Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений

Авторы патента:

ДИН, Хуэй (CN)

ЛИ, Цзиньхуа (CN)

СЮЙ, Гуанхай (CN)

C07D519/00 - Гетероциклические соединения, содержащие несколько систем из двух или более релевантных гетероциклических колец, конденсированных непосредственно или с общей карбоциклической системой, не отнесенные к группам C07D453/00 или C07D455/00

C07D461/00 - Гетероциклические соединения, содержащие индоло пиридо нафтиридиновые циклические системы, например винкамин (димерные алкалоиды индола C07D519/04)

C07B2200/13 - Общие способы органической химии; устройства для их проведения (получение эфиров карбоновых кислот теломеризацией C07C 67/47; теломеризация C08F)

A61P9/10 - для лечения ишемических или атеросклеротических заболеваний, например антиангинозные средства, коронарные вазодилататоры, средства для лечения инфаркта миокарда, ретинопатии, цереброваскулярной недостаточности почечного артериосклероза

A61P25/08 - противоэпилептические средства; противосудорожные средства

A61K31/4375 - гетероциклическая система, содержащая шестичленное кольцо с азотом в качестве гетероатома, например хинолизины, нафтиридины, берберин, винкамин

Владельцы патента RU 2762189:

ХАРБИН ФАРМАСЬЮТИКАЛ ГРУП КО., ЛТД. ДЖЕНЕРАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛ ФЭКТОРИ (CN)

Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли, цитратной соли, фосфатной соли или сульфатной соли соединения 1, а также к кристаллическим формам вышеуказанных солей и способу их получения. Соединение по изобретению предназначено для получения лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии. 11 н. и 9 з.п. ф-лы, 9 табл.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[0001] Настоящее изобретение относится к гидрохлоридной соли, цитратной соли, фосфатной соли или сульфатной соли соединения 1, кристаллическим формам вышеуказанных солей и способу их получения. Настоящее изобретение также относится к их применению в получении лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0002] Согласно исследованию Международной организации здравоохранения (WHO) церебральный инсульт стал второй по распространенности причиной смертности после ишемической болезни сердца; церебральный инсульт также с высокой степенью вероятности приводит к пороку развития и инвалидности. Это серьезно влияет на качество жизни пациентов и их семьи. Следовательно, необходимо найти способ улучшения состояния здоровья пациентов, перенесших инсульт, и восстановления функционирования их организма и трудоспособности, чтобы они могли иметь лучшее качество жизни и хороший прогноз. Снижение бремени является целесообразным не только для отдельных индивидуумов, но также для всего общества.

[0003] Винпоцетин, который представлен формулой B-I, представляет собой индольный алкалоид, экстрагированный из растения барвинка малого. Винпоцетин является сильно жирорастворимым и может легко проходить через гематоэнцефалический барьер, так что он присутствует в высокой концентрации в тканях головного мозга и обладает хорошей эффективностью. Винпоцетин разработан венгерской компанией Gedeon Richter Со. в 1978 году. Он имеет более чем 30-летнюю историю в Европе. Его применяют главным образом для ослабления симптомов, вызванных, среди прочего, последствиями церебрального инфаркта, последствиями внутримозгового кровоизлияния и церебрального атеросклероза. С тех пор, как винпоцетин впервые появился на рынке, он считается общепринятым лекарственным препаратом для лечения сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний. Недавно было обнаружено, что винпоцетин может оказывать улучшение в отношении возрастного нарушения памяти и умственной деятельности здоровых людей. Кроме того, обнаружено, что винпоцетин также может оказывать действие, направленное на лечение, среди прочего, спутанности сознания, синдрома дефицита внимания, раздражительности, зрительных и слуховых расстройств и перепадов настроения. Кроме того, в соответствии с данными клинических испытаний в отношении более 67% припадков частота припадков в значительной степени снижалась или их вообще не было. Он производит значительный терапевтический эффект в отношении генерализованных тонико-клонических припадков.

[0004] Частота возникновения церебрального инсульта и уровень инвалидизации вследствие его являются очень высокими в Китае, что стало огромной нагрузкой для китайской системы медицины. Винпоцетин широко применяется в Китае для лечения церебрального инсульта и других связанных заболеваний; это основной способ лечения для улучшения прогноза при церебральном инсульте. Однако терапевтический эффект винпоцетина все еще является сомнительным, а биодоступность таблеток винпоцетина крайне низкая.

[0005] Эпилепсия является синдромом хронического рецидивирующего транзиторного нарушения функции головного мозга и характеризуется аномальным разрядом нейронов в головном мозге, что приводит к риску возникновения рецидивирующих припадков. Эпилепсия является распространенным заболеванием нервной системы. По распространенности она уступает лишь церебральному инсульту. Количество пациентов с эпилепсией в Китае является высоким, и при этом большинство пациентов - это молодежь и дети возрастом до 20 лет. Уровень инвалидизации и уровень смертности при данном заболевании также являются высокими, что стало проблемой, вызывающей беспокойство всего общества. Винпоцетин характеризуется различными показателями степени эффективности у более 67% пациентов с эпилепсией, особенно в случаях генерализованных тонико-клонических припадков.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ

[0006] Настоящее изобретение предусматривает гидрохлоридную соль, цитратную соль, фосфатную соль или сульфатную соль соединения 1:

[0007] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения гидрохлоридная соль, цитратная соль, фосфатная соль или сульфатная соль вышеуказанного соединения 1 выбрана из:

[0008] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму А соединения формулы (I), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 9,14±0,2°, 10,43±0,2°, 11,38±0,2°, 12,54±0,2°, 13,86±0,2°, 19,04±0,2°, 19,36±0,2°, 21,00±0,2°.

[0009] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы А соединения формулы (I) являются такими, как представлены в таблице 1.

[0010] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму В соединения формулы (I), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 9,17±0,2°, 11,75±0,2°, 12,16±0,2°, 12,67±0,2°, 15,14±0,2°, 17,81±0,2°, 20,54±0,2°, 22,34±0,2°.

