления с методикой исследования. Адаптированному животному вводили соединения, предлагаемые в настоящем изобретении. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, гомогенизировали в ступке и суспендировали или разбавляли в 0,5% метилцеллюлозе для получения 0,03-100 мг/2 мл/кг суспензии и перорально вводили крысам с помощью шприца, присоединенного к зонду. Измерение механической чувствительности после введения дозы для задних лап проводили примерно через 1-5 ч после введения лекарственного средства. Обращение в процентах механической аллодинии для каждой крысы рассчитывали по следующей формуле. Сопоставляли анальгезирующие эффекты соединений.

Обращение, %=Log₁₀ (Механическая чувствительность после введения дозы в группе проведенной операции) - Log₁₀ (Механическая чувствительность до введения дозы в группе проведенной операции)/Log₁₀ (Механическая чувствительность до введения дозы в группе имитированной операции) - Log₁₀ (Механическая чувствительность до введения дозы в группе проведенной операции)

[0251]

Антагонистическую активность по отношению к рецептору P2X₇ соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, также можно определить по методике, описанной в British Journal of Pharmacology (2013) 170 624-640.

[0252]

Пример исследования 4: Исследование ингибирования CYP

С использованием имеющихся в продаже объединенных микросом печени человека степень ингибирования каждого образовавшегося метаболита соединением, предлагаемым в настоящем изобретении, оценивали с помощью маркерной реакций пяти главных изоформ CYP человека (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, и 3A4), O-7-деэтилирования этоксирезоруфина (CYP1A2), метилгидроксилирования толбутамида (CYP2C9), 4'-гидроксилирования мефенитоина (CYP2C19), O-деметилирования декстрометорфана O- (CYP2D6) и гидроксилирования терфенидина (CYP3A4).

[0253]

Условия проведения реакции являются следующими: субстрат, 0,5 мкмоль/л этоксирезоруфин (CYP1A2), 100 мкмоль/л толбутамид (CYP2C9), 50 мкмоль/л S-мефенитоин (CYP2C19), 5 мкмоль/л декстрометорфан (CYP2D6), 1 мкмоль/л терфенидин (CYP3A4); время реакции, 15 мин; температура реакции, 37°C; объединенные микросомы печени человека 0,2 мг белка/мл; концентрация соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, 1,0, 5,0, 10, 20 мкмоль/л (4 значения).

[0254]

Все 5 типов субстратов, микросомы печени человека или соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в 50 ммоль/л буфере Hepes добавляют в 96-луночный планшет в составе, описанном ниже, и NADPH в качестве кофактора добавляют для инициирования реакций метаболизма. После инкубирования при 37°C в течение 15 мин добавляют раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин содержание резоруфина (CYP1A2 метаболит) в надосадочной жидкости количественно определяют с помощью многофункционального флуоресцентного счетчика или LC/MS/MS и содержание гидрокситолбутамида (CYP2C9 метаболит), 4'-гидроксимефенитоина (CYP2C19 метаболит), декстрорфана (CYP2D6 метаболит) и метаболита терфенадинового спирта (CYP3A4 метаболит) количественно определяют с помощью LC/MS/MS.

[0255]

[0256]

Пример исследования 5: Исследование CYP3A4 (MDZ) MBI

Исследование CYP3A4(MDZ) MBI представляет собой исследование потенциала суицидного ингибирования (MBI) для ингибирования CYP3A4 с помощью соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, путем усиления ингибирующего эффекта, вызванного метаболической реакцией соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Ингибирование CYP3A4 определяли с использованием объединенных микросом печени человека по реакции 1-гидроксилирования мидазолама (MDZ) в качестве маркерной реакции.

[0257]

Условия проведения реакции являются следующими: субстрат, 10 мкмоль/л MDZ; время до реакции, 0 или 30 мин; время реакции метаболического субстрата, 2 мин; температура реакции, 37°C; содержание белка в объединенных микросомах печени человека, до реакции 0,5 мг/мл, при реакции 0,05 мг/мл (при 10-кратном разведении); концентрации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, равны 1, 5, 10, 20 мкмоль/л (4 значения).

[0258]

Объединенные микросомы печени человека и раствор соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в буфере K-Pi (pH 7,4) в качестве раствора до проведения реакции добавляют в 96-луночный планшет в составе, описанном ниже. Часть раствора до проведения реакции переносят в другой 96-луночный планшет и разводят в отношении 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат. NADPH в качестве кофактора добавляют для инициирования реакций метаболизма (предварительное инкубирование 0 мин). После проведения маркерной реакции в течение заданного времени раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) добавляют для остановки реакции. Кроме того, NADPH добавляют к оставшемуся раствору до проведения реакции для инициирования предварительной реакции (предварительное инкубирование 30 мин). После проведения предварительной реакции в течение заданного времени часть переносят в другой 96-луночный планшет и разводят в отношении 1/10 буфером K-Pi, содержащим субстрат для инициирования реакции в качестве маркерной реакции. После проведения маркерной реакции в течение заданного времени раствор метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.) добавляют для остановки реакции. После центрифугирования при 3000 об/мин в течение 15 мин, с помощью LC/MS/MS количественно определяют содержание 1-гидроксиимидазолама в надосадочной жидкости.

