Способ и изделие для облегчения перехода курильщиков на изделие для нагревания табака или электронные сигареты

Группа изобретений относится к сигарете с очень низким содержанием никотина, комплекту для перевода курильщика обычных сигарет на использование устройства нагревания табака (варианты) и способу перевода курильщика обычных сигарет на аэрозольное устройство. Сигарета с очень низким содержанием никотина содержит смешанный наполнитель из табака с низким содержанием никотина и Cannabis sativa с очень низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), а также по меньшей мере 1,0 мг каннабиноидов. Cannabis sativa с очень низким содержанием THC включает любое из цветов растения Cannabis sativa, листьев растения Cannabis sativa и восстановленного каннабиса, содержащего цветы, листья или стебли растения Cannabis sativa. Содержание Cannabis sativa с очень низким содержанием THC в сигарете с очень низким содержанием никотина составляет по меньшей мере 2 мг, при этом содержание никотина в сигарете с очень низким содержанием никотина равно 2,0 мг или менее и при этом совокупное содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) в Cannabis sativa с очень низким содержанием THC в сигарете с очень низким содержанием никотина равно 1,25 мг/г или менее. Обеспечивается значительное снижение содержания большинства токсичных веществ и оказание помощи курильщику в переходе с обычных табачных сигарет или на электронные сигареты, или на устройство нагревания табака. 4 н. и 3 з.п. ф-лы, 7 ил.

 

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Область изобретения

[1] Настоящее изобретение относится к табачным изделиям, включая связанные методику, устройства и составы.

2. Описание уровня техники

[2] В связи с тем, что табак сгорает, сигареты являются наиболее опасным табачным изделием во всем спектре опасных для здоровья табачных и никотиновых изделий, а медицинский никотин, такой как никотиновый пластырь, является наименее опасным. Табачный дым представляет собой сложную смесь из более чем 5000 компонентов дыма, которые связаны с частицами или являются свободными в газовой фазе. Температура горящего конуса на кончике сигареты при затяжках курильщика может достигать более 800°C. Подавляющее большинство из более чем одного миллиарда потребителей табака во всем мире курят горючие сигареты.

[3] Фактически существуют две стратегии государственной политики по снижению вреда, причиняемого курением. Первая стратегия заключается во внедрении политики, которая побуждает отказаться от курения. Несмотря на то, что отказ от курения приносит наибольшую пользу для здоровья, прекращение курения представляет собой трудную задачу и большой процент курильщиков не желает бросать курить. Поэтому, в сочетании с политикой, поощряющей отказ от курения, вторая стратегия по снижению вреда, причиняемого курением, заключается во внедрении стратегий снижения вреда от курения. К ним относятся политики, которые побуждают курильщиков переходить с сигарет на менее опасные табачные изделия. Цель заключается в переводе как можно большего числа курильщиков горючих сигарет на менее опасные табачные или никотиновые изделия в направлении противоположного конца спектра опасности для здоровья. Например, Швеция имеет один из самых низких показателей распространенности курения в Европе. За последние десятилетия употребление снюса в Швеции росло, тогда как распространенность курения сократилась, частично благодаря политике борьбы с курением, например очень высоких налогов на сигареты. Перевод курильщиков на снюс в других странах не был столь же успешным. Если только он не используется в качестве дополнения к сигаретам, курильщикам трудно перейти исключительно на бездымное табачное изделие, из которого не нужно вдыхать, такое как снюс. Хотя полное прекращение употребления табака является золотым стандартом для снижения рисков для здоровья отдельных курильщиков и вреда, связанного с курением, на уровне населения, многие чиновники в сфере здравоохранения выступают за политику снижения вреда от табака в сочетании с усилиями по прекращению курения.

[4] Электронные сигареты (е-сигареты) были выведены на китайский рынок в 2004 году и обычно считаются менее вредными, чем горючие сигареты. Электронные сигареты превращают никотинсодержащую жидкость (жидкость для электронных сигарет) в аэрозоль. Хотя электронные сигареты приобрели популярность, продажи электронных сигарет составляют небольшую долю от продаж сигарет во всем мире. Несмотря на то, что табачная отрасль вложила огромные ресурсы в маркетинг электронных сигарет, а некоторые из представителей сообщества по контролю за табачными изделиями публично поддержали электронные сигареты, темп восприятия электронных сигарет курильщиками обычных сигарет является разочаровывающим и намного более низким, чем изначально ожидали аналитики табачной отрасли. Такой низкий темп восприятия в основном обусловлен тем, что электронные сигареты менее удовлетворяют курильщиков по сравнению с обычными сигаретами. Две основные причины снижения удовлетворенности заключается в том, что никотин в парах электронных сигарет обычно не всасывается настолько хорошо в легкие, а электронные сигареты не включают в себя лист табака, восстановленный табак или целые экстракции листа табака. Единственная значимая табачная фракция в паре электронных сигарет - это никотин. Таким образом, электронные сигареты, как правило, являются менее удовлетворительными для курильщиков обычных сигарет, чем они являются для людей, которые не являются такими курильщиками. Например, молодые люди, которые никогда не курили или почти не курили обычные сигареты, находят электронные сигареты более удовлетворительными, чем курильщики обычных сигарет. Электронные сигареты, которые оказываются наиболее близкими к обычным сигаретам с точки зрения удовлетворения, представляют собой электронные сигареты, которые включают в себя жидкости для электронных сигарет, содержащие никотиновую соль и органическую кислоту.

[5] Табачный дым содержит и другие активные соединения помимо никотина. Например, и самое главное, ингибиторы моноаминоксидазы (MAO). Сочетание никотина и ингибиторов MAO в табачном дыме приводит к тому, что обычные сигареты являются более удовлетворительными для курильщиков, чем электронные сигареты или медицинские никотиновые изделия. См. Lanteri et al. 2009, J. Neurosci., 28 января; 29(4):987-997 и Hogg 2016, Nicotine Tob Res. май; 18(5):509-23. Более того, никотин, ингибиторы MAO и другие табачные соединения переносятся на ультрамелких частицах на основе углерода (<100 нм в диаметре), которые легко абсорбируются легкими, тем самым обеспечивая эффективность доставки этих соединений курильщику. Виртуальные мгновенные эффекты вдыхания табачного дыма, включая комбинацию никотина и ингибиторов МАО, затрудняют курильщикам переход исключительно на электронные сигареты, бездымные табачные изделия или медицинские никотиновые изделия.

[6] После признания ограниченного потенциала электронных сигарет и в попытке уменьшить вред, причиняемый курением, в табачной промышленности в течение последних нескольких лет интенсивно разрабатывали устройства для нагревания табака без сжигания. Как видно из названия, табак в устройствах для нагревания табака без сжигания не сжигается, а нагревается до температуры приблизительно 350°C с образованием аэрозоля для вдыхания, что отличается от электронных сигарет, в которых превращают в аэрозоль никотинсодержащую жидкость (жидкость для электронных сигарет). Устройства для нагревания табака без сжигания доставляют никотин и другие табачные соединения, подобные традиционным сигаретам, и имеют вкусы и ароматы, которые более знакомы курильщикам, по сравнению с электронными сигаретами. Примеры изделий для нагревания табака без сжигания, также известных как устройства нагревания табака, изделия для нагревания табака и системы нагревания табака, включают в себя Glo® от «British American Tobacco», IQOS® от «Philip Morris Product» и Ploom® от «Japan Tobacco International». Курильщики обычных сигарет обычно оценивают устройства нагревания табака выше, чем электронные сигареты.

[7] В аэрозоле, производимом устройствами нагревания табака, значительно меньше токсичных веществ по сравнению с дымом, производимым горючими сигаретами. Например, аэрозоль в Glo от «British American Tobacco» производит на примерно 90 процентов меньше токсичных веществ, чем дым от стандартной эталонной сигареты 3R4F (приблизительно 9 мг смолы), в отношении 9 типов вредных компонентов, содержание которых Всемирная организация здравоохранения рекомендует сократить (4-(N-нитрозометиламино)-1-(3-пиридил)-1-бутанон (NNK), N’-нитрозонорникотин (NNN), ацетальдегид, акролеин, бензол, бензо[а]пирен, 1,3-бутадиен, моноокись углерода и формальдегид). См. Burns et al. 2008, «Tobacco Control», 17:132-141. Аэрозоль, производимый электронными сигаретами, обычно имеет еще меньше токсичных веществ, чем аэрозоль, производимый устройствами нагревания табака, поскольку жидкости для электронных сигарет, как правило, содержат никотин, воду, ароматизаторы, увлажнители и обычно не содержат другие табачные фракции. Из-за значительного снижения содержания большинства токсичных веществ, если курильщик переходит на электронную сигарету или устройство нагревания табака, воздействие токсичных веществ на курильщика снижается, и существует вероятность, что также снизится и риск возникновения заболеваний, связанных с потреблением табака. Соответственно, ключом к снижению вреда на уровне населения является переход значительного числа курильщиков на электронные сигареты или устройства нагревания табака. Этого можно достичь быстрее, увеличив темп восприятия электронных сигарет и устройств нагревания табака среди нынешних курильщиков сигарет.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[8] Варианты осуществления настоящего изобретения предоставляют табачные изделия, в том числе связанные методику, устройства и составы для перевода курильщика сигарет на аэрозольное устройство.

[9] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрен способ перевода курильщика обычных сигарет на аэрозольное устройство, способ включает: предоставление курильщику переходного комплекта, содержащего запас сигарет с очень низким содержанием никотина, аэрозольное устройство и информацию и рекомендации по использованию указанных сигарет и аэрозольного устройства в течение переходного периода, где запас сигарет с очень низким содержанием никотина составляет по меньшей мере 20 процентов от числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженные на число дней в переходном периоде; при этом сигареты с очень низким содержанием никотина содержат количество никотина, примерно равное или меньшее 2,0 мг на сигарету; при этом переходный период составляет менее 85 дней; и при этом информация и рекомендации включают следующее: инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение обычных сигарет в первый момент времени, начинающий переходный период, и после первого момента времени курить сигареты с очень низким содержанием никотина из запаса сигарет с очень низким содержанием никотина без ограничения в течение переходного периода; рекомендации или инструкции о том, что, когда курильщик испытывает чрезвычайно сильную тягу к обычной сигарете, необходимо использовать аэрозольное устройство без ограничения во второй момент времени; рекомендации или инструкции о том, что после второго момента времени до конца переходного периода курильщик также может курить сигареты с очень низким содержанием никотина без ограничения; и рекомендации или инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение сигарет с очень низким содержанием никотина в конце переходного периода и продолжать курить аэрозольное устройство.

[10] В способе аэрозольное устройство может включать в себя устройство нагревания табака и запас табачных палочек, где запас табачных палочек приблизительно равен числу обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженному на число дней в переходном периоде, и при этом каждая табачная палочка содержит по меньшей мере 2,0 мг никотина на табачную палочку.

[11] В способе аэрозольное устройство может включать в себя электронные сигареты, где электронные сигареты содержат перезаряжаемое устройство и запас картриджей с жидкостью для электронных сигарет, при этом запас картриджей с жидкостью для электронных сигарет приблизительно равен произведению числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, и числа дней в переходном периоде, разделенному на 20, и при этом каждый картридж с жидкостью для электронных сигарет содержит по меньшей мере 0,10 мл никотина по объему.

[12] В способе аэрозольное устройство может включать в себя табачные нагревательные стержни, где запас табачных нагревательных стержней приблизительно равен числу обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженному на число дней в переходном периоде, и при этом каждый табачный нагревательный стержень содержит по меньшей мере 2,0 мг никотина.

[13] В способе информацию и рекомендации предоставляют курильщику посредством смартфона, смарт-часов или сотового телефона.

[14] В соответствии с одним аспектом варианта осуществления предусмотрен способ перевода курильщика с двойного использования обычных сигарет и аэрозольного устройства на или исключительное использование аэрозольного устройства, или модификацию указанного двойного использования путем уменьшения числа выкуриваемых сигарет и увеличения использования аэрозольного устройства, способ включает: предоставление курильщику переходного комплекта, содержащего запас сигарет с очень низким содержанием никотина, аэрозольное устройство и информацию и рекомендации по использованию сигарет с очень низким содержанием никотина и аэрозольного устройства в течение переходного периода, где запас сигарет с очень низким содержанием никотина составляет по меньшей мере 20 процентов от числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженные на число дней в переходном периоде; при этом сигареты с очень низким содержанием никотина содержат количество никотина, примерно равное или меньшее 2,0 мг никотина на сигарету; при этом переходный период составляет менее 85 дней; при этом информация и рекомендации включают следующее: инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение обычных сигарет в первый момент времени, начинающий переходный период, и после первого момента времени курить сигареты с очень низким содержанием никотина из запаса сигарет с очень низким содержанием никотина без ограничения в течение переходного периода; рекомендации или инструкции о том, чтобы также использовать аэрозольное устройство без ограничения после первого момента времени; и рекомендации или инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение сигарет с очень низким содержанием никотина в конце переходного периода и продолжать использовать аэрозольное устройство.

[15] В способе аэрозольное устройство может включать в себя устройство нагревания табака и запас табачных палочек, где запас табачных палочек приблизительно равен числу обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженному на число дней в переходном периоде, и при этом каждая табачная палочка содержит по меньшей мере 2,0 мг никотина на табачную палочку.

[16] В способе аэрозольное устройство может включать в себя электронные сигареты, где электронные сигареты содержат перезаряжаемое устройство и запас картриджей с жидкостью для электронных сигарет, при этом запас картриджей с жидкостью для электронных сигарет приблизительно равен произведению числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, и числа дней в переходном периоде, разделенному на 20, и при этом каждый картридж с жидкостью для электронных сигарет содержит по меньшей мере 0,10 мл никотина по объему.

[17] В способе аэрозольное устройство может включать в себя табачные нагревательные стержни, где запас табачных нагревательных стержней приблизительно равен числу обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженному на число дней в переходном периоде, и при этом каждый табачный нагревательный стержень содержит по меньшей мере 2,0 мг никотина.

[18] В способе информацию и рекомендации предоставляют курильщику посредством смартфона, смарт-часов или сотового телефона.

[19] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрена сигарета с очень низким содержанием никотина, содержащая ровно 2,0 мг или менее никотина на сигарету и более 0,25 мг анатабина на сигарету.

[20] Сигарета с очень низким содержанием никотина может содержать по меньшей мере 0,10 мг анабазина на сигарету.

[21] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрена сигарета с очень низким содержанием никотина, содержащая ровно 2,0 мг или менее никотина на сигарету и более 0,10 мг анабазина на сигарету.

[22] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрен комплект для перевода курильщика обычных сигарет с курения указанных сигарет на использование аэрозольного устройства в течение переходного периода, составляющего менее 85 дней, указанный комплект содержит одно или более отделений, содержащих сигареты с очень низким содержанием никотина, аэрозольное устройство и информацию и рекомендации, где число сигарет с очень низким содержанием никотина основано на уровне потребления обычных сигарет курильщиком и способе перевода курильщика с курения указанных сигарет на использование указанного аэрозольного устройства, применяемом в соответствии с информацией и рекомендациями, причем каждая из сигарет с очень низким содержанием никотина содержит количество никотина, равное или меньшее 2,0 мг на сигарету, и при этом информация и рекомендации включают инструкции о том, как курильщик использует сигареты с очень низким содержанием никотина и аэрозольное устройство, для перевода курильщика с сигарет на аэрозольное устройство.

[23] В комплекте аэрозольное устройство может включать в себя устройство нагревания табака и запас табачных палочек, где запас табачных палочек приблизительно равен числу обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженному на число дней в переходном периоде, и при этом табачные палочки содержат по меньшей мере 2,0 мг никотина на табачную палочку.

[24] В комплекте аэрозольное устройство может включать в себя электронные сигареты и электронные сигареты содержат перезаряжаемое устройство и картриджи с жидкостью для электронных сигарет, при этом запас картриджей с жидкостью для электронных сигарет приблизительно равен произведению числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, и числа дней в переходном периоде, разделенному на 20, и при этом каждый картридж с жидкостью для электронных сигарет содержит по меньшей мере 0,10 мл никотина по объему.

[25] В комплекте каждая из сигарет с очень низким содержанием никотина содержит по меньшей мере 1,0 мг каннабиноидов.

[26] В комплекте каждая из сигарет с очень низким содержанием никотина содержит по меньшей мере 2,0 мг восстановленного каннабиса.

[27] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрена сигарета, содержащая табак с низким содержанием никотина и шишки конопли с очень низким содержанием THCA/THC, где содержание никотина в сигарете равно или меньше 2,0 мг и где общее содержание THCA и THC в сигарете равно или меньше 1,25 мг/г.

[28] В сигарете шишки конопли с очень низким содержанием THCA/THC получены из растения конопли, в котором было снижено содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты, в сравнении с контрольным растением конопли, посредством понижающей регуляции экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (SEQ ID NO: 21).

[29] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрен восстановленный каннабис, полученный из растения конопли, в котором было снижено содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты, в сравнении с контрольным растением конопли, посредством понижающей регуляции экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (SEQ ID NO: 21) в растениях конопли.

[30] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрена сигарета с очень низким содержанием восстановленного каннабиса, полученного из растения конопли, в котором было снижено содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты, в сравнении с контрольным растением конопли, посредством понижающей регуляции экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (SEQ ID NO: 21) в растениях конопли.

[31] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрено устройство, содержащее модуль связи; блок памяти, в котором хранятся машиночитаемые команды; и по меньшей мере один процессор, соединенный с модулем связи и блоком памяти, при этом по меньшей мере один процессор приспособлен для исполнения машиночитаемых команд, чтобы: принимать посредством блока связи первый сигнал с устройства первого курильщика, этот первый сигнал содержит первые демографические данные, характеризующие первого курильщика, и данные об употреблении, характеризующие употребление табака первым курильщиком; получать в ответ на прием первого сигнала данные профиля, связанные с соответствующими одним или более вторыми курильщиками, эти данные профиля содержат (i) вторые демографические данные, характеризующие соответствующих вторых курильщиков, и (ii) данные программы, идентифицирующие изделие и способ, используемые соответствующими вторыми курильщиками для перехода с обычных сигарет на аэрозольное устройство; рассчитывать на основании применения вероятностного алгоритма к первым демографическим данным, данным об употреблении и данным профиля значение, указывающее вероятность перехода первого курильщика с обычных сигарет на аэрозольное устройство с использованием каждого из множества кандидатных изделий и способов для применения к первому курильщику, которые могут перевести первого курильщика с обычных сигарет на табак аэрозольное устройство и указаны в программных данных, идентифицирующих изделие и способ, используемые соответствующими вторыми курильщиками для перехода с обычных сигарет на аэрозольное устройство; выбирать одно из кандидатных изделий и один из кандидатных способов для применения к первому курильщику на основании расчетных значений; и передавать посредством блока связи второй сигнал, который идентифицирует выбранные изделие и способ для применения к первому курильщику, на устройство первого курильщика, чтобы устройство первого курильщика представляло на интерфейсе пользователя информацию, характеризующую применение выбранных изделия и услуги для применения к первому курильщику для перевода первого курильщика с обычных сигарет на аэрозольное устройство.

[32] В устройстве блок памяти хранит базу данных, содержащую данные профилей; и по меньшей мере один процессор дополнительно приспособлен получать из базы данных часть данных профилей, связанных с одним или более вторыми курильщиками, в ответ на прием первого сигнала.

[33] В устройстве по меньшей мере один процессор дополнительно приспособлен идентифицировать кандидатные изделия и способы для применения к первому курильщику на основании части данных профиля.

[34] В устройстве вероятностный алгоритм включает по меньшей мере одно из статистического процесса или алгоритма машинного обучения.

[35] В устройстве первые демографические данные содержат возраст или пол; и вторые демографические данные содержат возраст или пол.

[36] В устройстве данные об употреблении содержат число лет курения или число сигарет на день.

[37] В устройстве по меньшей мере один процессор дополнительно приспособлен выбирать одно из кандидатных изделий на основании сравнения первых и вторых демографических данных.

[38] В устройстве по меньшей мере один процессор дополнительно приспособлен выбирать одно из кандидатных изделий и один из кандидатных способов для применения к первому курильщику на основании максимального значения среди для каждого из множества кандидатных изделий и способов для применения к первому курильщику, которые могут переводить первого курильщика с обычных сигарет на аэрозольное устройство.

[39] Согласно одному аспекту варианта осуществления предусмотрена система для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство, система содержит: память, хранящую базу данных профилей курильщиков соответственно в связи с переменными способа и изделия режимов перехода для перевода курильщиков с курения сигарет на аэрозольное устройство, причем каждый профиль курильщика содержит демографические характеристики и характеристики употребления табака соответствующих курильщиков; и процессор, приспособленный исполнять программу для способа предоставления рекомендованного режима перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство, этот способ включает: прием демографических данных курильщика и данных об употреблении табака курильщика; определение демографических характеристик и характеристик употребления табака курильщика на основании демографических данных курильщика и данных об употреблении табака курильщика; определение одного или более профилей курильщиков в базе данных, имеющих демографические характеристики и характеристики употребления табака соответствующих курильщиков, подобные демографическим характеристикам и характеристикам употребления табака курильщика; определение переменных способа и изделия режима перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство на основании переменных изделия режимов перехода для перевода курильщиков с курения сигарет на аэрозольное устройство; и предоставление курильщику режима перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство.

[40] В системе соответствующие курильщики включают курильщиков, успешно переходящих с курения сигарет на табак аэрозольное устройство, курильщиков, в текущее время переходящих с курения сигарет на аэрозольное устройство, и курильщиков, безуспешно переходящих с курения сигарет на аэрозольное устройство, и при этом определение переменных способа и изделия режима перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство включает: определение посредством прогностического обучения переменных способа и изделия режима перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство на основании взвешивания переменных способа и изделия режимов перехода для перевода курильщиков с курения сигарет на табак аэрозольное устройство в соответствии с вероятностями того, что переменные способа и изделия режимов перехода для перевода курильщиков с курения сигарет на аэрозольное устройство переведут курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство.

[41] В системе каждые из демографических соответствующего курильщика и демографических данных курильщика содержат по меньшей мере одно из возраста, расы, пола, этнической принадлежности, национального происхождения, уровня образования, профессии и семейного положения.

[42] В системе каждая из характеристик употребления табака курильщика и характеристик употребления табака соответствующего курильщика включает по меньшей мере одно из числа лет курения, числа пачек на день, показателя зависимости Фагерстрема, рейтинга пачко-лет, общего показателя зависимости от дыма, среднего числа сигарет, выкуренных в день за последний месяц, привычной марки сигарет, текущего или предыдущего использования никотиновых изделий, включая электронные сигареты, текущего или предыдущего использования изделия для нагревания табака, текущего или предыдущего использования любых других табачных изделий, числа предыдущих попыток отказа от сигарет, если таковые были, и уровня интереса к переходу на электронные сигареты или изделие для нагревания табака по сравнению с уровнем интереса к отказу от табака в целом.

[43] В системе переменные способа и изделия режима перехода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство выбраны из переменных способа и изделия режимов перехода для перевода курильщиков с курения сигарет на аэрозольное устройство одного или более профилей курильщиков в базе данных, имеющих демографические характеристики и характеристики употребления табака соответствующих курильщиков, подобные демографическим характеристикам и характеристикам употребления табака курильщика.

[44] В системе режим перехода для перевода курильщика с курения сигарет на аэрозольное устройство содержит продолжительность переходного периода, тип аэрозольного устройства, тип сигарет с очень низким содержанием никотина и рекомендации и инструкции по использованию этого типа аэрозольного устройства и этого типа сигарет с очень низким содержанием никотина в течение переходного периода.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

[45] Вышеуказанные и/или другие аспекты настоящего изобретения будут более очевидными благодаря описанию определенных вариантов осуществления настоящего изобретения со ссылкой на прилагаемые графические материалы, на которых:

[46] на фиг. 1 показана схема графика, на которой проиллюстрирован перевод курильщиков сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака;

[47] на фиг. 2 представлена таблица стилей марок сигарет, демонстрирующая вес наполнителя, содержание никотина в наполнителе и содержание никотина на сигарету;

[48] на фиг. 3A представлена блок-схема потока данных, иллюстрирующая систему для перевода курильщиков сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака;

[49] на фиг. 3B представлена блок-схема алгоритма процесса сопоставления для идентификации оптимальных переменных способа и изделия;

[50] на фиг. 4 показана схема графика, на которой проиллюстрирован перевод курильщиков сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака;

[51] на фиг. 5 представлена таблица уровней минорных табачных алкалоидов, в том числе анатабина и анабазина, в наполнителе пятидесяти наиболее продаваемых стилей марок сигарет; и

[52] на фиг. 6 показана схема графика, на которой проиллюстрирован протокол клинического испытания перевода курильщиков сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ

[53] SEQ ID NO: 1 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты хинолатфосфорибозилтрансферазы (QPT). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 2.

[54] SEQ ID NO: 3 (№ доступа AF280402.1) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты путресцин-N-метилтрансферазы (PMT1). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 4.

[55] SEQ ID NO: 5 (№ доступа AF126809.1) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты путресцин-N-метилтрансферазы (PMT2). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 6.

[56] SEQ ID NO: 7 (№ доступа AB289456.1) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты N-метилпутресциноксидазы (MPO). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 8.

[57] SEQ ID NO: 9 (№ доступа AF127242) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты орнитиндекарбоксилазы (ODC). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 10.

[58] SEQ ID NO: 11 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты NBB1 (семейство генов BBL). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 12.

[59] SEQ ID NO: 13 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты ацил-активирующего фермента. Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 14.

[60] SEQ ID NO: 15 (№ доступа AB164375) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты оливетолсинтазы. Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 16.

[61] SEQ ID NO: 17 (№ доступа AFN42527.1) представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты циклазы оливетоловой кислоты. Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 18.

[62] SEQ ID NO: 19 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты ароматической пренилтрансферазы. Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 20.

[63] SEQ ID NO: 21 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты предшественника синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (№ доступа AB057805.1). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 22.

[64] SEQ ID NO: 23 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты синтазы каннабидиоловой кислоты (№ доступа AB292682). Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 24.

[65] SEQ ID NO: 25 представляет собой последовательность нуклеиновой кислоты синтазы каннабихроменовой кислоты. Белок, кодируемый данной последовательностью нуклеиновой кислоты, представляет собой SEQ ID NO: 26.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ

[66] Электронные сигареты и устройства нагревания табака имеют большой потенциал для уменьшения вреда от табака; однако необходимо устранить важные недостатки. Во-первых, после того, как курильщики попробовали электронные сигареты или устройства нагревания табака, темп восприятия курильщиками исключительно этих аэрозольных устройств является низким и его нужно увеличить. Во-вторых, из категории людей, которые регулярно используют электронные сигареты или устройство нагревания табака, немалая часть этой категории по-прежнему курит свою привычную марку обычных сигарет. Это называется «двойным использованием» и, как используется в данном документе, означает, что обычные сигареты по-прежнему регулярно курят, либо ежедневно, либо реже, в сочетании с электронными сигаретами или в сочетании с устройством нагревания табака. Например, в исследовании THS-PBA-07 компании «Philip Morris» в США (n=969), Японии (n=638), Южной Корее (n=843), Италии (n=535), Германии (n=377) и Швейцарии (n=416) двойное использование сигарет и IQOS® в течение последней недели исследования составляло от 96% в Швейцарии до 84% в Южной Корее. Другими словами, только 4% и 16% субъектов в Швейцарии и Южной Корее, соответственно, попали в категорию «использование исключительно HeatStick®», которая определена в исследовании как использование HeatStick ≥95%. Эти проценты ниже, если исключительное использование определяли как использование HeatStick от 99% до 100%. HeatStick является типом табачной палочки для IQOS®, выпускаемой под торговой маркой компанией «Philip Morris Products S.A.».

