Способ профилактики и лечения укачивания и средство для профилактики и лечения укачивания (варианты)
Владельцы патента RU 2753952:
Общество с ограниченной ответственностью "Фарм-ТРИСАН" (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и лечения укачивания. Заявлен способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, согласно которому в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола путем одноразового введения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг активного вещества. Изобретение обеспечивает возможность профилактики и лечения укачивания при отсутствии сильно выраженных побочных эффектов. 2 з.п. ф-лы, 3 табл., 1 пр.
Изобретение относится к медицине, а именно к способам профилактики и лечения укачивания.
Современная научно-техническая революция, урбанизация, промышленное освоение отдаленных регионов страны, внедрение вахтовых методов работы, развитие транспорта и другие процессы привели к возрастанию миграции населения, резко расширили круг лиц, периодически или регулярно подвергающихся укачиванию.
Данное положение вытекает из чрезвычайно мобильного характера предполагаемой войны и ее фактически глобальной распространенности, из тех экстремальных воздействий, которые будут испытывают люди в условиях протяженных маршей и рейдов, длительных полетов автономных плаваний и других видов военного труда, связанных с необходимостью поддерживать высокую умственную и физическую работоспособность, сохранять пространственную ориентировку и двигательную координацию.
Таким образом, проблема изучения патогенеза укачивания и pазработка эффективных средств профилактики являются одной из важнейших задач современной медицины. Этой проблеме посвящено много трудов как отечественных, так и зарубежных авторов (Трусевич И.Я., 1888; Вожжова А.И. и Окунев Р.А., 1964; Хилов К.Л., 1969; Лукомская Н.Я. и Никольская М.И., 1971; Есипов И.А., 1973; Воинова И. И. 1979; Johnson V.H et al., 1976; Benson A.J., 1978; Dietlein L.E.a. Johnston R.S., 1981; Keinan G. et al.» 1981, и др.).
Сегодня известные медикаментозные средства против укачивания делятся на две категории: таблетки, содержащие химические вещества, оказывающие непосредственное воздействие на центральную нервную систему (на рвотный центр); лекарственные препараты на растительной основе, оказывающие седативный, легкий снотворный эффект.
Однако, при всем многообразии предлагаемых средств проблема профилактики и лечения "болезни движения" остается нерешенной, так как, во-первых, используемые препараты направлены лишь на купирование отдельных проявлений симптомокомплекса укачивания и не устраняют его первопричины, и, во-вторых, большинство рекомендуемых препаратов имеет отрицательные побочные эффекты - они снижают работоспособность человека, в том числе качество операторской деятельности, ухудшают его эмоционально-соматическую комфортность, вызывают сонливость, вялость, головную боль.
Из уровня техники известна работа Глазников Л.А. Применение некоторых антигипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1].
В данной работе показано, что антигипоксанты в модельных экспериментах повышали устойчивость организма, головного мозга и изолированных органов к воздействию экстремальных факторов и циркуляторной аноксии, сохраняли работоспособность в осложняющих условиях, повышали работоспособность в обычных условиях. Связано это с тем, что при воздействии на организм экстремальных факторов (в том числе ускорений) в крови и ткани головного мозга повышается содержание недоокисленных продуктов, особенно лактата (Виноградов В.М., 1973; Siesjo В.К. a.Ljjunggren В.,1973; Burton R.R., 1980, и др.).
Наиболее выраженная гиперлактацидемия проявляется у лиц, подверженных укачиванию, что свидетельствует снижении интенсивности процесса аэробного окисления и повышения анаэробного пути высвобождения энергии, что в конечном итоге указывает на снижение уровня PO2 в тканях и органах (Владимиров Г.Е. и Пантелеева Н.С., 1965, и др.). В то же время в условиях возбуждения ЦНС происходит резкое повышение всего углеводного обмена в целом, включая его аэробную и анаэробную фазы, а в условиях снижения кислородного обеспечения тканей (в том числе и циркуляторной гипоксии) роль аварийного механизма выполняет анаэробный гликолиз, что приводит к бурному распаду глюкозы и к еще большему накоплению молочной кислоты (Скул чев В.П., 1962; Виноградов В.М., 1973; Смирнов А.В., 1975, и др.).
