(z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5h)-трионы, обладающие противомикробной активностью

Авторы патента:

Машевская Ирина Владимировна (RU)

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Лукманова Джамиля Наильевна (RU)

C07D487/04 - орто-конденсированные системы (карбапенамы, например тиенамицины C07D477/00)

A61P31/00 - Противоинфекционные средства, т.е. антибиотики, антисептики, химиотерапевтические средства

Владельцы патента RU 2759006:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) (RU)

Изобретение относится к (Z)-5-замещенным-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам общей формулы

Технический результат: получены новые соединения, обладающие противомикробной активностью, которые могут быть использованы в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым биологически активным (Z)-5-замещенным-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионам формулы:

обладающим противомикробной активностью, что позволяет предположить их использование в фармакологии и в медицине в качестве лекарственных средств с противомикробным эффектом.

Известны структурные аналоги заявленных соединений - 3-ароил-2,3а-дигидрокси-1,3а,4,5-тетрагидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4-дионы (Mashevskaya I.V., Maslivets A.N., Synthesis and chemical transformations of 2,3-dihydropyrrole-2,3-diones annelated on the [a] side by azaheterocycles // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2006. - T. 42. №. 1. C. 1-21).

Эталонами сравнения противомикробной эффективности выбраны антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - С. 175-180.], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Задачей изобретения является поиск в ряду производных (Z)-5-замещенных-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов веществ с выраженным противомикробным действием и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

Поставленная задача достигается получением (2)-5-замещенных-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-трионов, которые обладают противомикробной активностью.

Заявляемые соединения синтезируют путем взаимодействия 5-замещенных-3-ароил-2,4-дигидро-1H-пирроло[2,1-с][1,4]хиноксалин(5H)-1,2,4-трионов (I) с тиофенолом в соотношении 1:1 в среде безводного растворителя с выделением целевых продуктов (II) по представленной схеме:

где R¹=Н (a), Me (b), Bn (с); R²=Cl (a), H (b).

Процесс ведут при комнатной температуре, а в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил или толуол.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Получение (2)-3-((4-хлорфенил)(гидрокси)метилен)-3a-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (IIa).

К раствору 1.0 ммоль 3-(4-хлорбензоил)пирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ia) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 55%, т. пл. 185-188°С. Соединение (IIa) C₂₄H₁₅ClN₂O₄S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С, 62.27; Н, 3.27; N, 6.05; S, 6.93

Соединение (IIa) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIa), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидрокогруппы 3201 см^-1, лактамной NH-группы 3086 см^-1, карбонильных групп лактамного фрагмента и пиррольного цикла 1734, 1686, 1661 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, м.д.): 11.91 с (1H), 11.07 с (1Н), 7.87 д (J=8.5 Гц, 2Н), 7.79 дд (J=7.5, 1.9 Гц, 1H), 7.56-7.52 м (2Н), 7.46-7.41 м (1Н), 7.38-7.29 м (1Н), 7.29-7.21 м (2Н), 7.13 дд (J=7.5, 1.9 Гц, 1H).

Пример 2. Получение (Z)-3-(гидрокси(фенил)метилен)-5-метил-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (IIb).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-5-метилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5Н)-триона (Ib) в 2 мл безводного тоуола добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, образовавшийся спустя сутки осадок отфильтровывали. Выход 72%. т. пл. 154-156°С. Соединение (IIb) C₂₅H₁₈N₂O₄S.

Найдено, %:

Вычислено, %: С 67.86; Н 4.10; N 6.33; S 7.25

Соединение (IIb) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

В ИК спектре соединения (IIb), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидрокогруппы 3224 см^-1, карбонильных групп лактамного фрагмента и пиррольного цикла 1773, 1684, 1658 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 11.41 с (1Н), 7.88-7.82 м (3Н), 7.63-7.57 м (1Н), 7.48 т (J=7.6 Гц, 2Н), 7.45-7.39 м (1Н), 7.39-7.28 м (7Н), 3.31 с (3Н).