[67] Для электронных сигарет или устройств нагревания табака, чтобы существенно снизить вред, причиняемый обычными сигаретами курильщикам, которые не заинтересованы в отказе от использования табака, обязательно необходимо перевести как можно больше курильщиков с сигарет на исключительное использование электронных сигарет или устройств нагревания табака и сделать это как можно быстрее. Это подразумевает, что необходимо сделать так, чтобы как можно больше курильщиков как можно быстрее попробовали электронные сигареты или устройство нагревания табака, и увеличить темп восприятия этих изделий. Среди нынешних двойных пользователей обычных сигарет и изделий для нагревания табака курение обычных сигарет должно быть устранено или по меньшей мере сокращено как можно больше. Среди нынешних двойных пользователей обычных сигарет и электронных сигарет курение обычных сигарет должно быть устранено или по меньшей мере сокращено как можно больше. Согласно последним рыночным данным темпы перехода курильщиков на изделия для нагревания табака установились на постоянном уровне в Японии и на других рынках. Темп восприятия, с которым курильщики обычных сигарет, попробовав электронные сигареты или изделия для нагревания табака, переходят на эти изделия, нужно повысить, а среди двойных пользователей использование сигарет необходимо полностью заместить, или по меньшей мере сократить, использованием электронных сигарет или изделий для нагревания табака.

[68] Соответственно, существует важная потребность в способах и изделиях, облегчающих для курильщиков обычных сигарет, которые никогда не пробовали электронные сигареты или устройство нагревания табака, переход на использование одного из этих видов изделий, и для двойных пользователей обычных сигарет и электронных сигарет - переход исключительно на электронные сигареты, а для двойных пользователей обычных сигарет и устройства нагревания табака - переход исключительно на устройство нагревания табака. Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к новым способам и изделиям для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Для облегчения перехода курильщиков сигарет используются психологические принципы формирования поведения в течение переходного периода, в котором доставляющие удовольствие эффекты дыма горючих сигарет постепенно заглушают, при этом курильщика вознаграждают аэрозолем электронных сигарет или устройства нагревания табака.

[69] Курильщики обычных сигарет немедленно испытывают то, что известно как «воздействие на горло», вызванное значительным присутствием никотина в табачном дыме. Это ощущение, которое курильщики сразу испытывают в задней части горла при вдыхании дыма обычных сигарет. Никотин, содержащийся в дыме, достигает головного мозга примерно за десять секунд с момента вдыхания дыма. Этот никотин, попавший в организм в результате курения, вызывает легкую эйфорию. Другие эффекты, которые обычно воспринимаются курильщиками как положительные, включают улучшение концентрации и кратковременной памяти, повышение частоты сердечных сокращений и подавление аппетита. Цикл, состоящий из тяги к сигарете, курения сигареты, получения поощрения в виде удовольствия во время и после курения сигареты, а затем запуск этого цикла заново повторяется курильщиками снова и снова.

[70] Принципы исчезновения диктуют, что, когда поведение (отклик), которое было ранее усилено, больше не приводит к усиливающим последствиям, это поведение в конечном итоге прекращается. Поведение, состоящее в зажигании и курении обычных никотинсодержащих горючих сигарет, усиливается воздействием на горло, за которым сразу следует легкая эйфория и другие вышеупомянутые эффекты. Курение сигарет с очень низким содержанием никотина не приводит в какой-либо значительной степени к воздействию на горло или другим эффектам обычных сигарет. В ходе научных исследований курение сигарет с очень низким содержанием никотина снижает ежедневное употребление сигарет и воздействие дыма и приводит к снижению тяги к обычным сигаретам. См., например, Donny et al. 2015, «N Engl J Med»; 373:1340-9. Поскольку сигареты с очень низким содержанием никотина выглядят, имеют запах и дым как обычные сигареты, они полезны для облегчения перехода курильщиков с обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака.

[71] Положительное усиление (усиление) происходит, когда поведение (отклик) поощряется или за поведением следует другой стимул, который является поощряющим, тем самым повышая частоту такого поведения. В течение переходного периода раскрытых в данном документе способов, в то время как курение сигарет с очень низким содержанием никотина заглушает доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты обычных сигарет, использование электронных сигарет или устройства нагревания табака усиливает доставляющие удовольствие эффекты табака, тем самым облегчая перевод курильщиков с обычных сигарет на любое из этих менее вредных изделий. Например, как показано на фиг. 1, курильщик перестает курить обычные сигареты, чтобы начать иллюстративный 4-недельный переходный период 1 способа A (как далее описано ниже) и начинает курить сигареты с очень низким содержанием никотина. При чрезвычайно сильной тяге к обычной сигарете курильщик начинает использовать электронные сигареты или устройство нагревания табака, а также может продолжать курить сигареты с очень низким содержанием никотина до окончания переходного периода, после чего курильщик перестает курить сигареты с очень низким содержанием никотина и продолжает использовать электронные сигареты или устройство нагревания табака. В отличие от электронных сигарет, которые являются популярными, приблизительно 99,95 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не курили сигареты с очень низким содержанием никотина, и приблизительно 97 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не использовали устройство нагревания табака. Сигареты с очень низким содержанием никотина, в том числе улучшенные типы, раскрытые в данном документе, являются идеальными для использования курильщиками в сочетании со способами, раскрытыми в данном документе, для перевода курильщиков на электронные сигареты или изделия для нагревания табака. В Соединенных Штатах Америки сигареты с очень низким содержанием никотина, строго для научных исследований, доступны и распространяются Национальным институтом по борьбе с наркотиками (NIDA) Национального института здравоохранения (NIH) в рамках программы по поставке лекарственных средств для исследовательских сигарет на основе никотина.

[72] Каждая ссылка, цитируемая в данной заявке, включая патенты, публикации патентных заявок, литературу, не являющуюся патентной, и любую другую ссылку, включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. Каждый из терминов «примерно» или «приблизительно» используется в данном документе для обозначения «грубо», «около», «почти» или «в области». Когда термин «примерно» или «приблизительно» используется в сочетании с числовым значением или диапазоном, он изменяет это значение или диапазон, обоснованно расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений.

[73] Используемый в данном документе термин «сигарета» означает любой ролик из табака, который может включать материалы, отличные от табака, обернутые в бумагу, которая при зажигании горит и производит дым. Сигарета обычно также включает в себя фильтр, фицеллу (ограничивает фильтрующие материалы) и ободковую бумагу (удерживает сигаретную бумагу на фильтре и фицелле). Клей герметично соединяет сигаретную бумагу, и если сигарета имеет фильтр, клей удерживает эти другие компоненты вместе. Термин «сигарета» также включает любой ролик из табака, обернутый в любое вещество, содержащее табак (например, сигарную обертку), который, по причине своего внешнего вида, типа табака, используемого в наполнителе, или его упаковки и маркировки, вероятно, будет предложен потребителям или приобретен ими в качестве сигареты. Примером может служить «маленькая сигара», которая может содержать фильтр и в целом выглядит очень похожей на сигарету.

[74] Термин «сигареты» включает в себя сигареты-самокрутки и сигареты собственного изготовления; оба типа сигарет обычно собираются конечными пользователями. Сигареты-самокрутки могут просто быть изготовлены из табака и разновидностей сигаретной бумаги, или устройства для заворачивания табака в сигаретную бумагу. Сигареты собственного изготовления обычно изготавливают с помощью механической инжекторной машины для сигарет в сочетании с сигаретными трубками (например, собранные сигареты с фильтром без табака). Инжекторный механизм производит инжекцию табака в трубку для табака, и в результате получается сигарета, которая выглядит так же, как и стандартная предварительно скрученная промышленно производимая сигарета. Сигареты также могут быть изготовлены конечными пользователями с помощью моторизованных машин для сигарет собственного изготовления.

[75] Как используется в данном документе, «наполнитель» означает совокупный курительный материал (помимо сигаретной бумаги), завернутый в стержне сигареты или в табачной палочке устройства нагревания табака (или в табачном нагревательном стержне [например TEEPS®], если нет отдельного держателя), выбранный из группы, состоящей из резаного табачного листа (нарезанное табачное волокно), табачного стебля, восстановленного табака, расширенного табака, каннабиса, оболочек, ароматизаторов и других добавок, которые могут включать дополнительные алкалоиды или каннабиноиды из внешнего источника. Восстановленный табак, также известный как реконструированный, обычно входит в состав наполнителя сигарет и напоминает резаный табак. Расширенный табак также обычно входит в состав наполнителя сигарет и обрабатывается посредством расширения подходящих газов так, что табак «распухает», что приводит к снижению плотности и большей заполняющей способности табачного стержня. Расширенный табак снижает вес табака, используемого в сигаретах.

[76] Как используется в данном документе, «лист восстановленного табака» означает табачный лист, полученный посредством скручивания или отливки табачных пыли, стеблей и/или побочных продуктов, которые ранее были мелко измельчены, а затем смешаны с когезионным средством или связующим веществом, и может включать увлажнители, ароматизаторы, консерванты, каннабиноиды и/или дополнительные терпены. В данной области техники существует по сути два типа восстановленного табака, отлитый лентой и отлитый бумагой, но для любого из них каждый производитель имеет несколько отличающийся процесс. После изготовления лист восстановленного табака, который по существу является «переработанным» табаком, затем нарезают на мелкие полосы. Размер и форма полос сходны с резаным табаком, и этот «восстановленный табак» можно домешивать в наполнитель сигарет. См., например, патенты США 4270552 и 5724998 и главу 11, 377-379, «Tobacco: Production, Chemistry and Technology», 1999; которые все включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.

[77] «Алкалоиды» представляют собой группу азотистых соединений, как правило растительного происхождения. Например, никотин является главным алкалоидом, имеющимся в табаке промышленно производимых обычных сигарет, составляющим, в зависимости от типа табака (например, огневой сушки) и сорта (например, K326), примерно 95 процентов от общего содержания алкалоидов в табачном листе. Оставшуюся часть общего содержания алкалоидов составляют анатабин, норникотин, анабазин и другие алкалоиды. В зависимости от типа и сорта табака в табачном листе анатабин составляет от примерно 1% до примерно 4%, норникотин составляет от примерно 1% до примерно 3%, а анабазин составляет от примерно 0,02% до примерно 0,4%. Как используются в данном документе, «никотин», «анатабин» и «анабазин» могут быть получены из любых видов растений, в том числе любых видов рода Nicotiana, и любой из этих алкалоидов также может быть синтезирован, или являться аналогом, или быть изготовлен в форме солей органических кислот. Синтетический никотин, синтетический анатабин и синтетический анабазин, аналоги никотина, аналоги анатабина и аналоги анабазина, а также соли никотина органических кислот, соли анатабина органических кислот и соли анабазина органических кислот включены в значение никотина, анатабина и анабазина соответственно. См., например, Sisson et al. 1990, «Beitrage zur Tabakforschung International», т. 14, № 6, июнь-июль.

[78] Как используется в данном документе, «обычная сигарета» означает сигарету, которая имеет обычное содержание никотина, составляющее по меньшей мере 9 мг на сигарету. Содержание никотина на сигарету - это произведение веса наполнителя в сигаретном стержне и содержания никотина в наполнителе в сигаретном стержне. Популярные марки обычно содержат приблизительно 13 мг никотина на сигарету. Например, как показано на фиг. 2, сигарета Marlboro® (код 102) содержит 13,04 мг никотина, что равно весу наполнителя, 660 мг, умноженному на содержание никотина в наполнителе, 19,75 мг/г. Для 23 американских промышленно производимых стилей марок сигарет, проанализированных на фиг. 2, содержание никотина на сигарету варьировалось от 9,94 мг (GPC® - код 116) до 16,18 мг (Parliament® - код 106) и составляло в среднем 13,25 мг. См. Morton et al. 2008, Regul Toxicol Pharmacol. doi: 10.1016/j.yrtph.2008.03.001. Однако содержание никотина на сигарету может превышать 20 мг; эти марки с более высоким содержанием никотина не показаны на фиг. 2.

[79] Вес наполнителя в промышленно производимых сигаретах может широко варьироваться в зависимости от марки и зависит от различных факторов, таких как соотношение компонентов, содержащихся в наполнителе (например, цельнолистовой табак тяжелее, чем расширенный табак), длина и окружность (объем) табачного стержня, уровни влажности и уровень плотности наполнителя, с которым упакована каждая сигарета. Среди 23 стилей марок, проанализированных и показанных на фиг. 2, вес на каждую сигарету наполнителя варьировался от 480 мг (Merit® - код 120) до 800 мг (Parliament® - код 106), и среднее значение составляло 659 мг.

[80] Содержание никотина в наполнителе в промышленно производимых сигаретах может также сильно варьировать в зависимости от марки. Одним из основных факторов является тип используемого табака и процентная доля каждого используемого типа. Как правило, табак берли имеет самое высокое содержание никотина, за ним следуют табак огневой сушки и восточный табак. Некоторые марки сигарет включают табак огневой сушки совсем без берли или восточного, другие включают табак огневой сушки и берли без восточного, а иные включают все три типа табака. Большинство марок сигарет также содержат восстановленный табак и расширенный табак. Другим важным фактором содержания никотина в наполнителе является количество компонентов, не содержащих никотин, в наполнителе, таких как оболочка и верхние ароматизаторы. Среди 23 стилей марок, проанализированных на фиг. 2, содержание никотина в наполнителе варьировалось от 16,85 мг/г (GPC - код 116) до 24,27 мг/г (Merit - код 120), среднее содержание никотина в наполнителе составляло 20,18 мг/г, а среднее содержание никотина на сигарету составляло 13,25 мг.

[81] Эталонная сигарета 3R4F поставляется производителям табака Центром исследований и разработок в области табака Кентукки Университета Кентукки и является давно установленным стандартом для измерения химических свойств наполнителя и дыма сигарет. Вес табака (13% OV) наполнителя в эталонной сигарете 3R4F составляет 0,783 грамма, и наполнитель содержит 20,5 мг/г (2,05%) алкалоидов в общем. Таким образом, сигарета содержит примерно 16,05 мг алкалоидов в общем. Хотя никотиновая часть общего содержания алкалоидов не была раскрыта анализом Университета Кентукки эталонной сигареты 3R4F, поскольку содержание никотина в табаке обычно составляет приблизительно 95% от общего содержания алкалоидов, содержание никотина в эталонной сигарете 3R4F составляет примерно 15,7 мг.

[82] Как используется в данном документе, «сигарета с очень низким содержанием никотина» означают сигарету, содержащую 2,0 миллиграмма (мг) никотина на сигарету или менее, например менее 0,05 мг, 0,10 мг, 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,30 мг, 0,35 мг, 0,40 мг, 0,45 мг, 0,50 мг, 0,55 мг, 0,60 мг, 0,65 мг, 0,70 мг, 0,75 мг, 0,80 мг, 0,85 мг, 0,90 мг, 0,95 мг, 1,00 мг, 1,05 мг, 1,10 мг, 1,15 мг, 1,20 мг, 1,25 мг, 1,30 мг, 1,35 мг, 1,40 мг, 1,45 мг, 1,50 мг, 1,55 мг, 1,60 мг, 1,65 мг, 1,70 мг, 1,75 мг, 1,80 мг 1,85 мг, 1,90 мг или 1,95 мг никотина на сигарету. Это вычисляют путем умножения веса наполнителя в сигаретном стержне на содержание никотина в наполнителе в сигаретном стержне. Например, сигарета, содержащая 2,0 мг никотина и весящая 0,667 грамма, имеет наполнитель с содержанием никотина примерно 3 мг/г. Наполнитель с содержанием никотина 3 мг/г соответствует приблизительно 85% снижению среднего содержания никотина в табачном наполнителе стилей марок сигарет, представленных на фиг. 2.

[83] Общие уровни алкалоидов или отдельные уровни алкалоидов, такие как уровень никотина, анатабина или анабазина, можно измерять с помощью нескольких способов, известных в данной области техники. Примеры включают количественное определение на основе газовой хроматографии (GC) и высокоэффективной жидкостной хроматографии. См., например, Lisko et al. 2013, «Anal Chem». 19 марта; 85(6): 3380-3384, в котором предусмотрены следующие способы, используемые для измерения количеств алкалоидов в наполнителе сигаретных марок и в типах табака (например, табаке берли). Анализ минорных алкалоидов проводили с помощью газовой хроматографии (GC) в сочетании с широким спектром методик обнаружения, включая пламенно-ионизационное обнаружение (FID), азотно-фосфорное обнаружение (NPD) и масс-спектрометрию (MS). Другие аналитические подходы включали высокоэффективную жидкостную хроматографию с определением по ультрафиолетовому излучению (HPLC-UV), капиллярный зонный электрофорез с определением по ультрафиолетовому излучению (CZE-UV), мицеллярную электрокинетическую капиллярную хроматографию с определением по ультрафиолетовому излучению (MECC-UV), азотное хемилюминесцентное определение (NCD) и микроэмульсионную электрокинетическую хроматографию с определением по ультрафиолетовому излучению (MEEKC-UV). Использование газовой хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (GC-MS/MS) в режиме множества реакций (MRM) обеспечивает большую специфичность соединения путем устранения матричных ионов, возникающих из других соединений, которые имеют такую же материнскую массу, но не имеют правильного переходного иона, резко снижая фоновые помехи и снижая пределы обнаружения. Если не указано иное, то измерения анализируемого вещества (например, никотина) осуществляются на основе сухого веса.

[84] Как используется в данном документе, «устройство нагревания табака» представляет собой устройство, которое нагревает, но не сжигает, табак и производит аэрозоль, а не табачный дым. Устройство нагревания табака может состоять из держателя, табачных палочек и зарядного устройства. В этой иллюстративной конфигурации табачную палочку® IQOS (HeatStick®), например, вставляют в держатель IQOS®, который нагревает табачный материал с помощью нагреваемого лезвия с электронным управлением. HeatStick® отличается от сигареты во многих отношениях. Например, табак в HeatSticks® для изделия IQOS® изготавливают из табачного порошка, и табак подвергают уникальной обработке и специально приспосабливают для работы с держателем для получения аэрозоля. В отличие от сигареты, содержащей наполнитель из резаного табака (табачный лист, нарезанный на мелкие кусочки, находящиеся в сигаретах), HeatStick® содержит специально обработанный табак, который был восстановлен в листы (называемые литым листом) после добавления воды, глицерина, гуаровой камеди (гемицеллюлозы) и целлюлозных волокон. Эта табачная палочка, в отличие от сигареты, содержит два уникальных и независимых фильтра, фильтр из полимерной пленки для охлаждения аэрозоля и мундштучный фильтр из ацетилцеллюлозы низкой плотности для имитации этого аспекта сигареты. Полая ацетатная трубка разделяет табачный штранг и фильтр из полимерной пленки. Зарядное устройство заряжает держатель и сохраняет энергию, достаточную для использования примерно 20 табачных палочек, и может быть перезаряжено от бытовой электросети.

[85] Управление IQOS® осуществляется пользователем, который вставляет табачную палочку в держатель и включает устройство с помощью переключателя. Эти этапы инициируют нагревание табака с помощью нагревательного лезвия, вставленного в табачный штранг. Нагревание, которое имеет электронное управление, в сочетании с уникально обработанным табаком предотвращает возникновение горения. Держатель подает тепло в табачную палочку через нагревательное лезвие в течение примерно шести минут и позволяет пользователю в течение этого времени сделать до 14 затяжек. Температура нагревательного лезвия тщательно контролируется, и подача энергии на лезвие прекращается, если его рабочая температура превышает 350°C. Температура, измеренная в табаке, никогда не достигает 350°C, и большая часть табака остается ниже 250°C.

[86] В результате нагревания табака ниже уровня горения IQOS® производит аэрозоль, который имеет очень отличающийся состав по сравнению с сигаретным дымом. Аэрозоль содержит значительно сниженные уровни вредных и потенциально вредных составляющих (HPHC) по сравнению с сигаретным дымом и состоит в основном из воды, глицерина и никотина. Химический анализ аэрозоля, генерируемого IQOS®, подтвердил, что аэрозоль IQOS® содержит значительно сниженные уровни HPHC. В среднем это эквивалентно >90% снижению уровней HPHC по сравнению с дымом от эталонной сигареты 3R4F.

[87] В другой иллюстративной конфигурации устройство нагревания табака поджигается как обычная сигарета. Может не быть никакого держателя, зарядного устройства или аккумулятора, и табак может непосредственно нагреваться в табачном нагревательном стержне. Например, воспламененный углеродный источник тепла нагревает (и не сжигает) табак и производит аэрозоль подобно устройствам нагревания табака, которые состоят из отдельных табачных палочек. Типы устройств нагревания табака с углеродными источниками тепла, например, близко напоминают типичную сигарету физически, но не горят. Одноразовый нагревательный элемент содержится в каждом стержне, производящем аэрозоль, который вдыхают, известный в данном документе как «табачный нагревательный стержень» или «нагревательный стержень». Эти типы устройств нагревания табака также характеризуются значительно сниженными уровнями HPHC. Примером является TEEPS®, который разрабатывается компанией «Philip Morris International». Другие примеры включают Eclipse® и Revo®, которые ранее продавались в США, но больше не присутствуют на рынке. В другой иллюстративной конфигурации устройство нагревания табака не имеет держателя или зарядного устройства и содержит аккумулятор в каждом нагревательном стержне, и каждый нагревательный стержень может быть одноразовым. Соответственно, понятно, что любое устройство, которое нагревает табак (или табачный экстракт или некоторую форму табака, такую как восстановленный табак) ниже горения (и не сжигает табак) с получением аэрозоля, представляет собой устройство нагревания табака (или любой другой синонимический термин), независимо от того, имеются ли отдельные табачные палочки от держателя или нагревательного элемента, требуется ли зарядка аккумулятора или даже аккумулятор, требуется ли что-либо зажигать, например, на конце углеродного источника тепла и/или присутствуют ли какие-либо электронные устройства. Устройство нагревания табака, изделие для нагревания табака, устройство нагревания табака без сжигания и изделие для нагревания табака без сжигания, как используются в данном документе, являются синонимами.

[88] Табачная палочка или нагревательный стержень содержат меньше табака по сравнению с сигаретой. Например, каждый HeatStick® содержит приблизительно 320 мг, по сравнению с от приблизительно 480 до приблизительно 900 мг наполнителя в обычных сигаретах. Содержание никотина в HeatStick® составляет примерно 4,8 мг, что намного меньше, чем в обычной сигарете, несмотря на то, что IQOS® доставляет никотин курильщику на уровне, сопоставимом с обычными сигаретами. В табачной палочке или нагревательном стержне требуется меньше табака, поскольку отсутствует горение, в том числе между затяжками. См. Farsalinos et al. 2017, «Nicotine Tob Res». 16 июня. doi: 10.1093/ntr/ntx138; Система нагревания табака (IQOS), справочный документ, декабрь 2017 г., подготовлено компанией «Philip Morris Products S.A.» для заседания Научного консультативного комитета по табачным изделиям 24-25 января 2018 г. Каждая табачная палочка для устройства нагревания табака и каждый табачный нагревательный стержень, который производит аэрозоль без отдельного держателя (элемент производит тепло в самом стержне), может иметь по меньшей мере следующее содержание никотина: 1,0 мг, 1,1 мг, 1,2 мг, 1,3 мг, 1,4 мг, 1,5 мг, 1,6 мг, 1,7 мг, 1,8 мг, 1,9 мг, 2,0 мг, 2,1 мг, 2,2 мг, 2,3 мг, 2,4 мг, 2,5 мг, 2,6 мг, 2,7 мг, 2,8 мг, 2,9 мг, 3,0 мг, 3,1 мг, 3,2 мг, 3,3 мг, 3,4 мг, 3,5 мг, 3,6 мг, 3,7 мг, 3,8 мг, 3,9 мг, 4,0 мг, 4,1 мг, 4,2 мг, 4,3 мг, 4,4 мг, 4,5 мг, 4,6 мг, 4,7 мг, 4,8 мг, 4,9 мг, 5,0 мг, 5,1 мг, 5,2 мг, 5,3 мг, 5,4 мг, 5,5 мг, 5,6 мг, 5,7 мг, 5,8 мг, 5,9 мг, 6,0 мг, 6,1 мг, 6,2 мг, 6,3 мг, 6,4 мг, 6,5 мг, 6,6 мг, 6,7 мг, 6,8 мг, 6,9 мг, 7,0 мг, 7,1 мг, 7,2 мг, 7,3 мг, 7,4 мг, 7,5 мг, 7,6 мг, 7,7 мг, 7,8 мг, 7,9 мг, 8,0 мг, 8,1 мг, 8,2 мг, 8,3 мг, 8,4 мг, 8,5 мг, 8,6 мг, 8,7 мг, 8,8 мг, 8,9 мг или 9,0 мг.

[89] Как используется в данном документе, «аэрозольное устройство» означает любое устройство, которое производит аэрозоль для вдыхания, такое как любая электронная сигарета или устройство нагревания табака.

[90] Типичные компоненты электронных сигарет включают перезаряжаемое устройство, которое содержит нагревательную катушку и атомайзер, преобразующий жидкость для электронных сигарет в аэрозоль, картридж или т.п. (палочки или капсулы) содержит жидкость для электронных сигарет, мундштук и аккумулятор в перезаряжаемом устройстве. Несмотря на то, что существует множество вариантов внешнего вида и конструкций, которые могут охватывать различные стадии, они обычно действуют посредством осуществления затяжки через электронную сигарету, что активирует нагревательный элемент, который превращает в аэрозоль жидкость для электронных сигарет, и вдыхания жидкого аэрозоля. Жидкости для электронных сигарет обычно содержат никотин, воду, ароматизаторы и увлажнители. Увлажнитель действует как несущий растворитель, который растворяет никотин и ароматизаторы и превращается в аэрозоль при определенной температуре на атомайзере электронной сигареты. Как правило, растворителями, применяемыми в жидкостях для электронных сигарет, являются пропиленгликоль и/или глицерин. Жидкость для электронных сигарет в электронных сигаретах, содержащаяся в картриджах, например, имеет содержание никотина, которое сильно варьируется в зависимости от марки и стиля марки. Например, каждая капсула JUUL® содержит 0,7 мл никотина по объему, что равно 5% никотина по весу. Одна капсула JUUL® является приблизительно эквивалентной, с точки зрения расчета подачи для любого способа, описанного в данном документе, 20 сигаретам, рассчитанным на примерно 200 затяжек. Каждая марка электронных сигарет может отличаться по содержанию и объему жидкости для электронных сигарет. Процентная доля никотина, содержащегося в жидкости для электронных сигарет картриджа, капсулы, палочки (или т.п.), может составлять по меньшей мере приблизительно следующие процентные доли по весу: 0,25%, 0,50%, 0,75%, 1,0%, 1,25%, 1,5%, 1,75%, 2,0%, 2,25%, 2,5%, 2,75%, 3,0%, 3,25%, 3,5%, 3,75%, 4,0%, 4,25%, 4,5%, 4,75%, 5,0%, 5,25%, 5,5%, 5,75%, 6,0%, 6,25%, 6,5%, 6,75%, 7,0%, 7,25%, 7,5%, 7,75%, 8,0% и т.п. Альтернативно приблизительное количество никотина, содержащегося в жидкости для электронных сигарет картриджа, капсулы, палочки (или т.п.) электронной сигареты, может составлять по меньшей мере 0,025 мл, 0,05 мл, 0,075 мл, 0,10 мл, 0,15 мл, 0,20 мл, 0,25 мл, 0,30 мл, 0,35 мл, 0,40 мл, 0,45 мл, 0,50 мл, 0,55 мл, 0,60 мл, 0,65 мл, 0,70 мл, 0,75 мл, 0,80 мл, 0,85 мл, 0,90 мл, 0,95 мл, 1,00 мл, 1,05 мл, 1,10 мл, 1,15 мл, 1,20 мл, 1,25 мл и т.п.

[91] Устройства электронных сигарет иногда характеризуются как устройства первого поколения, второго поколения или третьего поколения на основании их характеристик и элементов изделия. Устройства электронных сигарет первого поколения называются «сигаретоподобными» или «вейп-карандашами», поскольку они спроектированы так, чтобы имитировать обычные сигареты по внешнему виду. Электронные сигареты второго поколения могут характеризоваться наличием клиромайзера, который представляет собой прозрачный картридж, который содержит жидкость для электронных сигарет, атомайзера и аккумулятора. Эти устройства второго поколения сравнительно больше, чем устройства первого поколения, и их иногда называют «емкостными системами», со ссылкой на прозрачный резервуар, в котором содержится большее количество жидкости для электронных сигарет, чем в предыдущих устройствах. Устройства третьего поколения часто считаются «изделиями для вейпинга» и имеют мало сходства с обычными сигаретами. Они могут содержать обслуживаемые и настраиваемые атомайзеры и аккумуляторы.