Имеются данные, что снижение PH в крови приводит к значительному снижению активности фосфофруктокиназы, гексокиназы, глицеральдегидрофосфатдегидрогеназы (Kosow D.P. a.Rose J.A., 1971; Oguchi M. et al., 1973 и др.). Вследствие этого в значительной степени ингибируется гликолиз, что вторично приводит к снижению активности цикла Кребса, т.е. в конечном итоге уменьшает выработку АТФ. таким образом, избыток лактата - серьезная угроза гомеостазу тканей и организма в целом. В то же время, как показали исследования В.М.Виноградова с соавт. (1974); А.В.Смирнова (1975) и других авторов, на фоне антигипоксантов снижается уровень гиперлактацидемии, часть лактата через глюконеогенез вступает вновь в кругооборот глюкозы, часть - усиленно сжигается монополизируя вход в цикл Кребса. Применение некоторых антигипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982
А под действием антигипоксантов снижается потребление кислорода тканями от 20% до 40% (Пастушенков Л.В., 1966; Виноградов В.М. с соавт., 1969). Одним из основных звеньев в механизме действия антигипоксантов является усиление сопряжения между окислением и фосфорилированием (Виноградов В.М. с соавт., 1969; Виноградов В.М., 1972, и др.), повышение утилизации молочной кислоты (Александрова А.Е., 1972, 1973; Виноградов В.М. с соавт., 1974, и др.), что свидетельствует о повышении мощности митохондриального окисления и системы глюконеогенеза (Виноградов В.М. с coaвт. (1974);
В экспериментах на животных и в исследованиях на людях установлено, что под влиянием антигипоксантов в условиях воздействия на организм экстремальных факторов сохранялась физическая выносливость, превышающая в несколько раз показатели контрольной группы (Бобков Ю.Г., 1975; Пастушенков Л .В., 1975; ЗюбанЛ.В., 1978, и др.). Кроме этого, важно отметить, что в указанных работах выявлено положительное влияние препаратов данной группы на функциональное состояние центральной нервной системы, сохраняющееся и в осложненных условиях.
Этот анализ данных, описанный в [1], свидетельствует о том, что на фоне вестибулярных раздражений и развития состояния укачивания (даже при скрытых его формах) в организме происходит целый комплекс выраженных изменений, опосредованных через сложнейшие интегративные и регуляционные системы, приводящих в конечном итоге к гипоксическому состоянию внутренних органов и систем и нарушению функционального состояния ЦНС.
В то же время применение антигипоксантов в условиях воздействия на организм статокинетических нагрузок, как нам представлялось, создало бы условия для расширения как аэробного, так и анаэробного окисления в различных структурах головного мозга, а также вестибулярного аппарата, ликвидации состояния гипоксии и быстрой уборки накаливающихся шлаков, что в конечном итоге обеспечивало бы оптимальное функционирование, а отсюда и стабилизацию различных функциональных показателей, обеспечивающих биоэнергетику клетки и гомеостаз организма в целом.
В ходе исследований в [1] была изучена противоукачивающая эффективность антигипоксантов.
Полученный в исследованиях [1] рост показателей ударного объеме (УО) кровообщания, минутного объема кровообращения (МОК), частота сердечных сокращений (ЧСС), реографического индекса, по-видимому, не случаен, так как эти показатели определяют уровень кровообеспечения, от которого в прямой зависимости находится кислородо- и энергообеспечение тканей организма. В то же время анатомическая особенность кровоснабжения лабиринта (концевая ветвь вертебро-базилярной артерии) в большой степени предопределяет высокую чувствительность вестибулярного аппарата к внутричерепным гемодинамическим нарушениям (Калиновская И.Я., 1973; Чарухина Н.М., 1977; Valvaasory G.E. et al., 1981, и др.).
