Фармацевтическая композиция для лечения острой и хронической боли, содержащая полмакоксиб и трамадол

Настоящее изобретение относится к комплексу, содержащему полмакоксиб и трамадол. Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции и лекарственному средству или анальгетическому средству, каждый из которых содержит два типа активных ингредиентов, полмакоксиб и трамадол, и, более конкретно, к действию и применениям активных ингредиентов в лекарственном средстве или анальгетическом средстве для лечения умеренной острой и хронической боли, вызываемой воспалительными и множественными факторами. 3 з.п. ф-лы, 17 ил., 30 табл., 17 пр.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к композиции, содержащей полмакоксиб и трамадол, а более конкретно, к фармацевтической композиции для лечения острой или хронической боли, содержащей полмакоксиб, используемый в качестве нестероидного противовоспалительного средства, и трамадол в качестве опиоидного анальгетического средства, проявляющей высокую стабильность и имеющей очень хороший эффект при низкой концентрации.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Боль определяют как неприятное ощущение и эмоциональное переживание, связанные с фактическим или потенциальным повреждением тканей, либо описывают, подразумевая такое повреждение. Это также может относиться к ощущению боли и сенсорным нарушениям, вызванным стимуляцией области, контактирующей с зонами коры головного мозга и маргинальными системными зонами через посредство нервных путей, состоящих из ноцицепторов и нервных волокон. Боль можно назвать предупредительной реакцией, сообщающей о нарушении внутри или снаружи организма в качестве защитного средства для защиты организма. Поскольку боль сама по себе не является болезнью, устранение боли не излечивает болезнь, ее вызывающую.

Боль, как правило, подразделяют на перцептивную боль, вызываемую повреждением или воспалением соматических либо висцеральных тканей, и невропатическую боль, возникающую в результате повреждения нерва. Перцептивная боль может включать в себя кожную боль, висцеральную боль, соматическую боль, перцептивную невралгию, боль, связанную с нервным корешком, соматическую отраженную боль и т.д., а невропатическая боль может включать в себя боль, возникающую в результате дисфункции периферической или центральной нервной системы. Боль, сохраняющаяся в течение длительного времени, или раздражение, являющееся слишком сильным, могут мешать повседневной жизни и вызывать тревогу и страх. По этой причине у людей с хронической болью часто возникает депрессия, и эти особенности следует учитывать при лечении.

Известно, что существует множество лекарственных средств, подходящих для лечения боли. Среди них - используемые в качестве анальгетических средств опиоидные препараты. Производные морфина являются терапевтическими средствами, облегчающими боль у человека, а их анальгетический эффект достигается за счет действия морфиновых рецепторов, предпочтительно, μ-опиоидных рецепторов. Одним из широко используемых производных морфина, оказывающим хорошее действие при пероральном применении, является трамадол. Трамадол представляет собой анальгетическое средство, усиливающее активацию опиоидных рецепторов и концентрацию моноаминовых синапсов в нейронах. Трамадол, химическое наименование которого - 2-(диметиламинометил)-1-(3-метоксифенил), имеет структуру, представленную следующей формулой 1.

Формула 1

Механизм устранения боли, с помощью которого трамадол подавляет боль, присоединяясь к μ-рецептору, вызывающему боль, аналогичен механизму действия некоторых наркотических анальгетиков. Соответственно, длительные прием или инъекция трамадола могут привести к лекарственной зависимости. Кроме того, в качестве распространенного проявления побочных эффектов трамадола могут возникнуть запор, бессонница и симптом тревожности. Могут также проявиться и другие побочные эффекты, такие как головокружение, сонливость, тошнота и т.п. По этой причине Управление по надзору за качеством продуктов питания и лекарственных средств правительства США (англ. FDA, Food and Drug Administration) включило трамадол в список наркотических анальгетических средств и, учитывая риск возникновения затруднения дыхания, не рекомендовало назначать его детям младше 12 лет и кормящим женщинам. Из-за этого недостатка опиоидные препараты, используемые в качестве анальгетических средств при лечении боли, не всегда доступны в высоких дозах или для многократного применения.

В результате, чтобы уменьшить количество опиоидных средств, вызывающих такие побочные эффекты, их зачастую комбинируют с другими лекарственными средствами, отличными от опиоидных анальгетиков. Среди таких комбинаций отмечен интерес к лекарственной композиции, в которой объединены нестероидное противовоспалительное средство (НПВС (англ. NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory agent)) и трамадол (публикация заявки на европейский патент No. 0546676).

В патенте США No. 6558701 описано, что для лечения болевого синдрома от средней до высокой интенсивности Международной организацией здравоохранения была предложена комбинация опиоидных анальгетических средств и нестероидных анальгетических средств, позволяющая эффективно купировать боль и уменьшать количество анальгетических средств, необходимое для введения. В качестве альтернативы усилению анальгетического действия селективных ингибиторов СОХ-2 (англ. cyclooxygenase_циклооксигеназа) в корейском патентном документе No. 10-0444195 упоминается синергический эффект от совместного введения селективных ингибиторов СОХ-2 и опиоидных средств. Согласно патентной литературе, при использовании комбинации ингибиторов СОХ-2 и опиоидных средств анальгетическая активность повышается, а дозировка может быть снижена по сравнению применением каждого из лекарственных средств по отдельности при лечении одной и той же боли. Вследствие этого можно ожидать, что тип и степень выраженности побочных эффектов, вызываемых каждым из лекарственных средств, также могут быть уменьшены.

Одним из НПВС, которые можно комбинировать с трамадолом, является полмакоксиб, в настоящее время коммерчески доступный под названием капсулы ACELEX и имеющий структуру, представленную следующей формулой 2.

