Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина

Изобретение относится к способу получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина формулы I, который может найти применение в качестве противомикробного средства. Способ осуществляют путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной, в молярной соотношении 1:2 в среде метанола при 64°С в течение 4 ч с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия. Технический результат – получение 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина для применения в качестве противомикробного средства, в медицине. 4 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической и медицинской химии, а именно: к новому способу получения соединения класса гетероциклических систем - 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазину формулы I, который может быть использован в медицине в качестве потенциального противомикробного средства.

Известен 2-ethyl-4-methylsulfanyl-6-(nitro-phenyl)-[1,3,5]triazine [Reaxys DI 670483 [онлайн], 1971 (Д1)].

Описаны замещенные диамино-1,3,5-триазины (IV), которые были получены взаимодействием интермедиата (II) (замещенный метениламидин) с интермедиатом (III) (фенил N'-циано-N-арил-N-R3карбамимидат) в соотношении 1:1 в среде инертного растворителя - N,N-диметилформамида (DMFA) [Patent 7,449,575 В2 US, Appl. No.: 11/203,325 C07D 251/48, C07D 403/04 Substituted diamino-1,3,5-triazine derivatives. priority data. 12.08.2005: filing date. 11.11.2008 / Paul A. J. Janssen, Jan Heeres, Henri E.L. Moereels, Michael Joseph Kukla, Donald W. Ludovici; Janssen Pharmaceutica, Inc. - 20 P.].

где L = выборочно замещенный С1-10алкил; С13-10алкенил; С3-10алкинил; С3-7циклоалкил. R3,4,5,6,7,8=Н.

Из литературы известен 2-амино-4-метил-6-метокси-1,3,5-триазин (VIII), полученный в результате взаимодействия ацетамидина гидрохлорида (V) или О-алкилацетамидата гидрохлорида (VI) с диалкил-N-цианоимидокарбонатом (VII) в растворителе, содержащем основание [Patent 5,070,199 US, Appl. No.: 703,528 C07D 251/42. Process for the preparation of 2-amino-4-methyl-6-methoxy-1,3,5-triazine. priority data. 21.05.1991: filing date. 03.12.1991 / George C. Chiang; E.I. Du Pont de Nemours and Company. - 3 P.].

Из патентной и научно-технической литературы не выявлен предлагаемый авторами способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина.

Задачей предполагаемого изобретения является получение нового неописанного в литературе способа получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина.

Техническим результатом, на решение которого направлено изобретение, является получение соединения формулы I, которое потенциально может быть использовано в медицине, например, в качестве противомикробного средства.

Синтез 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (I) осуществлен путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она (IX) 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной (X) в молярном соотношении 1:2 (соответственно) в среде метанола при 64°С в течение 4 часов с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия. Полученная суспензия подвергалась фильтрации при пониженном давлении.

Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина изучен и проведен в лабораторных условиях.

Данные элементного анализа, выход продукта реакции, температура плавления и величина Rf приведены в табл. 1, спектральные характеристики полученного соединения приведены в табл. 2 и 3.

Пример 1. Получение 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина (I).

В плоскодонную колбу емкостью 25 мл помещают 0,238 г (1,71 ммоль) S-метилизотиомочевины гемисульфата, 0,099 г (1,71 ммоль) метилата натрия и 8 мл метанола. Смесь перемешивают в течение 20 минут. Осадок сульфата натрия отфильтровывают. К фильтрату добавляют 0,165 г (0,855 ммоль) 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она и смесь нагревают в течение 4 часов при 64°С с обратным холодильником. Спустя 20 минут после начала кипения формируется осадок целевого продукта. По окончании времени нагревания из реакционной массы отгоняют метанол. Твердый остаток затем охлаждают до комнатной температуры, добавляют к нему 15% раствор гидрокарбоната натрия, перемешивают в течение 10 минут и отфильтровывают полученную суспензию. Полученный осадок целевого продукта несколько раз промывают водой. Твердое вещество сушат в сушильном шкафу при температуре 40°С в течение 40 минут. Полученный продукт белого цвета составляет 169,9 мг, 72% от теоретического из расчета на 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-он. Температура плавления 210-212°С. Хроматографическая однородность полученного продукта подтверждалась хроматографированием его в ацетоне с использованием в качестве элюента этилацетата. Rf=0,80. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C12H12N4O2S1. Найдено %: С - 51,9; Н - 4,2; N - 20,2; О - 11,3; S - 11,1. Вычислено %: С - 52,16; Н - 4,38; N - 20,28; О - 11,58; S - 11,60.

Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н, ЯМР 13С, а также подтверждено ИК- и масс-спектрометрией.

Спектр ЯМР (1H, DMSO-d6, δ м.д.) полученного соединения характеризуется наличием резонансных сигналов протонов бензольного кольца (8.65-8.56 м.д., (m, 2Н); 8.42-8.33 м.д., (m, 2Н)), сигнала протонов группы «-S-CH3» (2,64 (s, 3H)), группы «СН3» (1,32 (t, J=7.5 Hz, 3Н)) и сигнала в области 2,87 (q, J=7.5 Hz, 2Н), соответствующего протонам «СН2» группы.

В спектре ЯМР 13С полученного соединения наблюдаются сигналы атомов углерода триазинового цикла в слабом поле в области 183.04-167.59 м.д., сигналы углеродных атомов: бензольного кольца - 150.47-124.40 м.д.; метиленовой группы - 31.88 м.д.; метальной группы, связанной с атомом серы - 13.48 м.д., а также атомов углерода метальной группы, связанной с метиленовой группой - 11.52 м.д.

Строение полученного вещества было подтверждено с помощью ИК-спектроскопии (ν, (KBr), см-1), в частности, идентифицируется триазиновый цикл по полосе поглощения при 1522 см-1C=N(аром.)), а также масс-спектрометрии. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально полученной (М+=276).

Пример 2. Изучение антимикробной активности соединения I.

Изучено действие полученного соединения I в отношении тест-культуры микроорганизма - Staphylococcus aureus Р209, рекомендованной Государственной Фармакопеей XIV издания. Определение минимально подавляющей концентрации (МПК) проводили методом серийных разведений в жидкой питательной среде - мясопептонном бульоне (МПБ) с последующим высевом на агаризованную среду. Исследуемое соединение не растворимо в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20% раствор диметилсульфоксида (ДМСО), который не подавляет роста использованной тест-культуры в концентрациях более 1000 мкг/мл. Микробная нагрузка составляла 100000 клеток/мл. Для достижения соответствующей концентрации микробных клеток готовили суспензию микроорганизмов в изотоническом растворе натрия хлорида в соответствии со стандартом мутности 106 ЕД (1 млрд. клеток/мл), затем через ряд последовательных разведений получали конечную концентрацию микробных клеток. В ряд пробирок наливали по 1мл МПБ. В первую пробирку вносили 1 мл раствора исследуемого соединения и проводили последовательные разведения в ряду пробирок (перенося по 1 мл из предыдущей в последующую), после чего в каждую пробирку ряда вносили по 0.1 мл микробной взвеси (104 клеток/мл), пробирки культивировали при 37°С. Из пробирки, где не наблюдали рост культуры, делали высев в чашку Петри на мясопептонный агар (МПА). Чашку культивировали при 37°С 24 ч. Полученные данные (табл. 4) свидетельствуют о том, что соединение I проявляет антимикробную активность в отношении Staphylococcus aureus Р209.

Способ получения 2-(метилтио)-4-(4-нитрофенил)-6-этил-1,3,5-триазина формулы I

осуществляют путем рециклизации 4-гидрокси-5-метил-2-(4-нитрофенил)-6Н-1,3-оксазин-6-она 1,3-бинуклеофилом - S-метилизотиомочевиной, в молярном соотношении 1:2 (соответственно) в среде метанола при 64°С в течение 4 ч с последующим выделением целевого продукта из реакционной массы путем отгонки растворителя и дальнейшей обработкой твердого остатка раствором гидрокарбоната натрия.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к соединению, представленному формулой [I], или его фармацевтически приемлемой соли. В формуле [I] X представляет собой CH или N, кольцо Cy представляет собой формулу или формулу ,R5 представляет собой (1) галоген, (2) гидрокси, (3) C1-6 алкилсульфанил, (4) C1-6 алкил (указанный C1-6 алкил необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, C6 арила и C1-6 алкокси), (5) C3-7 циклоалкил, (6) -ORd или (7) формулу , m1 равен 0, 1, 2 или 3 и, когда m1 равен 2 или 3, каждый R5 выбран независимо друг от друга.

