Новое лекарственное средство для лечения неалкогольного стеатогепатита и фиброза

Авторы патента:

БАВАРЕЛЬ, Габриэль (FR)

МУАНЕ, Жерар (FR)

C07D295/088 - с ациклической насыщенной цепью

A61P1/16 - для лечения печени или расстройств желчного пузыря, например противогепатитные средства, желчегонные средства, средства, способствующие растворению конкрементов

A61K31/496 - не конденсированные пиперазины, содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например рифампин, тиотиксен

A61K31/495 - содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин (A61K 31/48 имеет преимущество)

Владельцы патента RU 2762280:

МЕТАБОЛИС (FR)

Изобретение относится к применению соединений, имеющих формулу (I), а также композиции, содержащей соединение и приемлемое вспомогательное вещество, для профилактики или лечения НАСГ. Технический результат: разработаны соединения, которые можно применять для профилактики и/или лечения НАСГ. 6 н. и 2 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл.

Настоящее изобретение касается нового лекарственного средства для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и фиброза.

Неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - это заболевание, характеризующееся следующими явлениями в печени: (1) стеатоз (накопление жира), (2) лобулярное воспаление, и (3) разрушение клеток печени (баллонирующая дегенерация). Это часть группы неалкогольных жировых болезней печени (НЖБП), которые начинаются со стеатоза печени, который является доброкачественным, но может прогрессировать в НАСГ, фиброз, цирроз с необратимым поражением печени, гепатоцеллюлярную карциному и вплоть до смерти пациента.

НЖБП часто связан с ожирением и диабетом 2-го типа, которые очень широко распространены, и число случаев продолжает увеличиваться во всем мире.

По оценкам, в США НАСГ присутствует у 12% взрослого населения и у 22% пациентов, страдающих диабетом. Также по оценкам, у 15-25% пациентов, страдающих НАСГ, развивается цирроз (фиброз печени, т.е. избыточное отложение волокнистой ткани в органах). Кроме того, НАСГ существенно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

В настоящее время нет эффективного лекарственного средства для лечения НАСГ, и органы, занимающиеся вопросами здравоохранения (Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами США, Европейское агентство лекарственных средств) считают борьбу с эпидемией НАСГ приоритетной задачей.

Имеется потребность в разработке эффективного способа лечения НАСГ.

Задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые можно применять для профилактики и/или лечения НАСГ.

Также задачей настоящего изобретения является разработка соединений, которые можно применять для профилактики и/или лечения фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Другие задачи станут очевидными при прочтении следующего далее описания изобретения.

Настоящее изобретение касается соединений, имеющих формулу (I)

где

R¹ представляет собой:

- группу -C(O)CR⁴R⁵CR⁶R⁷C(O)OH;

- группу -C(OH)(H)CR⁴R⁵CR⁶R⁷C(O)OH;

- группу или

- -(CH₂)₄C(O)OH группу;

m представляет собой целое число от 0 до 8;

R² представляет собой:

- C₆ - C₁₀ арильную группу, необязательно имеющую заместители; или

- 5 - 10-членную гетероарильную группу, необязательно имеющую заместители;

R³, одинаковые или разные, представляют собой:

- алкил, линейный или разветвленный, C₁-C₅, предпочтительно C₁-C₄; например метил, этил, пропил, изопропил, бутил, трет-бутил; необязательно замещенный карбоциклической группой или гетероциклической группой, где карбоцикл 5-10-членный, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический, замещенный или незамещенный, где гетероцикл 5-10-членный, замещенный или незамещенный, насыщенный, частично ненасыщенный или ароматический и может содержать 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных, в частности выбранных из атомов азота, кислорода и серы,

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷, одинаковые или разные, представляют собой:

- атом водорода;

- алкильную группу, линейную или разветвленную, C₁-C₅, предпочтительно C₁-C₄;

- 5, 6 или 7-членную карбоциклическую группу, насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую, незамещенную или замещенную; или

R⁴ и R⁵ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например циклопентил или циклогексил; или

R⁶ и R⁷ образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, 5-, 6- или 7-членный карбоцикл, замещенный или незамещенный, предпочтительно насыщенный; например циклопентил или циклогексил;

или их энантиомеры, диастереомеры и соли с фармацевтически приемлемыми основаниями и кислотами,

для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ.

