Периваскулярный водный индекс и его применение для прогнозирования смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий

Группа изобретений относится к медицине. Способ определения периваскулярного водного индекса (PVWi) кровеносного сосуда предусматривает: (i) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины сосуда, для определения общего объема вокселей воды в пределах окна ослабления вокруг ослабления для воды в пределах периваскулярного пространства на заранее определенном расстоянии от наружной стенки сосуда и (ii) коррекцию общего объема вокселей воды на объем сосуда посредством деления общего объема вокселей воды, определенного на стадии (i), на общий периваскулярный объем. Применяют периваскулярный водный индекс (PVWi) в качестве функционального биологического маркера воспаления сосудов. Способ прогнозирования риска смертности или риска у пациента, страдающего от кардиального события, предусматривает: (a) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии (КТ) вдоль длины кровеносного сосуда, для определения: (i) кальциевого индекса (Calcium-i) и/или (ii) индекса фиброзных бляшек (FPi) и по меньшей мере одного из (iii) коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAI_PVAT); (iv) периваскулярного водного индекса (PVWi) и/или (v) коэффициента ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAI_EpAT); и (b) сравнение каждого из значений, определенных в (a), с заранее определенным разделительным значением или применение абсолютного значения каждой переменной с целью получения выходного значения, которое указывает на риск того, что пациент страдает от кардиального события. Применение данной группы изобретений позволит неинвазивно выявить воспаления сосудов и обеспечит возможность выявления пациентов, которые имеют риск того, что страдают от серьезных кардиальных событий. 4 н. и 22 з.п. ф-лы, 9 ил., 4 табл., 1 пр.

 

Область техники

Настоящее изобретение относится к новым биологическим маркерам риска сердечно-сосудистых заболеваний и способам прогнозирования смертности по всем причинам и кардиальных событий, в том числе смертности от кардиальных событий.

Уровень техники

Атеросклероз представляет собой прогрессирующий процесс, при котором стенка артерии утолщается в результате прорастания и накопления лейкоцитов. Этот воспалительный процесс приводит в результате к бляшкам внутри стенки сосуда, содержащим живые лейкоциты, дебрис из мертвых клеток и жировые отложения, включающие в себя холестерин и триглицериды.

Стабильные атеросклеротические бляшки, которые проявляются бессимптомно, как правило, богаты внеклеточным матриксом и гладкомышечными клетками, в то время как нестабильные бляшки богаты макрофагами и пенистыми клетками, а внеклеточный матрикс, отделяющий очаг поражения от просвета артерии (также известный как фиброзная покрышка), обычно является мягким и склонным к разрыву. Разрывы фиброзной покрышки в конечном итоге вызывают образование сгустка крови в просвете, и такие сгустки могут закупоривать артерии или отрываться, двигаться по кровотоку и, в конечном счете, закупоривать меньшие нижележащие сосуды, вызывая тромбоэмболию. Хронически увеличивающиеся бляшки часто проявляются бессимптомно до тех пор, пока закупоривание сосуда (стеноз) не является достаточно сильным, чтобы кровоснабжение нижележащей ткани было недостаточным.

Атеросклероз протекает бессимптомно в течение десятилетий, поскольку артерии расширяются во всех местах с бляшками, и кровоток не подвергается отрицательному воздействию немедленно. Действительно, разрывы бляшек также протекают бессимптомно, если они не приводят в результате к достаточному сужению или перекрытию артерии, которое затрудняет ток крови к различным органам, чтобы вызывать симптомы. Как правило, заболевание диагностируют только тогда, когда пациент подвергается воздействию других сердечно-сосудистых нарушений, таких как инсульт или инфаркт миокарда. Атеросклероз с клиническими проявлениями, как правило, ассоциируют с мужчинами в возрасте после 40 лет и женщинами в возрасте 50-60 лет. На субклиническом уровне заболевание начинает проявляться в детстве, и заметные признаки могут начинать проявляться в период полового созревания. Несмотря на то что заболевание коронарных артерий является более распространенным у мужчин, нежели у женщин, атеросклероз мозговых артерий и инсульты в равной степени поражают оба пола.

Атеросклероз может вызывать сужение коронарных артерий, которые отвечают за подачу насыщенной кислородом крови в сердце, и это может давать симптомы, такие как боль в груди при стенокардии, одышка, потливость, тошнота, головокружение или вертиго, удушье или учащенное сердцебиение. Сердечные аритмии также могут приводить в результате к сердечной ишемии. Атеросклероз, который вызывает сужение в сонных артериях, которые поставляют кровь в головной мозг и шею, может давать симптомы, такие как ощущение слабости, неспособность ясно мыслить, затрудненность речи, чувство головокружения и затруднения при ходьбе или выпрямлении, нечеткость зрения, онемение лица, рук и ног, сильная головная боль и потеря сознания. Эти симптомы также могут присутствовать при инсульте, который вызван заметным сужением или перекрытием артерий, идущих к головному мозгу, что ведет к ишемии головного мозга и гибели клеток в головном мозге. Также могут поражаться периферические артерии, которые поставляют кровь к ногам, рукам и тазу. Симптомы могут включать в себя онемение в пораженных конечностях, а также боль. Образование бляшек также может происходить в почечных артериях, которые поставляют кровь в почки. Возникновение и накопление бляшек приводит к уменьшенному току крови в почках и хроническому заболеванию почек, которое, как и во всех остальных областях, как правило, протекает бессимптомно до поздних стадий.

Воспаление сосудов является ключевым признаком при атерогенезе, и оно играет критически важную роль в стабильности атеросклеротических бляшек, запуская разрыв бляшки, что ведет к острому коронарному синдрому (см. Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-26, и Major AS et al Circulation 2011;124:2809-11). Важно, что более 50% случаев острого коронарного синдрома вызваны сильно воспаленными, но незначительными с анатомической точки зрения атеросклеротическими бляшками (Fishbein MC et al. Circulation 1996;94:2662-6), которые не могут быть идентифицированы с помощью любого из существующих клинических диагностических тестов.

Раннюю неинвазивную диагностику воспаления сосудов провозгласили «святым Граалем» диагностики сердечно-сосудистых заболеваний, и она может помочь улучшить стратификацию по риску при первичной и вторичной профилактике. Тем не менее, современные способы из уровня техники для диагностики воспаления сосудов и прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний являются неоптимальными и имеют несколько ограничений. Циркулирующие биологические маркеры воспаления (например, CRP, TNF-α) имеют ограниченную ценность в прогнозировании риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они не являются специфическими для сердечно-сосудистой системы и характеризуются слабой корреляцией с локальным воспалением сосудов (см. Weintraub et al., Eur Heart J 2000;21:958-60; Lee R et al. Current medicinal chemistry 2012;19:2504-20; и Margaritis M et al. Circulation 2013;127:2209-21).

В области визуализации сердечно-сосудистой системы прогностическая ценность коронарного кальциевого индекса Агатстона, измеряемого с помощью КТ, стала общепринятой. Тем не менее кальциноз коронарных артерий является необратимым процессом, который не изменяется в ответ на соответствующую лекарственную терапию (например, статинами) (Alexopoulos N et al., Journal of the American College of Cardiology 2013;61:1956-61). На самом деле кальцифицированные бляшки считаются более стабильными и с меньшей вероятностью подвергаются разрыву по сравнению с бляшками с признаками высокого риска, такими как фиброатеромы с тонкой покрышкой и крупная некротическая сердцевина (Huang H et al., Circulation 2001;103:1051-6). Было показано, что выявление всех признаков бляшек с высоким риском, таких как микрокальцификация, крупная некротическая сердцевина или положительное ремоделирование на КТ-ангиограммах, прогнозирует будущие кардиальные события (Hecht HS et al. JACC Cardiovasc Imaging 2015;8:1336-9; и Saremi F et al., AJR Am J Roentgenol 2015;204:W249-60), но на надежность способа оказывает влияние компетентность наблюдателя, а также условия и параметры КТ, в том числе пространственная разрешающая способность (Maurovich-Horvat P et al., Nat Rev Cardiol 2014;11:390-402; и Fleg JL et al. JACC Cardiovasc Imaging 2012;5:941-55).

Более новые инвазивные способы, такие как оптическая когерентная томография (OCT) и внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS), были более успешными в выявлении бляшек с высоким риском, но являются инвазивными, требующими больших затрат, несут небольшой, но достаточно значимый риск осложнений во время проведения процедуры (Bezerra HG et al., JACC Cardiovasc Interv 2009;2:1035-46; и McDaniel MC et al., JACC Cardiovasc Interv 2011;4:1155-67) и, следовательно, не являются приемлемыми для первичной профилактики и широкого скрининга индивидов с низким риском. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18F-FDG (фтордезоксиглюкоза) требует больших затрат, ассоциирована со значительно более высокими уровнями лучевой нагрузки по сравнению с КТ отдельно, не является легкодоступной и ограничивается поглощением миокардом радиоактивной метки, что приводит в результате к значительному фоновому шуму (Joshi NV et al., Lancet 2014;383:705-13; и Rogers IS et al., Curr Cardiol Rep 2011;13:138-44). Даже введение более новых радиоактивных меток (таких как 18F-NaF), несмотря на перспективность, вносит многие из ограничений традиционной визуализации с помощью ПЭТ, в том числе, без ограничения, значительную лучевую нагрузку, ограниченную доступность и отсутствие продемонстрированной ценности в первичной или даже вторичной профилактике (Joshi NV et al., Lancet 2014;383:705-13).

Периваскулярная жировая ткань (PVAT) окружает (коронарные) артерии и может быть вовлечена в локальную стимуляцию образования атеросклеротической бляшки. PVAT можно количественно оценить с применением ряда методик, в том числе, например, эхокардиографии, компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ). Количество PVAT коррелирует с некоторыми параметрами метаболического синдрома, в том числе с увеличенной окружностью талии, гипертриглицеридемией и гипергликемией, а также с коронарным атеросклерозом. Давно известно, что PVAT секретирует провоспалительные белки и вызывает воспаление стенки артерии. Устоявшееся понимание патологии атерогенеза в стенке сосуда заключалось в том, что он стимулируется извне, и предполагали, что PVAT играет ключевую роль в этом процессе.

Недавно стало ясно, что воспаление сосудов и окислительный стресс имеют способность к воздействию на биологические характеристики PVAT, поскольку стенка сосуда высвобождает медиаторы, способные оказывать паракринный эффект на соседнюю PVAT (см., например, Margaritis et al., Circulation 2013; 127(22):2209-21). Это наблюдение контрастировало с классической теорией, в соответствии с которой PVAT посылает паракринные сигналы к стенке сосуда. Теперь понятно, что биологические характеристики PVAT определяются под действием сигналов, получаемых от кровеносного сосуда, который она окружает, и характеристика PVAT может обеспечить полезную информацию, касающуюся биологических характеристик и здоровья этого кровеносного сосуда.

В международной заявке WO 2016/024128 было продемонстрировано, что количественно определяемая рентгеновская плотность периваскулярной ткани (QRPVAT), которая также известна и называется в данном документе коэффициентом ослабления для жира в периваскулярной ткани (FAIPVAT), является положительно связанной с присутствием заболевания коронарных артерий (CAD) и объемом фиброзной бляшки в проксимальной RCA (правая коронарная артерия) независимо от присутствия кальция в коронарных артериях. В рамках того же исследования авторы настоящего изобретения также показали, что FAIPVAT динамически изменяется в ответ на локальный разрыв проблемного очага у пациентов с острым MI (инфаркт миокарда) и может служить признаком, отличающим проблемные очаги от очагов, не являющихся источником проблем. Эти наблюдения подтверждают гипотезу авторов настоящего изобретения о том, что FAIPVAT может функционировать в качестве динамического биологического маркера воспаления сосудов и риска сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечивать диагностическую и прогностическую информацию помимо информации от традиционных биологических маркеров, таких как кальций в коронарных артериях.

Тем не менее остается насущная потребность в идентификации и разработке функциональных биологических маркеров, которые будут описывать воспаление сосудов, а не структурные и необратимые изменения в стенке сосуда, и в диагностических инструментах для помощи в неинвазивном выявлении воспаления сосудов и обеспечении возможности стратификации пациентов, которые имеют риск того, что страдают от серьезных кардиальных событий.

Сущность изобретения

В соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу определения периваскулярного водного индекса (PVWi) кровеносного сосуда, предусматривающему (i) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины сосуда, для определения общего объема вокселей воды в пределах окна ослабления вокруг ослабления воды в периваскулярном пространстве на заранее определенном расстоянии от наружной стенки сосуда, и (ii) коррекции общего объема вокселей воды на размер сосуда посредством деления общего объема вокселей воды, определенных на стадии (i), на общий периваскулярный объем.