Пример 3. Получение (Z)-5-бензил-3-(гидрокси(фенил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-a]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (IIc).

К раствору 1.0 ммоль 3-бензоил-5-бензилпирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-триона (Ic) в 2 мл безводного ацетонитрила добавляли 1.0 ммоль тиофенола. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2 минут, образовавшийся осадок отфильтровывали. Выход 83%, т. пл. 182-184°С. Соединение (IIc) C₃₁H₂₂N₂O₄S.

Найдено, %:

Вычислено. %: С 71.80; Н 4.28; N 5.40; S 6.18.

Соединение (IIc) - желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, в дихлорметане, хлороформе, ацетоне, спиртах, нерастворимое в воде и алканах. Устойчиво при хранении в обычных условиях

В ИК спектре соединения (IIc), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидрокогруппы 3245 см^-1, карбонильных групп лактамного фрагмента и пиррольного цикла 1732, 1712, 1698 см^-1.

Спектр ЯМР ¹Н (400 МГц, DMSO-d₆, δ, м.д.): 11.47 с (1H), 7.90-7.85 м (3Н), 7.63-7.57 м (1H), 7.53-7.43 м (3Н), 7.41-7.34 м (6Н), 7.34-7.27 м (5Н), 7.26-7.20 м (1Н), 5.37 д (J=16.5 Гц, 1Н), 4.93 д (J=16.5 Гц, 1H).

Пример 4. Фармакологическое исследование (Z)-5-замещенных-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионов (IIa-с) на наличие противомикробной активности.

Противомикробные свойства химических веществ изучали на 2-х коллекционных условно-патогенных штаммах микроорганизмов: Staphylococcus aureus (штамм 906) и Candida albicans, РКПГ Y 1353/1277.

Для исследования противомикробного действия использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Хабриев Р.У. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. - М.: Изд-во Медицина, 2005. - 832 с.]. Готовили исходные разведения микроорганизмов в физиологическом растворе из суточной агаровой культуры по оптическому стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2.5×10⁵ клеток/мл. В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений химических соединений в бульоне РПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000.0 мкг/мл, минимальная - 1.0 мкг/мл.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Проведенные исследования показали (см. таблицу), что соединения (IIa-с) ингибируют рост бактерий Staphylococcus aureus в концентрации 15.6 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в 4 раза. Бактерицидным действием обладает только соединение IIb в концентрации 125.0 мкг/мл. Заявляемые соединения (IIa, с) обладают умеренным фунгистатическим действием в отношении культуры Candida albicans в концентрации 62.5 мкг/мл.

Заявляемые ранее неописанные в литературе (Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы могут найти применение в фармакологии в качестве потенциальных лекарственных средств с противомикробными свойствами.

(Z)-5-замещенные-3-(гидрокси(арил)метилен)-3а-(фенилтио)-3,3а-дигидропирроло[1,2-а]хиноксалин-1,2,4(5H)-трионы общей формулы:

где R¹=Н (a), Me (b), Вn (с); R²=Cl (a), H (b),

обладающие противомикробной активностью.

Изобретение относится к соединениям формулы I, к их фармацевтически приемлемым композициям, пригодным в качестве антагонистов TLR7/8. 4 н.

Новые активаторы растворимой гуанилатциклазы и ингибиторы фосфодиэстеразы с двойным механизмом действия и их применение // 2758373

