Производное n-(азаарил)циклолактам-1-карбоксамида, метод его получения и его применение

Группа изобретений относится к области органической химии и фармацевтики и предназначена для использования в лечении ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) расстройства. Представлено новое производное N-(азаарил)циклолактам-1-карбоксамида, имеющее структуру, описываемую формулой (IIa), где X₁ выбран из -О- или -СН₂-; Х₂ выбран из связи, -О- или -СН₂-; R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, пропила, фенилметокси, и метоксиэтила, или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют С_3-6 циклоалкил; R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила; R₄ выбран из 5-8-членного гетероарила или -NR₁₄R₁₅, где указанный 5-8-членный гетероарил выбран из представленных структур, предложенных в п.1; где каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящий из водорода, C_1-4 алкила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила; вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С_1-4 алкила3-8-членного гетероциклила и С_0-4алкил-OR₁₂; каждый R₁₇ независимо выбран из С_1-4 алкила, каждый R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-8 алкила; R₁₄ и R₁₅ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-8 алкила; Z₅ представляет собой СН или N; если не указано иное, «гетероциклил» содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота или кислорода. Кроме того, описан способ получения соединения формулы (IIa), фармацевтическая композиция для ингибирования киназной активности рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R), включающая соединение формулы (IIa), применение соединения формулы (IIa) для получения лекарственного средства для лечения, ассоциированного с активностью CSF-1R. Также описан способ лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или метастатического заболевания, где указанный способ включает введение пациенту соединения формулы (IIa). Технический результат: увеличение ингибирующего эффекта в отношении мишени CSF-1R и селективности родственных киназных рецепторов. 9 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 табл., 42 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к области фармацевтического синтеза и, в частности, к производному N-(азаарил)циклолактам-1-карбоксамиду, способу его получения и его применению.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

CSF-1R (cFMS) является обозначением для рецептора колониестимулирующего фактора 1. CSF-1R, а также KIT, FLT3 и PDGFRA и B относятся к семейству рецепторов гормона роста 3-го типа. Этот рецептор является мембранным белком и экспрессируется на поверхности макрофагов и моноцитов. Внеклеточный домен этого рецептора способен связываться с колониестимулирующим фактором макрофагов, а внутриклеточный тирозинкиназный домен может активировать нижестоящие сигнальные пути клеточного роста и пролиферации для макрофагов и моноцитов, такие как MAPK, PI3K и т.п. Поэтому сигнальный путь, зависимый от CSF-1R, является критическим для развития и дифференцировки макрофагов и моноцитов, а также для физиологической функции ассоциированных с опухолью макрофагов (ТАМ) (Expert Opin Ther Pat. 2011 Feb;21(2):147–65; Curr Opin Pharmacol. 2015 Aug; 23:45–51).

В последние годы ингибиторы иммунной контрольной точки стали популярными в области лечения злокачественных новообразований. Препараты этого типа в клинических исследованиях достоверно подавляли рост опухолей, а у некоторых пациентов после их применения наблюдалась полная регрессия. Однако, как следует из клинических данных, на ингибиторы иммунной контрольной точки, такие как антитело против PD-1/PD-L1, отвечали лишь около 30 % пациентов. Из-за отсутствия связанных с ответом биомаркеров проблема с отбором потенциально отвечающих пациентов остается нерешенной. Кроме того, в клинической практике ингибиторы иммунной контрольной точки будут вызывать побочные эффекты, связанные с иммунной системой, поэтому для проведения такого лечения необходимы опытные врачи и медицинские учреждения. В связи с этим, проблема комбинирования ингибиторов иммунной контрольной точки с низкомолекулярными ингибиторами для уменьшения побочных эффектов и увеличения скорости наступления ответа у пациентов с онкологическими заболеваниями является актуальной проблемой, которую необходимо решить в исследованиях и разработках противоопухолевых препаратов (Front Pharmacol. 2017 Feb 8;8:49; Nat Rev Drug Discov. 2015 Sep;14(9):603–22; Nature Reviews Clinical Oncology 14, 131–132 (2017)).

Благодаря прогрессу в иммунотерапии рака, достигнутому в последние годы, сегодня можно считать, что связанные с опухолью макрофаги (TAM) и миелоидные клетки-супрессоры (MDSC) вносят непосредственный вклад в формирование иммуносупрессивного микроокружения опухоли и процесса ангиогенеза, поддерживающего рост опухоли. Вместе с тем клинические исследования продемонстрировали, что количество ТАМ отрицательно коррелирует с прогнозом для пациентов с онкологическими заболеваниями. Результаты исследования эффективности на мышах доказали, что подавление CSF-1R-зависимого сигнального пути может значительно уменьшать количество иммуносупрессивных макрофагов в опухолях и увеличивать содержание CD8-положительных Т-клеток. Результаты этих экспериментов показали, что низкомолекулярные ингибиторы CSF-1R могут вызывать регресс иммуносупрессивного микроокружения в опухоли, стимулировать активацию иммунной системы и увеличивать продолжительность жизни пациентов с онкологическими заболеваниями (Nat Med. 2013 Oct;19(10):1264–72; PLoS ONE 7(12): e50946; Cancer Cell. 2014 Jun 16;25(6):846–59).

Селективность является общей проблемой для низкомолекулярных ингибиторов киназ, особенно для родственных членов одного и того же семейства киназ. Поскольку низкомолекулярные препараты, упоминаемые в настоящем патенте, в будущих клинических исследованиях могут применяться в комбинации с другими ингибиторами иммунной контрольной точки, авторы изобретения попытались увеличить ингибирующий эффект в отношении мишени CSF-1R и селективность родственных киназных рецепторов, расширить терапевтическое окно и уменьшить вероятность клинических токсических и побочных эффектов путем оптимизации молекулярной структуры в процессе долгосрочного исследования. Поэтому в текущих научных исследованиях важную роль играют поиск низкомолекулярных ингибиторов CSF-1R с более высокой селективностью и удовлетворение внутренних потребностей в таргетной и иммунной терапии злокачественных новообразований, таких как рак легких, рак молочной железы, рак простаты, рак яичников, рак шейки матки, меланома, рак поджелудочной железы, рак головы и шеи, глиома и гигантоклеточная опухоль сухожильных оболочек.

РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является создание низкомолекулярного ингибитора CSF-1R.

Первый аспект настоящего изобретения относится к соединению формулы (I), стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли:

где X₁, X₂ и X₃ каждый независимо представляет собой связь, -O-, -S-, -(CR₅R₆)_m-, -N(R₇)-, -N(R₈)-C(O)- или -C(O)-N(R₈)-;

Z₁, Z₂, Z₃, Z₄ и Z₅ каждый независимо представляет собой C(R₉) или N;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-8-B(OR₁₂)₂, -C_0-8-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, или, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₃ и R₉ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-8-B(OR₁₂)₂, -C_0-8-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₄ выбирается независимо из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃,

вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8 -OR₁₂, -C_0-8 -C(O) OR₁₂, -C_0-8 -C(O)R₁₃, -C_0-8 –O-C(O)R₁₃, -C_0-8 -NR₁₄R₁₅, -C_0-8 -C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8 -N (R₁₄)-C(O)R₁₃, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в свою очередь опционально замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₅ и R₆ каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитр, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-8-B(OR₁₂)₂, -C_0-8-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, или R₅ и R₆, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-10 циклоалкил или 3-10-членный гетероциклил; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₇ и R₈ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси или -NR₁₄R₁₅, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_1-8 галогеналкила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

каждый R₁₀ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-8 алкила, C_3-10 циклоалкила, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

каждый R₁₁ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_2-8 алкенила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10 членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-гетероарила гетероарил, 5-10-членного гетероарилокси и-NR₁₄R₁₅, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, карбонила, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₄R₁₅;

каждый R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила или 5-10-членного гетероарила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, карбонила, циано, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, |C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₄R₁₅;

каждый R₁₃ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₄R₁₅, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, циано, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси и -NR₁₄R₁₅;

R₁₄ и R₁₅ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, C_1-8 алкила, C_2-8 алкенила, C_2-8 алкинила, C_3-10 циклоалкила, 3-10-членного гетероциклила, C_5-10 арила, 5-10-членного гетероарила, сульфонила, метансульфонила, изопропилсульфонила, циклопропилсульфонила, п-толуолсульфонила, амино, моноалкиламино, диалкиламиногруппу и C_1-8 алканоила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, C_1-8 алкила, C_1-8 алкоксиу, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино и C_1-8 алканоила;

или R₁₄ и R₁₅, вместе с атомом азота, непосредственно присоединенным к ним, образуют 5-10-членный гетероциклил, вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, гидрокси, C_1-8 алкила, C_1-8 алкокси, C_3-10 циклоалкила, C_3-10 циклоалкилокси, 3-10-членного гетероциклила, 3-10-членного гетероциклилокси, C_5-10 арила, C_5-10 арилокси, 5-10-членного гетероарила, 5-10-членного гетероарилокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино или C_1-8 алканоила;

m выбран из 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

и r выбран из 0, 1 или 2.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членный гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-4-B(OR₁₂)₂, -C_0-4-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3- 8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, где R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ и r соответствуют вышеуказанным определениям.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, нитро, азидо, метила, этила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, циклопропилметила, окса-циклобутила, аза-циклопентила, аза-циклогексила, фенила, диазола, триазола, метансульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтила, этоксиэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерийметила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино, аминометила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила или ацетиламино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, изопропила, циклопропила, циклопропилметила, окса-циклобутила, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтила, этоксиэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино и диметиламино.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино и диметиламино.В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_3-8циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-4-B(OR₁₂)₂, -C_0-4-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-8 циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенил, C_2-4 алкинил, C_1-4 галогеналкил, C_3-8 циклоалкил, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

где R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ и r соответствуют вышеуказанным определениям.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₁ и R₂ каждыйнезависимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, циклопропилметила, окса-циклобутила, аза-циклопентила, аза-циклогексила, фенила, диазола, триазола, метокси, этокси, изопропокси, фенилметокси, метоксиэтила, этоксиэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино, аминометила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила и ацетиламино или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, С_3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, где гетероатомом является кислород или азот, и циклоалкил и гетероциклил опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, циклопропилметила, окса-циклобутила, аза-циклопентила, аза-циклогексила, фенила, диазола, триазола, метокс-, этокси, изопропокси, метоксиэтила, этоксиэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, цианометила, трифторметила, дифторметила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино, аминометила, аминокарбонила, диметиламиноиламинокарбонила.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли, R₁ и R₂ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, фенилметокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила и аминометила или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, где гетероатомом является кислород или азот, и циклоалкил и гетероциклил опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, дифторметила или аминометила.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение со структурой, соответствующей формуле (IIa):

где X₁ выбран из -O- или-(CR₅R₆)-; X₂ выбран из связи, -O-, -(CR₅R₆)- или -N(R₇)-;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, фенилметокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила и аминометила,

или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, С_3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, где гетероатомом является кислород или азот, и циклоалкил и гетероциклил опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, дифторметила и аминометила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино и диметиламино;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃ и -C_0-4-NR₁₄R₁₅,

вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃,

вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)rR₁₁, -C_0-4 –O-R₁₂, -C_0-4 -C(O)OR₁₂, -C_0-4 -C(O)R₁₃, -C_0-4 –O-C(O)R₁₃, -C_0-4 -NR₁₄R₁₅, -C_0-4 -C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4 -N(R₁₄)-C(O)R₁₃, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₅ и R₆ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)(=NR₁₀)R₁₁, -C_0-4-B(OR₁₂)₂, -C_0-4-P(O)(R₁₃)₂, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃ или R₅ и R₆, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-8 циклоалкил или 3-8-членный гетероциклил,

вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила и 5-8-членного гетероарила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

где Z₅, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R_15 и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли X₁ выбран из -O- или -(CR₅R₆)-; X₂ выбран из связи, -O-, -CH₂ - или -N(R₇)-;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, фенилметокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила и аминометил или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, где гетероатомом является кислород или азот, и циклоалкил и гетероциклил опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, дифторметилаи аминометил;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино или диметиламино;

R₄ выбран из C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила или -NR₁₄R₁₅; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃,

вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)rR₁₁, -C_0-4 -OR₁₂, -C_0-4 -C(O)OR₁₂, -C_0-4 -C(O)R₁₃, -C_0-4 –O-C(O)R₁₃, -C_0-4 -NR₁₄ R₁₅, -C_0-4 -C(O)NR₁₄ R₁₅ и -C_0-4 -N (R₁₄)-C(O)R₁₃, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₅ и R₆ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, метила, трифторметила, тридейтерометила, этила, изопропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси и метоксиэтила или R₅ и R₆, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенного к ним, образуют карбонил, циклопропил, циклобутил или окса-циклобутил;

R₇ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, трифторметила или тридейтерометила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино и диметиламино,

где R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ и r соответствуют вышеуказанным определениям.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении с формулой (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли X₁ выбран из -O- или -CH₂-; X₂ выбран из связи, -O- или -CH₂-;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, фенилметокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила или аминометила или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенного к ним, образуют С_3-6 циклоалкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила или дидейтерометила;

R₉ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, циклопропила или циклопропилметила.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли R₄ выбран из группы, состоящей из C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила или -NR₁₄R₁₅, где указанные C_5-8 арил и 5-8 членный гетероарил выбраны из следующих структур:

где каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-C(O)OR₁₂ и -C_0-4-C(O)R₁₃; вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)rR₁₁, -C_0-4 -OR₁₂, -C_0-4 -C(O)OR₁₂, -C_0-4 -C(O)R₁₃, -C_0-4 –O-C(O)R₁₃, -C_0-4 -NR₁₄ R₁₅, -C_0-4 -C(O)NR₁₄ R₁₅ и -C_0-4 -N (R₁₄)-C(O)R₁₃, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

каждый R₁₇ независимо выбран из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃, где циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

где R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ и r соответствуют вышеуказанным определениям.