[Формула 2]

Соединение полмакоксиб, активный ингредиент, используемый в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, имеет название 5-(4-(аминосульфонил)фенил)-2,2-диметил-4-(3-фторфенил)-3(2Н)-фуранон. Он является селективным ингибитором СОХ-2 и обладает меньшей желудочно-кишечной токсичностью, чем общепринятые НПВС. Известно, что он эффективен при воспалительном заболевании, заболевании, связанном с воспалением, боли, солидном раке, заболевании, связанном с ангиогенезом, болезни Альцгеймера, судорожных припадках и конвульсиях, инсульте или эпилепсии (корейский патент 10-0495389).

В настоящее время в комбинации с трамадолом используют ацетаминофен и целекоксиб. Преимущество упомянутого выше полмакоксиба заключается в том, что он обладает максимальным действием с минимальными побочными эффектами даже при небольшом количестве активного ингредиента.

СОХ (циклооксигеназа) отвечает за выработку простагландина. Идентифицированы две ее изоформы, СОХ-1 и СОХ-2. Было показано, что СОХ-2 индуцируется провоспалительными стимулами и представляет собой изоформу фермента, которая, как полагают, играет важную роль в синтезе простаноидных регуляторов боли, воспаления и лихорадки.

Настоящее изобретение направлено на применение комбинации полмакоксиба, являющегося ингибитором СОХ-2, и трамадола, обладающей этими действиями, для лечения острой и хронической боли.

Главной идеей настоящей заявки являются фармацевтические композиции, в которых комбинация полмакоксиба и трамадола может давать дополнительные эффекты при болевом синдроме от высокой до средней интенсивности, в частности, при боли, связанной с воспалением.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторы изобретения отметили, что комбинация полмакоксиба и трамадола оказывает синергическое действие на боль и имеет более высокую стабильность по сравнению с существующими продуктами, и поэтому намереваются объединить два разных активных ингредиента в единую дозированную лекарственную форму для дополнительного повышения удобства приема каждого лекарственного средства.

Настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию для лечения острой и хронической боли, содержащую полмакоксиб и трамадол.

Согласно одному из вариантов осуществления, боль может быть неврологической болью, включая диабетическую нейропатию, болью при раке, остеоартритом, умеренной болью, ревматоидным артритом, спондилитом или ишиасом.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может иметь форму двухслойной таблетки, имеющей бислойную структуру, в которой полмакоксиб и трамадол разделены на каждый слой.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция дополнительно может содержать покрывающую основу.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может быть выполнена в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из трамадола и внешнюю часть сердцевины из полмакоксиба, или микропокрытия двойного высвобождения (англ. DRM, dual release micro-coating), содержащего слой наружного покрытия из полмакоксиба на внутреннем слое из трамадола.

Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и трамадола может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 1:500.

Кроме того, соотношение полмакоксиба и трамадола может представлять собой массовое соотношение от 1:1 до 1:300.

Кроме того, соотношение полмакоксиба и трамадола может представлять собой массовое соотношение от 2:1 до 2:300.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый носитель.

Другие конкретные варианты осуществления настоящего изобретения включены в следующее подробное описание.

ЭФФЕКТ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению, полмакоксиб и трамадол объединены в единую дозированную лекарственную форму, содержащую полмакоксиб быстрого высвобождения и трамадол замедленного высвобождения, которая представляет собой комбинацию, предназначенную для обеспечения взаимодополняющего и устойчивого действия эффектов каждого из лекарственных средств даже при приеме только одной или двух доз в день за счет минимизации взаимодействия между лекарственными средствами в дозированной лекарственной форме.

Многослойная таблетка согласно настоящему изобретению пригодна для массового производства, так как она обладает хорошей сыпучестью частиц, имеет твердость, подходящую для облегчения упаковки, транспортировки и обработки таблеток, а также меньшую встречаемость скола выпуклой части или расслоения таблеток в процессе изготовления.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. с 1 по 12 представляют собой графики, показывающие характер растворения для каждого из примеров.

Фиг. 13 представляет собой график, показывающий изменение массы в ходе исследований на животных.

Фиг. 14 представляет собой график, показывающий индекс боли в ходе исследований на животных.

Фиг. 15 представляет собой график, показывающий активность противовоспалительного фактора в ходе исследований на животных.

На Фиг. 16 и 17 показаны результаты гистологического вскрытия.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Учитывая, что в настоящее изобретение могут быть внесены различные модификации и изменения, конкретные варианты осуществления проиллюстрированы графическими материалами и будут детально описаны в подробном описании. Однако следует понимать, что изобретение не ограничивается конкретными вариантами осуществления, а включает в себя все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, подпадающие под объем и сущность изобретения. В последующем описании настоящего изобретения подробное описание известных действий будет опущено, если установлено, что оно может затруднить понимание сути настоящего изобретения.

Далее фармацевтическая композиция согласно варианту осуществления настоящего изобретения будет описана более подробно.

Термин "фармацевтическая композиция" при использовании в данном контексте может употребляться наравне с терминами "фармакологическая композиция" и "фармацевтически приемлемая композиция" и означает любую рецептуру, составленную из неорганических или органических соединений, которая может быть относительно нетоксичной для субъекта, которому ее вводят, и обладает безопасным эффективным действием. Кроме того, этот термин может относиться к любой рецептуре, составленной из органических или неорганических соединений, для которой побочные эффекты, обусловленные композицией, не ухудшают эффективности лекарственного средства и не вызывают серьезного раздражения у субъекта, которому ее вводят, а также не ухудшают биологической активности и свойств соединения.

При использовании в данном контексте термин "субъект, которому осуществляют введение" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "индивидуум, которому осуществляют введение" и "организм, в который осуществляют введение", и может относиться к любому животному, включая человека, которое страдает или может страдать от острой или хронической боли.

