Способ получения гликлазида

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, более конкретно - к способу получения гликлазида (N-(4-метилфенилсульфонил)-N'-(3-азабицикло[3.3.0]окт-3-ил)мочевины). Описываемый способ получения гликлазида включает взаимодействие тозилхлорида с цианатом щелочного металла в присутствии гетероциклического амина в среде безводного растворителя при комнатной температуре в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги с последующим введением в образующуюся реакционную смесь 3-амино-3-азабицикло[3.3.0]октана в виде свободного основания или его гидрохлорида, с использованием в реакции добавки неорганической соли или без такового, и обработку содержимого реактора кислотой и водой по окончании реакции с последующим выделением и очисткой целевого продукта. В качестве цианата щелочного металла используют цианат натрия или калия. В качестве гетероциклического амина используют производные пиридина или хинолина. Технический результат заключается в понижении стадийности технологического процесса производства до одной стадии; устранении необходимости соблюдения специальных мер промышленной безопасности за счет исключения использования опасных, токсичных и нестабильных исходных соединений и интермедиатов и проведения синтеза в условиях, не требующих применения повышенной температуры и давления, коррозионных сред и, кроме того, получение продукта высокого качества с выходом до 89%. 7 з.п. ф-лы, 15 пр.

 

Изобретение относится к области получения лекарственных средств, более конкретно к способу получения N-(4-метилфенилсульфонил)-N'-(3-азабицикло[3.3.0]окт-3-ил)мочевины, регистрационный номер CAS [21187-98-4], далее по тексту - гликлазид I.

Это соединение является производным сульфонилмочевины II поколения и используется в гипогликемических средствах для перорального применения при сахарном диабете 2 типа в виде монотерапии и в комбинациях с инсулином или другими пероральными гипогликемическими препаратами (патент Великобритании №1153982А; патент США №3501495А; Al-Omary F.A.M. Gliclazide. Profiles of Drug Substances, Excipients and Related Methodology, 2017, 42, 125-192).

Гликлазид I входит в российский перечень ЖНВЛП (Распоряжение Правительства РФ №2406-р от 12.10.2019 г., код ATX А10ВВ09) и Список основных лекарственных средств ВОЗ (21 изд., разд. 18.5.2, 2019 г.).

Существует несколько общих синтетических подходов к созданию структуры гликлазида I, которые по характеру исходного сырья, используемого для получения этой дизамещенной мочевины, можно условно разделить на 3 группы: а) синтезы на основе карбаматов; б) синтезы на основе производных мочевины/семикарбазида и в) синтезы с использованием фосгена/трифосгена (см. схему 1):

В целом, все известные методы получения гликлазида I основаны на взаимодействии пара-толуолсульфонамида [тозиламида III, X=Н], получаемого в одну стадию из пара-толу олсульфонилхлорида [тозилхлорида II, TsCl] и аммиака, или его производных (А) с 3-амино-3-азабицикло[3.3.0]октаном (V, Y=Н) [далее по тексту - бицикл V] или его производными (Б). Следует отметить, что все эти подходы являются многостадийными (не менее 2-х стадий) за счет требуемой для создания фрагмента дизамещенной мочевины предварительной модификации NH₂-группы тозиламида III и/или бицикла V заместителями X, Y (см. схему 1).

Первый синтез гликлазида I был опубликован в 1969-70 гг. (патент Великобритании №1153982А, патент США №3501495А) и осуществлен по «карбаматной» схеме, включающей взаимодействие эквимолярных количеств этил-N-тозилкарбамата (IVa), доступного из тозиламида III, и бицикла V при кипячении в безводном толуоле. Выход гликлазида I составляет 60% (см. схему 2).

Более современные варианты такого подхода включают модификацию исходных тозиламида III и бицикла V с помощью фенил- или арилхлорформиатов, при этом образующиеся карбаматы IVб и VI (см. схемы 3, 4) позволяют вести стадию окончательной сборки гликлазида I в более мягких условиях по сравнению с аналогичными карбаматами на основе простейших алкилхлорформиатов (алкил = метил, этил и др.).

