Способ получения 3-ароил-n-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1н)-карбоксамидов

Авторы патента:


Изобретение относится к способу получения соединений класса 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, обладающих антиоксидантной активностью, которые также могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклических систем и лекарственных препаратов в фармакологии. Способ заключается во взаимодействии 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы с бензиламином в среде безводного толуола, с дальнейшей обработкой реакционной массы и выделением целевых продуктов. Технический результат: разработка простого способа синтеза 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксамидов. 1 табл., 4 пр.

I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в).

 

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способу получения новых индивидуальных соединений класса 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, которые могут использоваться как исходные продукты для синтеза новых гетероциклов. Данные соединения могут использоваться также в качестве лекарственных препаратов или как исходные для их получения в фармакологии.

Известен структурный аналог заявленных соединений [Trapani G., Franco М., Latrofa A., Genchi G., Siro Brigiani G., Mazzoccoli M., Persichella M., Serra M., Biggio G., Liso G. European Journal of Medicinal Chemistry. 1994. Vol. 29 (3). P. 197-204. DOI; 10.1016/0223-5234(94)900038-8], который получают в несколько стадий по следующей схеме:

К недостаткам данного способа относится то, что 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамиды принципиально невозможно получить данным способом. Также данный способ реализуется в несколько длительных стадий - получение гетероцикла с карбоксильной функциональной группой в положении 3а, перевод гетероцикла в эфир и, затем, образование амида.

Задачей изобретения является разработка простого способа синтеза неописанных в литературе 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1Н)-карбоксамидов.

Поставленная задача осуществляется проведением синтеза по схеме:

I, III: Ar=C6H5 (a); Ar=C6H4Me-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в).

1. Синтез: перемешивание 3-ароилпирроло[2,1-с][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионов (Ia-в) с бензиламином II в соотношении 1:1 при температуре 113°С в среде сухого инертного апротонного растворителя в течение 3 часов;

2. Выделение:

- охлаждение реакционной массы до температуры 20-22°С;

- фильтрация реакционной массы и промывание осадка обычным инертным апротонным растворителем;

- перекристаллизация осадка из обычного инертного апротонного растворителя.

Из патентной и технической литературы не были выявлены способы получения 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, имеющие сходные признаки с заявленным способом - не использовались исходные продукты, растворитель, в котором проходит реакция. На основании чего можно сделать вывод о соответствии заявленного технического решения критерию «новизна» и «изобретательский уровень».

Изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. N-Бензил-3-бензоил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIa)

Получение (IIIa): Соединение (Ia) 0,2 г (0,596 ммоль) смешивают с 3 мл безводный толуола, добавляют в смесь 0,072 мл (0,656 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,040 г (14%), т. пл. 203-205°С (с разложением).

Соединение (IIIa) - светло-желтое кристаллическое вещество, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIa) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3338, 3085, 1789, 1742, 1644 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=8.90 (м, 1Н), 7.77 (м, 2Н), 7.62 (м, 1Н), 7.50 (м, 3Н), 7.25-7,18 (м, 5Н), 7.00 (м, 2Н), 5.34 (уш. с, 1Н), 4.22 (м, 2Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIa) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=188.5, 167.4, 167.0, 154.6, 139.3, 137.9, 135.1, 134.4, 133.2, 129.4 (2С), 128.6 (2С), 128.5 (3С), 127.1 (2С), 127.0 (2С), 126.1, 123.6, 118.6, 81.1, 43.5 м.д.

Соединение (VIIIa) C25H18N2O4S. Найдено, %: С 67.92; Н 4.04; N 6.28. Вычислено, %: С 67.86; Н 4.10; N 6.33.

Пример 2. N-Бензил-2-гидрокси-3-(4-метилбензоил)-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIб)

Получение (IIIб): Соединение (I6) 0,2 г (0,573 ммоль) смешивают с 3 мл безводного толуола, добавляют в смесь 0,069 мл (0,630 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,041 г (14%), т. пл. 199-201°С (с разложением).

