1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия и способ его получения

Настоящее изобретение относится к 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I

Также предложен способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I. Технический результат: получено новое органическое соединение, обладающее противовоспалительной активностью, вследствие чего может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 4 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: новому веществу из класса гетероциклических систем - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-оляту натрия формулы I и к способу его получения. Соединение может быть использовано в фармации в качестве потенциального противовоспалительного средства.

В патентных источниках описаны 5-замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оны (II). Данные соединения получены в результате взаимодействия N-фенилбензолкарбоксимидамида (III) с замещенными пропандиоилдихлоридами (IV) в соотношении 1:1,3 в среде абсолютного o-ксилола [Патент №2738605, Российская Федерация, МПК C07D 239/54, 5-Замещенные-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4-(3Н)-оны и способ их получения].

где: R=CH3(II а - 6-гидрокси-5-метил-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=C4H9(II б - 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он);

R=С6Н5 (II в - 6-гидрокси-2,3,5-трифенилпиримидин-4(3Н)-он).

Очень низкая растворимость данных соединений (II а-в) в воде является существенным недостатком с позиции создания новых лекарственных средств. Решением этой проблемы может стать изменение баланса липофильно-гидрофильных характеристик соединений. Этого можно достичь как путем введения в их молекулы заместителей, меняющих их транспорт и биодоступность в организме, так и получением солей, обладающих высокой растворимостью.

Из патентной и научно-технической литературы не выявлены ни способы получения нового, заявляемого авторами соединения, ни сама структура.

Задачей предполагаемого изобретения является получение нового неописанного в литературе водорастворимого соединения - 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (исследуемое соединение), которое позволит расширить ассортимент потенциальных противовоспалительных средств.

Техническими результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение нового водорастворимого соединения формулы I; разработка способа его синтеза.

Синтез 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I) осуществлен в результате кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном (V) и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.

Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия изучен и проведен в лабораторных условиях.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции и температура плавления приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2 и 3.

Пример 1. Получение 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия (I).

В плоскодонной колбе емкостью 100 мл суспендируют 10 г (31,25 ммоль) 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-она в 40 мл воды и перемешивают в течение 15 минут. Затем к полученной суспензии прибавляют 1,25 г (31,25 ммоль) гидроксида натрия, предварительно растворенного в 30 мл воды. Смесь перемешивают еще 15 минут и фильтруют. Фильтрат упаривают с помощью роторного испарителя при 40-45°С и давлении 80-96 mbar. Полученное твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 30 минут. Полученный продукт белого цвета составлял 8,97 г, 84% от теоретического из расчета на 5- бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-он. Температура плавления 237-239°С.

Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C20H19N2NaO2. Найдено %: С - 69,9; Н - 5,5; N - 8,1; О - 9,2. Вычислено %: С - 70,16; Н - 5,59; N - 8,18; O - 9,35.

Его строение было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР 13С, а также подтверждено масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (1Н, DMSO-d6, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольных колец (7.03 - 7.24 м.д.), сигнала протонов группы «СН3» (0,89 (t, J=7.2 Hz, 3Н)) и сигналов групп «СН2» в области 1,24 - 2,3 м.д.

В спектре ЯМР С13 полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода бензольных колец в области 127.19-140.09 м.д., сигнал метальной группы - 14.73 м.д. и сигналы метиленовых групп в области 23.19-31.17 м.д. В слабом поле при 163.10 м.д. и 170.93 м.д. наблюдаются сигналы атомов углерода «-С=O» и «-C-O-Na+» соответственно, а также сигналы атомов углерода С2 - 154.99 м.д. и С5 - 96.51 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=342).

Пример 2. Изучение противовоспалительной активности соединения I.

Все эксперименты проводили в соответствии с Национальным стандартом Российской Федерации ГОСТ Р-53434-2009 «Принципы надлежащей лабораторной практики», Приказом Минздрава РФ от 01.04.16 г. №199 н "Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики". Лабораторных животных содержали в стандартных условиях центра экспериментальной фармакологии: обычный пищевой рацион, свободный доступ к питьевой воде. Все опытные и контрольные животные были взяты из одного привоза и прошли карантин в течение 14 суток. Все манипуляции, проводимые на крысах, были рассмотрены и одобрены на заседании биоэтической комиссии ФГБОУ ВО СПХФУ Минздрава России.

Для экспериментальной оценки противовоспалительной активности были использованы две модели: «формалиновый отек лап мышей» и «ватная гранулема у крыс».