В настоящем изобретении выражение “Соединение X для применения в целях лечения Y” эквивалентно выражению “Соединение X для применения в способе лечения Y” или выражению “Соединение X для применения в терапии Y”.

Термин «гетероарил» означает 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере одно гетероатом, одинаковые или разные, выбранные из O, N, S, предпочтительно N. Гетероарил может содержать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из O, N, S, предпочтительно N, предпочтительно 1, 2 или 3 гетероатома, одинаковых или разных.

Карбоциклы, гетероциклы, арил, гетероарил являются незамещенными или имеют один или больше заместителей, одинаковых или разных, в частности выбранных из следующих:

- C₁-C₆ алкоксигруппа, линейная или разветвленная, например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси;

- атом галогена;

- углеводородная группа, линейная или разветвленная, предпочтительно алкил, C_1-C₅, предпочтительно C₁-C₄, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил, трет-бутил;

- углеводородная группа, линейная или разветвленная, предпочтительно алкил, C₁-C₅, предпочтительно C₁-C₄, замещенная. в частности, одним или больше атомами галогена;

- цианогруппа (-CN); или

- сульфонилалкильная группа (-S(O)₂-алкил), в которой алкил линейный или разветвленный, C₁-C₅, предпочтительно C₁-C₄, например, метил, этил, пропил, бутил, изопропил или трет-бутил;

- 5-, 6- или 7-членная карбоциклическая группа, насыщенная, частично ненасыщенная или ароматическая, предпочтительно фенил, замещенная или незамещенная, в частности одним или больше заместителями, одинаковыми или разными, в частности выбранными из атома галогена, C₁-C₆ алкоксигруппы, линейной или разветвленной, например метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси или трет-бутокси; алкильной группы, C₁-C₅, предпочтительно C₁-C₄, например метил, этил, пропил, бутил, изопропил или трет-бутил.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению m равно 0.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH или -(CH₂)₄C(O)OH.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению, R² представляет собой:

- C₆-C₁₀ арильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C₁-C₆ алкильной группы, линейной или разветвленной, или O-(C₁-C₆)-алкильной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно O-(C₁-C₃)-алкильной группы, линейной или разветвленной; или

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению, R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH, и m равно 0.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

m равно 0; и

R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

m равно 0; и

R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH, и

R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению

R¹ представляет собой –C(O)CH₂CH₂C(O)OH и

R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению

R¹ представляет собой –C(O)CH₂CH₂C(O)OH,

m равно 0, и

R² представляет собой:

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH,

m равно 0, и

- 5-10-членную гетероарильную группу.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению, R² представляет собой:

- фенильную группу, необязательно замещенную по меньшей мере одним заместителем, выбранным из C₁-C₆ алкильной группы, линейной или разветвленной, или O-(C₁-C₆)-алкильной группы, линейной или разветвленной, предпочтительно O-(C₁-C₃)-алкильной группы, линейной или разветвленной; или

- 6-членную гетероарильную группу, предпочтительно содержащую по меньшей мере один атом азота, предпочтительно пиридин.

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению, R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

m равно 0; и

R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

m равно 0; и

R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH; и

R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH; и

R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH;

m равно 0 и

R² представляет собой:

Предпочтительно, в соединениях по настоящему изобретению,

R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH;

m равно 0 и

R² представляет собой:

Соединения по настоящему изобретению можно синтезировать как описано в WO2012/17515 и WO2012/175707, которые включены в настоящий текст посредством ссылки.

Соединения, имеющие формулу (I), имеют карбоксильную функциональную группу и могут образовывать соли. Они могут быть в форме аддитивных солей с органическими или неорганическими основаниями. Аддитивные соли с основаниями представляют собой, например, фармацевтически приемлемые соли, такие как натриевые соли, калиевые соли или кальциевые соли, которые получают с применением гидроксидов соответствующих щелочных или щелочноземельных металлов в качестве оснований. В качестве другого типа аддитивных солей с фармацевтически приемлемыми основаниями можно упомянуть соли с аминами и, в частности, с глюкамином, N-метилглюкамином, N,N-диметилглюкамином, этаноламином, морфолином, N-метилморфолином или лизином.

Соединения, имеющие формулу (I), могут также образовывать соли с минеральными или органическими кислотами, и предпочтительно с фармацевтически приемлемыми кислотами, такими как хлористоводородная, фосфорная, фумаровая, лимонная, щавелевая, серная, аскорбиновая, винная, малеиновая, миндальная, метансульфоновая, лактобионовая, глюконовая, глутаровая, янтарная, сульфоновая или гидроксипропансульфоновая кислота.