В заявке на патент Индии №2663/СНЕ/2013 представлен метод синтеза гликлазида I из тозиламида III, который предварительно превращают в фенилкарбамат IVб, используемый далее без выделения из толуольного раствора в реакции с гидрохлоридом 3-амино-3-азабицикло[3.3.0]октана (V х HCl) [далее по тексту - гидрохлорид бицикла V х HCl] при комнатной температуре в присутствии триэтиламина в качестве основания (см. схему 3). Выход гликлазида I составляет 88-90% на две стадии. При использовании дихлорметана или диизопропилового эфира в качестве растворителя выход гликлазида I снижается до 75%.

В 3-х стадийном методе синтеза гликлазида I (Ambulgekar G.V. и др., Lett. Org. Chem., 2018, 15(9), 760-765) используют модификацию ароматическими хлорформиатами бицикла V, а не тозиламида III (см. схему 4) с образованием карбаматов VI, которые выделяют в индивидуальном виде. Последние вводят в реакцию с предварительно полученными и выделенными в чистом виде или генерированными в растворе полярного растворителя K- или Na-солями тозиламида М х III. Наилучший выход гликлазида I равный 70% был получен при использовании в вышеуказанной реакции калийной соли тозиламида K х III, генерированной в среде диметилсульфоксида (ДМСО), и карбамата VI, где Ar=Ph.

Таким образом, с точки зрения технологического процесса производства гликлазида I, к недостаткам методов его синтеза на основе карбаматов можно отнести стадийность (2-3 стадии из тозиламида III) и использование токсичных хлорформиатов в качестве исходных соединений, что негативно сказывается на безопасности и масштабируемости процесса.

Другой группой методов, используемых в настоящее время при промышленном производстве гликлазида I, являются синтезы на основе тозилмочевины VII, доступной из тозиламида III (см., напр., Рубцов М.В., Байчиков А.Г. Синтетические химико-фармацевтические препараты (справочник). М: Медицина, 1971, с. 140) (см. схему 5). Ее взаимодействие с бициклом V или гидрохлоридом бицикла V х HCl протекает гладко при нагревании в таких растворителях, как N,N-диметилформамид, толуол, уксусная кислота, ацетонитрил или их смесях, и сопровождается образованием гликлазида I с выходом 70-87% в зависимости от используемых условий (см., напр., Qian Ch. и др., J. Chem. Res., 2008, 11, 635-636; патент СССР №552896А3; патенты КНР №103508934А и №101235011А).

Интересной альтернативой указанной выше методологии является использование в синтезе тозил-производного семикарбазида VIII вместо тозиламида III, из которого он может быть получен с выходом 93% (см. схему 6) [международная заявка WO №2011054312А1]. Его реакция с ангидридом IX с последующим селективным восстановлением аддукта X системой NaBH₄/LiCl в тетрагидрофуране (ТГФ) приводит к гликлазиду I с выходом 45% (на две стадии).

Трансформацию тозил-производного семикарбазида VIII в гликлазид I можно также осуществить путем его реакции с цис-дибромидом XI (см. схему 7), который получают в 2-3 стадии из производных цис-циклопентан-1,2-дикарбоновой кислоты (патент КНР №102993080 В). Варьированием условий проведения этой реакции (температура, основание, растворитель) удается получить гликлазид I с выходом до 95%.

К недостаткам этих схем промышленного получения гликлазида I можно вновь отнести стадийность (2-4 стадии из тозиламида III), при этом в синтезе тозилмочевины VII из тозиламида III требуются достаточно жесткие условия (температура >100°С, твердая щелочь, хлорбензол или сплавление), что приводит к быстрому износу и коррозии используемого промышленного оборудования.

Наконец, к последней группе методов синтеза гликлазида I относятся схемы, основанные на фосгенировании исходных тозиламида III или бицикла V под действием фосгена/трифосгена, в результате которого происходит генерирование соответствующих изоцианатов или карбамоилхлоридов (XII-XV, см. схемы 8, 9), из которых гликлазид I может быть получен в достаточно мягких условиях.