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкила, C_3-6 циклоалкила, 3-6-членного гетероциклила, фенила или 5-6-членного гетероарила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

каждый R₁₇ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, нитро, азидо, метила, этила, изопропила, аллила, этинила, циклопропила, циклопропилметила, окса-циклобутила, аза-циклопентила, аза-циклогексила, фенила, диазола, триазола, метансульфонила, изопропилсульфонила, аминосульфонила, метокси, этокси, изопропокси, метоксиэтила, этоксиэтила, гидроксиметила, гидроксиэтила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерийметила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, ацетила, ацетокси, ацетоксиметила, амино, диметиламино, аминометила, аминокарбонила, диметиламинокарбонила или ацетиламино;

где R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅ и r соответствуют вышеуказанным определениям.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие конкретные соединения:

или .

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение со структурой, соответствующей формуле (IIb):

где X₃ выбран из -C(O)-N(R₈)- или -N(R₈)-C(O)-;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила и аминометила или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют карбонил, C_3-6 циклоалкил или 3-6-членный гетероциклил, где гетероатомом является кислород или азот, и циклоалкил и гетероциклил опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, метоксиэтила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, дифторметила и аминометила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, фтора, хлора, циано, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, метокси, этокси, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила, дидейтерометила, амино и диметиламино;

R₄ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C_1-4 алкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃ и -C_0-4-NR₁₄R₁₅; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, галогена, циано, нитро, азидо, C_1-4 алкила, C_2-4 алкенила, C_2-4 алкинила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила, 5-8-членного гетероарила, -C_0-4-S(O)_rR₁₁, -C_0-4-O-R₁₂, -C_0-4-C(O)OR₁₂, -C_0-4-C(O)R₁₃, -C_0-4-O-C(O)R₁₃, -C_0-4-NR₁₄R₁₅, -C_0-4-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-4-N(R₁₄)-C(O)R₁₃;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, трифторметила, тридейтерометила, циклопропила или циклопропилметила;

где R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅  и r соответствуют таковым в соединении формулы (I).

В еще одном предпочтительном варианте осуществления изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или фармацевтически приемлемой соли R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, дейтерия, гидрокси, метила, этила, пропила, циклопропила, циклопропилметила, гидроксиметила, цианометила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила и дидейтерометила;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, этила, циклопропила, циклопропилметила, трифторметила, тридейтерометила, дифторметила и дидейтерометила;

R₄ выбран из группы, состоящей из C_1-4 алкила, C_3-8 циклоалкила или 3-8-членного гетероциклила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, C_1-4 алкила, C_1-4 галогеналкила, C_3-8 циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, C_5-8 арила и 5-8-членного гетероарила;

R₈ выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, метила, циклопропила и циклопропилметила.

В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль включает, помимо прочего, следующие конкретные соединения:

или .

Вторым аспектом настоящего изобретения является способ получения соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, включающий следующие стадии: соединение формулы (I) синтезируют посредством реакции конденсации соединения формулы (Ia) или его кислой соли и соединения формулы (Ib), причем уравнение реакции выглядит следующим образом:

где X выбран из галогена или карбоксила, предпочтительно хлора или брома; X₁, X₂, X₃, Z₁, Z₂, Z₃, Z₄, Z₅, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉ R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, m и r соответствуют определениям таковых в соединении формулы (I).

Третьим аспектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

Четвертым аспектом настоящего изобретения является применение соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, либо вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственных средств для лечения ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или метастатического заболевания.

Пятым аспектом настоящего изобретения являются области применения соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, либо вышеупомянутой фармацевтической композиции для получения лекарственного средства для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака в костях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, солидной опухоли, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболевания, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, метастазов первичной опухоли, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, гиперэозинофильного синдрома, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза, предпочтительно для получения лекарственного средства для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, множественной миеломы, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, метастазов первичной опухоли или метастатического рака костей.

Шестым аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, либо вышеупомянутая фармацевтическая композиция, используемые в качестве лекарственного средства для лечения ракового заболевания, опухолей, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или метастатического заболевания.

Седьмым аспектом настоящего изобретения является соединение формулы (I), его стереоизомер или фармацевтически приемлемая соль, вышеупомянутая фармацевтическая композиция, используемые в качестве лекарственного средства для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака вкостях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, солидной опухоли, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболеваия, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, метастазов первичной опухоли, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, гиперэозинофильного синдрома, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза.

предпочтительно в качестве лекарственного средства для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, множественной миеломы, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, метастазов первичной опухоли или метастатического рака костей в костях.

Восьмым аспектом настоящего изобретения является способ лечения ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или метастатического заболевания, включающий введение пациенту соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли либо вышеупомянутой фармацевтической композиции.

Девятым аспектом настоящего изобретения является способ лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака в костях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, солидной опухоли, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболевания, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, метастазов первичной опухоли, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, гиперэозинофильного синдрома, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза, включая введение пациенту соединения формулы (I), стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или вышеупомянутой фармацевтической композиции.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

После проведения экстенсивных и интенсивных исследований авторы настоящего изобретения впервые разрабатывают производное N-(азаарил)циклолактам-1-карбоксамида со структурой, характеризуемой формуле (I), а также способ его получения и его применение. Обладая сильным ингибирующим действием в отношении активности киназы CSF-1R, ряд соединений по настоящему изобретению может найти широкое применение в приготовлении препаратов для лечения злокачественных новообразований, опухолей, аутоиммунных заболеваний, метаболических заболеваний или метастатических заболеваний, особенно для лечения рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, множественной миеломы, метаболических заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, метастазов первичной опухоли или метастатического рака в костях, и, как ожидается, на их основе будут разработаны ингибиторы CSF-1R нового поколения. Настоящее изобретение осуществлено на этой основе.

Подробное описание: если не указано иное, следующие термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют следующие значения.

«Алкил» относится к линейным или разветвленным насыщенным алифатическим алкильным группам, например, «C_1-8 алкил» означает линейный алкил или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, который включает, помимо прочего, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4- диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил или его различные разветвленные изомеры и т. д.

Алкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и-C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Циклоалкил» относится к моноциклическим или полициклическим углеводородным заместителям, которые являются насыщенными или частично ненасыщенными, например, «C_3-10 циклоалкил» означает циклоалкил, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, который может быть моноциклическим циклоалкилом и полициклическим циклоалкилом, где

моноциклический циклоалкил включает, помимо прочего, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и т. д.

Полициклический циклоалкил включает спироциклоалкил, конденсированный циклоалкил и мостиковый циклоалкил. «Спироциклоалкил» относится к полициклической группе, в которой атом углерода (называемый спироатом) является общим для моноциклических колец, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с числом спироатомов, общих для колец, спироциклоалкил может быть моноспироциклоалкилом, биспироциклоалкилом или полиспироциклоалкилом, включая, помимо прочего:

.

«Конденсированный циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой каждое кольцо имеет пару соседних атомов углерода с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец конденсированный циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

.

«Мостиковый циклоалкил» относится к полностью углеродной полициклической группе, в которой любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В зависимости от количества образованных колец мостиковый циклоалкил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

.

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или гетероциклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой циклоалкил, который включает, помимо прочего, инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и т. д.

Циклоалкил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Гетероциклил» относится к моноциклическому или полициклическому углеводородному заместителю, который является насыщенным или частично ненасыщенным, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), исключая части кольца -O-O-, -O-S- или -S-S-, а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Например, «5-10-членный гетероциклил» относится к циклической группе, содержащей от 5 до 10 атомов кольца, а «3-10-членный гетероциклил» означает циклическую группу, содержащую от 3 до 10 атомов кольца.

Моноциклический гетероциклил включает, помимо прочего, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и т. д.

Полициклический гетероциклил включает спирогетероциклил, конденсированный гетероциклил и мостиковый гетероциклил. «Спирогетероциклил» относится к полициклической гетероциклильной группе, в которой атом (называемый спироатом) является общим для моноциклических колец, где один или несколько кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца являются атомами углерода. Эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы. В соответствии с количеством спироатомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть моноспирогетероциклилом, биспирогетероциклилом или полиспирогетероциклилом. Спирогетероциклил включает, помимо прочего:

«Конденсированный гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором каждое кольцо имеет общую пару соседних атомов с другими кольцами в системе, причем одно или несколько колец могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одного из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, в которой один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец конденсированный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

«Мостиковый гетероциклил» относится к полициклическому гетероциклилу, в котором любые два кольца имеют два атома углерода, которые не связаны непосредственно друг с другом, причем эти кольца могут содержать одну или несколько двойных связей, но ни у одной из них нет полностью сопряженной π-электронной системы, где один или несколько атомов кольца представляют собой гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)_r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), а остальные атомы кольца представляют собой атомы углерода. В зависимости от количества образованных колец связанный гетероциклил может быть бициклическим, трициклическим, тетрациклическим или полициклическим, включая, помимо прочего:

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероарильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероциклил, включая, помимо прочего:

.

Гетероциклил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Арил» означает полностью углеродную моноциклическую или конденсированную полициклическую (т. е. кольца, которые имеют пару соседних атомов углерода) группу и полициклическую группу, имеющую сопряженную π-электронную систему (то есть кольца с соседними парами атомов углерода), например, «C_5-10 арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, и «5-10-членный арил» означает полностью углеродный арил, содержащий от 5 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, фенил и нафтил. Арильное кольцо может быть конденсировано с гетероарильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой арильное кольцо, включая, помимо прочего:

Арил может быть замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Гетероарил» относится к гетероароматической системе, содержащей от 1 до 4 гетероатомов, и гетероатомы включают гетероатомы, выбранные из азота, кислорода или S(O)r (где r представляет собой целое число 0, 1 или 2), например, 5-8 членный гетероарил означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 8 атомов кольца, а 5-10-членный гетероарила означает гетероароматическую систему, содержащую от 5 до 10 атомов кольца, включая, помимо прочего, фурил, тиофенил, пиридил, пирролил, N-алкилпирролил, пиримидинил, пиразинил, имидазолил, тетразолил и т. д. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с арильным, гетероциклильным или циклоалкильным кольцом, где кольцо, присоединенное к исходной структуре, представляет собой гетероарильное кольцо, включая, помимо прочего:

Гетероарил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Алкенил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной двойной связи углерод-углерод, например, «C_2-8 алкенил» означает линейный или разветвленный алкенил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкенил включает, помимо прочего, винил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2-или 3-бутенил и т. д.

Алкенил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Алкинил» относится к алкилу, определенному выше, содержащему не менее двух атомов углерода и не менее одной тройной связи углерод-углерод, например, «C_2-8 алкинил» означает линейный или разветвленный алкинил, содержащий от 2 до 8 атомов углерода. Алкинил включает, помимо прочего, этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2-или 3-бутинил и т. д.

Алкинил может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Алкокси» относится к -O-(алкилу), где алкил соответствует вышеприведенному определению, например, «C_1-8 алкокси» означает алкоксирадикал, содержащий от 1 до 8 атомов углерода, включая, помимо прочего, метокси-, этокси-, пропокси-, бутоксирадикал и т. д.

Алкоксирадикал может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«Циклоалкилокси» относится к -O-(незамещенному циклоалкилу), где циклоалкил соответствует вышеприведенному определению, например, «С_3-10 циклоалкилокси» означает циклоалкилоксирадикал, содержащий от 3 до 10 атомов углерода, включая, помимо прочего, циклопропилокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилоксирадикал и т. д.

Циклоалкилоксирадикал может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«3-10-членный гетероциклилокси» относится к -O-(незамещенному 3-10-членному гетероциклилу), где 3-10-членный гетероциклил соответствует вышеприведенному определению. 3-10-членный гетероциклилоксирадикал может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«C_5-10 арилокси» относится к -O-(незамещенному C_5-10 арилу), где C_5-10 арил соответствует вышеприведенному определению. C_5-10 арилоксирадикал может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«5-10-членный гетероарилокси» относится к -O-(незамещенному 5-10-членному гетероарилу), где 5-10-членный гетероарил соответствует вышеприведенному определению. 5-10-членный гетероарилоксирадикал может быть опционально замещенным или незамещенным, и когда он замещен, то заместителем предпочтительно является одна или несколько групп, независимо выбранных из группы, включающей дейтерий, галоген, циано-, нитро-, азидогруппу, C_1-8 алкил, C_2-8 алкенил, C_2-8 алкинил, C_1-8 галогеналкил, C_3-10 циклоалкил, 3-10-членный гетероциклил, C_5-10 арил, 5-10-членный гетероарил, -C_0-8-S(O)_rR₁₁, -C_0-8-O-R₁₂, -C_0-8-C(O)OR₁₂, -C_0-8-C(O)R₁₃, -C_0-8-O-C(O)R₁₃, -C_0-8-NR₁₄R₁₅, -C_0-8-C(O)NR₁₄R₁₅ и -C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃.

«C_1-8 алканоил» относится к одновалентнойатомной группе, которая получается после удалениягидроксигруппыиз C_1-8 алкильной кислоты, и также обычно обозначается как «C_0-7-C(O)-», например, «C₁-C(O)-» относится к ацетилу; «C₂-C(O)-» «относится к пропионилу; и «C₃-C(O)-» относится к бутирилу или изобутирилу.

«-C_0-8-S(O) (=NR₁₀)R₁₁» означает, что атом серы в -S(O) (=NR₁₀)R₁₁ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-B(OR₁₂)₂» означает, что атом бора в -B(OR₁₂)₂ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-P(O)(R₁₃)₂» означает, что атом фосфора в -P(O)(R₁₃)₂ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-S(O)_rR₁₁» означает, что атом серы в -S(O)_rR₁₁ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_{1 -8} алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-R₁₂» означает, что атом кислорода в -OR₁₂ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)OR₁₂» означает, что карбонил в -C(O)OR₁₂ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)OR₁₃» означает, что карбонил в -C(O)R₁₃ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-O-C(O)R₁₃» означает, что атом кислорода в -O-C(O)R₁₃ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-NR₁₄R₁₅» означает, что атом азота в -NR₁₄R₁₅ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-C(O)NR₁₃R₁₄» означает, что карбонил в -C(O)NR₁₃R₁₄ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«-C_0-8-N(R₁₄)-C(O)R₁₃» означает, что атом азота в -N(R₁₄)-C(O)R₁₃ присоединен к C_0-8 алкилу, где C₀ алкил относится к связи, а C_1-8 алкил соответствует вышеприведенному определению.

