Способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, а также композиция, получаемая этим способом

Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для перорального введения катионов двухвалентных металлов в организм. Способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, заключается в том, что сначала основное соединение двухвалентного металла подвергают в воде при нагревании до температуры в пределах от 60 до 100°С реакции с α-аминокислотой в молярном соотношении 1 к по меньшей мере 2, ожидают до установления равновесного состояния в реакции, после чего к реакционному раствору примешивают водорастворимую соль того же самого двухвалентного металла в количестве, при котором общее молярное количество двухвалентного металла, складывающееся из количества основного соединения металла и количества его соли, не превышает молярное количество α-аминокислоты, ожидают до полного растворения соли металла и после этого реакционный раствор сушат с получением твердофазной композиции. Изобретение относится также к композиции, полученной указанным способом. Изобретение обеспечивает получение твердофазной композиции с высокой долей кристаллического компонента, в котором бисхелат металла с аминокислотой соединился с дополнительными ионами металла с образованием водорастворимого продукта с низким содержанием аминокислоты и без загрязняющих побочных продуктов. 2 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 пр.

 

Настоящее изобретение относится к способу получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, к композиции, получаемой этим способом, а также к применению такой композиции.

Для организмов жизненно необходимы особые катионы металлов, поскольку такие катионы металлов выполняют важные функции в белках и других молекулах. Поэтому существенное значение имеет достаточное поступление катионов металлов в организм. Форма применения катионов металлов при пероральном приеме имеет при этом решающее значение для эффективности их применения. В случае пищевых продуктов и кормов катионы металлов обычно вводят в организм в виде соединений металлов с аминокислотами, поскольку в таком виде катионы металлов лучше усваиваются организмами.

В US 2877253 описано терапевтическое комплексное соединение железа, которое получают из сульфата железа (II) и глицина. У такого комплекса аминокислота глицин остается в своей нейтральной форме, а сам комплекс содержит катион железа(II) и сульфат-анион. Для получения этого комплекса сульфат железа(II) и глицин подвергают реакции между собой в молярном соотношении 1:1 в водной среде при 70°С и продукт реакции сушат в вакууме. В ЕР 1453845 В1 описаны получаемые аналогичным путем комплексные соединения металлов с аминокислотами, для чего сульфат металла подвергают реакции с глицином в водной среде, после чего продукт реакции подвергают вакуумной сушке и степень его гидратации устанавливают на особую величину. Преимущество подобных соединений состоит в возможности их получения с почти любым соотношением между металлом и аминокислотой, поскольку аминокислота как нейтральный лиганд не должна осуществлять никакую необходимую компенсацию зарядов. Благодаря этому возможно эффективное регулирование рентабельности аминокислотных комплексов. Все комплексные соединения металлов с аминокислотами помимо этого хорошо растворимы в воде и по этой причине обеспечивают возможность их гибкого применения.

Однако речь при этом идет не о фактических хелатах. Истинные хелаты металлов с аминокислотами (характеризующиеся своим пятичленным кольцом) требуют присутствия аминокислоты в депротонированной форме. Аминокислота служит в этом случае лигандом и анионом и связывается через атом кислорода и атом азота с катионом металла.

Однако хелатам металлов с аминокислотами приписывают лучшую эффективность при их пероральном приеме. Подобные хелаты металлов с аминокислотами и их получение известны, например, из US 6458981 В1. При этом аминокислоту и соль металла подвергают в водной среде реакции совместно с гидроксидом кальция или оксидом кальция. В качестве продуктов реакции образуются истинные хелатные соединения металлов и аминокислот с пятичленным кольцом, а также сульфат кальция. Недостаток такого способа состоит в том, что сульфат кальция требует его затратного удаления в качестве побочного продукта или же остается в продукте в виде снижающей его качество примеси.