Соединения по настоящему изобретению можно применять для лечения или профилактики, предпочтительно лечения, НАСГ.

Настоящее изобретение касается также фармацевтических композиций, содержащих в качестве действующего вещества по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению, для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ. Эти композиции могут также содержать фармацевтически приемлемый носитель и/или вспомогательное вещество.

Фармацевтические композиции могут быть в любой форме, известной квалифицированным специалистам в данной области, в частности в готовых формах, предназначенных для парентерального, перорального, ректального введения, введения через слизистую или подкожно, предпочтительно перорального.

Композиции по настоящему изобретению могут выпускаться в форме растворов или суспензий для инъекций, или во флаконах, содержащих несколько доз, в форме таблеток без покрытия или с покрытием, пилюль, капсул, порошков, суппозиториев или ректальных капсул, растворов или суспензий для подкожного введения, в полярном растворителе, или для введения через слизистую.

Вспомогательные вещества, которые подходят для таких способов введения, представляют собой производные целлюлозы или микрокристаллической целлюлозы, карбонаты щелочноземельных металлов, фосфат магния, крахмалы, модифицированные крахмалы или лактозу для твердых готовых форм.

Для ректального применения предпочтительными вспомогательными веществами являются масло какао или полиэтиленгликоль стеараты.

Для парентерального применения наиболее часто применяемыми носителями являются вода, водные растворы, физиологический раствор и изотонические растворы.

Дозировка может варьироваться в широких пределах в соответствии с терапевтическими показаниями и способом введения, а также в зависимости от возраста и веса тела пациента.

Настоящее изобретение также касается способа профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Квалифицированный в специалист в данной области может определить - кому из пациентов требуется описанное выше лечение. Ветеринар или доктор могут определить пациентов, которым требуется такое лечение, посредством клинических тестов, физического обследования, биологических тестов или диагностики, а также посредством изучения семейной истории и/или истории болезни.

«Достаточное количество» - это количество соединения по настоящему изобретению, эффективное для профилактики или лечения патологического состояния. Достаточное количество может определить квалифицированный специалист в данной области посредством обычных методик и наблюдения за результатами, достигаемыми в аналогичных условиях. Для определения достаточного количества квалифицированному специалисту в данной области необходимо принять во внимание различные факторы, в частности (но не ограничиваясь только ими): субъект, его вес, возраст, общее состояние здоровья, вид заболевания и степень его тяжести; ответ субъекта, тип соединения, способ введения, биодоступность вводимой композиции, дозировка, параллельное применение других лекарственных средств и т.д. Предпочтительно, пациенту вводят от 5 до 500 мг/сутки соединения по настоящему изобретению, в виде одной или нескольких доз, предпочтительно в виде одной дозы.

Настоящее изобретение касается также способа профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества по меньшей мере одной композиции по настоящему изобретению.

Настоящее изобретение касается также применения соединений, имеющих формулу (I), для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ.

Настоящее изобретение касается также применения композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ.

Помимо лечения НАСГ, соединения по настоящему изобретению можно также применять для лечения фиброза, предпочтительно фиброза печени. Таким образом, настоящее изобретение касается также соединений по настоящему изобретению для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, фиброза, предпочтительно фиброза печени. Настоящее изобретение касается также композиции по настоящему изобретению для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Настоящее изобретение касается также способа профилактики или лечения, предпочтительно лечения, фиброза, предпочтительно фиброза печени, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества по меньшей мере одного соединения или композиции по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Настоящее изобретение касается также применения соединений или композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, предпочтительно лечения, фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Настоящее изобретение касается также соединений по настоящему изобретению для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени. Настоящее изобретение касается также композиции по настоящему изобретению для применения в целях профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Настоящее изобретение касается также способа профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, достаточного количества по меньшей мере одного соединения или композиции по настоящему изобретению с фармацевтически приемлемым носителем или вспомогательным веществом.

Настоящее изобретение касается также применения соединений или композиции по настоящему изобретению для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Настоящее изобретение далее описано с помощью неограничивающих примеров.

Было протестировано следующее соединение (1), имеющее формулу (I):

Данное соединение получено согласно методике, описанной в WO 2012/175715.

Исследование проводили на модели STAM.