Так, фосгенирование тозиламида III в зависимости от условий приводит либо к тозилизоцианату XII (избыток фосгена, нагревание реакционной массы в присутствии н-бутилизоцианата), либо к карбамоилхлориду XIII (фосген, 20-25°С, в присутствии основания), которые далее вводят в реакцию с бициклом V с образованием гликлазида I (см. схему 8). При использовании в синтезе тозилизоцианата XII выход гликлазида I не превышает 55% (патент СССР №552896А3; Cotarca L., Eckert Н. Phosgenations - A Handbook. Weinheim: Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, 2003, p. 537), а в случае карбамоилхлорида XIII - 69% (патент Японии JPH0641073A).

Фосгенирование бицикла V также может приводить как к карбамоилхлориду XIV (фосген, кипячение в дихлорметане, ДМФ в качестве катализатора), так и к изоцианату XV (трифосген, кипячение в толуоле) (см. схему 9). Оба соединения используют в реакции с тозиламидом III без выделения в связи с их ограниченной стабильностью при температуре 20-25°С. Выход гликлазида I в случае карбамоилхлорида XIV достигает 93% (патент КНР №106831536А), в случае изоцианата XV - 94% (патент КНР №102584677В).

Главной проблемой методов синтеза гликлазида I, основанных на реакциях фосгенирования исходных тозиламида III и бицикла V, является использование токсичного фосгена, при этом генерируемые соединения XII-XV весьма реакционноспособны и ограниченно стабильны, что требует быстрой и аккуратной работы с ними и соответствующего аппаратурного оформления. Поэтому, несмотря на низкую стадийность процессов (две стадии из тозиламида III и бицикла V), успешное использование трифосгена в качестве эквивалента фосгена и хорошие суммарные выходы гликлазида I, эти методы пока не получили широкого распространения в промышленности из-за сложностей, возникающих при масштабировании таких процессов.

Суммируя вышесказанное, все известные современные методы синтеза гликлазида I характеризуют следующие технологические недостатки: а) многостадийность (не менее 2-х стадий); б) наличие стадий, для которых требуется соблюдение специальных мер промышленной безопасности; в) получение продукта плохого качества непосредственно после реакции вследствие присутствия в нем примесей исходных соединений из-за неполного ее протекания или частичного его гидролиза в условиях синтеза; г) большое количество технологических операций, что негативно сказывается на суммарном выходе продукта и часто препятствует успешному масштабированию процесса, таким образом снижая его экономические показатели.

Следует отметить, что ни один из вышеперечисленных методов синтеза гликлазида I не рассматривает возможность использования в процессе доступного тозилхлорида II в качестве исходного сырья, несмотря на то, что это соединение является предшественником тозиламида III и его производных, являющихся на текущий момент ключевым исходным сырьем. В случае такого подхода произошло бы автоматическое снижение стадийности процесса, и как следствие, его упрощение и удешевление.

Задачей предлагаемого технического решения является улучшение технико- экономических показателей технологического процесса производства гликлазида I за счет применения нового метода его синтеза, исходя из тозилхлорида II, позволяющего в одну стадию получать продукт высокого качества с хорошим выходом, при этом, не используя токсичные и нестабильные исходные соединения, повышенную температуру и др.

Техническим результатом является: а) понижение стадийности технологического процесса производства до одной стадии; б) устранение необходимости соблюдения специальных мер промышленной безопасности за счет исключения использования опасных, токсичных и нестабильных исходных соединений и интермедиатов и проведения синтеза в условиях, не требующих применения повышенной температуры и давления, коррозионных сред и др.; в) получение продукта высокого качества с выходом до 89%; г) снижение количества технологических операций и, как следствие, упрощение масштабируемости процесса и повышение его технико-экономических показателей.