[0011] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы В соединения формулы (I), описанной выше, являются такими, как представлены в таблице 2.

[0012] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму С соединения формулы (II), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 14,04±0,2°, 16,28±0,2°, 16,70±0,2°, 17,73±0,2°, 18,18±0,2°, 20,29±0,2°, 23,40±0,2°, 25,95±0,2°.

[0013] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы С соединения формулы (II) являются такими, как представлены в таблице 3.

[0014] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму D соединения формулы (III), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы D содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 4,47±0,2°, 9,80±0,2°, 10,67±0,2°, 13,05±0,2°, 16,30±0,2°, 16,80±0,2°, 17,65±0,2°, 17,82±0,2°.

[0015] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы D соединения формулы (III) являются такими, как представлены в таблице 4.

[0016] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму Е соединения формулы (IV), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы Е содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 4,71±0,2°, 12,30±0,2°, 16,26±0,2°, 16,78±0,2°, 19,80±0,2°, 23,70±0,2°, 25,65±0,2°, 26,22±0,2°.

[0017] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы Е соединения формулы (IV) являются такими, как представлены в таблице 5.

[0018] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму F соединения формулы (IV), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы F содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 5,79±0,2°, 9,75±0,2°, 14,03±0,2°, 15,67±0,2°, 17,46±0,2°, 18,86±0,2°, 20,42±0,2°, 20,99±0,2°.

[0019] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы F соединения формулы (IV) являются такими, как представлены в таблице 6.

[0020] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму G соединения формулы (V), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы G содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 4,59±0,2°, 12,24±0,2°, 15,93±0,2°, 16,66±0,2°, 18,46±0,2°, 19,72±0,2°, 22,10±0,2°, 23,56±0,2°.

[0021] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы G соединения формулы (V) являются такими, как представлены в таблице 7.

[0022] Настоящее изобретение также предусматривает кристаллическую форму Н соединения формулы (V), где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы Н содержит характеристические дифракционные пики при углах 2θ, составляющих 5,85±0,2°, 8,80±0,2°, 9,87±0,2°, 12,47±0,2°, 14,06±0,2°, 17,62±0,2°, 18,70±0,2°, 20,58±0,2°.

[0023] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения данные анализа порошковой рентгеновской дифрактограммы кристаллической формы Н соединения формулы (V) являются такими, как представлены в таблице 8.

[0024] Настоящее изобретение также предусматривает способ получения вышеуказанных кристаллических форм, включающий приведение свободного основания в контакт с кислотой, промывание и высушивание.

[0025] Настоящее изобретение также предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения, описанного выше, или кристаллической(-их) формы(форм), описанной(-ых) выше, в качестве активного ингредиента и фармацевтически приемлемый носитель.

[0026] Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, описанного выше, в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

[0027] Настоящее изобретение также предусматривает применение кристаллической формы, описанной выше, в получении лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

[0028] Настоящее изобретение также предусматривает применение фармацевтической композиции, описанной выше, в получении лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

Технический эффект

[0029] Кристаллическая форма А и кристаллическая форма В соединения формулы (I), кристаллическая форма С соединения формулы (II), кристаллическая форма D соединения формулы (III), кристаллическая форма Е и кристаллическая форма F соединения формулы (IV), кристаллическая форма G и кристаллическая форма Н соединения формулы (V), предусмотренные в настоящем изобретении, характеризуются свойствами стабильности, хорошей растворимостью и хорошей гигроскопичностью. Такие кристаллические формы имеют хорошие перспективы в развитии фармацевтической промышленности.

[0030] Способ получения каждой кристаллической формы по настоящему изобретению является простым; не требуются жесткие условия и высокотоксичные растворители. Полученные кристаллические формы характеризуются высокой чистотой и хорошим выходом; они подходят для расширения масштаба производства до промышленного.

Определение

[0031] Если не определено иное, то используемые в данном документе термины и фразы имеют указанное ниже значение. Если определенные термин или фраза конкретно не заданы, то такие термин или фраза не должны считаться неопределенными. Скорее термины применяются в рамках их общепринятых значений. Используемые в данном документе торговые названия предназначены для обозначения соответствующих коммерческих продуктов или их активных ингредиентов.

[0032] Соединения по настоящему изобретению можно получить с помощью различных способов синтеза, хорошо известных специалистам в данной области, в том числе с помощью вариантов осуществления, описанных ниже, вариантов осуществления, объединяющих в себе варианты осуществления, описанные ниже, и другие способы синтеза, и эквивалентных альтернатив, известных специалистам в данной области. Предпочтительные варианты осуществления включают без ограничения такие варианты осуществления по настоящему изобретению.

[0033] Применяемые в настоящем изобретении растворители являются коммерчески доступными. Используемые в данном документе сокращения представляют собой следующее: водн. означает водный; HATU означает O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат; EDC означает N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимид; м-СРВА означает 3-хлорпероксибензойную кислоту; экв. означает эквивалент; CDI означает карбонилдиимидазол; DCM означает дихлорметан; РЕ означает петролейный эфир; DIAD означает диизопропилазодикарбоксилат; DMF означает N,N-диметилформамид; DMSO означает диметилсульфоксид; EtOAc означает этилацетат; EtOH означает этанол; МеОН означает метанол; CBz означает бензилоксикарбонил, который представляет собой защитную группу для аминогруппы; Boc означает трет-бутилкарбонил, который представляет собой защитную группу для аминогруппы; HOAc означает уксусную кислоту; NaCNBH₃ означает цианоборгидрид натрия; к.т. означает комнатную температуру; O/N означает в течение ночи; THF означает тетрагидрофуран; Вос₂О означает ди-трет-бутилдикарбонат; TFA означает трифторуксусную кислоту; DIPEA означает диизопропилэтиламин; SOCl₂ означает тионилхлорид; CS₂ означает сероуглерод; TsOH означает п-толуолсульфоновую кислоту; NFSI означает N-фтор-N-(фенилсульфонил)бензолсульфонамид; NCS означает 1-хлорпирролидин-2,5-дион; н-Bu₄NF означает тетрабутиламмония фторид; iPrOH означает 2-пропанол; т.пл. означает точку плавления; LDA означает диизопропиламид лития; CDCl₃ означает дейтерированный хлороформ; ЕА означает этилацетат; MeOD означает дейтерированный метанол; IPA означает изопропанол; PDE означает фосфодиэстеразу; AMP означает аденозинмонофосфат; GMP означает гуанозинмонофосфат.