Стерильных мышей C57BL/6 на 14-й день беременности получали от Japan SLC, Inc. (Japan). У самцов мышей вызывали НАСГ однократной подкожной инъекцией стептозоцина (Sigma, USA) после рождения и выдерживанием на питании с высоким содержанием жира (CLEA Japan, Japan) в неограниченном количестве с возраста 4 недель (день 28 ± 2). Мышей случайным образом распределяли в три группы по десять мышей в возрасте 6 недель (день 42 ± 2), и три группы по десять мышей в возрасте 9 недель (день 63 ± 2), в дни перед стартом испытания. Вес тела каждой мыши определяли ежедневно во время периода исследования. Потребление пищи замеряли два раза в неделю во время периода исследования. Ежедневно отслеживали выживаемость, клинические симптомы и поведение мышей.

In vivo исследование 1 по определению влияния на НАСГ

Исследование НАСГ in vivo проводилось в 3 группах:

Группа 1 (носитель): десяти мышам с НАСГ перорально вводили тот же носитель (0.5% раствор метилцеллюлозы в воде), что и мышам, получавшим соединение (1).

Группа 2 (телмисартан): пяти мышам вводили тот же носитель с добавлением телмисартана в дозировке 100 мг/кг (в 0.5%-ном растворе метилцеллюлозы в воде) один раз в сутки, возраст мышей от шести до девяти (6-9) недель. Телмисартан, блокатор рецептора ангиотензина, это соединение сравнения, которое показало активность в лечении НАСГ и фиброза в животной модели STAM.

Группа 3 (соединение (1)): десяти мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения (1) в дозировке 100 мг/кг (в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы в воде) один раз в сутки, возраст мышей от шести до девяти (6-9) недель. Оценивавшиеся параметры и результаты гистологического исследования описаны ниже.

In vivo исследование 2 по определению влияния на фиброз

Исследование фиброза in vivo проводилось в 3 группах:

Группа 2 (телмисартан): пяти мышам вводили тот же носитель с добавлением телмисартана в дозировке 100 мг/кг (в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы в воде) один раз в сутки, возраст мышей от девяти до двенадцати (9-12) недель.

Группа 3 (соединение (1)): десяти мышам с НАСГ перорально вводили носитель с добавлением соединения (1) в дозировке 100 мг/кг (в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы в воде) один раз в сутки, возраст мышей от девяти до двенадцати (9-12) недель. Оценивавшиеся параметры и результаты гистологического исследования описаны ниже.

Параметры измерения, аналиты, результаты и анализ

Для обоих in vivo исследований проводились следующие измерения:

- Вес печени

- Вес тела

- Уровень ALT (аланинаминотрансфераза), AST (аспартатаминотрансфераза), триглицеридов и общего холестерина в плазме крови замеряли с помощью FUJI DRI-CHEM (Fujifilm, Japan)

- Содержание триглицеридов в печени количественно определяли с помощью набора Triglyceride E-test kit (Wako, Japan)

- Гистологическое исследование срезов печени (рутинные методики)

- Окрашивание гематоксилин-эозином (HE) и оценка активности НЖБП (NAS)

Определение и вычисление NAS

Оценка активности НЖБП (NAS), предложенная Сетью центров клинических исследований НАСГ, является наиболее широкой используемой системой оценки в области исследования НЖБП/НАСГ (Kleiner, DE., et al., (2005). Design and validation of a histological scoring system for nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology, 41, 1313-21).

NAS определяется как невзвешенная сумма гистологических оценок стеатоза (0-3), лобулярного воспаления (0-3) и баллонирующей дегенерации гепатоцитов (0-2) (см. Таблицу), которые представляют собой активные повреждения печени. NAS дает общую оценку от 0 до 8 и делает возможным подробный анализ гистологических изменений для сравнительных и коррелирующих исследований в клинических неклинических испытаниях.

Система NAS изначально была разработана для оценки, а не диагностики НЖБП/НАСГ. Тем не менее, эта оценка часто применялась для диагностики НАСГ, где оценка NAS равная 5 рассматривается как пороговое значение. Хотя NAS показывает хорошую корреляцию с диагнозом, необходимо внимательно интерпретировать результаты. Есть случаи, когда не-НАСГ печень может получить суммарную оценку NAS ≥5, или, напротив, у печени с оценкой NAS ≤ 4 может быть диагностирован НАСГ (Brunt, EM., et al., (2011). Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) activity score and the histopathologic diagnosis in NAFLD: distinct clinicopathologic meanings. Hepatology, 53, 810-20, и Hjelkrem, M., et al., (2011). Validation of the non-alcoholic fatty liver disease activity score. Aliment. Pharmacol. Ther., 34, 214-8).