Технический результат достигается за счет использования способа получения гликлазида, включающего взаимодействие тозилхлорида с цианатом щелочного металла в присутствии пиридина или его производных или хинолина или его производного в среде безводного растворителя (ацетонитрила, пропионитрила или их смесей) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги с последующим введением в образующуюся реакционную смесь 3-амино-3-азабицикло[3.3.0]октана в виде свободного основания или его гидрохлорида, с использованием в реакции добавки неорганической соли или без такового, и обработку содержимого реактора кислотой и водой по окончании реакции с последующим выделением и очисткой целевого продукта.

В качестве цианата щелочного металла используют цианат натрия или калия.

В качестве производных пиридина используют 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин или

2,6-диметилпиридин; в качестве производного хинолина используют 2-метилхинолин.

В качестве неорганических солей используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или карбонат кальция; в качестве щелочных металлов используют натрий, калий или цезий.

В качестве кислоты используют муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту.

В качестве инертного газа используют азот или аргон.

В ходе оптимизации условий проведения процесса предпочтительным оказалось использование: а) от 1,1 до 1,5 мол. экв. тозилхлорида II по отношению к бициклу V или гидрохлориду бицикла V х НСl; б) от 2,0 до 2,2 мол. экв. цианата натрия или цианата калия по отношению к бициклу V или гидрохлориду бицикла V х НСl; в) от 2,5 до 4,0 мол. экв. пиридина, хинолина или их производных по отношению к бициклу V; г) от 3,5 до 5,5 мол. экв. пиридина, хинолина или их производных по отношению к гидрохлориду бицикла V х НСl; д) от 2,5 до 4,0 мол. экв. пиридина, хинолина или их производных по отношению к гидрохлориду бицикла V х НСl в случае добавки карбоната/бикарбоната (от 0,1 до 1,0 мол. экв.); е) от 7,0 до 11,0 мол. экв. карбоновой кислоты по отношению к бициклу V или гидрохлориду бицикла V х НСl на стадии обработки реакционной массы.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

А) Получение гликлазида I с использованием бицикла V (см. схему 10, примеры 1-5):

В этом подходе из коммерчески доступного гидрохлорида бицикла V х HCl предварительно выделяют свободное основание - бицикл V. Для этого в реакторе смешивают 100,0 г (0,61 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl и дихлорметан, после чего при интенсивном перемешивании и охлаждении до температуры 0-5°С к полученной суспензии добавляют порциями 25%-ный раствор аммиака в воде (125,1 г, 1,84 моль). Через 30 мин органическую фазу отделяют, водную экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические вытяжки промывают водой и высушивают сульфатом натрия. Растворитель удаляют при пониженном давлении и получают 72,5 г (93%) бицикла V в виде желтоватого масла с чистотой 98,1% по данным ГЖХ, которое используют далее без дополнительной очистки.

Спектральные данные: масс-спектр (EI, 70 eV): m/z (%): 127 [M+1] (15), 126 [М] (95), 125 [М-1] (100), 110 (10), 95 (15), 81 (50), 79 (40), 67 (70), 58 (95), 42 (90), 39 (50), 28 (25).

Свободное основание (бицикл V) обладает ограниченной стабильностью при комнатной температуре в присутствии воздуха, поэтому его следует хранить при температуре -20 - 0°С в атмосфере инертного газа.

Пример 1.

В реактор в атмосфере азота помещают тозилхлорид II (10,0 г, 52,5 ммоль, 1,4 мол. экв.), цианат натрия (5,1 г., 78,8 ммоль, 2,1 мол. экв.) и безводный ацетонитрил. К полученной суспензии при интенсивном перемешивании добавляют пиридин (8,9 г, 0,11 моль, 3,0 мол. экв.), поддерживая температуру реакционной массы в интервале 20-25°С. Содержимое реактора перемешивают при температуре 20-25°С в течение 2-3 ч, после чего к смеси добавляют бицикл V (4,7 г, 37,5 ммоль, 1,0 мол. экв.) и продолжают перемешивание еще в течение 2-3 ч (ТСХ-контроль). Далее к полученной смеси добавляют по каплям 70%-ный водный раствор уксусной кислоты (22,5 г, 0,26 моль, 7 мол. экв.) и воду. Через 30 мин полученную суспензию фильтруют, осадок продукта на фильтре промывают водой и высушивают на воздухе до постоянной массы. Получают 10,3 г (85% в расчете на бицикл V) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка с т.пл. 168,5-169,0°С и чистотой 99,1% (по данным ВЭЖХ).

