Метиловый эфир 2-{ 3-[2-(9н-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил2-2фуранилиден} уксусной кислоты, обладающий противомикробной активностью

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным производным 2-метиленфуранов, а именно к метиловому эфиру 2-{3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден}уксусной кислоты формулы 1. Технический результат: обнаружено соединение, обладающее выраженной противомикробной активностью, а также низкой токсичностью. 3 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса 2-метиленфуранов, а именно к метиловому эфиру 2-{3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден} уксусной кислоты формулы 1:

обладающего противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве лекарственного средства с противомикробными свойствами.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является Метил 2-(3-оксо-5-фенилфуран-2(3Н)-илиден)ацетат 2, обладающий противомикробной активностью [Химико-фармацевтический журнал, 25, №12 С. 43-47] формулы:

Приведены данные по противомикробной активности соединения 2:

Эталоном сравнения был выбран фенилсалицилат формулы:

который широко применяется в лечебной практике, и являются аналогами по действию [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Новая волна», 2010. - с. 472].

Задачей изобретения является поиск в ряду производных 2-метилен-5-фенилфуран-3(2Н)-онов веществ с выраженным противомикробным и действием, и низкой токсичностью.

Поставленная задача достигается получением метилового эфира 2-{3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден} уксусной кислоты, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое соединение 1 синтезируют взаимодействием (Е)-3-((9Н-флуорен-9-илиден)гидразоно)-5-фенилфуран-2(3Н)-она с метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана и последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Пример 1. Метиловый эфир 2-{3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден}уксусной кислоты (1). Смесь 3.5 г. (0.01 моль) соединения (3) и 3.34 г. (0.01 моль) метоксикарбонилметилентрифенилфосфорана непрерывно перемешивали в 20 мл. безводного толуола при температуре 15-20°С. в течение 5 ч. Реакционную смесь выдерживали 24 часа при 20-25°С. Смесь охлаждали до 0°С, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из безводного толуола. Выход 3.12 г (77%), красные кристаллы, т. пл. 160-161. °С (толуол). ИК спектр, ν, см^-1: 1730 (СООМе), 1672, 1608, 1597 (C=N, С=С). Спектр ЯМР ¹Н, δ, м.д.: 3.89 с (3Н, ОМе), 6.41 с, 6.93 с (2Н, СН), 7.6 м (13Н, аром.). Найдено, %: С 76.85; Н 4.44; N 6.87. C₂₆H₁₈N₂O₃. Вычислено, %: С 76.83; Н 4.46; N 6.89

Полученное соединение 1 представляет собой красное кристаллическое вещество, растворимое в хлороформе, толуоле, ацетоне, не растворимое в воде и гексане.

Пример 2. Определение антимикробной активности проводили методом двукратных серийных разведений [Першин Г.Н. «Методы экспериментальной химиотерапии, 1971, с. 109] на музейных тест - культурах: Staphylococcus aurous, штамм 906; Escherichia coli, штамм 1257 (ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», г. Москва). В опытах использовали 18 часовые агаровые тест - культуры (5*10⁵ микробных тел в 1 мл среды). Для исследования брали растворы соединения 1 в диметилформамиде (ДМФА). Максимальная из испытанных концентраций была 1000 мкг/мл. Пробирки инкубировали при 37°С с последующим высевом через 20 часов и 7 суток в пробирки со скошенным мясопептонным агаром. Учет результатов проводили по наличию и характерному росту культур микроорганизмов на питательной среде.

Пример 3. Острую токсичность (ЛД₅₀, мг/мл) соединения 1 определяли по методу Г.Н. Першина [Першин Г.Н. Методы экспериментальной химиотерапии // М., С. 100, 109-117 (1971)]. Соединение 1 вводили внутрибрюшинно белым мышам массой 16-18 г в виде взвеси в 2% крахмальной слизи и наблюдали за поведением и гибелью животных в течение 10 суток. Для исследуемого соединения 1 ЛД₅₀ составляет >1500 мг/кг.

Согласно классификации токсичности препаратов, соединение 1 относятся к V классу практически нетоксичных препаратов [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов при однократном воздействии: Справочник. М., 1977. - с. 196].

Противомикробная активность соединения 1.

Как видно из таблицы, заявляемое соединение 1 превышает по противомикробной активности препарат сравнения (Фенилсалицилат) по отношению к St. aureus и Е. coli. Таким образом, метиловый эфир - {3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден}уксусной кислоты 1 проявляет более высокую активность по сравнению с аналогом (2), что делает возможным использовать его для создания новых лекарственных средств. Кроме того, заявляемое соединение не проявляет острую токсичность.

Метиловый эфир 2-{3-[2-(9H-флуорен-9-илиден)гидразоно]-5-фенил-2-фуранилиден} уксусной кислоты:

,

обладающий противомикробной активностью.