[0034] Применяемые в настоящем изобретении растворители являются коммерчески доступными. Коммерчески доступные соединения указаны вместе с названиями по каталогу, предоставленными поставщиками.

[0035] Способ порошковой рентгеновской дифракции соответствует следующему.

[0036] Оборудование: рентгеновский дифрактометр Bruker D8 ADVANCE; мишень: Cu: K-Alpha; длина волны λ=1,54179 Å; напряжение трубки: 40 кВ; ток трубки: 40 мА; диапазон сканирования: 4-40°; скорость вращения образца: 15 об./мин.; скорость сканирования: 10°/ мин.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[0037] Настоящее изобретение подробно описано ниже с помощью вариантов осуществления, но данные варианты осуществления не предназначены для ограничения настоящего изобретения. В данном документе было подробно описано настоящее изобретение, также в данном документе раскрыты варианты осуществления настоящего изобретения, при этом специалисту в данной области будет очевидно, что в вариантах осуществления настоящего изобретения могут быть сделаны различные модификации и изменения без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.

ЭТАЛОННЫЙ ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ 1

[0038] К раствору (4¹S,13аS)-13а-этил-2,3,4¹,5,6,13а-гексагидро-1Н-индоло[3,2,1-de]пиридо[3,2,1-ij][1,5]нафтиридин-12-карбоновой кислоты (14 г, 43,4 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (300 мг, 2,17 ммоль) и триэтиламина (31 мл, 217 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200 мл) добавляли тетрафторборат O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония (14,6 г, 45,6 ммоль) и гидрохлорид N-гидроксиацетамидина (5,28 г, 47,8 ммоль) в указанном порядке и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли солевой раствор, затем полученную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали с помощью дихлорметана. Экстрагированное вещество высушивали над безводным сульфатом натрия, выпаривали низкокипящие компоненты. Оставшийся неочищенный продукт в N,N-диметилформамиде непосредственно нагревали под действием микроволнового излучения до 160°С и подвергали реакции в течение 50 мин. Неочищенный продукт очищали с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии с использованием щелочи с получением целевого соединения (4,0 г, выход: 25%).

[0039] ¹Н ЯМР (CDCl₃, 400 МГц) δppm 7,46 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,13-7,06 (m, 2Н), 6,73 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,38-3,34 (m, 2Н), 3,29-3,28 (m, 2Н), 2,65-2,63 (m, 2Н), 2,55-2,51 (m, 1Н), 2,51 (s, 3Н), 1,97-1,92 (m, 2Н), 1,59-1,55 (m, 2Н), 1,45-1,41 (m, 1H), 1,11-1,10 (m, 1H), 1,00 (t, J=7,2 Гц, 3Н).

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 1. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (I) И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ

[0040] Получение соединения формулы (I)

[0041] Соединение 1 (15,00 г, 41,61 ммоль, 1,00 экв.) помещали в трехгорлую колбу объемом 500 мл. Добавляли 150 мл этилацетата и 15 мл дихлорметана, реакционную систему заменяли три раза азотом. К реакционной жидкости добавляли по каплям 1 н. HCl/EA (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при 25°С в течение 30 минут, что приводило к появлению большого количества белого твердого вещества; белое твердое вещество затем фильтровали. Фильтрационный осадок промывали однократно с помощью 50 мл этилацетата. Высушивали фильтрационный осадок с получением белого продукта (15,00 г, 37,79 ммоль, 90,82%). ¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl₃)=7,52 (dd, J=1,8 Гц, 1Н), 7,24-7,22 (m, 2H), 6,78 (dd, J=4,0 Гц, 1H), 6,14 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 3,83-3,66 (m, 2H), 3,32-3,01 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 2,33-2,25 (m, 3H), 1,81-1,68 (m, 1H), 1,28-1,27 (m, 1H), 1,12 (t, J=8,0 Гц, 3Н).

[0042] Получение кристаллической формы А

[0043] Примерно 50 мг соединения формулы (I) добавляли к метанолу (1,5 мл). Суспензию перемешивали при 40°С в течение трех дней. Оставшееся твердое вещество центрифугировали (10 мин. при 14000 об./мин.) для отделения и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением кристаллической формы А.

[0044] Получение кристаллической формы В

[0045] Кристаллическую форму В получали с применением способа получения кристаллической формы А, за исключением того, что метанол заменяли ацетоном для получения кристаллической формы В.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 2. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (II) И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ С

[0046] В трехгорлую колбу объемом 100 мл добавляли соединение 1 (2,00 г, 5,55 ммоль, 1,00 экв.) и лимонную кислоту (1,17 г, 6,11 ммоль, 1,10 экв.); также добавляли 30 мл этанола и реакционную систему заменяли три раза азотом. Температуру реакционной смеси повышали до 85-95°С. Когда внутренняя температура достигала 45-60°С, реакционный раствор становился прозрачным. Когда внутренняя температура достигала 60°С или выше, начинала проявляться мутность. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 85-95°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, что приводило к появлению большого количества белого твердого вещества. Нагревание прекращали и понижали внутреннюю температуру до 20-30°С с последующим фильтрованием. Фильтрационный осадок промывали однократно с помощью 200 мл этанола. Фильтрационный осадок высушивали с получением белого продукта (2,50 г, 4,56 ммоль, 82,21%), который представлял собой кристаллическую форму С.