Оптимальный уровень МОК, обеспечивающий стабильное функционирование ССС при вестибулярных раздражениях, а также оптимальный уровень функционирования вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, является его прирост на 16-20% выше исходного уровня. К этому уровню возвращается МОК у лиц, устойчивых к воздействию ускорений Кориолиса, и не снижается при продолжающемся раздражении вестибулярного аппарата. На этом уровне удерживается МОК у лиц с различной степенью устойчивости к укачиванию до полного исчезновения клинических симптомов болезни движения.
Таким образом, в [1] был определен оптимальный уровень прироста МОК, необходимого для поддержания стабильного гомеостаза и обеспечивающего оптимальное функционирование вестибулярного аппарата в условиях воздействия ускорений Кориолиса, у лиц с высокой степенью устойчивости к укачиванию. Данный уровень МОК, как выявлено в [1], является оптимальным и для выхода из состояния укачивания для неустойчивых.
Исходя из принципа патогенетического подхода к отбору противоукачивающих фармакологических средств, в [1] предложены лекарственные препараты из группы антигипоксантов - бемитил и амтизол в дозах, не превышающих терапевтическую. При использовании этих препаратов в условиях экспериментов в [1] получены данные, свидетельствующие о довольно высокой их противоукачивающей эффективности.
В то же время применение антигипоксантов способствовало оптимальной деятельности сердечно-сосудистой системы: для роста МОК и выполнения сердцем работы определенной величины имелось всегда оптимальное сочетание динамики УО и частоты пульса. Увеличение уровня МОК происходило в равной степени как за счет умеренного роста частоты сердечных совращений, так и возрастания или сохранения на исходном уровне, но без падения (как это происходило при фоновом обследовании) показателя УО. Наибольшую эффективность здесь проявил бемитил, при использовании которого происходило равномерное и синхронное изменение УО и пульса, что обеспечивало плавную и рациональную динамику МОК.
Как видно из представленных в [1] данных, одновременно с уменьшением показателей интенсивности нистагменной реакции на фоне антигипоксантов наблюдается снижение асимметрии параметров, получаемых при раздражении с правого и левого лабиринтов. На фоне амтизола достоверных изменений нистагменной и сенсорной реакций не выявлено, хотя отмечалась тенденция к уменьшению интенсивности нистагменной реакции.
Применение бемитила в значительной степени уменьшает выраженность нистагменной реакции, способствует значительному снижению асимметрии между параметрами, получаемыми при раздражении обоих лабиринтов.
Применение скополамина также снижает выраженность нистагменной реакции. Об угнетающем действии скополамина на нистагменную и сенсорную реакции указывалось в работах Н.ЯЛукомской и М.И.Никольской (1971), И.И.Воиновой (1979), Z.Bochenek a B.C.Ormerod (1962), Ch.DoWood (1966), A.J.Benson a. J.J.Brand (1968) и других авторов.
Однако вместе с тем в [1] выявлено, что применение скополамина не устраняло, а в ряде случаев даже увеличивало асимметрию параметров сенсорной и нистагменной реакций, полученных при раздражении правого и левого лабиринтов (до 35%) - фактора, который, по данным [1], в большой степени определяет подверженность индивидуума к укачиванию.
Согласно [1] устранение асимметрии параметров нистагменной реакции на фоне антигипоксантов происходит, во-первых, благодаря их центральным механизмам действия, т.е. улучшению функции коры головного мозга, которая, как известно, оказывает регулирующее и тормозящее действие на нистагменную реакцию (Хилов К.Л., 1969; Васильев А.И., 1970, и др.); во-вторых, благодаря периферическим эффектам, что подтверждается данными ряда работ, согласно которым антигипоксанты способствуют обеспечению гомеостаза внутреннего уха, оптимальные условия его деятельности в условиях повышенной функциональной нагрузки.