В соответствии со вторым аспектом настоящее изобретение направлено на применение периваскулярного водного индекса (PVWi), который определяют в соответствии со способом согласно первому аспекту настоящего изобретения, в качестве функционального биологического маркера воспаления сосудов. В соответствии с этим аспектом PVWi можно применять отдельно или в комбинации с одним или более другими биологическими маркерами для прогнозирования риска смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий у пациента. В частности, PVWi можно применять в комбинации с одним или более из кальциевого индекса, индекса фиброзных бляшек, коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани, объемного периваскулярного характеризующего индекса, коэффициента ослабления для жира и общего объема эпикардиальной жировой ткани для прогнозирования риска смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий у пациента.

В соответствии с третьим аспектом настоящее изобретение относится к способу прогнозирования риска у пациента, страдающего от кардиального события, причем указанный способ предусматривает:

(а) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины кровеносного сосуда, для определения:

(i) кальциевого индекса (Calcium-i) и/или

(ii) индекса фиброзных бляшек (FPi)

и по меньшей мере одного из

(iii) коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAIPVAT) и/или

(iv) периваскулярного водного индекса (PVWi) и

с возможным добавлением любого из следующего:

(v) объемный периваскулярный характеризующий индекс (VPCI);

(vi) общий объем эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol);

(vii) коэффициент ослабления для жира (FAI) в эпикардиальной жировой ткани (FAIEpAT);

(b) сравнение каждого из значений, определенных в (a), с заранее определенным разделительным значением или применение абсолютного значения каждой переменной с целью получения выходного значения, которое указывает на риск того, что пациент страдает от кардиального события.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления способа согласно третьему аспекту настоящего изобретения как FAIPVAT, так и PVWi определяют на стадии (a) способа.

В соответствии с одним вариантом осуществления способ согласно третьему аспекту настоящего изобретения дополнительно предусматривает определение одного или более из (vi) коэффициента ослабления для жира в общем объеме эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol), (vii) эпикардиальной жировой ткани (FAIEpAT), (viii) возраста и (ix) пола пациента.

В соответствии с определенными вариантами осуществления способ согласно третьему аспекту настоящего изобретения можно применять для неинвазивного мониторинга аневризм аорты и/или бляшек в сонной артерии.

Краткое описание чертежей

Настоящее изобретение описано со ссылкой на следующие фигуры, на которых:

На фиг. 1 представлено определение индексов периваскулярной жировой ткани (PVAT). (A) Изображения от КТ-ангиографии коронарной артерии реконструировали в 3 измерениях. Отслеживали правую коронарную артерию, и проксимальные 10-50 мм ее протяженности выбирали на изображениях, полученных с помощью криволинейной мультипланарной реконструкции. Внутренние и наружные стенки сосуда оптимизировали в ручном режиме и периваскулярную область (расположенную на расстоянии до 20 мм в дистальном направлении относительно наружной стенки сосуда) анализировали на основании ослабления для соответствующей ткани. Диапазон значений по шкале Хаунсфилда от -15 до+15 применяли для выявления периваскулярной воды, в то время как диапазон от -190 до -30 применяли для выявления жировой ткани. (B) Периваскулярную область затем разделяли на 20 концентрических цилиндрических слоев толщиной 1 мм, и коэффициент ослабления для жира (FAI), определенный как среднее ослабление для жировой ткани в пределах заранее определенного диапазона, затем рассчитывали в каждом слое и наносили на график в зависимости от расстояния от стенки сосуда. PVAT определяли как AT (жировая ткань) в пределах расстояния по радиусу, равного диаметру сосуда, в то время как AT в наиболее дистальном слое определяли как не-PVAT. Объемный периваскулярный характеризующий индекс (VPCI) затем определяли как выраженное в процентах изменение от FAI_PVAT к FAI_не-PVAT. Дополнительный анализ по тертилям индекса фиброзных бляшек (FPi, объем фиброзных бляшек, поделенный на общий объем сосуда) выявил положительную связь между нагрузкой от фиброзных бляшек и FAI для жировой ткани в периваскулярной области. Периваскулярный водный индекс (PVWi) определяли как общий объем вокселей воды в пределах окна ослабления вокруг ослабления для воды (от -15 до+15 HU) в пределах периваскулярного пространства на заранее определенном расстоянии от наружной стенки сосуда (например, расстояние по радиусу, равное диаметру сосуда), деленное на общий периваскулярный объем.

На фиг. 2 показана корреляция между коэффициентом ослабления для периваскулярного жира (FAIPVAT), периваскулярным водным индексом (PVWi), индексом фиброзных бляшек (FPi) и кальцинозом коронарной артерии. FAIPVAT сильно коррелировал с периваскулярной водой, подтверждая гипотезу, что изменения FAIPVAT отражают сдвиг от липофильной фазы к большему количеству водной фазы (A). С другой стороны, присутствовала лишь слабая корреляция между FAIPVAT, функциональным биологическим маркером, и FPi, структурным биологическим маркером стенки, что говорит о том, что два индекса отражают различные локальные биологические характеристики (B). Аналогично, не обнаружили корреляции между FAIPVAT и кальцием в коронарных артериях (кальциевый индекс RCA и общая оценка Агатстона) (C, D). В совокупности эти данные говорят о том, что FAIPVAT описывает биологическую характеристику, отличную от анатомической нагрузки от бляшек, и он является полностью независимым от локальной кальциевой нагрузки или оценки Агатстона.

На фиг. 3 показан PVWi как прогностический фактор для смертности по всем причинам, смертности от кардиальных событий и смертности от событий, отличных от кардиальных. Анализ рабочей характеристической кривой идентифицировал разделительное значение, составляющее 0,10, с чувствительностью 57,7% и специфичностью 63,3% для прогнозирования смертности от кардиальных событий (A). Сравнение кривых KM с помощью логарифмического рангового критерия, а также одномерный анализ регрессии Кокса показали, что высокие значения PVWi (≥0,10) ассоциированы со значительно более высоким риском смертности по всем причинам (B) и смертности от кардиальных событий (C), но не смертности от событий, отличных от кардиальных (p=NS). AUC: площадь под кривой; CI: доверительные интервалы; HR: соотношение рисков; PVWi: периваскулярный водный индекс; ROC: рабочая характеристическая кривая.

На фиг. 4 показана прогностическая ценность FAIPVAT и VPCI для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий. Авторы настоящего изобретения вначале изучали прогностическую ценность своих новых визуализационных индексов посредством разделения исследуемой популяции на тертили на основании их соответствующих значений FAIPVAT и VPCI. Индивиды в группе с высоким FAIPVAT характеризовались почти двукратным повышением их риска смерти (A) и почти в четыре раза большим риском смертности от кардиальных событий по сравнению с индивидами в самом низком тертиле (B). Примечательно, визуальная оценка кривых Каплана-Мейера выявила подобную тенденцию для групп в среднем и низком тертиле, что говорит о присутствии определенного разделительного значения, выше которого риск смертности значительно возрастает. На самом деле анализ ROC-кривой выявил оптимальное разделительное значение, составляющее -70,1 HU, которое было способно прогнозировать смерть от кардиальных событий с чувствительностью 65,4% и специфичностью 71,9% (C). Следуя подобному подходу, оптимальное разделительное значение 14,5% идентифицировали для VPCI в качестве прогностического фактора смертности от кардиальных событий (D). Интересно, что высокие значения VPCI (≥14,5%) были связаны с более высоким риском смертности, связанной с кардиальными событиями (F), но не смертности по всем причинам (E). AUC: площадь под кривой; CI: доверительные интервалы; FAIPVAT: коэффициент ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани; HR: соотношение рисков; ROC: рабочая характеристическая кривая, VPCI: объемный периваскулярный характеризующий индекс.

На фиг. 5 показана прогностическая ценность высокого FAIPVAT (≥-70,1 HU) для смертности по всем причинам, смертности от кардиальных событий и смертности от событий, отличных от кардиальных. В одномерном анализе регрессии Кокса высокий FAIPVAT был связан с двукратным повышением риска смертности по всем причинам (A) и более чем пятикратным повышением риска смерти от кардиальных событий (B) по сравнению с группой с низким FAIPVAT. Что более важно, FAIPVAT оставался прогностическим показателем как для смертности по всем причинам, так и для смертности от кардиальных событий в многомерной регрессии Кокса (секция C, где HR: соотношение рисков на основании регрессии Кокса (для FAIPVAT<-70,1 HU в сравнении с ≥-70 HU)). *с учетом возраста, пола, гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, статуса активного курильщика, лекарственных препаратов (антитромбоцитарных средств и статинов), присутствия заболевания коронарных артерий, кальциевого индекса, оценки Агатстона (≥400 в сравнении с<400) и типа томографа для КТ). Интересно, что прогностическая ценность FAIPVAT оказывается специфической для смертности от кардиальных событий, а не смертности от событий, отличных от кардиальных, что говорит о том, что новый биологический маркер описывает специфическую для сердца биологическую характеристику, и что он обеспечивает дополнительную информацию помимо информации от традиционных факторов риска и биологических маркеров, применяемых в стратификации по риску кардиальных событий. CAD: заболевание коронарных артерий; FAIPVAT: коэффициент ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани; HU: единицы Хаунсфилда.

На фиг. 6 показана смертность и стратификация по риску кардиальных событий на основании OxScore. Новую прогностическую модель конструировали на основании четырех визуализационных индексов, которые, как было показано, являются эффективными и независимыми прогностическими факторами для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий в многомерном анализе регрессии Кокса (A). Присутствовали FAIPVAT, новый маркер воспаления коронарных сосудов, индекс фиброзных бляшек, биологический маркер мягких бляшек, кальциевый индекс, визуализационный индекс для локального отложения кальция в проксимальной части правой коронарной артерии, и, наконец, объем эпикардиальной жировой ткани (EpAT), установленный индекс эпикардиального/висцерального ожирения. На основании модели логистической регрессии рассчитывали отдельные вероятности смертности по всем причинам/смертности от кардиальных событий и исследуемую популяцию затем переклассифицировали в группы риска следующим образом: для смертности по всем причинам: OxScore_{высокая}: ≥10%, OxScore_{средняя}: 5-10%, OxScore_низкая:<5% (B), и для смертности от кардиальных событий: OxScore_{высокая}: ≥3% в сравнении с OxScore_низкая:<3% (D). Пациенты в группе с OxScore_{высокая} для смертности по всем причинам характеризовались почти в восемь раз большим риском смерти в течение периода последующего наблюдения по сравнению с группой с OxScore_низкая (C), в то время как пациенты в группе с высоким риском для смертности, специфической для кардиальных событий, имели более чем в 22 раза большую вероятность смерти по причине кардиальных событий по сравнению с группой с низким риском (E). FAIPVAT: коэффициент ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани; FPi: индекс фиброзных бляшек; HR: соотношение рисков; HU: единицы Хаунсфилда.

Фиг. 7 сравнивает OxScore с традиционными факторами риска и измерениями КТ сердца. С целью оценки прогностической ценности OxScore помимо возраста, пола, традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний и стандартной интерпретации КТ-сканограммы сердца (наличие нового или ранее известного заболевания коронарных артерий или высокая оценка Агатстона ≥400) две отличающиеся модели конструировали следующим образом. Модель 1 включала в себя возраст, пол, гипертензию (HTN), гиперхолестеринемию, сахарный диабет, статус активного курильщика, присутствие заболевания коронарных артерий (CAD), коронарный кальциевый индекс Агатстона (CCS), в то время как модель 2 создали посредством добавления переменных OxScore в модель 1. Интересно, что добавление переменных OxScore в модель значительно улучшало прогностическую ценность как для смертности по всем причинам, так и смертности, специфической для кардиальных событий (Δ[ΑUC]=0,031, P<0,05, δλ ρμεπζνξρζ(ο(βρε(οπθγθνΰ((Δ[ΑUC]=0,10, P<0,01, для смертности от кардиальных событий) (A, C). Более того, добавление OxScore улучшало классификацию по риску по сравнению со стандартной моделью, что демонстрируется индексом NRI, составляющим 7,6% и 11,3% для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий, соответственно (B, D). Примечательно, что OxScore, как оказывается, преимущественно улучшает переклассификацию случаев, не рассматриваемых как событие, что говорит о потенциальной ценности этой новой системы оценки риска при идентификации индивидов с высоким риском среди тех, у которых уже присутствуют традиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. AUC: площадь под кривой; CAD: заболевание коронарных артерий; CT: компьютерная томография; FPi: индекс фиброзных бляшек; NRI: чистое улучшение переклассификации. NS: не значимое.