Соединение (IIIб) - желтое высокоплавкое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIб) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3307, 3090, 1779, 1741, 1662 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=8.88 (м, 1H), 7.70 (м, 2Н), 7.50 (м, 1H), 7.39 (м, 1H), 7.31 (д, 2Н, J=8 Гц), 7.25-7.18 (м, 2Н), 7.10 (м, 3Н), 6.99 (м, 2Н), 4.27-4.15 (м, 2Н), 2.40 (с, 3Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIб) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=187.7, 166.6, 166.4, 152.4, 143.4, 138.7, 134.7, 134.5, 133.7, 129.0 (2С), 128.7 (2С), 127.9 (2С), 126.6, 126.5, 126.4 (2С), 125.5, 123.0, 119.1, 118.1, 80.6, 42.9, 21.1 м.д.

Соединение (IIIб) C26H20N2O4S. Найдено, %: С 68.50; Н 4.44; N 6.18. Вычислено, %: С 68.41; Н 4.42; N 6.14.

Пример 3. N-Бензил-2-гидрокси-1-оксо-3-(4-хлорбензоил)-бензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамид (IIIв)

Получение IIIв: Соединение (Iв) 0,2 г (0,541 ммоль) смешивают с 3 мл безводного толуола, добавляют в смесь 0,059 мл (0,595 ммоль) соединения (II). Нагревают реакционную массу в течение 3 ч при температуре 113°С, затем остужают до температуры 20-22°С. Выпавшие кристаллы фильтруют, перекристаллизовывают из толуола, сушат. Выход 0,034 г (13%), т. пл. 217-219°С (с разложением).

Соединение (IIIв) - желтое кристаллическое вещество, плавящееся с разложением, легкорастворимое в хлороформе, ДМСО и ДМФА, растворимое в ацетоне, 1,2-дихлорэтане, 1,4-диоксане, труднорастворимое в ароматических углеводородах, четыреххлористом углероде, этилацетате, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.

ИК спектр соединения (IIIв) снят в виде пасты в вазелиновом масле: 3310, 3088, 1784, 1739, 1659 см-1.

Спектр ЯМР 1Н соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 400 МГц: δ=8.89 (м, 1Н), 7.78 (м, 2Н), 7.57-7.49 (м, 3Н), 7.39 (д, 1Н, J=8 Гц), 7.25-7.12 (м, 5Н), 7.00 (м, 2Н), 4.27-4.19 (м, 2Н) м.д.

Спектр ЯМР 13С соединения (IIIв) снят в растворе ДМСО-d6 при частоте 100 МГц: δ=186.5, 166.8, 166.2, 155.0, 138.7, 137.3, 136.1, 134.4, 133.8, 130.6, 128.2 (2С), 127.9 (3С), 126.5 (2С), 126.4 (3С), 125.5, 123.0, 117.9, 80.5, 42.9 м.д.

Соединение (IIIв) C25H17ClN2O4S. Найдено, %: С 63.03; Н 3.62; N 5.89. Вычислено, %: С 62.96; Н 3.59; N 5.87.

Пример 4. Исследование 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов (IIIa-в) на наличие антиоксидантной активности.

Антиоксидантная активность изучалась фотометрическим методом Ferric Reducing/Antioxidant Power (FRAP) с использованием o-фенантролина [K.I. Berker, K. Guclu, I. Tor, R. Apak Talanta, 2007, 72, p. 1157-1165; Т.Г. Цюпко, И.С. Петракова, Н.С. Бриленок, Н.А. Николаева, Д.А. Чупрынина, З.А. Темердашев, В.И. Вершинин Аналитика и контроль, 2011, Т. 15, №3, с. 287-298].

Фотометрический FRAP реагент был приготовлен смешиванием 15.0 мМ раствора o-фенантролина, 20.0 мМ раствора FeCl3 и 25.0 мМ ацетатного буферного раствора (рН 3.6) в объемном соотношении 1:1:10. Растворы (концентрация 15 мкмоль/мл) исследуемых соединений и эталона (агидол-1) в ДМСО в количестве 10 мкл добавлялись к FRAP реагенту (190 мкл) в лунки 96-луночного планшета. Реакционная смесь инкубировалась при 37°С в течение 1 ч. Оптическую плотность реакционных смесей измеряли при 510 нм. Калибровка проводилась по свежеприготовленному раствору соли Мора в ацетатном буфере (рН 3.6). Результаты исследований приведены в Таблице.

В результате исследования выявлено, что соединения (IIIa-в) проявляют выраженный антиоксидантный эффект на уровне промышленно используемого антиоксиданта - агидола-1.