Согласно [1] влияние изучаемых фармакологических средств отразилось на субъективном состоянии обследуемых. У испытуемых, получавших антигипоксанты на всех этапах их экспериментального изучения даже при многократном применении, наличия отрицательных побочных эффектов не наблюдалось. Напротив, в большинстве случаев наблюдалось повышение эмоционально-соматической комфортности за счет улучшения самочувствия, настроения, прилива бодрости, усиливалась мотивация к деятельности. В то же время основным проявлением побочного действия скополамина явилось снижение уровня активности испытуемых, выражавшееся в уменьшении бодрости, внимательности, появлении чувства рассеянности, возникали жалобы на сонливость, тяжесть в голове, отмечались нарушения со стороны зрения, сухости во рту и др. Возникающие жалобы неблагоприятно отражались на работоспособности испытуемых. Полученные в экспериментах [1] данные согласуются с выводами ряда отечественных и зарубежных авторов, всесторонне изучавших действие центральных холинолитиков (Лукомская Н.Я. и Никольская М.И., 1971; Воинова И.И., 1979; show С.С., 1950; Glasser Е.М., 1953; Colquhoun W.P., 1962; Kennedy R.E. et al., 1966, и др.).
Согласно исследованиям [1] развитие симптомокомплекса укачивания происходит на фоне значительного снижения ряда функциональных показателей сердечно-сосудистой системы (минутного и ударного объема крови, кровонаполнения сосудов головного мозга и тонуса артериальных внутричерепных сосудов). Степень снижения этих показателей находится в прямой зависимости от вестибуло-вегетативной устойчивости (ВВУ индивидуума). Воздействие ускорений Кориолиса вызывает у лиц с пониженной ВВУ ухудшение операторских функций, выраженность которых в большей степени проявляется у лиц с низкой ВВУ. Установленная закономерность изменений операторских функций в ответ на воздействие ускорений Кориолиса может быть использована в качестве дополнительного критерия при профотборе операторов для работы в условиях воздействия на организм ускорений. Выявлена высокая противоукачивающая эффективность новых отечественных лекарственных средств из группы антигипоксантов (бемитила и амтизола), которые в условиях воздействия на организм ускорений способствуют стабилизации центральной и внутричерепной гемодинамики. Бемитил и амтизол, в отличие от стандартного противоукачивающего средства скополамина, не вызывают побочных отрицательных эффектов и способствуют сохранению операторской работоспособности в условиях воздействия на организм ускорений. Бемитил и амтизол рекомендуются к применению в качестве противоукачивающих средств не только пассажирам, но и лицам, выполняющим операторские функции в условиях воздействия на организм ускорений. Наиболее эффективным лекарственным препаратом, повышающим вестибулярную устойчивость без нарушения высокой операторской работоспособности, является бемитил с кратким цикловым применением. Комплекс методик, включающий изучение центральной и внутричерепной гемодинамики, электронистагмографии, термометрии, субъективного статуса и ряда психофизиологических функций человека, может широко применяться для выявления индивидуальной вестибулярной устойчивости к воздействию ускорений Кориолиса и объективной оценки противоукачивающего эффекта исследуемых лекарственных препаратов.
Из работы [1] следует, что прогностически ценными объективными критериями оценки степени подверженности человека укачиванию являются показатели изменения центральной и внутричерепной гемодинамики в условиях воздействия на организм кумуляции ускорений Кориолиса. Для лиц устойчивых к укачиванию характерен прирост МОК по отношению к исходному уровню на 35-38% и кровонаполнения сосудов головного мозга - на 20-24% с последующим сохранением этих показателей на уровне не менее 14-18% выше исходного.
Для экстренной профилактики укачивания в [1] рекомендуется прием внутрь амтизола 0,5 г однократно за 1,5 часа до ожидаемого воздействия факторов, вызывающих укачивание.
При возможности заблаговременного планирования лечебнопрофилактических мероприятий, направленных на повышение переносимости личным составом укачивания и сохранение операторской работоспособности в условиях ожидаемого воздействия ускорений в [1] рекомендуется краткий цикловой прием бемитила. Препарат принимается внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки по 0,25 г два раза в день и 0,5 г однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
В настоящем изобретении работа Глазников Л.А. Применение некоторых антигипоксантов для профилактики и лечения укачивания: Автореф. дис. на соискание уч.степ. канд. мед. наук. Л: ВМА 1982. [1] выбрана за прототип.