На фиг. 8 показано, как PVWi (периваскулярный водный индекс) рассчитывают вокруг различных сосудов. PVWi рассчитывают вдоль правой коронарной артерии (RCA) (A), левой передней нисходящей артерии (LAD) (B), левой огибающей артерии (LCx) (C), аорты (D) и общей сонной артерии (E), соответственно.

На фиг. 9 показано создание новой оценки риска (оценка риска кардиальных событий или оценка CaRi) посредством добавления бета-коэффициентов для FAIPVAT, FPi и Calcium-i, которые оцениваются в скорректированной модели регрессии Кокса для смертности от кардиальных событий, что дает в результате оценку, которая находилась в диапазоне от 1,23 до 11,52, со средним значением 5,56 и стандартным отклонением 1,45 (A). После многомерной коррекции на возраст, пол, факторы риска и присутствие заболевания коронарных артерий оценку CaRi идентифицировали как сильный и независимый прогностический фактор как для смертности по всем причинам, так и для смертности от кардиальных событий (коррекция HR[95%CI]: 1,46 [1,28-1,65] и 2,71 [1,99-3,69] на приращения на 1 единицу для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий, соответственно, P<0,001 для обеих значений). Действительно, существовала дифференцированная взаимосвязь между оценкой CaRi и смертностью по всем причинам/смертностью от кардиальных событий, при этом более высокие значения CaRi соответствуют более высокому риску смертности (B, C). (Calcium-i: кальциевый индекс; CI: доверительный интервал; FAIPVAT: коэффициент ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани; FPi: индекс фиброзных бляшек; HR: соотношение рисков; HU: единицы Хаунсфилда).

Подробное описание изобретения

Авторами настоящего изобретения был разработан новый функциональный биологический маркер воспаления сосудов, который можно применять отдельно или в комбинации с другими известными структурными и/или функциональными биологическими маркерами воспаления сосудов для прогнозирования риска возникновения коронарных событий с высокой степенью точности.

Новый функциональный биологический маркер воспаления сосудов представляет собой новый индекс, который был идентифицирован авторами настоящего изобретения, и который называется в данном документе «периваскулярным водным индексом (PVWi)». PVWi определяется как объем вокселей в пределах окна выше и ниже ослабления для воды, который соответствует содержанию воды вокруг воспаленного сосуда. Этот биологический маркер можно применять для выявления воспаления сосудов и/или прогнозирования риска возникновения коронарного события сам по себе или в комбинации с другими функциональными или структурными биологическими маркерами, как подробно описано ниже.

Таким образом, в соответствии с первым аспектом настоящее изобретение относится к способу определения периваскулярного водного индекса (PVWi) кровеносного сосуда, предусматривающему:

(i) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины сосуда, для определения общего объема вокселей воды в пределах окна ослабления вокруг ослабления для воды в пределах периваскулярного пространства на заранее определенном расстоянии от наружной стенки сосуда, и

(ii) коррекцию общего объема вокселей воды на объем сосуда посредством деления общего объема вокселей воды, определенного на стадии (i), на общий периваскулярный объем.

Общий периваскулярный объем определяется как общий объем вокселей в пределах расстояния по радиусу в сторону, противоположную стенке сосуда, которое является характерным для размеров сосуда. Например, расстояние может представлять собой диаметр сосуда или любой другой аспект, который описывает размеры сосуда (такой как (диаметр сосуда)/2 или (диаметр сосуда) (3), или любую другую часть величины или кратное значение величины размера сосуда.

В контексте данного документа термин «сканограмма от компьютерной томографии» относится к сканограмме, полученной с применением подвергшихся компьютерной обработке рентгеновских изображений с получением томографических изображений конкретных областей сканированного периваскулярного участка. Термин «сканограмма от компьютерной томографии» является синонимичным с терминами КТ-сканограмма и CAT-сканограмма. Предпочтительно, КТ-сканограмму кровеносного сосуда или его срез получают с применением общепринятых способов и коммерчески доступных инструментов.

В контексте данного документа термин «периваскулярный» относится к пространству, которое окружает кровеносный сосуд. Термин «периваскулярная ткань» относится к ткани, которая окружает кровеносный сосуд и может включать в себя периваскулярную жировую ткань (PVAT). Термины «периваскулярная ткань» и «периваскулярное пространство» используются в данном документе взаимозаменяемо.

Термин «рентгеновская плотность» является синонимичным термину «ослабление», и эти два термина можно использовать взаимозаменяемо, хотя термин «ослабление» является предпочтительным.

Ослабление, которое измеряется в единицах Хаунсфилда (HU), представляет собой меру относительной неспособности рентгеновских лучей проходить через материал. Измерение значений ослабления позволяет различать типы ткани при КТ на основании их отличающихся значений радионепрозрачности. Жир имеет не очень большую рентгеновскую плотность, и она, как правило, измеряется величиной от -190 до -30 HU, в то время как у мышцы, крови и костного мозга она измеряется величиной от +10 до +40, от +30 до +45 и от +700 до +3000 HU, соответственно.

Нужно понимать, что в контексте настоящего изобретения «среднее» значение означает центральное или типичное значение, и его можно рассчитывать из выборки измеренных значений с применением формул, которые являются широко известными и понятными в уровне техники. Предпочтительно, среднее значение рассчитывают в виде среднего арифметического значения в выборке значений ослабления, но его также можно рассчитывать в виде среднего геометрического, среднего гармонического значения, медианы или моды в наборе собранных значений ослабления. Среднее значение можно рассчитывать, исходя из данных, собранных от всех вокселей в пределах концентрического слоя ткани, или исходя из выбранной популяции вокселей в пределах концентрического слоя ткани, например, вокселей, содержащих воду или жировую ткань.

Термин «воксель» имеет свое обычное значение в уровне техники и представляет собой сокращение от слов «объемный» и «элемент», относящийся к каждому из массива дискретных элементов объема, которые составляют условное трехмерное пространство.

Термин «воспаление сосудов» имеет свое обычное значение в области техники и относится к прогрессирующему воспалительному состоянию, характеризующемуся сосудистой инфильтрацией лейкоцитов, накоплением склеротических бляшек в стенках сосудов и, в частности, стенках артерий. Воспаление сосудов является ключевым процессом для начала и прогрессирования атеросклероза и заболевания сосудов.

Фраза «состояния, ассоциированные с воспалением сосудов» включает в себя любое заболевание, о котором известно, что в его патогенезе играет ключевую роль воспаление сосудов, как например, заболевание коронарных артерий, аневризмы аорты и других сосудов, бляшки в сонной артерии, заболевание периферических сосудов.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления этого аспекта настоящего изобретения окно ослабления вокруг ослабления для воды составляет от -30 до +30 единиц Хаунсфилда (HU) и, более предпочтительно, от -15 до +15 HU.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления этого аспекта настоящего изобретения заранее определенное расстояние от наружной стенки сосуда, упоминаемого на стадии (i), может представлять собой любое из следующих трех расстояни.

1. Расстояние, равное диаметру или радиусу нижележащего сосуда.

2. Расстояние, которое является характерным для размеров нижележащего сосуда (например, любая часть величины или кратное значение величины радиуса или диаметра сосуда).

3. Стандартное заранее определенное расстояние, которое не является равным или связанным с диаметром нижележащего сосуда (например, 5 мм).

Предпочтительно, кровеносный сосуд представляет собой коронарный кровеносный сосуд, такой как аорта. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины правой коронарной артерии, левой передней нисходящей артерии, левой огибающей артерии, аорты, сонных артерий или бедренных артерий. Более предпочтительно, данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины 4 см, начиная в 1 см в дистальном направлении относительно начала коронарной артерии.

Во избежание недопонимания в способах согласно настоящему изобретению используются данные КТ-сканограмм, которые были получены in vivo, посредством сканирования живого организма, но заявленные способы не осуществляют на практике на живом организме человека или животного.

PVWi имеет применение в качестве функционального биологического маркера воспаления сосудов, и, в частности, его можно применять для прогнозирования риска смертности от кардиальных событий у пациента.

Таким образом, второй аспект настоящего изобретения направлен на применение периваскулярного водного индекса (PVWi), который определяют в соответствии со способом согласно первому аспекту настоящего изобретения, в качестве функционального биологического маркера для воспаления сосудов.

PVWi можно применять отдельно или можно применять в комбинации с дополнительными функциональными и/или структурными биологическими маркерами. Предпочтительно, структурные биологические маркеры включают в себя один или более из кальциевого индекса (Calcium-i), индекса фиброзных бляшек (FPi) или общего объема эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol). Предпочтительно, дополнительные функциональные биологические маркеры воспаления сосудов включают в себя один или более из коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAIPVAT), объемного периваскулярного характеризующего индекса (VPCI) и коэффициента ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAIEpAT).

VPCI определяется как различие между количественно определяемым ослаблением (или рентгеновской плотностью) для периваскулярной жировой ткани (FAIPVAT) и количественно определяемым ослаблением (или рентгеновской плотностью) для жировой ткани, отличной от периваскулярной (FAInPVAT). Жировая ткань, отличная от периваскулярной (nPVAT), определяется как жировая ткань, которая располагается в 2 см или дальше от наружной стенки сосуда.

Индексы VPCI и FAI определены и описаны подробно в публикации более ранней патентной международной заявки WO2016/024128 авторов настоящего изобретения, полное содержание которой включено посредством ссылки. В этой публикации FAI называют QR индексом (но оба они являются синонимичными).

Термины «индекс фиброзных бляшек (FPI)» и «(фиброзная) бляшка» являются синонимичными и используются в данном документе взаимозаменяемо. Индекс фиброзных бляшек определяется как общий объем всех вокселей, соответствующих фиброзной ткани в пределах стенки сегмента сосуда (например, от 65 до 260 HU), поделенный на общий объем соответствующего сегмента сосуда.

Кальциевый индекс (Calcium-i) также является известным в уровне техники как «кальциноз (коронарных артерий)», «объем кальция» в артерии, и эти синонимы можно использовать в данном документе взаимозаменяемо. Кальциевый индекс определяется как общий объем всех вокселей, соответствующих локальному кальцию в пределах стенки сегмента сосуда (>465 HU), поделенный на общий объем соответствующего сегмента коронарного сосуда.

Объем эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol) относится к общему объему всех вокселей (в пределах заранее определенных пороговых значений, составляющих от -190 до -30 HU), соответствующих эпикардиальной жировой ткани. Эпикардиальную жировую ткань определяют как любую жировую ткань, располагающуюся между миокардом и перикардом. В качестве альтернативы, EpAT-vol можно снабдить индексами, чтобы учесть различия в размере тела, например, площади поверхности тела.

Коэффициент ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAIEpAT) относится к среднему ослаблению у всех вокселей, соответствующих EpAT (в пределах заранее определенного порогового значения, составляющего от -190 до -30 HU).

Термины «пациент» и «субъект» используются в данном документе взаимозаменяемо. Эти термины могут относиться к любому животному (например, млекопитающему), в том числе, без ограничения, к людям, отличным от человека приматам, собакам, кошкам, грызунам и т.п. Предпочтительно, пациент или субъект является человеком. Пациентом может являться индивид, который был диагностирован как страдающий от состояния, ассоциированного с воспалением сосудов, или у которого подозревается присутствие состояния воспаления сосудов, или который имеет риск того, что он страдает от состояния воспаления сосудов, в частности, воспаления сосудов, поражающего коронарные сосуды.

Третий аспект настоящего изобретения направлен на новый способ для прогнозирования кардиальных событий, в том числе смерти от кардиальных событий. Способ основывается на новой системе оценки, которая была разработана авторами настоящего изобретения и называется в данном документе «OxScore (Оксфордская интегрированная оценка коронарных сосудов с помощью КТ)».

OxScore основывается на наблюдении, что воспаление сосудов будет увеличивать водную фазу в ткани, окружающей воспаленный сосуд, и это идентифицируют посредством объединения измерений объема этой водной фазы со сдвигом общего ослабления для тканей, окружающих сосуд. Когда этот подход объединяли с информацией о структуре стенки сосуда и эпикардиальном/висцеральном ожирении, авторы настоящего изобретения получали новую оценку, которая, как оказалось, превосходит любой другой визуализационный биологический маркер в прогнозировании смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий. Она представляет собой новую оценку риска, которая прогнозирует смертность вследствие любых причин или причин, специфических для сердца. Способ основывается на комбинации биологических маркеров для компьютерной томографии (КТ), которые отслеживают воспаление сосудов и уязвимые атеросклеротические бляшки посредством объемных и качественных изменений ослабления (или рентгеновской плотности) для сосудистой и периваскулярной тканей. OxScore обеспечивает унифицированную оценку, которая эффективно прогнозирует кардиальные события и смертность от кардиальных событий, и значительно более эффективна, чем любой из этих индексов отдельно.