Способ получения 3-ароил-N-бензил-2-гидрокси-1-оксобензо[d]пирроло[2,1-b]тиазол-3а(1H)-карбоксамидов, отличающийся тем, что 3-ароилпирроло[2,1-c][1,4]бензотиазин-1,2,4-трионы подвергают взаимодействию с бензиламином в среде безводного толуола, далее проводят стадию обработки реакционной массы с дальнейшим выделением целевых продуктов:

I, III: Ar=С6Н5 (а); Ar=С6Н4Ме-4 (б); Ar=C6H4Cl-4 (в).



 

Похожие патенты:

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибитора активности протеинкиназы РНК-подобной ER киназы (PERK киназы), способу их получения, фармацевтической композиции и продукту на их основе, in vitro способу ингибирования активности PERK киназы и применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного средства для лечения заболевания, вызванного и/или связанного с нарушением регуляции активности PERK киназы, где указанное заболевание выбирают из группы, состоящей из карцином, гематологических опухолей, множественных миелом и нейродегенеративных заболеваний.

Настоящее изобретение относится к соединению с общей формулой I где А - фрагмент, выбранный из группы, состоящей из: имеющему ингибирующую активность в отношении роста бактерий, предпочтительно роста М. tuberculosis, а также к фармацевтической композиции и способу лечения бактериальной инфекции, такой как туберкулез.

Изобретение относится к соединению, выбранному из (S)-7-Метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-она, (S)-5-Метил-2-(2-метил-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-она и 2-(4-(Циклогексилметил)пиперазин-1-ил)-5-метил-8-нитро-6-(трифторметил)-4H-1,3-бензотиазин-4-она, обладающим активностью против штаммов Mycobacterium tuberculosis H37Rv и (PDR) 12700, M.

Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (II), Y, R1, R2 приведены в формуле изобретения. Соединения по изобретению предназначены для применения для лечения заболеваний, опосредованных GPR119.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, В соединении формулы (I): 1 или 2 из T1, T2, T3 и T4 представляют собой N, при этом остальные независимо представляют собой CH; каждый R1 независимо выбран из H, галогена, NH2 или C1-3алкила, необязательно замещенного 1, 2 или 3 R; каждый R2 независимо выбран из H, галогена или C1-3алкила; n выбран из 0 и 1; m выбран из 0, 1 и 2; кольцо A выбрано из 5-10-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-10-членном гетероариле независимо выбран из N, S и NH; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-10-членном гетероариле независимо выбрано из 1, 2 и 3; кольцо B выбрано из фенила и 5-6-членного гетероарила; каждый «гетеро» в 5-6-членном гетероариле независимо выбран из N, O и S; число гетероатомов или гетероатомных групп в 5-6-членном гетероариле независимо выбрано из 1 и 2; R выбран из F, Cl, Br и I.

Изобретение относится к области органической химии, а именно гетероциклическому соединению формулы I и II, где R1 выбирают из: R2 и R3 вместе с атомом азота, к которому присоединены оба R2 и R3, образуют кольцо, выбранное из пиперидинила, пиперазинила, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ила, 8-азаспиро[4.5]декан-8-ила и пирролидинила; где указанные пирролидинил, пиперазинил, 2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил, 8-азаспиро[4.5]декан-8-ил или пиперидинил не замещены или замещены 1-3 группами, независимо выбранными из аминогруппы, метила, этила, амино-метила, метил-аминогруппы, гидроксила, цианогруппы, фтор-метила, фтора и ((((5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метокси)карбонил)амино)метила; R4 представляет собой гидроксил; R5 выбран из Н и метила; R6 выбран из водорода, метила и фенила; R7 выбран из водорода, метила, этила, фенила и бензила; R8 выбран из водорода и метила; Y1 выбран из N и CH; Y2 представляет собой CH; Y3 выбран из NН и CH2; Y4 представляет собой N; Y5 представляет собой N.

Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению, имеющему формулу, указанную ниже, или его фармацевтически приемлемой соли: .В котором А выбран из В выбран из С представляет собой L представляет собой R32 выбран из: R6 выбран из С2-С6алканоила; R8 и R8' представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; один из R12 и R13 выбран из R31 и другой из R12 и R13 выбран из R32; R11 и R14 независимо выбраны в каждом случае из водорода и C1-С6алкила; R31 представляет собой водород; R17 представляет собой водород; R18 и R18' представляют собой водород или C1-С6алкил; и m имеет значения 0 или 1.