[92] В электронной сигарете последнего типа, или четвертого поколения, используется никотиновая соль и органическая кислота. Например, капсулы (картриджи) JUUL® содержат собственную формулу жидкости для электронных сигарет на основе соли и никотина, которая включает бензойную кислоту, встречающийся в природе ингредиент, содержащийся в табаке и других веществах. При сочетании бензойной кислоты с солями никотина она помогает обеспечить повышенную удовлетворенность по сравнению с большинством электронных сигарет. JUUL® представляет собой замкнутую систему, ее капсулы не предназначены для повторного заполнения, а JUUL® можно перезаряжать через USB-порт.

[93] В некоторых аспектах предусмотрены способы для облегчения перехода курильщиков, которые не заинтересованы в отказе от табачных изделий в целом, с курения обычных никотинсодержащих горючих сигарет на использование электронных сигарет или устройства нагревания табака. В этой методике сигареты с очень низким содержанием никотина используются как связующее звено между привычной маркой сигарет курильщика и электронными сигаретами или между привычной маркой сигарет курильщика и устройством нагревания табака.

[94] В других аспектах компьютерное или мобильное приложение (приложение) помогает курильщикам перейти на электронные сигареты или устройство нагревания табака с помощью раскрытых способов и изделий.

[95] В других аспектах предусмотрены сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие повышенные уровни анатабина и/или анабазина, которые можно применять для раскрытых способов.

[96] В других аспектах предусмотрены переходные комплекты, которые состоят из сигарет с очень низким содержанием никотина, устройства нагревания табака, табачных палочек и информации, инструкций и рекомендаций, оказывающих помощь по переводу курильщиков на устройство нагревания табака.

[97] В других аспектах предусмотрены переходные комплекты, которые состоят из сигарет с очень низким содержанием никотина, электронных сигарет и информации, инструкций и рекомендаций, оказывающих помощь по переводу курильщиков на устройство нагревания табака.

[98] В других аспектах предусмотрены сигареты с очень низким содержанием никотина, которые содержат каннабиноиды и/или каннабис без THC и которые можно применять для упомянутых выше способов. В этой методике в сигареты с очень низким содержанием никотина могут быть включены восстановленный каннабис или восстановленный табак, содержащие каннабиноиды или каннабис без THC.

1. ТАБАК С НИЗКИМ СОДЕРЖАНИЕМ НИКОТИНА

[99] Для снижения содержания никотина в табаке для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина можно применять различные способы. Они включают методики селекции растений, генную инженерию линий табака или сортов табака и/или экстракцию никотина из обычного табака. Способы снижения содержания никотина в растениях табака, в том числе в коммерческих сортах табака, используемых при производстве обычных сигарет, могут включать методики селекции растений. Примеры линий табака с низким содержанием никотина, полученных путем введения двух генов низкого содержания алкалоидов (двойные мутанты nic1 и nic2) из сорта кубинского сигарного табака в традиционный сорт табака посредством серии обратных скрещиваний, включают LA Burley 21, LAFC 53 и LAMD 609. Локусы NIC1 и NIC2 представляют собой два независимых генетических локуса в N. tabacum, и мутации nic1 и nic2 независимо уменьшают уровни экспрессии ферментов биосинтеза никотина и содержание никотина. См. Legg et al., 1969, «Journal of Heredity» т. 60, издание 4: 213-217; Hibi et al. 1994, Plant Cell 6: 723-35; Reed & Jelesko 2004, «Plant Science» 167(5): 1123-1130.

[100] Табак LA Burley 21 (иногда называемый Burley 21 LA) представляет собой генетически стабильную линию селекции, разработанную и выпущенную совместно сельскохозяйственной экспериментальной станцией Университета Кентукки в Лексингтоне, штат Кентукки, и отделом исследования сельскохозяйственных культур Службы сельскохозяйственных исследований (ARS) Министерства сельского хозяйства США в Белтсвиле, штат Мэриленд. LA Burley 21 разрабатывали путем введения в сорт Burley 21 генов nic1 и nic2 двойной мутации из кубинских сигарных сортов. Низкое содержание алкалоидов в LA Burley 21 составляет приблизительно 0,20% (по сухому весу) в сравнении со средним значением 3,5% для Burley 21 (коммерческий сорт в данный момент, используемый для сигарет), что представляет снижение на примерно 94%. См. Legg et al. 1970, «Registration of LA Burley 21 Tobacco Germplasm», регистрационный № GP 8, «Crop Science» т. 10, март-апрель 1970: 212.

[101] LAFC 53 (иногда называемый LA 53) представляет собой линию табака огневой сушки с низким содержанием алкалоидов, разработанную и выпускаемую совместно Службой сельскохозяйственных исследований (ARS) Министерства сельского хозяйства США и сельскохозяйственной экспериментальной станцией Северной Каролины. LAFC 53 разрабатывали путем обратного скрещивания низкоалкалоидной линии, содержащей двойные мутанты nic1 и nic2, с сортом NC 95 и отбора растений с низким содержанием алкалоидов. Линия была выпущена в 1974 году для селекционеров, экспериментальных станций и других организаций для целей исследований и селекции. LAFC 53 может содержать всего лишь приблизительно 10% содержания никотина в NC 95 (снижение на ~90%), который являлся популярным коммерческим сортом табака огневой сушки. См. Chaplin 1975, «Registration of LAFC 53 Tobacco Germplasm», регистрационный № GP 13, Crop Science, т. 15, март-апрель 1975: 282. Компании «RJ Reynolds Tobacco Company» и «Philip Morris» исследовали и выращивали LAFC 53 в 1980-х годах. См. Tobacco Industry Documents, документ по нумерации Бейтса №. 505348876, «Low Nicotine Tobacco 1985 Crop, Chemical Analysis», «RJ Reynolds Tobacco Company»; и Tobacco Industry Documents, документ по нумерации Бейтса №. 2031403998-2031404044, 27 марта, 1987, «Project 1904, Tobacco Physiology and Biochemistry», «Philip Morris USA».

[102] LAMD 609 представляет собой низкоалкалоидную линию генетического материала табака Мэриленд, разработанную сельскохозяйственной экспериментальной станцией Мэриленда и выпущенную в 1994 году. LAMD 609 возникла в результате скрещивания 1970 года между LA Burley 21, который содержит двойные мутанты nic1 и nic2, и сортом MD 609. В ходе 2-летнего полевого исследования в 1991 и 1992 годах с четырьмя повторениями на объекте Upper Marlboro в Центральном научно-образовательном центре Мэриленда, LAMD 609, MD 609 и LA Burley 21 оценивали в отношении агрономических характеристик и химического содержания. В среднем за эти 2 года LAMD 609 имела общее содержание алкалоидов 0,06% по сравнению с 1,93% для MD 609, что представляет снижение на приблизительно 97%. См. Aycock et al. 1998, «Registration of LAMD 609 Tobacco Germplasm», регистрационный № GP-52, PI 599689, Crop Science, т. 38, май-июнь 1998: 904; Aycock et al. 1997, LAMD 609: «A low-alkaloid Maryland tobacco breeding line». University of Maryland Agronomy Res. Bull ARB-5.

[103] Генная инженерия является предпочтительным способом получения табака, имеющего уменьшенное количество никотина или повышенное количество анатабина в сочетании с уменьшенным количеством никотина. Генная инженерия включает любой способ введения нуклеиновой кислоты или специфической мутации в организм-хозяин, что ослабляет или усиливает экспрессию или функционирование представляющего интерес генного продукта (т.е. целевого генного продукта). Например, растение является созданным методами генной инженерии, если оно содержит полинуклеотидную последовательность, которая, например, подавляет экспрессию гена так, что экспрессия целевого гена снижается в сравнении с контрольным растением. Любой фермент, участвующий в биосинтетическом пути никотина, может быть мишенью для линий табака с уменьшенным содержанием никотина. Генная инженерия для подавления экспрессии может быть реализована любым способом, известным в данной области техники, таким как технология с использованием антисмысловых последовательностей, РНК-интерференция (RNAi), рибозимы, технология CRISPR и микро-РНК (miRNA).

[104] Как используются в данном документе в отношении табака, термины «понижающая регуляция» или «подавление» являются синонимами и означают, что экспрессия конкретной генной последовательности, или ее варианта, или нуклеотидного фрагмента из по меньшей мере 15 нуклеотидов генной последовательности в растении табака, включая, например, полученные от него растения-потомки, была снижена по сравнению с контрольным растением при выращивании в сходных условиях роста, где контрольное растение имеет по существу идентичную генетическую среду с этим растением табака за исключением изменения в сторону уменьшения содержания никотина в растении табака и любых сопутствующих случайных эффектов.

[105] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления табак с низким содержанием никотина для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака обеспечивается за счет созданных методами генной инженерии растений табака, содержащих трансген или мутацию, непосредственно реализующие понижающую регуляцию экспрессии или активности одного или более генов, кодирующих такой продукт, как путресцин-N-метилтрансфераза (PMT), хинолатфосфорибозилтрансфераза (QPT), N-метилпутресциноксидаза (MPO), BBL (фермент BBL, представляющий собой флавинсодержащую оксидазу), A622 (фермент A622, являющийся представителем семейства PIP NADPH-зависимых редуктаз) и переносчик MATE. Любой подходящий способ, известный в данной области техники, может быть применен для получения табака с низким содержанием никотина, включая смысловую супрессию, смысловую косупрессию, антисмысловую супресию, супрессию, опосредованную RNAi, интерференцию, опосредованную двухцепочечной РНК (dsRNA), интерференцию, опосредованную шпилечной РНК, и интерференцию, опосредованную шпилечной РНК с интронами, рибозимы, ампликон-опосредованную интерференцию, малую интерферирующую РНК, искусственную транс-действующую siRNA, искусственную или синтетическую микро-РНК, нокаутные подходы, подходы случайного мутагенеза и целенаправленного мутагенеза. Например, сорт табака с очень низким содержанием никотина, Vector 21-41, был разработан в Университете штата Северная Каролина доктором Марком Конклингом с применением антисмысловой супрессии QPT (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 1, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 2). См. патент США 6586661. Содержание никотина в этом генетически модифицированном сорте Берли составляет приблизительно 0,10%, что составляет приблизительно половину содержания никотина в родительском LA Burley 21. См., например, Сертификат защиты сортов растений США № 200100039 и Xie et al. 2004, «Recent Advances in Tobacco Science», 30:17-37.

[106] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления линии табака или сорта табака с низким содержанием никотина (для применения в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака) получают путем введения нетрансгенных мутаций в один или более генов, связанных с биосинтезом никотина, в том числе, но без ограничения, в семейство генов PMT, QPT, MPO, семейство генов BBL, включая NBB1 и A622, с помощью точных технологий генной инженерии. Нуклеотидная последовательность NBB1 изложена под SEQ ID NO: 11, а аминокислотная последовательность изложена под SEQ ID NO: 12. Поскольку существует множество препятствий для вывода трансгенного табака на рынок, таких как требования к дерегуляции генетически модифицированных культур в США и других странах, подходы генной инженерии, которые не дают в результате линий растений с низким содержанием никотина, содержащих чужеродную ДНК (ДНК, не являющуюся нативной для растений Nicotiana), являются предпочтительными по сравнению с трансгенными подходами, которые дают в результате табак, содержащий чужеродную ДНК. Например, в Университете штата Северная Каролина был разработан подход мутационной селекции для идентификации мутаций, индуцированных EMS, в трех наиболее высоко экспрессируемых изоформах семейства генов BBL. Фермент, подобный ферменту берберинового мостика (BBL), играет важную роль в образовании алкалоидов табака. Фермент BBL представляет собой флавинсодержащую оксидазу, которая, как полагают, участвует в конечной стадии окисления с получением никотина. Влияние подавления экспрессии семейства генов BBL приводит к фенотипам с низким содержанием никотина. См. Kajikawa et al. 2011, «Vacuole-Localized Berberine Bridge Enzyme-Like Proteins Are Required for a Late Step of Nicotine Biosynthesis in Tobacco», «Plant Physiology», апрель, т. 155, стр. 2010-2022; Lewis et al. 2015, «PLOS One», 17 февраля; 10(2): e0117273, оба из которых включены в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.

[107] В других иллюстративных вариантах осуществления не относящиеся к трансгенным подходы по предоставлению табака с низким содержанием никотина (для применения в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака) включают применение подходов случайного мутагенеза или применение точных методик геномной инженерии, например, эффекторных нуклеаз, подобных активаторам транскрипции (TALEN), мегануклеазы, нуклеазы белкового домена «цинковые пальцы» и системы CRISPR-cas9. См., например, Gaj et al. 2013, «Trends in Biotechnology», 31(7):397-405; Bomgardner 2017, «Chemical & Engineering News», т. 95, издание 24: 30-34.

[108] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления табак c низким содержанием никотина (для применения в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака) обеспечивается генно-инженерными факторами транскрипции линии или сорта табака. Фактор транскрипции представляет собой белок, который связывается с ДНК-областями, как правило, с промоторными областями, с использованием ДНК-связывающих доменов и уменьшает или повышает транскрипцию конкретных генов. Фактор транскрипции осуществляет отрицательное регулирование биосинтеза никотина, если экспрессия фактора транскрипции снижает транскрипцию одного или более генов, кодирующих ферменты биосинтеза никотина, и снижает выработку никотина. Фактор транскрипции осуществляет положительное регулирование биосинтеза никотина, если экспрессия фактора транскрипции увеличивает транскрипцию одного или более генов, кодирующих ферменты биосинтеза никотина, и увеличивает выработку никотина. Факторы транскрипции классифицируют на основании сходства их ДНК-связывающих доменов. См. статью Todd et al. 2010, «A functional genomics screen identifies diverse transcription factors that regulate alkaloid biosynthesis in Nicotiana benthamiana», «The Plant Journal» 62, 589-600, которая включена в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.

[109] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления линии или сорта табака генетически сконструированы так, чтобы содержать один или более не существующих в природе мутантных аллелей в локусе Nicl или Nic2, которые снижают или устраняют активность одного или более генов в локусе Nic1 или Nic2, что в результате приводит к получению табака с низким содержанием никотина для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Мутантные аллели Nicl или Nic2 можно вводить с помощью любого способа, известного в данной области техники, включая подходы случайного мутагенеза или применение точных методик геномной инженерии, например, эффекторных нуклеаз (TALEN), подобных активаторам транскрипции, мегануклеазы, нуклеазы белкового домена «цинковые пальцы» и системы CRISPR-cas9.

[110] Содержание никотина в любых конкретных сорте табака или линии табака, посаженных в поле, может варьировать в зависимости от многих факторов, таких как погодные условия, доза удобрения, почвенные условия и практики вершкования (удаление соцветий табака, что увеличивает содержание никотина и других табачных алкалоидов) и место произрастания. Например, сухие погодные условия, как правило, дают в результате урожай табака с более высоким содержанием никотиновых алкалоидов, включая содержание никотина. Тот же самый коммерческий сорт табака, посаженный в одном и том же поле в разные сезоны выращивания, может в результате давать содержание никотина в высушенном табаке, которое может варьироваться на величину до приблизительно сорока процентов.

[111] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления используются процессы, которые производят экстракцию никотина из обычного табака для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Эти процессы обычно являются более затратными, чем выращивание табака с низкими уровнями никотина, поскольку требуется дополнительный процесс производства. Например, использующий CO₂ процесс сверхкритического выведения вплоть до приблизительно 97% никотина из табака, являющийся подобным процессу выработки декофеинизированного кофе, использовался для промышленно производимых сигарет, которые пробовали выпускать на рынок с 1989 по 1991 год. Было сделано заключение о том, что экстрагирование никотина из табака также удаляло различные другие соединения и компоненты табачного листа, важные для вкусовых характеристик табака. Эти случайные экстракции включают масла и воски растения табака. Аналогично эфирным маслам в цитрусовых фруктах, наличие и баланс этих соединений в табаке придают ему характерный вкус и аромат, который ассоциируется с табаком. Удаление этих соединений или даже изменение соотношений концентрации может привести к разрушению характерного вкуса и аромата растения. Преимуществом способа экстракции является то, что никотин и другие никотиновые алкалоиды, которые экстрагируются из табака, можно использовать в других изделиях, таких как электронные сигареты. См., например, Tobacco Industry Documents, документ по нумерации Бейтса № 2057908259-2057908291, 1 сентября 1994 г., «Alkaloid Reduced Tobacco (ART) Program», компания «Philip Morris USA».

2. ОЦЕНИВАНИЕ И ПЕРЕВОД КУРИЛЬЩИКОВ НА ЭЛЕКТРОННЫЕ СИГАРЕТЫ ИЛИ УСТРОЙСТВА НАГРЕВАНИЯ ТАБАКА

[112] Тест Фагерстрема представляет собой короткую, удобную самооценку зависимости человека от дыма обычной сигареты. В нем курильщику задаются шесть вопросов с несколькими вариантами ответа. См. таблицу 3 в «The Fagerstrom Test for Nicotine Dependence: a revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire», «British Journal of Addiction» (1991) 86, 1119-1127. Исходя из ответов курильщика на каждый из шести вопросов, который присваивает балл от 0 до 1 для четырех вопросов и от 0 до 3 для двух вопросов, балльные результаты ответов на все шесть вопросов складываются и в общем находятся в диапазоне от 0 до 10 и в данном документе называются «показателем зависимости». Чем выше это значение, тем больше зависимость от сигаретного дыма. Курильщик, имеющий показатель в диапазоне от 1 до 2 по тесту Фагерстрема, считается имеющим низкую зависимость, имеющий показатель Фагерстрема 3 или 4 считается зависимым в пределах от низкой до умеренной степени, имеющий показатель 4 считается зависимым в умеренной степени, а имеющий показатель 5 или более считается зависимым в высокой степени. См. Heatherton et al 1991, «British Journal of Addiction», 86:1119-1127. Существуют другие способы измерения никотиновой зависимости, такие как опросник Висконсина о мотивах зависимости от курения из 37 пунктов (диапазон показателя от 11 до 77 с более высокими значениями, указывающими на большую зависимость).

[113] Величина употребления обычных сигарет курильщиком в прошлом является важным фактором для заглушения или изменения любого положительно усиленного поведения, включая описанные в данном документе способы перевода курильщика на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Потребление обычных сигарет измеряется в пачко-годах, т.е. количеством лет, в течение которых человек курит, умноженным на среднее количество пачек, выкуриваемых в день за период времени, когда человек курил. Например, человек, который курит примерно 1 пачку сигарет в день (каждая пачка содержит 20 сигарет) и делает это уже 15 лет, имеет расход 15 пачко-лет. Диапазоны пачко-лет оценивают следующим образом: вплоть до пяти пачко-лет включительно (рейтинг 1), более пяти пачко-лет вплоть до десяти пачко-лет включительно (рейтинг 2), более десяти пачко-лет вплоть до пятнадцати пачко-лет включительно (рейтинг 3), более пятнадцати пачко-лет вплоть до двадцати пачко-лет включительно (рейтинг 4), более двадцати пачко-лет вплоть до двадцати пяти пачко-лет включительно (рейтинг 5), более двадцати пяти пачко-лет вплоть до тридцати пачко-лет включительно (рейтинг 6), более тридцати пачко-лет вплоть до тридцати пяти пачко-лет включительно (рейтинг 7), более тридцати пяти пачко-лет вплоть до сорока пачко-лет включительно (рейтинг 8), более сорока пачко-лет вплоть до сорока пяти пачко-лет включительно (рейтинг 9), более сорока пяти пачко-лет (рейтинг 10). Курильщики с показателем 5 пачко-лет или менее (рейтинг 1) обычно легче переходят на электронные сигареты или устройства нагревания табака, чем курильщики с показателем двадцать пять пачко-лет (рейтинг 5).

[114] Сочетание показателя зависимости Фагерстрема и рейтинга пачко-лет складывают вместе, в данном документе это называется «общий показатель зависимости от дыма», чтобы помогать в определении оптимальных переменных способа и изделия (как определено ниже) для перехода курильщика на электронные сигареты или устройство нагревания табака, таких как способ перехода, продолжительность переходного периода, уровень никотина в сигаретах с очень низким содержанием никотина и/или уровень никотина табачных палочек для удовлетворения желания отдельного курильщика. Например, курильщики с показателем зависимости 7 и рейтингом пачко-лет 5, что соответствует общему показателю зависимости от дыма 12, в целом потребуют более длительного переходного периода, чем курильщики с показателем зависимости 2 и рейтингом пачко-лет 1, что соответствует общему показателю зависимости от дыма 3.

[115] Способы, описанные в данном документе, для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака, и продолжительность переходного периода этих способов могут варьироваться. Персонализированные способы оказания помощи курильщику в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака (которые могут использовать компьютерное или мобильное приложение в данном документе) могут быть определены по любому числу «демографических характеристик и характеристик употребления табака» курильщика, которые могут включать показатель зависимости Фагерстрема курильщика, рейтинг пачко-лет, число лет курения, пачек на день, общий показатель зависимости от дыма, то, как курильщик впервые узнал о приложении, среднее число сигарет, выкуренных в день за последний месяц, используемую марку привычных сигарет, любое текущее или предыдущее использование никотиновых изделий, включая электронные сигареты, любое текущее или предыдущее использование изделий для нагревания табака, любое текущее или предыдущее использование любых других табачных изделий, числа предыдущих попыток отказа от сигарет, если таковые были, уровень интереса к переходу на электронные сигареты или изделие для нагревания табака по сравнению с уровнем интереса к отказу от табака в целом, семейное положение, статус курения спутника жизни и статус курения любого(-ых) человека (людей), с которым(-и) совместно живет курильщик, пол, возраст, расу, этническую принадлежность, национальное происхождение, наивысший уровень полученного образования, профессию, простоту возможности курения обычных сигарет, электронных сигарет или изделия для нагревания табака во время работы. Эти демографические характеристики и характеристики использования табака используются для построения профилей курильщика, которые могут быть введены в вычислительную систему или устройство, которые учитывают различные факторы и выполняют различные операции.

[116] Таким образом, программное обеспечение создает инструкции и рекомендации для конкретного режима перехода и типов изделий, чтобы помочь перевести курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака, на основании информации или профиля конкретного курильщика. Термин «переменные способа и изделия», применяемый в данном документе, включают (a) способ перевода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака (например, способ A) и любые переменные способа, такие как длина переходного периода, (b) тип, марку и модель электронной сигареты (например, JUUL® и капсулы JUUL, которые представляют собой замкнутую систему, не предназначенную для повторного заполнения жидкостью для электронных сигарет) или изделия для нагревания табака (держатель и табачные палочки, такие как IQOS®, по сравнению с табачными нагревательными стержнями), (c) марку сигарет с очень низким содержанием никотина, (d) переменные изделия для способа во время переходного периода (и потенциально после переходного периода), такие как содержание никотина, анатабина и анабазина в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, содержание каннабиса или содержание каннабиноидов, если таковые имеются, в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, и ароматизаторов в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, и (e) информацию, рекомендации и инструкции по использованию способа и изделий, включая любые ежедневные напоминания, индивидуальные или персонализированные аспекты, и способ доставки (например, посредством смартфона). Любой способ, используемый для перевода курильщика обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака, можно объединять с любым изделием, раскрытым в данном документе.

[117] Эффективность переменных способа и изделия измеряют на основании процентной доли использования электронных сигарет или использования табачных палочек (или использования табачных нагревательных стержней) и использования сигарет, если имело место, в течение периода времени, обычно следующего за переходным периодом (может также быть в переходный период) режима перехода, используемого курильщиком. Этот период измерения может составлять любое число дней и может начинаться в любой момент времени. Например, период измерения в клиническом исследовании может составлять 1 неделю непосредственно после переходного периода. Также может быть один или более периодов последующего измерения, таких как 3 месяца непосредственно после окончания переходного периода и 6 месяцев непосредственно после окончания переходного периода. В некоторых случаях период измерения может быть в течение переходного периода, например в последние три дня переходного периода. Три верхних уровня эффективности перехода в клиническом исследовании могут быть следующими: курильщики, переходящие исключительно на изделие для нагревания табака (от ≥99% до ≤100% использования табачных палочек и от ≥0 до ≤1% использования сигарет); курильщики, переходящие в подавляющей степени (от ≥90% до <99% табачных палочек и от >1% до ≤10% сигарет); и курильщики, переходящие преимущественно (от ≥70% до <90% табачных палочек и от >10% до ≤ 30% сигарет). Эти типы деталей могут быть определены регуляторным органом, таким как Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), когда проводятся исследования для измерения эффективности комбинаций переменных способа и изделия для определенных профилей курильщиков или подгрупп контингента курильщиков, чтобы помочь им перейти на электронные сигареты или изделие для нагревания табака.

[118] «Оптимальные переменные способа и изделия», как используются в данном документе, означают комбинацию переменных способа и изделия, рекомендуемых курильщику, которые в большинстве случаев дают курильщику наивысшую оцениваемую вероятность перехода на электронные сигареты или изделие для нагревания табака. Оптимальные переменные способа и изделия могут быть рассчитаны с помощью компьютерной системы, поддерживающей приложение, и основаны на ретроспективных данных курильщиков с такими же или сходными демографическими характеристиками и характеристиками использования табака и прогностическом моделировании алгоритмов машинного обучения в компьютерной системе. В зависимости от стандарта в течение периода измерения переход означает, например, от ≥70% до <90% использования табачных палочек и от >10% до ≤30% использования сигарет или от ≥99% до ≤100% использования табачных палочек и от ≥0 до ≤1% использования сигарет. В некоторых случаях алгоритмы могут рекомендовать переменные способа и изделия, которые могут не дать курильщику наивысшей математической вероятности перехода на электронные сигареты или изделие для нагревания табака в интересах того, чтобы алгоритмы выучили, какие переменные способа или изделия улучшают темпы перехода для данного профиля или подгруппы контингента. Период измерения может составлять любое число дней и может начинаться в любой момент времени. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления могут быть одинаковые переменные способа и изделия для некоторой категории или подкатегории курильщиков. Например, для клинического исследования перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака в некоторых частях исследования могут использоваться одни и те же способы и изделия, и наиболее действенный протокол может стать коммерческим продуктом, который санкционирован регулирующим органом или страховыми компаниями в сфере здравоохранения.

[119] В некоторых иллюстративных вариантах осуществления компьютер или мобильное приложение сопоставляют профиль курильщика с курильщиками с наиболее сходными демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака, которые использовали способы, описанные в данном документе, и достигли наилучших результатов перехода, такими как, например, те, кто перешел исключительно на устройство нагревания табака (от ≥99% до ≤100% табачные палочки и от ≥0 до ≤1% сигареты), те, кто перешел в подавляющей степени (от ≥90% до <99% табачные палочки и от >1% до ≤ 10% сигареты), и те, кто преимущественно перешел (от ≥70% до <90% табачные палочки и от >10% до ≤ 30% сигареты). В других иллюстративных вариантах осуществления компьютер или мобильное приложение сопоставляют профиль курильщика с курильщиками с наиболее сходными демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака, которые использовали способы, описанные в данном документе, и достигли наилучших результатов перехода, такими как, например, те, кто перешел исключительно на электронные сигареты (от ≥99% до ≤100% использования электронных сигарет и от ≥0 до ≤1% использования предыдущих сигарет), те, кто перешел в подавляющей степени (от ≥90% до <99% использования электронных сигарет и от >1% до ≤ 10% использования сигарет), и те, кто преимущественно перешел (от ≥70% до <90% использования электронных сигарет и от >10% до ≤ 30% использования сигарет). Затем приложение рекомендует курильщику, например, тип электронной сигареты или изделия для нагревания табака (держателя и табачных палочек в сравнении с нагревательными стержнями), а также марку и модель, оптимальный способ перехода, включая продолжительность переходного периода, необходимое количество табачных палочек и сигарет с очень низким содержанием никотина и оптимальные типы табачных палочек и сигарет с очень низким содержанием никотина с точки зрения алкалоидного профиля, ароматизаторов, а также того, включен ли каннабис с очень низким содержанием THC. Например, продолжительность переходного периода для любого способа, описанного в данном документе, может составлять по меньшей мере 2 дня, 3 дня, 4 дня, 5 дней, 6 дней, 7 дней, 8 дней, 9 дней, 10 дней, 11 дней, 12 дней, 13 дней, 14 дней, 15 дней, 16 дней, 17 дней, 18 дней, 19 дней, 20 дней, 21 день, 22 дня, 23 дня, 24 дня, 25 дней, 26 дней, 27 дней, 28 дней, 29 дней, 30 дней, 31 день, 32 дня, 33 дня, 34 дня, 35 дней, 36 дней, 37 дней, 38 дней, 39 дней, 40 дней, 41 день, 42 дня, 43 дня, 44 дня, 45 дней, 46 дней, 47 дней, 48 дней, 49 дней, 50 дней, 51 день, 52 дня, 53 дня, 54 дня, 55 дней, 56 дней, 57 дней, 58 дней, 59 дней, 60 дней, 61 день, 62 дня, 63 дня, 64 дня, 65 дней, 66 дней, 67 дней, 68 дней, 69 дней, 70 дней, 71 день, 72 дня, 73 дня, 74 дня, 75 дней, 76 дней, 77 дней, 78 дней, 79 дней, 80 дней, 81 день, 82 дня, 83 дня, 84 дня, 85 дней, 86 дней, 87 дней, 88 дней, 89 дней, 90 дней, 91 день, 92 дня, 93 дня, 94 дня, 95 дней, 96 дней, 97 дней или 98 дней. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления продолжительность переходного периода может представлять собой фиксированное число дней для группы людей, такое как 14 дней. Например, при определении идеальной переменной способа или переменной изделия для общей категории курильщиков, особенно при запуске приложения, переходный период для данного способа, такого как способ A, может быть фиксированным. Это может помочь при прогностическом моделировании алгоритмов машинного обучения приложения, чтобы быстро повысить темпы восприятия аэрозольных устройств курильщиками.