В US 2014/0037960 А1 описано получение хелатов металлов с аминокислотами путем реакции основного соединения двухвалентного металла с глицином в стехиометрическом соотношении 1:2 без добавления воды. При этом образуется хелат металла с аминокислотой, который не должен содержать побочных продуктов. Проблему низкой реакционной способности основных соединений двухвалентных металлов решают путем предшествующей механической активации, размалывая соединения металлов до очень мелких частиц. Недостаток получаемых таким путем хелатов металлов с аминокислотами состоит в худшей водорастворимости этих продуктов по сравнению с простыми аминокислотными комплексами и помимо этого в неэкономичном соотношении между металлом и аминокислотой, которое составляет 1:2, по сравнению с соотношением между металлом и аминокислотой у простых аминокислотных комплексов, которое составляет 1:1. Основные соединения двухвалентных металлов необходимо, кроме того, механически активировать путем размола перед началом реакции, что сопряжено с повышенными затратами.

В основу изобретения была положена задача предложить способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, и композицию, получаемую этим способом, уменьшив у них указанные выше недостатки и сохранив соответствующие преимущества, а также применение такой композиции.

Указанная задача решается согласно изобретению с помощью способа получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, заключающегося в том, что сначала основное соединение двухвалентного металла подвергают в воде при нагревании до температуры в пределах от 60 до 100°С реакции с α-аминокислотой в молярном соотношении 1 к по меньшей мере 2, ожидают до установления равновесного состояния в реакции, после чего к реакционному раствору примешивают водорастворимую соль того же самого двухвалентного металла в количестве, при котором общее молярное количество двухвалентного металла, складывающееся из количества основного соединения металла и количества его соли, не превышает молярное количество α-аминокислоты, ожидают до полного растворения соли металла и после этого реакционный раствор сушат с получением твердофазной композиции.

Общая реакция протекает в основном в две стадии. На первой стадии основное соединение двухвалентного металла, т.е. металла со степенью окисления +2, подвергают в воде при нагревании до температуры в пределах от 60 до 100°С реакции с α-аминокислотой, взятой по меньшей мере в двойном молярном количестве. При этом образуются бисхелаты металлов с аминокислотами. Основное соединение двухвалентного металла при этом сначала растворяется в воде с депротонированием аминокислоты, а высвобождающийся при этом двухвалентный катион металла реагирует затем с двумя депротонированными аминокислотами с образованием бисхелата металла с аминокислотой. Такой бисхелат может во время реакции частично выпадать в осадок. В зависимости от типа основного соединения двухвалентного металла реакция может завершаться полностью, если это основное соединение металла полностью растворяется в воде в присутствии аминокислоты, или же если растворение основного соединения металла приостанавливается, или же если основное соединение металла растворяется точно в таком же количестве, в котором образуется новое основное соединение металла в качестве продукта обратной реакции. Однако во всех трех случаях сначала ожидают до установления равновесного состояния в реакции, которое при этом может также состоять в том, что протекание реакции полностью завершилось. Во второй части реакции к реакционному раствору добавляют водорастворимую соль того же самого двухвалентного металла в количестве, при котором общее молярное количество двухвалентного металла, складывающееся из количества основного соединения металла и количества его соли, не превышает молярное количество α-аминокислоты. Дополнительные катионы металлов реагируют при этом с имеющимся бисхелатом металла и аминокислоты с образованием одного или нескольких комплексов. Путем сушки раствора получают твердофазную композицию с высокой долей кристаллического компонента, в котором бисхелат металла с аминокислотой соединился с дополнительными ионами металла с образованием водорастворимого продукта с низким содержанием аминокислоты и без загрязняющих побочных продуктов.

Предлагаемый в изобретении способ позволяет установить молярное отношение металла к аминокислоте на 1:1. Такое соотношение особо экономично, поскольку аминокислоты дороже в сравнении с солями металлов, и поэтому для получения рентабельного продукта долю аминокислоты в композиции следует поддерживать на низком уровне. Однако в то же время в продукте на один катион металла должна присутствовать по меньшей мере одна молекула аминокислоты, поскольку этим обеспечивается положительное влияние аминокислоты на усвоение металла организмом. Помимо этого продукт хорошо растворим в воде, а при осуществлении предлагаемого в изобретении способа не образуются никакие нежелательные побочные продукты, которые потребовали бы их затратного удаления из композиции или же оставались бы в ней в качестве оказывающих отрицательное влияние примесей.