Однозначно, что OxScore является единственным способом, в котором заболевание коронарных артерий оценивают посредством количественного определения изменений как в стенке сосуда (расположение бляшек в коронарной артерии), так и в окружающей ткани (где изменения отражают воспалительный статус и риск для бляшки). Никакие другие подобные подходы не были описаны ранее, и способ согласно этому аспекту настоящего изобретения является первым, с помощью которого отслеживают изменения ослабления для периваскулярной ткани и объемных характеристик для количественного определения воспаления сосудов и риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Соответственно, третий аспект настоящего изобретения относится к способу прогнозирования риска у пациента, страдающего от кардиального события, причем указанный способ предусматривает:

(a) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии (КТ) вдоль длины кровеносного сосуда, для определения:

(i) кальциевого индекса (Calcium-i) и/или

(ii) индекса фиброзных бляшек (FPi)

и по меньшей мере одного из

(iii) коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAIPVAT) и/или

(iv) периваскулярного водного индекса (PVWi) и

с возможным добавлением одного или более из следующего:

(v) объемный периваскулярный характеризующий индекс (VPCI);

(vi) общий объем эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol);

(vii) коэффициент ослабления для жира (FAI) в эпикардиальной жировой ткани (FAIEpAT);

(b) сравнение каждого из значений, определенных в (a), с заранее определенным разделительным значением или применение абсолютного значения каждой переменной с целью получения выходного значения, которое указывает на риск того, что пациент страдает от кардиального события.

В соответствии с одним вариантом осуществления FAIPVAT определяют на стадии (a). В соответствии с еще одним вариантом осуществления PVWi определяют на стадии (a). В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления оба из FAIPVAT и PVWi определяют на стадии (a) способа. В соответствии с дополнительным вариантом осуществления FAIEpAT определяют на стадии (a). В соответствии с еще одним вариантом осуществления FAIPVAT и FAIEpAT или PVWi и FAIEpAT определяют на стадии (a). В соответствии с дополнительным вариантом осуществления все из FAIPVAT, PVWi и FAIEpAT определяют на стадии (a).

Индексы FAIPVAT, PVWi, VPCI, Calcium-i и FPi, FAIEpAT, EpAT-vol являются такими, как определено выше в данном документе.

Предпочтительно, данные собирают с КТ-сканограммы вдоль длины правой коронарной артерии, левой передней нисходящей артерии, левой огибающей артерии, аорты, сонных артерий или бедренных артерий.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины 4 см, начиная в 1 см в дистальном направлении относительно начала коронарной артерии.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины аорты.

Предпочтительно, разделительные значения для каждого из (i)-(vii) получают из ROC-кривых. На основании ROC-кривых выбирают оптимальное разделительное значение, которое дает на выходе оптимальную чувствительность и специфичность для прогнозирования желательного конечного показателя, например, смертности от кардиальных событий (см., например, фиг. 3, 4).

В соответствии с одним вариантом осуществления способ согласно третьему аспекту настоящего изобретения дополнительно включает возраст и/или пол пациента, а также другие установленные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, такие как кальций в коронарных сосудах (измеренный на сканограммах от бесконтрастной КТ, например оценка Агатстона), гипертензия, гиперлипидемия/гиперхолестеринемия, сахарный диабет, присутствие заболевания коронарных артерий, курение, заболевания сердца в семейном анамнезе и т.д.

В соответствии с одним вариантом осуществления выходное значение, которое соответствует или указывает на риск кардиального события, представляет собой непрерывную однозначную функцию. Например, абсолютные значения для каждой переменной можно интегрировать в одну единственную формулу вместе с рассчитанными коэффициентами с получением на выходе индивидуализированного прогноза риска/вероятности.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления нестандартизированные бета-коэффициенты для FAIPVAT, Calcium-i и FPi, которые рассчитывают в модели Кокса или модели логистической регрессии со смертностью от кардиальных событий или смертностью по всем причинам в качестве зависимой переменной/выходного значения, представляющего интерес, можно объединить (как показано на фиг. 9) с получением альтернативной оценки рисков (например, оценки риска кардиальных событий или оценки CaRi). Пример оценки риска смертности на основе CaRi представлен на фиг. 9.

Пример для конкретной когорты, в котором константы определяют на основе исходной информации от когорты пациентов, представлен ниже (см. также фиг. 6).

Пример формулы, применяемой для расчета вероятности OxScore для смертности по всем причинам/смертности от кардиальных событий, представлен ниже.

OxScore=Риск (вероятность) события (%)=100*10y/(1+10y)

и y=c+a*FAIPVAT+b*FPi+d*Calcium-i+e*EpATvol,

где a, b, d, e=бета-коэффициенты, и c=константа, рассчитанная на основании логистической регрессии с FAIPVAT, FPi, Calcium-i, объемом EpAT в качестве независимых переменных и смертностью по всем причинам, смертностью от кардиальных событий или кардиальными событиями в качестве зависимой переменной. В качестве альтернативы, коэффициенты можно рассчитывать на основании моделей регрессионного анализа риска Кокса.

В соответствии с одним вариантом осуществления как PVWi, так и FAIPVAT включены в одну модель.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления все из PVWi, FAIPVAT, VPCI, FPi, Calcium-i, объема EpAT, FAIEpAT, возраста и пола включены в одну модель. Пример определения риска смертности на основе OxScore представлен ниже:

OxScore=Риск (вероятность) события (%)=100*10y/(1+10y),

где

y=c+a*FAIPVAT+b*FPi+d*Calcium-i+e*EpATvol+f*FAIEpAT+g*PVWi+h*VPCI+k*возраст+l*пол,

где a, b, d, e, f, g, h, k, l=бета-коэффициенты, и c=константа, рассчитанная на основании логистической регрессии с FAIPVAT, FPi, Calcium-i, объемом EpAT, FAIEpAT, PVWi, VPCI, возрастом и полом (в качестве категориальной переменной, например, 1=мужчина, 0=женщина) в качестве независимых переменных и смертностью по всем причинам, смертностью от кардиальных событий или кардиальных событий в качестве зависимой переменной. В качестве альтернативы, коэффициенты можно рассчитывать на основании моделей регрессионного анализа риска Кокса.

В соответствии с альтернативным вариантом осуществления выходное значение, которое соответствует или указывает на риск кардиального события, представляет собой значение, которое попадает в один из трех дискретных интервалов, соответствующих низкому, среднему и высокому риску того, что пациент страдает от кардиального события (см. фиг. 6).

Предпочтительно, у пациента было диагностировано воспаление сосудов или состояние, о котором известно, что оно ассоциировано с воспалением сосудов.

OxScore и отдельные индексы, на которых она основывается, являются полезными для прогнозирования смерти от кардиальных событий и кардиальных событий, и, следовательно, способ согласно настоящему изобретению можно применять для стратификации пациентов в соответствии с их риском смертности от кардиальных событий.

Способ OxScore можно применять в качестве дополнительного инструмента в стандартных клинических КТ-ангиограммах для идентификации пациентов с высоким риском кардиальных событий и смертности, в том числе в качестве чувствительного и специфического инструмента для скрининга у людей, которые кажутся здоровыми и имеют низкий риск согласно традиционной интерпретации их сканограмм. Способ OxScore имеет применение как в первичной профилактике (здоровая популяция, в которой еще не диагностировалось заболевание сердца), так и во вторичной профилактике (пациенты с диагнозом заболевание коронарных артерий), для идентификации статуса риска у индивида помимо традиционных факторов риска, в качестве руководства к принятию решений о фармакологическом лечении и для мониторинга ответа на соответствующие методы терапевтического лечения. Для этой цели OxScore можно измерить автоматически с применением специализированного программного обеспечения, обеспечивающего быструю неинвазивную оценку статуса риска у индивида и руководство к принятию клинического решения.

Соответственно, пациентом может являться индивид, который был диагностирован как страдающий от состояния, ассоциированного с воспалением сосудов, или у которого подозревается присутствие состояния воспаления сосудов, или который имеет риск того, что он страдает от состояния воспаления сосудов, в частности, воспаления сосудов, поражающего коронарные сосуды. В качестве альтернативы, пациентом может являться здоровый индивид, который не был диагностирован как страдающий от состояния, ассоциированного с воспалением сосудов, и/или о котором не известно, что он имеет риск того, что страдает от состояния воспаления сосудов.

Несмотря на популярность коронарной КТ-ангиографии в качестве диагностического способа для заболевания коронарных артерий, коронарный кальциевый индекс (CCS) остается единственным основанным на КТ способом стратификации по риску сердечно-сосудистых заболеваний с признанной ролью в клинической практике. Тем не менее, CCS является лишь структурным биологическим маркером и идентифицирует лишь одну составляющую бляшки в коронарном сосуде (кальциноз), которая не изменяется с воспалительным статусом сосудов и не улучшается после соответствующей медицинской помощи. CCS преимущественно отражает старение, и он даже прогнозирует события, отличные от кардиальных (т.е. он является чувствительным, но не специфическим в отношении кардиальных событий). Что более важно, не был описан способ со способностью отслеживать не устанавливаемые клиническим наблюдением изменения в воспалении коронарных сосудов с помощью стандартной общепринятой КТ-ангиографии.

Способ OxScore объединяет «функциональные» биологические маркеры воспаления сосудов (PVWi, VPCI, FAIPVAT и FAIEpAT) со структурными показателями заболевания сосудов (Calcium-i и FPi) и висцерального ожирения (EpAT-vol) с получением интегрированной системы оценки, что существенно улучшает как диагностическую, так и прогностическую ценность стандартной клинической КТ-ангиографии.

Важно, что способ согласно настоящему изобретению является неинвазивным и основывается на анализе обычных изображений от КТ; он не требует какого-либо дополнительного получения изображений.

Определенные варианты осуществления способа согласно этому аспекту настоящего изобретения можно применять для неинвазивного мониторинга аневризм аорты и/или бляшек в сонной артерии. Тем не менее объем EpAT и FAI нельзя применять к другим сосудам.

Способ OxScore можно использовать в способе лечения состояния, ассоциированного с воспалением сосудов, у пациента.

В соответствии с этим аспектом настоящего изобретения способ лечения состояния, ассоциированного с воспалением сосудов, у пациента предусматривает осуществление способа согласно третьему аспекту настоящего изобретения, как описано выше, и, если результат указанного способа указывает на то, что пациент имеет риск того, что он страдает от кардиального события, назначение указанному пациенту подходящей терапии и/или хирургического вмешательства.

Настоящее изобретение дополнительно описывается со ссылкой на следующий неограничивающий пример.

ПРИМЕР

СПОСОБЫ

Пациенты

В этом проспективном исследовании когорту из 1993 субъектов привлекали к участию в проспективном исследовании в период с 2005 по 2009 год после назначенной по клиническим показаниям КТА, осуществляемой в университетской клинике Эрлангена (Эрланген, Германия). В общей сложности 1872 субъекта имели анализируемые КТА-сканограммы и были включены в исследование. Подавляющее большинство сканограмм получали для исключения заболевания коронарных артерий (CAD) (91,7%). У большинства пациентов присутствовали атипичные симптомы (85,3%), и менее половины имели в анамнезе боль в груди (43,4%). Меньшую часть сканограмм (3,8%) получали у пациентов с ранее известным CAD для оценки возможного прогрессирования заболевания (3,7%) или раскрытого состояния сосудистого трансплантата (0,1%). После получения КТ-сканограммы в начальный момент только у малой части когорты было диагностировано обструктивное CAD (21,6%). Демографические показатели и клинические характеристики пациентов в исследуемой популяции кратко изложены в таблице 1.