В случае использования для оценки эффективности лекарственных средств, NAS может применяться только к пациентам с гистологически подтвержденным НАСГ. В аспекте неклинических испытаний, следует с осторожностью применять NAS в отношении животных моделей с неравной патологией НАСГ.

Поскольку патентованная модель Стелича для неалкогольного стеатогепатита и гепатоцеллюлярной карциномы (NASH-HCC) (STAM модель) обеспечивает равномерное и воспроизводимое [100%] прогрессирование заболевания, STAM модель является предпочтительной для сравнительных исследований с применением NAS.

- Сеть организована в 2002 году Национальным институтом диабета, болезней пищеварительной системы и почек (NIDDK) для изучения естественного течения жировой болезни печени у взрослых и детей и проведения клинических испытаний.

Определение компонентов NAS

Таблица 1 Компоненты оценки активности НЖБП (NAS) (адаптировано из работы Kleiner et al., 2005)

Критерий	Оценка	Степень выраженности
Стеатоз	0 1 2 3	<5% 5-33% >33-66% >66%
Баллонирующая дегенерация гепатоцитов	0 1 2	Нет Мало клеток с баллонной дистрофией Много клеток/выраженная баллонная дистрофия
Лобулярное воспаление	0 1 2 3	Нет очагов <2 очагов/200x 2-4 очагов/200x >4 очагов/200x

Результаты приведены на прилагаемых фигурах.

На фиг. 1 показана оценка NAS для исследования 1 и 2 для каждой группы 1 (носитель), 2 (телмисартан) и 3 (соединение по настоящему изобретению).

На фиг. 2 показано количество триглицеридов в печени для исследования 1 и 2 для каждой группы 1 (носитель), 2 (телмисартан) и 3 (соединение по настоящему изобретению).

На фиг. 3 показано количество триглицеридов в плазме крови для исследования 1 и 2 для каждой группы 1 (носитель), 2 (телмисартан) и 3 (соединение по настоящему изобретению).

Соединение (1) по настоящему изобретению показало значительное снижение оценок активности НЖБП (NAS) в исследованиях 1 и 2, по сравнению как с носителем, так и с телмисартаном.

Соединение (1) по настоящему изобретению показало снижение количества триглицеридов (ТГ) в печени.

Соединение (1) по настоящему изобретению показало снижение количества триглицеридов (ТГ) в плазме крови, особенно в исследовании 2.

1. Применение соединения, имеющего формулу (I)

(I),

где

R¹ представляет собой:

- группу –C(O)CR⁴R⁵CR⁶R⁷C(O)OH;

- –(CH₂)₄C(O)OH группу;

m представляет собой 0;

R² представляет собой:

- C₆-арильную группу, необязательно имеющую заместитель, выбранный из C₁-C₅алкила, линейного или разветвленного, C₁-C₅алкокси, линейного или разветвленного; или

- 6-членную гетероарильную группу;

R⁴, R⁵, R⁶ и R⁷ представляют собой:

- атом водорода;

или его соли присоединения с фармацевтически приемлемыми основаниями или кислотами,

для профилактики или лечения, предпочтительно лечения, НАСГ.

2. Применение по п. 1, где R¹ представляет собой -C(O)CH₂CH₂C(O)OH.

3. Применение по любому из пп. 1 или 2, где R² представляет собой:

- C₆-арильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из C₁-C₅ алкильной группы, линейной или разветвленной, или C₁-C₅алкокси группы, линейной или разветвленной; или

- 6-членную гетероарильную группу, содержащую атом N.

4. Применение композиции, содержащей соединение, как определено в любом из пп. 1–3, и приемлемое вспомогательное вещество, для профилактики или лечения НАСГ.

5. Применение соединения, как определено в любом из пп. 1–3 для профилактики или лечения фиброза, предпочтительно фиброза печени.

6. Применение соединения, как определено в любом из пп. 1–3 для профилактики или лечения НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени.

7. Применение композиции, содержащей соединение, как определено в любом из пп. 1–3, и приемлемое вспомогательное вещество, для профилактики или лечения фиброза, предпочтительно фиброза печени.