В зависимости от характера дальнейшего использования целевого продукта его дополнительная очистка может быть выполнена путем перекристаллизации из спирта, ацетона или этилацетата с получением гликлазида I с чистотой 99,5-99,8% (по данным ВЭЖХ) и количественным содержанием не менее 99,5% по данным потенциометрического титрования хлорной кислотой.

Структура полученного гликлазида I подтверждена на основании комплекса спектральных данных. ИК-спектр (в порошке, ν, см^-1): 3269 ср (N-H), 3192 сл, 3110 сл, 2932 ср, 2867 ср, 2836 сл, 1707 с (С=O), 1596 ср, 1431 с, 1345 с, 1309 ср, 1278 ср, 1240 ср, 1162 с, 1087 с, 1040 ср, 995 с, 918 с, 811 ср; ¹Н ЯМР-спектр (500 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 8,88-8,71 (уш. м, 1Н, NH), 7,92 (д, 2Н, J=8,0 Гц, CH(аром.)), 7,29 (д, 2Н, J=8,0 Гц, CH(аром.)), 6,44-6,35 (уш. м, 1H NH), 3,35-3,18 (м, 1H, CHN), 2,85-2,73 (м, 1H, CHN), 2,64-2,48 (м, 3Н, 2CHN+CH), 2,42 (с, 3Н, СН₃), 2,04-1,94 (м, 1H, СН), 1,94-1,81 (м, 1Н, СН), 1,75-1,29 (м, 5Н, СН); УФ-спектр: λ_макс=228 нм (с=1,0 мг/100 мл МеОН); масс-спектр (APCI): [М+Н]⁺: 324,2.

Пример 2.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 4,7 г (37,5 ммоль) бицикла V. Отличие состояло в использовании цианата калия (6,1 г, 75 ммоль) вместо цианата натрия, 2-пиколина (12,2 г, 0,13 ммоль) вместо пиридина и муравьиной кислоты (13,8 г, 0,3 моль) вместо 70%-ного водного раствора уксусной кислоты. Получают 10.0 г (82%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 3.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 9,4 г (74,5 ммоль) бицикла V. Отличие состояло в том, что реакцию проводили на воздухе без доступа влаги и использовали пропионовую кислоту (38,6 г, 0,52 моль) вместо 70%-ного водного раствора уксусной кислоты. Получают 19,5 г (81%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 4.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 9,4 г (74,5 ммоль) бицикла V. Отличие состояло в использовании аргона в качестве инертного газа, 1,2 мол. экв. тозилхлорида II (17,0 г, 89,4 ммоль) вместо 1,4 мол. экв. и хинолина (28,4 г, 0,22 моль) вместо пиридина. Получают 18,9 г (78%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 5.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 1 с загрузкой 4,7 г (37,5 ммоль) бицикла V. Отличие состояло в использовании безводного пропионитрила в качестве растворителя, цианата калия (6,1 г, 75 ммоль) вместо цианата натрия и масляной кислоты (23,1 г, 0,26 моль) вместо 70%-ного водного раствора уксусной кислоты. Получают 10.1 г (83%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Б) получение гликлазида I с использованием гидрохлорида бицикла V х HCl (см. схему 11, примеры 6-10):

Пример 6.