[0259]

Образец, полученный путем добавления к реакционной смеси только DMSO, который является растворителем соединения, вместо соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, считают контрольным (100%). Остаточную активность (%) рассчитывают для каждой концентрации соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, сопоставляют с контролем и значение путем обратной гипотезы с помощью логистической модели с использованием концентрации и степени ингибирования. Смещенное значение IC рассчитывают, как "IC предварительного инкубирования 0 мин/IC предварительного инкубирования 30 мин". Если смещенное значение IC равно 1,5 или более, оно определяется, как позитивное. Если смещенное значение IC равно 1,0 или менее, определяется, как негативное.

[0260]

Пример исследования 6: Исследование BA

Материалы и методики для экспериментов по определению перорального всасывания

(1) Животные: Используют мышей или крыс

(2) Условия содержания: Мышам или крысам неограниченно дают твердый корм и стерилизованную водопроводную воду.

(3) Дозирование и разделение на группы: перорально или внутривенно вводят в заданной дозе; разделение на группы проводят следующим образом (доза зависит от соединения)

Пероральное введение: от 2 до 60 мкмоль/кг или от 1 до 30 мг/кг (n=2-3)

Внутривенное введение: от 1 до 30 мкмоль/кг или от 0,5 до 10 мг/кг (n=2-3)

(4) Приготовление дозируемого раствора: для перорального введения в растворе или суспендированном состоянии; для внутривенного введения в солюбилизированном состоянии

(5) Методика введения: при пероральном введении, принудительно вводят в желудок пероральным зондом; при внутривенном введении, вводят в хвостовую вену шприцем с иголкой

(6) Исследуемые объекты: собирают кровь в течение некоторого времени и концентрацию лекарственного средства в плазме определяют с помощью LC/MS/MS

(7) Статистический анализ: для определения изменения концентрации в плазме соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, площадь под кривой концентрация в плазме - время (AUC) рассчитывают с помощью программы нелинейных наименьших квадратов WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) и биологическую доступность (BA) рассчитывают по AUC для группы перорального введения и группы внутривенного введения.

[0261]

Пример исследования 7: Тест Эймса для флуктуаций

Исследуют мутагенность соединения, предлагаемого в настоящем изобретении.

20 мкл Хранимой в замороженном виде Salmonella typhimurium (штамм TA98, штамм TA100) инокулируют в 10 мл жидкой питательной среды (2,5% питательная среда № 2 фирмы Oxoid) и ее инкубируют при 37°C в течение 10 ч при встряхивании. От 7,70 до 8,00 мл культуральной среды TA98 центрифугируют (2000×g, 10 мин). Бактерии суспендируют в буфере Micro F (K₂HPO₄: 3,5 г/л, KH₂PO₄: 1 г/л, (NH₄)₂SO₄: 1 г/л, дигидрат тринатрийцитрата: 0,25 г/л и MgSO₄•7H₂0: 0,1 г/л) в таком же объеме, как объем культуральной среды, использующейся для центрифугирования. Суспензию добавляют к 120 мл обрабатывающей среды (буфер Micro F, содержащий биотин: 8 мкг/мл, гистидин: 0,2 мкг/мл, и глюкоза: 8 мг/мл). От 3,10 до 3,42 мл штамма TA100 в культуральной среде смешивают с от 120 до 130 мл обрабатывающей среды. 12 мкл Раствора в DMSO каждого соединения, предлагаемого в настоящем изобретении (несколько ступеней разведения от максимальной дозы, равной 50 мг/мл в 2-3 раза), DMSO в качестве отрицательного контроля и 50 мкг/мл раствора 4-нитрохинолин-1-оксида в DMSO для штамма TA98 и 0,25 мкг/мл раствора 2-(2-фурил)-3-(5-нитро-2-фурил)акриламида в DMSO для штамма TA100 в исследовании без метаболической активации, 40 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена в DMSO для штамма TA98 и 20 мкг/мл раствора 2-аминоантрацена в DMSO для штамма TA100 в исследовании с метаболической активацией в качестве положительного контроля и 588 мкл исследуемой бактериальной суспензии (498 мкл и 90 мкл смеси S9 в исследовании с метаболической активацией) смешивают, инкубируют при 37°C в течение 90 мин при встряхивании. 460 мкл Смеси смешивают с 2300 мкл индикаторной среды (буфер Micro F, содержащий 8 мкг/мл биотин, 0,2 мкг/мл гистидин, 8 мг/мл глюкозу, 37,5 мкг/мл бромкрезоловый пурпурный), каждые 50 мкл дозируют в микропланшет 48 лунок/доза и инкубируют при 37°C в течение 3 дней. Поскольку лунки, содержащие бактерии, в которых усиливается способность к росту с помощью точечной мутации в гене фермента, синтезирующего аминокислоту (гистидин), меняют окраску от пурпурной до желтой вследствие изменения pH, количество желтых лунок в 48 лунках рассчитывают в зависимости от дозы и сопоставляют с данными для группы отрицательного контроля. (-) и (+) Означают негативное и позитивное изменение мутагенности соответственно.