[0047] ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) ppm 7,50-7,70 (m, 1Н), 7,06-7,30 (m, 2H), 6,64-6,84 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 3,69-3,76 (m, 2H), 2,94-3,13 (m, 2H), 2,87 (dd, J=15,56, 1,00 Гц, 2H), 2,77 (d, J=15,31 Гц, 2H), 2,52 (s, 3Н), 1,89-2,15 (m, 3Н), 1,11 (t, J=7,40 Гц, 3Н).

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 3. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (III) И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ D

[0048] Получение соединения формулы (III)

[0049] Помещали соединение 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 экв.) в трехгорлую колбу объемом 100 мл; также добавляли 15 мл этанола и реакционную систему заменяли три раза азотом. В реакционную жидкость добавляли по каплям фосфорную кислоту (319,36 мг, 2,77 ммоль, 1,00 экв.). Температуру реакционной смеси повышали до 60°С, реакционную смесь поддерживали при температуре 60°С и перемешивали в течение 30 минут, что приводило к появлению большого количества белого твердого вещества. Нагревание прекращали; когда внутренняя температура понижалась до 20-30°С, реакционную смесь фильтровали. Фильтрационный осадок промывали однократно с помощью 20 мл этанола. Фильтрационный осадок высушивали с получением белого продукта (1,20 г, 2,61 ммоль, 94,30%). ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) = 7,57 (d, J=6,8 Гц, 1Н), 7,17 (t, J=6,0 Гц, 2H), 6,72 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,75 (d, J=6,3 Гц, 2H), 3,23 (d, J=15,1 Гц, 2H), 3,14-2,96 (m, 2H), 2,50 (s, 3Н), 2,14-1,96 (m, 3Н), 1,83-1,64 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 1H), 1,10 (t, J=7,3 Гц, 3Н).

[0050] Получение кристаллической формы D

[0051] Примерно 30 мг соединения формулы (III) добавляли к этанолу (0,5 мл) и перемешивали при 40°С в течение трех дней. Оставшееся соединение центрифугировали (10 мин. при 14000 об./мин.) для отделения и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением сухого твердого вещества, которое представляло собой кристаллическую форму D.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 4. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (IV) И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ

[0052] Получение соединения формулы (IV)

[0053] Соединение 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 экв.) добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл, также добавляли 15 мл этилацетата и 3 мл дихлорметана; реакционную систему заменяли три раза азотом. В реакционную жидкость добавляли по каплям 1 мл серной кислоты (272,10 мг, 2,77 ммоль, 1,00 экв.), разбавленной водой. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 25°С и осуществляли перемешивание в течение 30 минут, что приводило к появлению большого количества белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали, фильтрационный осадок промывали однократно с помощью 10 мл этилацетата. Фильтрационный осадок высушивали с получением белого продукта (1,10 г, 2,40 ммоль, 86,61%). ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) = 7,65-7,53 (m, 1Н), 7,25-7,12 (m, 2H), 6,79-6,68 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,02 (s, 1H), 3,90-3,74 (m, 2H), 3,34 (d, J=12,3 Гц, 1H), 3,26-3,04 (m, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,06-1,89 (m, 3H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,29-1,16 (m, 1H), 1,10 (t, J=7,4 Гц, 3Н).

[0054] Получение кристаллической формы Е

[0055] Приблизительно 30 мг соединения формулы (IV) добавляли к растворителю IPA:H2O = 1:9 (0,5 мл) и перемешивали при 40°С в течение трех дней. Оставшееся соединение центрифугировали (10 мин. при 14000 об./мин.) для отделения и высушивали в течение ночи в вакуумной печи при 40°С с получением сухого твердого вещества, которое представляло собой кристаллическую форму Е.

[0056] Получение кристаллической формы F

[0057] Кристаллическую форму F получали с применением способа получения кристаллической формы Е, за исключением того, что растворитель IPA:H₂O = 1:9 заменяли этанолом для получения кристаллической формы Е.

ВАРИАНТ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ 5. ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЯ ФОРМУЛЫ (V) И ЕГО КРИСТАЛЛИЧЕСКИХ ФОРМ

[0058] Получение соединения формулы (V)

[0059] Соединение 1 (1,00 г, 2,77 ммоль, 1,00 экв.) добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл, также добавляли 15 мл этилацетата и 3 мл дихлорметана; реакционную систему заменяли три раза азотом. В реакционную жидкость добавляли по каплям 1 мл серной кислоты (135,84 мг, 1,39 ммоль, 0,50 экв.), разбавленной водой. Температуру реакционной смеси поддерживали на уровне 25°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут, что приводило к появлению большого количества белого твердого вещества. Белое твердое вещество фильтровали, фильтрационный осадок промывали однократно с помощью 10 мл этилацетата. Фильтрационный осадок высушивали с получением белого продукта (500,00 мг, 1,09 ммоль, 39,37%). ¹Н ЯМР (400 МГц, MeOD) = 7,59 (dd, J=2,4, 4,6 Гц, 1Н), 7,27-7,08 (m, 2H), 6,73 (d, J=7,5 Гц, 1H), 6,29-6,13 (m, 1H), 5,06 (d, J=14,8 Гц, 1H), 3,93-3,73 (m, 2H), 3,47-3,31 (m, 1H), 3,28-3,02 (m, 3H), 2,53-2,41 (m, 3H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,77 (d, J=4,8 Гц, 2H), 1,25 (d, J=10,3 Гц, 1H), 1,15-1,02 (m, 3H).

[0060] Получение кристаллической формы G

[0061] Примерно 30 мг соединения формулы (V) добавляли к растворителю (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение трех дней. Проводили центрифугирование (10 мин. при 14000 об./мин.) для отделения оставшегося соединения в виде твердого вещества; выделенное соединение высушивали под вакуумом при 40°С в течение ночи. Получали сухое твердое вещество, которое представляло собой кристаллическую форму G.