«C_1-8 галогеналкил» относится к алкилу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметил, дихлорметил, дибромметил, трифторметил, трихлорметил, трибромметил и т. д.

«C_1-8 галогеналкокси» относится к алкоксирадикалу, содержащему от 1 до 8 атомов углерода, в котором алкильные атомы водорода опционально замещены атомом фтора, хлора, брома или йода, включая, помимо прочего, дифторметокси-, дихлорметокси-, дибромметокси-, трифторметокси-, трихлорметокси-, трибромометоксирадикал и т. д.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.

«МеОН» относится к метанолу. «ДХМ» относится к дихлорметану. «ЭА» относится к этилацетату. «ПЭ» относится к петролейному эфиру. «BINAP» относится к (±)-2,2'-бис-(дифенилфосфино)-1,1'-динафталину. «XPhos-Pd-G3» относится к метансульфонат- (2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил)(2'-амино-1,1'-бифенил-2-ил)палладию (II). «Pd(dppf)Cl₂» относится к [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий-дихлориду.

Термин «опциональный» или «опционально» означает, что описанное далее событие или обстоятельство может происходить, но не обязательно произойдет, и что описание включает случаи, когда событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, «гетероциклильная группа, опционально замещенная алкилом» означает, что алкил может, но не обязательно, присутствовать, и что описание включает случаи, когда гетероциклильная группа замещена или не замещена алкилом.

Термин «замещенный» означает, что один или несколько атомов водорода в группе независимо замещены соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместитель находится только в своем возможном химическом положении, и специалисты в данной области смогут определить (экспериментально или на основе теории) возможную или невозможную замену без приложения чрезмерных усилий. Например, возможна нестабильность в случае, если аминогруппа или гидроксил, имеющие свободный водород, связаны с атомом углерода, имеющим ненасыщенную связь (например, олефин).

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси, содержащей одно или несколько соединений, описанных в настоящем документе, или его физиологически/фармацевтически приемлемой соли или препарату-предшественнику, а также другим химическим компонентам, например физиологически/фармацевтически приемлемым носителям и вспомогательным веществам. Цель этой фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчать введение препарата в организм, улучшая всасывание действующего вещества и тем самым способствуя проявлению его биологической активности.

Далее представлено подробное объяснение настоящего изобретения со ссылкой на варианты его осуществления, которые не предназначены для ограничения настоящего изобретения; при этом настоящее изобретение не ограничивается представленными вариантами.

Структура соединения по настоящему изобретению определяется с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хроматографии в комбинации с масс-спектрометрией (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР-спектров (d) приведены в частях на миллион (ppm). Определение по ЯМР-спектру проводят с использованием установки ядерного магнитного резонанса Bruker AVANCE-400 с гексадейтеродиметил-сульфоксидом (ДМСО-d₆), тетрадейтерометанолом (CD₃OD) и дейтерированным хлороформом (CDCl₃) в качестве растворителей и тетраметилсиланом (ТМС) в качестве внутреннего стандарта.

Определение с помощью ЖХ-МС проводят с использованием масс-спектрометра Agilent 6120. Определение с помощью ВЭЖХ проводят с использованием жидкостного хроматографа высокого давления Agilent 1200 DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150 × 4,6 мм) и жидкостного хроматографа высокого давления Waters 2695–2996 (хроматографическая колонка Gimini C18 150 × 4,6 мм).

В качестве пластины для тонкослойной хроматографии (ТСХ) используется пластина с силикагелем Yantai Yellow Sea HSGF254 или Qingdao GF254. В спецификации для ТСХ установлено значение 0,15–0,20 мм, а в спецификации для тонкослойной хроматографии для разделения и очистки продуктов установлено значение 0,4–0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно используют силикагель Yantai Yellow Sea размером частиц 200–300 меш.

Исходные материалы в вариантах осуществления настоящего изобретения известны и имеются в продаже или могут быть синтезированы методами, известными в данной области техники или в соответствии с ними.

Если не указано иное, то все реакции по настоящему изобретению проводят в атмосфере сухого азота или аргона с непрерывным перемешиванием на магнитной мешалке, где растворитель представляет собой сухой растворитель, а температура реакции указана в градусах Цельсия (°C).

Получение промежуточных веществ

Получение промежуточного вещества A1: 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (582 мг, 3,0 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), а затем добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (798 мг, 6,0 ммоль), карбонат цезия (2,9 г, 9,0 ммоль) и йодид натрия (224 мг, 1,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 70°C в течение 3 ч, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(2-метоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (240 мг, выход 32 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 253 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A2: 4-(2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил) морфолин

Промежуточное вещество А2 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества А1. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 308 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A3: 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (8,5 г, 43,8 ммоль) растворяли в ацетонитриле (100 мл), затем добавляли (2-бромэтокси)(трет-бутил)диметилсилан (15,7 г, 65,7 ммоль) и карбонат калия (18 г, 131,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90 °C в течение 16 ч. Затем раствор фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта 1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2 г, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 353 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A4: 1-(метил-d₃)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-dioxaborolan-2-ил)-1Н-пиразол

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,501 г, 2,58 ммоль) и карбонат калия (1,172 г, 8,48 ммоль) добавляли в сухую колбу. В качестве растворителя реакции добавляли ацетонитрил (20 мл), а затем добавляли дейтерированный йодметан (3,5 мл, 5,16 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90 °C в течение 3,5 ч в герметичнаом контейнере. После завершения реакции твердое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением 1-(метил-d₃)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (0,532 г, выход 93 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 212 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A5: (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

Диизопропил азодиформиат (1,7 мл, 8,58 ммоль) добавляли по каплям к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (1,110 г, 5,72 ммоль), (R)-тетрагидрофуран-3-ола (0,515 г, 5,84 ммоль) и трифенилфосфина (2,243 г, 8,55) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота и на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 21 ч. После добавления этилацетата (10 мл) для разбавления раствор промывали насыщенным солевым раствором (15 мл × 2). Органические слои объединяли, сушили и концентрировали при пониженном давлении, а затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением (S)-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,324 г, 21,5 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 265 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A6: 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (500 мг, 2,58 ммоль), 2,2-диметилоксиран (0,57 мл, 6,44 ммоль), карбонат цезия (1,25 г, 3,84 ммоль) и ацетонитрил (10 мл) добавляли в пробирку для проведения реакций под воздействием микроволнового излучения. Осуществляли реакцию в микроволновом реакторе при температуре 130 °С в течение 1 ч. После завершения реакции добавляли дихлорметан и затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-метил-1-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н -пиразол-1-ил)пропан-2-ола (480 мг, выход 35 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 267 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества A7: 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

Этап 1. Получение 1-метилпирролидин-3-ил-метансульфоната

Метансульфонилхлорид (1,68 мл, 21,7 ммоль) и триэтиламин (3,29 мл, 23,7 ммоль) добавляли к раствору 1-метилпирролидин-3-ола (2,00 г, 19,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) на ледяной бане, а затем осуществляли реакцию в смеси при комнатной температуре в течение 1,5 ч после стабилизации температуры. После добавления дихлорметана (5 мл) для разбавления реакционного раствора раствор смеси дважды промывали насыщенным бикарбонатом натрия (5 мл) и затем дважды промывали водой. Органическую фазу сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого маслянистого жидкого неочищенного продукта, который в таком виде использовали в реакции следующего этапа.

Этап 2. Получение 1-(1-метилпирролидин-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксоборолан-2-ил)-1Н-пиразола

Гидрид натрия (0,62 г, 15,5 ммоль) добавляли к раствору 4-(4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (2,427 г, 12,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (18 мл) на ледяной бане, раствор смеси перемешивали в течение 10 мин. Затем к вышеуказанному реакционному раствору добавляли 1-метилпирролидин-3-ил-метансульфонат (2,220 г, 12,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 18 ч. После завершения реакции раствор охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (5 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (5 мл), а затем промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали, а затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол] с получением 1-(1-метилпирролидин-3-ил) -4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,476 г, выход 13,9 %), который в таком виде использовали в реакции следующего этапа.

Получение промежуточного вещества A8: 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол

Этап 1. Получение оксетан-3-ил-метансульфоната

Метансульфонилхлорид (2,30 мл, 29,7 ммоль) и триэтиламин (4,5 мл, 32,4 ммоль) добавляли к раствору оксетан-3-ола (2,01 г, 27,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) на ледяной бане, затем раствор смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч после стабилизации температуры. После добавления дихлорметана (10 мл) для разбавления реакционного раствора раствор дважды промывали насыщенным бикарбонатом натрия (10 мл) и дважды — насыщенным солевым раствором (10 мл). Органическую фазу сушили и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, оксетан-3-ил-метансульфоната (2,80 г, выход 68 %), который в таком виде использовали в реакции следующего этапа.

Этап 2. Получение 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-Н-пиразола

60%-ный гидрид натрия (0,873 г, 36,4 ммоль) добавляли к раствору 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (3,482 г 17,9 ммоль) в N,N-диметилформамиде (30 мл) на ледяной бане, затем раствор смеси перемешивали в течение 10 мин. После этого к вышеуказанному реакционному раствору добавляли оксетан-3-ил-метансульфонат (2,80 г, 18,4 ммоль), затем реакционный раствор перемешивали при температуре 100 °C в течение 21 ч. После завершения реакции раствор смеси охлаждали до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом (15 мл), промывали насыщенным раствором хлорида аммония (15 мл), а затем промывали насыщенным солевым раствором (15 мл). Органический слой сушили и концентрировали, а затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол] с получением 1-(оксетан-3-ил)-4-(4,4,5,5-тетраметил)-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола (0,587 г, выход 13 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 251 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества B1: 5-бром-6-этилпиридин-2-амин

6-этилпиридин-2-амин (4,5 г, 36,8 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл), а затем добавляли жидкий бром (5,25 г, 29,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин на ледяной бане. Добавляли дихлорметан и воду, после чего раствор смеси разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 5-бром-6-этилпиридин-2-амина (5,9 г, выход 74 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 201 [M+1]⁺.

Получение промежуточного вещества C1: 3-бром-2-метил-6-нитропиридин

В трехгорлой колбе 30%-ную перекись водорода (25 мл) добавляли по каплям к концентрированной серной кислоте (38 мл), контролируя температуру реакции таким образом, чтобы она не превышала 10 °C. Затем раствор 5-бром-6-метилпиридин-2-амина (7,0 г, 37,4 ммоль) в концентрированной серной кислоте (38 мл) добавляли по каплям к указанному реакционному раствору, контролируя температуру реакции таким образом, чтобы она не превышала 20 °C. Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч на ледяной бане, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в 1,5 л ледяной воды, затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали с помощью 1,5 л воды и затем растворяли в дихлорметане (200 мл). Органическую фазу промывали водой и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а фильтрат концентрировали с получением 3-бром-2-метил-6-нитропиридина (3,8 г, выход 45 %).

Получение промежуточного вещества C2: 3-бром-2-этил-6-нитропиридин

Промежуточное вещество C2 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества C1. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 201 [M-30]⁺.

Получение промежуточного вещества D1: 3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин

3-бром-2-метил-6-нитропиридин (3,8 г, 17,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (80 мл), затем добавляли 2-хлорпиридин-4-ол (4,5 г, 35 ммоль) и карбонат калия (7,2 г, 52,3 ммоль), реакционный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 100 °C. Добавляли этилацетат и воду, а затем раствор смеси разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир/этилацетат (15:1) ~ (2:1)] с получением 3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридина (1,76 г, выход 37,8 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 235 [M-30]⁺.

Промежуточные вещества D2 и D3 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества D1.

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M-30]+
D2		2-хлор-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин	221
D3		3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-этил-6-нитропиридин	250

Получение промежуточного вещества E1: 2-метил-3-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин

3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (300 мг, 1,13 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане/воде (20 мл/10 мл), после чего добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (353 мг, 1,69 ммоль), карбонат калия (467 мг, 3,39 ммоль) и [1,1-дикис (дифенилфосфор)ферроцен]палладий-дихлорид (165 мг, 0,226 ммоль). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки, после чего реакционный раствор перемешивали при температуре 95 °С в течение 1 ч. Добавляли этилацетат и воду и затем раствор смеси разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир/этилацетат 2:1 ~ этилацетат] с получением 2-метил- 3-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридина (300 мг, выход 85 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 312 [M+H]⁺.

Промежуточные вещества E2 и E18 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества E1.