Настоящее изобретение предлагает комбинированную композицию для лечения острой и хронической боли, содержащую полмакоксиб и трамадол. Комбинация полмакоксиба и трамадола может снижать ухудшение активных ингредиентов, повышая устойчивость к изменениям с течением времени при смешивании с другими фармацевтически приемлемыми добавками.

Согласно одному из вариантов осуществления, соотношение полмакоксиба и трамадола в фармацевтической композиции по изобретению может представлять собой массовое соотношение от 1 до 500: от 1 до 500, например, массовое соотношение от 1 до 300: от 1 до 300, например, массовое соотношение от 1 до 2: от 1 до 300, например, массовое соотношение 1: от 1 до 300, например, массовое соотношение 2: от 1 до 300. В частности, например, соотношение содержания полмакоксиба и трамадола может составлять 1: 500, и массовое соотношение полмакоксиба и трамадола может составлять 1: 500.

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция может содержать от 0,1 до 10 мас. % полмакоксиба и от 10 до 50 мас. % трамадола, например, от 0,3 до 1 мас. % полмакоксиба и от 20 до 40 мас. % трамадола, в пересчете на общую массу композиции.

Согласно одному из вариантов осуществления, полмакоксиб может присутствовать в композиции в количестве от 1 до 5 мг, например, от 1 до 2 мг, а трамадол - в количестве от 30 до 300 мг, например, от 37,5 до 200 мг.

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение может дополнительно содержать фармацевтически приемлемую и физиологически приемлемую добавку. Например, в качестве добавок могут применяться любые фармацевтически приемлемые добавки, обычно используемые в каждой рецептуре, такие как наполнитель, разбавитель, связывающее вещество, разрыхлитель, смазывающий агент, консервант, буфер, покрывающий агент, подсластитель, ожижающий агент, суспендирующий агент, краситель, водорастворимая добавка, вспомогательное вещество, носитель, наполнитель, скользящее вещество, гигроскопическое вещество и т.п. Например, добавка может присутствовать в количестве от 5 до 90 мас. %, например, от 40 до 90 мас. %, в пересчете на общую массу композиции.

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение можно подразделить на отсек для полмакоксиба и отсек для трамадола. В частности, отсек для полмакоксиба может состоять из силикатизированной микрокристаллической целлюлозы, гликолята крахмала натрия, повидона или стеарата магния, но не ограничивается этим. Например, поскольку отсек для полмакоксиба содержит небольшое количество активного ингредиента, для улучшения однородности смешивания лекарственного средства в смеси и улучшения таблетирующей способности может использоваться силикатизированная микрокристаллическая целлюлоза в качестве нерастворимого в воде полимера, но настоящее изобретение не ограничивается ею.

Кроме того, слой трамадола, используемый для замедленного высвобождения, может состоять из микрокристаллической целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, повидона, диоксида кремния или стеарата магния, но не ограничивается ими. Как правило, в качестве замедлителя высвобождения лекарственного средства могут использоваться производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза, метил целлюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы или карбоксивиниловые полимеры, которые являются гелеобразующими веществами, способными контролировать высвобождение активного ингредиента путем покрытия лекарственного средства нерастворимым в воде веществом или путем контактирования с водой с образованием гидрогеля. Например, слой трамадола может содержать гидроксипропилметилцеллюлозу для замедленного высвобождения, но не ограничивается этим.

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение может дополнительно содержать покрывающую основу для обеспечения долгосрочной стабильности светочувствительного полмакоксиба. Хотя могут использоваться и обычно применяемые покрывающие основы, покрывающие основы, например, могут быть по меньшей мере одной, выбранной из группы, состоящей из покрывающей основы, включающей производные поливинилового спирта, производные метакриловой кислоты и производные полиакриловой кислоты, Opadry®, Kollicoat® и гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС) среди водорастворимых покрывающих основ, например, Opadry®. Согласно одному из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению может быть представлена в виде лекарственной формы для перорального применения и может быть приготовлена в твердой или жидкой форме. В частности, композиция по изобретению может быть представлена в любой удобной форме, например, в форме таблеток, пеллет, гранул, капсул, суспензии, эмульсии или порошка, пригодного для восстановления водой или другой подходящей жидкой средой. Например, композиция по настоящему изобретению может быть представлена в форме таблетки, такой как однослойная и многослойная таблетка, или в форме микропокрытия двойного высвобождения (англ. DRM, dual release micro-coating).

Согласно одному из вариантов осуществления, композиция по настоящему изобретению может представлять собой микропокрытие двойного высвобождения (DRM), содержащее слой наружного покрытия из полмакоксиба на внутреннем слое трамадола.

Кроме того, композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в форме таблеток с сердцевиной, двухслойных таблеток, многослойных таблеток, одиночных таблеток, капсул или суспензий. Предпочтительно, она физически разделена на отсек для полмакоксиба и отсек для трамадола, так что отсек для полмакоксиба демонстрирует быстрое высвобождение лекарственного средства, а отсек для трамадола - замедленное высвобождение лекарственного средства. Например, композиция может быть приготовлена в виде двухслойной таблетки, имеющей бислойную структуру, состоящую из отдельного слоя полмакоксиба и слоя трамадола. Способ изготовления бислойной структуры может включать в себя, не ограничиваясь перечнем, формирование нижнего слоя из трамадола и его смеси гранул, прессование его, а затем формирование верхнего слоя из полмакоксиба и его смеси гранул и таблетирование с помощью таблетирующей машины.