[0062] Получение кристаллической формы Н

[0063] Кристаллическую форму Н получали с применением способа получения кристаллической формы G, за исключением того, что растворитель IPA:H₂O = 1:9 заменяли EtOAc для получения кристаллической формы Н.

[0064] Экспериментальный пример 1: выявление in vitro фосфодиэстеразы (PDE)

[0065] Принцип эксперимента

[0066] В анализе измеряли активность фермента PDE1A на основе выявления флуоресцентной поляризации при выработке AMP/GMP. Принцип реакции заключался в связывании AMP/GMP с его антителом, при этом замещая AMP/GMP с меткой AlexaFluor 633.

[0067] Экспериментальные реагенты:

[0068] Реакционный буфер: 10 мМ Трис-HCl, рН=7,5, 5 мМ хлорид магния, 0,01% Brij 35, 1 мМ DTT и 1% DMSO;

[0069] ферментный субстрат: 1 М сАМР или cGMP (Са²⁺-кальмодулин в качестве кофактора PDE1A);

[0070] реагенты для выявления:

[0071] антитело к AMP2/GMP2 Transcreener ®;

[0072] AMP2/GMP2 с маркером AlexaFluor 633.

[0073] Экспериментальные процедуры и способы

[0074] 1. Фермент человека, подлежащий тестированию (приобретенный от SignalChem), и субстрат разбавляли свежеприготовленным реакционным буфером.

[0075] 2. Раствор фермента (концентрация 3 пМ) добавляли в лунки реакционного планшета.

[0076] 3. Применяли Echo 550 для добавления ряда растворов соединения в 100% DMSO в лунки реакционного планшета при необходимых концентрациях; указанные лунки реакционного планшета содержали раствор фермента. Реакционный планшет затем инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут.

[0077] 4. Субстратный раствор добавляли в лунки реакционного планшета, содержащие фермент и раствор соединения, для инициирования реакции.

[0078] 5. Реакционный планшет инкубировали в течение 1 часа при комнатной температуре со встряхиванием.

[0079] 6. Добавляли смесь для выявления (стоп-буфер с антителом и меченым веществом) для остановки ферментативной реакции; реакционный планшет инкубировали в течение 90 минут со встряхиванием.

[0080] 7. Применяли следующие устройства для выявления: EnVision (PerkinElmer), Cy5FP Ex FP 620, Em S-pol 688/P-pol 688, D658fp/D688 с зеркалом FP; флуоресцентную поляризацию выявляли с применением Ex/Em 620/688.

[0081] Анализ данных.

[0082] Ферментативную активность, соответствующую сигналу FP, определяли с помощью стандартной кривой AMP/GMP с применением DMSO в качестве контроля в таблице Excel. Ферментативную активность преобразовывали в концентрацию продукта в нМ. Анализ проводили с применением GraphPad Prism и рассчитывали значения IC₅₀.

[0083] Результаты эксперимента представлены в таблице 1.

1. Гидрохлоридная соль, цитратная соль, фосфатная соль или сульфатная соль соединения 1:

2. Гидрохлоридная соль, цитратная соль, фосфатная соль или сульфатная соль соединения 1 по п. 1, выбранная из:

(I),

(II),

(III),

(IV) или

(V).

3. Кристаллическая форма A соединения формулы (I) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы A содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 9,14±0,2°, 10,43±0,2°, 11,38±0,2°, 12,54±0,2°, 13,86±0,2°, 19,04±0,2°, 19,36±0,2°, 21,00±0,2°.

4. Кристаллическая форма A соединения формулы (I) по п. 3, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

5. Кристаллическая форма B соединения формулы (I) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы B содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 9,17±0,2°, 11,75±0,2°, 12,16±0,2°, 12,67±0,2°, 15,14±0,2°, 17,81±0,2°, 20,54±0,2°, 22,34±0,2°.

6. Кристаллическая форма B соединения формулы (I) по п. 5, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

7. Кристаллическая форма C соединения формулы (II) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы C содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 14,04±0,2°, 16,28±0,2°, 16,70±0,2°, 17,73±0,2°, 18,18±0,2°, 20,29±0,2°, 23,40±0,2°, 25,95±0,2°.

8. Кристаллическая форма C соединения формулы (II) по п. 7, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

9. Кристаллическая форма D соединения формулы (III) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы D содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 4,47±0,2°, 9,80±0,2°, 10,67±0,2°, 13,05±0,2°, 16,30±0,2°, 16,80±0,2°, 17,65±0,2°, 17,82±0,2°.

10. Кристаллическая форма D соединения формулы (III) по п. 9, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

11. Кристаллическая форма E соединения формулы (IV) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы E содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 4,71±0,2°, 12,30±0,2°, 16,26±0,2°, 16,78±0,2°, 19,80±0,2°, 23,70±0,2°, 25,65±0,2°, 26,22±0,2°.

12. Кристаллическая форма E соединения формулы (IV) по п. 11, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

13. Кристаллическая форма F соединения формулы (IV) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы F содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 5,79±0,2°, 9,75±0,2°, 14,03±0,2°, 15,67±0,2°, 17,46±0,2°, 18,86±0,2°, 20,42±0,2°, 20,99±0,2°.

14. Кристаллическая форма F соединения формулы (IV) по п. 13, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

15. Кристаллическая форма G соединения формулы (V) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы G содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 4,59±0,2°, 12,24±0,2°, 15,93±0,2°, 16,66±0,2°, 18,46±0,2°, 19,72±0,2°, 22,10±0,2°, 23,56±0,2°.