Таблица 1. Демографические показатели и клинические характеристики когорт в исследуемой популяции

Прошедшие скрининг субъекты (n)	1993
Субъекты, включенные в исследование (n)	1872
Возраст (годы)	60,1±11,9
Мужской пол (%) Факторы риска*	62,9
Гипертензия (%) Гиперхолестеринемия (%)	61,9 54,7
Сахарный диабет (%)	12,4
Активное курение/курение в прошлом (%) Заболевания сердца в семейном анамнезе (%)	12,8/21,4 25,6
Лекарственные препараты в начальный момент**
Антитромбоцитарные средства (аспирин/клопидогрель) (%)	37,6
Статины (%)	34,6
ACEi или ARBs (%)	43,1
Бета-блокаторы (%)	44,8
КТ-сканограмма
Тип томографа для КТ
64-срезовый (%)	18,1
64-срезовый DSCT (%)	79,2
128-срезовый DSCT (%)	2,7
Напряжение на трубке
100 кэВ (%)	22,2
120 кэВ (%)	77,8
Общая оценка Агатстона┼
<400 (%)	85,3%
≥400 (%)	14,7%
Последующее наблюдение
Продолжительность в месяцах (медиана [диапазон])	72 [51-109]
Общая смертность n (%)	114 (6,1)
Подтвержденная смертность от кардиальных событий n (%)	26 (1,4)
Подтвержденная смертность от событий, отличных от кардиальных, n (%)	72 (3,8)
Неизвестная причина смерти n (%)	16 (0,9)

(DS)CT: компьютерная томография (с двумя источниками излучения); значения представлены в виде среднего значения (SD, если не указано иное; максимальная допустимая потеря данных: *9,2%, **13,9%, ┼24,4%

План исследования

Оно представляет собой проспективное исследование когорт субъектов, которые подвергались КТА с 2005 по 2009 год. Последующее наблюдение осуществляли в среднем интервале 77,0±14,2 месяца (диапазон: 51-109 месяцев) после сканирования в начальный момент. Собирали данные по основным конечным показателям смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий. Значимые и независимые прогностические факторы для смертности по всем причинам и смертности, специфической для кардиальных событий, затем интегрировали в одну модель с получением нового основанного на КТА способа стратификации по риску сердечно-сосудистых заболеваний.

Определения: Значения смертности от кардиальных событий и событий, отличных от кардиальных, определяли в соответствии с «ключевыми элементами данных и определениями для ожидаемых сердечно-сосудистых явлений при клинических испытаниях согласно ACC/AHA 2014» (“2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials”) (Hicks et al., 2015), принимая во внимание рекомендации Академического научно-исследовательского консорциума (Academic Research Consortium) (Cutlip et al., 2007). Смерть от кардиального события определяли как любую смерть, непосредственными причинами которой являлись кардиальные события (например, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность после операций на открытом сердце, фатальная аритмия). Смерти, отвечающие критериям внезапной сердечной смерти, также были включены в эту группу. Любую смерть, не охватываемую предыдущим определением, как например, смерть, вызванную злокачественным новообразованием, несчастным случаем, инфекцией, сепсисом, почечной недостаточностью, самоубийством или другими причинами, не связанными с сосудами сердца, такими как инсульт или эмболия сосудов легких, классифицировали как смерть от событий, отличных от кардиальных. Подгруппу смертей, в которой данные о причине смерти нельзя получить с определенностью, классифицировали как «смерти по неизвестной причине». CAD определяли как присутствие обструктивного заболевания, наблюдаемого на КТА (стеноз ≥50%), или ранее известное CAD в анамнезе.

КТ-ангиография

Все участники подвергались КТА коронарных сосудов, и для большинства сканограмм (75,6%) получали дополнительные бесконтрастные изображения с целью измерения коронарного кальциевого индекса Агатстона. Подавляющее большинство сканограмм (79,2%) получали на 64-срезовом томографе с двумя источниками излучения, в то время как остальную часть получали либо на 64-срезовом томографе (18,1%), либо на 128-срезовом томографе с двумя источниками излучения (2,7%). Частоту сердечных сокращений оптимизировали с использованием внутривенной инъекции бета-блокаторов и глицерилтринитрат (800 мкг) также вводили подъязычно для достижения максимального расширения коронарных сосудов. КТА осуществляли после внутривенной инъекции 95 мл контрастной среды на основе йода со скоростью потока, составляющей 6 мл/с (энергия на трубке 80, 100 или 120 кВ). Получение ожидаемых изображений использовали при гейтировании по ЭКГ в течение 75% сердечного цикла (со 100 мс расширением временного интервала экспозиции для оптимальной визуализации правой коронарной артерии, если это требуется).

Анализ КТ-ангиограмм: реконструированные изображения переносили в обрабатывающую систему и рабочую станцию для анализа (Aquarius Workstation(V.4.4.11 и 4.4.12, TeraRecon Inc., Фостер-Сити, Калифорния, США). Составляющие сосудистой и периваскулярной ткани характеризовали в соответствии с ранее описанными и подтвержденными картами ослабления (Obaid et al., 2013). Поскольку разработанный авторами настоящего изобретения основанный на ослаблении способ характеристики сосудистой и периваскулярной ткани был подтвержден в достаточной мере только на КТ-ангиограммах, полученных при напряжении на трубке, составляющем либо 100, либо 120 кВ (Obaid et al., 2013; Okayama et al., 2012), сканограммы, полученные при 80 кВ (n=14), были исключены из данного исследования. Дополнительными критериями исключения было наличие значительных артефактов, которые делали анализ невозможным (например, артефакты в виде размытия или артефакты в виде «ступеней») или плохое общее качество изображения, которое препятствовало достоверной оценке анатомии коронарного сосуда в проксимальной части правой коронарной артерии (RCA) или общей эпикардиальной жировой ткани (EpAT). Четыре исследователя, не имеющие информации о демографических показателях и ожидаемых результатах от пациента, работали независимо для анализа периваскулярной ткани стенки сосуда (два исследователя), и EpAT (два исследователя).

Вариабельность результатов между наблюдателями/между результатами от одного наблюдателя для этих анализов представлена в дополнительной таблице 2.

Таблица 2. Вариация между наблюдателями и между результатами от одного наблюдателя
Переменная	CV между наблюдателями (%)	CV у одного наблюдателя (%)
Диаметр сосуда	1,97	0,91
Индекс фиброзных бляшек	2,80	1,35
Периваскулярный водный индекс	1,78	1,68
FAIPVAT	0,53	0,18
Объем EpAT	3,46	2,67
CV: коэффициент вариации; EpAT: эпикардиальная жировая ткань; FAI: коэффициент ослабления для жира; PVAT: периваскулярная жировая ткань

Коронарный кальциевый индекс Агатстона: Коронарный кальциевый индекс Агатстона рассчитывали на неконтрастных изображениях с использованием стандартных инструментов для анализа (Aquarius Workstation(V.4.4.11 и 4.4.12, TeraRecon Inc., Фостер-Сити, Калифорния, США).

Анализ жировой ткани: Жировую ткань определяли как все воксели с ослаблением в пределах заранее определенного окна от -190 до -30 единиц Хаунсфилда (HU). Общий объем EpAT оценивали полуавтоматически посредством отслеживания контура перикарда от уровня бифуркации легочной артерии к вершине сердца на самом каудальном конце. Гистограммы ослабления для вокселей наносили на график и FAI определяли как среднее ослабление для всех вокселей в пределах заранее определенного диапазона от -190 до -30 HU (Tamarappoo et al., 2010; Hell et al., 2016). Для коррекции на различия среднего ослабления между сканограммами, полученными при различных значениях напряжения на трубке, значения FAI для жировой ткани в случае сканограмм, полученных при 100 кВ, делили на коэффициент преобразования 1,11485, чтобы они были сравнимы со сканограммами, полученными при 120 кВ, как описано ранее (Okayama, 2012 et al.)

Анализ стенки коронарных сосудов: Представляющий интерес сегмент сосуда идентифицировали на трехмерных изображениях, полученных с помощью криволинейной мультипланарной реконструкции. Для целей данного исследования анализ ограничивали проксимальными 10-50 мм RCA. Преимущества этого способа были описаны в предшествующей работе авторов настоящего изобретения (Antonopoulos et al., рассматриваемая). Вкратце, отсутствие крупных ветвей в этом сегменте обеспечивает явное анатомическое разделение компартментов PVAT и жировой ткани, отличной от периваскулярной (не-PVAT), в то время как проксимальные 10 мм RCA исключают вследствие их близости к аорте. Просвет, а также границу внутренней и наружной стенки отслеживали в автоматическом режиме с дополнительной ручной оптимизацией, и подтвержденные пороговые значения HU применяли для характеристики составляющих стенки сосуда (от 65 до 260 HU для фиброзной бляшки и>465 HU для кальциноза) (Obaid et al., 2013). Индекс фиброзных бляшек (FPi) и кальциевый индекс (Calcium-i) определяли посредством деления общего объема фиброзных бляшек или кальция в коронарных сосудах на объем соответствующего сегмента сосуда.

Анализ периваскулярной ткани: После отслеживания сегмента, представляющего интерес, в проксимальной части RCA (т.е. в проксимальных 4 см RCA, начиная с 1 см в сторону от устья RCA) периваскулярную область сегментировали на 20 концентрических цилиндрических слоев, каждый толщиной 1 мм. На основании предыдущей работы авторов настоящего изобретения (Antonopoulos et al., рассматриваемая) PVAT была определена как жировая ткань, располагающаяся в пределах расстояния по радиусу, которое равно диаметру соответствующего сосуда, проходящего от наружной стенки сосуда. Оно основывается на биологическом определении PVAT, полученном на основании результатов биопсии жировой ткани из периваскулярной области, которые демонстрировали отличающийся фенотип жировой ткани (с меньшими адипоцитами, более низким уровнем экспрессии адипогенных генов и меньшим количеством липофильной/большим количеством водной фазы) вблизи сосуда по сравнению с жировой тканью в 2 см в сторону от стенки сосуда. Кроме того, было показано, что среднее ослабление для PVAT является независимым от ослабления для просвета (Antonopoulos et al., рассматриваемая), таким образом избегая эффекта частичного объема (Hell et al., 2016). Гистограммы ослабления для вокселей наносили на график и среднее ослабление для всех вокселей, характеризующихся как жировая ткань, в пределах этого объема определяли как FAI_PVAT. Затем соответствующий индекс FAI рассчитывали для жировой ткани в каждом из 20 концентрических цилиндрических слоев и наносили на график относительно расстояния по радиусу от наружной стенки сосуда. С другой стороны, FAI_не-PVAT определяли как значение FAI для жировой ткани в наиболее дистальном цилиндрическом слое (в 2 см в направлении от стенки сосуда). Для того чтобы описать изменение ослабления для жировой ткани между PVAT и не-PVAT, был создан объемный периваскулярный характеризующий индекс (VPCI), и он был определен как выраженное в % изменение от FAIPVAT к FAI_не-PVAT [VPCI=100×(FAI_PVAT-FAI_не-PVAT)/|FAI_PVAT|] (фиг. 1). В предыдущей работе авторов настоящего изобретения (Antonopoulos et al., рассматриваемая) было обнаружено, что VPCI коррелирует с присутствием «мягких атеросклеротических бляшек», которые определяют с применением стандартной методики анализа бляшек (Obaid et al., 2013).

Исходя из рабочей гипотезы авторов настоящего изобретения о том, что воспаление сосудов нарушает дифференцировку адипоцитов и смещает равновесие к большему количеству водной фазы, чем липофильной фазы, авторы настоящего изобретения затем отслеживали объем водной фазы в периваскулярной области посредством применения окна ослабления от -15 до+15 HU. Общий объем вокселей в пределах этого диапазона затем делили на общий периваскулярный объем для определения периваскулярного водного индекса (PVWi).

Статистический анализ

Все непрерывные переменные подвергали тесту на нормальное распределение с применением критерия Колмогорова-Смирнова. Средние значения в двух независимых группах сравнивали с помощью t-критерия Стьюдента для независимых выборок или U-критерия Манна-Уитни в зависимости от конкретного случая, в то время как однофакторный дисперсионный анализ или критерий Краскела-Уоллиса применяли для сравнений между тремя или большим количеством групп. Корреляции между непрерывными переменными оценивали с использованием коэффициента r корреляции Пирсона или коэффициента ро корреляции Спирмена в зависимости от конкретного случая.