Кроме того, композиция может быть приготовлена в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из трамадола и внешнюю часть сердцевины из полмакоксиба. В качестве альтернативы, конечная лекарственная форма композиции согласно изобретению может быть выбрана из таблетки с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины, состоящую из отсека замедленного высвобождения, и внешний слой, состоящий из отсека быстрого высвобождения, капсулы, содержащей частицы, гранулы, пеллеты или таблетки, состоящие из отсека замедленного высвобождения, и частицы, гранулы, пеллеты или таблетки, состоящие из отсека быстрого высвобождения, или многослойной таблетки, в которой слой отсека замедленного высвобождения и слой отсека быстрого высвобождения наслаиваются.

Согласно одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение может оказывать эффективное действие в качестве анальгетического средства при лечении боли, в частности, острой боли и хронической боли. Боль может включать неврологическую боль, в том числе диабетическую нейропатию, гипералгезию, аллодинию, боль при раке и остеоартрит, а также боль от высокой до средней интенсивности, ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ишиас и синдром "замороженного плеча". Например, настоящее изобретение может быть использовано для лечения боли от высокой до средней интенсивности, связанной с воспалительными компонентами, такими как ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, ишиас и синдром "замороженного плеча".

Фармакологическая или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть приготовлена в любой форме, подходящей для применения у людей, включая младенцев, детей, и взрослых животных, с помощью стандартных процедур, известных специалистам в данной области техники.

Далее варианты осуществления настоящего изобретения будут подробно описаны таким образом, чтобы специалисты в данной области техники смогли легко осуществить настоящее изобретение. Однако настоящее изобретение может быть осуществлено во многих различных формах, и его не следует интерпретировать, как ограниченное вариантами осуществления, изложенными в настоящем документе.

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1

Полмакоксиб и трамадол в качестве основного ингредиента, а также вспомогательные вещества, указанные в Таблице 1 ниже, объединяли, сушили, гранулировали, перемешивали и таблетировали в виде влажных гранул.

Слой полмакоксиба получали воспроизведением рецептуры таблеток существующего продукта компании Crystal Genomics, а основное внимание при исследовании рецептуры уделяли слою трамадола, демонстрирующему замедленное высвобождение.

Для начального замедленного высвобождения слоя трамадола в Примере 1 в качестве агента замедленного высвобождения при приготовлении двухслойной таблетки для перорального применения использовали НРМС (англ. Hypromellose - гипромеллоза) K100М (METHOCEL™ K100М гидроксипропилметилцеллюлоза премиум, DOW Chemical Company).

Пример 2

Для того, чтобы замедлить начальное интенсивное высвобождение, при приготовлении двухслойной таблетки для перорального применения на стадии последующего смешивания к НРМС K100М добавляли карбомер в качестве вещества, замедляющего высвобождение.

Пример 3

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения на стадии последующего смешивания добавляли этилцеллюлозу.

Таблица 3

Пример 4

Силу сцепления между вспомогательными веществами повышали за счет увеличения содержания связующего вещества во время процесса гранулирования вместо увеличения содержания агента, замедляющего высвобождение, при последующем смешивании. Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения увеличивали содержание PVP К-30 в качестве связующего.

Пример 5

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения снижали целевую дозу слоя трамадола, как показано в Таблице 5 ниже.

Пример 6

Как показано в Таблице 6 ниже, в качестве вещества, замедляющего высвобождение, для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения использовали низкомолекулярную НРМС (англ. hydroxy propyl methyl cellulose - гидроксипропилметилцеллюлоза).

Пример 7

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения добавляли три вида НРМС с разными молекулярными массами в количествах, указанных в Таблице 7.

Пример 8

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения увеличивали относительное содержание НРМС K100М.

Пример 9

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения вместе с НРМС К100М добавляли другое вещество, замедляющее высвобождение, РЕО (POLYOXtm WSR, DOW Chemical Company).

Пример 10

Для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения с учетом параметров таблетирования убирали РЕО и повышали содержание НРМС.

Пример 11

Поскольку масса слоя полмакоксиба меньше массы слоя трамадола, между слоями возникает неравномерность содержания. Чтобы предотвратить это явление, для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения удваивали количество вспомогательного вещества в слое полмакоксиба.

Примеры с 12 по 14

После приготовления рецептуры таким же способом, как описано в Примере 11, для подтверждения характера изменения высвобождения в зависимости от твердости двухслойной таблетки для перорального применения готовили рецептуру таким образом, чтобы таблетки имели твердость 7, 10 и 13 кф (англ. kp, kilopound - килофунт), соответственно.

Пример 15

Композицию, содержащую 150 мг трамадола и 2 мг полмакоксиба, готовили для получения таблеток, предназначенных для приема два раза в день (дважды в день (лат. bis in die, BID)), и одновременно - для получения таблеток, предназначенных для приема четыре раза в день (лат.quaque die, QD - ежедневно).

В случае, когда общая масса слоя палмакоксиба быстрого высвобождения в таблетке BID составляет 99 мг, как при формировании тонкого слоя в Примере 11, в процессе изготовления могут возникнуть такие проблемы, как отклонения в массе и неравномерность содержания. Поэтому для приготовления двухслойной таблетки для перорального применения количество слоя с быстрым высвобождением было увеличено вдвое.

Пример 16

Скорость растворения в Примере 15 была выше скорости растворения препарата сравнения, поэтому при последующем смешивании для приготовления композиции заменяли используемый в качестве вещества, замедляющего высвобождение, карбомер 71G на карбомер 974Р.

Поскольку карбомер 974Р имеет более низкую текучесть частиц, чем карбомер 71G, но имеет хорошие характеристики замедления высвобождения, для приготовления композиции карбомер 974Р добавляли в соответствующем количестве с учетом текучести.