[0262]

Пример исследования 8: Исследование hERG

Для оценки риска удлинения интервала QT на электрокардиограмме при введении соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, исследовано влияние соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на задержанный K+ ток выпрямления K+ (I_Kr), который играет важную роль в процессе желудочковой реполяризация, с помощью CHO клеток, экспрессирующих ген альфа-субъединицы калиевого канала человека (hERG).

После того, как клетки удерживаются при мембранном потенциале -80 мВ по методике локальной фиксации потенциала на целой клетке с использованием автоматической системы фиксации потенциала (QPatch; Sophion Bioscience A/S) и дает потенциал утечки -50 мВ, регистрируется I_Kr индуцированный стимуляцией импульса деполяризации при +20 мВ в течение 2 с и дополнительно стимуляцией импульса реполяризации при -50 мВ в течение 2 с. В качестве среды используется внеклеточный раствор (NaCl: 145 ммоль/л, KCl: 4 ммоль/л, CaCl₂: 2 ммоль/л, MgCl₂: 1 ммоль/л, глюкоза: 10 ммоль/л, HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота): 10 ммоль/л, pH=7,4), содержащий 0,1% диметилсульфоксида. Внеклеточный раствор, в котором были растворены среда и соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, в каждой целевой концентрации наносят на 7 мин или более при комнатной температуре. По зарегистрированному I_Kr абсолютное значение тока хвоста пика определяют на основе значения тока при остаточном мембранном потенциале с помощью программного обеспечения для анализа (программное обеспечение QPatch Assay; Sophion Bioscience A/S). Кроме того, ток хвоста пика после нанесения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, деленный на тока хвоста пика после нанесения среды считают степенью ингибирования в % для оценки влияния соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, на I_Kr.

[0263]

Пример исследования 9: Исследование растворимости

Растворимость соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, определяют при добавлении 1% DMSO. 10 ммоль/л Раствор соединения готовят с DMSO. 2 мкл Раствора соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, соответственно добавляют к 198 мкл жидкости JP-1 или жидкости JP-2. Смесь встряхивают при комнатной температуре в течение 1 ч и смесь фильтруют в вакууме. Фильтрат представляет собой 10- или 100-кратно разведенный метанол/вода=1/1 (об./об.) или ацетонитрил/метанол/вода=1/1/2 (об./об./об.) и концентрацию соединения в фильтрате измеряют с помощью LC/MS или твердофазной экстракции (SPE)/MS по методике абсолютной калибровки.

[0264]

Состав жидкости JP-1 указан ниже.

Воду добавляют к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до установления объема, равного 1000 мл.

Состав жидкости JP-2 указан ниже.

1 Объем воды добавляют к 1 объему раствора, в котором 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрийгидрофосфата растворено в воде, до установления объема, равного 1000 мл.

[0265]

Пример исследования 10: Исследование метаболической стабильности

С использованием имеющихся в продаже объединенных микросом печени человека соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят в реакцию в течение постоянного времени, остаточную степень рассчитывают путем сопоставления прореагировавшего образца и непрореагировавшего образца и тем самым оценивают степень метаболизма в печени.

[0266]

Реакцию проводят (окислительная реакция) при 37°C в течение 0 мин или 30 мин в присутствии 1 ммоль/л NADPH в 0,2 мл буфера (50 ммоль/л Tris-HCl, pH 7,4, 150 ммоль/л хлорид калия, 10 ммоль/л хлорид магния), содержащего 0,5 мг белка/мл микросом печени человека. После реакции 50 мкл раствора реакционной смеси добавляют к 100 мкл метанол/ацетонитрил=1/1 (об./об.), смешивают и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 15 мин. Содержание соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в надосадочной жидкости количественно определяют с помощью LC/MS/MS или твердофазной экстракции (SPE)/MS и рассчитывают количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, оставшегося после реакции, считая количество соединения при времени реакции 0 мин равным 100%.