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
E2		2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)-4-((6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин	298
E3		2-этил-3-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)6-нитропиридин	326
E4		2'-метил-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)-2,4'-бипиридин	323
E5		2-метил-5-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)тиазол	329
E6		3-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	326
E7		3-((2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	356
E8		4-(2-(4-(4-(2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин	411
E9		3-((2-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	298
E10		3-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	456
E11		2-метил-3-((2-(1-(метил-d3)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин	315
E12		(S)-2-метил-6-нитро-3-((2-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин	368
E13		3-((2-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	340
E14		2-метил-6-нитро-3-((2-(1-пропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин	340
E15		3-((2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин	338
E16		2-метил-1-(4-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол	370
E17		2-метил-3-((2-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин	381
E18		2-метил-6-нитро-3-((2-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин	354

Получение промежуточного вещества E19: 2-метил-3-((2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин

Этап 1. Получение 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола

4-йод-1-метил-1Н-имидазол (250 мг, 1,2 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (4 мл). Этилбромид магния (1,2 мл, 1,2 ммоль) медленно добавляли по каплям при температуре –15 °C и раствор смеси непрерывно перемешивали в течение 1 ч. Добавляли трибутилхлорид олова (391 мг, 1,2 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при температуре –15 °C в течение 1 ч. Затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) для остановки реакции. После этого раствор трижды экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением неочищенного продукта, 1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазола (400 мг, выход 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 373 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение 2-метил-3-((2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридина

1-метил-4-(трибутилстаннил)-1Н-имидазол (400 мг, 1,07 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (20 мл), а затем добавляли 3-((2-хлорпиридин-4-ил)оксо)-2-метил-6-нитропиридин (200 мг, 0,75 ммоль) и [1,1'-дикис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий-дихлорид (73 мг, 0,1 ммоль). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки, после чего реакционный раствор перемешивали при температуре 110 °С в течение 6 ч. Затем раствор фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир ~ петролейный эфир/этилацетат (1:8)] с получением 2-метил-3-((2-(1-метил-1H-)имидазол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридина (52 мг, выход 22 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 312 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества E20: 2-метил-3-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин

Этап 1. Получение 4-йод-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина

2-фтор-4-йодпиридин (2,0 г, 8,97 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (10 мл). Добавляли карбонат калия (3,7 г, 26,9 ммоль) и 4-метил-1Н-имидазол (0,81 г, 9,86 ммоль) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при температуре 80 °C в течение 4 ч, затем выливали в воду (50 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, 4-йод-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина (2,2 г, выход 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 286 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение 4-метокси-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридина

4-йод-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин (660 мг, 2,3 ммоль) растворяли в смеси метанола и N,N-диметилформамида (10 мл/10 мл). Добавляли бромид меди (660 мг, 4,6 ммоль) и метоксид натрия (6,25 г, 115,78 ммоль). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки. Реакционный раствор перемешивали при температуре 100°C в течение 2 ч, затем выливали в воду (50 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (40 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (50 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, 4-метокси-2-(4-метил-1H-имидазол-1-ила)пиридина (500 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 190 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ола

4-метокси-2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин (300 мг, 1,587 ммоль) растворяли в 48%-ном водном растворе бромистоводородной кислоты (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 130 °C в течение 3 дней. pH раствора доводили до 7 с помощью карбоната натрия. После лиофилизации раствор подвергали обработке ультразвуковом с этанолом в течение 1 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, 2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ола (250 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 176 [M+H]⁺.

Этап 4. Получение 2-метил-3-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридина

2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ол (200 мг, 1,14 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл), а затем 3-бром-2-метиле. Добавляли-6-нитропиридин (250 мг, 1,14 ммоль) и карбонат калия (472 г, 3,42 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90 °C в течение 16 ч, затем выливали в воду (200 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, затем концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир ~ петролейный эфир/этилацетат (4:6)] с получением 2-метил-3-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридина (60 мг, выход 17 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 311 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества E21: 2-метил-3-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)-6-нитропиридин

Этап 1. Получение 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоникотинальдегида

2-хлоризоникотинальдегид (1,0 г, 7,09 ммоль), пинаколовый эфир 1-метил-1H-пиразол-бороновой кислоты (1,77 г, 8,51 ммоль), XPhos-Pd-G3 (100 мг) и карбонат калия (1,95 г, 14,18 ммоль)) растворяли в растворе смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90 °C в течение 3 ч в атмосфере азота. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали фильтрат до сухого остатка. Остаток разделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~30 % этилацетат: петролейный эфир) с получением 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)изоникотинальдегида (1,0 г, выход 79 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 188 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение (2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метанола

2-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил) изоникотинальдегид (1,0 г, 5,34 ммоль) растворяли в метаноле (20 мл). Добавляли порциями борогидрид натрия (1,0 г, 26,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор концентрировали досуха. Остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~10 % МеОН: ДХМ) с получением (2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метанола (800 мг, выход 80 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 190 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 4-(бромметил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина

(2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метанол (500 мг, 2,64 ммоль) и тетрабромид углерода (1,31 г, 3,97 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл). Добавляли порциями трифенилфосфин (1,04 г, 3,97 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор концентрировали досуха. Остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~20 % ЭА: ПЭ) с получением 4-(бромметил)-2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (300 мг, 45 %), который в таком виде использовали в реакции следующего этапа.

Этап 4. Получение 2-метил-6-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина

3-бром-2-метил-6-нитропиридин (2,2 г, 10,1 ммоль), бис(пинаколато)диборон (3,0 г, 12,1 ммоль), Pd(dppf)Cl₂ (200 мг) и ацетат калия (3,0 г, 30,4 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (40 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 110 °C в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали фильтрат до сухого остатка. Остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~20 % ЭА: ПЭ) с получением 2-метил-6-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридина (1,8 г, выход 67 %), который в таком виде использовали в реакции следующего этапа.

Этап 5. Получение 2-метил-3-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)-6-нитропиридина

2-метил-6-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (270 мг, 1,02 ммоль), 4-(бромметил)-2-(1-метил-1Н- пиразол-4-ил)пиридин (260 мг, 1,02 ммоль), XPhos-Pd-G3 (50 мг) и фосфат калия (650 мг, 3,06 ммоль) растворяли в растворе смеси 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 90 °C в течение 3 ч в атмосфере азота. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали фильтрат до сухого остатка. Остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~10 % МеОН: ДХМ) с получением 2-метил-3-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)-6-нитропиридина (250 мг, выход 79 %). ESI-МС m/z: 280 [M-30]⁺.

Получение промежуточного вещества E22: 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-((2-метил-6-нитропиридин3-ил)окси)пиримидин

Этап 1. Получение 2-метил-6-нитропиридин-3-ола

2-метил-6-нитро-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин (1,4 г, 5,28 ммоль) растворяли в дихлорметане (50 мл). К полученному раствору добавляли перекись водорода (30%-ный водный раствор, 3,0 г, 26,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После завершения реакции раствор фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2-метил-6-нитропиридин-3-ола (700 мг, выход 86 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 155 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение 2-хлор-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиримидина

2-метил-6-нитропиридин-3-ол (700 мг, 4,5 ммоль) растворяли в N,N-диметилацетамиде (25 мл). К полученному раствору добавляли 2,4-дихлорпиримидин (1,0 г, 6,75 ммоль) и карбонат калия (1,24 г, 9,0 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 80 °C в течение 2 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали, а растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир ~ петролейный эфир/этилацетат (1:1)] с получением 2-хлор-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиримидина (478 мг, выход 40 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 267 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиримидина

2-хлор-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиримидин (180 мг, 0,67 ммоль) растворяли в растворе смеси (1,4-диоксан:вода = 6:1, 3,5 мл). К полученному раствору добавляли 1-метил-4-(4,4,5, 5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразол (169 мг, 0,81 ммоль), карбонат калия (185 мг, 1,34 ммоль) и [1,1’-дикис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий-дихлорид (60 мг, 0,08 ммоль). Реакционный раствор дважды подвергали воздухообмену в атмосфере азота и осуществляли реакцию при температуре 90 °C в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, а затем разбавляли этилацетатом и экстрагировали водой. Органическую фазу сушили и концентрировали, а затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир ~ этилацетат в соотношении 1:3] с получением 2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиримидина (130 мг, выход 62 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 313 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества E23: N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)ацетамид

3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (200 мг, 0,75 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (15 мл). Добавляли ацетамид (266 мг, 4,52 ммоль), карбонат цезия (731 мг, 2,25 ммоль), 2-(дициклогексилфосфино)-2,4,6-триизопропилбифенил (142 мг, 0,3 ммоль) и трис-(дибензилиденацетон)-дипалладий (137 мг, 0,15 ммоль). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки, после чего реакционный раствор перемешивали при температуре 100 °С в течение 16 ч. Добавляли этилацетат и воду и смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир/этилацетат (2:1) ~ (1:1)] для получения N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)ацетамида (200 мг, выход 76 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 289 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества E24: 4-метил-N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамид

Этап 1. Получение 4-метилпиперазин-1-карбоксамида

N-метилпиперазин (1,17 г, 11,74 ммоль) растворяли в изопропаноле (30 мл), добавляли триметилсилилизоцианат (2,38 г, 20,72 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч в атмосфере азота. Раствор концентрировали с получением 4-метилпиперазин-1-карбоксамида (1,7 г, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 144 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение 4-метил-N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида

3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (500 мг, 1,88 ммоль), 4-метилпиперазин-1-карбоксамид (538 мг, 3,76 ммоль), карбонат цезия (1,53 г) 4,7 ммоль), трис-(дибензилиденацетон)дипалладий (173 мг, 0,19 ммоль) и 2-дициклогексилфосфор-2,4,6-триизопропилбифенил (180 мг, 0,38 ммоль) добавляли в сухую трехгорлую колбу. Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки. Добавляли безводный 1,4-диоксан (18 мл) и реакционный раствор перемешивали в течение ночи при температуре 110 °C. После завершения реакции раствор разбавляли этилацетатом (30 мл) и фильтровали через слой целита для удаления твердого вещества. Фильтрат концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: дихлорметан-дихлорметан/метанол (10:1)] с получением 4-метил-N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперазин-1-карбоксамида (400 мг, выход 58 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 373 [M+H]⁺.

Промежуточные вещества E25 и E26 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества E23

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
E25		1-метил-N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)пиперидин-4-карбоксамид	372
E26		N-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид	315

Получение промежуточного вещества F1: 6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин

2-метил-3-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-нитропиридин (300 мг, 0,96 ммоль) растворяли в смеси этанола и воды (30 мл/15 мл). Добавляли железный порошок (430 мг, 7,68 ммоль) и хлорид аммония (518 мг, 9,60 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре 95 °C в течение 2 ч. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амина (250 мг, выход 94 %). ESI-МС m/z: 282 [M+H]⁺.

Промежуточные вещества F2-F26 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества F1.

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
F2		5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	268
F3		6-этил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	296
F4		6-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-4-ил)окси)пиридин-2-амин	293
F5		6-Метил-5-((2-(2-метилтиазол-5-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	299
F6		5-((2-(1-этил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амин	296
F7		5-((2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амин	326
F8		6-метил-5-((2-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	381
F11		6-метил-5-((2-(1-(метил-d3)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	285
F12		(S)-6-метил-5-((2-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	338
F13		5-((2-(1-изопропил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амин	310
F14		6-метил-5-((2-(1-пропил-1Н- пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	310
F15		5-((2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амин	308
F16		1-(4-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол	340
F17		6-метил-5-((2-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	351
F18		6-метил-5-((2-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	324
F19		6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	282
F20		6-метил-5-((2-(4-метил-1Н-имидазол-1-ил) пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	282
F22		6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил) пиримидин-4-ил)окси)пиридин-2-амин	283
F23		N-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)ацетамид	259
F24		N-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид	343
F25		N-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-метилпиперидин-4-карбоксамид	342
F26		N-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)циклопропанкарбоксамид	285

Получение промежуточного вещества F9: Трет-бутил-4-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоскилат

Этап 1. Получение трет-бутил 4-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата

3-((2-(1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (200 мг, 0,67 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли триэтиламин (135 мг, 1,34 ммоль), 4-диметиламинопиридин (8 мг, 0,067 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (294 мг, 1,34 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (20 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и затем концентрировали с получением неочищенного продукта, трет-бутил 4-(4-((2-метил-6-нитропиридин-). 3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (270 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 398 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил 4-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоскилата

Трет-бутил-4-(4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (240 мг, 0,6 ммоль) растворяли в метаноле (15 мл) и добавляли 10% палладий на углероде (24 мг). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки. Реакционный раствор перемешивали в течение 22 ч в атмосфере водорода. Затем раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, трет- бутил 4-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (200 мг, выход 91 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 368 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества F10: 5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амин

3-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (3,7 г, 8,13 ммоль) растворяли в метаноле (150 мл) и добавляли 7 М раствор аммиак-метанола (2 мл) и 10% палладий на углероде (400 мг). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки. Реакционный раствор перемешивали в течение 16 ч в атмосфере водорода. Раствор фильтровали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, 5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол- 4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амина (3,0 г, выход 87 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 426 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества F21: 6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)пиридин-2-амин

2-метил-3-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)-6-нитропиридин (250 мг, 0,81 ммоль) и 10 % палладий на углероде (30 мг) добавляли в метанол (20 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит и концентрировали фильтрат до сухого остатка. Остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0–10% МеОН: ДХМ) с получением 6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)пиридин-2-амина (150 мг, выход 66 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 280 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества F27: 4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамид

Этап 1. Получение 6-иод-2-метилпиридин-3-ола

Карбонат натрия (20,5 г, 193,4 ммоль) и йод (23,6 г, 92,9 ммоль) добавляли к раствору 2-метилпиридин-3-ола (13,5 г, 123,8 ммоль) в смеси метанол/вода (100 мл/160 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. рН раствора доводили до 3 концентрированной соляной кислотой. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, а затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенный продукт повторно суспендировали с дихлорметаном и затем фильтровали с получением 6-йод-2-метилпиридин-3-ола (8,4 г, выход 38 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 236 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение метил 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколината

Метил 4-хлорпиколинат (8,73 г, 51 ммоль) и карбонат калия (7,0 г, 51 ммоль) добавляли к раствору 6-йод-2-метилпиридин-3-ола (6,0 г, 25,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 100 °C в течение ночи. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 3:1) с получением 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколината (3,3 г, выход 34 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 371 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколиновой кислоты

Гидроксид лития (3,7 г, 89 ммоль) добавляли к метил 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколинату (3,3 г, 8,9 ммоль) в растворе метанола/тетрагидрофурана/воды (10 мл/10 мл/10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. pH раствора доводили до 6 с помощью 1 М соляной кислоты, а затем раствор трижды экстрагировали дихлорметаном. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси) пиколиновой кислоты (3,2 г, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 357 [M+H]⁺.

Этап 4. Получение 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколиноилхлорида

Оксалилхлорид (2,8 г, 22,4 ммоль) и N,N-диметилформамид (1 капля) добавляли к 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколиновой кислоте (2,0 г, 5,6 ммоль) в растворе дихлорметана (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколиноилхлорида (2,1 г, выход 100 %), который в таком виде использовали в реакции следующего этапа. Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 375 [M+H]⁺.