[120] Обычно двойные пользователи обычных сигарет и устройств нагревания табака в ходе исследований меняют традиционные сигареты на табачные палочки и наоборот в отношении один к одному, поскольку сигарета и табачная палочка доставляют курильщику примерно одинаковое количество никотина. Например, двойной пользователь, который ранее выкуривал 20 обычных сигарет в день, теперь может выкуривать 10 обычных сигарет в день и использовать 10 табачных палочек в день, что соответствует 50% использования сигарет и 50% использования табачных палочек. Число табачных палочек, требуемое для способов, описанных в данном документе, в течение переходного периода, может быть частично основано на числе сигарет, выкуриваемых в день (например, за последние 30 дней), умноженном на число дней в переходном периоде. Также может быть включен запас дополнительных табачных палочек на определенный процент. Например, если курильщик выкуривает 25 сигарет в день, имеется 21-дневный переходный период и резерв, составляющий 15 процентов, то курильщику выдают по меньшей мере 604 (525+79) табачных палочки. Некоторые типы табачных палочек или нагревательных стержней могут доставлять курильщику больше или меньше никотина, чем обычная сигарета (приблизительно от 1 до 1,5 мг на сигарету), в этом случае количество табачных палочек, предоставленных курильщику, корректируют. Например, табачная палочка может иметь возможность доставлять 20 мг никотина на табачную палочку. Этой табачной палочки было бы достаточно для курильщика, выкуривающего пачку (как правило, 20 сигарет) в день, для использования в течение примерно 1 дня.

[121] Аналогичным образом, для электронных сигарет, в зависимости от типа электронной сигареты, количество емкостей, картриджей, палочек или капсул для жидкости для электронных сигарет, требующихся для способов, описанных в данном документе, может не соответствовать отношению один к одному, как у табачных палочек изделия для нагревания табака с обычными сигаретами. Например, электронные сигареты JUUL® требуют меньше капсул JUUL® в день по сравнению с табачными палочками. Одна капсула JUUL® приблизительно эквивалентна 20 сигаретам (с точки зрения расчетов поставки для любого способа, описанного в данном документе), рассчитанным на примерно 200 затяжек, что было бы достаточным для курильщика, в течение одного дня выкуривающего одну пачку (как правило, 20 сигарет). Соответствующие корректировки необходимы для поставки достаточного количества табачных палочек в течение переходного периода (и любых последующих периодов) на основании количества никотина в нагревательном стержне табачной палочки, емкости с жидкостью для электронных сигарет, картридже для электронных сигарет, палочке или капсуле, а также учитывают типичные темпы употребления бывших курильщиков, которые перешли исключительно на один конкретный тип аэрозольного устройства. Например, запас картриджей капсул JUUL® для способа A приблизительно равен произведению числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, и числа дней в переходном периоде, разделенному на 20. Следовательно, количество табачных палочек, нагревательных стержней, емкостей с жидкостью для электронных сигарет, картриджей, палочек или капсул (или т.п.) любого аэрозольного устройства, требующееся для любого способа, описанного в данном документе, можно назвать «количеством, достаточным для переходного периода, основанным на конструкции аэрозольного устройства, изделия для нагревания табака или электронной сигареты, а также истории потребления сигарет курильщиком.

[122] Число сигарет с очень низким содержанием никотина, требуемое для способов, описанных в данном документе (в течение переходного периода и в некоторых случаях в течение некоторого периода времени после переходного периода), также может быть частично основано на числе сигарет, выкуриваемых в день (например, за последние 30 дней), умноженном на число дней в переходном периоде. Затем это произведение умножают на по меньшей мере 17 процентов, и в результате получается минимальное количество сигарет с очень низким содержанием никотина, необходимое для переходного периода. Например, если курильщик выкуривает 20 сигарет в день и существует 28-дневный переходный период, то курильщику предоставляют по меньшей мере 95 сигарет с очень низким содержанием никотина (20*28)*0,17. Это число может быть округлено до 100, поскольку обычно в пачке содержится 20 сигарет. Число, равное 100 сигаретам, может быть скорректировано в зависимости от способа. Например, мобильное приложение, рекомендующее способ A, может требовать умножения произведения количества сигарет, выкуриваемых в день, и числа дней в переходном периоде на процентную долю, превышающую 17 процентов, исходя из профиля курильщика в отношении демографических характеристик и характеристик употребления табака и демографических характеристик и характеристик употребления табака бывших пользователей приложения. Одним из лучших прогностических факторов этого требуемого количества табачных изделий являются шаблоны фактического употребления курильщиков, которые использовали способы и изделия, описанные в данном документе, для перехода на аэрозольное устройство.

[123] Как используется в данном документе, «переходной комплект» представляет собой пакет из одного или более отделений, который включает сигареты с очень низким содержанием никотина, электронные сигареты или устройство нагревания табака и табачные палочки (или табачные нагревательные стержни вместо устройства нагревания табака и табачных палочек) и может включать информацию, рекомендации и/или инструкции по использованию этих табачных изделий для оказания помощи курильщику обычных сигарет в переходе на электронные сигареты или устройства нагревания табака. Переходный комплект может представлять собой один пакет и доставляться курильщику в виде одного пакета, как показано на фиг. 1, или переходный комплект может состоять из нескольких пакетов. Например, табачные палочки и сигареты с очень низким содержанием никотина могут продаваться или доставляться отдельно, или табачные палочки или сигареты с очень низким содержанием никотина в количестве, достаточном для половины переходного периода, могут продаваться или доставляться отдельно. Когда созданные программным обеспечением информация, рекомендации или инструкции по использованию переходного комплекта для способа A или любого другого способа, описанного в данном документе, отправляют сообщениями, текстом или по электронной почте человеку, использующему этот способ, или если инструкции, например, доставляют на YouTube® или включают в платформы социальных сетей, такие как Twitter® или Facebook®, это может устранить необходимость наличия инструкций в переходном комплекте. В идеале все компоненты переходного комплекта включают в один пакет, отгружаемый непосредственно курильщику, желающему получить помощь при переходе на аэрозольное устройство, или все они могут быть доступны в одном розничном магазине. Этот важный элемент удобства дает курильщику возможность более гибко соблюдать рекомендации и инструкции приложения во время стрессового переходного периода при переходе на аэрозольное устройство.

[124] Информация, рекомендации и инструкции для любого представленного в данном документе способа перевода курильщиков обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака могут быть общими для всех курильщиков или подгрупп контингента курильщиков, но режим перехода является предпочтительно персонализированным для отдельного курильщика на основании ретроспективных данных курильщиков с подобными демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака и прогностического моделирования алгоритмов машинного обучения компьютерной системы мобильного приложения, как более подробно описано ниже. Информация, рекомендации и инструкции могут быть в электронном формате, созданном компьютерной системой, и/или в виде материальной копии, такой как этикетка, расположенная на или в переходном комплекте, предоставленном курильщику, содержащем электронные сигареты или устройство нагревания табака, табачные палочки (или нагревательные стержни) и сигареты с очень низким содержанием никотина. В обоих случаях информация и рекомендации могут быть определены компьютером или мобильным приложением на основании ввода данных в вычислительную систему, которая учитывает различные факторы, включая переменные способа и изделия (описанные ниже), и выполняет различные операции. Эти созданные программным обеспечением инструкции для переходного периода (и для периода времени после переходного периода) способа, описанного в данном документе, и/или ежедневные инструкции, относящиеся к каждому дню, могут быть отправлены сообщениями, текстом или по электронной почте человеку, использующему способ.

3. ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ РЕАЛИЗАЦИИ АППАРАТНОГО И ПРОГРАММНОГО ОБЕСПЕЧЕНИЯ

[125] В других аспектах настоящее изобретение предусматривает устройство, способ, реализуемый с помощью компьютера, и т.п. для перевода курильщика обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Например, такое устройство имеет модуль связи (например, сетевую интерфейсную плату Ethernet (NIC), беспроводной приемопередатчик (Bluetooth, WiFi и т.д.)), блок памяти с командами (т.е. память) и по меньшей мере один процессор, соединенный с модулем связи и блоком памяти посредством одной или более шин или проводных соединений, так что процессор приспособлен для исполнения команд. В связи с этим устройство может исполнять команды на прием демографической информации и информации об употреблении табака первого курильщика; получать демографическую информацию и употребление табака второго курильщика, и т.д.; применять вероятностный алгоритм к частям первых демографических данных и вычислять значение, указывающее вероятность перехода первого курильщика с обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака с использованием каждого из множества кандидатных изделий и способов, при этом кандидатные изделия и способы выполнены с возможностью перевода первого курильщика с обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака; выбирать одного из кандидатов для применения к первому курильщику на основании расчетных значений; и генерировать и передавать через блок связи второй сигнал, который идентифицирует выбранные изделие или способ, на устройство первого курильщика, при этом второй сигнал содержит информацию, которая инструктирует устройство для представления, в соответствующем интерфейсе, данных, характеризующих применение выбранных изделия или услуги.

[126] Варианты осуществления объекта изобретения и функциональные операции, описанные в данной спецификации, могут быть реализованы в цифровой электронной схеме, в материально реализованном компьютерном программном обеспечении или аппаратно-программном обеспечении, в компьютерном аппаратном обеспечении, в том числе в структурах, раскрытых в данной спецификации, и их структурных эквивалентах или в комбинациях одного или более из них. Варианты осуществления объекта изобретения, описанного в данной спецификации, в том числе, но без ограничения, исполнимые или мобильные приложения и прикладные программы, описанные в данном документе, могут быть реализованы в виде одной или более компьютерных программ, т.е. одного или более модулей команд компьютерных программ, закодированных на материальном постоянном носителе программ для исполнения устройством обработки данных (или компьютерной системой) или для управления его (ее) работой. Дополнительно или альтернативно программные команды могут быть закодированы на искусственно сгенерированном распространяемом сигнале, таком как генерируемый машиной электрический, оптический или электромагнитный сигнал, который генерируется для кодирования информации для передачи на подходящее приемное устройство для исполнения устройством обработки данных. Компьютерный носитель данных может представлять собой машиночитаемое запоминающее устройство, машиночитаемую запоминающую основу, запоминающее устройство с оперативным или последовательным доступом или комбинацию одного или более из них.

[127] Термины «аппарат», «устройство» и/или «система» относятся к аппаратному обеспечению для обработки данных и охватывают все виды аппаратов, устройств и машин для обработки данных, в том числе, например, программируемый процессор, компьютер или несколько процессоров или компьютеров. Аппарат, устройство и/или система также могут представлять собой или дополнительно содержать специализированную логическую схему, такую как FPGA (программируемая пользователем вентильная матрица) или ASIC (специализированная интегральная схема). Аппарат, устройство и/или система могут необязательно включать, в дополнение к аппаратному обеспечению, код, который создает среду выполнения для компьютерных программ, такую как код, который составляет аппаратно-программное обеспечение процессора, стек протоколов, систему управления базами данных, операционную систему или комбинацию одного или более из них.

[128] Компьютерная программа, которая также может упоминаться или описываться как программа, программное обеспечение, программное приложение, модуль, программный модуль, скрипт или код, может быть написана на языке программирования любой формы, включая компилируемые или интерпретируемые языки, или декларативные или процедурные языки, и может быть развернута в любой форме, в том числе как автономная программа или как модуль, компонент, подпроцедура или другой блок, подходящий для использования в вычислительной среде. Компьютерная программа может, но не обязательно, соответствовать файлу в файловой системе. Программа может быть сохранена в части файла, который содержит другие программы или данные, такие как один или более скриптов, хранящихся в документе на языке разметки, в одном файле, выделенном для рассматриваемой программы, или в нескольких скоординированных файлах, таких как файлы, которые хранят один или более модулей, подпрограмм или частей кода. Компьютерная программа может быть развернута для исполнения на одном компьютере или на нескольких компьютерах, которые расположены в одном месте или распределены по нескольким местам и соединены между собой сетью связи.

[129] Процессы и логические потоки, описанные в данной спецификации, могут быть выполнены одним или более программируемыми компьютерами, исполняющими одну или более компьютерных программ, для выполнения функций путем работы с входными данными и генерирования вывода. Процессы и логические потоки также могут быть выполнены специализированной логической схемой, такой как FPGA (программируемая пользователем вентильная матрица) или ASIC (специализированная интегральная схема), и устройство также может быть реализовано в их виде.

[130] Компьютеры, подходящие для исполнения компьютерной программы, включают, в качестве примера, микропроцессоры общего или специального назначения, или оба, или любой другой тип центрального процессорного устройства. Как правило, центральное процессорное устройство получает команды и данные из постоянной памяти или оперативной памяти, или из обеих. Основными элементами компьютера являются центральное процессорное устройство для выполнения или исполнения команд и одно или более устройств памяти для хранения команд и данных. Как правило, компьютер также включает в себя одно или более запоминающих устройств большой емкости для хранения данных, таких как магнитные, магнитооптические диски или оптические диски, или функционально соединен с ними для приема данных с них или передачи данных на них, или для обоих действий. Однако компьютеру не обязательно иметь такие устройства. Более того, компьютер может быть встроен в другое устройство, такое как мобильный телефон, персональный цифровой помощник (PDA), мобильный аудио- или видеоплеер, игровая консоль, приемник глобальной системы позиционирования (GPS) или портативное устройство хранения, такое как флэш-накопитель универсальной серийной шины (USB), и это лишь несколько примеров.

[131] Машиночитаемые носители, подходящие для хранения команд и данных компьютерных программ, включают все формы энергонезависимой памяти, носителей и запоминающих устройств, включая, для примера, полупроводниковые устройства памяти, такие как EPROM, EEPROM, и устройства флэш-памяти; магнитные диски, такие как внутренние жесткие диски или съемные диски; магнитооптические диски; и диски CD-ROM и DVD-ROM. Процессор и память могут быть дополнены специализированной логической схемой или быть включены в нее.

[132] Для обеспечения взаимодействия с пользователем варианты осуществления объекта изобретения, описанного в данной спецификации, могут быть реализованы на компьютере, имеющем устройство отображения, такое как монитор на основе CRT (катодной лучевой трубки) или LCD (жидкокристаллического дисплея), для отображения информации пользователю, а также клавиатуру и указательное устройство, такое как мышь или трекбол, с помощью которых пользователь может предоставлять ввод в компьютер. Другие типы устройств также могут использоваться для обеспечения взаимодействия с пользователем; например, обратная связь, предоставляемая пользователю, может представлять собой любую форму сенсорной обратной связи, такую как визуальная обратная связь, звуковая обратная связь или тактильная обратная связь; и ввод от пользователя может быть принят в любой форме, включая акустический, речевой или тактильный ввод. Кроме того, компьютер может взаимодействовать с пользователем, отправляя документы на устройство и принимая документы с устройства, которое используется пользователем; например, отправляя веб-страницы в веб-браузер на устройстве пользователя в ответ на запросы, принятые с веб-браузера.

[133] Реализации объекта изобретения, описанного в данной спецификации, могут быть реализованы в вычислительной системе, которая включает в себя внутренний компонент, такой как сервер данных, или которая включает компонент промежуточного программного обеспечения, такой как сервер приложений, или которая включает внешний компонент, такой как клиентский компьютер, имеющий графический интерфейс пользователя или веб-браузер, через который пользователь может взаимодействовать с реализацией объекта изобретения, описанного в данной спецификации, или любую комбинацию одного или более таких внутренних компонентов, компонентов промежуточного программного обеспечения или внешних компонентов. Компоненты системы могут быть соединены между собой любой формой или носителем цифровой передачи данных, такой как сеть связи. Примеры сетей связи включают локальную сеть (LAN) и глобальную сеть (WAN), такую как Интернет.

[134] Вычислительная система может включать клиентов и серверы. Клиент и сервер обычно находятся удаленно друг от друга и, как правило, взаимодействуют через сеть связи. Взаимосвязь клиента и сервера происходит посредством компьютерных программ, работающих на соответствующих компьютерах и имеющих взаимосвязь клиент-сервер друг с другом. В некоторых реализациях сервер передает данные, такие как HTML-страница, на устройство пользователя, например в целях отображения данных пользователю, взаимодействующему с устройством пользователя, которое действует как клиент, и приема пользовательского ввода от него. Данные, генерируемые на устройстве пользователя, такие как результат взаимодействия с пользователем, могут быть приняты с устройства пользователя на сервере.

[135] Хотя эта спецификация содержит множество особенностей, их не следует рассматривать как ограничения объема настоящего изобретения или того, что может быть заявлено, а скорее как описания признаков, специфичных для конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Определенные признаки, описанные в этой спецификации в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть реализованы в комбинации в одном варианте осуществления. И наоборот, различные признаки, которые описаны в контексте одного варианта осуществления, также могут быть реализованы в нескольких вариантах осуществления отдельно или в любой подходящей подкомбинации. Более того, хотя признаки могут быть описаны выше как действующие в определенных комбинациях и даже изначально заявлены как таковые, один или более признаков из заявленной комбинации могут в некоторых случаях быть вычеркнуты из комбинации, и заявленная комбинация может быть направлена на подкомбинацию или вариант подкомбинации.

[136] Аналогичным образом, хотя операции изображены на фигурах в конкретном порядке, это не следует понимать как требование того, что такие операции должны выполняться в конкретном показанном порядке или в последовательном порядке, или что все показанные операции должны выполняться, для достижения требуемых результатов. В определенных обстоятельствах многозадачность и параллельная обработка могут быть преимущественными. Более того, разделение различных компонентов системы в описанных выше вариантах осуществления не следует понимать как требование такого разделения во всех вариантах осуществления, и следует понимать, что описанные программные компоненты и системы обычно могут быть интегрированы вместе в одном программном продукте или упакованы в несколько программных продуктов.

[137] В каждом случае, когда упоминается файл HTML, могут быть подставлены файлы других типов или форматов. Например, файл HTML может быть заменен файлами XML, JSON, простым текстом или другими типами. Более того, если упоминается таблица или хеш-таблица, могут быть использованы и другие структуры данных (такие как электронные таблицы, реляционные базы данных или структурированные файлы).

[138] В других вариантах осуществления в настоящей заявке могут использоваться алгоритмы машинного обучения или адаптивные процессы. Примеры одного или более алгоритмов машинного обучения или адаптивных процессов включают, но без ограничения, алгоритм на основе ассоциативных правил (такой как алгоритм Apriori, алгоритм Eclat или алгоритм FP-роста), алгоритм кластеризации (такой как модуль иерархической кластеризации, алгоритм k-средних или другие алгоритмы статистической кластеризации), алгоритм совместного фильтрования (такой как алгоритм на основе памяти или модели) или алгоритм искусственного интеллекта (такой как искусственная нейронная сеть). Кроме того, и как описано в данном документе, один или более из этих алгоритмов машинного обучения или адаптивного процесса могут быть обучены и адаптивно улучшены с использованием определенных частей обучающих данных, которые включают, но без ограничения, данные, характеризующие одно или более изделий и способов, применяемых для курильщиков для перехода с обычных сигарет на электронные сигареты или изделия для нагревания табака, и данные, характеризующие успех (или неудачу) этих изделий и способов.

[139] Настоящая заявка содержит примеры для методики, аппаратов, устройств, изделий и т.п. для облегчения перехода курильщиков с обычных сигарет на электронные сигареты или изделие для нагревания табака. Примеры являются иллюстративными и неограничивающими и включают варианты в духе применения.

4. ПРИМЕР 1

[140] Способ A - иллюстративный вариант осуществления для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака

[141] На фиг. 1 показана схема графика, иллюстрирующая способ перевода курильщиков сигарет на устройство нагревания табака. Как проиллюстрировано на фиг. 1, при загрузке курильщиком приложения 2 курильщика могут попросить ответить на ряд вопросов о демографии и употреблении табака, чтобы помочь в определении профиля для каждого курильщика, который будет использоваться для построения базы данных профилей курильщиков, и для того, чтобы компьютер рекомендовал оптимальные переменные способа и изделия для каждого курильщика. Эти первоначальные вопросы о демографии и об употреблении табака могут включать, но без ограничения, вопросы для определения показателя зависимости Фагерстрема курильщика, рейтинга пачко-лет, общего показателя зависимости от дыма, того, как курильщик впервые узнал о приложении, среднего числа сигарет, выкуриваемых в день за последний месяц, используемой марки обычных сигарет, любого текущего или предыдущего использования никотиновых изделий, включая электронные сигареты, любого текущего или предыдущего использования изделия для нагревания табака, любого текущего или предыдущего использования любых других табачных изделий, числа предыдущих попыток отказа от сигарет, если таковые были, уровня интереса к переходу на электронные сигареты или изделие для нагревания табака по сравнению с уровнем интереса к отказу от табака в целом, статуса курения спутника жизни и статуса курения любого(-ых) человека (людей), с которым(-и) совместно живет курильщик, пола, возраста, расы, этнической принадлежности, национального происхождения, наивысшего полученного уровня образования, профессии и простоты возможности курения обычных сигарет, электронных сигарет и изделия для нагревания табака во время работы.

[142] Примером профиля курильщика является 37-летний, принадлежащий к европеоидной расе американец мужского пола, курильщик «Marlboro® Gold» (ранее назывались «Marlboro Lights»), который впервые узнал о приложении от друга, выкуривает в среднем 20 сигарет в день, имеет показатель зависимости Фагерстрема, равный 8, имеет рейтинг пачко-лет 5 (общий показатель зависимости от дыма 13), никогда не пытался бросить курить, в настоящее время не использует и никогда значительно не использовал никотиновые изделия в прошлом, кроме как несколько раз пробовал электронные сигареты, но никогда не пытался перейти на электронные сигареты, в настоящее время не использует и никогда ранее не использовал табачные изделия, кроме обычных сигарет, и поэтому никогда существенно не имел двойного использования сигарет и другого табачного изделия, имеет высокий интерес к переходу на электронные сигареты или изделие для нагревания табака, но не бросить табак в целом, является преподавателем средней школы со степенью магистра образования, не состоит в браке, может курить только в обеденное время на работе, у него есть девушка, но она не курит, и курильщик живет один.

[143] На основании ответов курильщика на вопросы, касающиеся демографических характеристик и характеристик употребления табака, а также прогностического моделирования алгоритмов машинного обучения, компьютер мобильного приложения выбирает оптимальный режим перехода для курильщика. Как показано на фиг. 1, это включает способ A перевода курильщиков обычных сигарет с 4-недельным переходным периодом 1, который начинается в нулевой момент 3 времени и заканчивается во второй момент 4 времени. Курильщику рекомендуется переходный комплект 5, который включает табачные палочки устройства нагревания табака. Курильщик впоследствии либо соглашается с переменными способа и изделия, включая схему способа A, и приобретает переходный комплект, либо нет. В других иллюстративных вариантах осуществления компьютер мобильного приложения рекомендует переходный комплект для курильщиков, который включает электронные сигареты, такие как электронные сигареты и капсулы JUUL®, а не устройство нагревания табака. После подтверждения курильщиком переменных способа и изделия и графика переходного периода информацию, рекомендации и инструкции 6 для перевода курильщика на электронные сигареты или изделие для нагревания табака доставляют на смартфон курильщика на основании демографических характеристик и характеристик употребления табака курильщика, и переходный комплект 5 вскоре после этого отправляют и доставляют курильщику. От курильщика может не требоваться приобретать переходный комплект, если курильщик является частью исследования или других мероприятий, чтобы мотивировать курильщика к переходу.

[144] Информация, рекомендации и инструкции 6 для способа A на фиг. 1 включают рекомендации приложения для курильщика относительно сроков важных моментов времени при режиме перехода. Например, приложение будет учитывать график работы курильщика, а также многие другие факторы, при определении идеальных потенциальных моментов времени, таких как нулевой момент времени, которые курильщик окончательно определяет после того, как приложение рекомендует некоторые варианты. Напоминания о предстоящих событиях, таких как прибытие переходного комплекта, нулевой момент времени, первый момент 7 времени и второй 4 момент времени, отправляют на смартфон курильщика по меньшей мере один раз в день в течение всего переходного периода. Сообщения, побуждающие следовать рекомендациям и инструкциям способа A, также регулярно отправляют на смартфон курильщика во время и после переходного периода. В этом иллюстративном варианте осуществления информация, рекомендации и инструкции для курильщика персонализированы на основании профилей курильщика, рассмотренных и взвешенных посредством прогностического моделирования алгоритмов машинного обучения устройства, аппарата и/или компьютерной системы. В других вариантах осуществления информация, рекомендации и инструкции могут быть намного более общими и стандартными для подгруппы контингента курящих.

[145] Иллюстративный переходный комплект для 37-летнего курильщика с профилем включает сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие 1,0 мг никотина на сигарету, и специальный тип (марку и модель) системы нагревания табака на 4-недельный переходный период вместе с табачными палочками, содержащими 4,8 мг никотина на табачную палочку, и информация и инструкции для способа A для перехода курильщика на устройство нагревания табака включены в переходный комплект, доставляемый курильщику. Переходный комплект включает в себя достаточно табачных изделий для по меньшей мере 4-недельного переходного периода и потенциально для некоторого периода времени после переходного периода. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления каждый из компонентов переходного комплекта может быть доступен для курильщика по отдельности, например, в аптеке или другой розничной точке.

[146] На фиг. 3A представлена блок-схема потока данных, иллюстрирующая систему для перевода курильщиков сигарет на устройство нагревания табака. Как показано на фиг. 3A, набор данных, собранных от каждого курильщика, включающий демографические характеристики и характеристики употребления табака, введенные в приложение до переходного периода способа A, и ежедневное употребление табака курильщиком в течение переходного периода (и любых периодов измерения), сообщается курильщиком через приложение и добавляется в базу данных профилей курильщиков компьютерной системы. Ежедневное употребление табака курильщиком посредством сигарет с очень низким содержанием никотина, электронных сигарет или табачных палочек (или нагревательных стержней) и обычных сигарет (если таковые употребляются) в течение переходного периода (и потенциально в течение некоторого периода времени после этого) ежедневно вводится в приложение курильщиком.

[147] Как показано на фиг. 1, протокол способа A в этом иллюстративном варианте осуществления инструктирует курильщика прекратить использование его привычной марки обычных сигарет (и любых других обычных сигарет) в определенный момент времени, называемый «нулевым моментом времени» 3. После того как курильщик получает переходный комплект 4, который содержит сигареты с очень низким содержанием никотина, устройство нагревания табака и табачные палочки (или электронные сигареты), а также инструкции и рекомендации 6 для способа A, курильщику указывают запланировать нулевой момент времени, который начинает переходный период. Продолжительность переходного периода указана в инструкциях и рекомендациях, а также учитывают общий показатель зависимости от дыма, демографические характеристики и характеристики употребления табака. Оптимальные переменные способа и изделия могут быть рассчитаны компьютерной системой приложения. Обычно курильщику рекомендуют запланировать нулевой момент 3 времени в некоторый момент времени после того, как была выкурена или выброшена последняя обычная сигарета в последней пачке курильщика, чтобы у курильщика не было никаких обычных сигарет. После нулевого момента времени курильщику указывают курить сигареты с очень низким содержанием никотина без ограничения в течение как можно более долгого периода времени. Без ограничения означает, что курильщик может выкуривать столько сигарет с очень низким содержанием никотина, сколько пожелает, и любое количество затяжек можно делать из каждой сигареты, как пожелает курильщик. Ограничений нет. В течение этой части переходного периода могут рекомендовать не использовать никакие другие табачные или никотиновые изделия.