[0267]

Пример исследования 11: Исследование растворимости порошка

Соответствующее количество соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, помещают в подходящие контейнеры. 200 мкл Жидкости JP-1 (воду добавляют к 2,0 г хлорида натрия и 7,0 мл хлористоводородной кислоты до установления объема в 1000 мл), 200 мкл жидкости JP-2 (1 объем воды добавляют к 1 объему раствора, который содержит 3,40 г дигидрофосфата калия и 3,55 г безводного динатрийгидрофосфата, растворенного в воде до установления объема в 1000 мл) или 20 ммоль/л таурохолата натрия (TCA)/жидкость JP-2 (жидкость JP-2 добавляют к 1,08 г TCA до установления объема в 100 мл) независимо добавляют в каждый контейнер. После того, как все количество растворяется после добавления исследуемого реагента, добавляют соединение, предлагаемое в настоящем изобретении. После герметизации и встряхивания при 37°C в течение 1 ч раствор фильтруют и 100 мкл метанола добавляют к 100 мкл каждого фильтрата для двукратного разведения. При необходимости степень разведения меняют. После проверки отсутствия пузырьков и осадка контейнер герметизируют и встряхивают. Содержание соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, определяют с помощью HPLC по методике абсолютной калибровочной кривой.

[0268]

Пример исследования 12: Исследование распределения в головном мозге

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, внутривенно вводят крысам в дозе 1 мкмоль/мл/кг или 0,5 мг/мл/кг. Через 30 мин крыс умерщвляют путем обескровливания посредством отбора всей крови через нижнюю полую вену при анестезии изофлураном.

Затем вырезают головной мозг в дистиллированной воде готовят гомогенизат концентрации и от 20 до 25%.

Полученную кровь центрифугируют и затем получают плазму. Затем контрольную плазму и контрольный головной мозг добавляют к образцу головного мозга и образцу плазмы соответственно в отношении 1:1 и каждый образец анализируют с помощью LC/MS/MS. Полученное отношение площадей (головной мозг/плазма) используют в качестве значения Kp для головного мозга.

[0269]

Пример исследования 13: Исследование P-gp субстрата

Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, наносят на одну сторону Transwell (зарегистрированная торговая марка, CORNING), на которой выращен монослой экспрессирующих MDR1 клеток человека или родительских клеток. Клетки вводят в реакцию в течение постоянного времени. Коэффициенты проницаемости мембраны для проникновения с апикальной стороны на базилатеральную сторону (A → B) и с базилатеральной стороны на апикальную сторону (B → A) рассчитывают для экспрессирующих MDR1 клеток или родительских клеток и рассчитывают значения отношения потоков (ER; отношение коэффициентов проницаемости мембраны B → A и A → B) экспрессирующих MDR1 клеток и родительских клеток. Значения отношения потоков (ER) экспрессирующих MDR1 клеток и родительских клеток сопоставляют для определения того, является ли P-gp субстратом соединение, предлагаемое в настоящем изобретении.

[0270]

Пример исследования 14: Исследование P-gp субстрата мыши mdr1a (-/-) B6

Использованное животное

мышь mdr1a (-/-) B6 (мышь нокаутного типа) или мышь C57BL/6J (мышь дикого типа)

Методика

1. Мышам или крысам неограниченно дают твердый корм и стерилизованную водопроводную воду.

2. Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, вводят 3 животным в каждый момент времени. Образцы крови и головного мозга отбирают в заданные моменты времени (например, через 15 мин, 30 мин, 1 ч, 2 ч, 4 ч, 6 ч, 8 ч или 24 ч) после введения. Кровь (0,3-0,7 мл) отбирают шприцем, содержащим антикоагулянты (EDTA и гепарин). Образцы крови и головного мозга сразу охлаждают льдом.

3. Образец крови центрифугируют (1780×g, 10 мин) для удаления клеток и получают плазму. Затем образец плазмы переносят в пробирку и хранят при -70°C.

4. Образец головного мозга гомогенизируют при отношении масса ткани: масса дистиллированной воды=1:3, в пробирку и хранят при -70°C.

5. Образцы плазмы и головного мозга освобождают от белков и анализируют с помощью LC/MS/MS. При измерении используют калибровочную кривую, полученную из контрольной плазмы или контрольного головного мозга. Образец для контроля качества используют для подтверждения правильности и точности измерения.

6. Концентрации (нг/мл и нг/г) в плазме и в головном мозге определяют по методике, подходящей для определения фармакокинетических параметров, например, с использованием программного обеспечения WinNonlin (зарегистрированная торговая марка) для фармакокинетического анализа.

Анализ

Kp; отношение концентраций головной мозг/плазма

Отношение Kp=значение Kp для мыши нокаутного типа (KO)/значение Kp для мыши дикого типа (Wild)

KO/отношение AUC Wild для головного мозга/AUC плазмы

= { AUC головного мозга/AUC (KO) плазмы}/{AUC головного мозга/AUC плазмы (Wild)}

[0271]

Пример исследования 15: Исследование активации прегнанового рецептора X человека (PXR)

Для исследования использовали набор для активации PXR человека (Puracyp, Inc.).