8. Применение композиции, содержащей соединение, как определено в любом из пп. 1–3, и приемлемое вспомогательное вещество, для профилактики или лечения НАСГ и фиброза, предпочтительно фиброза печени.

Изобретение относится к способам получения соединений формулы (I) или (II) или смесей их изомеров. В формуле (I) или (II) R1, R2, R3 и R4 независимо представляют собой -Н, -Alk, -Hal, -OH, -OAlk, -OAr, -SAlk, -SAr, -NR2; R представляет собой -Alk, -AlkN(Alk)2, -AlkN(Ar)2, -AlkNAlkAr, -AlkOH, -AlkOAlk, -AlkOAr, -AlkSAlk, -AlkSAr, -Ar; R' и R'' независимо представляют собой -Alk-, -Alk(NAlk)-, -Alk(NAr2)-, -Alk(NAlkAr)-, -Alk(OH)-, -Alk(OAlk)-, -Alk(OAr)-, -Alk(SAlk)-, -Alk(SAr)-, -Ar-; Alk представляет собой C1-C16 алкил, С3-C16 циклоалкил, С2-С16 алкенил, С2-С16 алкинил, Ar представляет собой фенил, Hal представляет собой галоген, выбранный из -Cl, -Br, -I.

Способ получения гидроксиэтилпиперазиновых соединений // 2726844

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения гидроксиалкилпиперазиновых соединений, включающему стадии: i) подачи сырьевого потока пиперазина в первом положении в колонну реакционной дистилляции, имеющую верхнюю часть, среднюю часть и нижнюю часть, ii) подачи сырьевого потока C2 – C8 алкиленоксида в одном или более двух положениях в колонну реакционной дистилляции, iii) осуществления реакции пиперазина и C2 – C8 алкиленоксида в реакционной зоне колонны реакционной дистилляции, iv) удаления верхнего потока, содержащего непрореагировавший пиперазин, из верхней части колонны реакционной дистилляции, v) удаления кубового продукта, содержащего гидроксиалкилпиперазиновые соединения, из нижней части колонны реакционной дистилляции, в котором первое положение подачи сырьевого потока пиперазина находится в верхней части колонны реакционной дистилляции, а второе положение подачи сырьевого потока алкиленоксида находится в колонне реакционной дистилляции ниже первого положения.

Производные о-алкил-бензилиденгуанидина и их терапевтическое использование для лечения заболеваний, связанных с накоплением неправильно свернутых белков // 2706002

Изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям или таутомерам, которые могут найти применение при лечении заболевания, связанного со стрессом, вызванным мисфолдингом белков, и в частности с накоплением неправильно свернутых белков. В формуле (I) Hal представляет собой F, Cl, Br, I; X представляет собой –CR1=; Y представляет собой –CR2= или –N=; Z представляет собой –CR3=; W представляет собой –CR4=; R1 представляет собой H; R2 представляет собой H; R3 представляет собой H; R4 представляет собой H, Cl, F, I или Br; R5 представляет собой алкил, алкенил, каждый из которых необязательно является замещенным одной или более R7 группами; каждый R7 независимо выбирают из галогена, OH, гетероциклила, S-алкила, SO-алкила, SO2-алкила и алкоксигруппы, где алкил представляет собой С1-С12 алкил; алкенил представляет собой С2-С12 алкенил; гетероцикл представляет собой 4-12-членную циклическую группу, содержащую один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S.

Способ получения n-(2-гидроксиалкил)пиперазина // 2685423

Изобретение относится к способу получения N-(2-гидроксиалкил)пиперазинов алкоксилированием пиперазина в присутствии комплексного растворителя, содержащего по крайней мере два компонента общей формулы где R1, R4=Н или углеводородный радикал С1-4; R2, R3=Н или углеводородный радикал C1-2, n=0-2.

Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности // 2626965

Изобретение относится к соединению формулы (1) , а также к способам его получения и фармацевтическим композициям на их основе. Технический результат: получены новые соединения, которые могут применяться при лечении патологий, связанных с синдромом инсулинорезистентности, например диабета второго типа.