[148] В этом иллюстративном варианте осуществления от нулевого момента 3 времени до конца переходного периода 1 курильщику дают инструкции курить сигареты с очень низким содержанием никотина без ограничения. В течение времени курения исключительно сигарет с очень низким содержанием никотина с нулевого момента времени переходного периода вплоть до первого момента времени курильщик заглушает доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты горючих сигарет. Курение сигарет с очень низким содержанием никотина обычно уменьшает тягу к обычным сигаретам. Чем ниже показатель зависимости курильщика, тем обычно более вероятно, что сигареты с очень низким содержанием никотина эффективно уменьшают тягу, и тем более долгий период времени курильщик обычных сигарет может обходиться без курения обычной сигареты. Чем более долгий период времени курильщик может курить исключительно сигареты с очень низким содержанием никотина после нулевого момента времени, тем более легким будет переход на устройство нагревания табака (или электронные сигареты).

[149] Как показано на фиг. 1, курильщика инструктируют начинать использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) без ограничения, если и когда курильщик испытывает чрезвычайную тягу к обычной сигарете. Чрезвычайную тягу можно охарактеризовать как такое сильное желание выкурить обычную сигарету, что разум курильщика сконцентрирован или практически сконцентрирован на том, что курильщику необходима обычная сигарета и он собирается выкурить ее. «Первым моментом 7 времени» называется момент во времени, когда курильщик начинает использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты). Курильщика инструктируют начинать использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) в случае, если курильщик испытывает чрезвычайную тягу к обычной сигарете (и сопротивляться курению обычной сигареты), поскольку аэрозоль из устройства нагревания табака (или электронных сигарет) положительно усиливает для курильщика и в какой-то степени заменяет доставляющие удовольствие эффекты дыма от обычных сигарет. Этот опыт воспринимается из-за предшествующего использования сигарет с очень низким содержанием никотина, которые заглушают доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты горючих сигарет. В течение этого промежутка времени, между нулевым моментом 3 времени и первым моментом 7 времени, сигареты с очень низким содержанием никотина делают устройство нагревания табака (или электронные сигареты) более приятным для курильщика по сравнению с переходом курильщика прямо с обычных сигарет на устройство нагревания табака (или прямо на электронные сигареты), что помогает курильщику продолжать использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты).

[150] Между нулевым моментом 3 времени и первым моментом 7 времени курильщику могут рекомендовать не использовать никакое другое табачное изделие или никотиновое изделие. Если и когда курильщик желает горючую сигарету между этими двумя моментами времени и в течение всей остальной части переходного периода, курильщику указывают и побуждают его выкурить сигарету с очень низким содержанием никотина, а не обычную сигарету. Каждый и всякий раз, когда курильщик курит сигарету с очень низким содержанием никотина в течение этого промежутка времени и затем использует изделие для нагревания табака (или приемлемо удовлетворяющую электронную сигарету), курильщик продолжает процесс глушения положительных эффектов горючих сигарет и усиления положительных эффектов изделия для нагревания табака или электронной сигареты. Напоминания о необходимости использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) (без ограничения) и сигареты с очень низким содержанием никотина (без ограничения) могут иметь форму, например, ежедневных сообщений, таких как текстовые сообщения на смартфон или смарт-часы, сигнализации, телефонных звонков или других видов передачи сообщений. Также могут рекомендовать и отправлять напоминания о том, чтобы никакое другое табачное или никотиновое изделие не использовалось в течение переходного периода и/или после переходного периода. Эти типы напоминаний, будь то на ежедневной основе или иные, значительно упрощаются и улучшаются с помощью компьютера и мобильного приложения, описанных в данном документе, поскольку вся контактная информация курильщика, а также демографические характеристики и характеристики употребления табака курильщика уже рассмотрены и учтены вычислительной системой.

[151] Как показано на фиг. 1, курильщика инструктируют прекратить курить сигареты с очень низким содержанием никотина в последний день запланированного переходного периода, называемый «вторым моментом времени», и продолжать использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) после переходного периода, не куря никакие обычные сигареты. По мере приближения второго момента 4 времени курильщику напоминают об этой дате по меньшей мере ежедневно посредством текстовых сообщений, и эти напоминания о запрете курения обычных сигарет могут продолжаться после переходного периода. В этом примере окончание переходного периода 1 наступает ровно через 28 дней от нулевого момента времени, и курильщику также напоминают после переходного периода использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) без ограничения и использовать устройство нагревания табака (или электронные сигареты) исключительно (без других табачных изделий). Курильщика могут инструктировать хранить любые оставшиеся сигареты с очень низким содержанием никотина в холодильнике (чтобы эти сигареты не выдохлись) и курить их только в тех случаях, если и когда курильщик испытывает чрезвычайную тягу к обычной сигарете. Если у курильщика заканчиваются сигареты с очень низким содержанием никотина до второго момента 4 времени или дополнительные сигареты с очень низким содержанием никотина рекомендуются на основании оценки вычислительной системы, курильщику может быть указано получить дополнительные сигареты с очень низким содержанием никотина в интересах отказа от курения каких-либо обычных сигарет. Сигареты с очень низким содержанием никотина и табачные палочки (или нагревательные стержни) или электронные сигареты можно заказать через приложение в любое время, и приложение можно настроить автоматически заказывать любое табачное изделие, такое как табачные палочки, когда запас пользователя приложения подходит к концу.

[152] В то время как курильщик курит сигареты с очень низким содержанием никотина в течение всего переходного периода и использует устройство нагревания табака (или электронные сигареты) с первого момента времени переходного периода, сигареты с очень низким содержанием никотина заглушают доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты горючих сигарет, а устройство нагревания табака (или электронные сигареты) усиливают доставляющие удовольствие эффекты табака. Посредством применения обоих этих принципов формирования поведения в переходный период курильщикам облегчают переход с обычных сигарет на устройства нагревания табака (или электронные сигареты). Как показано на фиг. 1, ожидается, что в течение переходного периода среднее потребление 8 табака посредством сигарет с очень низким содержанием никотина уменьшается среди курильщиков, следующих способу A, и при использовании вышеупомянутого переходного комплекта и при условии, что обычные сигареты не потребляются, среднее потребление 8 табачных палочек устройства нагревания табака (или электронных сигарет) возрастает до примерно предыдущего уровня обычных сигарет в день курильщика. Замена сигаретного дыма аэрозолем от устройства нагревания табака или электронных сигарет снижает уровни вредных и потенциально вредных составляющих (HPHC), воздействию которых подвергаются курильщики, и, как ожидается, снижает риск возникновения заболеваний, связанных с потреблением табака.

[153] Сообщения могут отправляться приложением на устройства курильщика (например, смартфон) незадолго до нулевого момента времени, в течение всего переходного периода и, в зависимости от уровня успешности перехода курильщика на устройство нагревания табака (или электронные сигареты), потенциально в течение некоторого периода времени после переходного периода. В интересах курильщика, имеющего наибольшую вероятность перехода на устройство нагревания табака (или электронные сигареты), в день может быть отправлено несколько сообщений. Эти сообщения с точки зрения их содержания, частоты и синхронизации частично основаны на сопоставлении новых пользователей приложения с курильщиками с подобными профилями, которые уже успешно использовали приложение в сочетании со способами и изделиями, раскрытыми в данном документе, и которые успешно перешли на изделие для нагревания табака (или электронные сигареты). Например, оптимальное содержание сообщения, то, сколько раз отправлять сообщение, и синхронизация сообщений для промежутка времени между получением курильщиком переходного комплекта и нулевым моментом времени могут включать в себя прием курильщиком сообщений начиная с момента получения переходного комплекта и после этого каждые восемь часов до нулевого момента времени. Эти сообщения напоминают курильщику о нулевом моменте времени и подготавливают его к нему. Последующие сообщения из приложения напоминают курильщику о других заметных событиях протокола и подготавливают его к ним, и побуждают курильщика следовать рекомендованному протоколу в интересах того, чтобы бросить курение.

[154] Хотя на момент подачи этой заявки нет известных опубликованных, рецензированных результатов исследований, в которых используются сигареты с очень низким содержанием никотина для перевода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака, информация и результаты таких исследований также могут быть введены в компьютерную систему, связанную с приложением, и оценены ею по мере их появления. В отличие от электронных сигарет, которые являются популярными, приблизительно 99,95 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не курили сигареты с очень низким содержанием никотина и приблизительно 97 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не использовали устройство нагревания табака.

5. ПРИМЕР 2

[155] Разработка профилей курильщиков и увеличение темпов перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака посредством приложения

[156] Поскольку настоящее изобретение предусматривает введение в компьютерную систему генерируемой пользователем информации, такой как рейтинг пачко-лет, число сигарет, выкуриваемых в день, и т.д., настоящее изобретение подразумевает загрузку компьютерного и мобильного программного приложения (приложения) для курильщиков обычных сигарет на смартфон, носимое устройство, компьютер или другое устройство для дальнейшего оказания помощи курильщикам обычных сигарет для перехода на электронные сигареты или устройство нагревания табака с использованием способов и изделий, раскрытых в данном документе. В связи с этим сначала создают базы данных, которые заполняют данными и информацией из исследований характеристик курения, характеристик электронных сигарет и характеристик устройства нагревания табака. Они включают в себя демографические характеристики и характеристики употребления табака курильщиков в исследованиях рынка и исследованиях по оценке двойного использования обычных сигарет и электронных сигарет, а также двойного использования обычных сигарет и устройств нагревания табака.

[157] Как описано в данном документе, «компьютерное или мобильное приложение» или «приложение» включает в себя прикладную программу, скрипт или один или более элементов компилированного кода, исполняемых вычислительным устройством или вычислительной системой, работающими в соответствующей сетевой среде. Поскольку потенциально существуют миллионы профилей курильщиков из-за множества комбинаций демографических характеристик и характеристик употребления табака у приблизительно миллиарда курильщиков в мире, плюс огромный объем данных, записанных о ежедневном использовании электронных сигарет или устройств нагревания табака и сигарет с очень низким содержанием никотина во время и после переходного периода способов, раскрытых в данном документе, человеку невозможно в уме рассчитать этот объем данных и порекомендовать оптимальные переменные способа и изделия. Эти демографические характеристики и характеристики употребления табака, наряду с ежедневно вводимыми данными об использовании табачных изделий, необходимо вводить в вычислительные систему или устройство, которые обладают достаточной вычислительной мощностью для обработки, анализа и прогнозирования на основе этого большого объема данных.

[158] Вероятность того, что другой курильщик имеет точно такой же профиль курильщика, как и профиль вышеуказанного 37-летнего курильщика мужского пола, является малой. Точная вероятность зависит от того, как приложение задает вопросы, от типа вопросов (например, вопросы с несколькими вариантами ответа) и от того, сколько вариантов ответа на каждый вопрос есть у курильщика. Например, профессия курильщика может быть важным фактором при определении способа, рекомендуемого приложением, а также переменных способа и переменных изделий, используемых для способа. Вопрос с несколькими вариантами ответа для профессии, в котором вариантами ответа являются «офисный работник» или «рабочий», будет менее показательным, чем меню, в котором у курильщика есть десятки вариантов профессии. Чем больше число вопросов и чем больше число потенциальных ответов на каждый вопрос, который приложение задает курильщику, тем больше число потенциальных профилей курильщиков и тем более дифференцированной становится база данных профилей курильщиков. Чем больше дифференциация базы данных по демографическим характеристикам, характеристикам употребления табака и данным о ежедневном употреблении табака в течение переходного периода и после него, тем более эффективным становится прогностическое моделирование алгоритмов машинного обучения в компьютерной системе.

[159] После того как курильщик отвечает на необходимые вопросы и приложение в режиме реального времени рассчитывает оптимальные переменные способа и изделия, на экране устройства появляется форма заказа, чтобы курильщик заказал персонализированный переходный комплект. Он включает электронные сигареты или устройство нагревания табака и табачные палочки для устройства нагревания табака, сигареты с очень низким содержанием никотина и очень индивидуализированную сгенерированную компьютером информацию, включающую инструкции и рекомендации по переходу курильщика обычных сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Табачные палочки могут не быть включены с устройством нагревания табака, если нет отдельного держателя, в этом случае нагревательный элемент содержится в каждом из табачных нагревательных стержней (например, изделие для нагревания табака типа Eclipse® или типа TEEPS®, описанных выше). Затем пакет доставляют курильщику курьером, или он может быть доставлен в аптеку или другое место, где курильщик забирает его и показывает идентификационный документ, свидетельствующий о том, что курильщик достиг минимального возраста для употребления табачных изделий.

[160] Сгенерированная компьютером информация, рекомендации или инструкции для любого способа облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или изделия для нагревания табака, помимо включения в переходный комплект, предоставляемый курильщику, также могут быть выданы курильщику приложением в виде всплывающих сообщений или текстовых сообщений на смартфоне, сотовом телефоне, смарт-часах или другом устройстве и могут предоставляться на ежедневной основе или иным образом. Это повышает эффективность информации, рекомендаций и инструкций и эффективно предоставляет любые напоминания, побуждение и/или индивидуализированные рекомендации и инструкции на основе рекомендации приложения и с учетом демографических характеристик и характеристик употребления табака курильщика. Например, для курильщика с профилем, подобным профилю указанного выше 37-летнего мужчины, в течение рабочей недели у него может быть две возможности в день покурить на улице во время преподавания в школе: 15-минутный перерыв в 9:30 и часовой обеденный перерыв в 12:30. В течение переходного периода и даже после переходного периода приложение может отправлять ему текстовое сообщение именно в эти моменты времени, напоминая ему не курить обычные табачные сигареты и, в зависимости от этапа используемого им способа, курить сигареты с очень низким содержанием никотина или использовать устройство нагревания табака или электронные сигареты.

[161] В некоторых вариантах осуществления переходный комплект, который включает электронные сигареты или устройство нагревания табака с табачными палочками для устройства нагревания табака и сигареты с очень низким содержанием никотина, может быть бесплатным, продаваться по себестоимости или со значительной скидкой по сравнению с розничными ценами, до тех пор, пока курильщик в течение всего переходного периода и в течение некоторого периода времени после переходного периода вносит необходимую надлежащую информацию в приложение или иначе передает надлежащую информацию в вычислительную систему. Эта необходимая надлежащая информация, предоставляемая курильщиком, включает сведения о ежедневном использовании сигарет с очень низким содержанием никотина и табачных палочек в переходном комплекте в течение переходного периода или во время переходного периода и в течение некоторого периода времени после него, например равного 6 месяцам. Об употреблении любых обычных сигарет также необходимо сообщать в вычислительную систему ежедневно. Например, для бесплатного или имеющего большую скидку переходного комплекта табачных изделий курильщику в некоторый момент также может потребоваться согласиться на замену устройства нагревания табака на новое устройство нагревания табака, поскольку у некоторых устройств нагревания табака, таких как IQOS®, имеется емкость памяти, в которой отслеживается различная информация об использовании. Еще более строгие требования могут включать в себя тесты на окись углерода (CO), анализы крови и/или мочи во время и/или после переходного периода для химической проверки типа и количества табачных изделий, действию которых подвергался человек в течение определенных промежутков времени.

[162] Важно, чтобы курильщики, использующие приложение, точно сообщали о своем употреблении табака во время и после переходного периода, что является основанием для предложения пользователю приложения стимулов, таких как бесплатные или имеющие скидку изделия. В некоторых случаях ценность этих данных, вводимых в компьютерную систему через приложение, стоит затрат на субсидирование изделий для определенных заинтересованных сторон, таких как компании, осуществляющие страхование здоровья. Любой повторный заказ табачных палочек или сигарет с очень низким содержанием никотина через приложение в течение некоторого периода времени может помочь в подтверждении данных, введенных пользователем приложения.

[163] Все данные от каждого курильщика, использующего приложение, собирают и добавляют в компьютерную систему, включая профиль курильщика, оптимальные переменные способа и изделия, рекомендованные приложением, информацию о повторном заказе и использование сигарет и устройства нагревания табака (или использование электронных сигарет) во время и после переходного периода. Уровень успеха переменных способа и изделия, которые приложение рекомендовало курильщику, после переходного периода сравнивают с уровнем успеха переменных способа и изделия, которые приложение рекомендовало курильщикам с подобными профилями курильщика, после переходного периода. Период измерения, который представляет собой один или более периодов времени, как правило, после переходного периода способа, для измерения уровня успеха перехода, достигнутого с помощью переменных способа и изделия для курильщика, может иметь любую временную продолжительность, может начинаться в любое время (даже в течение переходного периода). Примеры периодов измерения включают 7 дней сразу после переходного периода и/или 10 дней, начиная с 6 месяцев после переходного периода. Соответствующие уровни потребления табака в течение периода измерения включают следующее: (a) курильщики, которые пробовали изделие для нагревания табака (или электронные сигареты) и больше не используют изделие для нагревания табака (или электронные сигареты) в целом и вернулись к курению сигарет; (b) курильщики, которые совместно используют сигареты и изделие для нагревания табака (или совместно используют сигареты и электронные сигареты); (c) курильщики, которые успешно перешли на изделие для нагревания табака (или электронные сигареты) и используют исключительно изделие для нагревания табака (или электронные сигареты); и (d) курильщики, которые отказались от употребления табака в целом. Затем эти уровни могут быть дополнительно подразделены вычислительной системой на восемь категорий:

[164] (i) курильщики, которым полностью не удалось принять электронные сигареты или изделие для нагревания табака (неизменные курильщики: 100% использования сигарет),

[165] (ii) курильщики, которые главным образом курят сигареты (отдающие предпочтение курению: ≥70% использования сигарет и ≤ 30% использования табачных палочек или использования электронных сигарет),

[166] (iii) курильщики, которые в основном курят сигареты (склонные курить: от ≥50% до <70% использования сигарет и от >30% до ≤50% использования табачных палочек или использования электронных сигарет),

[167] (iv) курильщики, которые курят примерно то же количество сигарет, что и используют табачных палочек или электронных сигарет (наполовину курильщики: примерно 50% использования сигарет и примерно 50% использования табачных палочек или электронных сигарет),

[168] (v) курильщики, которые в основном используют табачные палочки или электронные сигареты (склонные использовать табачные палочки или электронные сигареты: от ≥50% до <70% использования табачных палочек или электронных сигарет и от >30% до ≤50% использования сигарет),

[169] (vi) курильщики, которые главным образом используют табачные палочки или электронные сигареты (отдающие предпочтение использованию табачных палочек или электронных сигарет: от ≥70% до <90% использования табачных палочек или электронных сигарет и от >10% до ≤30% использования сигарет),

[170] (vii) курильщики, которые в подавляющей степени используют табачные палочки или электронные сигареты (пользователи, в подавляющей степени использующие табачные палочки или электронные сигареты: от ≥90% до <99% использования табачных палочек или электронных сигарет и от >1% до ≤10% использования сигарет) и

[171] (viii) бывшие курильщики, которые перешли исключительно на электронные сигареты или устройство нагревания табака (пользователи исключительно табачных палочек или электронных сигарет: от ≥99% до ≤100% использования табачных палочек или электронных сигарет и от ≥0 до ≤1% использования сигарет).

[172] Двойные пользователи обычных сигарет и устройств нагревания табака в исследованиях, как правило, меняют традиционные сигареты на табачные палочки и наоборот в отношении один к одному. Любая замена сигарет для курения на использование табачных палочек или нагревательных стержней обычно является полезной для здоровья, поскольку двойное использование сигарет для курения, будь то обычных и/или с очень низким содержанием никотина, и использование устройства нагревания табака обычно снижает воздействие дыма на курильщика по сравнению с курением только сигарет и отсутствием использования устройства нагревания табака. Полная замена, в которой курильщик использует исключительно устройство нагревания табака, является окончательной целью (не считая полного отказа от табака и никотина), поскольку устройство нагревания табака производит аэрозоль без какого-либо дыма, тем самым значительно снижая количество токсинов. Любая замена сигарет для курения на использование электронных сигарет также обычно является полезной для здоровья, поскольку двойное использование электронных сигарет и обычных сигарет обычно снижает воздействие дыма на курильщика по сравнению с курением только сигарет и отсутствием использования электронных сигарет.

[173] Собственные алгоритмы машинного обучения работают в сочетании с базой данных вычислительной системы и идентифицируют и рассчитывают значащие корреляции между демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака человека, использующего приложение в первый раз, с теми, кто уже использовал приложение и перешел на электронные сигареты или устройство нагревания табака. После запуска приложения и вскоре после этого приложение рекомендует оптимальные переменные способа и изделия для нового пользователя приложения, которые наиболее точно напоминают наиболее успешные переменные способа и изделия, используемые наиболее похожим профилем курильщика в базе данных. Впоследствии, когда все больше курильщиков используют приложение и предоставляют все большее число профилей курильщиков и изменяющиеся результаты от многих комбинаций переменных способа и изделия, алгоритмы прогностического моделирования приложения постоянно улучшают успешный переход курильщиков на изделие для нагревания табака.

[174] Как показано на блок-схеме потока данных приложения на фиг. 3A, в компьютерной системе приложения 9 есть различные входные и выходные данные. После загрузки приложения курильщик 10 вводит демографические характеристики и характеристики употребления табака 11 в приложение, отвечая, например, на вопросы для определения показателя зависимости Фагерстрема курильщика, рейтинга пачко-лет, общего показателя зависимости от дыма, того, как курильщик впервые узнал о приложении, среднего числа сигарет, выкуриваемых в день за последний месяц, используемой марки обычных сигарет, любого текущего или предыдущего использования никотиновых изделий, включая электронные сигареты, любого текущего или предыдущего использования изделия для нагревания табака, любого текущего или предыдущего использования любых других табачных изделий, числа предыдущих попыток отказа от сигарет, если таковы были, уровня интереса к переходу на электронные сигареты или изделие для нагревания табака по сравнению с уровнем интереса к отказу от табака в целом, статуса курения спутника жизни и статуса курения любого(-ых) человека (людей), с которым(-и) совместно живет курильщик, пола, возраста, расы, этнической принадлежности, национального происхождения, наивысшего полученного уровня образования, профессии и простоты возможности курения обычных сигарет, электронных сигарет или изделия для нагревания табака во время работы. Эти входные данные поступают до начала применения курильщиком любого из способов и изделий, раскрытых в данном документе, и эти данные добавляют в базу данных компьютерной системы.

[175] Благодаря этим входным данным компьютерная система и приложение идентифицируют ряд выходных данных для курильщика, как показано на фиг. 3A. Они включают оптимальные переменные 12 способа и изделия для курильщика, такие как специфический способ перехода (например, способ A), продолжительность переходного периода, уровень никотина сигарет с очень низким содержанием никотина, уровень никотина табачных палочек, уровень каннабиса с очень низким содержанием THC в наполнителе сигарет с очень низким содержанием никотина (если имеется), уровень каннабиса с очень низким содержанием THC в наполнителе табачных палочек (если имеется) и постоянно пересматриваемые и тщательно настраиваемые персонализированные рекомендации и инструкции, в том числе напоминания и побуждающие сообщения приложения. После того как курильщик соглашается с этим, курильщику направляют персонализированный переходный комплект 13 и информацию, рекомендации и инструкции.

[176] Другой набор входных данных возникает после того, как курильщик начинает использовать любые из способов и изделий, раскрытых в данном документе. Как показано на фиг. 3A, курильщик вводит 14 данные о своем ежедневном употреблении табака, включая сигареты с очень низким содержанием никотина, электронные сигареты или табачные палочки или нагревательные стержни, и о любом использовании обычных сигарет или использовании другого табачного или никотинового изделия в течение переходного периода и любых периодов измерения. Эта информация, введенная курильщиком обратно в приложение и добавленная в базу данных компьютерной системы, важна для прогностического моделирования алгоритмов машинного обучения для повышения эффективности режима перехода переменных способа и изделия для будущих пользователей приложения. Поток информации по всей компьютерной системе приложения на фиг. 3A, включая информацию об использовании изделия во время и после переходного периода, является практически одинаковым для каждого пользователя приложения, за исключением того, что синхронизация определенных моментов времени варьируется в зависимости от рекомендованного способа и переменных способа. По мере того как курильщики все больше используют приложение и применяют способы и переходные комплекты, описанные в данном документе, объем данных в базе данных компьютера и точность алгоритмов машинного обучения в отношении переменных способа и продукта также увеличиваются, что приводит к улучшению темпов перехода. По мере увеличения числа профилей курильщиков становится больше релевантных данных о том, как различные комбинации переменных способа и изделия влияют на результаты перехода для сходных профилей курильщиков. Кроме того, существует повышенная вероятность того, что новый пользователь приложения будет соответствовать или близко соответствовать профилю курильщика в базе данных, который ранее показал успешный переход на устройство нагревания табака. Понятно, что форма единственного числа алгоритма может также включать форму множественного числа алгоритмов, то есть несколько приложений, которые часто необходимы для прогностического моделирования и аналитики.

[177] На фиг. 3B представлена блок-схема иллюстративного варианта осуществления алгоритма процесса 12 сопоставления для идентификации оптимальных переменных способа и изделия, представленного на фиг. 3A. Этот процесс определения компьютером оптимальных переменных способа и изделия для нового пользователя приложения показан на фиг. 3B. Первый этап заключается в сопоставлении всех и каждого из десятков демографических характеристик и характеристик употребления табака нового пользователя приложения с демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака тех курильщиков из базы данных, которые завершили 15 процесс перехода, и тех курильщиков из базы данных, которые начали процесс перехода, но не завершили 16 процесс перехода. Для каждой из этих двух групп можно идентифицировать курильщиков из базы данных, имеющих наиболее сходный профиль демографических характеристик и характеристик употребления табака. Это может быть достигнуто путем сопоставления каждой демографической характеристики и характеристики употребления табака нового пользователя приложения с теми, которые уже находятся в базе данных, которые завершили процесс перехода, и определенный процент курильщиков (например, 10%) с наибольшим количеством демографических характеристик и характеристик использования табака переводят далее на следующий этап 17. То же самое делают для группы, которая не завершила 18 процесс перехода. Альтернативно каждой демографической характеристике и характеристике употребления табака присваивают вес (например, 10 - самый важный, а 1 - наименее важный) и определенный процент этих курильщиков из базы данных, которые завершили процесс перехода с наивысшим совокупным числом совпадений (например, 5%), проходят на следующий этап.

[178] Подмножество предыдущих пользователей приложения, которые закончили процесс, затем можно подразделить 19 на восемь вышеупомянутых категорий результатов перехода (i-viii) от неизменных курильщиков (i) до бывших курильщиков, которые перешли исключительно на электронные сигареты или изделие для нагревания табака (viii). Анализируют статистически значимые взаимосвязи между этими восемью категориями и переменными способа и изделия, использованными бывшими пользователями приложения. Переменные способа и изделия включают (i) способ перевода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака (например, способ A) и любые переменные способа, такие как длина переходного периода, (ii) тип, марку и модель электронной сигареты (например, JUUL® и капсулы JUUL, которые представляют собой замкнутую систему, не предназначенную для повторного заполнения жидкостью для электронных сигарет) или изделия для нагревания табака (например, IQOS®, содержащий держатель и табачные палочки, по сравнению с табачными нагревательными стержнями), (iii) марку сигарет с очень низким содержанием никотина, (iv) переменные изделия для способа во время переходного периода (и потенциально после переходного периода), такие как содержание никотина, анатабина и анабазина в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, содержание каннабиса или содержание каннабиноидов, если таковые имеются, в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, и ароматизаторы в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах или табачных палочках/нагревательных стержнях, и (v) информацию, рекомендации и инструкции по использованию способа и изделий, включая любые ежедневные напоминания, индивидуальные или персонализированные аспекты, и способ доставки (например, посредством смарт-часов).