Пример 17

Хотя скорость растворения в Примере 16 была близка к скорости растворения препарата сравнения, карбомер, использованный для приготовления композиции, имел плохую текучесть, а также имели место отклонения в массе и трудности при изготовлении. С учетом этого для приготовления композиции добавляли другое вещество, замедляющее высвобождение - РЕО.

Примеры 18 и 19

Для снижения высокой скорости растворения в Примере 17 при приготовлении композиции убирали РЕО и добавляли высокомолекулярные НРМС K200М и НРМС K100М CR.

Пример 20

Для снижения скорости растворения при приготовлении композиции добавляли отвержденное растительное масло и НРМС K200М.

Примеры 21 и 22

По результатам растворения, полученным в приведенных выше примерах, в качестве вещества, замедляющего высвобождение, выбирали карбомер, показывающий скорость растворения, близкую к скорости растворения препарата сравнения, при этом для приготовления композиции карбомер добавляли и при гранулировании и при последующем смешивании. Для приготовления композиции соответствующее количество карбомера добавляли при последующем смешивании с учетом текучести. Из одной и той же композиции готовили таблетку круглой штампованной формы в случае Примера 21 и таблетку прямоугольной штампованной формы в случае Примера 22 для сравнения различий в скорости растворения в зависимости от формы таблетки.

Экспериментальный пример 1

Оценка растворения

Оценку растворения проводили в соответствии с методом испытаний на растворение, представленным в Таблице 19 ниже, чтобы оценить параметры растворения рецептуры в соответствии с примером.

В качестве контрольной группы в Сравнительном примере 1 использовали таблетку ULTRACET с замедленным высвобождением (Janssen Korea, Ltd., таблетка ultracet ER, ultracet ER Tab., ацетаминофен - 650 мг, гидрохлорид трамадола - 75 мг), в Сравнительном примере 2 - таблетку ACELEX Tab. (Crystalgenomics, таблетка Acelex, полмакоксиб - 2 мг) и в Сравнительном примере 3 - таблетку Zytram XL (Mundipharma Korea, таблетка Zytram XL с замедленным высвобождением, гидрохлорид трамадола - 150 мг).

Результаты оценки растворения для Примеров с 1 по 4 представлены в Таблице 20 и на Фиг. 1, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения слоя трамадола для Примера 5 представлены в Таблице 21 и на Фиг. 2, а результаты оценки растворения слоя полмакоксиба для Примера 5 представлены в Таблице 22 и на Фиг. 3, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения для Примеров с 6 по 9 представлены в Таблице 23 и на Фиг. 4, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения для Примеров 10 и 11 представлены в Таблице 24 и на Фиг. 5. Как показано на Фиг. 5, было подтверждено, что в случае Примера 10 наблюдалась картина растворения, сходная с таковой Сравнительного примера 1. Кроме того, в Таблице 25 и на Фиг. 6 представлены результаты оценки растворения в зависимости от величины рН для Примера 10. Единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения для Примеров с 12 по 14 представлены в Таблице 26 и на Фиг. 7, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения для Примеров с 15 по 21 и Сравнительного примера 3 представлены в Таблице 27 и на Фиг. 8, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения для Примера 22 представлены в Таблице 28 и на Фиг. 9, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Результаты оценки растворения при величинах рН 6,8, рН 4,0 и рН воды для Примера 22 и Сравнительного примера 3 представлены в Таблице 29 и на Фиг. с 10 по 12, где единицей измерения скорости растворения являются %.

Экспериментальный пример 2

Оценка терапевтического эффекта при остеоартрите

Для оценки терапевтического эффекта при остеоартрите были подготовлены экспериментальные модели остеоартрита у крыс линии Спрег-Доули (англ. Sprague Dawley) (n=10 в каждой группе).

1) Монойодацетат натрия (MIA, 12512, Sigma, Poole, UK) растворяли в 0,9% стерильном физиологическом растворе для инъекций при концентрации 60 мг/мл и готовили в день эксперимента (день 0).

2) После разделения на группы животных (крысы Спрег-Доули) помещали в анестезиологическую камеру (Matrix, US / VME-2) и анестезировали с помощью диэтилового эфира. После этого субъектам индуцированной группы (G2-G9) с помощью инсулинового шприца (инсулиновый шприц BDTM с короткой иглой Ultra-Fine™, 31 калибр) однократно инъецировали по 50 мкл MIA каждому субъекту (MIA 3 мг/голову) в пространство левого коленного сустава через надколенное сухожилие. В каждой группе было по 10 животных, группе отрицательного контроля (G1) однократно вводили по 50 мкл физиологического раствора в то же место левого коленного сустава.

По группам распределяли только тех животных, у которых было подтверждено отсутствие карантинных отклонений в течение периода адаптации, им же затем вводили MIA. На 6-й день после введения MIA измеряли весовую нагрузку на заднюю ногу в общей сложности у 100 субъектов, получивших MIA, и последовательно исключали заболевших субъектов с высокой весовой нагрузкой на левую заднюю ногу, чтобы отобрать 70 субъектов. Отобранные субъекты были случайным образом распределены по группам для получения равномерного распределения нагрузки по массе тела и массы тела. После завершения распределения по группам к каждому боксу для содержания животных прикрепляли индивидуальную идентификационную карточку (с указанием названия испытания, испытываемой группы, индивидуального номера, пола, даты начала испытания и т.п.). Животных разделяли в общей сложности на 7 групп, подробное описание каждой группы приведено в Таблице 30 ниже.