Производные пиперазина, способы их получения и их применение в лечении инсулинорезистентности // 2619110

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическому соединению формулы (I) и к его энантиомеру, диастереоизомеру и соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислот, где R1 означает группу -C(O)CR3R4CR5R6C(O)OH или группу ; n и m означают 0 или 1; L1 - группа -С(О)-; -С(O)O- или -S(O)2-; R2 означает карбоциклическую ароматическую группу с 6 членами, незамещенную или замещенную одним или несколькими заместителями, одинаковыми или разными, которые выбраны из алкоксильной группы с 1-6 атомами углерода, линейной или разветвленной, атома галогена, CF3, цианогруппы (-CN), сульфонилметильной группы (-S(O)2-метил); гетероциклическую ароматическую группу с 5 или 6 членами, содержащую 1 или 2 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; полигетероциклическую ароматическую группу с 9 членами, содержащую 3 гетероатома, одинаковых или разных, выбранных из азота и серы; L2 - карбоциклическую группу, при этом карбоцикл означает ароматический с 6 членами цикл; или углеводородную группу, линейную или разветвленную, с 1-5 атомами углерода; L2 означает алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода; R3, R4, R5 и R6 означают атом водорода; R7, одинаковые или разные, означают алкил, линейный или разветвленный, с 1-5 атомами углерода.

Новые модуляторы кортикальной дофаминергической и опосредованной nmda-рецептором глутаматергической нейротрансмиссии // 2593500

Изобретение относится к производному фенокси-этил-амина формулы 1: его стереоизомеру или смеси его стереоизомеров, или его дейтерированному аналогу, или его фармацевтически приемлемой соли. Значения радикалов следующие: R1 представляет собой СН3 или CF3; R2 выбран из группы, состоящей из С1-С4-алкила, аллила, С(СН3)2СН2СН3, группы СН2-циклопропил, циклобутила, циклопентила, CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F, 3,3,3-трифторпропила и 4,4,4-трифторбутила; R3 выбран из группы, состоящей из Н, СН3 и СН2СН3; или R2 и R3 вместе образуют СН2(СН2)СН2 или СН2(СН2)3СН2; R4 представляет собой F или Cl; R′ и R′′ независимо представляют собой водород или метил.

Терапевтические соединения // 2500674

Изобретение относится к новым соединениям, имеющим структуру или к их фармацевтически приемлемым солям, где Y представляет собой или ; А представляет собой -(CH2)6-, цис-СН2СН=СН-(СН2)3- или -СН2С≡С-(СН2)3-, где 1 или 2 атома углерода могут быть замещены на S или О; или А представляет собой -(CH2)m-Ar-(CH2)0-, где Ar представляет собой интерарилен или гетероинтерарилен, сумма m и о равна 1, 2, 3 или 4, и где один СН3 может быть замещен на S или О; J представляет собой С=O, СНОН, CHF, CHCl, CHBr, CF2, CCl2, CBr2 или CHCN; и В представляет собой арил или гетероарил, замещенный С1-10 оксоалкилом.

Способ получения n,n,n1,n1-тетразамещенных ди[4-(аминометилсульфанил)]фениловых эфиров // 2466987

Изобретение относится к области органической химии, конкретно к способу получения N,N,N1,N1 -тетразамещенных ди[4-(аминометилсульфанил)]фениловых эфиров общей формулы (1) который заключается в том, что ди-(4-сульфанил)фениловый эфир подвергают взаимодействию с водным формальдегидом и вторичными аминами (N-бензиланилин, пиперидин, морфолин) в присутствии катализатора кристаллогидрата нитрата самария Sm(NO3)3 ·6Н2O при мольном соотношении ди-(4-сульфанил)фениловый эфир:СН2О:RR'NH:Sm(NO3)2 ·6Н2O=10:20:20:(0.3-0.7), при комнатной температуре (20°С) и атмосферном давлении в течение 0.5-1.5 ч.

Производные нафталина, пригодные в качестве лигандов рецепторов 3 гистамина // 2387638

Изобретение относится к новым производным нафталина формулы I , а также к их фармацевтически приемлемым солям, которые могут найти применение для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с модулированием Н-3 рецепторов. .

Применение антагонистов рецептора ep4 для лечения nash-ассоциированного рака печени // 2762193

Изобретение относится к способу лечения NASH-ассоциированного рака печени, который включает введение фармацевтически эффективного количества 3-[2-(4-{2-этил-4,6-диметил-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-1-ил}фенил)этил]-1-[(4-метилбензол)сульфонил]мочевины (соединение С) или ее фармацевтически приемлемой соли человеку или животному, нуждающемуся в этом.