Клетки DPX2, экспрессирующие PXR человека, высевали в 96-луночный планшет при концентрации 40000 клеток/лунка и выращивали при 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода в течение 24 ч (среда: культуральная среда для клеток DPX2, содержащая 10% фетальную бычью сыворотку, антибиотики, пируват натрия, D-глюкозу и феноловый красный). После выращивания в течение 24 ч готовили раствор в DMSO соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, разбавляли средой (дозирующая среда для клеток DPX2, содержащая 10% фетальную бычью сыворотку, D-глюкозу, антибиотики, пируват натрия и L-глутамин) так что конечная концентрация равнялась 10 и 50 мкМ, и раствор рифампицина в DMSO в качестве положительного контроля для лекарственного средства концентрации 0,2, 1, 2 и 20 мкМ. Среду удаляли из 96-луночного планшета после выращивания в течение 24 ч. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, и 100 мкл приготовленного раствора рифампицина и выращивали в течение 48 ч. Среду удаляли из 96-луночного планшета после выращивания в течение 48 ч. В него помещали 100 мкл каждой реакционной смеси, полученной путем добавления 5,25 мкл CellTiter-Fluor к 10,5 мл TubeE. Планшет помещали в считывающее устройство для планшета (PerkinElmer, Inc.) после выращивания в течение 1 ч для измерения интенсивности флуоресценции в каждой лунке с интервалом 0,1 с. Планшет извлекали. В каждую лунку добавляли 100 мкл раствора, полученного путем добавления ONE-Glo Assay субстрата к ONE-Glo Assay буферу. Через 2 мин после добавления раствора планшет помещали в считывающее устройство для планшета для измерения интенсивности флуоресценции в каждой лунке с интервалом 2 с. Активность продукта PXR, предлагаемого в настоящем изобретении, являлась значением, полученным делением интенсивности испускания на интенсивность флуоресценции.

(Результаты)

[Таблица 53]

[0272]

Пример препарата

Приведенные ниже примеры препаратов представлены только для примера и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

Пример препарата

Пример препарата 1: Таблетки

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, лактозу и стеарат кальция. Смесь измельчают, гранулируют и сушат и получают гранулы подходящего размера. Затем стеарат кальция добавляют к гранулам и смесь прессуют и формуют и получают таблетки.

[0273]

Пример препарата 2: Капсулы

Равномерно смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, лактозу и стеарат кальция и получают порошкообразные лекарственные средства в виде порошков или мелких гранул. Порошкообразные лекарственные средства помещают в контейнеры капсул и получают капсулы.

[0274]

Пример препарата 3: Гранулы

Равномерно смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, лактозу и стеарат кальция и смесь прессуют и формуют. Затем ее измельчают, гранулируют и просеивают и получают гранулы подходящего размера.

[0275]

Пример препарата 4: Перорально диспергирующиеся таблетки

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и кристаллическую целлюлозу, гранулируют и готовят таблетки и получают перорально диспергирующиеся таблетки.

[0276]

Пример препарата 5: Сухие сиропы

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и лактозе, измельчают, гранулируют и просеивают и получают сухие сиропы с частицами подходящего размера.

[0277]

Пример препарата 6: Средства для инъекции

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фосфатный буфер и получают средства для инъекции.

[0278]

Пример препарата 7: Средства для вливания

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и фосфатный буфер и получают средства для вливания.

[0279]

Пример препарата 8: Средства для ингаляции

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и лактозу и тонко измельчают и получают средства для ингаляции.

[0280]

Пример препарата 9: Мази

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и вазелиновое масло и получают мази.

[0281]

Пример препарата 10: Лейкопластыри

Смешивают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, и основу, такую как липкий пластырь и т. п., и получают лейкопластыри.

[ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ]

[0282]

Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, обладают антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇ и считаются применимыми в качестве терапевтического и/или предупредительного средства для заболеваний или патологических состояний, связанных с рецептором P2X₇.

1. Соединение, описывающееся формулой (I)

[Химическая формула 1]

в которой

Z¹ означает N;

Z² означает N(R^5b);

пунктирная линия означает отсутствие связи;

R^5b означает атом водорода, гидроксиалкил или незамещенный алкил;

кольцо Q представляет собой незамещенный 5-членный неароматический гетероцикл, содержащий два гетероатома азота;

Y¹ означает O;

R^2a означает группу формулы -(C(R^2a')(R^2b'))_n-R¹;

R^2b означает атом водорода;

R¹ означает 6-членный ароматический карбоциклил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, незамещенный 6-членный ароматический карбоциклил, 6-членный ароматический гетероциклил, содержащий один атом азота, замещенный двумя заместителями, выбранными из галогена;

X означает N(R^7a);

R^7a означает атом водорода;

R³ означает

фенил, замещенный 2 или 3 заместителями, выбранными из

галогена,

циано,

формила,

алкила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси и незамещенного алкилокси,