В Таблице 30 в группах G6 и G7 соотношение содержания полмакоксиба и гидрохлорида трамадола установлено равным 1:100, при этом доза в группе G7 в 1,5 раза выше, чем доза в группе G6. То есть животным группы G6 вводят по 0,2 мг/кг полмакоксиба и по 20 мг/кг гидрохлорида трамадола, а а животным группы G7 - по 0,3 мг/кг полмакоксиба и по 30 мг/кг гидрохлорида трамадола. Конкретная информация, касающаяся введения в каждой группе, выглядит следующим образом:

G1: нормальная группа, во время испытательного периода не вводилось никаких веществ,

G2: индуцированная группа, во время испытательного периода не вводилось никаких веществ,

G3: ацетаминофен, 300 мг/кг + гидрохлорид трамадола, 30 мг/кг,

G4: полмакоксиб, 0,3 мг/кг,

G5: гидрохлорид трамадола, 30 мг/кг,

G6: полмакоксиб, 0,2 мг/кг + гидрохлорид трамадола, 20 мг/кг,

G7: полмакоксиб, 0,3 мг/кг + гидрохлорид трамадола, 30 мг/кг.

Каждой группе вводили перорально по 3 мл один раз в день в течение 3 недель.

На момент начала испытания средняя масса в каждой группе составляла от 332,58±22,92 г до 335,93±25,62 г, результаты измерения изменения массы показаны на Фиг. 8. В конце испытания по истечении 3 недель средняя масса в каждой группе составляла от 378,38±40,03 г до 415,26±30,11 г, в частности, изменение составило в G1 (20,5%), G2 (24,5%), G3 (13,8%), G4 (24,4%), G5 (18,5%), G6 (18,6%) и G7 (18,4%) по сравнению со средней массой в каждой группе на момент начала испытания, что указывает на увеличение массы приблизительно от 13,8% до 24,5%. С точки зрения изменения массы в течение 3 недель испытываемые группы не показали существенного различия по сравнению с нормальной группой G1. Однако группа G3 продемонстрировала самое медленное увеличение массы и значительную потерю массы на 21 день и перед вскрытием после голодания (Фиг. 13). Во всех испытываемых группах в течение исследуемого периода не наблюдалось никаких клинических симптомов или летальных исходов, связанных с введением испытываемого вещества.

Экспериментальный пример 3

Оценка анальгетической эффективности

Для оценки анальгетической эффективности измеряли порог отдергивания лапы ((англ. PWT, paw withdrawal threshold) г) с помощью динамического плантарного анестезиометра (Ugo Basile S.R.L, Италия).

Нить фон Фрея, используемая в этом эксперименте, имеет постоянное давление при изгибе и тем самым обеспечивает постоянную стимуляцию. В это время физическая аллодиния проявляется как реакция избегания, что позволяет количественно оценить индекс боли.

1) Эффект подавления боли измеряли путем проведения физической стимуляции с помощью нити фон Фрея, используя динамический плантарный анестезиометр (UGO BASILE 37450, Италия).

2) Каждую из крыс помещали в отдельную акриловую клетку и оставляли на 15 минут, чтобы они могли адаптироваться к новой обстановке.

3) После привыкания устанавливали анестезиометр на 0 ~ 50 г и 0 ~ 20 с. Измерение аллодинии при стимуляции с помощью стимулирующего устройства выполняют путем стимуляции нижней части пораженной подошвы, постепенно увеличивая силу (0-50 г) и измеряя порог отдергивания задней лапы (сила в момент, когда испытываемое тело избегает стимуляции: в граммах) в трех повторностях с интервалами в 5 минут.

4) Порог отдергивания лапы (PWT) измеряли в двух повторностях в фиксированное время в течение 2 недель (10 день) и 3 недель (17 день) после введения тестируемого вещества.

Результаты измерений представлены на Фиг. 14. В результате наблюдения за реакцией избегания после физически развивающейся аллодинии с использованием динамического плантарного анестезиометра было установлено, что изменение интенсивности стимула реакции избегания в течение периода оценки длительностью 3 недели составило 32,1 ~ 39,5 г для группы отрицательного контроля G1, при этом в случае индуцированной группы G2 это изменение составило 10,5 ~ 18,9, что свидетельствует о сохранении резкого снижения механического порога (Фиг. 14). Было обнаружено, что во всех испытываемых группах порог отдергивания лапы увеличен по сравнению с группой G2. На основании оценки в течение 10 дней было установлено, что порог отдергивания лапы составил 30,3 г, 24,2 г и 26,3 г для группы положительного контроля G3 (совместное введение ацетаминофена и трамадола), группы G4 (введение только полмакоксиба) и группы G5 (введение только гидрохлорида трамадола), соответственно, при этом в случае комбинации в группах с совместным введением G6 и G7 порог отдергивания лапы составил 25,5 г и 29,59 г., соответственно. То есть все группы лечения продемонстрировали значительное увеличение порога отдергивания лапы по сравнению с индуцированной группой G2, которая показала PWT 14,7 г (р<0,05). На основании оценки порога отдергивания лапы (PWT) группа положительного контроля G3, группа с введением только гидрохлорида трамадола G5, группы G6 и G7 с совместным введением показали 30,0 г, 26,3 г, 26,2 г и 31,8 г, соответственно, а группа с введением только полмакоксиба G4 показала 24,2 г, что свидетельствует о значительном увеличении по сравнению с индуцированной группой G2 (р<0,05).

На основании этой оценки было установлено, что с точки зрения анальгетической эффективности против механической аллодинии порог отдергивания лапы имеет тенденцию к большему увеличению в группе G7 с совместным введением больших доз полмакоксиба и гидрохлорида трамадола по сравнению с группой G6 с низкими дозами. Среднее значение порога отдергивания лапы в испытываемых группах было одинаковым для группы положительного контроля G3 и группы G7 с совместным введением больших доз полмакоксиба и гидрохлорида трамадола, что, как ожидается, продемонстрирует сходные анальгетические эффекты. Группа G6 (полмакоксиб, 0,2 мг/кг + трамадол, 20 мг/кг) показала такой же обезболивающий эффект, как и группа, в которой использовали только трамадол (30 мг/кг), несмотря на уменьшение количества трамадола 1/3. Эти результаты позволяют ожидать снижения риска побочных эффектов и привыкания, которые могут возникнуть при длительном применении трамадола.