Настоящая группа изобретений относится к области химии и фармацевтики, а именно к соединению формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, где по меньшей мере один из R2, R4 или R5, каждый независимо, включает по меньшей мере один фрагмент ONO2 или ONO; R1 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный F; R2 представляет собой H, C1-C3-алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2; C(O)OH, C(O)OC1-C3-алкил, CHO, CN, C(O)N(R6)OR7, CR8=N-OR9, CR8=NR12, CR8=N-ONO2, C1-C3-алкокси; C1-C3-алкилен-Y, причем Y представляет собой ONO, ONO2, C(O)OH, C(O)OC1-C3-алкил, CHO, CN, OH, OC(O)H, OC(O)-C1-C3-алкил, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-алкилен-C(O)OH, OC1-C3-алкилен-C(O)OC1-C3-алкил, OC1-C3-алкилен-C(O)N(R6)OR7, S(O0-2)C1-C3-алкил, CR8=N-OR9, CR8=NR12 или CR8=N-ONO2; R3 представляет собой C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, C1-C3-алкокси, C3-циклоалкилом; R4 представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный C3-C6-циклоалкилом, C1-C6-алкокси, F, ONO, ONO2; R5 представляет собой SO2NR13R14; R6 представляет собой H или C1-C3-алкил; R7 представляет собой H, C1-C3-алкил, C1-C3-алкокси; R8 представляет собой H, CH3 или C2H5; R9 представляет собой H, C1-C3-алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, OC(O)H, OC(O)-C1-C3-алкилом, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-алкилен-C(O)OH; R12 представляет собой C1-C3-алкил, необязательно замещенный OH, ONO, ONO2, CN, COOH, COOC1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, OC(O)H, OC(O)-C1-C3-алкилом, C(O)N(R6)OR7, OC1-C3-алкилен-C(O)OH; R13 и R14 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическое кольцо, причем указанное гетероциклическое кольцо выбрано из пиперидина и пиперазина, причем указанное гетероциклическое кольцо необязательно замещено R15; R15 представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный галогеном, OH, ONO, ONO2, C1-C3-алкокси, C1-C3-галогеналкокси, COOR16, NR17R18, C=NR19; R16 представляет собой H или C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, OH, ONO, ONO2, NR17R18; R17 и R18, каждый независимо, представляют собой H или C1-C4-алкил, необязательно замещенный ONO, ONO2; R19 представляет собой C1-C4-алкил, необязательно замещенный F, ONO, ONO2; C3-C6-циклоалкил, кроме того, описана фармацевтическая композиция для ингибирования ФДЭ5 на основе указанных соединений.

Производные оксифторпиперидина в качестве ингибитора киназы // 2758370

Изобретение относится к соединению, представленному химической формулой 1, или к его фармацевтически приемлемой соли, где в химической формуле 1 R1 представляет собой пиразолил, где R1 замещен Ra, Ra представляет собой C1-5 гидроксиалкил или пиперидинил, и R2 представляет собой водород. Изобретние также относится к конкретным соединениям, представленным в формуле, а также к фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей активностью в отношении JAK3 и/или BTK, на основе указанных соединений.

Производное ципрофлоксацина, обладающее антибактериальной активностью в отношении антибиотикоустойчивых штаммов микроорганизмов // 2757741

Изобретение относится к производному ципрофлоксацина общей формулы (I), обладающему антибактериальной активностью, которое может быть использовано в ветеринарии для лечения бактериальных инфекций, вызванных грамположительными и грамотрицательными бактериями, в том числе устойчивых к ципрофлоксацину. 2 ил., 2 табл., 4 пр.(I).

Пирролопиримидины в качестве потенциаторов мвтр // 2757457

Изобретение относится к области органической химии, а именно к 7-{(1S)-1-[1-(2,4-дифторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]пропил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину, 4-амино-7-{[1-(2-фторфенил)-1H-пиразол-4-ил]метил}-5-[2-(трифторметил)пиримидин-5-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-6-карбонитрилу, 7-{[1-(2-фторфенил)-1H-1,2,3-триазол-4-ил]метил}-5-(4-метоксипиримидин-5-ил)-2-метил-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амину или к их фармацевтически приемлемым солям.