[179] Как показано на фиг. 3B, на основании переменных способа и изделия, используемых этими предыдущими пользователями приложения, которые достигли наивысших темпов перехода, в сочетании с учетом предыдущих курильщиков, которые не завершили процесс, и прогностического моделирования для улучшения темпов перехода, новому пользователю приложения рекомендуют 20 оптимальные переменные способа и изделия. Любые факторы, которые могли привести к тому, что курильщики не завершат рекомендуемый переходный период, необходимо исследовать и устранять, поскольку несоблюдение рекомендованного протокола приводит к снижению темпов перехода. Примером прогностического обучения является то, что приложение может рекомендовать другую переменную способа (например, продолжительность переходного периода) и/или другую переменную изделия (например, сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие 2 мг никотина, по сравнению с 1 мг никотина или менее) новому пользователю приложения, отличные от тех, которые использовались предыдущими пользователями приложения, достигшими наивысших темпов перехода для данного профиля или данного поднабора демографических характеристик и характеристик употребления табака. Например, если 40-летние курильщики, которые (a) имеют рейтинг пачек 4, (b) курят Winston®, (c) пытались бросить курить (определено по приобретению средства для отказа от курения) 2 или 3 раза, имеют тем лучшие результаты перехода, чем более длинным является переходный период для способа A, а самый длинный переходный период, рекомендованный приложением до сих пор, составлял всего 30 дней, то алгоритм будет постоянно рекомендовать более длинный переходный период для тех курильщиков, у которых имеется этот поднабор совпадающих демографических характеристик и характеристик употребления табака. После того как темп успешности перехода для этой подгруппы 40-летних курильщиков максимально увеличивают с точки зрения продолжительности переходного периода (например, 42 дня), приложение больше не будет рекомендовать более длинные переходные периоды и продолжит идентифицировать другие переменные для улучшения темпа перехода для этой подгруппы.

[180] Таким образом, приложение переходит от первоначального использования только ретроспективных корреляций между демографическими характеристиками и характеристиками употребления табака курильщиков, которые уже использовали приложение, к применению прогностического моделирования и аналитики. Приложение «учит» с помощью искусственного интеллекта (ИИ) оптимальные переменные способа и изделия для максимально возможного количества профилей курильщиков, используя причину и эффект, а также ретроспективные корреляции. Темпы перехода для каждого типа профиля курильщика могут постоянно улучшаться путем оптимизации переменных способа и изделия перехода курильщиков на электронные сигареты или устройство нагревания табака. Новые вопросы при разработке профилей курильщиков также могут периодически добавляться или изменяться в интересах дальнейшей диверсификации профиля каждого курильщика с целью улучшения темпов успешности перехода. Приложение также может рекомендовать курильщикам с поднабором демографических характеристик и характеристик употребления табака, которые пересекаются, другой способ перехода с теми же переменными способа и изделия, чтобы математически определять улучшения темпов перехода.

[181] Выбор приложением оптимальных переменных способа и изделия означает комбинацию способа перехода, типа электронных сигарет или изделия для нагревания табака и других переменных способа и переменных изделия, которые привели к наилучшим результатам перехода курильщиков, уже использовавших приложение, которые на это время имеют наибольшее сходство с профилем курильщика нового пользователя приложения. Поскольку существуют миллионы или по меньшей мере сотни тысяч потенциальных профилей курильщиков из-за множества комбинаций демографических характеристик и характеристик употребления табака, то точное совпадение между новым пользователем приложения и предыдущим пользователем приложения имеется редко.

[182] Оптимальные переменные способа и изделия для нового пользователя приложения, рассчитанные алгоритмами машинного обучения компьютерной системы, не обязательно означают переменные способа и изделия, которые привели к переходу курильщиков исключительно на электронные сигареты или устройство нагревания табака (от ≥99% до ≤100% электронных сигарет или табачных палочек и от ≥0 до ≤1% сигарет), но также учитывают курильщиков, которые перешли в подавляющей степени (от ≥90% до <99% электронных сигарет или табачных палочек и от >1% до ≤10% сигарет), и тех, кто преимущественно перешел (от ≥70% до <90% электронных сигарет или табачных палочек и от >10% до ≤30% сигарет), и так далее. Например, для приложения может быть более эффективным рекомендовать набор переменных способа и изделия, которые имеют, например, 55-процентную вероятность превращения курильщика в пользователя, в подавляющей степени использующего табачные палочки (от ≥90% до <99% табачных палочек и от >1% до ≤10% сигарет), чем приложению рекомендовать набор переменных способа и изделия, которые имеют, например, 20-процентную вероятность успеха превращения курильщика в пользователя исключительно табачных палочек (от ≥99% до ≤100% табачных палочек и от ≥0 до ≤1% сигарет). Эти расчеты были бы основаны на доказательствах и учитывали бы эпидемиологические данные сравнения разных уровней воздействия табачного дыма и аэрозоля из электронных сигарет или устройств нагревания табака. В настоящее время нет достаточного количества доказательств для определения этих типов соотношений, но по мере появления новых результатов исследований электронных сигарет и устройств нагревания табака больше данных будет использоваться алгоритмами машинного обучения. Данные рецензируемых исследований будут подаваться в компьютерную систему приложения и регулярно обновляться.

6. ПРИМЕР 3

[183] Способ B - иллюстративный вариант осуществления для облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака

[184] Способ B может быть более подходящим, чем способ A, для определенных курильщиков, которые уже использовали электронные сигареты или устройство нагревания табака в сочетании со своей привычной маркой обычных сигарет. В отличие от новых пользователей электронных сигарет или устройства нагревания табака эти двойные пользователи имеют опыт использования электронных сигарет и/или устройства нагревания табака с обычными сигаретами и могут быть подразделены на вышеупомянутые семь из восьми категорий курильщиков, которые уже пробовали электронные сигареты или устройство нагревания табака (ii-viii). В отличие от электронных сигарет, которые являются популярными, только примерно 3 процента современных курильщиков по всему миру уже ранее использовали устройство нагревания табака; однако ожидается, что это число со временем возрастет. Переменные способа и изделия предпочтительно определяют с помощью вычислительной системы приложения, как описано в данном документе.

[185] На фиг. 4 показана схема графика, иллюстрирующая способ B перевода курильщиков сигарет. Этот иллюстративный вариант осуществления может переводить двойного пользователя обычных сигарет и электронных сигарет или двойного пользователя обычных сигарет и устройства нагревания табака с целью уменьшения или устранения воздействия дыма от обычных сигарет и замены этого использования сигарет аэрозолем из электронных сигарет или устройства нагревания табака. После загрузки приложения и ответа на все вопросы о демографии и употреблении табака приложение рекомендует 21 курильщику, двойному пользователю обычных сигарет и устройства нагревания табака, использовать способ B с 6-недельным переходным периодом 22, который начинается в нулевой момент 23 времени и заканчивается во второй момент 24 времени (в способе B нет первого момента времени). Также курильщику рекомендуют использовать сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие 1,50 мг никотина на сигарету, и использовать конкретный тип марки и модели системы нагревания табака (могут отличаться от привычных для курильщика марки и модели изделия для нагревания табака) в течение 6-недельного переходного периода вместе с табачными палочками, содержащими 6,5 мг никотина на табачную палочку. Курильщик после этого либо соглашается с рекомендованными переменными способа и изделия, включая краткое описание способа B, и приобретает переходный комплект, либо не соглашается. Курильщику может не потребоваться ничего покупать, если курильщик участвует в исследовании или другом мероприятии по осуществлению перевода курильщика. В любом случае, при согласии курильщика с рекомендованными переменными способа и изделия приложение информирует курильщика о том, как и когда курильщику будет доставлен переходный комплект. Информацию, рекомендации и инструкции для сокращения использования сигарет и увеличения использования изделия для нагревания табака доставляют 25 на смартфон курильщика на основании ответов курильщика на вопросы о демографии и употреблении табака. Вскоре после этого курильщику доставляют 26 переходный комплект. Он включает рекомендации приложения курильщику относительно идеальных моментов времени для отказа от курения обычных сигарет, в том числе привычной марки курильщика, которое называют нулевым моментом 23 времени, и для продолжения курения сигарет с очень низким содержанием никотина. Например, приложение может учитывать возраст курильщика, семейное положение и/или график работы, среди многих других факторов, при определении идеальных потенциальных моментов времени для нулевого момента времени, который курильщик в конечном итоге определяет после того, как приложение рекомендует некоторые варианты.

[186] Если курильщик является двойным пользователем обычных сигарет и электронных сигарет, приложение может рекомендовать, например, способ B с 6-недельным переходным периодом и сигаретами с очень низким содержанием никотина, содержащими 2,00 мг никотина, и электронную сигарету с относительно более высоким содержанием никотина, чем у привычной марки курильщика. В зависимости от привычной марки обычных сигарет и изделия для нагревания табака курильщика и других факторов приложение может рекомендовать электронные сигареты двойному пользователю обычных сигарет и изделия для нагревания табака для способа B, и в зависимости от привычной марки обычных сигарет и электронных сигарет курильщика и других факторов приложение может рекомендовать изделие для нагревания табака двойному пользователю обычных сигарет и электронных сигарет.

[187] Способ B может быть применен для замены части дыма от использования сигарет курильщиком на аэрозоль электронных сигарет или аэрозоль устройства нагревания табака и в зависимости от уровня использования сигарет для перехода двойного пользователя исключительно на электронные сигареты или устройство нагревания табака (от ≥99% до ≤100% электронных сигарет или табачных палочек и от ≥0 до ≤1% сигарет), переход двойного пользователя в подавляющей степени на электронные сигареты или устройство нагревания табака (от ≥90% до <99% электронных сигарет или табачных палочек и от >1% до ≤10% сигарет) или переход двойного пользователя преимущественно на электронные сигареты или устройство нагревания табака (от ≥70% до <90% электронных сигарет или табачных палочек и от >10% до ≤30% сигарет). Как показано на фиг. 4, протокол способа B указывает курильщикам в течение переходного периода прекратить использование их привычной марки обычных сигарет в некоторый момент времени, называемый «нулевым моментом времени» 23, и продолжать использовать электронные сигареты или устройство нагревания табака. Это может быть марка электронной сигареты или марка устройства нагревания табака, которую курильщик использовал в сочетании с обычными сигаретами, или это может быть другая марка электронной сигареты или марка устройства нагревания табака с высоким содержанием никотина, например такая, которая может быть включена в переходный комплект. После того как курильщик получает 26 переходный комплект, который содержит сигареты с очень низким содержанием никотина, электронные сигареты или устройство нагревания табака с табачными палочками, а также информацию, рекомендации и инструкции 25 для способа B, курильщику указывают запланировать нулевой момент 23 времени, который начинает переходный период.

[188] Содержание никотина в электронных сигаретах или табачных палочках в переходном комплекте 26 может быть выше (чем обычно) для использования в любом способе, описанном в данном документе, в том числе для двойных пользователей, применяющих способ B. Электронная сигарета или табачная палочка (или нагревательный табачный стержень) с более высоким содержанием никотина, используемые в течение переходного периода и/или после него, вероятно, облегчат некоторым курильщикам задачу не курить никакие обычные сигареты, в том числе и привычной для курильщика марки. Продолжительность переходного периода, которая может быть рассчитана вычислительной системой приложения, указана в инструкциях 25 и частично зависит от показателя зависимости Фагерстрема курильщика, рейтинга пачко-лет и общего показателя зависимости от дыма, текущего уровня двойного использования (например, использование предпочтительно табачных палочек, которое составляет от ≥70% до < 90% использования табачных палочек и от >10% до ≤30% использования обычных сигарет) и других факторов, которые могут быть учтены приложением.

[189] После нулевого момента 23 времени в течение переходного периода курильщику указывают курить сигареты с очень низким содержанием никотина без ограничения и либо электронные сигареты, либо устройство нагревания табака без ограничения. Если и когда курильщик захочет горючую сигарету в течение переходного периода (и в некоторых случаях после него), курильщику указывают и побуждают его курить сигарету с очень низким содержанием никотина, а не какие-либо обычные сигареты. Напоминания об использовании электронных сигарет или устройства нагревания табака (без ограничения) и сигарет с очень низким содержанием никотина (без ограничения) в течение переходного периода также могут быть представлены в виде, например, ежедневных текстовых сообщений, телефонных звонков или других видов передачи сообщений. Также могут рекомендовать и отправлять напоминания о том, чтобы никакое другое табачное или никотиновое изделие не использовалось в течение переходного периода и/или после переходного периода. Эффективность этих типов напоминаний, будь то на ежедневной основе или иным образом, значительно повышается благодаря описанному в данном документе приложению, поскольку известна контактная информация курильщика, а также демографические характеристики и характеристики употребления табака курильщика.

[190] Курильщику указывают прекратить курение сигарет с очень низким содержанием никотина в последний день запланированного переходного периода, определяемый как «второй момент времени» 24, и продолжать использовать или электронные сигареты, или устройство нагревания табака после переходного периода без курения обычных сигарет. По мере приближения второго момента 24 времени курильщику также могут напоминать об этой дате ежедневно, и эти напоминания, которые могут быть в виде сообщений на смартфон, могут продолжаться после переходного периода. Курильщику может быть дано указание хранить любые остающиеся сигареты с очень низким содержанием никотина в холодильнике. Любая открытая упаковка может храниться в пластиковом пакете, чтобы сигареты не выдохлись. Эти остающиеся сигареты с очень низким содержанием никотина следует использовать только в том случае, если и когда курильщик испытывает чрезвычайную тягу к горючей сигарете. Если у курильщика заканчиваются сигареты с очень низким содержанием никотина и курильщик считает, что сигареты с очень низким содержанием никотина все еще могут быть нужны, чтобы не курить никакие обычные сигареты, например привычной марки курильщика, курильщику может быть указано получить дополнительные сигареты с очень низким содержанием никотина через приложение или иначе.

[191] Как показано на фиг. 4, ожидается, что в течение переходного периода среднее потребление 27 табака посредством сигарет с очень низким содержанием никотина уменьшается среди курильщиков, придерживающихся способа B, и, при условии, что обычные сигареты не курят, среднее использование 27 электронных сигарет или табачных палочек устройства нагревания табака увеличивается до примерно предыдущего совокупного уровня используемых курильщиком в день электронных сигарет и обычных сигарет или табачных палочек и обычных сигарет. Замена сигаретного дыма аэрозолем от электронных сигарет или устройства нагревания табака снижает уровни вредных и потенциально вредных составляющих (HPHC), воздействующих на курильщиков, и, как ожидается, снижает риск возникновения заболевания, связанного с потреблением табака.

[192] В то время как курильщик курит сигареты с очень низким содержанием никотина и использует устройство нагревания табака (или электронные сигареты) в течение всего переходного периода, сигареты с очень низким содержанием никотина заглушают доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты обычных горючих сигарет, а устройство нагревания табака (или электронные сигареты) усиливает доставляющие удовольствие эффекты табака в большей степени, чем при двойном использовании обычных сигарет и устройства нагревания табака (или электронных сигарет). Посредством применения обоих этих принципов формирования поведения в переходный период двойные пользователи легче сокращают курение обычных сигарет или устраняют свое курение обычных сигарет в целом и заменяют их уменьшенное курение обычных сигарет повышенным использованием устройства нагревания табака (или электронных сигарет). Это снижает уровни вредных и потенциально вредных составляющих (HPHC), воздействующих на курильщиков, и, как ожидается, снижает риск возникновения заболевания, связанного с потреблением табака.

7. ПРИМЕР 4

[193] Сигареты с очень низким содержанием никотина с повышенным содержанием анатабина и/или анабазина

[194] Анатабин и анабазин имеют общую химическую структуру с никотином, и было показано, что анатабин и анабазин обладают аффинностью к никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (nAChR). Исследования на крысах продемонстрировали, что чем выше доза анатабина, тем меньше самостоятельное введение никотина, а чем ниже доза анатабина, тем больше самостоятельное введение никотина. Предварительная обработка посредством 2,0 мг/кг анатабина значительно снижала самостоятельное введение никотина почти наполовину. Анабазин продемонстрировал двухфазную функцию зависимости эффекта от дозы. Предварительная обработка посредством 0,02 мг/кг анабазина приводила к 25%-ому увеличению самостоятельного введения никотина, тогда как 2,0 мг/кг анабазина снижали вливание никотина за сеанс более чем на 50%. Период полувыведения анатабина, вводимого крысам перорально, приблизительно от 2 до 2,5 раз больше, чем у никотина. Эти результаты показывают, что анатабин и анабазин могут заменять субъективные эффекты никотина и ослаблять состояние абстиненции и тягу без потенциала злоупотребления никотином. См., например, Hall et al. 2014, «Pharmacol Biochem Behav», май; 120: 103-108.

[195] Другим иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения является использование сигарет с очень низким содержанием никотина, выполненных с увеличенным содержанием анатабина и/или анабазина. Уровни анатабина и/или анабазина в сигаретах с очень низким содержанием никотина являются типичными в сравнении с уровнями у обычных сигарет или даже повышенными больше типичных уровней, обнаруживаемых в обычных сигаретах; однако, как минимум, уровни анатабина и/или анабазина являются повышенными в сравнении с типичными сигаретами с очень низким содержанием никотина, используемыми в научных исследованиях. Существует потребность в сигаретах с очень низким содержанием никотина таких типов с уникальными пропорциями этих важных алкалоидов, обнаруживаемых в табаке, и эти сигареты являются особенно преимущественными при использовании для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или в оказании помощи курильщикам в отказе от употребления табака в целом. На фиг. 5 показаны уровни определенных минорных никотиновых алкалоидов в наполнителе пятидесяти наиболее продаваемых стилях марок сигарет в Соединенных Штатах. Содержание анатабина находится в диапазоне от 0,927 до 1,390 мг/г со средним значением 1,1 мг/г. Содержание анабазина находится в диапазоне от 0,127 до 0,185 мг/г со средним значением 0,147 мг/г. См. Lisko et al 2013, «Anal Chem.» 19 марта; 85(6): 3380-3384.

[196] В целом, вследствие общих биосинтетических путей метаболизма существует высокая корреляция содержания никотина, который составляет до примерно 95 процентов от общего содержания алкалоидов в растении табака, с содержанием анатабина или содержанием анабазина в сортах табака и линиях табака. Табак, который имеет низкое содержание никотина (по сравнению с табаком в обычных сигаретах), включая все вышеупомянутые линии табака с двойными мутантами nic1/nic2 (LA Burley 21, LAFC 53, LAMD 609 и Vector 21-41), также имеет относительно низкое содержание анатабина и анабазина. Например, шесть стилей сигарет с очень низким содержанием никотина (NRC 100, NRC 101, NRC 102, NRC 103, NRC 104 и NRC 105) для исследований, распространяемых для научных исследований Национальным институтом по борьбе с наркотиками (NIDA) Национальных институтов здравоохранения (NIH) в рамках программы по поставке лекарственных средств для исследовательских сигарет на основе никотина, содержат примерно 0,40 мг/г никотина, 0,0065 мг/г анатабина и 0,0315 мг/г анабазина в наполнителе этих сигарет. См. Lisko et al. 2013, von Weymarn et al. 2016, «Chem Res Toxicol.» 21 марта; 29(3): 390-397 и Уведомление о доступности сигарет для исследования никотина в рамках программы по снабжению лекарственными средствами NIDA, номер уведомления: NOT-DA-14-004: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-DA-14-004.html. Обращение произведено 20 июля 2018 г.

[197] Уровни никотина, анатабина и анабазина этих сигарет с очень низким содержанием никотина для исследований ниже на 98%, 99% и 79% соответственно в сравнении со средними уровнями никотина марок обычных сигарет, представленными на фиг. 2, и средними уровнями анатабина и анабазина марок обычных сигарет, представленными на фиг. 5. Ни одна из этих марок обычных сигарет не содержит созданный методами генной инженерии табак с низким содержанием никотина. Как правило, уровни анатабина и анабазина одновременно снижаются вместе с уровнями никотина в созданных методами генной инженерии растениях табака путем понижающей регуляции экспрессии гена биосинтеза никотина. Например, подавление экспрессии представителей семейства генов BBL с помощью генной инженерии является еще одним примером, в котором содержание никотина, анатабина и анабазина снижается одновременно. В шести линиях табака с функционирующей RNAi уровни содержания никотина в высушенном листе были значительно ниже (P < 0,05), чем наблюдали для нетрансформированной контрольной линии, K326, и эти 6 линий табака в среднем имели 16 процентов содержания анатабина и 70 процентов содержания анабазина в сравнении с нетрансформированной контрольной линией, K326. См. Lewis et al. 2015, «PLOS One», 17 февраля;10(2): e0117273.

[198] Однако исключение из положительной корреляции содержания никотина и содержания анатабина возникает, когда линия табака создана методами генной инженерии с помощью понижающей регуляции экспрессии (1) члена семейства генов путресцин-N-метилтрансферазы (PMT) (например, нуклеотидная последовательность PMT1 и PMT2, изложенная в SEQ ID NO: 3 и SEQ ID NO: 5), (2) N-метилпутресциноксидазы (MPO) (SEQ ID NO: 7) или (3) орнитиндекарбоксилазы (ODC) (SEQ ID NO: 9), что может привести к повышению содержания анатабина при снижении содержания никотина. Фактически в некоторых получаемых в результате линиях табака уровни анатабина в листе могут быть выше содержания никотина. См. Chintapakom et al. 2003, «Plant Molecular Biology» 53: 87-105 и патент США № 8410341. Несмотря на то, что эти модификации были выполнены в растениях табака для выяснения путей метаболизма вторичных метаболитов по экспериментальным причинам, а не для использования в табачных изделиях, заявитель настоящего изобретения обнаружил, что использование сигарет с очень низким содержанием никотина и увеличенными уровнями анатабина является усовершенствованием в сравнении с типичными сигаретами с очень низким содержанием никотина, особенно для курильщиков, пытающихся перейти на электронные сигареты или изделие для нагревания табака или пытающихся отказаться от табачных изделий в целом. Типичные сигареты с очень низким содержанием никотина, такие как распространяемые NIDA, имеют уровни анатабина, которые являются крошечной долей уровней анатабина обычных сигарет, как продемонстрировано Lisko et al. Независимо от того, является ли увеличенный уровень анатабина результатом понижающей регуляции экспрессии PMT, MPO и/или ODC или добавления анатабина из внешнего источника, сигареты с очень низким содержанием никотина, имеющие повышенное содержание анатабина, являются применимыми для того, чтобы помогать заглушать доставляющие удовольствие и усиливающие эффекты обычных горючих сигарет. Нуклеотидная последовательность PMT1 изложена в SEQ ID NO: 3, а аминокислотная последовательность изложена в SEQ ID NO: 4. Нуклеотидная последовательность PMT2 изложена в SEQ ID NO: 5, а аминокислотная последовательность изложена в SEQ ID NO: 6. Нуклеотидная последовательность MPO изложена в SEQ ID NO: 7, а аминокислотная последовательность изложена в SEQ ID NO: 8. Нуклеотидная последовательность ODC изложена в SEQ ID NO: 9, а аминокислотная последовательность изложена в SEQ ID NO: 10.

[199] Как используется в данном документе, термин «сигарета с очень низким уровнем никотина и увеличенным анатабина» означает сигарету, содержащую 2,0 миллиграмма (мг) или менее никотина и по меньшей мере 0,15 мг анатабина. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления внешний источник анатабина может быть использован и добавлен к наполнителю указанной сигареты. Этот источник может представлять собой растения, в том числе растения табака, с высоким содержанием анатабина, в которых анатабин экстрагируют, например, с помощью процесса сверхкритической экстракции с применением CO₂. Альтернативно в других иллюстративных вариантах осуществления созданные методами генной инженерии растения табака можно применять в указанной сигарете, в которой содержание анатабина было увеличено по сравнению с контрольным растением. В любом случае анатабин из внешнего источника или растения с высоким содержанием анатабина могут быть включены в восстановленный табак, используемый в наполнителе сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина. Содержание анатабина также может быть увеличено с помощью солей анатабина органических кислот, аналогов анатабина или синтезированного анатабина. Любой из этих источников анатабина также может быть включен в восстановленный табак, используемый в наполнителе сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина. Сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина может иметь по меньшей мере следующее содержание анатабина на сигарету: 0,15 мг, 0,20 мг, 0,25 мг, 0,30 мг, 0,35 мг, 0,40 мг, 0,45 мг, 0,50 мг, 0,55 мг, 0,60 мг, 0,65 мг, 0,70 мг, 0,75 мг, 0,80 мг, 0,85 мг, 0,90 мг, 0,95 мг, 1,0 мг, 1,05 мг, 1,10 мг, 1,15 мг, 1,20 мг, 1,25 мг, 1,30 мг, 1,35 мг, 1,40 мг, 1,45 мг, 1,50 мг, 1,55 мг, 1,60 мг, 1,65 мг, 1,70 мг, 1,75 мг, 1,80 мг, 1,85 мг, 1,90 мг, 1,95 мг, 2,0 мг, 2,05 мг, 2,10 мг, 2,15 мг, 2,20 мг, 2,25 мг, 2,30 мг, 2,35 мг, 2,4 мг, 2,45 мг, 2,50 мг, 2,55 мг, 2,60 мг, 2,65 мг, 2,70 мг, 2,75 мг, 2,80 мг, 2,85 мг, 2,90 мг, 2,95 мг, 3,0 мг, 3,05 мг, 3,1 мг, 3,15 мг, 3,20 мг, 3,25 мг, 3,30 мг, 3,35 мг, 3,40 мг, 3,45 мг, 3,50 мг, 3,55 мг, 3,60 мг, 3,65 мг, 3,70 мг, 3,75 мг, 3,80 мг, 3,85 мг, 3,90 мг, 3,95 мг, 4,0 мг, 4,05 мг, 4,10 мг, 4,15 мг, 4,20 мг, 4,25 мг, 4,30 мг, 4,35 мг, 4,40 мг, 4,45 мг, 4,50 мг, 4,55 мг, 4,60 мг, 4,65 мг, 4,70 мг, 4,75 мг, 4,80 мг, 4,85 мг, 4,90 мг, 4,95 мг или 5,0 мг анатабина на сигарету. Преимущество сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина заключается в том, что сигарета этого типа ослабляет состояние абстиненции и тягу к обычным сигаретам более эффективно, чем сигареты с очень низким содержанием никотина с наполнителем, содержащим, например, 0,0065 мг/г анатабина. Сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина особенно полезны при использовании для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или для оказания помощи курильщикам в полном отказе от табака.

[200] Важно отметить, что эти процентные доли и другие, представленные в данном документе, которые относятся к количеству никотина, анатабина или анабазина, содержащихся в сигарете (в миллиграммах) или в наполнителе (в мг/г или в процентах), не полностью коррелируют с количеством этих алкалоидов в листе табака, содержащемся в наполнителе. Наполнитель в сигаретах включает в себя лист табака в виде резаного табака, но почти всегда также включает компоненты, отличные от табака, которые не содержат никаких алкалоидов, такие как оболочка, ароматизаторы и часть компонентов, из которых изготовлен восстановленный табак. Эти не относящиеся к табаку части наполнителя снижают процентную долю алкалоидов, включая никотин, анатабин, анабазин и норникотин в наполнителе, по сравнению с процентной долей алкалоидов табачного листа, непосредственно содержащихся в наполнителе (или целом табачном листе, в котором уровни алкалоидов измеряют независимо от наполнителя или до того, как табачный лист становится частью наполнителя в сигарете).