Прогностическую ценность переменных, представляющих интерес, для основных конечных показателей смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий вначале подвергали тестам в одномерном анализе регрессии Кокса, и кривые Каплана-Мейера получали и сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия. На основании анализа рабочей кривой (ROC) соответствующее разделительное значение идентифицировали для PVWi, FAI_PVAT и VPCI и визуализационные биологические маркеры затем подвергали тестам в модели многомерной регрессии Кокса с коррекцией на возраст, пол, традиционные факторы риска, значимое с клинической точки зрения лечение лекарственными препаратами, параметры получения изображений, присутствие CAD и оценку Агатстона. Визуализационные биологические маркеры, полученные в результате стандартной КТА коронарных артерий, которые оказались независимыми прогностическими факторами для смертности по всем причинам/смертности от кардиальных событий, выбирали для создания новой прогностической модели для стратификации по риску сердечно-сосудистых заболеваний. На основании двумерной логистической регрессии отдельную вероятность (риск) рассчитывали для каждого участника исследования и исследуемую популяцию стратифицировали по соответствующему риску для смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий. Затем дополнительную прогностическую ценность представленного авторами настоящего изобретения биологических маркеров («OxScore») сравнивали со стандартной моделью, состоящей из возраста, пола, факторов риска сердечно-сосудистого заболевания, CAD и оценки Агатстона (≥400 в сравнении с<400) (модель 1). Прогностическую ценность модели 1 сравнивали с моделью 2 (модель 1+переменные OxScore) с помощью критерия хи-квадрат Вальда и C-статистики (площадь под кривой) по соответствующим рабочим характеристическим кривым (ROC) как для смертности от кардиальных событий, так и для смертности по всем причинам. Повторную стратификацию по риску в исследуемой популяции количественно определяли с помощью коэффициента чистого улучшения реклассификации.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты и результаты

Среди 1993 субъектов, которые подверглись КТА, 121 сканограмму исключали (107 вследствие плохого качества изображения или наличия артефактов, 14 сканограмм, полученных при 80 кВ), оставляя 1872 подходящих для анализа. Субъекты подвергались последующему наблюдению в течение периода, составляющего в среднем до 77±14,2 месяца после начального сканирования [диапазон от 51 до 109 месяцев]. В течение периода последующих наблюдений произошло 114 смертей (26 подтвержденных как вызванные кардиальными событиями (1,4%), 72 подтвержденных как вызванные событиями, отличными от кардиальных, (3,8%) и 16 смертей по неизвестной причине (0,9%)).

Подтверждение способа

В соответствии с предшествующими результатами авторов настоящего изобретения в этом исследовании наблюдали сильную корреляцию между FAIPVAT и PVWi (фиг. 2A). FAIPVAT лишь слабо коррелировал с FPi (r=0,179, P<0,001, фиг. 2B), но не присутствовала значимая корреляция между FAIPVAT и либо Calcium-i в RCA (P=0,18, фиг. 2C), либо общей оценкой Агатстона (P=0,869, фиг. 2D). Эти результаты подтверждали, что FAIPVAT описывает отличающуюся (хотя и опосредованно связанную) биологическую характеристику, отличающуюся от анатомической нагрузки от бляшек, и является полностью независимым от присутствия кальциноза коронарных артерий. Тем не менее, поскольку PVWi и FAIPVAT описывают подобную биологическую характеристику, они не включены в одну и ту же многомерную модель.

Прогнозирование смертности

Прогностическую ценность PVWi вначале исследовали в анализе ROC, который идентифицировал разделительное значение 0,10 с чуствительностью 57,7% и специфичностью 63,3% для прогнозирования смертности от кардиальных событий (фиг. 3A). Сравнение кривых KM с помощью логарифмического рангового критерия, а также одномерный анализ регрессии Кокса показали, что высокие значения PVWi (≥0,10) ассоциированы со значительно более высоким риском смертности по всем причинам (фиг. 3B) и смертности от кардиальных событий (фиг. 3C), но не смертности от событий, отличных от кардиальных (p=NS, фиг. 3D).

Затем прогностическую ценность FAIPVAT и VPCI исследовали в моделях одномерного регрессионного анализа риска Кокса. Индивиды в самом высоком тертиле FAIPVAT имели значительно более высокий риск как смертности по всем причинам, так и смертности от кардиальных событий по сравнению с индивидами в низком тертиле (фиг. 4A-B). В анализе ROC-кривой для смертности от кардиальных событий разделительное значение -70,1 HU идентифицировали как значение, приводящее на выходе к оптимальной чувствительности и специфичности для FAIPVAT в качестве прогностического фактора для смерти от кардиальных событий (65,4% и 71,9%, соответственно) (фиг. 4C). Следуя подобному подходу оптимальное разделительное значение 14,5% идентифицировали для VPCI в качестве прогностического фактора смертности от кардиальных событий (фиг. 4D). Интересно, что высокие значения VPCI (≥14,5%) были связаны с более высоким риском смертности, связанной с кардиальными событиями, но не смертности по всем причинам (фиг. 4E-F).

В одномерном анализе регрессии Кокса (таблица 3) обнаружили, что высокие значения и FAIPVAT (≥-70,1 HU) и FAIEpAT являются значительными прогностическими факторами для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий, но не для смертности от событий, отличных от кардиальных, при этом более высокое ослабление для жировой ткани в обоих депо связано с более высоким риском смертности по всем причинам или смертности, специфической для кардиальных событий (фиг. 5A-B). Высокие значения VPCI (≥14,5%) также были ассоциированы с двукратным повышением риска смерти от кардиальных событий, но не смертности по всем причинам или смертности от событий, отличных от кардиальных. Нагрузка от фиброзных бляшек (измеряемая по FPi) являлась значительным прогностическим фактором для смертей по всем причинам и смертей от кардиальных событий, но не для смертности от событий, отличных от кардиальных. Эпикардиальное ожирение (измеряемое по EpAT-vol) и кальциноз коронарных сосудов (Calcium-iRCA) также оказались значительными прогностическими факторами для всех трех конечных показателей.

Таблица 3. Одномерная регрессия Кокса для прогнозирования смертности по всем причинам, смертности от кардиальных событий и смертности от событий, отличных от кардиальных

Полученные с помощью КТА индексы	Смертность по всем причинам HR[95%CI], p-значение	Смертность от кардиальных событий HR[95%CI], p-значение	Смертность от событий, отличных от кардиальных HR[95%CI], p-значение
PVWi ((0,1 в сравнении с<0,1)	1,57 [1,09-2,27], p=0,016	2,35 [1,08-5,11], p=0,032	1,57 [0,99-2,49], p=0,06
FAIPVAT ((-70,1 HU в сравнении с<-70,1 HU)	2,11 [1,445-3,082], p<0,001	5,206 [2,298-11,975], p<0,001	1,516 [0,923-2,491], p=0,100
FAIEpaT (на увеличение на 1 HU)	1,043 [1,012-1,075], p=0,006	1,081 [1,016-1,152], p=0,014	1,035 [0,996-1,075], p=0,08
Calcium-i (>0 в сравнении с 0)	3,606 [2,493-5,217], p<0,001	5,644 [2,59-12,3], p<0,001	3,093 [1,934-4,945], p<0,001
FPi (на увеличение на 0,01 единицы)	1,037 [1,007-1,067], p=0,014	1,115 [1,064-1,17], p<0,001	1,011 [0,973-1,051], p=0,56
Объем EpAT (на увеличение на см3)	1,006 [1,003-1,009], p<0,001	1,007 [1,001-1,012], p=0,021	1,005 [1,001-1,009], p=0,008
VPCI (≥14,5% в сравнении с<14,5%)	1,250 [0,860-1,817], p=0,242	2,215 [1,015-4,832], p=0,046	1,037 [0,642-1,676], p=0,881
CCS Агатстона (≥400 в сравнении с<400)	3,457 [1,635-3,861], p<0,001	3,08 [0,927-10,235], p=0,066	3,339 [1,854-6,015], p<0,001

EpAT: эпикардиальная жировая ткань; CCS: коронарный кальциевый индекс Агатстона, CI: доверительный интервал, FAI: коэффициент ослабления для жира, FPi: индекс фиброзных бляшек; HR: соотношение рисков, HU: единицы Хаунсфилда, PVAT: периваскулярная жировая ткань, PVWi: периваскулярный водный индекс; VPCI: объемный периваскулярный характеризующий индекс

Анализ дожития для 16 смертей по неизвестной причине идентифицировал кальциноз коронарных сосудов и объем EpAT в качестве значительных прогностических факторов для смертности (HR [95%]: 3,45 [1,28-9,28], p=0,014, для Calcium-i, 4,24 [1,51-11,93], p=0,006, для оценки Агатстона и 1,008 [1,001-1,015], p=0,018, для объема EpAT (в см3). Присутствовала незначимая тенденция к более высокой смертности при высоких значениях FAIPVAT (HR [95% CI]: 1,98 [0,70-5,57], p=0,198). Не было обнаружено значительной прогностической ценности для VPCI (HR [95% CI]: 1,10 [0,40-3,04], p=0,861), FPi (HR [95%]: 0,99 [0,91-1,07], p=0,74) или FAIEpAT (HR [95%CI]: 1,02 [0,94-1,11], P=0,63) в качестве прогностических факторов для смертей по неизвестной причине.

Многомерная коррекция в отношении возраста, пола, традиционных факторов риска, присутствия CAD, значимого с клинической точки зрения лечения лекарственными препаратами в исходный момент, типа томографа для КТ и оценки Агатстона (≥400 в сравнении с<400) идентифицировала FAIPVAT в качестве эффективного независимого прогностического фактора для смертности по всем причинам, обусловленной преимущественно смертностью от кардиальных событий, но не смертностью от событий, отличных от кардиальных (таблица 3, фиг. 5C). Действительно, FAIPVAT≥-70,1 HU был связан с почти двукратным повышением скорректированного риска для смертности по всем причинам и с более чем пятикратным повышением риска смертности от кардиальных событий в среднем за 6,4 года по сравнению с индивидами в группе с низким FAIPVAT. Примечательно, что эти эффекты были независимы от средней рентгеновской плотности или общего объема депо EpAT. Объем EpAT, маркер эпикардиального ожирения, являлся значительным прогностическим фактором для смертности, в то время как нагрузка от фиброзных бляшек и кальциноз сосудов (измеренные как FPi и Calcium-i в проксимальной RCA, соответственно) также были идентифицированы как эффективные и независимые прогностические факторы для смертности по всем причинам.

Таблица 4. Многомерная регрессия Кокса для прогнозирования смертности по всем причинам, смертности от кардиальных событий и смертности от событий, отличных от кардиальных

Полученные с помощью КТА индексы	Смертность по всем причинам HR[95%CI], P-значение	Смертность от кардиальных событий HR[95%CI], P-значение	Смертность от событий, отличных от кардиальных HR[95%CI], P-значение
FAIPVAT (≥-70,1 HU в сравнении с<-70,1 HU)	1,786 [1,058-3,014], p=0,03	5,433 [1,642-17,976], p=0,006	1,232 [0,631-2,407], p=0,541
FAIEpAT (на увеличение на 1 HU)	1,048 [1,00-1,100], p=0,052	1,001 [0,904-1,107], p=0,991	1,059 [0,997-1,125], p=0,064
Calcium-i (>0 в сравнении с 0)	1,882 [1,179-3,005], p=0,008	3,351 [1,241-9,044], p=0,017	1,593 [0,867-2,927], p=0,133
FPi (на увеличение на 0,01 единицы)	1,054 [1,021-1,088], p=0,001	1,174 [1,092-1,263], p<0,001	1,027 [0,986-1,070], p=0,198
Объем EpAT (на увеличение на 1 см3)	1,008 [1,004-1,012], p<0,001	1,008 [0,998-1,018], p=0,137	1,007 [1,001-1,013], p=0,022
VPCI (≥14,5% в сравнении с<14,5%)	0,780 [0,512-1,188], p=0,247	1,000 [0,386-2,588], p=0,999	0,739 [0,432-1,262], p=0,268
CCS Агатстона (≥400 в сравнении с<400)	1,267 [0,717-2,240], p=0,416	0,598 [0,172-2,077], p=0,419	1,512 [0,727-3,142], p=0,268

Модель корректировали с учетом: возраста, пола, гипертензии, гиперхолестеринемии, сахарного диабета, статуса активного курильщика, лекарственных препаратов в начальный момент (антитромбоцитарных средств, статинов), присутствия заболевания коронарных артерий, используемого томографа для КТ, оценки CCS Агатстона (≥400 в сравнении с<400); КТА: компьютерная томографическая ангиография; CCS: коронарный кальциевый индекс, CI: доверительный интервал, FAI: коэффициент ослабления для жира, HR: соотношение рисков, CI: доверительный интервал; HU: единицы Хаунсфилда, PVAT: периваскулярная жировая ткань; EpAT: эпикардиальная жировая ткань; FPi: индекс фиброзных бляшек; VPCI: объемный периваскулярный характеризующий индекс.