Этап 5. Получение 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамида

N,N-диизопропилэтиламин (2,1 г, 16,8 ммоль) и 4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиколиноилхлорид (2,1 г, 5,6 ммоль) добавляли в 2 М раствор метиламина в тетрагидрофуране (20 мл, 40 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (2:1)) с получением 4-((6-иод-2-метилпиридин-3-ил)окси)метилпиколинамида (700 мг, выход 34 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 370 [M+H]⁺.

Этап 6. Получение трет-бутил (6-метил-5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)карбамата

4-((6-йод-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамид (700 мг, 1,9 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (50 мл) и в полученный раствор добавляли трет-бутилкарбамат (1,1 г., 9,5 ммоль), карбонат цезия (1,8 г, 5,7 ммоль), 1,1'-дидифенилфосфинферроценпалладий-дихлорид (347 мг, 0,38 ммоль) и 2-(дициклогексилфосфино)-2',4',6'-триизопропил-1,1'-бифенил (360 мг, 0,76 ммоль). Трижды вводили азот для замещения воздуха путем откачки, после чего реакционный раствор перемешивали при температуре 100 °С в течение 16 ч. Раствор фильтровали, концентрировали, а затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол в соотношении 1:1) с получением трет-бутил-(6-метил-5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ила))окси)пиридин-2-ил)карбамата (80 мг, выход 11 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 359 [M+H]⁺.

Этап 7. Получение 4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамида

Раствор трет-бутил (6-метил-5-((2-(метилкарбамоил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)карбамата (80 мг, 0,22 ммоль) в 1 М растворе соляной кислоты/этилацетата (6 мл, 6 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали с получением 4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамида (40 мг, выход 70 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 259 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G1: 3,3-диметилпирролидин-2-он

Этап 1. Получение трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата

Пирролидин-2-он (2,5 г, 29,4 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (12,83 г, 58,8 ммоль), 4-диметиламинопиридин (3,6 г, 29,4 ммоль) и триэтиламин (2,95 г, 29,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир/этилацетат (30:1) ~ (9:1)]. с получением трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (4,6 г, выход 84 %). ESI-МС, m/z: 393 [2M+Na]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (2,0 г, 10,8 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и добавляли 1 М раствор литий-бис-(триметилсилил)-амида в тетрагидрофуране (32 мл, 32,4 ммоль) при температуре –78 °C. После перемешивания раствора смеси в течение 30 мин к вышеуказанному раствору добавляли метилйодид (9,23 г, 65 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре –78 °C в течение 40 мин, а затем — при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и воду, затем раствор разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и отделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: петролейный эфир/этилацетат (30:1) ~ (9:1)] с получением трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (1,3 г, выход 56 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 449 [2M+Na]⁺.

Этап 3. Получение 3,3-диметилпирролидин-2-она

Трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (2,3 г, 10,7 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле и раствор смеси концентрировали, остаток твердого вещества дважды промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фазу объединяли и концентрировали с получением 3,3-диметилпирролидин-2-она (1,09 г, выход 89 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 227 [2M+Na]⁺.

Получение промежуточного вещества G2: 3,3-диметилпиперидин-2-он

Этап 1. Получение трет-бутил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата

Пиперидин-2-он (5,0 г, 50 ммоль) растворяли в дихлорметане (100 мл) и к полученному раствору добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (13,0 г, 60 ммоль), 4-диметиламинопиридин (6,15 г, 50 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (12,9 г, 100 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 2:1) с получением трет-бутил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (8,5 г, выход 84 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 393 [2M+Na]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата

Трет-бутил-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (5,1 г, 25 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл), и добавляли 1 М раствор лития бис(триметилсилил)амида в тетрагидрофуране (100 мл, 100 ммоль) при температуре –78 °C. После перемешивания смеси в течение 30 мин добавляли метилйодид (17,75 г, 125 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре –78 °C в течение 40 мин, а затем — при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этилацетат и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем отделяли колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат в соотношении 5:1) с получением трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопиперидин-1-карбоксилата (3,0 г, выход 52 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 421 [2M+Na]⁺.

Этап 3. Получение 3,3-диметилпиперидин-2-он

Трет-бутил-3,3-диметил-2-оксопиперидин-1-карбоксилат (3,0 г, 13 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (39 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем концентрировали и добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле. Смесь концентрировали, остаток твердого вещества дважды промывали метил-трет-бутиловым эфиром. Органическую фазу объединяли и концентрировали с получением 3,3-диметилпиперидин-2-она (1,5 г, выход 90 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 277 [2M+Na]⁺.

Получение промежуточного вещества G3: 2,2-диметилморфолин-3-он

Этап 1. Получение 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(2,4,6-триметоксибензил)этан-1-амина

2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этан-1-амин (1,75 г, 8,9 ммоль) растворяли в 1,2-дихлорэтане (20 мл) и добавляли 2,4,6-триметоксибензальдегид (1,75 г, 8,9 ммоль). После перемешивания реакционного раствора в течение ночи при комнатной температуре добавляли борогидрид натрия (760 мг, 20 ммоль). Реакционный раствор постоянно перемешивали в течение 2 ч, добавляли дихлорметан и воду, после чего смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(2,4, 6-триметоксибензил)этан-1-амина (2 г, выход 63 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 356 [M+1]⁺.

Этап 2. Получение 2-бром-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-метил-N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамида

2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-N-(2,4,6-триметоксибензил)этан-1-амин (2,0 г, 5,6 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) на ледяной бане. Добавляли триэтиламин (1,13 г, 11,2 ммоль) и 2-бром-2-метилпропионилбромид (1,4 г, 6,2 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин на ледяной бане. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 2-бром-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-2-метил-N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамида (2,4 г, выход 85 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 504 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 2-бром-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамида

2-бром-N-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси) этил)-2-метил-N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамид (2,4 г, 4,7 ммоль) растворяли в 1 М растворе тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (9,4 мл, 9,4 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 2-бром-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил- N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамида (1,2 г, выход 63 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 390 [M+H]⁺.

Этап 4. Получение 2,2-диметил-4-(2,4,6-триметоксибензил)морфолин-3-она

2-бром-N-(2-гидроксиэтил)-2-метил-N-(2,4,6-триметоксибензил)пропанамид (1,2 г, 3 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл). Затем добавляли трет-бутоксид калия (504 мг, 4,5 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии с получением 2,2-диметил-4-(2,4,6-триметоксибензил)морфолин-3-она (700 мг, выход 75 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 310 [M+H]⁺.

Этап 5. Получение 2,2-диметиморфолин-3-она

Трифторметансульфоновую кислоту (1 мл) добавляли к раствору 2,2-диметил-4-(2,4,6-триметоксибензил)морфолин-3-она (350 мг, 1,13 ммоль) в толуоле (8 мл). Реакционный раствор перемешивали в микроволновой печи при температуре 210 °C в течение 20 мин, затем концентрировали, добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле и снова концентрировали смесь. Остаток растворяли в дихлорметане, затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2,2-диметилморфолин-3-она (250 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 130 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G4: 3,3-дипропилпирролидин-2-он

Этап 1. Получение 3,3-диаллилпирролидин-2-она

1 М 1,1,1,3,3,3-литий-гексаметилдисилазана (48,6 мл, 48,6 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил 2-оксопирролидин-1-карбоксилата (3,0 г, 16,2 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл) в бане, содержащей сухой лед и ацетон. После перемешивания раствора смеси при температуре –78 °C в течение 30 мин добавляли 3-бром-проп-1-ен (6,8 г, 56,7 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре –78 °C в течение 1 ч, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (1:1)) с получением 3,3-диаллилпирролидин-2-она (850 мг, выход 31 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 166 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил-3,3-диаллил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата

Триэтиламин (520 мг, 5,15 ммоль), ди-трет-бутилдикарбонат (2,2 г, 10,3 ммоль) и 4-(диметиламино)-пиридин (633 мг, 5,15 ммоль) добавляли к раствору 3,3-диаллилпирролидин-2-она (850 мг, 5,15 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (2:1)) с получением трет-бутил 3,3-диаллил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (750 мг, выход 55 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 266 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение трет-бутил-2-оксо-3,3-дипропилпирролидин-1-карбоксилата

10% палладий на углероде (50 мг) добавляли к раствору трет-бутил-3,3-диаллил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,75 ммоль) в метаноле (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением трет-бутил 2-оксо-3,3-дипропилпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 270 [M+H]⁺.

Этап 4. Получение 3,3-дипропилпирролидин-2-она

Смесь раствора трет-бутил-2-оксо-3,3-дипропилпирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0,74 ммоль) в 1 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в 7 М растворе аммиака в метаноле и снова концентрировали смесь. Остаток обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром и затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 3,3-дипропилпирролидин-2-она (120 мг, выход 96 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 170 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G5: 2-азаспиро[4,4]нонан-1-он

Этап 1. Получение трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нон-7-ен-2-карбоксилата

Катализатор Граббса второго поколения (160 мг, 0,188 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-3,3-диаллил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 1,88 ммоль) в дихлорметане (30 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли дихлорметан и воду, затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (3:1)) с получением трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нон-7-ен-2-карбоксилата (410 мг, выход 92 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 238 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилата

Палладий на углероде (100 мг) добавляли в раствор трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нон-7-ен-2-карбоксилата (410 мг, 1,73 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч в атмосфере водорода, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилата (400 мг, выход 96 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 240 [M+H]⁺.

Этап 3. Получение 2-азаспиро[4,4]нонан-1-она

Смесь трет-бутил-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксилата (400 мг, 1,68 ммоль) в 1 М растворе соляной кислоты в 1,4-диоксане (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор концентрировали, остаток растворяли в 7 М растворе аммиака в метаноле и снова концентрировали смесь. Остаток обрабатывали метил-трет-бутиловым эфиром и затем смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 2-азаспиро[4,4]нонан-1-она (230 мг, выход 99 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 140 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G6: 3-метилпирролидин-2-он

Этап 1. Получение трет-бутил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата

Трет-бутил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (2,0 г, 10,81 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (50 мл). Добавляли по каплям литий-бис (триметилсилил)амид (13 мл, 13 ммоль) при температуре –78 °C и перемешивали раствор в течение 30 мин. Затем к вышеуказанному раствору добавляли метилйодид (1,61 г, 11,35 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Для остановки реакции добавляли насыщенный раствор хлорида аммония. Раствор смеси выливали в воду (150 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент:петролейный эфир ~ петролейный эфир/этилацетат (85:15)] с получением трет-бутил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоксилата (0,6 г, выход 28 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 421 [2M+Na]⁺.

Этап 2. Получение 3-метилпирролидин-2-она

Трет-бутил-3-метил-2-оксопирролидин-1-карбоксилат (0,6 г, 3 ммоль) растворяли в растворе соляной кислоты в этилацетате (10 м, 10 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли 7 М раствор аммиака в метаноле (2 мл), раствор смеси концентрировали и затем к остатку добавляли метил-трет-бутиловый эфир (20 мл). После фильтрации раствора смеси фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта? 3-метилпирролидин-2-она (300 мг, выход 100 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 199 [2M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G7–1: метил 2-(цианометил)-2-метилбутаноат

Метил-2-метилбутаноат (5,0 г, 43,1 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (30 мл), по каплям добавляли диизопропиламид лития (23,7 мл, 47,4 ммоль) при температуре –78 °C и раствор смеси перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли раствор бромацетонитрила (6,2 г, 51,7 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Для остановки реакции добавляли 1 М водный раствор соляной кислоты (75 мл). Раствор смеси экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (75 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом магния и фильтровали, затем концентрировали при температуре 0 °C и перегоняли при пониженном давлении с получением метил 2-(цианометил)-2-метилбутаноата (3,5 г, выход 57,5 %).

Промежуточные вещества G8–1 и G9–1 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества G7–1.

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
G8–1		Метил 2-(цианометил)-2-этилбутаноат	--
G9–1		Метил 1-(цианометил)-циклобутан-1-карбоксилат	--

Получение промежуточного вещества G10–1: метил 2-(бензилокси)-3-циано-2-метилпропаноат

Этап 1. Получение метил 2-(бензилокси)пропаноата

60%-ный гидрид натрия (5,7 г, 144 ммоль) и бензилбромид (19,6 г, 115 ммоль) добавляли в раствор метил 2-гидроксипропаноата (10,0 г, 96 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 ч на ледяной бане, а затем — при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливали в ледяную воду и затем экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (5:1)) с получением метил 2-(бензилокси)-пропаноата (12,8 г, выход 68 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 195 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение метил-2-(бензилокси) -3-циано-2-метилпропаноата

2 М диизопропиламид лития (6,5 мл, 13 ммоль) добавляли в раствор метил-2-(бензилокси)-пропаноата (2,0 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) в бане, содержащей сухой лед и ацетон. После перемешивания раствора смеси при температуре –78 °C в течение 30 мин добавляли бромацетонитрил (1,8 г, 15 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при температуре –78 °C в течение 1 ч, а затем — при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли дихлорметан и насыщенный хлорид аммония, далее смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и затем разделяли с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат (3:1)) с получением метил 2-(бензилокси)-3-циано-2-метилпропаноата (800 мг, выход 33 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 234 [M+H]⁺.

Получение промежуточного вещества G11–1: метил 2-(цианометил)-4-метокси-2-метилбутаноат

Этап 1. Получение метил 4-метокси-2-метилбутаноата

3-метилдигидрофуран-2 (3H)-он (4,0 г, 40 ммоль) растворяли в метаноле (40 мл) и добавляли триэтилортоформиат (8,48 г, 80 ммоль) и концентрированную серную кислоту (100 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, затем выливали в воду (200 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта, метил 4-метокси-2-метилбутаноата (4,0 г, выход 68,5 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 147 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение метил-2-(цианометил)-4-метокси-2-метилбутаноата

Метил-4-метокси-2-метилбутаноат (4,0 г, 27,36 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (100 мл) и по каплям добавляли диизопропиламид лития (15,05 мл, 30,1 ммоль) при температуре –78 °C, после чего раствор смеси перемешивали в течение 30 мин. Добавляли бромацетонитрил (3,94 г, 32,83 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Для остановки реакции добавляли 1 М водного раствора соляной кислоты (75 мл). Раствор экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (75 мл × 3). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали при температуре 0 °C и перегоняли при пониженном давлении с получением метил 2-(цианометил)-4-метокси-2-метилбутаноата (2,5 г, выход 49,5 %).