незамещенного алкила,

алкилокси, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из галогена, циано, гидрокси, незамещенного алкилокси, незамещенного алкилсульфонила и гидрокси-циклобутила,

незамещенного алкилокси,

незамещенного 5-членного неароматического гетероциклила, содержащего один атом азота и один атом кислорода,

незамещенного 6-членного ароматического гетероциклилокси, содержащего один атом азота,

и гидрокси-алкил-циклобутилокси;

пиридил, замещенный 1-3 заместителями, выбранными из

галогена,

незамещенного алкила,

гидрокси-алкила,

и незамещенного алкилокси;

бензотиазолил, замещенный алкилом;

или дигидроизобензофуранил, замещенный алкилом;

n означает 0; и

m означает 0.

2. Соединение по п.1, в котором

R^5b представляет собой незамещенный алкил.

3. Соединение по п.1 или 2, в котором

кольцо Q представляет собой незамещенный дигидроимидазол.

4. Соединение по любому из пп.1-3, в котором

R¹ представляет собой формулу

[Химическая формула 2]

в которой кольцо E представляет собой бензол;

R^12a, R^13a, R^12b, R^12c и R^13b представляют собой каждый независимо галоген.

5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором

R³ представляет собой формулу

[Химическая формула 3]

в которой кольцо B представляет собой бензол или пиридин;

R^9a представляет собой незамещенный метил;

p1 равно 1 или 2;

R^10a представляют собой каждый независимо незамещенный алкилокси, циано, галоген, алкилокси-алкилокси, гидрокси-алкил, гидрокси-алкилокси, галоген-алкилокси или алкилокси-алкил.

6. Соединение по п.1, в котором соединение выбрано из группы, состоящей из

7. Соединение по п.1, представляющее собой

8. Соединение по п.1, представляющее собой

9. Соединение по п.1, представляющее собой

10. Соединение по п.1, представляющее собой

11. Соединение по п.1, представляющее собой

12. Ингибитор рецептора P2X₇, включающий соединение по любому из пп.1-11.

13. Фармацевтическая композиция, обладающая антагонистической активностью по отношению к рецептору P2X₇, включающая эффективное количество соединения по любому из пп.1-11.

14. Соединение по любому из пп.1-11 для применения в лечении и/или предупреждении заболевания, связанного с рецептором P2X₇.

15. Способ лечения и/или предупреждения заболевания, связанного с рецептором P2X₇, отличающийся введением соединения по любому из пп.1-11.

Изобретение относится к соединению формулы (Iа) или (Ib) или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле (Iа) или (Ib) R1 представляет собой (i) где каждый R2 независимо выбран из С1-С6алкила, С3-С6циклоалкила, галогена, циано, R3Y1-Q2, R4R5N-Q3, R6S(O)2-Q4 и и два R2, присоединенные к соседним атомам кольца A1, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать кольцо, выбранное из колец формулы где указанное кольцо возможно замещено одной или более чем одной группировкой, выбранной из С1-С6алкокси; кольцо A1 и кольцо А2 независимо выбраны из фенила, пиридинила, тиофенила, фуранила, пиразолила, изоксазолила, пирролила, имидазолила и пиримидинила; Q1 выбран из простой связи, С1-С3алкилена, С2-С4алкенилена и Q13-Y2-Q14; (ii) R26R27N-Q19, где R26 и R27 независимо выбраны из Н, С1-С6алкила и С3-С8циклоалкила; или R26 и R27, вместе с атомом азота, к которому они оба присоединены, образуют 6-членное кольцо, возможно замещенное одной или более чем одной группировкой R28; Q19 представляет собой простую связь или С1-С3алкилен; или (iv) гидрокси-С1-С6алкил; B1 представляет собой О или S; В2 представляет собой N или CR34; W представляет собой N или CR35; X представляет собой CR36; Z представляет собой N или CR37; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Бензоксазин-оксазолидиноновое соединение, замещенное азотсодержащим гетероциклом, способ его получения и применение // 2744784

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I) или к его изомерам, где X1 и X2 каждый представляет собой H; R1 представляет собой -NHR3, -NHCOR3, -NHSO2R3, -NHCOOR3, незамещенный 5-членный гетероарил, причем незамещенный 5-членный гетероарил в R1 содержит три атома N; R3 независимо выбран из атома водорода, замещенного или незамещенного C1-C4 алкила, незамещенного 3-6-членного циклоалкила, незамещенной 4-членной гетероциклической группы, незамещенного 5-6-членного гетероарила; причем указанная незамещенная 4-членная гетероциклическая группа и указанный незамещенный 5-6-членный гетероарил в R3 содержат от одного до трех гетероатомов, выбранных из N или O; заместители в R3 каждый независимо выбран из F, C1-C3 алкила; R2 представляет собой незамещенный , незамещенный , незамещенный ; Y1 представляет собой -S-, -S(=O)-, -S(O2)-, -C(F2)-; Y2 представляет собой -O-; a, b, c, d, e и f каждый равны 1.