В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения основное соединение двухвалентного металла представляет собой гидроксид, карбонат, гидроксокарбонат или оксид. При растворении таких основных соединений металлов оксид реагирует с образованием воды, гидроксид реагирует с образованием воды, а карбонат реагирует с образованием угольной кислоты, которая улетучивается из реакции в виде диоксида углерода. Благодаря применению основных соединений достигается присутствие аминокислоты в депротонированной форме, вследствие чего образуются требуемые хелаты.

В предпочтительном варианте двухвалентный металл представляет собой медь, марганец, цинк или железо. Анионом соли металла в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения является сульфат.

α-Аминокислота в предпочтительном варианте представляет собой встречающуюся в природе протеиногенную аминокислоту, особенно предпочтительно глицин или аланин. Сушка реакционного раствора в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения проводится в грануляторе распылительного типа (грануляция распылением) путем сушки в псевдоожиженном слое и при этом особенно предпочтительно при температуре продукта от 70 до 130°С и/или в печи, в вакуумной сушилке и/или путем распылительной сушки.

При осуществлении предлагаемого в изобретении способа образуется твердофазная композиция с высокой долей кристаллического компонента, у которого, предположительно, катионы металлов связываются с первоначально образовавшимся бисхелатом металла с аминокислотой с образованием нового хелата.

Предполагают, что при осуществлении предлагаемого в изобретении способа протекают приведенные ниже стадии реакции. При этом необходимо принимать во внимание, что в каждом случае образуются не только изображенные на схемах транс-варианты продуктов, но и, возможно, только их цис-варианты либо совместно оба варианта.

М обозначает двухвалентный металл, X обозначает, например, ОН, R обозначает, например, Н → глицин или СН₃ → аланин

Альтернативный вариант:

2-

Y обозначает, например, СО₃^2-

Дальнейшие возможные реакции:

или

или

или

Z обозначает анион растворимого металла, например SO₄^2-

Ниже более подробно описаны примеры осуществления предлагаемого в изобретении способа, а также примеры предлагаемой в изобретении композиции, получаемой этим способом.

Пример 1

В 4,5 кг воды при перемешивании добавляют 418 г основного карбоната меди (Cu₂CO₃(ОН)₂H₂O). Затем при перемешивании добавляют 600 г глицина (NH₂CH₂COOH) и суспензию кипятят в течение 40 мин. При этом бирюзово-зеленый основный карбонат меди растворяется с выделением газа, и образуется темно-синий раствор с осадком такого же цвета. Затем к горячей реакционной смеси при перемешивании добавляют 624 г пентагидрата сульфата меди (CuSO₄×5H₂O) и кипятят в течение последующих 10 мин. При этом образуется темно-синий прозрачный раствор, который путем грануляции распылением в псевдоожиженном слое на установке типа Glatt GPCG 3.1 сушили при следующих параметрах с получением гранулята.

Темно-синяя кристаллическая и гранулярная композиция (фиг. 1) содержала медь в количестве примерно 308 г/кг и азот в количестве примерно 83 г/кг и имела поверхностную влажность примерно 54 г/кг. Эта композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой (фиг. 2), на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы (дифракционные максимумы), приходящиеся на 11,99, 13,37, 19,39, 20,03, 21,60, 22,55, 23,09, 28,37, 29,81, 30,63 и 31,23° в соответствующем интервале углов 20.