Технической проблемой отраженных в прототипе рекомендаций на современном уровне техники являются следующие.
Амтизол - экспериментальная разработка, которая была начата в 1964 году. В 1975 году Фармакологический Комитет МЗ СССР дал разрешение на клиническую апробацию препарата в качестве антигипоксанта. Обладая теми же эффектами, что и гутимин, амтизол проявляет более мощное действие при использовании его для защиты организма от воздействия экстремальных факторов. Наиболее ярко защитное действие амтизола проявляется при гравитационных перегрузках, перегревании, он сохраняет слизистую от действия агрессивного содержимого желудка, восстанавливает противоаритмическую активность местных анестетиков в условиях гипертермии.
Но данный препарат в настоящее время не выпускается.
Амтизол - производное гуанилтиомочевины, как и бемитил.
Во время приема препарата Бемитил и других производных гуанилтиомочевины могут возникнуть побочные эффекты: неприятные ощущения в области желудка и печени, редко - тошнота, рвота, аллергические реакции (гиперемия кожи лица, ринит, головная боль), которые лишь усиливают возбуждение и как следствие - усиливают эффект укачивания.
Задачей изобретения является устранение указанных выше технических проблем и создание способа профилактики и лечения укачивания, и не имеющего сильно выраженных побочных эффектов.
Техническим результатом изобретения является возможность профилактики и лечения укачивания при отсутствии сильно выраженных побочных эффектов.
Указанный технический результат достигается за счет того, что заявлен способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
| Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола | 9,5-10,5 |
| Натрий хлорид | 6,0-9,0 |
| NaOH | 0,2-1,0 |
| Вода | Остальное |
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола используют в виде таблеток, которые применяют перорально внутрь за 3 дня для профилактики до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
Также заявлен способ лечения укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.
Допустимо, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола используют в виде таблеток для профилактики, которые применяют перорально внутрь в течение года.
Допустимо, что препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола вводят одноразово для лечения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
| Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола | 9,5-10,5 |
| Натрий хлорид | 6,0-9,0 |
| NaOH | 0,2-1,0 |
| Вода | Остальное |
Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме композиции, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, отличающееся тем, что композиция лекарственного средства выполнена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм2/с при комнатной температуре 20°С, а физ.раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см3.
Также заявлено средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, а также вспомогательные вещества и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку.
Осуществление изобретения
Активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола безвредно для организма, не вызывает каких-либо явно выбраженных побочных дефектов, кроме редких случаев проявления кожной аллергии в виде крапивницы. Поэтому, именно данное вещество было положено в основу изобретения как решающее с одной стороны задачу профилактического и лечебного эффекта, а с другой - как вещество, не вызывающее побочных дефектов подобно тем, что имеются при приеме бемитила и других антигопоксантов.
Для дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола характерна противоспалительная и дезагригантная активность, в частности в отношении кортиева органа, который существенно влияет на вестибюлярный аппарат. Субстанция заявленной композиции при однократном инъекционном введении в дозе 6,7 мг/кг существенно снижает количество тромбов в крупных сосудах.
Способ профилактики укачивания основан на использовании за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки препарата на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола.
При инъекционной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л, средство используется для лечения:
| Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола | 9,5-10,5 |
| Натрий хлорид | 6,0-9,0 |
| NaOH | 0,2-1,0 |
| Вода | Остальное |
При пероральной форме введения активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола используют в виде таблеток, которые применяют перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания. Используется для профилактики.
Способ лечения укачивания основан на том, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, который вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, периодически повторяя эту процедуру через 1 месяц до полного устранения симпотомов укачивания.
При лечении профилактики таблетками активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола принимают перорально внутрь в течение года.