Изобретение относится к соединениям формулы (I) где m равно 1 или 2; n равно 0, 1 или 2; каждый R1 независимо выбран из группы, состоящей из С1-6алкила, где C1-6алкил возможно замещен одним R3; возможно два R1 объединены вместе с кольцом, к которому они присоединены, с образованием 8-членного гетеробицикла; R3 представляет собой OR4; R4 представляет собой Н; Т0 представляет собой фенил, где Т0 замещен группой N(R5a)C(O)N(R5bR5); R5a, R5b независимо выбраны из группы, состоящей из Н; R5 представляет собой Т2 или С1-6алкил, где C1-6алкил возможно замещен одним-четырьмя R8, которые являются одинаковыми или разными; R8 представляет собой галоген; OR9; N(R9R9a); R9, R9a независимо выбраны из группы, состоящей из Н; Т2 представляет собой С3-7циклоалкил; 4-6-членный гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом кислорода; 6-членный ароматический гетероциклил, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота; или фенил; где Т2 возможно замещен одним или двумя R10, которые являются одинаковыми или разными; R10 представляет собой галоген; OR11; или С1-6алкил, где С1-6алкил возможно замещен одним R12; R11 представляет собой Н; R12 представляет собой OR13; R13 представляет собой Н; Т1 представляет собой фенил или 6-членный ароматический гетероцикл, в котором 1 атом углерода заменен гетероатомом азота, где Т1 замещен группой S(O)2R14 и возможно дополнительно замещен одним R15; R15 представляет собой галоген; R14 представляет собой С1-6алкил или незамещенное 5-членное гетероциклильное кольцо, в котором 1 кольцевой атом заменен гетероатомом азота.

Изобретение относится к способу получения 2-амино-4,6-бис(тринитрометил)-1,3,5-триазинов, которые могут использоваться в качестве энергонасыщенных материалов, полупродуктов в синтезе энергонасыщенных материалов, биологически активных веществ и полупродуктов в синтезе биологически активных веществ. .

Изобретение относится к новым замещенным аминометилфенилсульфонилмочевинам общей формулы (I), обладающим высокоэффективным гербицидным действием, а также способу их получения, гербицидному средству на их основе и промежуточным соединениям общей формулы (II). .

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), обладающим ингибирующими репликацию ВИЧ свойствами. .

Изобретение относится к технической области гербицидов и регуляторов роста растений, в частности гербицидов для избирательной борьбы с сорной растительностью в культурных растениях. .

Изобретение относится к новым циклопропиламино-1,3,5-триазинам и их солям общей формулы в которой R1 - алкил, циклоалкил, алкилциклоалкил; R2 - бис (2-гидроксиэтил)амино-, 3-гидрокси-1-азетидинил, 3-метокси-1-ацетидинил, 3-оксо-1-азетидинил, морфолино-, 4-гидроксипиперидино-, тиоморфолино-, S-оксид-тиоморфолино-, S, S-диоксид-тиоморфолино-, 3-тиазолидинил, S-оксид-3-тиазолидинил, S, S-диоксид-3-тиазолидинил или 8-окса-3-азабицикло/3,2,1/ окт-3-ил.

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы I соединения (4S,4aS,5aR,12aS)-9-(3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-илметил)-4,7-бис(диметиламино)-3,10,12,12a-тетрагидрокси-1,11-диоксо-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-октагидротетрацен-2-карбоксамида, представленного формулой (1), где указанная кристаллическая форма характеризуется наличием порошковых рентгеновских дифрактограмм, имеющих следующие характеристические пики, выраженные градусами 2θ при измерении с применением облучения Cu-Ka: 10,6°±0,2°, 13,3°±0,2°, 15,9°±0,2°, 24,0°±0,2°; предназначенного в производстве лекарственного средства для лечения и/или профилактики инфекционного заболевания, вызванного чувствительными к тетрациклину бактериями и/или резистентными к тетрациклину бактериями.
Группа изобретений относится к области медицины и химии. 1 объект представляет собой антисептический ионообменный материал, содержащий полиакрилонитрильное ионообменное волокно, модифицированное путем пропитки антисептическим водным раствором полимеров, содержащим полигексаметиленгуанидин фосфат или полигексаметиленгуанидин гидрохлорид в количестве от 0,1 до 30 мас.%; моноэтаноламин, алкилдиметиламмоний хлорид или алкилтриметиламмоний хлорид в количестве от 0,1 до 10 мас.%; и бензалконий хлорид (алкилбензилдиметиламмония хлорид) в количестве от 0,1 до 30 мас.%.
Наверх