Получение промежуточного вещества G7: 3-этил-3-метилпирролидин-2-он

Метил-2-(цианометил)-2-метилбутаноат (1,5 г, 10 ммоль) растворяли в растворе тетрагидрофурана в воде (20 мл/10 мл) и добавляли гексагидрат хлорида кобальта (1,19 г, 5 ммоль). Затем медленно добавляли борогидрид натрия (1,9 г, 50 ммоль) на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли концентрированный раствор аммиака (5 мл), затем смесь фильтровали и раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, затем концентрировали с получением неочищенного продукта, 3-этил-3-метилпирролидин-2-она (600 мг, выход 47 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 128 [M+H]⁺.

Промежуточные вещества G8, G9, G10 и G11 получали в соответствии со способом синтеза промежуточного вещества G7.

Номер промежуточного вещества	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
G8		3,3-диэтилпирролидин-2-он	142
G9		6-азаспиро[3,4]октан-5-он	146
G10		3-(бензилокси)-3-метилпирролидин-2-он	206
G11		3-(2-метоксиэтил)-3-метилпирролидин-2-он	158

Получение соединений в качестве примеров

Пример 1. Получение 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Этап 1. Получение 3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбонилхлорида

Раствор 3,3-диметилпирролидин-2-она (200 мг, 1,75 ммоль) и пиридина (415 мг, 5,26 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли по каплям к раствору трифосгена (172 мг, 0,58 ммоль) в дихлорметан (5 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при температуре 5 °C в течение 30 мин. Реакционный раствор в таком виде использовали на следующей стадии без дополнительной обработки.

Этап 2. Получение 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Раствор 3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбонилхлорида (0,33 ммоль) в дихлорметане (10 мл), полученный в результате вышеуказанной реакции, добавляли по каплям к раствору 6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-амина (93 мг, 0,33 ммоль) и пиридина (78 мг, 0,99 ммоль) в дихлорметане (10 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при температуре 5 °C в течение 30 мин, а затем — при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли дихлорметан и воду, а затем смесь разделяли. Органическую фазу последовательно промывали водой и насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии [элюент: дихлорметан/метанол (15:1)] с получением 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (42 мг, выход 30,4 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 421 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,02 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,20 (s, 6H).

Примеры 2–8 и 11–40 получали методом синтеза, указанным в примере 1.

Номер соединения (примера)	Структурная формула	Английское название	Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): [M+H]+
2		3,3-диметил-N-(5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	407
3		N-(6-этил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	435
4		3,3-диметил- N-(6-метил-5-((2'-метил-[2,4'-бипиридин]-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	432
5		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(2-метилтиазол-5-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	438
6		N-(5-((2-(1-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	435
7		N-(5-((2-(1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	465
8		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	520
11		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(метил-d3)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	424
12		(S)-3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	477
13		N-(5-((2-(1-изопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	449
14		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-пропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	449
15		N-(5-((2-(1-циклопропил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	447
16		N-(5-((2-(1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	479
17		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	490
18		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2 ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	463
19		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	421
20		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	421
21		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)метил)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	419
22		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	422
23		N-(5-((2-ацетиламидопиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	398
24		N-(4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-4-метилпиперазин-1-карбоксамид	482
25		N-(4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-метилпиперидин-4-карбоксамид	481
26		N-(5-((2-(циклопропанкарбоксамидо)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	424
27		4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)-N-метилпиколинамид	398
28		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-1-карбоксамид	435
29		2,2-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-3-оксоморфолин-4-карбоксамид	437
30		N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксо-3,3-дипропилпирролидин-1-карбоксамид	477
31		N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-1-оксо-2-азаспиро[4,4]нонан-2-карбоксамид	447
32		3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	407
33		3-этил-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	435
34		3,3-диэтил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	449
35		N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-оксо-6-азаспиро[3,4]октан-6-карбоксамид	433
36		3-(бензилокси)-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	513
37		3-(2-метоксиэтил)-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	465
38		N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамид	393
39		3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(1-(метил-d3)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопиперидин-1-карбоксамид	438
40		N-(6-метил-5-((2-(1-(метил-d3)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-5-оксо-6-азаспиро [3,4] октан-6-карбоксамид	436

Данные ¹H ЯМР-спектроскопии соединений-примеров 2–8 и 11–40 перечислены ниже:

Номер соединения (примера)	1H ЯМР (400 мгц)
2	(ДМСО-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 8,29 (d, J = 2,9 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,10 (d, J = 9,1 Гц, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 9,1, 2,9 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,71 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
3	(ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,8, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,60 (q, J = 7,5 Гц, 2H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,20 (s, 6H), 1,14 (t, J = 7,5 Гц, 3H).
4	(ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,59 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,54 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7,98–7,88 (m, 2H), 7,82 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 7,75–7,64 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
5	(ДМСО-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,72 (dd, J = 5,8, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
6	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,99 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 4,15 (q, J = 7,3 Гц, 2H), 3,78 (dd, J = 8,0, 6,1 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,39 (t, J = 7,3 Гц, 3H), 1,19 (s, 6H).
7	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,28 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 8,00 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 4,27 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,70 (t, J = 5,3 Гц, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
8	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,98 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 4,24 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,53 (t, J = 4,6 Гц, 4H), 2,72 (t, J = 6,5 Гц, 2H), 2,41 (t, J = 4,2 Гц, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
11	(Хлороформ-d) δ 11,09 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,9, 2,2 Гц, 1H), 3,87 (t, J = 8,0, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,98–1,93 (m, 2H), 1,28 (s, 6H).
12:	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,41–8,35 (m, 2H), 8,03 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,25 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 5,10–5,00 (m, 1H), 4,03–3,95 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 9,4, 3,7 Гц, 1H), 3,86–3,75 (m, 3H), 2,28 (s, 4H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
13	(ДМСО-d6) δ 11,01(s, 1H); 8,37 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,34 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Гц ,1H), 7,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Гц 1H), 6,61–6,59 (m, 1H), 4,54–4,79 (m, 1H), 3,78 (t, J = 6,8 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,43 (d, J = 6,8 Гц, 6H), 1,19 (s, 6H).
14	(ДМСО-d6) δ 11,01(s, 1H), 8,36 (d, J = 5,6 Гц, 1 H), 8,30 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 – 6,60 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,78 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,84–1,75 (m, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,82 (t, J = 7,06 Гц, 3H).
15	(ДМСО-d6): 11,01(s, 1H), 8,45–8,30 (m, 2H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62–6,60 (m, 1H), 3,79–3,72 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,09–1,05 (m, 2H), 0,99–0,96 (m, 2H).
16	(ДМСО-d6): 11,01(s,1 H), 8,37 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,21 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 – 6,60 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,78 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H), 1,07 (s, 6H).
17	(Метанол-d4) δ 8,34 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,05–7,98 (m, 2H), 7,55 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 2,3 Гц, 1H), 6,69 (dd, J = 5,8, 2,4 Гц, 1H), 4,98 (s, 1H), 3,84 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,05 (t, J = 8,9 Гц, 1H), 2,95–2,87 (m, 2H), 2,75–2,65 (m, 1H), 2,55–2,44 (m, 1H), 2,44–2,39 (m, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,28–2,22 (m, 1H), 1,98 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 1,26 (s, 6H).
18	(Хлороформ-d) δ 11,08 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,05–7,95 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,93 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,59 (dd, J = 5,8, 2,5 Гц, 1H), 5,49 (p, J = 6,9 Гц, 1H), 5,08 (dd, J = 6,9, 2,1 Гц, 4H), 3,87 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,95 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,28 (s, 6H).
19	(ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,75–7,65 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,17 (d, J = 2,6 Гц, 1H), 6,77 (dd, J = 5,7, 2,6 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (d, J = 2,7 Гц, 6H).
20	(ДМСО-d6) δ 1,02 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,34 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,70 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,76 (dd, J = 5,9, 2,2 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
21	(Хлороформ-d) δ 11,02 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 7,95–7,85 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,3 Гц, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,86 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,94 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,27 (s, 6H).
22	(ДМСО-d6): 11,01 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,78(s, 1H), 7,73 (d, J = 6,0 Гц, 1H), 6,89 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
23	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,59 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,64 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,77 (t, J = 8,0, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,91 (t, J = 8,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
24	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 9,25 (s, 1H), 8,12 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,57 (dd, J = 5,7, 2,3 Гц, 1H), 3,77 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 3,40 (t, J = 5,0 Гц, 4H), 2,40–2,30 (m, 7H), 2,16 (s, 3H), 1,90 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
25	(ДМСО-d6) δ 11,02 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,58 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,78–2,70 (m, 2H), 2,42–2,38 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,82–1,77 (m, 2H), 1,70–1,65 (m, 2H), 1,59–1,52 (m, 2H), 1,19 (s, 6H).
26	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 8,20 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,68 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,77 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,00–1,93 (m, 1H), 1,90 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H), 0,80–0,72 (m, 4H).
27	(ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,80 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 8,53 (d, J = 5,6 Гц, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,72 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Гц, 1H), 7,15 (dd, J = 5,6, 2,6 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,79 (d, J = 4,8 Гц, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).
28	(ДМСО-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 2,5 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,0 Гц, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,90–1,80 (m, 2H), 1,75–1,66 (m, 2H), 1,26 (s, 6H).
29	(ДМСО-d6) δ 11,86 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,94 (dd, J = 6,2, 3,8 Гц, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,78 (dd, J = 6,2, 3,8 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,46 (s, 6H).
31	(ДМСО-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,96 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 1,90–1,70 (m, 8H).
32	(ДМСО-d6) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 4H), 3,68–3,59 (m, 1H), 2,87 (q, J = 8,3 Гц, 1H), 2,28 (s, 4H), 1,72–1,60 (m, 1H), 1,18 (d, J = 7,1 Гц, 3H).
33	(ДМСО-d6) δ 11,05 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,77 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,00–1,85 (m 1H), 1,83–1,72 (m, 1H), 1,60–1,50 (m, 2H), 1,17 (s, 3H), 0,88 (t, J = 7,4 Гц, 3H).
34	(ДМСО-d6) δ 11,11 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,17 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,92 (t, J = 7,3 Гц, 2H), 1,67–1,52 (m, 4H), 0,86 (t, J = 7,4 Гц, 6H).
35	(ДМСО-d6) δ 11,04 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,71 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,41–2,32 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,18 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,05–1,80 (m, 4H).
36	(Хлороформ-d) δ 10,96 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,43–7,27 (m, 7H), 6,94 (d, J = 2,2 Гц, 1H), 6,60 (dd, J = 5,7, 2,0 Гц, 1H), 4,64 (d, J = 1,6 Гц, 2H), 4,05–3,90 (m, 4H), 3,85–3,80 (m, 1H), 2,41–2,35 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,10–2,05 (m, 1H), 1,58 (s, 3H).
37	(ДМСО-d6) δ 11,03 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 3,46–3,42 (m, 2H), 3,21 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,12–2,09 (m, 1H), 1,88–1,83 (m, 2H), 1,77–1,70 (m, 1H), 1,19 (s, 3H).
38	(ДМСО-d6) δ 11,02 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,97 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,96–7,91 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,82 (t, J = 7,2 Гц, 2H), 2,69 (t, J = 8,1 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,04–1,96 (m, 2H).
39	(Хлороформ-d) δ 12,23 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,8 Гц, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,87 (d, J = 0,8 Гц, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,90 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,57 (dd, J = 5,8, 2,4 Гц, 1H), 3,87 (t, J = 6,1 Гц, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,97–1,90 (m, 2H), 1,79–1,75 (m, 2H), 1,34 (s, 6H).
40	(Хлороформ-d) δ 11,12 (s, 1H), 8,40 (d, J = 5,9 Гц, 1H), 7,99 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,38 (d, J = 8,9 Гц, 1H), 7,31–7,27 (m, 1H), 6,95–6,91 (m, 1H), 6,60 (d, J = 7,1 Гц, 1H), 3,81 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,57–2,47 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,21 (t, J = 6,9 Гц, 2H), 2,16–2,00 (m, 4H).

Пример 9. Получение N-(5-((2-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Этап 1. Получение трет-бутил-4-(4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата

Трифосген (88 мг, 0,296 ммоль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и добавляли раствор 3,3-диметилпирролидин-2-он (100 мг, 0,885 ммоль) и пиридина (209 мг, 2,655 ммоль) в дихлорметане (2 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч на ледяной бане. Полученный раствор смеси затем добавляли к раствору трет-бутил-4-(4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1H-пиразол-1-карбоксилата (90 мг, 0,245 ммоль) и пиридина (20 мг, 0,25 ммоль) в дихлорметане (2 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали в воду (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (40 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, трет-бутил 4-(4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилата (50 мг, выход 40 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 507 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение N-(5-((2-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Трет-бутил-4-(4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)-1Н-пиразол-1-карбоксилат (50 мг, 0,1 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты/этилацетата (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Раствор фильтровали и затем отделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии [элюент: 0,5%-ный водный раствор бикарбоната аммония ~0,5%-ный водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил (50:50)] с получением N-(5-((2-(1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (9,3 мг, выход 23 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 407 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 13,06 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,58 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 3,78 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).

Пример 10. Получение N-(5-((2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Этап 1. Получение N-(5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Трифосген (2,07 г, 7 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и добавляли раствор 3,3-диметилпирролидин-2-она (2,4 г, 21 ммоль) и пиридина (4,98 г, 63 ммоль) в дихлорметане (20 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч на ледяной бане. Полученный раствор затем добавляли к раствору 5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-амина (3,0 г, 7 ммоль) и пиридина (560 мг, 7 ммоль) в растворе дихлорметана (20 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем выливали в воду (200 мл) и дважды экстрагировали дихлорметаном (100 мл × 2). Органические фазы объединяли и промывали один раз солевым раствором (100 мл), сушили над сульфатом натрия и фильтровали, а затем отделяли с помощью обращенно-фазовой колоночной хроматографии [элюент: 0,5%-ный водный раствор бикарбоната аммония ~0,5%-ный водный раствор бикарбоната аммония/ацетонитрил (50:50) с получением N-(5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1)H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (1,0 г, выход 2,5 %). ESI-МС, m/z: 565 [M+H]⁺.