Двойные антагонисты рецептора нейрокинин-1/нейрокинин-3 для лечения заболеваний, зависимых от половых гормонов // 2743206

Изобретение относится к применению соединения двойных антагонистов рецептора NK-1/NK-3 формулы А или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для лечения вазомоторных симптомов. 3 н.

Ингибитор pde4 // 2743126

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли: где X выбран из O, N(R3), -CH(R3)-; R3 выбран из H, COOH, R4-L1- или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6гетероалкила, C3-6циклоалкила и фенила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; «гетеро» в C1-6гетероалкиле выбран из -O-, -C(=O)O- и -S(=O)2; R4 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1 или 2 R; «гетеро» в 5-6-членном гетероариле выбран из -NH-; L1 выбран из -CH2-; каждый из R1 и R2 независимо выбран из H, F, Cl, Br, I, OH, CN, NH2, R5-L2- или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкокси, C2-6алкенила, 3-6-членного гетероциклоалкенила, C3-6циклоалкила, фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; «гетеро» в 3-6-членном гетероциклоалкениле выбран из -NH- и -C(=O)-; «гетеро» в 5-6-членном гетероариле выбран из -NH- и -S-; R5 выбран из группы, состоящей из фенила и 5-6-членного гетероарила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R; «гетеро» в 5-6-членном гетероариле выбран из -NH-; L2 выбран из -CH2- и O; R6 выбран из C1-3алкила, который необязательно замещен 1, 2 или 3 R; R выбран из H, галогена, OH, NH2, CN или выбран из группы, состоящей из C1-6алкила и C1-6гетероалкила, каждый из которых необязательно замещен 1, 2 или 3 R'; «гетеро» в C1-6гетероалкиле выбран из -O- и -C(=O)O-; R' выбран из F, Me, которое представляет собой ингибитор PDE4, а также к его применению в получении лекарственного препарата для лечения связанных с PDE4 заболеваний.

Соединения, активные по отношению к бромодоменам // 2743074

Изобретение относится к соединению, характеризующемуся общей формулой (XI), в которой R2a представляет собой водород; R3a представляет собой метил; R7 представляет собой водород; R4, R5, R6 и R8b независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-4алкила и С1-4алкокси; Х3 и Х4 независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из N и С; при условии что если Х4 представляет собой N, то R9b отсутствует, и если Х4 представляет собой С, то R9b представляет собой водород; если Х3 представляет собой N, то R10b отсутствует, и если Х3 представляет собой С, то R10b представляет собой водород; R11b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, замещенного С1-6алкила, замещенного С1-6алкокси, -CN, -NO2, замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4 гетероалициклила, незамещенного или замещенного гетероарила, -NR12R13, -NR14C(=O)R15, -NR14SO2R15, -C(=O)R20, -C(=O)NR22R23, -SO2NR26R27 и -OR31; А представляет собой N; Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила; или оба из Rx и Ry взяты вместе с А с образованием кольцевой системы, выбранной из группы, состоящей из незамещенного или замещенного 4-6-членного С3-4гетероалициклила, незамещенного или замещенного 8-10-членного бициклического С6-8гетероалициклила, незамещенного 7-10-членного спироциклического С5-8гетероалициклила и незамещенного 5-членного гетероарила; и в случаях, когда Rx и Ry независимо друг от друга выбраны из водорода, незамещенного или замещенного С1-6алкила, незамещенного или замещенного С3-8циклоалкила, незамещенного или замещенного 5-членного С4гетероалициклила и незамещенного гетероарила, тогда R11b не может представлять собой водород; значения остальных радикалов указаны в формуле изобретения.