В реактор в атмосфере азота помещают тозилхлорид II (25,0 г, 0,13 моль, 1,3 мол. экв.), цианат натрия (13,0 г., 0,2 моль, 2,0 мол. экв.) и безводный ацетонитрил. К полученной суспензии при интенсивном перемешивании добавляют 2-пиколин (46,6 г, 0,50 моль, 5,0 мол. экв.), поддерживая температуру реакционной массы в интервале 20-25°С. Содержимое реактора перемешивают при температуре 20-25°С в течение 2-3 ч, после чего к смеси порциями добавляют гидрохлорид бицикла V х HCl (16,4 г, 0,10 моль, 1,0 мол. экв.) и продолжают перемешивание еще в течение 2-3 ч (ТСХ-контроль). Далее к полученной смеси добавляют по каплям муравьиную кислоту (46,0 г, 1,0 моль, 10 мол. экв.) и воду. Через 30 мин полученную суспензию фильтруют, осадок продукта на фильтре промывают водой и йысушивают на воздухе до постоянной массы. Получают 29,1 г (89% в расчете на гидрохлорид бицикла V х HCl) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка с чистотой 99,2% (по данным ВЭЖХ). Спектральные и аналитические характеристики гликлазида I полностью идентичны таковым, представленным в примере 1.

Пример 7.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 6 с загрузкой 16,4 г (0,10 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании цианата калия (17,2 г, 0,21 моль) вместо цианата натрия, пиридина (35,6 г, 0,45 моль) вместо 2-пиколина и 70%-ного водного раствора уксусной кислоты (85,6 г, 1,0 моль) вместо муравьиной кислоты. Получают 28,5 г (87%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 8.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 6 с загрузкой 8,2 г (0,05 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании смеси безводных ацетонитрила и пропионитрила (1:1) в качестве растворителя, 2-метилхинолина (35,8 г, 0,25 моль) вместо 2-пиколина и пропионовой кислоты (33,3 г, 0,45 моль) вместо муравьиной кислоты. Получают 14,0 г (86%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 9.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 6 с загрузкой 8,2 г (0,05 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в том, что реакцию проводили на воздухе без доступа влаги, использовали 1,2 мол. экв. тозилхлорида II (11,4 г, 0,06 моль) вместо 1,3 мол. экв., 2,6-диметилпиридин (26,8 г, 0,25 моль) вместо 2-пиколина и 70%-ный водный раствор уксусной кислоты (34,3 г, 0,4 моль) вместо муравьиной кислоты. Получают 13,1 г (80%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 10.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 6 с загрузкой 16,4 г (0,10 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании пропионитрила в качестве растворителя, цианата калия (17,2 г, 0,21 моль) вместо цианата натрия и 3-пиколина (46,6 г, 0,5 моль) вместо 2-пиколина. Получают 28,3 г (87%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

В) получение гликлазида I с использованием гидрохлорида бицикла V х HCl в присутствии карбонатов/гидрокарбонатов щелочных металлов и карбоната кальция (см. схему 12, примеры 11-15):

Пример 11.

В реактор в атмосфере аргона помещают тозилхлорид II (18,6 г, 0,10 моль, 1,3 мол. экв.), цианат калия (12,2 г., 0,15 моль, 2,0 мол. экв.) и безводный пропионитрил. К полученной суспензии при интенсивном перемешивании добавляют пиридин (17,8 г, 0,23 моль, 3,0 мол. экв.), поддерживая температуру реакционной массы в интервале 20-25°С. Содержимое реактора перемешивают при температуре 20-25°С в течение 2-3 ч, после чего к смеси порциями добавляют гидрохлорид бицикла V х HCl (12,2 г, 0,075 моль, 1,0 мол. экв.) и карбонат натрия (4,0 г, 0,038 моль, 0,5 мол. экв.). После 2-3 ч при комнатной температуре (ТСХ-контроль) к полученной смеси добавляют по каплям пропионовую кислоту (44,4 г, 0,6 моль, 8 мол. экв.) и воду. Через 30 мин полученную суспензию фильтруют, осадок продукта на фильтре промывают водой и высушивают на воздухе до постоянной массы. Получают 21,7 г (89% в расчете на гидрохлорид бицикла V х НСl) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка с чистотой 99,2% (по данным ВЭЖХ). Спектральные и аналитические характеристики гликлазида I полностью идентичны таковым, представленным в примере 1.