Этап 2. Получение N-(5-((2-(1-(2-гидроксиэтил)-1Н--пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

N-(5-((2-(1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамид (1,0 г, 1,77 ммоль) растворяли в 4 М растворе соляной кислоты/1,4-диоксана (15 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор фильтровали и отделяли с помощью обращенно фазовой колоночной хроматографии [элюент: 0,5%-ный водный раствор аммония бикарбоната ~0,5%-ный водный раствор аммония бикарбоната/ацетонитрила (50:50)] с получением N-(5-((2-(1-(2-гидроксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)-6-метилпиридин-2-ил)-3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (377 мг, выход 47,3 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 451 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 11,01 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,28 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 8,00 (d, J = 0,7 Гц, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,66 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,20 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,61 (dd, J = 5,7, 2,5 Гц, 1H), 4,15 (t, J = 5,6 Гц, 2H), 3,85–3,70 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 1,91 (t, J = 7,0 Гц, 2H), 1,19 (s, 6H).

Пример 41. Получение 3-гидрокси-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Палладий на углероде (50 мг) добавляли в раствор 3-(бензилокси)-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (80 мг, 0,15 ммоль) в метаноле (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 50 °C в атмосфере водорода в течение 2 ч. Раствор фильтровали, концентрировали и разделяли с помощью тонкослойной хроматографии (дихлорметан/метанол = 18:1) с получением 3-гидрокси-3-метил-N-(6-метил-5-((2-(1-метил-1H--пиразол-4-ил)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (10 мг, выход 15 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 423 [M+1]⁺.

¹H NMR (400 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,93 (s, 1H), 8,37 (d, J = 5,7 Гц, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,01–7,85 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 7,19 (d, J = 2,4 Гц, 1H), 6,62 (dd, J = 5,7, 2,4 Гц, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,83–3,76 (m, 1H), 3,67–3,61 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,09–1,98 (m, 2H), 1,34 (s, 3H).

Пример 42. Получение 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(метиламино)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Этап 1. Получение трет-бутилметил (4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)карбамата

3-((2-хлорпиридин-4-ил)окси)-2-метил-6-нитропиридин (300 мг, 1,13 ммоль), трет-бутил метилкарбамат (225 мг, 1,70 ммоль), XPhos-Pd-G3 (30 мг)), BINAP (60 мг) и карбонат цезия (740 мг, 2,26 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при температуре 110 °C в течение 2 ч в атмосфере азота. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит, фильтрат концентрировали, а остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~40 % ЭА: ПЭ) с получением трет-бутилметил (4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)карбамата (320 мг, выход 78 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 361 [M+1]⁺.

Этап 2. Получение трет-бутил (4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил)карбамата

Трет-бутилметил (4-((2-метил-6-нитропиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)карбамат (320 мг, 0,89 ммоль) и 10 % палладий на углероде (50 мг) растворяли в метаноле (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч в атмосфере водорода. После завершения реакции, подтвержденного ЖХ-МС, реакционный раствор фильтровали через целит, фильтрат концентрировали, а остаток отделяли с помощью быстрой хроматографии на колонке силикагеля (0~40 % ЭА: ПЭ) с получением трет-бутил (4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил) карбамата (250 мг, 85 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 331 [M+1]⁺.

Этап 3. Получение трет-бутил (4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил)карбамата

Трифосген (133 мг, 0,45 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл) и добавляли раствор 3,3-диметилпирролидин-2-она (103 мг, 0,9 ммоль) и пиридина (0,3 мл) в дихлорметане (3 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 ч на ледяной бане. Затем этот раствор добавляли к раствору трет-бутил (4-((6-амино-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил)карбамата (100 мг, 0,3 ммоль) и пиридина (0,2 мл) в дихлорметане (5 мл) на ледяной бане. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем выливали в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над сульфатом натрия, концентрировали и разделяли с помощью колоночной хроматографии (0~75 % ЭА: PE) с получением трет-бутила (4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил)карбамата (60 мг, выход 43 %), ESI-МС m/z: 470 [M+H]⁺.

Этап 4. Получение 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(метиламино)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида

Трет-бутил (4-((6-(3,3-диметил-2-оксопирролидин-1-карбоксамидо)-2-метилпиридин-3-ил)окси)пиридин-2-ил)(метил)карбамат (60 мг, 0,13 ммоль) и трифторуксусную кислоту (2 мл) растворяли в дихлорметане (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После исчезновения исходных веществ, подтвержденного ЖХ-МС, полученный раствор концентрировали и отделяли с помощью быстрой обращенно-фазовой хроматографии на колонке силикагеля (0~50 % MeCN: H₂O) с получением 3,3-диметил-N-(6-метил-5-((2-(метиламино)пиридин-4-ил)окси)пиридин-2-ил)-2-оксопирролидин-1-карбоксамида (23,0 мг, выход 48 %). Масс-спектрометрия c ионизацией распылением в электрическом поле (ESI-МС, m/z): 370 [M+H]⁺.

¹H ЯМР (400 МГц, Хлороформ-d) δ 11,03 (s, 1H), 7,94 (d, J = 3,2 Гц, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 (d, J = 8,8 Гц, 1H), 6,12 (dd, J = 5,9, 2,1 Гц, 1H), 5,75 (d, J = 2,1 Гц, 1H), 4,71 (d, J = 5,3 Гц, 1H), 3,86 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 2,84 (d, J = 5,0 Гц, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,94 (t, J = 7,1 Гц, 2H), 1,27 (s, 6H).

Оценка в рамках биологического испытания

A. Биохимическое исследование киназной активности CSF-1R in vitro

В настоящем изобретении способность исследуемых веществ подавлять активность CSF-1R определяли с помощью системы анализа CSF-1R ADP-Glo. Эффект ингибирования, опосредованный исследуемым веществом, достигался за счет подавления продукции АДФ, обусловленной потреблением АТФ, а активность вещества оценивали с использованием набора ADP-Glo (Promega, № по каталогу V9101). Постановка эксперимента описана ниже:

Киназную реакцию в рамках настоящего изобретения проводили в 384-луночном планшете (PerkinElmer, № по каталогу 6007290). 3,95 нМ CSF-1R, 500 мкМ АТФ и 0,2 мг/мл полипептида (Poly (Glu4, Try1), Sigma, № по каталогу P0275) взвешивали и добавляли в каждую лунку.

затем в каждую лунку добавляли следующие реагенты для получения конечной реакционной системы: 40 мМ Трис, рН 7,5, 20 мМ MgCl₂, 0,01 % Тритон Х-100, 0,1 мг/мл БСА, 2,5 мМ ДТТ и 0,1 % ДМСО;

реакцию проводили при температуре 30 °C в течение 60 мин;

затем в систему для проведения киназной реакции добавляли равный объем стоп-раствора (ADP-Glo);

раствор после перемешивания инкубировали при температуре 25 °C в течение 60 мин, после чего киназную реакцию останавливали;

затем в каждую лунку добавляли двукратный объем проявляющего реагента;

раствор после перемешивания инкубировали при температуре 25 °C в течение 30 мин;

характерное для вещества значение IC₅₀ измеряли с использованием планшетного ридера (Tecan, M1000) и получали четырехпараметрическую кривую в программе Graphpad Prism. Ферментативные активности веществ в конкретных вариантах осуществления изобретения показаны в таблице 1.

B. Биохимическое исследование киназной активности KIT/PDGFRA in vitro

Получение 1-кратного киназного буфера и стоп-раствора

1.1 1-кратный киназный буфер: 50 мМ HEPES, pH 7,5, 0,0015 % Brij-35.

1.2 Стоп-раствор 100 мМ HEPES, pH 7,5, 0,015 % Brij-35, 0,2 % покрывающий реагент № 3, 50 мМ ЭДТА

Приготовление раствора вещества

Разведение раствора вещества

1) Конечная концентрация раствора вещества составляла 40 мкМ, а концентрация приготовленного маточного раствора была в 50 раз выше конечной концентрации, то есть 2 мМ.

2) 80 мкл 100%-ного ДМСО добавляли во вторую лунку 96-луночного планшета, а затем добавляли 20 мкл 10 мМ раствора вещества для получения 2 мМ раствора вещества. В другие лунки добавляли по 60 мкл 100%-ного ДМСО. Из второй лунки отбирали 20 мкл раствора и добавляли их в третью лунку, разведение в которой таким образом составляло 1:4. Подобную серию 4-кратных разведений проводили последовательно в общей сложности для 10 концентраций.

Перенос 5-кратного раствора вещества на реакционный планшет

1) Из каждой лунки вышеуказанного 96-луночного планшета отбирали 10 мкл раствора и добавляли их в другой 96-луночный планшет; кроме того, в каждую лунку нового планшета добавляли по 90 мкл киназного буфера.

2) Из вышеуказанного 96-луночного планшета отбирали 5 мкл раствора и добавляли их в 384-луночный реакционный планшет.

Киназная реакция

1) KIT/PDGFRA-киназу добавляли к 1-кратному киназному буферному раствору для получения 2,5-кратного киназного раствора.

2) FAM-меченный полипептид и АТФ добавляли к 1-кратному киназному буферному раствору для получения 2,5-кратного раствора субстрата.

3) 10 мкл 2,5-кратного раствора киназы добавляли в 384-луночный реакционный планшет, который уже содержал 5 мкл 5-кратного раствора вещества в 10%-ном ДМСО. Раствор после перемешивания инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин.

4) 10 мкл 2,5-кратного раствора субстрата добавляли в 384-луночный реакционный планшет.

5) Киназная реакция и ее остановка: раствор после перемешивания инкубировали при температуре 28 °C в течение определенного периода времени, после чего добавляли 25 мкл стоп-раствора для остановки реакции.

Считывание данных с помощью считывателя Caliper EZ Reader II

Расчет степени ингибирования в % (процента ингибирования) и значения IC₅₀

1) Данные по степени конверсии в % (проценту конверсии) копировали из считывателя Caliper EZ Reader.

2) Процент конверсии переводили в процент ингибирования с помощью следующей формулы, где max относится к проценту конверсии для контрольного раствора ДМСО, а min — к проценту конверсии для отрицательного контроля, не содержащего киназной активности.

Процент ингибирования = (макс – конверсия)/(макс – мин) × 100

3) Значение IC₅₀ определяли с помощью функции XLFit, встроенной в Excel версии 5.4.0.8: Формула для определения IC₅₀ методом аппроксимации:

Y=Нижнее знач. + (верхнее знач.-нижнее знач.)/(1+(IC₅₀/X) × HillSlope).

Ферментативные активности веществ в конкретных вариантах осуществления изобретения показаны в таблице 1.

C. Исследование пролиферации клеток CSF-1R

Функциональные эффекты веществ на пролиферацию клеток в рамках настоящего изобретения оценивали с помощью системы анализа Cell TiterGlo (CTG). Клетки миелолейкоза мышей M-NFS-60 (№ по каталогу CCBJ078) из Национального института контроля пищевых продуктов и лекарственных средств культивировали в инкубаторе в следующих условиях: RPMI 1640 (Gibco, № по каталогу 11875–119), 10%-ная эмбриональная телячья сыворотка (Gibco, 10099–141), человеческий колониестимулирующий фактор макрофагов M-CSF 10 нг/мл (R&D, № по каталогу MVN0915101), 37 °C и 5% СО₂. Поскольку АТФ является показателем метаболизма жизнеспособных клеток, реагент CTG (Promega, № G7573) может использоваться в качестве гомогенного метода определения числа жизнеспособных клеток в культуре путем количественного определения АТФ. Поэтому опосредованное исследуемым веществом ингибирование пролиферации/выживаемости клеток оценивали путем количественного определения АТФ в клетках. Методика эксперимента описана ниже:

Клетки высевали в 96-луночный планшет, обработанный средой для тканевой культуры (Costar № 3904), при плотности 5000 клеток/лунка/80 мкл свежей культуральной среды;

Через 24 ч в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей исследуемое вещество в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

Затем в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей M-CSF в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

эффект дозы оценивали, тестируя серию 3-кратных разведений исследуемого вещества;

после инкубирования клеток в течение 3 дней при температуре 37 °C и 5 % CO₂ количественно определяли степень ингибирования выживаемости клеток, для чего добавляли 50 мкл CTG и проводили люминесцентный анализ;

концентрацию вещества, при которой степень ингибирования составляла 50% от максимальной (IC₅₀), и концентрацию вещества, при которой абсолютное ингибирование составляло 50% от максимального (Абс. IC₅₀), измеряли с помощью планшетного считывателя (M1000, Tecan) и аппроксимации четырехпараметрической кривой в программе Graphpad Prism 7. Жизнеспособность клеток для веществ в конкретных вариантах осуществления изобретения показана в таблице 1.