При лечении инъекциями препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола вводят одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащее NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
| Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b] индола | 9,5-10,5 |
| Натрий хлорид | 6,0-9,0 |
| NaOH | 0,2-1,0 |
| Вода | Остальное |
Инъекционное средство для профилактики и лечения укачивания представляет собой композицию, содержащей в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола в растворе натрия хлорида, смешанного с водой. При этом, композиция лекарственного средства выполнена pH от 4,8 до 5,8, с динамической вязкостью 1,08 мм2/с при комнатной температуре 20°С, а физ.раствор при той же температуре имеет общую плотность композиции 1,010 г/см3.
Средство для профилактики и лечения укачивания, полученное в форме таблетки, также содержит в качестве активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола, а также вспомогательные вещества и консерванты, заключенный в желатиновую оболочку, которая препятствует растворению активного вещества желудочным соком.
Активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола может быть получено по аналогии с тем способом, например, как описано в решении "СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРОЙ И ВНЕЗАПНОЙ СЕНСОНЕВРАЛЬНОЙ ТУГОУХОСТИ И ГЛУХОТЫ" (RU2119335, опубликовано: 27.09.1998), где дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола (трисан) получают взаимодействием 3-меркапто-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с гидробромидом 2-морфолиноэтилбромида в присутствии избытка щелочи получают основание 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с выходом около 75% от теоретического. Последний обрабатывают газообразным хлористым водородом или соляной кислотой в изопропиловом спирте и получают трисан - дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола с выходом около 87% от теоретического. Последний очищают перекристаллизацией из смеси изопропилового спирта с разбавленной соляной кислотой, сушат на воздухе и получают в виде лимонно-желтых кристаллов, температура плавления 238-240°С (с разложением).
Заявленное изобретение было апробировано на 50 добровольцах мужского и женского пола от 18 до 45 лет, имеющих так называемую "морскую болезнь".
Испытуемые были разделены на 5 групп по 10 человек в каждой.
1 группе испытуемых вводили физраствор для выявления эффекта плацебо.
2 группа испытуемых принимала таблетки плацебо.
3 группе испытуемых вводили инъекционно препарат согласно изобретения.
4 группе испытуемых давали таблетки препарата согласно изобретения.
5 группа испытуемых - контрольная, без введения каких-либо препаратов.
Всех испытуемых каждой группы тестировали на кресле Авиасимулятора Fly Motion VR [https://productcenter.ru/products/15554/avia-simuliator-fly-motion], на котором запускали программы аэродинамических эффектов типа штопор и флаттер.
Тестирование влияния профилактического эффекта провидилось для всех 5 групп 2 раза. Первый раз тестирование проводилось до введения препаратов согласно изобретения и плацебо. Второй раз - после введения препаратов. Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.
Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестирования.
Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой.
В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали ярко выраженные эффекты тошноты, и у большинства из них же также наблюдался рвотный эффект.
Результаты испытаний отражены в таблице 1.
Таблица 1
| Группа | Количество проявлений симптомов "морской болезни" после 1 испытания | Количество проявлений симптомов "морской болезни" после 2 испытания | ||
| тошнота | рвотный эффект | тошнота | рвотный эффект | |
| 1 | 10 | 7 | 9 | 5 |
| 2 | 10 | 8 | 10 | 7 |
| 3 | 10 | 7 | 4 | 2 |
| 4 | 10 | 6 | 7 | 3 |
| 5 | 10 | 8 | 10 | 9 |
По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь незначительно снижало рвотный эффект, но почти не снижало тошноту. Почти такой же результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не получавшая никаких препаратов.
Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику, которая указывала на профилактический лечебный эффект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата согласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся, поскольку у 50% испытуемых снижался рвотный эффект и у 30% испытуемых снижался эффект тошноты.
Влияние инъекций более эффективное: на 60% снизилось число людей, испытывающих эффект тошноты и на 71% снизилось число людей, испытывающих рвотный эффект.
Эффект влияния плацебо для 1 и 2 групп составлял снижение тошноты у 10% испытуемых и снижение рвотного эффекта у 29% испытуемых.
Тестирование влияния лечебного эффекта провидилось для тех же 5 по 1 разу через каждый месяц в течение 1 года. Перед каждым тестированием испытуемым 1, 2, 3, 4 групп вводили препараты плацебо и согласно изобретения, соответственно.