16. Кристаллическая форма G соединения формулы (V) по п. 15, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

17. Кристаллическая форма H соединения формулы (V) по п. 2, где порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы H содержит характеристические дифракционные пики при углах 2Θ, составляющих 5,85±0,2°, 8,80±0,2°, 9,87±0,2°, 12,47±0,2°, 14,06±0,2°, 17,62±0,2°, 18,70±0,2°, 20,58±0,2°.

18. Кристаллическая форма H соединения формулы (V) по п. 17, где данные анализа ее порошковой рентгеновской дифрактограммы представлены в таблице:

19. Способ получения кристаллической формы по любому из пп. 3-18,

где кристаллическую форму А получают следующим образом:

50 мг соединения формулы (I) добавляют к 1,5 мл метанола с образованием реакционной смеси; полученную реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы А;

где кристаллическую форму В получают следующим образом:

50 мг соединения формулы (I) добавляют к 1,5 мл ацетона с образованием реакционной смеси; полученную реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы В;

где кристаллическую форму С получают следующим образом:

1,00 экв. соединения 1 и 1,10 экв. лимонной кислоты добавляют к 30 мл этанола с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 85-95°C; понижают температуру реакционной смеси до 20-30°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы С;

где кристаллическую форму D получают следующим образом:

30 мг соединения формулы (III) добавляют к 0,5 мл этанола с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы D;

где кристаллическую форму Е получают следующим образом:

30 мг соединения формулы (IV) добавляют к 0,5 мл растворителя IPA:H2O = 1:9 с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы Е;

где кристаллическую форму F получают следующим образом:

30 мг соединения формулы (IV) добавляют к 0,5 мл этанола с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы F;

где кристаллическую форму G получают следующим образом:

30 мг соединения формулы (V) добавляют к 0,5 мл растворителя IPA:H2O = 1:9 с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы G;

где кристаллическую форму H получают следующим образом:

30 мг соединения формулы (V) добавляют к 0,5 мл EtOAc с образованием реакционной смеси; реакционную смесь перемешивают при 40°C; отделяют и высушивают твердое вещество в реакционной смеси с получением кристаллической формы H.

20. Применение соединения по п. 1 или кристаллической формы по любому из пп. 3-7 в получении лекарственного препарата, предназначенного для лечения церебрального инсульта или эпилепсии.

Похожие патенты:

Антагонисты ер4 // 2761341

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R1 представляет собой -CH3, -CF3, -CH2CH3, -CH2F, CF2CH2OH, -CHF2, -CH=CH2, -CH2OH или фенил; R2 представляет собой -H, -CH2OН или -CH3; R3 представляет собой -H или R2 и R3, взятые вместе, образуют циклопропил с углеродом, к которому они прикреплены; R4 представляет собой -H, -F или -CH3; R5 представляет собой -C(O)OH, -C(O)OCH3, -CH2C(O)OH, циклопропил, -C(O)NHCN, или ; где R6 представляет собой фенил, -CH3, циклопропил, или ; n равен 0-1; m равен 1-2; R7 представляет собой -H, -CH3 или отсутствует, когда n равно 0; R8 представляет собой -CF3, -H, -Cl, -F, -CH2CH3, -OCH3, -CH3, -SCH3, -CH2OH, -CH2F, -CH2Cl, -I, -Br, -NH2, -CH2OCH2CH2F, -OCH2CH2F, -CH2CH2CH2F, -OCF3, -OH, -N(CH3)2, -CF2CH2OН или , или связь, соединяющая R8 и кольцо A, представляет собой двойную связь и R8 представляет собой CH2; R9 представляет собой -H, -Cl или -CF3; R10 представляет собой -H, -CH3, -CH2F, -CH2OН или -CH2OCH2-фенил; X1 и X2 представляют собой или оба C, или один представляет собой C, а другой представляет собой N; представляет собой одинарную связь или двойную связь и кольцо А представляет собой фенил или циклогексил.

Соединения и композиции в качестве ингибиторов эндосомальных toll-подобных рецепторов // 2759678

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (A), или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение для ингибирования эндосомального Toll–подобного рецептора. В формуле (A) RA представляет собой L представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y1 представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y2 представляет собой –CH2– или –CH2CH2–; Y3 представляет собой –CH2–, –XCH2– или –CH2X–; X представляет собой –CH2– или O; R1 представляет собой –NHC(=O)R6, –NHC(=O)(CH2)nR6, –NH(CH2)nC(=O)R6, –NHC(=O)(CH2)mNHR5, –NHC(=O)(CH2)mN(R5)2, –NHC(=O)(CHR9)mNHR5, –NHC(=O)(CH2)mNH2, –NHC(=O)(CH2)nOR9, –NHC(=O)OR9, –NH(CH2)mC(=O)N(R5)2, –NH(CHR9)nC(=O)R6, NHC(=O)(CHR9)nR6, –NH(CHR9)mC(=O)R6, –NHR6, –NR5R6, –NH2, –N(R5)2, –NHR5, –NHR8, –NH(C(R9)2)nR10, –NR9C(=O)OR11, –NH(CH2)nR6, –NH(CHR9)nR6, –N(R6)2, –NHC(=O)(CH2)nN(CD3)2, –NH(CHR9)nCH2OR9, –NHCH2(CHR9)nOR9, –NH(CHR9)nOR9, –NR9(CH2)nOR9, –NHCH2(C(R9)2)nOR9, –OR9, –NR9C(=O)R5, –NR9C(=O)(CH2)nR5, –NR9C(=O)OR5, –NHS(=O)2R5, –NHC(=O)(CH2)nNR9C(=O)R5, –NHC(=O)(CH2)nNR9S(=O)2R5, , , 8–окса–3–азабицикло[3.2.1]октанил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R7; R2 представляет собой H, C1–C6алкил или C1–C6галогеналкил; R3 представляет собой H, C1–C6алкил, –CD3 или бензил, замещенный 1–2 группами R10; R4 представляет собой H, NH2, C1–C6алкил, галоген или фенил, замещенный 0–2 группами R18; каждый R5 независимо выбран из C1–C6алкила, –CD3 и –(CH2)nOR9; R6 представляет собой C3–C6циклоалкил или 4–6–членный гетероциклоалкил, имеющий 1–2 члена кольца, независимо выбранных из N, NH, NR16 и O, который является незамещенным или замещенным 1–2 группами R12; каждый R7 независимо выбран из C1–C6алкила, гидроксила и оксо; каждый R8 независимо выбран из C1–C6галогеналкила, –(C(R9)2)nOR9 и C1–C6алкила, замещенного 1–3 –OH; каждый R9 независимо выбран из H и C1–C6алкила; R10 представляет собой C1–C6алкокси или C3–C6циклоалкил; R11 представляет собой C3–C6циклоалкил, который является незамещенным или замещенным 1–3 C1–C6алкильными группами; каждый R12 независимо выбран из C1–C6алкила, гидроксила, галогена и C1–C6алкила, замещенного 1–3 –OH; R13 представляет собой H или C1–C6алкил; R14 представляет собой H; каждый R16 представляет собой C1–C6алкил; каждый R17 независимо выбран из H и C1–C6алкила; каждый R18 независимо выбран из галогена, –CN, C1–C6алкокси и C1–C6алкила; m равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6 и n равняется 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