D. Изучение пролиферации клеток, связанной с CSF-1R

Функциональные эффекты исследуемых веществ на пролиферацию клеток в рамках настоящего изобретения оценивали с использованием системы анализа Cell TiterGlo (CTG), а для определения селективности вещества оценивали его эффекты на пролиферацию различных клеток. В экспериментальных исследованиях клетки мегакариобластного лейкоза человека M-07eчеловека (№ по каталогу CBP60791) из компании Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd. культивировали в инкубаторе в следующих условиях: RPMI 1640 (Gibco, № по каталогу 11875–119), 20%-я эмбриональная телячья сыворотка (Gibco, 10099–141), человеческие гранулоцитарный макрофагальный колониестимулирующий фактор GM-CSF 10 нг/мл (R&D, № по каталогу 215-GM-010), 37 °C и 5 % СО₂; клетки острого миелобластного лейкоза человека Kasumi-1 (№ по каталогу CBP60524) культивировали в инкубаторе в следующих условиях: RPMI 1640 (Gibco, № по каталогу 11875–119), 20%-ная эмбриональная телячья сыворотка (Gibco, 10099–141), 37 °C и 5 % CO₂; клетки немелкоклеточной карциномы легкого человека NCI-H1703 (№ по каталогу CBP60115) культивировали в инкубаторе в следующих условиях: RPMI 1640 (Gibco, № по каталогу 11875–119), 10%-ная эмбриональная телячья сыворотка (Gibco, 10099–141), 37 °C и 5 % CO₂; клетки острого моноцитарного лейкоза человека MV-4–11 (№ по каталогу CBP60522) культивировали в инкубаторе в следующих условиях: IMDM (Invitrogen, № по каталогу 12440053), 20%-ная эмбриональная телячья сыворотка (Gibco, 10099–141), 37 °C и 5 % CO₂. Поскольку АТФ является показателем метаболизма жизнеспособных клеток, реагент CTG (Promega, № G7573) может использоваться в качестве гомогенного метода определения числа жизнеспособных клеток в культуре путем количественного определения АТФ. Поэтому опосредованное исследуемым веществом ингибирование пролиферации/выживаемости клеток оценивали путем количественного определения содержания АТФ в клетках. Методика эксперимента описана ниже. Жизнеспособность клеток для веществ в конкретных вариантах осуществления изобретения показана в таблице 1.

I) M-07e, клетки мегакариобластного лейкоза человека (цитомегалические клетки):

Клетки высевали в 96-луночный планшет, обработанный средой для тканевой культуры (Costar № 3904), при плотности 3500 клеток/лунка/80 мкл свежей культуральной среды, и культивировали в течение 24 ч;

на следующий день в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей исследуемое вещество в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

затем в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей рекомбинантный фактор стволовых клеток (SCF) человека (R&D, № по каталогу 7466-SC-010) в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

эффект дозы оценивали, тестируя серию 4-кратных разведений вещества начиная с 18 мкМ;

после инкубирования клеток в течение 3 дней при температуре 37°C и 5 % CO₂ количественно определяли степень ингибирования выживаемости клеток, для чего добавляли 50 мкл CTG и проводили люминесцентный анализ;

концентрацию вещества, при которой степень ингибирования составляла 50% от максимальной (IC₅₀), и концентрацию вещества, при которой абсолютное ингибирование составляло 50% от максимального (Абс. IC₅₀), измеряли с помощью планшетного считывателя (M1000, Tecan) и аппроксимации четырехпараметрической кривой в программе Graphpad Prism 7.

II) NCI-H1703, клетки немелкоклеточного плоскоклеточного рака легкого человека

Клетки инокулировали в 96-луночный планшет, обработанный средой для тканевой культуры (Costar № 3904), при плотности 5000 клеток/лунка/90 мкл свежей культуральной среды, и культивировали в течение 24 ч;

на следующий день в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей исследуемое вещество в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

эффект дозы оценивали, тестируя серию 3-кратных разведений вещества начиная с 18 мкМ;

после инкубирования клеток в течение 3 дней при температуре 37 °C и 5 % CO₂ количественно определяли степень ингибирования выживаемости клеток, для чего добавляли 50 мкл CTG и проводили люминесцентный анализ;

концентрацию вещества, при которой степень ингибирования составляла 50% от максимальной (IC₅₀), и концентрацию вещества, при которой абсолютное ингибирование составляло 50% от максимального (Абс. IC₅₀), измеряли с помощью планшетного считывателя (M1000, Tecan) и аппроксимации четырехпараметрической кривой в программе Graphpad Prism 7.

III) МВ-4–11, клетки острого моноцитарного лейкоза человека

Клетки высевали в 96-луночный планшет, обработанный средой для тканевой культуры (Costar № 3904), при плотности 5000 клеток/лунка/90 мкл свежей культуральной среды, и культивировали в течение 24 ч;

на следующий день в каждую лунку добавляли 10 мкл культуральной среды, содержащей исследуемое вещество в концентрации, превышавшей конечную в 10 раз;

эффект дозы оценивали, тестируя серию 3-кратных разведений вещества начиная с 18 мкМ;

после инкубирования клеток в течение 3 дней при температуре 37 °C и 5 % CO₂ количественно определяли степень ингибирования выживаемости клеток, для чего добавляли 50 мкл CTG и проводили люминесцентный анализ;

концентрацию вещества, при которой степень ингибирования составляла 50% от максимальной (IC₅₀), и концентрацию вещества, при которой абсолютное ингибирование составляло 50% от максимального (Абс. IC₅₀), измеряли с помощью планшетного считывателя (M1000, Tecan) и аппроксимации четырехпараметрической кривой в программе Graphpad Prism 7.

Таблица 1. Результаты экспериментов по определению эффектов на ферментативную активность и выживаемость клеток

Номер примера	Эффект на ферментативную активность	Эффект на выживаемость клеток
CSF-1R IC50 (нM)	KIT IC50 (нM)	PDGFRA IC50 (нM)	CSF-1R IC50 (нM)	CSF-1R Абс. IC50 (нM)	KIT IC50 (нM)	FLT3 IC50 (нM)	PDGFRA IC50 (нM)
1	19,48*	76,98*	1399,21*	25,0*	24,1*	1060,9*	5555,6*	2865,9*
2	14,44	59,81	435,47	26,3*	23,1*	158,1	6000,0	18 000,0
3	228,80	НИ	НИ	666,7	687,0	НИ	НИ	НИ
4	42,85	НИ	НИ	216,5	212,7	НИ	НИ	НИ
5	54,74	НИ	НИ	454,4	333,5	НИ	НИ	НИ
6	25,76*	166,96*	2453,60*	42,9*	36,6*	1668,8*	9000,0*	6000,0*
7	72,51	НИ	НИ	222,3	203,2	НИ	НИ	НИ
8	57,95	НИ	НИ	148,2	110,2	НИ	НИ	НИ
9	80,21	НИ	НИ	216,5	192,8	НИ	НИ	НИ
10	56,29*	475,96	13065,84	104,4*	139,9*	4898,8*	18 000,0	6000,0
11	21,39	НИ	НИ	43,5	35,5	>1125,0	>6000,0	>2000,0
12	71,72	НИ	НИ	158,5	133,5	НИ	НИ	НИ
13	99,70	НИ	НИ	263,2	245,2	НИ	НИ	НИ
14	46,42	НИ	НИ	117,6	114,7	НИ	НИ	НИ
15	20,69	НИ	НИ	64,4	38,7	>1125,0	>6000,0	>6000,0
16	230,00	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ
17	101,00	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ
18	НИ	НИ	НИ	125,0	113,7	НИ	НИ	НИ
19	176,40	НИ	НИ	644,5	646,8	НИ	НИ	НИ
20	273,20	НИ	НИ	391,9	298,4	НИ	НИ	НИ
21	59,89	НИ	НИ	45,2*	31,2*	727,2	>2000,0	>6000,0
22	248,95*	НИ	НИ	500,0	500,0	НИ	НИ	НИ
23	83,02	НИ	НИ	620,3*	383,9*	НИ	НИ	НИ
24	56,58	НИ	НИ	220,6	163,7	НИ	НИ	НИ
25	1118,00	НИ	НИ	1923,0*	1986,5*	НИ	НИ	НИ
26	75,23	НИ	НИ	161,0	156,6	НИ	НИ	НИ
27	135,30	НИ	НИ	486,8	441,1	НИ	НИ	НИ
28	24,21	8,48	107,26	35,7*	31,9*	940,4*	10000,0*	9528,5*
29	52,18	92,51	931,12	76,3	75,1	>2000,0	>18 000,0	>6000,0
30	98,33	НИ	НИ	1376,7*	1155,3*	НИ	НИ	НИ
31	8,45	НИ	НИ	19,2*	19,4*	190,1	2983,0	561,3
32	324,10	НИ	НИ	666,7	781,6	НИ	НИ	НИ
33	19,85	НИ	НИ	41,9*	40,3*	534,7	>6000,0	>6000,0
34	51,70	НИ	НИ	21,3*	21,5*	666,7	>2000,0	1327,0
35	25,72	НИ	НИ	23,3*	21,2*	261,7	>6000,0	>2000,0
36	НИ	НИ	НИ	500,0	726,8	НИ	НИ	НИ
37	207,30	НИ	НИ	141,0	140,2	НИ	НИ	НИ
38	1472,00	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ	НИ
39	20,20	НИ	НИ	48,3	35,0	НИ	НИ	НИ
40	7,54	НИ	НИ	31,4	27,6	НИ	НИ	НИ
41	444,60	НИ	НИ	>2000,0	>2000,0	>18 000,0	>18 000,0	>18 000,0
42	2280,00	НИ	НИ	>2000,0	>2000,0	НИ	НИ	НИ
Примечания	1. НИ — не изучено, то есть объект еще не был обнаружен. 2. Данные, помеченные значком «*» в правом верхнем углу, представляют собой средние значения результатов нескольких испытаний для веществ, являющихся вариантами осуществления настоящего изобретения.

На основе данных по ферментативной активности соединений, представляющих собой варианты осуществления настоящего изобретения, можно сделать вывод о том, что вещества в рамках настоящего изобретения способны в значительной степени подавлять активность киназы CSF-1R. На основе данных по клеточной активности соединений, представляющих собой варианты осуществления настоящего изобретения, можно сделать вывод о том, что вещества в рамках настоящего изобретения способны в значительной степени подавлять пролиферацию клеток миелолейкоза мышей M-NFS-60, которая зависит от передачи пролиферативных сигналов, опосредованной CSF-1R. Кроме того, как показывают приведенные выше экспериментальные результаты, вещества в рамках настоящего изобретения обладают выраженной селективностью в отношении KIT, FLT3 и PDGFRA и, как ожидается, на их основе будут разработаны ингибиторы CSF-1R нового поколения, обладающие высокой селективностью, которые будут пригодны для клинического применения.

Все документы, упомянутые в настоящем изобретении, включены посредством ссылки, так же как каждый документ цитируется отдельно в виде ссылки. Кроме того, следует понимать, что специалисты в данной области, ознакомившись с вышеизложенными идеями настоящего изобретения, могут внести различные модификации или изменения, и эти эквивалентные формы также входят в объем формулы изобретения.

1. Соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль:

где

X₁ выбран из -О- или -СН₂-;

Х₂ выбран из связи, -О- или -СН₂-;

R₁ и R₂ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, пропила, фенилметокси, и метоксиэтила,

или R₁ и R₂, вместе с атомом углерода, непосредственно присоединенным к ним, образуют С_3-6 циклоалкил;

R₃ выбран из группы, состоящей из водорода, метила и этила;

R₄ выбран из 5-8-членного гетероарила или -NR₁₄R₁₅, где указанный 5-8-членный гетероарил выбран из следующих структур:

где каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C_1-4 алкила, С_3-8 циклоалкила и 3-8-членного гетероциклила; вышеуказанные группы в свою очередь опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С_1-4 алкила, 3-8-членного гетероциклила и С_0-4алкил-OR₁₂;

каждый R₁₇ независимо выбран из С_1-4 алкила,

каждый R₁₂ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и C_1-8 алкила;

R₁₄ и R₁₅ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и C_1-8 алкила;

Z₅ представляет собой СН или N; если не указано иное, «гетероциклил» содержит 1-2 гетероатома, выбранных из азота или кислорода.

2. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где каждый R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из водорода, С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкила и 3-6-членного гетероциклила; вышеуказанные группы опционально замещены одним или несколькими дополнительными заместителями, выбранными из группы, состоящей из дейтерия, С_1-4 алкила, -С_0-4алкил-O-R₁₂;

каждый R₁₇ независимо выбран из группы, состоящей из метила, этила и изопропила;

где R₁₂ соответствует определению в п. 1.

3. Соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемая соль согласно любому из пп. 1-2, где соединение выбрано из следующих соединений:

4. Способ получения соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по пп. 1-3, включающий следующие стадии: соединение формулы (IIa) синтезируют посредством реакции конденсации соединения формулы (Ia) и соединения формулы (Ib), причем уравнение реакции выглядит следующим образом:

где X выбран хлора или брома;

X₁, Х₂, Z₅, R₁, R₂, R₃ и R₄ соответствуют определениям в п. 1.

5. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназной активности рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R), включающая соединение формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-3, а также фармацевтически приемлемый носитель.

6. Применение соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или нейродегенеративного заболевания.

7. Применение соединения формулы (IIa) или фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 для получения лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака в костях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, солидной опухоли, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболевания, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза.

8. Применение по п. 7 для получения лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, множественной миеломы, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания или метастатического рака в костях.

9. Применение соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 в качестве лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или нейродегенеративного заболевания.

10. Применение соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3 в качестве лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака в костях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, солидных опухолей, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболевания, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза.

11. Применение по п. 10 в качестве лекарственного средства для лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака молочной железы, рака шейки матки, глиобластомы, множественной миеломы, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания или метастатического рака в костях.

12. Способ лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) ракового заболевания, опухоли, аутоиммунного заболевания, метаболического заболевания или метастатического заболевания, где указанный способ включает введение пациенту соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3.

13. Способ лечения ассоциированного с активностью рецептора колониестимулирующего фактора 1 (CSF-1R) рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легкого, рака молочной железы, рака почки, рака печени, рака шейки матки, метастатического рака в костях, папиллярного рака щитовидной железы, немелкоклеточного рака легкого, рака толстой кишки, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта, солидной опухоли, меланомы, мезотелиомы, глиобластомы, остеосаркомы, множественной миеломы, гиперпролиферативного заболевания, метаболического заболевания, нейродегенеративного заболевания, миелопролиферативного заболевания, лейкоза, ревматического артрита, ревматоидного артрита, остеоартрита, рассеянного склероза, аутоиммунного нефрита, волчанки, болезни Крона, бронхиальной астмы, хронической обструктивной болезни легких, остеопороза, гиперэозинофильного синдрома, мастоцитоза или тучноклеточного лейкоза, где указанный способ включает введение пациенту соединения формулы (IIa) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-3.