[201] Как используется в данном документе, термин «сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина» означает сигарету, содержащую 2,0 миллиграмма (мг) или менее никотина и по меньшей мере 0,10 мг анабазина. В некоторых иллюстративных вариантах осуществления внешний источник анабазина может быть использован и добавлен к наполнителю указанной сигареты. Этот источник может представлять собой растения, в том числе растения табака или растения, в которых преобладающим алкалоидом является анабазин, такие как растения Nicotiana glauca, Nicotiana noctiflora, Nicotiana petunioides и/или Nicotiana debneyi. Анабазин может быть экстрагирован, например, с помощью процесса сверхкритической экстракции с применением CO₂ из табака любого типа. В других иллюстративных вариантах осуществления созданные методами генной инженерии растения табака можно применять в сигаретах с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина, в которых содержание анабазина было увеличено по сравнению с контрольным растением. В любом случае анабазин из внешнего источника или растения с высоким содержанием анабазина могут быть включены в восстановленный табак, используемый в наполнителе сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина. Содержание анабазина также может быть увеличено с помощью солей анабазина органических кислот, аналогов анабазина или синтезированного анабазина. Каждый из них также может быть включен в восстановленный табак, используемый в наполнителе сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина. Сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина может иметь по меньшей мере следующие содержания анабазина на сигарету: 0,10 мг, 0,12 мг, 0,14 мг, 0,16 мг, 0,18 мг, 0,20 мг, 0,22 мг, 0,24 мг, 0,26 мг, 0,28 мг, 0,30 мг, 0,32 мг, 0,34 мг, 0,36 мг, 0,38 мг, 0,40 мг, 0,42 мг, 0,44 мг, 0,46 мг, 0,48 мг, 0,50 мг, 0,52 мг, 0,54 мг, 0,56 мг, 0,58 мг, 0,60 мг, 0,62 мг, 0,64 мг, 0,66 мг, 0,68 мг, 0,70 мг, 0,72 мг, 0,74 мг, 0,76 мг, 0,78 мг, 0,80 мг, 0,82 мг, 0,84 мг, 0,86 мг, 0,88 мг, 0,90 мг, 0,92 мг, 0,94 мг, 0,96 мг, 0,98 мг, 1,0 мг, 1,02 мг, 1,04 мг, 1,06 мг, 1,08 мг, 1,10 мг, 1,12 мг, 1,14 мг, 1,16 мг, 1,18 мг, 1,20 мг, 1,22 мг, 1,24 мг, 1,26 мг, 1,28 мг, 1,30 мг, 1,32 мг, 1,34 мг, 1,36 мг, 1,38 мг, 1,40 мг, 1,42 мг, 1,44 мг, 1,46 мг, 1,48 мг, 1,50 мг, 1,52 мг, 1,54 мг, 1,56 мг, 1,58 мг, 1,60 мг, 1,62 мг, 1,64 мг, 1,66 мг, 1,68 мг, 1,70 мг, 1,72 мг, 1,74 мг, 1,76 мг, 1,78 мг, 1,80 мг, 1,82 мг, 1,84 мг, 1,86 мг, 1,88 мг, 1,90 мг, 1,92 мг, 1,94 мг, 1,96 мг, 1,98 мг или 2,0 мг анабазина на сигарету. Преимущество сигарет с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина заключается в том, что эта сигарета ослабляет состояние абстиненции и тягу к обычным сигаретам более эффективно, чем сигареты с очень низким содержанием никотина с наполнителем, содержащим, например, 0,0135 мг/г анабазина. Сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина особенно полезны при использовании для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или для оказания помощи курильщикам в полном отказе от табака.

Сорт или линию растения Nicotiana tabacum можно скрестить с видами Nicotiana, в которых преобладающим алкалоидом является анабазин (например, N. glauca). Обратное скрещивание относится к процессу, в котором растение потомства неоднократно скрещивают с одним из его родителей. В этом случае родитель-«донор» (N. glauca) относится к родительскому растению с требуемым геном или локусом, который необходимо интрогрессировать, которое имеет высокое содержание анабазина. Родитель-«реципиент» (может быть элитным коммерциализированным сортом N. tabacum), который можно использовать один или более раз, или «повторный» родитель, который можно использовать два или более раз, относится к родительскому растению, в которое интрогрессируют ген или локус. Исходное скрещивание дает начало поколению Fl, а второе скрещивание дает поколение F2 и т.д. Обратное скрещивание в этом примере выполняют неоднократно, при этом индивидуум-потомок каждого последующего поколения обратного скрещивания сам подвергается обратному скрещиванию с таким же родительским генотипом. В вышеуказанной схеме обратного скрещивания производят достаточное количество поколений для того, чтобы получить линию табака с высоким содержанием анабазина, но с таким же количеством других желаемых признаков типичного сигаретного табака, N. tabacum, насколько это возможно в разумных пределах.

[202] Сигареты с очень низким содержанием никотина, имеющие увеличенное содержание анатабина и увеличенное содержание анабазина (т.е. «сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина и анабазина»), могут содержать, например, приблизительно 1,0 миллиграмма никотина на сигарету, приблизительно 2,0 мг/г анатабина на сигарету и приблизительно 0,55 мг/г анабазина на сигарету. Предполагая, что наполнитель этих сигарет с очень низким содержанием никотина весит 700 мг на сигарету, наполнитель этих сигарет содержит примерно 1,43 мг/г никотина, примерно 2,86 мг/г анатабина и примерно 0,79 мг/г анабазина. Эта сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина и анабазина содержит никотин сигареты с очень низким содержанием никотина в сочетании с содержанием анатабина примерно одной обычной сигареты и содержанием анабазина немного выше верхнего диапазона обычной сигареты. Сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина и анабазина особенно полезны при использовании для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или для оказания помощи курильщикам в полном отказе от табака. Они могут быть более эффективными, чем сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина или сигарета с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина.

[203] LAFC 53, которая характеризуется снижением содержания никотина на приблизительно 90 процентов в сравнении с его родительским сортом, NC 95, как описано выше, является примером предпочтительной линии табака, используемой для получения улучшенных линий растений табака с низким содержанием никотина. В качестве надежного сорта для огневой сушки NC 95 выращивают десятилетиями и используют во многих коммерческих изделиях. LAFC 53 представляет собой линию табака, которая была выведена из NC 95 естественным путем (nic1/nic2), и поэтому не является трансгенной. Важно отметить, что, в отличие от других nic1/nic2 линий с низким содержанием никотина, таких как LA Burley 21, LAFC 53 представляет собой линию для огневой сушки. Наполнитель практически всех сигарет с фильтром или только включает в себя резаный табак огневой сушки, или же резаный табак огневой сушки является преобладающим типом табака в наполнителе.

[204] В одном иллюстративном варианте осуществления LAFC 53 создан методами генной инженерии таким образом, что экспрессия путресцинметилтрансферазы (например, PMT1 или PMT2) подавлена любым из вышеупомянутых способов. Это может быть достигнуто путем понижающего регулирования PMT посредством антисмысловых или RNAi-технологий, обе из которых хорошо известны в данной области техники. Например, LAFC 53 трансформировали с помощью бинарного вектора Agrobacterium, который несет специфический для коры корня промотор NtQPT1 длиной 2,0 т.о. (или любой другой подходящий промотор растений), который управляет антисмысловой экспрессией cDNA NtPMT1 (или cDNA NtPMT2). Обеспечивают самоопыление трехсот независимых трансформантов. Потомство этих растений (Tl) подвергают скринингу в отношении сегрегации трансгена. Потомство двух третей первичных трансформантов характеризуется сегрегацией 3:1 (один локус). Остальная одна треть потомства характеризуется сегрегацией в соотношениях 15:1 или выше (два или более локусов). Потомство Tl с сегрегацией 3:1 (в результате трансформации по одному локусу) является усовершенствованным.

[205] Уровни никотина и анатабина у потомства Tl с сегрегацией 3:1 измеряют с помощью газовой хроматографии. Обеспечивают самоопыление потомства TI, которое имеет менее 50% содержания никотина родительской формы LAFC 53, с получением потомства T2. Гомозиготное потомство T2 идентифицируют посредством отбора популяций, в которых 100% потомства несет трансген (гетерозиготное потомство с сегрегацией 3:1). Уровни никотина и анатабина в гомозиготном и гетерозиготном потомстве T2 измеряют с помощью газовой хроматографии для подтверждения того, что уровни никотина соответствуют менее 50% содержания никотина родительской формы LAFC 53. Обеспечивают самоопыление гомозиготного потомства T2 трансформантов, которые также имеют такие же или повышенные уровни анатабина, в сравнении с родительской формой LAFC 53, с получением потомства T3. Выращивают потомство T3 и снова измеряют и подтверждают уровни никотина и анатабина. Обеспечивают самоопыление потомства T3 линии растений с самым низким уровнем никотина и самым высоким уровнем анатабина с получением потомства T4. Выращивают образцы основной массы семян потомства T4 и снова измеряют и подтверждают содержание никотина и анатабина. Эту линию табака с низким содержанием никотина и увеличенным содержанием анатабина переименовали в LN-HA. Линию растений LN-HA дополнительно тестируют в полевых условиях и сравнивают с его родительской формой NC 95 и другим контрольным растением.

[206] В другом иллюстративном варианте осуществления генетически сконструировали LAFC 53, где экспрессия N-метилпутресциноксидазы (SEQ ID NO: 7) подавляется любым из вышеупомянутых способов. Это может быть достигнуто путем понижающего регулирования MPO посредством антисмысловых или RNAi-технологий. Например, LAFC 53 трансформировали с помощью бинарного вектора Agrobacterium, который несет специфический для коры корня промотор NtQPT1 длиной 2,0 т.о. (или любой другой подходящий промотор растений), который управляет антисмысловой экспрессией cDNA NtMPO. Обеспечивают самоопыление трехсот независимых трансформантов, а остальная часть процесса для этих отрегулированных в сторону уменьшения MPO трансформантов является точно такой же, как и вышеупомянутая методика для понижающего регулирования PMT и т.п., как известно в данной области техники.

[207] В другом иллюстративном варианте осуществления один или более генов в семействе генов PMT (например, PMT1, SEQ ID NO:5) нокаутируют в растениях, принадлежащих к элитному, имеющему обычное содержание никотина, сорту табака для огневой сушки. Был достигнут значительный прогресс в нацеливании белков на специфические последовательности ДНК в геномах живых клеток. Белки белкового домена «цинковые пальцы», TALEN и CRISPR/CAS9 или комплексы белок/РНК экспериментально поддаются изменениям их аминокислотных последовательностей или последовательностей, целенаправленно воздействующих на РНК, для облегчения их связывания со специфическими последовательностями ДНК. Например, и как известно в данной области техники, CRISPR (короткие полиндромные повторы, регулярно расположенные группами) представляют собой локусы ДНК, содержащие короткие повторы нуклеотидных последовательностей, которые присутствуют в прокариотах и функционируют как примитивная иммунная система, расщепляющая чужеродную ДНК (от вторгающихся вирусов). CRISPR в настоящее время используют в качестве инструментов редактирования генов во многих эукариотических системах, включая системы растений, такие как модели Arabidopsis и Nicotiana. В паре с нуклеазой Cas9 CRISPR могут расщеплять геномную ДНК специфическим для сайта образом, тем самым нокаутируя экспрессию гена. Направляющие РНК (gRNA или sgRNA) разрабатывают для специфической геномной последовательности, таким образом нацеливая Cas9 на нокаут гена. Существует прогностическое программное обеспечение для разработки конструкций gRNA, и в случае растений gRNA обычно экспрессируют с промоторов U6 или U3, таких как промотор U6 пшеницы; промотор U3 риса; промотор U3 кукурузы; или промоторы U6 Arabidopsis или риса. Современный обзор у растений см. в Bortesi and Fischer, 2015, «Biotechnology Advances» 33(10): 41-52. В связи с этим, и как известно в данной области техники, вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичных для нокаутирования любого из членов семейства генов, PMT, PMT1, PMT2, PMT3 и PMT4, в реципиентном трансформированном растении Nicotiana. См., например, Nekrasov V, Staskawicz B, Weigel D, Jones JD, Kamoun S. «Targeted mutagenesis in the model plant Nicotiana benthamiana using Cas9 RNA-guided endonuclease». «Nat Biotechnol». август 2013; 31(8):691-3.

В другом иллюстративном варианте осуществления гены MPO и один или более генов BBL нокаутируют в линиях табака, принадлежащих к элитным, предназначенным для огневой сушки, относящимся к сортам Берли или табаку восточного типа, с помощью, например, системы CRISPR-cas9. Подобно применению системы CRISPR/CAS9, описанной выше для подавления экспрессии гена PMT, систему можно применять для подавления генов MPO и/или одного или более генов BBL. То есть, как известно в данной области техники, вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичных для нокаутирования генов MPO и/или одного или более генов BBL, снова с применением промотора U6 или U3 растения, в реципиентном трансформированном растении Nicotiana. Полученные в результате линии растений имеют гены MPO и один или более генов BBL со сниженной экспрессией, содержат целевой баланс никотина и анатабина, и затем используются для сигарет с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина, которые являются усовершенствованными в сравнении с сигаретами с очень низким содержанием никотина без увеличенных уровней анатабина. Например, линии растений, которые содержат приблизительно 2 мг/г никотина и 2 мг/г анатабина, могут быть включены в сигареты с очень низким содержанием никотина, используемые для перевода курильщиков на изделие для нагревания табака или для отказа от табачных изделий в целом.

В другом варианте осуществления экспрессия NBB1 и MPO может быть снижена одновременно в одной линии растений для получения табака, имеющего уменьшенное содержание никотина и увеличенное содержание анатабина. Подходящие растения табака включают элитные, предназначенные для огневой сушки, относящиеся к берли или восточному табаку сорта, каждый из которых может быть генетически изменен с применением технологии, известной в данной области техники. Например, и никоим образом не для ограничения, вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичных для нокаутирования любого NBB1 и MPO в одном реципиентном трансформированном растении Nicotiana. Растения табака, которые имеют уменьшенное содержание никотина (в сравнении с контрольным растением) и увеличенное содержание анатабина (в сравнении с контрольным растением с низким содержанием никотина), выбирают для использования в производстве табачных изделий, таких как сигареты с очень низким содержанием никотина, используемые для перевода курильщиков на изделие для нагревания табака или для отказа от табачных изделий в целом.

[208] Аналогичным образом NBB1 и MPO можно подавить отдельно в независимых линиях растений, а затем полученный в результате высушенный табак можно смешивать для использования в табачных изделиях. Например, в одной линии растений вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичной для нокаутирования NBB1 в реципиентном трансформированном растении Nicotiana. В отдельной линии растений MPO можно подавить, например, с использованием вектора для трансформации Agrobacterium с gRNA, специфичной для нокаутирования MPO. После отбора первой линии растений, имеющей подавленную NBB1 (характеризуется уменьшенным содержанием никотина в сравнении с контрольным растением), и отбора второй линии растений, имеющей подавленную MPO (характеризуется уменьшенным содержанием никотина и увеличенным анатабина в сравнении с контрольным растением), высушенный табак из каждой линии растений можно смешивать вместе для использования в табачном изделии, таком как сигареты с очень низким содержанием никотина, используемые для перевода курильщиков на изделие для нагревания табака или для отказа от табачных изделий в целом.

[209] Высушенный табак из этих линий растений табака с увеличенным содержанием анатабина (которые могут быть зарегистрированы для защиты сортов растений), в которых было нокаутировано одно или более из следующего: PMT, ODC и/или MPO, может быть использован непосредственно в наполнителе сигарет с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина, или анатабин может быть экстрагирован из табака этих типов (например, посредством процесса сверхкритической экстракции с применением CO2) и включен в восстановленный табак, который в свою очередь включают в сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина. Дополнительные иллюстративные варианты осуществления включают наполнитель, который точно смешан для достижения целевых уровней очень низкого содержания никотина и целевых уровней увеличенного содержания анатабина и/или анабазина. Наполнитель сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина и анабазина содержит целевые уровни никотина, анатабина и анабазина, соответственно составляющие 1 мг/г, 2 мг/г и 1/мг/г, может быть изготовлен путем корректировки содержания алкалоидов восстановленного табака на основании содержания алкалоидов табака, имеющегося в наличии. Для наполнителя сигареты, который на 60 процентов состоит из табака огневой сушки, на 20 процентов из табака берли и на 20 процентов из восстановленного табака, содержание никотина, анатабина и анабазина восстановленного табака корректируют в зависимости от содержания алкалоидов табака огневой сушки и берли. Для табака огневой сушки, который имеет содержание никотина 0,4 мг/г, содержание анатабина 0,02 мг/г и содержании анабазина 0,05 мг/г, и табака берли, который имеет содержание никотина 1,8 мг/г, содержание анатабина 5 мг/г и содержании анабазина 0,10 мг/г, восстановленный табак изготавливают с содержанием 2 мг/г никотина, 4,94 мг/г анатабина и 4,75 мг/г анабазина. При смешивании 60 процентов табака огневой сушки, 20 процентов табака берли и 20 процентов поэтапно корректируемого восстановленного табака завершенный наполнитель имеет содержание никотина, анатабина и анабазина, составляющее соответственно 1 мг/г, 2 мг/г и 1/мг/г, точно соответствуя целевым значениям алкалоидов. Вес оболочки и верхнего ароматизатора наполнителя не учитывали в этом примере в иллюстративных целях, но это легко скорректировать путем увеличения уровней никотина, анатабина и анабазина в восстановленном табаке на количества, необходимые для компенсации веса этих компонентов, не относящихся к табаку.

[210] С помощью этого способа смешивания и корректировки уровней никотина, анатабина и анабазина восстановленного табака на основании содержания алкалоидов сортов табака, имеющихся в наличии, соответственно, можно добиться практически любого необходимого уровня никотина, анатабина и анабазина в сигарете. Уровни никотина, анатабина и анабазина в сигаретах больше не будут варьироваться из-за годовой вариабельности собранного и имеющегося в наличии табака. Точно смешанный наполнитель из этого способа может быть включен в сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина, сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анабазина или в сигареты с очень низким содержанием никотина и увеличенным анатабина и анабазина и может быть включен в переходные комплекты табачных изделий для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или в отказе от употребления табака в целом. Эти типы сигарет с очень низким содержанием никотина ослабляют состояние абстиненции и тягу к обычным сигаретам более эффективно, чем типичные сигареты с очень низким содержанием никотина, которые имеют чрезвычайно низкие уровни анатабина и чрезвычайно низкие уровни анабазина.

8. ПРИМЕР 5

[211] Сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие каннабиноиды или каннабис без THC

[212] Другим иллюстративным вариантом осуществления настоящего изобретения является включение Cannabis sativa с очень низким содержанием THC в наполнитель сигарет с очень низким содержанием никотина, которые можно применять для любого способа облегчения перехода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака или отказа от табачных изделий в целом. Каннабис с очень низким содержанием THC (как определено ниже) не содержит значимых уровней Δ9-тетрагидроканнабинола (THC). Вид Cannabis sativa включает как коноплю индийскую, так и коноплю посевную. «Каннабис», как используется в данном документе, включает C. indica и C. ruderalis, которые иногда считают отдельными видами C. sativa, но в данном документе считаются разновидностями C. sativa, а не отдельными видами. Конопля посевная генетически более сходна с разновидностью indica конопли индийской, чем с подвидами sativa. Каннабиноиды представляют собой группу из более чем 100 природных химических соединений, которые в основном накапливаются в женских цветках (известных как шишки) растений конопли. Они воздействуют на каннабиноидные рецепторы в клетках, которые изменяют высвобождение нейромедиаторов в головном мозге. THC представляет собой один из десятков каннабиноидов, присутствующих в растениях конопли. Несмотря на то, что сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие каннабис с очень низким содержанием THC, не содержат значительного количества THC, они все же содержат другие каннабиноиды, в том числе каннабидиол (CBD), который оказывает благоприятное влияние при лечении тревоги и депрессии. Когда курильщики прекращают курить обычные сигареты, их уровни тревоги и депрессии обычно повышаются; поэтому сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие каннабис с очень низким содержанием THC, являются благоприятными при оказании помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или в отказе от употребления табака в целом. Дым от сигарет с очень низким содержанием никотина, также содержащих каннабиноиды, не относящиеся к THC, является усовершенствованием в сравнении с дымом от сигарет с очень низким содержанием никотина без каннабиноидов. Чем больший период времени курильщики могут курить исключительно сигареты с очень низким содержанием никотина после нулевого момента времени в течение переходного периода способов, описанных в данном документе (при этом не куря никакие обычные сигареты), тем больше вероятность перехода на электронные сигареты или изделие для нагревания табака или отказа от табака в целом.

[213] Психотропные эффекты THC опосредуются преимущественно активацией каннабиноидных рецепторов, расположенных по всему организму, и являются частью эндоканнабиноидной системы, которая участвует в различных физиологических процессах, таких как настроение и аппетит. Использование каннабиса, будь то подвиды конопли индийской (которые содержат более высокие уровни THC) или подвиды или сорта конопли посевной (которые содержат более низкие уровни THC, поскольку конопля посевная была выведена для получения семян и урожая биомассы, а не THC), является проблематичным для включения в сигареты с очень низким содержанием никотина, чтобы помогать курильщикам в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или помогать курильщикам отказываться от табака в целом, поскольку психотропные эффекты THC будут мешать повседневной жизни курильщиков тем, что их физический и умственный контроль будет ослаблен. Например, курильщик, пытающийся перейти на электронные сигареты или устройство нагревания табака, не сможет курить сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие значительные уровни THC, во время обеденного перерыва на работе без интоксикации, а значит не сможет нормально выполнять функции при возвращении на работу и может стать опасным для коллег. Более того, работники могут не пройти тесты на наркотики, если их сигареты с очень низким содержанием никотина включают каннабис, содержащий THC. Поэтому не только полезно и преимущественно, но и необходимо включать каннабис с очень низким содержанием THC (а не обычный каннабис) в сигареты с очень низким содержанием никотина (для подгруппы контингента курящих), который предотвращает значительные психотропные эффекты THC, сохраняя при этом преимущества других каннабиноидов.

[214] Как используется в данном документе, термин «каннабис с очень низким содержанием THC» означает (i) цветы женского растения конопли независимо от того, является ли оно созданным методами генной инженерии, которые имеют содержание совместно Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), равное или меньшее приблизительно 1,25 мг/г, (ii) другие части (помимо цветов) женского растения конопли (например, листья), которые имеют содержание совместно Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), равное или меньшее приблизительно 1,25 мг/г, и/или (iii) все части мужского растения конопли, которые имеют содержание совместно Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), равное или меньшее приблизительно 1,25 мг/г. Для измерения содержания THCA и THC можно использовать высокоэффективную жидкостную хроматографию с тандемной масс-спектрометрией (HPLC-MS/MS). См. Aizpurua-Olaizola et al. 2014, «Anal Bioanal Chem» (2014) 406:7549-7560. Указанные ранее способы измерения содержания никотина также можно использовать для измерения содержания THCA и THC. Например, как газовую хроматографию, так и высокоэффективную жидкостную хроматографию обычно используют в данной области техники для измерения содержания THCA и THC. См., например, Mudge E. et al. 2017, «Analytical and Bioanalytical Chemistry», 409(12) 3153-3163; Patel et al. 2017, «J. Pharm Biomed Anal.» 30 ноября: 146:15-23. THC является единственным каннабиноидом растений, о котором известно, что он сам по себе обладает очевидными интоксикационными эффектами. THCV также может обладать интоксикационными эффектами, хотя он присутствует в очень небольших количествах в подвидах и сортах конопли и в низких дозах, как полагают, не является интоксикационным. Понижающее регулирование экспрессии генов, ответственных за выработку ферментов в биосинтетических путях метаболизма каннабиноидов, посредством генной инженерии снижает содержание THC и THCV.

[215] Биосинтетический путь метаболизма каннабиноидов в Cannabis sativa является понятным, и генная инженерия представляет собой эффективный способ получения растений конопли без THC или с незначительными уровнями THC. Каннабигероловая кислота (CBGA) является предшественником трех основных каннабиноидных линий: тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA), каннабидиоловой кислоты (CBDA) и каннабихроменовой кислоты (CBCA). Во время декарбоксилирования, которое происходит во время выдержки и высушивания растительного материала перед использованием и/или при приложении тепла (например, при курении) к каннабиноидной кислоте, каждая из следующих 8 каннабиноидных кислот: CBGA (каннабигероловая кислота), THCA (Δ9-тетрагидроканнабиноловая кислота), CBDA (каннабидиоловая кислота), CBCA (каннабихроменовая кислота), CBGVA (каннабигеровариновая кислота), THCVA (тетрагидроканабивариновая кислота), CBDVA (каннабидивариновая кислота) и CBCVA (каннабихромевариновая кислота), превращается и дает следующие 8 каннабиноидных соединений: CBG (каннабигерол), THC (Δ9-тетрагидроканнабинол), CBD (каннабидиол), CBC (каннабихромен), CBGV (каннабигериварин), THCV (тетрагидроканнабиварин), CBDV (каннабидиварин) и CBCV (каннабихромеварин). По мере высушивания каннабиса и снижения влажности каннабиноидные соединения в их кислотной форме зреют и медленно превращаются в родственные соединения (например, THCA в THC). Высушивание каннабиса с течением времени приводит только к частичному декарбоксилированию, что является причиной того, что цветы конопли обычно дают положительный результат при тестировании, например, как на THCA, так и на THC (обозначены в данном документе как THCA/THC). Курение или испарение каннабиса приведет к мгновенному декарбоксилированию каннабиноидов из-за наличия высоких температур, делая их мгновенно доступными для поглощения посредством вдыхания.

[216] Применение генной инженерии для получения растений конопли с очень низким содержанием THC включает любой способ введения нуклеиновой кислоты или специфической мутации в организм-хозяин, который ослабляет или усиливает экспрессию или функцию представляющего интерес генного продукта (т.е. целевого генного продукта). Например, растение является созданным методами генной инженерии, когда его трансформируют полинуклеотидной последовательностью, которая подавляет экспрессию целевого гена так, что экспрессия целевого гена снижается по сравнению с контрольным растением. Любой фермент или комбинация ферментов, вовлеченных в биосинтетический путь метаболизма каннабиноидов, могут быть мишенью для уменьшения содержания THCA с получением растения конопли с очень низким содержанием THC. Например, понижающее регулирование экспрессии или активности одного или более генов, кодирующих продукт, выбранный из группы, состоящей из ацил-активирующего фермента (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 13, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 14), оливетолсинтазы (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 15, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 16), циклазы оливетоловой кислоты (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 17, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 18, ароматической пренилтрансферазы (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 19, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 20), синтазы каннабигероловой кислоты (CBGAS), синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCAS) (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 21, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 22), синтазы каннабидиоловой кислоты (CBDAS) (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 23, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 24), синтазы каннабихроменовой кислоты (CBCAS) (нуклеотидная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 25, и аминокислотная последовательность, изложенная под SEQ ID NO: 26), можно использовать для каннабиса с очень низким содержанием THC. Созданное методами генной инженерии растение, характеризующееся уменьшенным содержанием THCA в сравнении с контрольным растением, называется в данном документе растением конопли с уменьшенным содержанием THCA. Эти растения могут быть использованы для предоставления цветков конопли с очень низким содержанием THC для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина, чтобы помогать курильщикам переходить на электронные сигареты или устройство нагревания табака или отказываться от табака в целом.

[217] Любой подходящий способ генной инженерии, известный в данной области техники, может быть применен для получения растений конопли с очень низким содержанием THC, включая смысловую супрессию, смысловую косупрессию, антисмысловую супресию, супрессию, опосредованную RNAi, интерференцию, опосредованную двухцепочечной РНК (dsRNA), интерференцию, опосредованную шпилечной РНК, и интерференцию, опосредованную шпилечной РНК с интронами, рибозимы, ампликон-опосредованную интерференцию, малую интерферирующую РНК, искусственную транс-действующую siRNA, искусственную или синтетическую микро-РНК, нокаутные подходы, подходы случайного мутагенеза и целенаправленного мутагенеза. Не относящиеся к трансгенным подходы предоставления растений конопли с очень низким содержанием THC являются предпочтительными для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина, включая использование подходов случайного мутагенеза или применение точных технологий геномной инженерии, например, эффекторных нуклеаз (TALEN), подобных активаторам транскрипции, мегануклеазы, нуклеазы белкового домена «цинковые пальцы» и системы CRISPR-cas9. См., например, Gaj et al. 2013, «Trends in Biotechnology», 31(7):397-405; и Bomgardner Melody M, 2017, «Chemical & Engineering News», т. 95, издание 24: 30-34.

[218] Любой фермент, вовлеченный в биосинтетический путь метаболизма каннабиноидов, может быть мишенью для уменьшения содержания THC в растениях конопли. Одна или более нуклеиновых кислот, которые кодируют один или более ферментов в биосинтетическом пути метаболизма каннабиноидов, включают следующие ферменты биосинтеза каннабиноидов (полипептиды): гексаноил-CoA-синтетазу (см. патент США № 9546362), ацил-активирующий фермент (SEQ ID NO: 14, см. Stout et al. 2012, «Plant J»; 71:353-65), оливетолсинтазу (SEQ ID NO: 16, см. Taura et al. 2009, FEBS Lett; 583: 2061-6), циклазу оливетоловой кислоты (SEQ ID NO:18, см. Gagne et al. 2012, P Natl Acad Sci USA; 109: 12811-6), ароматическую пренилтрансферазу (SEQ ID NO: 20, см. патент США № 8884100), синтазу каннабигероловой кислоты (см. Fellermeier and Zenk 1998, FEBS Lett; 427:283-5), синтазу тетрагидроканнабиноловой кислоты (SEQ ID NO: 22, см. Sirikantaramas et al. 2004, «J Biol Chem»; 279:39767-74), синтазу каннабидиоловой кислоты (SEQ ID NO: 24, см. Taura et al. 2007, FEBS Lett; 581: 2929--34.), синтазу каннабихроменовой кислоты (SEQ ID NO: 26, см. международную патентную заявку № WO/2015/196275). Вышеуказанные патенты, заявка на патент и другие ссылки, в том числе полинуклеотиды и их последовательности и полипептиды и их аминокислотные последовательности, включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте. См. Carvalho et al. 2017. «FEMS Yeast Research», т. 17, № 4, 1-12.