Лигандное соединение α7-никотинового ацетилхолинового рецептора и его применение // 2756604

Изобретение относится к применению лигандного соединения α7-никотинового ацетилхолинового рецептора в качестве средства визуализации ПЭТ, где структурная формула указанного лигандного соединения представлена формулой I. 8 ил., 13 табл., 19 пр. I.

Соединение 4н-пирролопиридина или его соль, сельскохозяйственный и садоводческий инсектицид, включающий указанное соединение или его соль, и способ применения инсектицида // 2756207

Настоящее изобретение относится к соединению 4Н-пирролопиридина или его сельскохозяйственно приемлемой соли, представленному общей формулой (1) ,где R1 представляет собой (а1) атом водорода, (а2) атом галогена, (а3) цианогруппу или (а4) (C1-C6)-алкильную группу, R2 представляет собой (b1) (C1-C6)-алкильную группу, (b2) циано-(C1-C6)-алкильную группу, (b3) (C2-C6)-алкенильную группу, (b4) (C2-C6)-алкинильную группу, (b5) (C1-C6)-алкокси-(C1-C6)-алкильную группу, (b6) (C1-C6)-алкилтио-(C1-C6)-алкильную группу или (b7) галоген-(C1-C6)-алкильную группу, R3 представляет собой (с2) галоген-(C1-C6)-алкильную группу, Q представляет собой кольцо, представленное любой из структурных формул Q-A, Q-B и Q-C, приведенных ниже: ,где значения радикалов X, R4-R7 такие, как определены в формуле изобретения.

Способ получения производного 7н-пирроло[2,3-d] пиримидина и его интермедиата // 2755618

Представленная группа изобретений относится к новому соединению, а именно к дигидрату динатриевой соли соединения [10], представленного формулой [9], или его кристаллической форме, демонстрирующей порошковую рентгеновскую дифрактограмму, имеющую пики с дифракционным углом (2θ): 4.9°±0.2°, 12.3°±0.2°, 14.2°±0.2°, 14.5°±0.2°, 15.0°±0.2°, 15.5°±0.2°, 16.5°±0.2°, 18.1°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.6°±0.2°, 19.2°±0.2°, 20.0°±0.2°, 21.3°±0.2° или 22.7°±0.2°, 23.3°±0.2° и 24.8°±0.2°, при применении CuKα-излучения.

Лечение очаговой алопеции // 2754997

Настоящая группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к применению соединения 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила для изготовления лекарственного средства для лечения очаговой алопеции, а также к применению композиции, содержащей вышеуказанное соединение, в качестве активного ингредиента для изготовления средства для лечения или профилактики очаговой алопеции.

Бисдиазабицикло-соединение для лечения и/или профилактики заболеваний или расстройств, связанных с вирусом гепатита // 2749730

Изобретение относится к применению указанных ниже соединений или их фармацевтически приемлемых солей для получения фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики заболевания или расстройства, связанного с вирусом гепатита, где заболевание или расстройство, связанное с вирусом гепатита, выбрано из гепатита A, гепатита B, гепатита C и цирроза печени.

Производное с конденсированным кольцом в качестве ингибитора рецептора a2a // 2748993

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, В соединении формулы (I): 1 или 2 из T1, T2, T3 и T4 представляют собой N, при этом остальные независимо представляют собой CH; каждый R1 независимо выбран из H, галогена, NH2 или C1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; каждый R2 независимо выбран из H, галогена или C1-3алкила; n выбран из 0 и 1; m выбран из 0, 1 и 2; кольцо A выбрано из 5-10-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из N, S и NH; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-10-членном гетероариле независимо выбрано из 1, 2 и 3; кольцо B выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-6-членном гетероариле независимо выбран из N, O и S; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-6-членном гетероариле независимо выбрано из 1 и 2; R выбран из F, Cl, Br и I.