OxScore

Затем все четыре визуализационных биологических маркера, которые оказались независимыми прогностическими факторами для смертности объединяли с получением новой оценки риска кардиальных событий с помощью КТА, которую будет легко рассчитывать в стандартной клинической КТА, «OxScore» (фиг. 3A). Четыре биологических маркера, которые были включены в модель (а именно FAIPVAT, FPi, Calcium-i и EpAT-vol), описывают различные аспекты физиологии сердца и коронарных сосудов и могут быть рассчитаны с применением полуавтоматических методик на стандартных контрастных изображениях от КТА. FAIPVAT представляет собой новый маркер воспаления сосудов, в то время как FPi и Calcium-i отражают локальные структурные изменения при заболевании, описывая присутствие фиброзных или кальцифицированных/смешанных бляшек. Наконец, объем EpAT представляет собой маркер эпикардиального ожирения, общепринятый фактор риска неблагоприятных явлений для сердечного метаболизма.

Объединение этих четырех индексов в объединенной модели (OxScore) создало индивидуализированную оценку риска для смерти по всем причинам и смерти, специфической для кардиальных событий (фиг. 6). Стратификация исследуемой популяции на основании предложенной модели идентифицировала подгруппу высокого риска (OxScore_{высокая}) с почти восьмикратно более высоким риском смертности по всем причинам по сравнению с группой низкого риска (OxScore_низкая). Подобным образом, применение новой модели идентифицировало группу из 192 участников исследования со значительно большим риском смерти от кардиальных событий за время периода последующего наблюдения по сравнению с подгруппой низкого риска из 1680 участников исследования (фиг. 6B-E).

Сравнение OxScore с традиционными индексами КТ сердца

Затем прогностическую ценность новой модели OxScore сравнивали с традиционными факторами риска и индексами КТ сердца, включающими наличие высокого уровня кальция в коронарных сосудах (что демонстрируется оценкой Агатстона, составляющей ≥400 в сравнении с<400) и обструктивное CAD. Две прогностические модели конструировали следующим образом: модель 1: возраст, пол, гипертензия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, текущий статус курильщика, CAD и оценка Агатстона (≥400 в сравнении с<400), модель 2: модель 1+переменные OxScore (FAIPVAT, FPi, Calcium-I, объем EpAT). Обе модели являлись значительными прогностическими факторами для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий, что демонстрировалось в анализе ROC-кривой (фиг. 7A, C). Тем не менее, добавление OxScore в стандартную модель значительно улучшало прогностическую ценность общей модели (Δ[ΑUC]=0,031, P<0,05) применительно к смертности по всем причинам (фиг. 7A) и приводило в результате к чистой переклассификации 7,6% исследуемой популяции (NRI=7,6%), преимущественно, посредством улучшения классификации случаев, не рассматриваемых как событие (фиг. 7B). Следуя подобному подходу для смертности от кардиальных событий, включение OxScore приводило в результате к еще более выраженному значительному улучшению в прогностической ценности модели (([ΑUC]=0,10, P<0,01), в то же время также улучшая классификацию риска кардиальных событий (NRI=11,3%).

Подтверждение периваскулярных индексов в других сосудах

Наконец, авторы настоящего изобретения исследовали, можно ли измерять периваскулярные индексы, такие как периваскулярный водный индекс, вдоль сосудов, отличных от проксимальной RCA. На фиг. 8 демонстрируется, как PVWi рассчитывают вокруг различных сосудов. Более конкретно, PVWi рассчитывают вдоль правой коронарной артерии (RCA) (фиг. 8A), левой передней нисходящей артерии (LAD) (фиг. 8B), левой огибающей артерии (LCx) (фиг. 8C), аорты (фиг. 8D) и общей сонной артерии (фиг. 8E), соответственно.

Обсуждение

В этом исследовании авторы настоящего изобретения демонстрируют, что новый визуализационный биологический маркер, который выявляет воспаление коронарной артерии посредством анализа пространственных изменений ослабления при КТ для перикоронарной жировой ткани (FAIPVAT), является эффективным прогностическим фактором для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий. В качестве ранее подтвержденного биологического маркера воспаления сосудов новый индекс значительно совершенствует текущее состояние уровня техники посредством преодоления ограничений для кальциевого индекса или индекса фиброзных бляшек, которые обусловлены необратимыми структурными изменениями стенки сосуда. Посредством объединения FAIPVAT с рядом структурных биологических маркеров, полученных из одного и того же сегмента коронарной артерии (Calcium-I, FPi), а также общего объема EpAT авторы настоящего изобретения создали новую интегрированную оценку риска с помощью КТА, OxScore, которая обеспечивает возможность перестратификации субъектов как при первичной, так и вторичной профилактике на основании стандартной КТА, отделяя прогнозирование риска от простого присутствия атеросклеротических бляшек или кальциноза. Эту новую перестратификацию можно применять как проспективно, так и ретроспективно в стандартной визуализации с помощью КТА, и она может служить указанием для целенаправленного применения более агрессивных профилактических стратегий к значительной доле субъектов, у которых КТА не выявляет значительного анатомического заболевания коронарной артерии, но риск будущих явлений в коронарных сосудах остается высоким.

Раннюю неинвазивную диагностику воспаления сосудов (ранний биологический процесс, предшествующий образованию бляшек, но также ведущий к разрыву бляшек) провозгласили «святым Граалем» диагностики CAD, и она может помочь снизить риск стратификации при первичной и вторичной профилактике. Тем не менее, современные способы из уровня техники для диагностики воспаления сосудов и прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний являются неоптимальными и имеют несколько ограничений. Циркулирующие биологические маркеры воспаления (например, CRP, TNF-α) имеют ограниченную ценность в прогнозировании риска сердечно-сосудистых заболеваний, поскольку они не являются специфическими для сердечно-сосудистой системы и характеризуются слабой корреляцией с локальным воспалением сосудов (Weintraub et al., 2000; Lee et al., 2012; Margaritis et al., 2013). В области визуализации сердечно-сосудистой системы прогностическая ценность коронарного кальциевого индекса Агатстона, измеряемого с помощью КТ, стала общепринятой (Greenland et al., 2004). Тем не менее, кальциноз коронарных артерий является необратимым процессом, который не изменяется в ответ на соответствующую лекарственную терапию (например, статины) (Alexopoulos et al., 2013). На самом деле, кальцифицированные бляшки считаются более стабильными и с меньшей вероятностью подвергаются разрыву по сравнению с бляшками с признаками высокого риска, такими как фиброатеромы с тонкой покрышкой и крупная некротическая сердцевина (Huang et al., 2001). Было показано, что выявление всех признаков бляшек с высоким риском, таких как микрокальцификация, крупная некротическая сердцевина или положительное ремоделирование, с помощью КТА прогнозировало будущие кардиальные события (Hecht et al., 2015; Saremi et al., 2015), но на надежность способа оказывает влияние компетентность наблюдателя, а также условия и параметры КТ, в том числе пространственная разрешающая способность (Maurovich-Horvat et al., 2014; Maurovich-Horvat et al., 2014; Fleg et al., 2012). Более новые инвазивные способы, такие как оптическая когерентная томография (OCT) и внутрисосудистое ультразвуковое исследование (IVUS), были более успешными в выявлении бляшек с высоким риском, но являются инвазивными, требующими больших затрат, несут небольшой, но достаточно значимый риск осложнений во время проведения процедуры (Bezerra et al., 2009; McDaniel et al., 2011), а также не подходят для первичной профилактики и широкого скрининга индивидов с низким риском. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с использованием 18F-FDG (фтордезоксиглюкоза) требует больших затрат, ассоциирована со значительно более высокими уровнями лучевой нагрузки по сравнению с КТ отдельно, не является легкодоступной и ограничивается поглощением миокардом радиоактивной метки, что приводит в результате к значительному фоновому шуму (Rogers et al., 2011; Joshi et al., 2014). Даже введение более новых радиоактивных меток (таких как 18F-NaF), несмотря на перспективность, несет многие из ограничений традиционной визуализации с помощью ПЭТ, в том числе, без ограничения, значительную лучевую нагрузку, ограниченную доступность и отсутствие продемонстрированной ценности в первичной или даже вторичной профилактике (Joshi et al., 2014). Следовательно, все еще существует потребность в функциональном биологическом маркере, который будет описывать воспаление сосудов, а не структурные и необратимые изменения в стенке сосуда. Этот биологический маркер должен быть легким для получения посредством стандартных исследований, которые уже осуществляют согласно современным клиническим руководствам.

В своей предыдущей работе авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что FAIPVAT является положительно связанным с присутствием CAD и объемом фиброзной бляшки в проксимальной RCA независимо от присутствия кальция в коронарных сосудах. В том же исследовании было показано, что FAIPVAT динамически изменяется в ответ на локальный разрыв проблемного очага у пациентов с острым MI и может служить признаком, отличающим проблемные очаги от очагов, не являющихся источником проблем. Эти наблюдения подтверждают гипотезу авторов настоящего изобретения о том, что FAIPVAT может функционировать в качестве динамического биологического маркера воспаления сосудов и риска сердечно-сосудистых заболеваний и обеспечивать диагностическую и прогностическую информацию помимо информации от традиционных биологических маркеров, таких как кальций в коронарных артериях.

В данном исследовании авторы настоящего изобретения изучали прогностическую ценность FAIPVAT вместе с другими визуализационными биологическими маркерами для сосудов/периваскулярной ткани в большой проспективной когорте подвергающихся КТА коронарных сосудов индивидов со средним-низким риском и со средним периодом последующего наблюдения 6,4 года. Высокий FAIPVAT оказался значительным и независимым прогностическим фактором для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий, но не для смертности от событий, отличных от кардиальных, независимо от возраста, пола, традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, присутствия CAD и кальция в коронарных сосудах. Прогностическая ценность FAIPVAT оказывается обусловленной смертностью от кардиальных событий, а не смертностью от событий, отличных от кардиальных. Это согласуется лежащим в основе биологическим процессом с учетом того, что на FAIPVAT, как полагают, оказывает влияние локальное, а не системное воспаление.

Более важно, что это исследование является первым для описания прогностической ценности качества перикоронарной жировой ткани, охарактеризованного с помощью неинвазивной КТА. Были описаны предшествующие исследования, в которых более низкое ослабление для депо висцеральной и подкожной жировой ткани при КТ ассоциировано с неблагоприятными явлениями для сердечного метаболизма независимо от объема жира (Rosenquist et al., 2013), в то время как снижающееся ослабление в тех же депо в последнее время ассоциировали с ухудшением традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (Lee et al., 2016). Подобным образом, более низкое ослабление для EpAT было ассоциировано с признаками бляшек с высоким риском (Lu et al., 2016). В связи с этим данные авторов настоящего изобретения радикально отличаются, поскольку они демонстрируют обратную «парадоксальную» тенденцию для ослабления для PVAT. Тем не менее, эти наблюдения согласуются с предшествующими исследованиями авторов настоящего изобретения о взаимосвязи между стенкой сосуда и PVAT и эффектах воспаления сосудов в отношении качества PVAT. В своей совокупности эти данные говорят о том, что локальные, а не системные факторы воздействуют на качество PVAT, и в противоположность другим жировым депо качество PVAT может функционировать как «сенсор» воспаления в нижележащей коронарной артерии и, следовательно, как специфический прогностический фактор неблагоприятных кардиальных событий.

Очевидно, что FAIPVAT описывает другую биологическую характеристику сосуда, нежели FPi и Calcium-i. В то время как последние два биологических маркера отражают структурные изменения стенки сосуда (а именно, фиброзную бляшку и кальциноз сосудов, соответственно), FAIPVAT представляет собой динамический маркер воспаления сосудов. Действительно, с применением многомерных моделей регрессии Кокса авторы настоящего изобретения продемонстрировали, что FAIPVAT является эффективным прогностическим фактором для смертности по всем причинам и смертности от кардиальных событий независимо от FPi и Calcium-i даже после коррекции на потенциальные факторы, искажающие результаты, такие как возраст, пол, объем эпикардиального жира, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и значимое с клинической точки зрения лечение лекарственными препаратами. С другой стороны, прогностическая ценность Calcium-i или оценки Агатстона (современный биологический маркер для КТА, рекомендованный для стратификации по риску) значительно снижается или исключается в многомерных моделях после коррекции на возраст, что говорит о том, что кальциноз сосудов по меньшей мере частично является суррогатом старения.