Сульфонилмочевины и родственные соединения и их применение // 2739356

Настоящее изобретение относится к сульфонилмочевинам формулы (II) или их фармацевтически приемлемым солям: где А, В, D и Е независимо выбраны из С, N, О и S, но по меньшей мере один из них представляет собой С и по меньшей мере один из них представляет собой N; каждая пунктирная линия может обозначать связь; каждый случай R6 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогенида, циано, C1-С6 алкила, С1-С6 алкиламино, C1-C6 алкилгидрокси, С3-С6 циклоалкила, алкилфенила, фенила, бензила, C1-C6 сложного эфира, С2-С6 алкенила, С1-С6 трифторалкила и С1-С6 алкокси, каждый из которых может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; С6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; С1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 - каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R2 выбран из 2,6-диалкилфенила, 2,6-диалкил-4-галофенила, 2,6-дициклоалкилфенила, 2,6-дициклоалкил-4-галофенила, и: где каждый случай Y независимо выбран из С, N, S и О, который может быть необязательно замещенным, по необходимости, где любой необязательный заместитель независимо выбран из группы, состоящей из С1-10 алкила; С3-6 циклоалкила; гидроксиалкила; С1-10 алкокси; С2-10 алкенила; С2-10 алкинила; C6-C12 арила; арилокси; гетероарила, содержащего от одного до четырех гетероатомов, выбранных из N, О и S; гетероциклила, имеющего от 5 до 8 атомов в кольце, и из этих атомов от 1 до 4 являются гетероатомами, выбранными из N, О и S; гало; гидроксила; галогенированного алкила; амино; алкиламино; ариламино; ацила; амидо; CN; NO2; N3; СН2ОН; CONH2; CONR24R25; CO2R24; CH2OR24; NHCOR24; NHCO2R24; C1-3 алкилтио; сульфата; сульфоновой кислоты; эфиров сульфокислот; фосфоновой кислоты; фосфата; фосфоната; моно-, ди- или трифосфатных эфиров; тритила; монометокситритила; R24SO; R24SO2; CF3S; CF3SO2; и триалкилсилила; где R24 и R25 каждый независимо выбран из Н и С1-10 алкила; и R5 выбран из группы, состоящей из водорода, гало, циано, амида, сульфонамида, ацила, гидроксила, C1-C6 алкила, С1-С6-галоалкила, С3-С5 циклоалкила и С1-С6 алкокси, все из которых могут быть необязательно замещены, по необходимости, гало, циано или C1-С6 алкокси, проявляющим полезную активность в ингибировании активации инфламмасомы NLRP3.

Соединения бензоксазепиноксазолидинонов и способы применения // 2730529

Изобретение относится к бензоксазепиноксазолидинонам формулы I, фармацевтическим композициям на и основе, селективно ингибирующим мутантную форму PI3Kα, способам лечения рака, связанного с экспрессией мутантной формы PI3Kα. Технический результат: получены новые соединения, пригодные для лечения рака, связанного с экспрессией мутантной формы PI3Kα.

Трициклические соединения и их использование // 2724100

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где X представляет собой СН; представляет собой L представляет собой связь; R представляет собой конденсированную циклическую группу, указанную в п.1 формулы изобретения, где каждая группа, представленная R, является независимо и необязательно замещенной одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью R8; каждый R1 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br или I; R2 представляет собой C1-6 алкил или С3-6 циклоалкил; каждый R8 независимо представляет собой дейтерий, F, Cl, Br, I, -L1-C(=O)OR15, -L1-S(=O)tR16, -C(=O)N(R17)S(=O)2R16 или -C(=O)N(R17)-L3-S(=O)2OR15; каждый R15 независимо представляет собой Н, дейтерий или C1-6алкил; каждый R16 независимо представляет собой C1-6алкил; каждый R17 независимо представляет собой Н или дейтерий; каждый L1 независимо представляет собой связь или C1-6 алкилен; каждый L3 независимо представляет собой связь или С1-4 алкилен; n является 0, 1 или 2; каждый t независимо является 0, 1 или 2.

Замещенное производное 2н-пиразола // 2722363

Изобретение относится к новому замещенному производному 2Н-пиразолу, выступающему в роли селективного ингибитора CDK4/6. В частности, раскрытое изобретение представляет собой вещество с формулой (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которая выступает в качестве селективного ингибитора CDK4/6.

Соединения 6, 7-дигидро-5h-пиразоло[5,1-b][1,3]оксазин-2-карбоксамида // 2719599

Изобретение относится к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой заместитель, выбранный из группы, состоящей из фенила, пиридила, триазолопиридинила, имидазопиридинила и пиразолопиридинила, где фенил и пиридил замещены одним-тремя R5; каждый из R2 и R3 независимо выбран из группы, состоящей из водорода, (C1-C6)алкила и (C3-C8)циклоалкила; или R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинил, пирролидинил или пиперидинил; R4, когда он присутствует, в каждом случае представляет собой галоген или (C1-C6)алкил; R5, когда он присутствует, в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, возможно замещенного (C1-C6)алкила, возможно замещенного (C1-C6)алкилтио и возможно замещенного (C1-C6)алкокси, где (C1-C6)алкил, (C1-C6)алкилтио, (C1-C6)алкокси возможно замещены одним-тремя атомами галогена; и a означает целое число, выбранное из 0, 1 или 2.

Производные n-(замещенный фенил)-сульфонамида в качестве ингибиторов киназы // 2753520

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора активности протеинкиназы РНК-подобной ER киназы (PERK киназы), способу их получения, фармацевтической композиции и продукту на их основе, in vitro способу ингибирования активности PERK киназы и применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушением регуляции активности PERK киназы, где указанное заболевание выбирают из группы, состоящей из карцином, гематологических опухолей, множественных миелом и нейродегенеративных заболеваний.