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), который включает стадию взаимодействия соединения формулы (III) с соединением формулы (II) с получением соединения формулы (I), где G представляет собой C, D и E представляют собой N, или D представляет собой C, а E представляет собой S; R1 выбран из группы, состоящей из С1-4 алкила, фенила и пиридазинила; R2 представляет собой С1-4 алкил, где С1-4 алкил дополнительно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из фенила, где фенил дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена; R3 представляет собой С1-4 алкил; R4 выбран из группы, состоящей из водорода и фенила; Ra представляет собой С1-4 алкил; m равно 0; и n равно 1; реакционным растворителем является тетрагидрофуран, реагент имеет в своем составе N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 16-18 часов, при этом способ дополнительно включает следующие стадии: взаимодействия соединения формулы (VI) с соединением формулы (V) с получением соединения формулы (IV), затем из соединения формулы (IV) получают соединение формулы (III), где соединение формулы (VI) представляет собой монометаллический алкоксид или биметаллический алкоксид, M выбран из иона натрия; где для реакции превращения соединения (VI) в соединение (IV) реакционным растворителем является N,N-диметилформамид, реагент имеет в своем составе 2,6-дифторхлорбензил и N,N-диизопропилэтиламин, и реакционный раствор нагревают до 80-110°C и перемешивают в течение 1-3 часов, где для реакции превращения соединения (IV) в соединение (III) реакционным растворителем является этанол, реагент имеет в своем составе соляную кислоту и дигидрат хлорида олова, и реакционный раствор перемешивают при 15-40°C в течение 1-3,5 часов, при этом способ дополнительно включает стадию получения соединения формулы (VI) из соединения формулы (VII), где Rb представляет собой алкил, реакционным растворителем является метанол, реагент имеет в своем составе метилат натрия, и реакционный раствор перемешивают при 30°C в течение примерно 15 часов.

Изобретение относится к соединению, выбранному из группы, состоящей из соединения, имеющего формулу (I), в которой R1 представляет собой А и R2 представляет собой B, и соединения, имеющего формулу (I), где R1 представляет собой B и R2 представляет собой А, где A представляет собой незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями T1, насыщенный или ароматический 4-6, 9-членный гетероцикл, где 4-6, 9-членный гетероцикл представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один атом азота и дополнительно содержащий один или два дополнительных гетероатома, выбранные из O, S и N, или 4- или 6-членный моноциклический гетероцикл, содержащий один атом азота; или 9-членный бициклический гетероцикл, содержащий по меньшей мере один атом азота и дополнительно содержащий один, два или три дополнительных гетероатома или гетероатомную группу, выбранные из S и N; B представляет собой атом водорода; или незамещенный (C1-C3)-алкил; R3 представляет собой –SO3H или –CF2COOH; Q1 и Q2, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом водорода; -(CH2)r-NHQ3; -(CH2)r-OQ3; -(CH2)n-CONHQ3; или незамещенный (C1-C3)-алкил; ароматический 5-членный гетероцикл, содержащий один атом азота и один атом кислорода; Q3 представляет собой атом водорода; T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой атом фтора; -(CH2)mOQ1; -(CH2)m-CN; -(CH2)m-C(O)OQ1; -(CH2)m-C(O)NQ1Q2; -(CH2)m-C(O)NQ1OQ2; -(CH2)m-NQ1Q2; -(CH2)m-NH-C(NHQ3)=NQ4; или T1, одинаковые или разные, независимо представляют собой незамещенный 5-членный ароматический гетероцикл, содержащий один атом азота и дополнительно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из S; (C1-C3)-алкил; m, одинаковые или разные, независимо равны 0, 1, 2; r равен 1, 2; любой атом углерода в группе, выбранной из гетероцикла, может быть окислен с образованием C=O группы.

Группа изобретений относится к медицине и медицинской технике, а именно к сердечно-сосудистой хирургии. При гипотермии 26°С и остановке системного ИК рассекают поврежденную дугу аорты.
© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2022-01-30T22:41:14
Наверх