Как обсуждалось ранее, современные системы оценки для прогнозирования риска сердечно-сосудистых заболеваний часто не позволяют выявить «уязвимых субъектов» для кардиальных событий в популяциях не проявляющих симптомы индивидов со средним-низким риском. Более половины разорвавшихся бляшек происходят из очагов, которые ранее являлись бессимптомными и необструктивными (стеноз<50%) (Fishbein et al., 1996). Подобные очаги часто наблюдают на КТ-ангиограммах, но на данный момент не существует доступного способа, чтобы идентифицировать, какие пациенты имеют высокий риск и, следовательно, нуждаются в более агрессивном медицинском вмешательстве. Быстрый, надежный, простой в применении и легкодоступный способ, который будет выявлять эту группу пациентов, будет неоценимым в клинических условиях. В данном исследовании авторы настоящего изобретения объединили свои наблюдения относительно прогностической ценности FAIPVAT вместе с другими индексами периваскулярной и сосудистой ткани в новую оценку, OxScore. Предложенный способ оценки учитывает традиционные структурные биологические маркеры заболевания сосудов (Calcium-i, FPi), ожирения (объем EpAT) и объединяет их с новым функциональным индексом воспаления ткани коронарного сосуда и периваскулярной ткани (FAIPVAT) с получением эффективного инструмента для стратификации по риску сердечно-сосудистых заболеваний. В целом, OxScore являлся не только независимым прогностическим фактором для смертности в будущем, но, что более важно, улучшал стратификацию по риску помимо традиционной интерпретации сканограммы от КТА, которая включает в себя оценку Агатстона и/или присутствие обструктивного CAD.

Выводы

Авторы настоящего изобретения продемонстрировали новый визуализационный биологический маркер для выявления воспаления коронарной артерии, посредством количественного определения ослабления при КТ для перикоронарной жировой ткани. Новый биологический маркер, коэффициент ослабления для периваскулярного жира (FAIPVAT), прогнозирует смертность по всем причинам и смертность от кардиальных событий независимо от традиционных факторов риска, присутствия CAD и кальциноза коронарных сосудов. Теперь авторами настоящего изобретения предлагается новая основанная на КТ оценка риска, OxScore, которая значительно улучшает стратификацию по риску кардиальных событий подвергающихся стандартной КТА индивидов с риском от низкого до среднего. Исходя из современных результатов и его простоты, способ можно применять даже ретроспективно к существующим сканограммам и обеспечивать перестратификацию популяций пациентов, которые были выписаны из лечебного учреждения после КТ-ангиограмм с необструктивным заболеванием. Этот способ имеет потенциал для изменения клинической практики, определяя КТА коронарных сосудов как эффективный прогностический инструмент как при первичной, так и вторичной профилактике.

Источники информации

Alexopoulos, N., et al. (2013). "Effect of intensive versus moderate lipid-lowering therapy on epicardial adipose tissue in hyperlipidemic post-menopausal women: a substudy of the BELLES trial (Beyond Endorsed Lipid Lowering with EBT Scanning)." J Am Coll Cardiol 61(19): 1956-1961.

Bezerra, H. G., et al. (2009). "Intracoronary optical coherence tomography: a comprehensive review clinical and research applications." JACC Cardiovasc Interv 2(11): 1035-1046.

Cutlip, D. E., et al. (2007). "Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions." Circulation 115(17): 2344-2351.

Fishbein, M. C. and R. J. Siegel (1996). "How Big Are Coronary Atherosclerotic Plaques That Rupture?" Circulation 94(10): 2662-2666.

Fleg, J. L., et al. (2012). "Detection of high-risk atherosclerotic plaque: report of the NHLBI Working Group on current status and future directions." JACC Cardiovasc Imaging 5(9): 941-955.

Greenland, P., et al. (2004). "Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals." JAMA 291(2): 210-215.

Hecht, H. S., et al. (2015). "High-Risk Plaque Features on Coronary CT Angiography." JACC Cardiovasc Imaging 8(11): 1336-1339.

Hell, M. M., et al. (2016). "CT-based analysis of pericoronary adipose tissue density: Relation to cardiovascular risk factors and epicardial adipose tissue volume." J Cardiovasc Comput Tomogr 10(1): 52-60.

Hicks, K. A., et al. (2015). "2014 ACC/AHA Key Data Elements and Definitions for Cardiovascular Endpoint Events in Clinical Trials: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Data Standards (Writing Committee to Develop Cardiovascular Endpoints Data Standards)." J Am Coll Cardiol 66(4): 403-469.

Huang, H., et al. (2001). "The impact of calcification on the biomechanical stability of atherosclerotic plaques." Circulation 103(8): 1051-1056.

Joshi, N. V., et al. (2014). "18F-fluoride positron emission tomography for identification of ruptured and high-risk coronary atherosclerotic plaques: a prospective clinical trial." Lancet 383(9918): 705-713.

Lee, J. J., et al. (2016). "Association of Changes in Abdominal Fat Quantity and Quality With Incident Cardiovascular Disease Risk Factors." J Am Coll Cardiol 68(14): 1509-1521.

Lee, R., et al. (2012). "Evaluating oxidative stress in human cardiovascular disease: methodological aspects and considerations." Curr Med Chem 19(16): 2504-2520.

Lu, M. T., et al. (2016). "Epicardial and paracardial adipose tissue volume and attenuation - Association with high-risk coronary plaque on computed tomographic angiography in the ROMICAT II trial." Atherosclerosis 251: 47-54.

Margaritis, M., et al. (2013). "Interactions between vascular wall and perivascular adipose tissue reveal novel roles for adiponectin in the regulation of endothelial nitric oxide synthase function in human vessels." Circulation 127(22): 2209-2221.

Maurovich-Horvat, P., et al. (2014). "Comprehensive plaque assessment by coronary CT angiography." Nat Rev Cardiol 11(7): 390-402.

McDaniel, M. C., et al. (2011). "Contemporary clinical applications of coronary intravascular ultrasound." JACC Cardiovasc Interv 4(11): 1155-1167.

Obaid, D. R., et al. (2013). "Atherosclerotic plaque composition and classification identified by coronary computed tomography: assessment of computed tomography-generated plaque maps compared with virtual histology intravascular ultrasound and histology." Circ Cardiovasc Imaging 6(5): 655-664.

Okayama, S., et al. (2012). "The influence of effective energy on computed tomography number depends on tissue characteristics in monoenergetic cardiac imaging." Radiol Res Pract 2012: 150980.

Rogers, I. S. and A. Tawakol (2011). "Imaging of coronary inflammation with FDG-PET: feasibility and clinical hurdles." Curr Cardiol Rep 13(2): 138-144.

Rosenquist, K. J., et al. (2013). "Visceral and subcutaneous fat quality and cardiometabolic risk." JACC Cardiovasc Imaging 6(7): 762-771.

Saremi, F. and S. Achenbach (2015). "Coronary plaque characterization using CT." AJR Am J Roentgenol 204(3): W249-260.

Tamarappoo, B., et al. (2010). "Increased pericardial fat volume measured from noncontrast CT predicts myocardial ischemia by SPECT." JACC Cardiovasc Imaging 3(11): 1104-1112.

Weintraub, W. S. and D. G. Harrison (2000). "C-reactive protein, inflammation and atherosclerosis: do we really understand it yet?" Eur Heart J 21(12): 958-960.

1. Способ определения периваскулярного водного индекса (PVWi) кровеносного сосуда, предусматривающий

(i) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины сосуда, для определения общего объема вокселей воды в пределах окна ослабления вокруг ослабления для воды в пределах периваскулярного пространства на заранее определенном расстоянии от наружной стенки сосуда, и

(ii) коррекцию общего объема вокселей воды на объем сосуда посредством деления общего объема вокселей воды, определенного на стадии (i), на общий периваскулярный объем.

2. Способ по п. 1, при этом окно ослабления вокруг ослабления воды составляет от -30 до +30 единиц по шкале Хаунсфилда (HU).

3. Способ по п. 2, при этом окно ослабления вокруг ослабления воды составляет от -15 до +15 HU.

4. Способ по любому предыдущему пункту, при этом заранее определенное расстояние от наружной стенки сосуда представляет собой расстояние, которое не является равным или связанным с диаметром или радиусом нижележащего сосуда.

5. Способ по любому из пп. 1-3, при этом заранее определенное расстояние от наружной стенки сосуда представляет собой либо расстояние, равное радиусу или диаметру нижележащего сосуда, либо расстояние, которое является характерным для размера нижележащего сосуда.

6. Способ по любому предыдущему пункту, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины правой коронарной артерии, левой передней нисходящей артерии, левой огибающей артерии, аорты, сонных артерий или бедренных артерий.

7. Способ по п. 6, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины 4 см, начиная в 1 см в дистальном направлении относительно начала правой коронарной артерии.

8. Способ по любому из пп. 1-5, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины аорты.

9. Применение периваскулярного водного индекса (PVWi) в качестве функционального биологического маркера воспаления сосудов, при этом PVWi определен в соответствии со способом по любому из пп. 1-8.

10. Применение PVWi в качестве функционального биологического маркера по п. 9, при этом биологический маркер применяется для прогнозирования риска смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий у пациента.

11. Применение PVWi в качестве функционального биологического маркера по п. 10, при этом PVWi применяется в комбинации с дополнительными функциональными и/или структурными биологическими маркерами воспаления сосудов.

12. Применение PVWi в качестве функционального биологического маркера по п. 11, при этом структурные биологические маркеры воспаления сосудов включают в себя один или более из кальциевого индекса и индекса фиброзных бляшек, и/или при этом дополнительные функциональные биологические маркеры воспаления сосудов включают в себя один или более из коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAI_PVAT), коэффициента ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAI_EpAT) и объемного периваскулярного характеризующего индекса (VPCI).

13. Способ прогнозирования риска смертности или риска у пациента, страдающего от кардиального события, причем указанный способ предусматривает:

(a) применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии (КТ) вдоль длины кровеносного сосуда, для определения:

(i) кальциевого индекса (Calcium-i) и/или

(ii) индекса фиброзных бляшек (FPi)

и по меньшей мере одного из

(iii) коэффициента ослабления для жира в периваскулярной жировой ткани (FAI_PVAT);

(iv) периваскулярного водного индекса (PVWi) и/или

(v) коэффициента ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAI_EpAT); и

(b) сравнение каждого из значений, определенных в (a), с заранее определенным разделительным значением или применение абсолютного значения каждой переменной с целью получения выходного значения, которое указывает на риск того, что пациент страдает от кардиального события.

14. Способ по п. 13, при этом как FAI_PVAT, так и PVWi определяют на стадии (a).

15. Способ по п. 13 или 14, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины правой коронарной артерии, левой передней нисходящей артерии, левой огибающей артерии, аорты, сонных артерий или бедренных артерий.

16. Способ по п. 15, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины 4 см, начиная в 1 см в дистальном направлении относительно начала коронарной артерии.

17. Способ по п. 13 или 14, при этом данные собирают со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины аорты.

18. Способ по любому из пп. 13-17, при этом стадия (a) дополнительно предусматривает применение данных, собранных со сканограммы от компьютерной томографии вдоль длины кровеносного сосуда, для определения (v) объемного периваскулярного характеризующего индекса (VPCI), и при этом значение (v) включают на стадии (b) в п. 13.

19. Способ по любому из пп. 13-18, дополнительно предусматривающий определение одного или более из (vi) объема эпикардиальной жировой ткани (EpAT-vol) и (vii) коэффициента ослабления для жира в эпикардиальной жировой ткани (FAI_EpAT), и при этом значение из (vi) и/или (vii) включают на стадии (b) в п. 13.

20. Способ по любому из пп. 13-19, дополнительно предусматривающий определение одного или более из (viii) возраста и (ix) пола пациента, и при этом значение из (viii) и/или (ix) включают на стадии (b) в п. 13.

21. Способ по любому из пп. 13-20, при этом коэффициенты для каждого из (i)-(vii) получают из моделей рисков Кокса или логистической регрессии.

22. Способ по любому из пп. 13-20, при этом разделительные точки для каждого из (i)-(vii) получают из рабочих характеристических кривых (ROC).

23. Способ по любому из пп. 13-22, при этом выходное значение представляет собой непрерывную однозначную функцию или значение, которое попадает в пределы одного из трех дискретных интервалов, соответствующих низкому, среднему и высокому риску кардиального события, смерти от кардиального события или смертности по всем причинам.

24. Способ по любому из пп. 13-23, при этом способ применяют для стратификации пациентов в соответствии с их риском смертности по всем причинам или смертности от кардиальных событий.

25. Способ по любому из пп. 13-24, при этом у пациента было диагностировано воспаление сосудов или состояние, известное как ассоциированное с воспалением сосудов.

26. Применение способа по любому из пп. 13-25 для неинвазивного мониторинга аневризм аорты и/или бляшек в сонной артерии.