[219] Как правило, существует обратная связь между THC и CBD в подвидах и сортах конопли; чем выше содержание THCA/THC, тем ниже содержание CBDA/CBD, и чем выше содержание CBDA/CBD, тем ниже содержание THCA/THC. CBDA/CBD обычно является наиболее распространенной комбинацией каннабиноидов в подвидах или сортах конопли посевной. Наиболее распространенной комбинацией каннабиноидов в большинстве подвидов конопли индийской является THCA/THC, при этом любой из них в среднем может составлять приблизительно от 10 до 20 процентов веса цветка конопли. Хотя THCA является более точной меткой для цветка конопли, который не был декарбоксилирован, THCA или THC по существу означает то же самое, если цветок собираются курить, испарять или нагревать каким-либо образом, поскольку тепло дополнительно превращает остающуюся THCA в THC.

[220] Как используются в данном документе в отношении конопли, термины «понижающая регуляция» или «подавление» являются синонимами и означают, что экспрессия конкретной генной последовательности, или ее варианта, или нуклеотидного фрагмента из по меньшей мере 15 нуклеотидов генной последовательности в растении конопли, включая все полученные от него растения потомства, была снижена по сравнению с контрольным растением при выращивании в сходных условиях роста, где контрольное растение имеет по существу идентичную генетическую среду с этим растением конопли за исключением изменения в сторону уменьшения содержания THCV/THC в растении конопли и любых сопутствующих случайных эффектов.

[221] Как используется в данном документе, термин «лист восстановленного каннабиса» означает лист каннабиса, полученный таким же путем, как и лист восстановленного табака, в котором цветы, листья, пыль, стебли и/или побочные продукты обработки конопли, которые были предварительно мелко измельчены, затем подвергают прокатке или отливке и смешивают с когезионным средством или связующим веществом, и который может включать увлажнители, ароматизаторы, консерванты и/или дополнительные каннабиноиды или дополнительные терпены. Лист восстановленного каннабиса не обязан содержать какие-либо части табака (табачные и не содержащие никотина) и легко превращается в восстановленные листы, такие как восстановленный табак. Часть каннабиса в листе восстановленного каннабиса может составлять от приблизительно 70 процентов до приблизительно 90 процентов каннабиса, остальная часть может представлять собой когезионное средство или связующее вещество, увлажнители, ароматизаторы, консерванты и/или дополнительные каннабиноиды или дополнительные терпены. После изготовления лист восстановленного каннабиса нарезают подобно цельнолистовому табаку, и «восстановленный каннабис» может быть включен в наполнитель сигареты. Альтернативно он может поставляться на рынок отдельно.

[222] Как используется в данном документе, термин «лист восстановленных табака и каннабиса» означает лист, полученный таким же путем, как и лист восстановленного табака, в котором табачную пыль, стебли и/или побочные продукты обработки табака и цветы, листья, пыль, стебли и/или побочные продукты обработки конопли (которые все были предварительно мелко измельчены) затем подвергают прокатке или отливке и смешивают вместе с когезионным средством или связующим веществом, и который может включать увлажнители, ароматизаторы, консерванты и/или дополнительные каннабиноиды или дополнительные терпены. После изготовления лист восстановленных табака и каннабиса нарезают подобно цельнолистовому табаку, и «восстановленные табак и каннабис» могут быть включены в наполнитель сигареты. Альтернативно он может поставляться на рынок отдельно. Части табака и каннабиса в листе восстановленных табака и каннабиса могут составлять от приблизительно 70 до приблизительно 90 процентов совместно табака и каннабиса, остальная часть, от 10 до 30 процентов, может представлять собой когезионное средство или связующее вещество, увлажнители, ароматизаторы, консерванты и/или дополнительные каннабиноиды или дополнительные терпены. Лист восстановленных табака и каннабиса может характеризоваться любым соотношением табака к каннабису, например от 99 процентов табака к 1 проценту каннабиса и вплоть до от 99 процентов каннабиса к 1 проценту табака.

[223] Сигареты с очень низким содержанием никотина могут быть специально разработаны с целевыми уровнями никотина и целевыми уровнями каннабиса с очень низким содержанием THC. Например, наполнитель в сигаретах с очень низким содержанием никотина может быть точно смешан и содержать 82% табака с низким содержанием никотина и 18% каннабиса с очень низким содержанием THC. Представляющая каннабис часть сигареты с очень низким содержанием никотина может быть непосредственно добавлена в наполнитель или может быть включена в лист восстановленного каннабиса или лист восстановленных табака и каннабиса. Включение каннабиса в любой тип восстановленного листа облегчает точное смешивание сигарет с точным требуемым соотношением каннабиса к табаку с низким содержанием никотина и/или точным требуемым соотношением никотина к одному или более каннабиноидам (например, CBD). Кроме того, этот способ также улучшает процесс производства сигарет, поскольку цветы или листья конопли, будь они целые, резаные или измельченные, не обладают формой и контурами для эффективного прохождения через автоматизированные сигаретные машины (и заполнения сигарет) без некоторого переоснащения этих машин. Лист восстановленного каннабиса или лист восстановленных табака и каннабиса, который может включать каннабис с очень низким содержанием THC или каннабис любого типа, изготавливают большими листами (подобными бумаге), а затем их могут резать, придавая такие точные или подобные размер и удлиненную форму, как у резаного табака, и по этой причине его теперь легко включают в сигареты с помощью автоматизированных сигаретных машин.

[224] Восстановленный каннабис легко смешивается с восстановленным табаком с низким содержанием никотина и резаным табаком с низким содержанием никотина в качестве трех отдельных фракций наполнителя. Изготовление восстановленного каннабиса отдельно (без табака и никотина), будь он с очень низким содержанием THC или нет, имеет явные преимущества над смешиванием частей табака и частей каннабиса в одном восстановленном листе. Они заключаются в том, что восстановленный лист может содержать гораздо более высокие процентные доли каннабиса, поскольку в листе нет табачной части, и восстановленный каннабис также может выполнять функцию разбавления содержания никотина в некотором типе сигарет с очень низким содержанием никотина, поскольку восстановленный каннабис (будь он с очень низким содержанием THC или нет) абсолютно не содержит никотина. Например, если целью наполнителя для некоторого типа сигареты с очень низким содержанием никотина является 0,3 мг/г никотина, а имеется табак только с 0,4 мг/г никотина, то смешивание не содержащего никотина восстановленного каннабиса в соотношении 25% к 75% резаного табака с низким содержанием никотина даст наполнитель с содержанием никотина, равным 0,30 мг/г никотина. Поскольку каннабис является одним из самых первых окультуренных растений и используется людьми в течение тысячелетий, он имеет хорошо известный профиль безопасности. В дополнение к преимуществам содержания каннабиноидов, отличных от THC, каннабис с очень низким содержанием THC является идеальным растением, не относящимся к табаку/не содержащим никотина, для смешивания с табаком и курения независимо от того, является ли каннабис с очень низким содержанием THC восстановленным в лист или же используется непосредственно в наполнителе сигарет.

[225] Хотя подавляющее большинство каннабиноидов в женском растении конопли содержит цветок конопли (шишка), листья и/или стебли конопли также можно использовать в листе восстановленного каннабиса и листе восстановленных табака и каннабиса. Листья можно высушивать до тех пор, пока содержание хлорофилла не будет в значительной степени уменьшено. Растительный материал сначала измельчают до порошковой консистенции между приблизительно 100 меш и приблизительно 400 меш перед введением в процесс восстановления листа, многие из которых известны в данной области техники. Восстановленный каннабис или восстановленные табак и каннабис могут быть включены в наполнитель сигарет, и либо восстановленный каннабис, либо восстановленные табак и каннабис могут представлять собой каннабис с очень низким содержанием THC или могут представлять собой каннабис с высокими уровнями THC. Наполнитель обычной сигареты или сигареты с очень низким содержанием никотина может содержать любую процентную долю восстановленного каннабиса или восстановленных табака и каннабиса, включая следующие иллюстративные процентные доли восстановленного каннабиса или восстановленных табака и каннабиса: 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 100% (процентные доли даны относительно веса).

[226] В другом иллюстративном варианте осуществления внешние экстрагированные каннабиноиды или каннабиноиды, полученные вне растения конопли (например, CBD/CBDA), могут быть включены в восстановленный табак, восстановленные табак/каннабис или восстановленный каннабис. Это позволяет получить точные содержания и профили каннабиноидов (т.е. соотношение между двумя отдельными каннабиноидами или соотношение между более чем 2 отдельными каннабиноидами) отдельных каннабиноидов в любом восстановленном листе. Например, восстановленный табак с низким содержанием никотина может включать CBD/CBDA и CBC/CBCA и иметь соотношение (CBD/CBDA)/(CBC/CBCA), равное 10/1, а источник этих каннабиноидов может быть или экстрагирован из конопли, или синтезирован. См., например, патент США № 9587212. Сигареты с очень низким содержанием никотина, табачные палочки, восстановленный табак и электронные сигареты могут содержать по меньшей мере 1,0 мг, 1,1 мг, 1,2 мг, 1,3 мг, 1,4 мг, 1,5 мг, 1,6 мг, 1,7 мг, 1,8 мг, 1,9 мг, 2,0 мг, 2,1 мг, 2,2 мг, 2,3 мг, 2,4 мг, 2,5 мг, 2,6 мг, 2,7 мг, 2,8 мг, 2,9 мг, 3,0 мг, 3,1 мг, 3,2 мг, 3,3 мг, 3,4 мг, 3,5 мг, 3,6 мг, 3,7 мг, 3,8 мг, 3,9 мг, 4,0 мг, 4,1 мг, 4,2 мг, 4,3 мг, 4,4 мг, 4,5 мг, 4,6 мг, 4,7 мг, 4,8 мг, 4,9 мг, 5,0 мг, 5,1 мг, 5,2 мг, 5,3 мг, 5,4 мг, 5,5 мг, 5,6 мг, 5,7 мг, 5,8 мг, 5,9 мг, 6,0 мг, 6,1 мг, 6,2 мг, 6,3 мг, 6,4 мг, 6,5 мг, 6,6 мг, 6,7 мг, 6,8 мг, 6,9 мг, 7,0 мг, 7,1 мг, 7,2 мг, 7,3 мг, 7,4 мг, 7,5 мг, 7,6 мг, 7,7 мг, 7,8 мг, 7,9 мг, 8,0 мг, 8,1 мг, 8,2 мг, 8,3 мг, 8,4 мг, 8,5 мг, 8,6 мг, 8,7 мг, 8,8 мг, 8,9 мг или 9,0 мг каннабиноидов.

[227] Понижающая регуляция экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCAS) используют для предоставления каннабиса с очень низким содержанием THC для использования в сигаретах с очень низким содержанием никотина. С применением системы CRISPR-cas9, как описано ранее, THCAS подавляют на некотором сорте конопли посевной (например, Cherry Wine), так что его женские цветы содержат большое количество CBDA и малое количество THCA. Растение конопли, обладающее созданными методами генной инженерии подавлением THCAS и уменьшенным содержанием THCA/THC, можно использовать в сигаретах с очень низким содержанием никотина, электронных сигаретах и изделиях для нагревания табака, чтобы помогать переводить курильщиков с обычных сигарет. См. Sirikantaramas et al. 2004, «J. Biol. Chem.» 279 (38), 39767-39774. Хотя можно применять любую известную систему для подавления экспрессии генов, специалист в данной области техники может использовать систему CRISPR/CAS9, как описано в данном документе, для подавления экспрессии генов. Вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичных для нокаутирования THCAS, с применением подходящего промотора растения, такого как промотор U6 или U3 растения, в реципиентном трансформированном растении конопли посевной, например в сорте Cherry Wine конопли посевной.

[228] Независимо от способа селекции или генной инженерии предоставляют растение конопли или его часть, где уровень THCA/THC в растении конопли уменьшен до менее 1%, менее 2%, менее 5%, менее 8%, менее 10%, менее 12%, менее 15%, менее 20%, менее 25%, менее 30%, менее 40%, менее 50%, менее 60%, менее 70% или менее 75% THCA/THC контрольного растения при выращивании в сходных условиях роста, где контрольное растение имеет по существу идентичную генетическую среду с этим растением конопли за исключением изменения в сторону уменьшения содержания THCA/THC и любых сопутствующих случайных эффектов. Это созданное методами генной инженерии растение в данном документе называется растением конопли с уменьшенным содержанием THCA/THC.

[229] В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предоставлена методика для уменьшения содержания ∆9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA/THC) в растении конопли и использования указанного растения в сигаретах с очень низким содержанием никотина для оказания помощи курильщикам в переходе на электронные сигареты или изделие для нагревания табака или в отказе от употребления табака в целом. Растение конопли с уменьшенным содержанием THCA/THC также находит применение в табачных или конопляных композициях или изделиях любого типа, таких как электронные сигареты, обычные сигареты и табачные палочки или табачные нагревательные стержни. Как известно в данной области техники, можно применять любую методику уменьшения экспрессии генов, такую как, но без ограничения, технология с использованием антисмысловых последовательностей, РНК-интерференция (RNAi), рибозимы, технология CRISPR и микро-РНК (miRNA).

[230] Любая каждая сигарета с очень низким содержанием никотина, обычная сигарета, электронная сигарета, табачная палочка или нагревательный табачный стержень может содержать по меньшей мере следующие количества каннабиса с очень низким содержанием THC: 2 мг, 3 мг, 5 мг, 10 мг, 20 мг, 40 мг, 60 мг, 80 мг, 100 мг, 120 мг, 140 мг, 160 мг, 180 мг, 200 мг, 220 мг, 240 мг, 260 мг, 280 мг, 300 мг, 320 мг, 340 мг, 360 мг, 380 мг, 400 мг, 420 мг, 440 мг, 460 мг, 480 мг, 500 мг, 520 мг, 540 мг, 560 мг, 580 мг, 600 мг, 620 мг, 640 мг, 660 мг, 680 мг, 700 мг, 720 мг, 740 мг, 760 мг, 780 мг, 800 мг, 820 мг, 840 мг, 860 мг, 880 мг, 900 мг, 920 мг, 940 мг, 960 мг, 980 мг, 1000 мг, 1,020 г, 1,040 г, 1,060 г, 1,080 г, 1,100 г, 1,120 г или 1,140 г. Эти табачные изделия, в том числе обычные сигареты, которые содержат более 2 мг никотина (например, 3 мг никотина), можно использовать для перевода курильщиков с обычных сигарет с типичным содержанием никотина, таких как показаны на фиг. 2. Любая часть растения конопли, такая как цветы или листья, может быть включена в эти табачные изделия и другие табачные изделия. Указанные выше количества каннабиса, от 2 мг до 1,140 г, также могут быть в форме восстановленного каннабиса (включая не относящиеся к каннабису фракции любого процесса восстановленного каннабиса) или восстановленных табака и каннабиса (включая не относящиеся к каннабису и не относящиеся к табаку фракции любых восстановленных табака и каннабиса). Восстановленный табак, восстановленный каннабис или восстановленные табак и каннабис могут включать экстрагированные каннабиноиды или синтетические каннабиноиды, полученные вне растения конопли (например, CBD).

[231] Содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) в растении конопли можно уменьшить путем подавления экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCAS) в растении, а также путем подавления по меньшей мере одного дополнительного фермента биосинтеза каннабиноидов. THCAS, как изложено в SEQ ID NO: 21, и один или более генов биосинтеза каннабиноидов (SEQ ID NO: 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25) могут быть подавлены одновременно в одной линии растений с получением каннабиса с уменьшенным содержанием THCA/THC. Кроме того, THCAS и синтаза каннабигероловой кислоты (CBGAS) могут быть одновременно подавлены в растениях конопли вместе с подавлением по меньшей мере одного дополнительного фермента биосинтеза каннабиноидов, выбранного из следующей группы: ацил-активирующего фермента, оливетолсинтазы, циклазы оливетоловой кислоты, ароматической пренилтрансферазы, синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты, синтазы каннабидиоловой кислоты (CBDAS) и синтазы каннабихроменовой кислоты (CBCAS). Можно применять любой подходящий способ генной инженерии растений, известный в данной области техники.

[232] Подходящие растения конопли могут представлять собой любой элитный сорт или подвид Cannabis sativa, каждый из которых может быть генетически изменен с применением технологии, известной в данной области техники. Например, и никоим образом не для ограничения, вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичных для нокаутирования THCAS и другого гена биосинтеза каннабиноидов в одном реципиентном трансформированном растении Cannabis sativa. Отбирают растения конопли, которые имеют уменьшенное содержание THCA/THC (в сравнении с контрольным растением) для использования табачных или никотиновых изделий, таких как сигареты с очень низким содержанием никотина, используемые для перевода курильщиков на электронные сигареты или изделие для нагревания табака, чтобы уменьшить воздействие никотина на курильщика, или для отказа от табачных изделий в целом. Части растения конопли с очень низким содержанием THCA/THC (например, каннабиноиды) также могут быть включены в жидкость для электронных сигарет в электронных сигаретах или в табак в табачной палочке изделия для нагревания табака.

[233] Подобным образом, экспрессия THCAS и другого гена биосинтеза каннабиноидов может быть подавлена отдельно в независимых линиях растений, и тогда полученный в результате каннабис можно смешивать вместе для использования в табачных изделиях. Например, в одной линии растений вектор для трансформации Agrobacterium может быть сконструирован с наличием gRNA, специфичной для нокаутирования THCAS в реципиентном трансформированном растении Cannabis sativa. В отдельной линии растений другой ген биосинтеза каннабиноидов может быть подавлен, включая любой из вышеупомянутых генов биосинтеза каннабиноидов, например, с использованием вектора для трансформации Agrobacterium с gRNA, специфичной для нокаутирования этого гена. После отбора первой линии растений, имеющей подавленную THCAS (характеризуется уменьшенным содержанием THCA/THC в сравнении с контрольным растением), и отбора второй линии растений, имеющей подавленную активность (характеризуется низким содержанием THCA/THC по сравнению с контрольным растением), шишки конопли из каждой линии растений можно смешивать вместе для использования в табачном изделии, таком как сигареты с очень низким содержанием никотина, используемые для перевода курильщиков на изделие для нагревания табака, уменьшения воздействия никотина или для отказа от табачных изделий в целом. Эти шишки частей других растений могут быть включены в восстановленный каннабис или восстановленные табак и каннабис.

9. ПРИМЕР 6

[234] Протокол клинического испытания способа A, в котором оцениваются сигареты с очень низким содержанием никотина с каннабисом с очень низким содержанием THC и без него для облегчения перехода на систему нагревания IQOS® или на электронные сигареты JUUL®

[235] На фиг. 6 показана схема графика, иллюстрирующая протокол клинического испытания перевода курильщиков сигарет на электронные сигареты или устройство нагревания табака в соответствии со способом A. Критерии набора в исследование с четырьмя группами включают курильщиков, которые не заинтересованы в отказе от табака, и курильщиков, которые никогда активно не использовали сигареты с очень низким содержанием никотина, электронные сигареты или устройство нагревания табака. В отличие от электронных сигарет, которые являются популярными, приблизительно 99,95 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не курили сигареты с очень низким содержанием никотина, и приблизительно 97 процентов современных курильщиков по всему миру никогда не использовали устройство нагревания табака.

[236] В рамках этого запланированного исследования 6-недельный переходный период 28 зафиксирован для всех субъектов в четырех группах исследования и уровень никотина в табачных палочках является одинаковым для всех субъектов, использующих в исследовании табачные палочки, и уровень никотина в электронных сигаретах является одинаковым для всех субъектов, использующих в исследовании электронные сигареты. Ожидается, что общее число субъектов будет составлять по меньшей мере двенадцать сотен курильщиков. Временные рамки до переходного периода включают набор, отбор и рандомизацию 29 субъектов в четыре группы. После завершения рандомизации субъекты загружают 30 приложение, затем информацию, рекомендации и инструкции отправляют 31 на смартфоны курильщиков и курильщикам доставляют 32 их переходные комплекты. Четыреста субъектов будут находиться в первой группе исследования и будут использовать сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие приблизительно 0,67 мг никотина на сигарету, и половина этих субъектов будет использовать систему нагревания IQOS®, а половина будет использовать электронную сигарету JUUL®. Четыреста субъектов будут находиться во второй группе и будут использовать сигареты с очень низким содержанием никотина, содержащие 80 процентов табака с низким содержанием никотина (тот же наполнитель, что и у сигарет в первой группе) и 20 процентов восстановленного каннабиса, который содержит 75 процентов каннабиса с очень низким содержанием THC и 25 процентов не относящихся к каннабису и не относящихся к табаку фракций процесса восстановленного каннабиса, причем половина этих субъектов будут использовать систему нагревания IQOS®, а половина будут использовать электронную сигарету JUUL®. Таким образом, сигареты с очень низким содержанием никотина во второй группе содержат примерно 0,54 мг никотина на сигарету. Двести субъектов в третьей группе и двести субъектов в четвертой группе не будут использовать никакие сигареты с очень низким содержанием никотина, поэтому они не включены в материалы клинического испытания, выданные им.

[237] Как показано на фиг. 6, за 6-недельным терапевтическим периодом (переходным периодом) 28 следует 4-недельный период 33 измерения и 1-недельный период 34 последующего измерения для определения использования сигарет и табачных палочек в четырех группах исследования. 1-недельный период 34 последующего измерения начинается через шесть месяцев от нулевого момента 35 времени, чтобы дополнительно оценить употребление табака в течение этого семидневного периода. Субъекты в первой и второй группах следуют тем же общим инструкциям и рекомендациям, что изложены в иллюстративном варианте осуществления способа A по фиг. 1. Субъекты прекращают курить обычные сигареты в нулевой момент 35 времени и начинают курить сигареты с очень низким содержанием никотина. Они начинают использовать либо систему нагревания IQOS®, либо электронные сигареты JUUL® в первый момент 36 времени (при чрезвычайной тяге), прекращают курить сигареты с очень низким содержанием никотина во второй момент 37 времени и продолжают использовать IQOS® или JUUL® после переходного периода.

[238] Субъектов в третьей группе инструктируют начинать использование системы нагревания IQOS® в нулевой момент 35 времени (тот же момент времени, когда субъекты в первой и второй группах прекращают курить обычные сигареты и начинают курить сигареты с очень низким содержанием никотина) и не курить сигареты никакого типа. Этих субъектов также инструктируют продолжать использовать IQOS® в течение всего 6-недельного переходного периода и 4-недельного периода измерения. Субъектов в четвертой группе инструктируют начинать использование электронных сигарет JUUL® в нулевой момент 35 времени и не курить сигареты никакого типа. Этих субъектов инструктируют продолжать использовать JUUL® в течение всего 6-недельного переходного периода и 4-недельного периода измерения.

[239] Основным ожидаемым результатом этого клинического испытания способа A в четырех группах является, например, использование табачных палочек или электронных сигарет в исключительной или подавляющей степени (от ≥90% до ≤100% использования табачных палочек или электронных сигарет и от ≥0 до ≤10% использования сигарет) в течение 4-недельного и однонедельного периодов измерения, показанных на фиг. 6. Темпы перехода, включая темпы использования табачных палочек и сигарет, электронных сигарет и сигарет оценивают в течение переходного периода и периодов измерения и сравнивают в четырех группах исследования. Ежедневное использование сигарет (с очень низким содержанием никотина и обычных, если таковые имеются), ежедневное использование табачных палочек и ежедневное использование электронных сигарет подсчитывается, отслеживается и вводится в приложение каждым субъектом в течение переходного периода, 4-недельного периода измерения и 1-недельного периода последующего измерения.

1. Сигарета с очень низким содержанием никотина для оказания помощи курильщикам обычных сигарет в переходе на электронные сигареты или устройство нагревания табака или в отказе от табачных изделий в целом, эта сигарета с очень низким содержанием никотина содержит смешанный наполнитель из табака с низким содержанием никотина и Cannabis sativa с очень низким содержанием Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), а также по меньшей мере 1,0 мг каннабиноидов,

где Cannabis sativa с очень низким содержанием THC включает любое из:

цветов растения Cannabis sativa;

листьев растения Cannabis sativa; и

восстановленного каннабиса, содержащего цветы, листья или стебли растения Cannabis sativa,

причем содержание Cannabis sativa с очень низким содержанием THC в сигарете с очень низким содержанием никотина составляет по меньшей мере 2 мг,

при этом содержание никотина в сигарете с очень низким содержанием никотина равно 2,0 мг или менее и

при этом совокупное содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC) в Cannabis sativa с очень низким содержанием THC в сигарете с очень низким содержанием никотина равно 1,25 мг/г или менее.

2. Сигарета с очень низким содержанием никотина по п. 1, отличающаяся тем, что Cannabis sativa с очень низким содержанием THC получен из растения Cannabis sativa, в котором было снижено содержание Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты, в сравнении с контрольным растением конопли, посредством понижающей регуляции экспрессии синтазы тетрагидроканнабиноловой кислоты (SEQ ID NO: 21).

3. Комплект для перевода курильщика обычных сигарет на использование устройства нагревания табака, причем указанный комплект содержит множество сигарет с очень низким содержанием никотина по п. 1, устройство нагревания табака, табачные палочки и информацию и рекомендации для перевода курильщика с обычных сигарет на использование устройства нагревания табака.

4. Комплект для перевода курильщика обычных сигарет на использование электронных сигарет, причем указанный комплект содержит множество сигарет с очень низким содержанием никотина по п. 1, электронные сигареты и информацию и рекомендации для перевода курильщика с обычных сигарет на использование электронных сигарет.

5. Способ перевода курильщика обычных сигарет на аэрозольное устройство, включающий:

предоставление курильщику переходного комплекта, содержащего запас сигарет с очень низким содержанием никотина, аэрозольное устройство и информацию и рекомендации по использованию указанных сигарет и аэрозольного устройства в течение переходного периода,

где запас сигарет с очень низким содержанием никотина равен по меньшей мере 20 процентам от числа обычных сигарет, выкуриваемых курильщиком в день, умноженным на число дней в переходном периоде,

при этом сигареты с очень низким содержанием никотина содержат ровно 2,0 мг или менее никотина на сигарету и по меньшей мере 5 мг Cannabis sativa с очень низким содержанием THC, причем указанный Cannabis sativa с очень низким содержанием THC содержит совокупное количество Δ9-тетрагидроканнабиноловой кислоты (THCA) и Δ9-тетрагидроканнабинола (THC), равное 1,25 мг/г или менее,

где Cannabis sativa с очень низким содержанием THC включает любое из:

цветов растения Cannabis sativa;

листьев растения Cannabis sativa; и

листа восстановленного каннабиса, содержащего цветы, листья или стебли растения Cannabis sativa,

при этом переходный период составляет менее 85 дней, и

при этом информация и рекомендации включают следующее:

инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение обычных сигарет в первый момент времени, начинающий переходный период, и после первого момента времени курить сигареты с очень низким содержанием никотина из запаса сигарет с очень низким содержанием никотина без ограничения в течение переходного периода;

рекомендации или инструкции о том, что, когда курильщик испытывает тягу к обычной сигарете, необходимо использовать аэрозольное устройство без ограничения во второй момент времени;

рекомендации или инструкции о том, что после второго момента времени до конца переходного периода курильщик также может курить сигареты с очень низким содержанием никотина без ограничения; и

рекомендации или инструкции для курильщика о том, чтобы прекратить курение сигарет с очень низким содержанием никотина в конце переходного периода и продолжать курить аэрозольное устройство.

6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что аэрозольное устройство содержит устройство нагревания табака.

7. Способ по п. 5, отличающийся тем, что аэрозольное устройство содержит электронные сигареты.