Ингибиторы рецептора колониестимулирующего фактора-1 (csf-1r) // 2748884

Изобретение относится к соединению, имеющему структуру формулы (VII), или к его фармацевтически приемлемой соли, где пунктирные линии представляют необязательные двойные связи и p равняется 1; n равняется 1; X2 представляет собой N; каждый из X3, X4 и X5 независимо выбран из CR7, где каждый R7 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C3-C5)гетероциклоалкила, что означает неароматическую группу с 4-7 атомами, которые образуют одно кольцо, где 3-5 атомов кольца являются атомами углерода, а остальные атомы кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, (C2-C5)гетероарила, в котором от 1 до 3 гетероатомов выбраны из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, (C1-C10)алкил-C(O)O-, (C1-C10)алкокси-, (C1-C10)алкокси-(C2-C9)гетероциклоалкила, R8-(C1-C10)алкила-, R8-(C3-C4)гетероциклоалкила, что означает неароматическую группу с 4-6 атомами, которые образуют одно кольцо, где 3-4 атома кольца являются атомами углерода, а остальные атомы кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота, моноциклического R8-(C2-C9)гетероарила, в котором 1-3 гетероатома выбраны из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, R8-(C2-C10)алкинила, R8-C(O)-, R8-(C1-C10)алкокси-, (C3)гетероциклоалкил-O-, что означает неароматическую группу с 4 атомами, которые образуют одно кольцо, где 3 атома кольца являются атомами углерода, а остальные атомы кольца выбраны из кислорода, R8-(C2-C9)гетероциклоалкил-O-, что означает неароматическую группу с 4 атомами, которые образуют одно кольцо, где 3 атома кольца являются атомами углерода, а остальные атомы кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, галогена, циано, H2N-, (CH3)HN-, (CH3)2N-, F3C-, F2HC-, CH3F2C-, FH2C-, CH3FHC-, (CH3)2FC-; где каждый R8 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила, (C3-C5)гетероциклоалкила, что означает неароматическую группу из 4-6 атомов, которые образуют одно кольцо, где 3-5 атомов кольца являются атомами углерода, а остальные атомы кольца выбраны из атомов азота, (C1-C10)алкил-C(O)O-, (C1-C10)алкокси-, HO-, галогена, (CH3)2N- и H2N-; где каждый (C2-C9)гетероарил или (C2-C9)гетероциклоалкил дополнительно необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, HO-, галогена или H2N-; каждый из T1, T2 и T3 независимо выбран из CR10, где каждый R10 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкокси-, HO-, галогена; где каждый (C1-C10)алкил и (C3-C10)циклоалкил дополнительно необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкокси-, HO-, галогена или H2N-; Y1 представляет собой O; R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила, (C1-C10)алкокси- и HO-; R5 отсутствует или выбран из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила и (C3-C10)циклоалкила, при этом когда пунктирные линии на Y1 представляют собой двойную связь, то R5 отсутствует; и R6 выбран из группы, состоящей из (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C1-C10)алкиламина, ((C1-C10)алкил)2амина, R14-(C3-C10)циклоалкила, R14-(C6)арила, R14-(C3-C7)гетероарила, в котором от 1 до 2 гетероатомов выбраны из группы, состоящей из атомов азота, серы и кислорода, и R14-(C1-C10)алкиламина; где каждый R14 независимо выбран из группы, состоящей из H, (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила, (C6)гетероциклоалкила, что означает неароматическую группу с 6 атомами, которые образуют одно кольцо, в котором 4 атома кольца представляют собой атомы углерода, а остальные из атомы кольца выбраны из группы, состоящей из атомов азота и кислорода, (C1-C10)алкиламина, ((C1-C10)алкил)2амина, (C1-C10)алкокси-, F2HC-O-, галогена, (CH3)2N-, F3C-C(O)-, F3C- и F2HC-; где каждый (C1-C10)алкил, (C6)арил или (C3-C10)циклоалкил дополнительно необязательно замещен одной-двумя группами, выбранными из (C1-C10)алкила, (C3-C10)циклоалкила или галогена; и каждый из Z1 независимо выбран из H, галогена и (C1-C10)алкила; Y2 представляет собой O, S, NR17 или CR17R18, где R17 отсутствует или каждый из R17 и R18 независимо выбран из H или (C1-C10)алкила.

Ингибитор cdk4/6 // 2747311

Изобретение относится к соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям или стереоизомерам, а также содержащим их фармацевтическим композициям, и их применению в изготовлении лекарственных средств для лечения раковых заболеваний. Технический результат: получены новые соединения, действующие в качестве ингибиторов CDK4/6 и пригодные для лечения опосредованных заболеваний.

Диазабензофторантреновые соединения // 2697513

Изобретение относится к соединению формулы (I), к его фармацевтически приемлемым солям или таутомерам, где R1 независимо выбран из H или необязательно замещенного R01 S(=O)2NH2; R3 независимо выбран из C1-10алкила; R2 выбран из , , , , , , , , , , или ; где от нуля до двух T21-23 представляют собой N, а остальные представляют собой C(Rt); D21 выбран из -C(Rd1)(Rd2)-, -N(Rd4)-, -O-, -S- или -C(=O)-; T24 выбран из N или C(Rt); каждый из D22-24 независимо выбран из -C(Rd1)(Rd2)-, -O-, -S- или -C(=O)-; до двух T25-29 представляют собой N, а остальные представляют собой C(Rt); необязательно любые два из Rt и Rd1-d4 связаны вместе с общим атомом или группой атомов с образованием одного 5-6-членного кольца; каждый из Rt, Rd1 и Rd2 независимо выбран из H, CN, NH2, C(=O)NH2, C(=O)N(CH3)2; или Rt независимо выбран из группы, состоящей из необязательно замещенных R01 C1-10алкила, C1-10гетероалкила, тетрагидропиранила, тетрагидропиридинила, морфолинила, пиридинила, , , , CF3, CH2CF3, CH2CHF2 или фенила; R01 выбран из OH или R02; R02 выбран из C1-10алкила, C1-10гетероалкила, C3-10циклоалкила, гетероциклического C6алкила, который содержит атомы углерода и 1 гетероатом, выбранный из O; при этом «гетеро-» означает гетероатом или содержащую гетероатом группу, которые выбраны из группы, состоящей из -C(=O)N(Rd3)- или -C(=O)O-; каждый из Rd3-d4 независимо выбран из H или CH3; R02 необязательно замещен R001; R001 выбран из F, Cl, Br, I, OH или метила, при этом число каждого из R01, R001, гетероатомов или содержащих гетероатом групп независимо выбрано из 0, 1, 2, 3 или 4.