Экспериментальный пример 4

Оценка противовоспалительного действия

Матриксная металлопротеиназа (англ. ММР) отвечает за контролируемую деградацию клеточных субстратов в нормальной физиологической среде. По имеющимся данным, она является фактором, вызывающим повреждение тканей в результате обширной деградации компонентов клеточного субстрата в случае, когда ее действие неконтролируемо и чрезмерно выражено. В настоящем исследовании уровень активных ингредиентов ММР-3 в сыворотке крови, полученной после 3 недель лечения, был более низким во всех группах лечения по сравнению с индуцированной группой (G2). При сравнении групп лечения группа, получавшая полмакоксиб, и группа, получавшая комбинацию полмакоксиб + трамадол, показали более низкие уровни ММР-3 по сравнению с группами G3 и G5. Исходя из этого можно ожидать, что полмакоксиб, являющийся сильным противовоспалительным лекарственным средством, может ингибировать активность катаболического фактора (ММР-3) и тем самым ингибировать повреждение сустава, оказывая посредством этого синергическое действие на обезболивание (Фиг. 15).

В заключение следует отметить, что комбинация полмакоксиба и трамадола может применяться в качестве эффективного обезболивающего средства, обладающего выраженными обезболивающим действием и противовоспалительным действием и имеющего низкую выраженность побочного эффекта по сравнению с комбинацией ацетаминофен + трамадол или только трамадолом в качестве препаратов сравнения.

Экспериментальный пример 5

Гистологическая оценка

Для гистологической оценки окрашивали срезы тканей.

1) Для подготовки срезов ткани печени и желудка изолированных органов в достаточной мере фиксировали с помощью 10% нейтрального буферного раствора формалина, затем подвергали общим процедурам обработки тканей, таким как иссечение, обезвоживание и заливка в парафин, и разрезали их приблизительно до толщины 4 мкм. После этого ткани окрашивали гематоксилином & эозином (Н&Е) и исследовали под микроскопом.

2) Собранные ткани коленного сустава фиксировали с помощью 10% формалина в течение 24 часов и декальцифицировали в течение 72 часов, заменяя раствор 10% муравьиной кислотой в течение 24 часов перед обработкой. Сагиттальный срез коленного сустава готовили посредством коронарного разреза таким образом, чтобы можно было четко определить суставную поверхность медиального и латерального мыщелков бедренной и большеберцовой кости.

3) Затем, после общей процедуры обработки тканей, такой как обезвоживание, очистка и пенетрация, ткани заключали в парафин и готовили тонкий срез коленного сустава толщиной 5 мкм при помощи ротационного микротома. Срез депарафинизировали и увлажняли, а затем окрашивали с помощью гематоксилина & эозина (Н&Е).

4) Для окрашивания с помощью сафранина О-быстрого зеленого (англ. SOFG, safranin О fast green) тонкий срез коленного сустава после депарафинизации и гидратации обрабатывали раствором железного гематоксилина Вейгерта (НТ110232, Sigma, Сент-Луис, США) в течение 10 минут и промывали водой, после чего окрашивали в 0,02% растворе быстрого зеленого (англ. FCF) (F7258, Sigma, Сент-Луис, USA) в течение 5 минут. Затем обрабатывали в 1% растворе уксусной кислоты и окрашивали с помощью 0,1% раствора сафранина О (S2255, Sigma, Сент-Луис). Препарат, окрашенный сафранином О-быстрым зеленым, промывали в течение 5 минут до получения четкого цвета ядра. После обезвоживания и осветления его герметизировали.

5) Для наблюдения за разрушением хряща и кости, повреждением суставного хряща и гистологическими изменениями, а также для оценки прогрессирования дегенеративного артрита использовали следующую оценку по методу Мэнкина (англ. Mankin score) (max=19), позволяющую классифицировать и преобразовать в цифровой вид степень повреждения поверхности суставного хряща и степень окрашивания сафранином О.

Критерии гистологической оценки поражения остеоартритом

- Модифицированная система оценки Мэнкина

Переменная оценка (Мах 19)

Поверхность

0 = Интактная поверхность

1 = Поверхностные трещины

2 = Поверхностные трещины до средней зоны

3 = Поверхностные трещины до глубокой зоны

4 = Полное разрушение

Бедность ткани клетками

0 = Интактная

1 = Небольшое уменьшение хондроцитов

2 = Умеренное уменьшение хондроцитов

3 = Сильное сокращение хондроцитов

4 = Отсутствие клеток

Клонирование/образование остеофитов

0 = нормальные

1 = единичные двойные

2 = двойные или тройные

3 = многогнездные клетки

Интенсивность окрашивания сафранином О

0 = нормальная

1 = легкое уменьшение

2 = умеренное уменьшение

3 = сильное уменьшение

4 = отсутствие окраски

Структура

0 = нормальная

1 = эрозия <15% поверхности

2 = эрозия <50% поверхности

3 = изъязвление <75% поверхности

4 = изъязвление ≥75% поверхности

Оценки по системе Мэнкина представляют собой сумму каждого индекса.

6) Для подтверждения влияния каждого образца на участок вне места обработки проводили общий осмотр после вскрытия. Результаты представлены на Фиг. 15 и 16.