Для групп 2 и 4 таблетки давали на прием перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до начала тестирования.
Группам 1 и 3 вводили за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, соответственно, одноразово в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг в виде инъекции физраствор и препарат по изобретению в виде композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой.
Испытуемых не кормили за 2 часа до начала каждой процедуры тестирования.
В ходе наблюдений у испытуемых фиксировали эффекты тошноты и рвотный эффект.
Результаты испытаний отражены в таблицах 2 и 3.
Таблица 2
| Группа | Количество проявлений симптомов тошноты с течением времени | |||||||||||
| 1 месяц | 2 месяц | 3 месяц | 4 месяц | 5 месяц | 6 месяц | 7 месяц | 8 месяц | 9 месяц | 10 месяц | 11 месяц | 12 месяц | |
| 1 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | 9 | 8 | 9 | 10 | 9 | 10 | 9 |
| 2 | 10 | 9 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 9 | 9 | 9 | 9 | 9 |
| 3 | 4 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | 2 |
| 4 | 7 | 6 | 6 | 5 | 6 | 5 | 5 | 5 | 5 | 4 | 4 | 4 |
| 5 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Таблица 3
| Группа | Количество проявлений симптомов рвотного эффекта с течением времени | |||||||||||
| 1 месяц | 2 месяц | 3 месяц | 4 месяц | 5 месяц | 6 месяц | 7 месяц | 8 месяц | 9 месяц | 10 месяц | 11 месяц | 12 месяц | |
| 1 | 5 | 5 | 6 | 5 | 6 | 5 | 6 | 5 | 5 | 6 | 6 | 6 |
| 2 | 7 | 8 | 7 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| 3 | 2 | 2 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 3 | 3 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 3 | 2 | 2 | 2 |
| 5 | 9 | 8 | 9 | 8 | 9 | 8 | 9 | 9 | 8 | 9 | 9 | 9 |
По результатам испытаний следовало, что влияние эффекта плацебо на испытуемых лишь временно вызывало незначительное снижение рвотного эффекта, который затем снова проявлялся. Неизменный результат имела и 5 группа испытуемых, вообще не получавшая никаких препаратов.
Группы 3 и 4, которым вводили препараты согласно изобретения, имели выраженную положительную динамику на протяжении 1 года, которая указывала на лечебный эффект. По результатам испытаний следовало, что самое сильное влияние препарата согласно изобретения было в виде инекций, а влияние таблеток - менее эффективное, но все равно положительный эффект от использования таблеток имелся.
У 50% испытуемых к концу 1 года приема таблеток на 80% снизился рвотный эффект и у 60% испытуемых снизился эффект тошноты.
Влияние инъекций оказалось более эффективное и привело к концу года к полному устранению симпотов рвоты у 100% испытуемых, и на 80% привело к снижению числа людей, испытывающих рвотный эффект.
Таким образом, исследования показали, что заявленное изобретение имеет выраженный профилактический и лечебный эффект при укачивании.
Побочных эффектов у всех испытуемых 3 и 4 групп от приема препаратов также выявлено не было.
1. Способ профилактики укачивания, в котором используют препарат группы антигипоксантов за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки, отличающийся тем, что в качестве препарата антигипоксанта используют препарат на основе активного вещества дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола путем одноразового введения в дозировке от 3,4 до 6,7 мг/кг активного вещества.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола вводят одноразово в виде инъекции композиции в растворе натрия хлорида, смешанного с водой, содержащей NaOH при следующем соотношении массовой концентрации ингредиентов, г/л:
| Дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола | 9,5-10,5 |
| Натрий хлорид | 6,0-9,0 |
| NaOH | 0,2-1,0 |
| Вода | Остальное |
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что активное вещество дигидрохлорид моногидрат 3-(2-морфолиноэтилтио)-1,2,4-триазино[5,6-b]индола используют в виде таблеток, которые применяют перорально внутрь за 3 дня до ожидаемой вестибулярной нагрузки и однократно за 1,5 часа непосредственно до укачивания.