Пример 2

В 150 кг воды при перемешивании добавляют 17 кг основного карбоната меди (Cu₂CO₃(ОН)₂H₂O). Затем при перемешивании добавляют 24,3 кг глицина (NH₂CH₂COOH) и суспензию кипятят в течение 30 мин. При этом бирюзово-зеленый основный карбонат меди растворяется с выделением газа, и образуется темно-синий раствор с осадком такого же цвета. Затем к горячей реакционной смеси при перемешивании добавляют 25,25 кг пентагидрата сульфата меди (CuSO₄×5H₂O) и кипятят в течение последующих 15 мин. При этом образуется темно-синий прозрачный раствор, который путем грануляции распылением в псевдоожиженном слое на установке типа Glatt AGT 400 сушили при следующих параметрах с получением гранулята.

Темно-синяя кристаллическая и гранулярная композиция содержала медь в количестве примерно 312 г/кг и азот в количестве примерно 84 г/кг и имела поверхностную влажность примерно 12,2 г/кг. Эта композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 10,29, 11,67, 13,27, 14,84, 16,32, 19,15, 20,23, 22,29, 23,76, 27,47, 28,01, 29,12, 31,47 и 33,42° в соответствующем интервале углов 2θ.

Пример 3

В 4000 кг воды при перемешивании добавляют 680 кг основного карбоната меди (Cu₂CO₃(ОН)₂H₂O). Затем при перемешивании добавляют 972 кг глицина (NH₂CH₂COOH) и суспензию кипятят в течение 30 мин. При этом бирюзово-зеленый основный карбонат меди растворяется с выделением газа, и образуется темно-синий раствор с осадком такого же цвета. Затем к горячей реакционной смеси при перемешивании добавляют 1010 кг пентагидрата сульфата меди (CuSO₄×5H₂O) и кипятят в течение последующих 15 мин. При этом образуется темно-синий прозрачный раствор, который путем грануляции распылением в псевдоожиженном слое на установке типа Glatt AGT 2200 сушили при следующих параметрах с получением гранулята.

Темно-синяя кристаллическая и гранулярная композиция содержала медь в количестве примерно 306 г/кг и азот в количестве примерно 84,6 г/кг и имела поверхностную влажность примерно 32 г/кг. Эта композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 10,54, 11,83, 13,27, 15,95, 16,42, 19,10, 20,27, 22,34, 23,83, 27,52, 28,12, 29,23, 31,59, 33,39 в соответствующем интервале углов 2θ.

Измерения в каждом случае проводили между пленками в виде плоского препарата с использованием порошкового дифрактометра STADI Р фирмы Stoe & Cie, Дармштадт, в геометрии Гинье. Источником излучения служил медный анод (40 кВ, 20 мА), a K_α1-излучение меди создавалось германиевым монохроматором по Иоганну (1,54059 ангстрема). В качестве детектора использовали Image Plate IP-PSD фирмы Stoe & Cie.

Ни одна из указанных выше композиций или же ни одно из соединений в составе этой композиции не содержится в соответствующих банках данных кристаллических структур, таких, например, как кембриджская база структурных данных ("Cambridge Structural Database" (CSD)).

Полагают, что в каждом случае протекают следующие реакции со стадиями А) и Б), при этом неизвестно, какие точно конечные продукты или конечные продукты какого точно состава образуются.

А) Реакция глицина с основным карбонатом меди [CuCO₃⋅Cu(ОН)₂]

При этом H₂CO₃H₂O+CO_2↑

Б) Предположительные дальнейшие реакции

или

или

или

Пример 4

В 2 кг воды при перемешивании добавляют 268 г основного карбоната цинка (Zn₂CO₃(OH)₂H₂O). Затем при перемешивании добавляют 336 г глицина (NH₂CH₂COOH) и суспензию кипятят в течение 40 мин. При этом белый основный карбонат цинка растворяется с выделением газа, и в свою очередь образуется белая суспензия. Затем к горячей реакционной смеси при перемешивании добавляют 401 г моногидрата сульфата цинка (ZnSO₄×1H₂O) и кипятят в течение последующих 10 мин. При этом образуется светло-серый прозрачный раствор, который путем грануляции распылением в псевдоожиженном слое на установке типа Glatt AGT 400 сушили при следующих параметрах с получением белого гранулята.