Пример 12.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 11 с загрузкой 18,3 г (0,11 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании ацетонитрила в качестве растворителя, цианата натрия (15,0 г, 0,23 моль) вместо цианата калия, 4-пиколина (35,9 г, 0,39 моль) вместо пиридина, карбоната калия (6,1 г, 0,04 моль) вместо карбоната натрия и муравьиной кислоты (50,6 г, 1,1 моль) вместо пропионовой кислоты. Получают 32,1 г (88%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 13.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 11 с загрузкой 12.2 г (0,075 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в том, что реакцию проводили на воздухе без доступа влаги, использовали ацетонитрил в качестве растворителя, хинолин (29,1 г, 0,23 моль) вместо пиридина, гидрокарбонат натрия (4,4 г, 0,05 моль) вместо карбоната натрия и 70%-ный водный раствор уксусной кислоты (57,9 г, 0,68 моль) вместо пропионовой кислоты. Получают 20,0 г (83%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 14.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 11 с загрузкой 10,0 г (0,061 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании аргона в качестве инертного газа, смеси безводных ацетонитрила и пропионитрила (1:1) в качестве растворителя, 2,6-диметилпиридина (23,1 г, 0,22 моль) вместо пиридина, карбоната Кальция (3,1 г, 0,03 моль) вместо карбоната натрия и масляной кислоты (37,6 г, 0,43 моль) вместо пропионовой кислоты. Получают 16,8 г (85%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

Пример 15.

Способ получения гликлазида I осуществлялся аналогично примеру 11 с загрузкой 18.3 г (0,11 моль) гидрохлорида бицикла V х HCl. Отличие состояло в использовании 1,2 мол. экв. тозилхлорида II (25,7 г, 0,14 моль) вместо 1,3 мол. экв., 2-метилхинолина (48,3 г, 0,34 моль) вместо пиридина и гидрокарбоната цезия (6,4 г, 0,03 моль) вместо карбоната натрия. Получают 30,5 г (84%) гликлазида I в виде белого кристаллического порошка.

В результате использования предлагаемого способа получения гликлазида I удается а) понизить стадийность технологического процесса производства до одной стадии;

б) устранить необходимость соблюдения специальных мер промышленной безопасности за счет исключения использования опасных, токсичных и нестабильных исходных соединений и интермедиатов и проведения синтеза в условиях, не требующих применения повышенной температуры и давления, коррозионных сред и др.;

в) получить продукт высокого качества с выходом 78-89% в зависимости от условий проведения процесса;

г) снизить количество технологических операций и, как следствие, упростить масштабируемость процесса и повысить его технико-экономические показатели.

1. Способ получения гликлазида, включающий взаимодействие тозилхлорида с цианатом щелочного металла в присутствии пиридина или его производных или хинолина или его производного в среде безводного растворителя (ацетонитрила, пропионитрила или их смесей) при комнатной температуре в атмосфере инертного газа или на воздухе без доступа влаги с последующим введением в образующуюся реакционную смесь 3-амино-3-азабицикло[3.3.0]октана в виде свободного основания или его гидрохлорида, с использованием в реакции добавки неорганической соли или без такового, и обработку содержимого реактора кислотой и водой по окончании реакции с последующим выделением и очисткой целевого продукта.

2. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве цианата щелочного металла используют цианат натрия или калия.

3. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве производных пиридина используют 2-пиколин, 3-пиколин, 4-пиколин или 2,6-диметилпиридин.

4. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве производного хинолина используют 2-метилхинолин.

5. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве неорганических солей используют карбонаты или гидрокарбонаты щелочных металлов или карбонат кальция.

6. Способ получения гликлазида по п. 5, отличающийся тем, что в качестве щелочных металлов используют натрий, калий или цезий.

7. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве кислоты используют муравьиную кислоту, уксусную кислоту, пропионовую кислоту или масляную кислоту.

8. Способ получения гликлазида по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного газа используют азот или аргон.