Для моделирования «формалинового отека» брали белых мышей-самцов массой 18-22 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Особям контрольной группы вводили только 2% формалин. Животные опытных групп получали исследуемое соединение и препарат сравнения, которые вводили внутрибрюшинно за 1 час до начала эксперимента. Острый отек вызывали субплантарным введением (под подошвенный апоневроз) 2% раствора формалина в количестве 0,5 мл каждому животному. Исследуемое соединение вводили внутрибрюшинно в дозе 20 мг/кг. Препарат сравнения - диклофенак вводили тем же путем в дозе 12.6 мг/кг. Выраженность отека оценивали по изменению толщины лапки (мм) с помощью электронного штангенциркуля до и через 1, 2, 24 и 48 часов после введения раствора формалина. Противовоспалительную активность исследуемых соединений выражали в % угнетения воспаления по формуле:

где S1 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S2 - толщина лапки, измеренной до введения формалина у животного, получавшего исследуемый препарат; S3 - толщина лапки, измеренной через определенный промежуток времени после введения формалина у контрольного животного; S4 - толщина лапки до введения формалина у контрольного животного (табл. 3).

Для моделирования «ватной гранулемы» брали белых крыс-самок массой 280-320 грамм, из которых были сформированы 3 группы по 10 особей в каждой. Крысам, находящимся под хлоралгидратным наркозом (300 мг/кг), в области спины выбривали шерсть и делали продольный надрез кожи и подкожной клетчатки. Затем пинцетом в подкожной клетчатке формировали полость, в которую помещали стерильный ватный шарик (15 мг) и накладывали 1 шов. Испытуемый препарат в виде натриевой соли (I) (в дозе 33.3 мг/кг) и препарат сравнения (диклофенак в дозе 6.32 мг/кг) вводили внутрибрюшинно 1 раз в сутки в течение 7 дней. Контрольной группе в течение 7 дней внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. На 8 день имплантированный шарик с образовавшейся фиброзно-грануляционной тканью извлекали и высушивали до постоянной массы при 60°С. Противовоспалительную активность оценивали по расчетным величинам массы гранулемы, характеризующим воспаление (табл. 4).

1. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I

2. 1,2-Дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олят натрия формулы I по п. 1, обладающий противовоспалительной активностью.

3. Способ получения 1,2-дифенил-5-бутил-6-оксо-1,6-дигидропиримидин-4-олята натрия формулы I по п. 1 путем кислотно-основного взаимодействия между 5-бутил-6-гидрокси-2,3-дифенилпиримидин-4(3Н)-оном и эквимолярным количеством гидроксида натрия при перемешивании в течение 30 минут с последующим выделением целевого продукта путем упаривания водного раствора при температуре 40-45°С.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к улучшенному способу получения (S)-2-(4-хлорфенил)-1-(4-((5R,7R)-7-гидрокси-5-метил-6,7-дигидро-5H-циклопента[d]пиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил)-3-(изопропиламино)-пропан-1-она соответствующему формуле IX (ипатасертибу), которое является ингибитором АКТ и может быть использовано при лечении солидных опухолей, рака желудка и рака предстательной железы.

Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям[Химическая формула 1] где[Химическая формула 2] представляет собой Y1 и Y2, каждый независимо, представляют собой N(RY) или O; Z1 представляет собой C(R4) или N; Z2a представляет собой C(R5a) или N; Z2b представляет собой C(R5a)(R5a') или N(R5b); Z2c представляет собой C(R5a) или N; Z3a представляет собой C(R6) или N; при условии, что, когда Z1 представляет собой N, тогда каждый из Z2a, Z2b и Z2c представляет собой C(R5a); когда Z1 представляет собой C(R4), тогда Z2c представляет собой N; и когда Z2a представляет собой N, тогда Z3a представляет собой C(R6); RY, каждый независимо, представляет собой атом водорода, гидрокси, циано, незамещенный алкил, незамещенный алкилокси; R4 и R6, каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси; R5a и R5a', каждый независимо, представляют собой атом водорода, галоген, карбокси, карбамоил, циано, замещенный или незамещенный алкил, где заместители выбраны из алкилокси и гидрокси, незамещенный алкилокси; R5b представляет собой незамещенный алкил; R1 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами галогена и необязательно замещенный одним или более одинаковыми или различными заместителями, выбранными из алкила, галогеналкила, алкилокси; R2a, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2b, каждый независимо, представляет собой атом водорода; X представляет собой N(R7a); R7a представляет собой атом водорода; R2c, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R2d, каждый независимо, представляет собой атом водорода; R3 представляет собой группу, представленную формулой[Химическая формула 3] где Кольцо B представляет собой бензол или пиридин; Кольцо С представляет собой циклопентан; n равен 1; m представляет собой целое число от 0 до 1; p1 представляет собой целое число от 0 до 2; p2 равен 1 (значения остальных радикалов представлены в п.1 формулы), которые обладают антагонистической активностью в отношении рецептора P2X7.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидинов формулы (I) , где R является C1-C4 алкилом, включающий i) контакт 4-хлор-2,5-диалкоксипиримидина формулы , с солью цианамида в полярном апротонном растворителе с получением 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина формулы ; ii) контакт 2,5-диалкокси-4-цианоаминопиримидина с гидроксиламином либо в виде свободного основания, либо в виде соли гидроксиламина в присутствии основания с получением 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина формулы ; и iii) циклизацию 2,5-диалкокси-4-гидроксигуанидинилпиримидина обработкой с алкилхлорформиатом с получением 2-амино-5,8-диалкокси[1,2,4]триазоло[1,5-c]пиримидина (I).

Изобретение относится к новым N-(пирид-4-ил)амидам и N-(пиримидин-4-ил)амидам формулы (1) или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают свойствами ингибитора андрогенного рецептора. Соединения могут быть использованы для фармацевтической или косметической композиции для лечения андроген-зависимого заболевания или расстройства.

Изобретение относится к соединению формулы I, где R1 представляет собой -OR7; R2 представляет собой Н; X выбран из пиразола, триазола, бензотриазола, тетразола, оксазола, изоксазола, тиазола, пиридазина, пиримидина и пиридилтриазола; R3 отсутствует или выбран из Н; галогена; -С0-5алкилен-ОН; -С1-6алкила; -С3-7циклоалкила; -С0-2алкилен-О-С1-6алкила; -C(O)R20; -С0-1алкилен-COOR21; -С(О)NR22R23; -NHC(O)R24; =O; фенила, необязательно замещенного одной или двумя группами, независимо выбранными из галогена, -ОСН3, -NHC(O)CH3 и фенила; нафталенила; пиридинила; пиразинила; и R3, когда он присутствует, соединен с атомом углерода; R4 выбран из Н; -ОН; -C1-2алкилен-COOR35; -пиридинила; и фенила или бензила, необязательно замещенного одной или более группами, выбранными из галогена и -ОСН3; и R4, когда он присутствует, соединен с атомом углерода или атомом азота; а равен 0; или а равен 1; и R5 выбран из галогена и -CN; b равен 0; или b равен 1, и R6 выбран из Cl, F, -ОН, -СН3, -ОСН3 и -CF3; или b равен 2, и R6 каждый независимо выбран из галогена, -ОН, -СН3, или -ОСН3, или b равен 3, и R6 каждый независимо выбран из галогена или -СН3; R7 выбран из Н, -С1-8алкила, -С1-3алкилен-С6-10арила, -С0-6алкиленморфолинила или диоксол-2-онметила, формулы (а); или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к улучшенному способу получения азоксистробина взаимодействием соединения формулы (II): с 2-цианофенолом или его солью в присутствии от 2,5 до 40 моль.% 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана и акцептора кислоты, где W представляет метил(Е)-2-(3-метокси)акрилатную группу С(СО 2СН3)=СНОСН3.

Изобретение относится к новым (пиримидин-2-ил) метилкетонам формулы (I) и новому способу их получения. .

Изобретение относится к новому способу получения ранее неизвестных 1-(пиримидин-2-ил)пропан-2-онов общей формулы в которой R в каждом случае обозначает C 1-С10алкильную группу. .

Изобретение относится к области медицины, конкретно к онкологии. Способ комбинированного лечения операбельного рака желудка с позитивным PDL-статусом включает проведение курсов предоперационной химиотерапии по схеме доцетаксел в дозе 50 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, оксалиплатин в дозе 85 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, лейковорин в дозе 200 мг/м2 внутривенно капельно в 1 день, длительность инфузии 2 часа, фторурацил в дозе 2600 мг/м2 с интервалом между курсами 14 дней, пембролизумаб 200 мг в/в капельно в 1 день и оперативное лечение.
Наверх