Белая кристаллическая композиция содержала цинк в количестве примерно 308 г/кг и азот в количестве примерно 69 г/кг и имела поверхностную влажность менее 5 г/кг. Эта композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании К_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 7,58, 10,21, 11,67, 15,14, 16,08, 17,53, 18,39, 18,81,20,54, 20,81, 21,27 и 21,72° в соответствующем интервале углов 2θ (фиг. 3).

Подобная композиция или же соединение также не содержится в соответствующих банках данных кристаллических структур, таких, например, как кембриджская база структурных данных. Полагают, что в данном случае происходят реакции, которые протекают аналогично приведенным выше реакциям с основным карбонатом меди.

1. Способ получения композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой, заключающийся в том, что сначала основное соединение двухвалентного металла подвергают в воде при нагревании до температуры в пределах от 60 до 100°С реакции с α-аминокислотой в молярном соотношении 1 к по меньшей мере 2, ожидают до установления равновесного состояния в реакции, после чего к реакционному раствору примешивают водорастворимую соль того же самого двухвалентного металла в количестве, при котором общее молярное количество двухвалентного металла, складывающееся из количества основного соединения металла и количества его соли, не превышает молярное количество α-аминокислоты, ожидают до полного растворения соли металла и после этого реакционный раствор сушат с получением твердофазной композиции.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что основное соединение двухвалентного металла представляет собой гидроксид, карбонат, гидроксокарбонат или оксид.

3. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что двухвалентный металл представляет собой медь, марганец, цинк или железо.

4. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что анион соли металла представляет собой сульфат.

5. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что α-аминокислота представляет собой встречающуюся в природе протеиногенную аминокислоту.

6. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что α-аминокислота представляет собой глицин.

7. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сушку реакционного раствора проводят в грануляторе распылительного типа путем сушки в псевдоожиженном слое, в печи, в вакуумной сушилке и/или путем распылительной сушки.

8. Способ по одному из предыдущих пунктов, отличающийся тем, что сушку в грануляторе распылительного типа путем сушки в псевдоожиженном слое проводят при температуре продукта от 70 до 130°С.

9. Композиция для введения в организм катионов двухвалентных металлов, содержащая по меньшей мере одно соединение металла с аминокислотой и получаемая способом по одному из пп. 1-8.

10. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве соединения двухвалентного металла используется соединение меди, в качестве α-аминокислоты используется глицин, а в качестве водорастворимой соли металла используется сульфат меди, при этом композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 11,99, 13,37, 19,39, 20,03, 21,60, 22,55, 23,09, 28,37, 29,81, 30,63 и 31,23° в интервале углов 2θ.

11. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве соединения двухвалентного металла используется соединение меди, в качестве α-аминокислоты используется глицин, а в качестве водорастворимой соли металла используется сульфат меди, при этом композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 10,54, 11,83, 13,27, 15,95, 16,42, 19,10, 20,27, 22,34, 23,83, 27,52, 28,12, 29,23, 31,59 и 33,39° в интервале углов 2θ.

12. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве соединения двухвалентного металла используется соединение меди, в качестве α-аминокислоты используется глицин, а в качестве водорастворимой соли металла используется сульфат меди, при этом композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 10,29, 11,67, 13,27, 14,84, 16,32, 19,15, 20,23, 22,29, 23,76, 27,47, 28,01, 29,12, 31,47 и 33,42° в интервале углов 2θ.

13. Композиция по п. 9, отличающаяся тем, что в качестве соединения двухвалентного металла используется соединение цинка, в качестве α-аминокислоты используется глицин, а в качестве водорастворимой соли металла используется сульфат цинка, при этом композиция характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, на которой при использовании K_α1-излучения меди при комнатной температуре присутствуют особенно характерные рефлексы, приходящиеся на 7,58, 10,21, 11,67, 15,14, 16,08, 17,53, 18,39, 18,81, 20,54, 20,81, 21,27 и 21,72° в интервале углов 2θ.