Лигандное соединение α7-никотинового ацетилхолинового рецептора и его применение // 2756604

Изобретение относится к применению лигандного соединения α7-никотинового ацетилхолинового рецептора в качестве средства визуализации ПЭТ, где структурная формула указанного лигандного соединения представлена формулой I. 8 ил., 13 табл., 19 пр. I.

Производные аминометилпиперидина в качестве ингибитора киназы // 2756505

Изобретение относится к соединению, представленному следующей химической формулой 1, или его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомеру, где в химической формуле 1 X1 представляет собой N-R1 или S, X2 представляет собой CH или N, R1 представляет собой этил, изобутил, циклопропил, циклопентил или 2-((трет-бутоксикарбонил)амино)этил, R2 представляет собой водород или галоген, и R3 представляет собой водород или C1-5 алкил.

Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата // 2755618

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Лечение очаговой алопеции // 2754997

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции, а также к применению композиции, содержащей вышеуказанное соединение, в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции.

Производные хинолин-2-она в качестве ингибиторов киназы c-kit // 2754858

Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы I или к его фармацевтически приемлемой соли и/или стереоизомеру, включая их смеси во всех соотношениях, где X1, X2, X3, X4 - каждый независимо друг от друга означает СН или N, Y означает N или СН, Q означает Н или СН3, R1 означает Н, F, Cl, Br, CN, СН3, CF3 или ОСН3, R2 означает Н, F или Cl, R3 означает фенил, пиридил, пиримидинил, индолил, индазолил, тиофенил, дигидроизоиндолил или бензимидазолил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным Hal, A, (CR4)nOR4, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nS(O)mR4, (CR4)nCON(R4)2, (CR4)nCOHet, (CR4)nSO2Het, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet, O(CR4)nCOHet, (CR4)nO(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nHet, (CR4)nCON(R4)(CR4)nN(R4)2, (CR4)nN(R4)COA, (CR4)nN(R4)COHet', (CR4)nOCyc и/или (CR4)nCOOR4, R4 означает H или A', А означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-8 С-атомами, где два смежных атома углерода могут образовывать двойную связь и/или одна или две несмежные СН- и/или СН2-группы могут быть заменены N- и/или О-, и где Н-атом может быть заменен ОН, А' означает неразветвленный или разветвленный алкил с 1-6 атомами С, где одна СН2-группа может быть заменена О-, Cyc означает циклопентил, который является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Het означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, пиперазинил, [1,4]-диазепанил, оксазолидинил, гексагидро-пирроло[3,4-с]пирролил, 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2,5-диокса-8-аза-спиро[3.5]нонанил, оксетанил, 2-окса-5-аза-спиро[3.4]октанил, 2-окса-6-аза-спиро[3.3]гептанил, 3-аза-бицикло[3.1.0]гексанил, 2-окса-7-аза-спиро[3.5]нонанил, 2-окса-7-азаспиро[4.4]нонанил, 2-окса-5-азаспиро[3.5]нонанил, изоксазолидинил, азетидинил, 2,6-диаза-спиро[3.4]октанил, гексагидро-пирроло[3,4-b]пирролил, тетрагидрофуранил или изотиазолидинил, каждый из которых является незамещенным или моно-, ди- или тризамещенным А, Hal, OR4, ОСОА, СОА, (CR4)nN(R4)2, (CR4)nHet', (CR4)nO(CR4)nHet', CON(R4)2, COHet', (CR4)nS(O)mR4 и/или =O, Het' означает пирролидинил, морфолинил, пиперидинил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиридил, пиразолил или пиперазинил, каждый из которых является незамещенным или моно- или дизамещенным А или OR4, Hal означает F, Cl, Br или I, n означает 0, 1, 2 или 3, m означает 2, при условии, что только один или два из X1, X2, X3, X4 может означать N.

Способ лечения пищеводно-медиастинально-кожного свища // 2758546

Изобретение относится к медицине, а именно к хирургии. Во время операции в нижней трети пищевода в область оперативного вмешательства устанавливают дренажную трубку.