Как показано на Фиг. 15, в результате общего осмотра после вскрытия по окончании эксперимента не было выявлено никаких аномалий в группе отрицательного контроля G1 и группе с введением только полмакоксиба G4, в то же время были идентифицированы 5 случаев утолщения стенок желудка, 4 случая точечных кровоизлияний в слизистой оболочке желудка, 3 случая гиперемии слизистой оболочки желудка и 1 случай язвы желудка при значительной потере веса в группе положительного контроля G3, которая была идентифицирована как группа с наибольшей частотой аномалий среди групп лечения. 1 случай образования узелков на поверхности печени, 3 случая утолщения стенки желудка и 3 случая точечных кровоизлияний в слизистой оболочке желудка были идентифицированы в группе G5, получавшей лечение только трамадолом. 2 случая точечных кровоизлияний в слизистой оболочке желудка были идентифицированы в группе с совместным введением больших доз полмакоксиба и гидрохлорида трамадола G7.

Как показано на Фиг. 16, согласно гистологическим данным, 4 случая слабо выраженной отслойки эпителия кардиальной железы наблюдались в группе положительного контроля G3, 4 случая слабо выраженной отслойки эпителия кардиальной железы, аналогичных таковым в группе положительного контроля G3, наблюдались в группе с введением только полмакоксиба G4 и 2 случая отслойки эпителия кардиальной железы, а также 4 случая эрозии кардиальной железы и железы дна желудка были идентифицированы в группе, получавшей только гидрохлорид трамадола G5. Никаких отклонений не было обнаружено в группе G7, получавшей высокие дозы полмакоксиба и трамадола при совместном введении, как и в группе отрицательного контроля G1. В результате гистологического исследования печени в группе отрицательного контроля G1 гепатоциты имели нормальную дольковую архитектуру, сохранявшуюся вокруг центральной вены, тогда как радиальные пластинки печеночных клеток и печеночные синусоиды показали тяжистое расположение по направлению к краям печеночных долек. Все исследуемые группы продемонстрировали результаты, аналогичные результатам, полученным в группе отрицательного контроля G1, что указывает на отсутствие специфических отклонений, связанных с введением исследуемого вещества.

В заключение следует отметить, что совместное введение исследуемых веществ, полмакоксиба и гидрохлорида трамадола, ослабляло боль в модели MIA-индуцированного остеоартрита крыс по сравнению с введением каждого из веществ в отдельности. Это приводит к более интенсивному использованию пораженной задней конечности. Таким образом, имел место синергический эффект улучшения соотношения распределения массы и ослабления перцептивной гиперчувствительности при механической аллодинии. В целом было установлено, что аналогичный или лучший анальгетический эффект проявлялся в группах G6 и G7, получавших полмакоксиб и гидрохлорид трамадола при совместном введении, по сравнению с группой положительного контроля G3 (совместное введение ацетаминофена и гидрохлорида трамадола). Кроме того, при гистологической оценке степень повреждения поверхности сустава, сокращение количества хондроцитов и гликозаминогликана были сходными во всех исследуемых группах. Однако, что касается образования хондроцитарных кластеров, которое является еще одним индикатором повреждения, группа с введением только гидрохлорида трамадола G5 и группы G6 и G7 с совместным введением полмакоксиба и гидрохлорида трамадола продемонстрировали улучшение по сравнению с группой положительного контроля G3 (совместное введение ацетаминофена и трамадола). Согласно результатам анализа ткани желудка, отслойка пилорического эпителия наблюдалась в группе G4, получавшей только полмакоксиб, а отслойка пилорического и кардиального эпителия и эрозия наблюдались в группе G5, получавшей лечение только трамадолом, что свидетельствует о раздражении желудка. На модели остеоартрита, индуцированного монойодацетатом натрия (MIA), у крыс в этих же условиях испытания было подтверждено, что по сравнению с группой G3 положительного контроля (совместное введение ацетаминофена и гидрохлорида трамадола) группы G6 и G7 с совместным введением полмакоксиба и гидрохлорида трамадола показали такую же анальгетическую эффективность без раздражения желудка.

Приведенное выше описание является лишь иллюстрацией технической идеи настоящего изобретения, специалисты в данной области техники могут вносить различные изменения и модификации, не отступая от существенных характеристик настоящего изобретения. Кроме того, варианты осуществления, раскрытые в настоящем изобретении, предназначены не для ограничения технической идеи настоящего изобретения, а для описания настоящего изобретения, при этом объем технической идеи настоящего изобретения не ограничивается этими вариантами осуществления. Объем правовой охраны настоящего изобретения следует интерпретировать прилагаемой формулой изобретения, а все технические идеи в пределах объема, эквивалентного ему, следует интерпретировать как входящие в объем настоящего изобретения.

1. Фармацевтическая композиция для лечения острой или хронической боли, содержащая полмакоксиб и трамадол в массовом соотношении от 1:1 до 1:150, где композиция выполнена в виде двухслойной таблетки, имеющей бислойную структуру, в которой полмакоксиб и трамадол разделены на каждый слой, и где композиция дополнительно содержит покрывающую основу, выбранную из группы, состоящей из производных поливинилового спирта, производных метакриловой кислоты, производных полиакриловой кислоты и гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС).

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где боль представляет собой неврологическую боль, включая диабетическую нейропатию, боль при раке, остеоартрит, умеренную боль, ревматоидный артрит, спондилит или ишиас.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция выполнена в виде таблетированной лекарственной формы с сердцевиной, содержащей внутреннюю часть сердцевины из трамадола и внешнюю часть сердцевины из полмакоксиба, или микропокрытия двойного высвобождения (DRM), содержащего слой наружного покрытия из полмакоксиба на внутреннем слое из трамадола.

4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель.