Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение



Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение
Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение

Владельцы патента RU 2770061:

ДЖАПАН ТОБАККО ИНК. (JP)

Изобретение относится к конкретным производным дигидропиримидин-2-она, указанным в п.1 формулы изобретения, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, лекарственному средству, способу ингибирования RORγ, способу лечения заболеваний и применению. Технический результат – производные дигидропиримидин-2-она, обладающие ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), применяемые для лечения заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных, аллергических, метаболических заболеваний, сухости глаз и фиброза. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 6 табл., 360 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.

Уровень техники

RORγ является ядерным рецептором, который важен для дифференцировки и активации клеток Th17. Также известен RORγt как сплайс-вариант RORγ (непатентная литература 1). RORγ и RORγt различаются только своими N-концевыми доменами и имеют одинаковые лиганд-связывающие домены и ДНК-связывающие домены. Сообщалось, что RORγ экспрессируется и в других тканях, помимо клеток Th17 (непатентная ссылка 1).

Путем ингибирования RORγ можно ингибировать дифференцировку и активацию клеток Th17. IL-17, вырабатываемый в клетках Th17, участвует в индукции различных хемокинов, цитокинов, металлопротеаз и других медиаторов воспаления, а также миграции нейтрофилов, поэтому ингибирование IL-17 может привести к ингибированию такой индукции и миграции (непатентные ссылки 2 и 3).

RORγ в жировых тканях связан с регуляцией адипогенеза, а при ингибировании RORγ может улучшаться резистентность к инсулину (непатентная ссылка 4).

Известно, что клетки Th17 участвуют в таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакции трансплантат против хозяина; аллергических заболеваниях; сухости глаз; и фиброзах типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза. Известно, что жировые ткани участвуют в метаболических заболеваниях.

При ревматоидном артрите, к примеру, отмечалось, что введение антител против IL-17 может уменьшить опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите (непатентная ссылка 5). Более того, отмечалось, что опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите может улучшаться в экспериментах на мышах с дефицитом IL-17 (непатентная ссылка 6).

При псориазе отмечалось, что в клиническом испытании введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении псориаза (непатентная ссылка 7). Антитела против IL-17 уже выпущены на рынок для применения при псориазе (непатентная ссылка 8).

При воспалительных заболеваниях кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, на модели колита, индуцированного адаптивным переносом Т-клеток, адаптивный перенос Т-клеток, полученных из мышей RORγ-KO, не ведет к повышению IL-17 в слизистой, тем самым может подавляться возникновение колита (непатентная ссылка 9).

При рассеянном склерозе заболевание у мышей на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, которая является моделью рассеянного склероза на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 10).

При системной красной волчанке отмечалось, что возникновение нефрита на модели GBM, которая является моделью гломерулонефрита на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 11). Также может подавляться нефрит, связанный с SLE (непатентная ссылка 12).

При анкилозирующем спондилите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении анкилозирующего спондилита (непатентная ссылка 13).

При увеите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении увеита, связанного с болезнью Бехчета, саркоидозом и болезнью Харада (непатентная ссылка 7).

При ревматической полимиалгии сейчас проверяется эффективность антител против IL-17 при лечении ревматической полимиалгии в клиническом испытании.

При диабете I типа заболевание у мышей NOD, которые являются моделью диабета I типа, может подавляться при введении антител против IL-17 (непатентная ссылка 14).

При реакции “трансплантат против хозяина” на мышиной модели трансплантации отмечалось, что выживаемость и отторжение у реципиента улучшаются при трансфекции клеток, полученных от мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 19).

При аллергических заболеваниях типа астмы, на модели сенсибилизации OVA, у мышей RORγ-KO проявляется ослабление эозинофильного воспаления легких, снижение количества лимфоцитов CD4+ и снижение уровня цитокинов/хемокинов Th2, то есть у мышей RORγ-KO могут подавляться аллергические реакции (непатентная ссылка 15).

При сухости глаз отмечалось, что на модели сухости глаз у животных повышается количество клеток Th17, а эффективность антител против IL-17 у больных сухостью глаз сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 16).

При фиброзе, на модели вызванного блеомицином фиброза легких, которая является моделью фиброза легких на животных, введение антител против IL-17 может подавлять воспаление и фиброз в легких и может повышать выживаемость животных (непатентная ссылка 17).

При первичном билиарном циррозе отмечалось, что количество клеток Th17 в зоне поражения у пациента с первичным билиарным циррозом возрастает, а эффективность антител к IL-23, который активирует клетки Th17, сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 18).

При метаболических заболеваниях устойчивость к инсулину, которая возникает при кормлении диетой с высоким содержанием жира, может подавляться у мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 4).

На основании этих данных полагаем, что антагонисты RORγ будут применимы для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Список непатентной литературы

[Непатентная ссылка 1] Anton. 2009 NRS 7, 1-32.

[Непатентная ссылка 2] Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65 (Suppl III), iii29-iii33.

[Непатентная ссылка 3] Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54.

[Непатентная ссылка 4] Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15.

[Непатентная ссылка 5] Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11: R122.

[Непатентная ссылка 6] Susumu et al. 2003 J. Immnol 171, 6173-6177.

[Непатентная ссылка 7] Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72.

[Непатентная ссылка 8] Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338.

[Непатентная ссылка 9] Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67.

[Непатентная ссылка 10] Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133.

[Непатентная ссылка 11] Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483.

[Непатентная ссылка 12] Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503.

[Непатентная ссылка 13] Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906): 1705.

[Непатентная ссылка 14] Juliet et al. 2009 Diabetes 58: 1302-1311.

[Непатентная ссылка 15] Stephen et al. 2007 J. Immnol 178, 3208-18.

[Непатентная ссылка 16] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01250171.

[Непатентная ссылка 17] Su et al. 2011 J. Immnol 187.

[Непатентная ссылка 18] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01389973.

[Непатентная ссылка 19] Fulton LM et al. 2012 J.Immunol 15, 189(4): 1765-1772.

Cущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием против RORγ, содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.

В частности, настоящее изобретение касается соединений, которые ингибируют дифференцировку и активацию хелперных T-клеток 17 (Th17) посредством ингибирующего действия на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ) и ингибируют продукцию интерлейкина-17 (IL-17).

Настоящее изобретение также направлено на получение средства для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Авторы настоящего изобретения обнаружили соединения дигидропиримидин-2-она, которые являются антагонистами RORγ, и тем самым совершили настоящее изобретение.

Итак, настоящее изобретение включает следующие воплощения.

[01] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:

,

где: R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C3-8-алкил, замещенный одним гидрокси,

(3) C4-8-алкил, замещенный одним галогеном,

(4) C4-8-алкенил,

(5) C4-8-алкинил,

(6) C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(7) C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

(8) C3-6-алкокси,

(9) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(10) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,

(11) C4-6-циклоалкил,

(12) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

(13) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,

(14) спиро-C6-11-циклоалкил,

(15) C1-3-алкоксикарбонил,

(16) C3-6-алкилсульфанил,

(17) C3-6-алкилсульфинил,

(18) C3-6-алкилсульфонил,

(19) C3-6-циклоалкилсульфанил,

(20) C3-6-циклоалкилсульфинил,

(21) C3-6-циклоалкилсульфонил,

(22) циклобутилиденметил,

(23) циклопентилиденметил,

(24) циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,

(25) тетрагидропиран-4-илиденметил,

(26) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

(27) C5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами;

группа Xa1 означает:

(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

(b) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(c) фенил,

(d) C2-4-алкокси,

(e) триметилсилил,

(f) карбокси или

(g) тетрагидропиран-4-ил;

группа Xa2 означает:

(a) C3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C1-4-алкокси;

R2 означает:

(1) галоген,

(2) C1-6-алкил,

(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом, или

(4) трифторметил;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;

или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;

R3 означает:

(1) -Yb-COO-R30,

(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,

(4) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом,

(5) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

(6)

(7)

(8) фенил,

(9)

или

(10) C2-3-алкенил;

Yb означает:

(a) C1-6-алкилен,

(b) C3-6-циклоалкилен,

(c) фенилен,

(d) пиридиндиил или

(e)

;

R30 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

группа Xb означает:

(a) галоген,

(b) C1-6-алкил,

(c) C1-3-алкил, замещенный одним гидрокси,

(d) C1-3-алкил, замещенный одним C1-3-алкокси, или

(e) C1-3-алкокси;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

R5 означает:

(1) -Yc-COO-R50,

(2) водород,

(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси,

(4) C1-4-алкил, замещенный одним амидом,

(5) C1-3-алкил, замещенный одним C3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,

(6) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом,

(7) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси,

(8) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом,

(9) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,

(11) тетрагидропиран-4-ил или

(12) пиридин-4-ил;

Yc означает:

(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH2-CH2-O-CH2 или

(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Yc1 означает:

(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,

(h)

(i)

(j) спиро[3.3]гептандиил,

(k) пирролидиндиил,

(l) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,

(m) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом,

(n) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом,

(o) пиридиндиил,

(p) изоксазолдиил или

(q) пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом;

R50 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает (b) фенилен, (c) фенилен, замещенный одним галогеном, (d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом, (e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси, или (f) фенилен, замещенный одним трифторметилом, то R6 означает метил; и

R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".

[02] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R3 означает:

(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,

(3) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом,

(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

(5)

(6)

(7) фенил,

(8)

или

(9) C2-3-алкенил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[03] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R5 означает:

(1) водород,

(2) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси,

(3) C1-4-алкил, замещенный одним амидом,

(4) C1-3-алкил, замещенный одним C3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,

(5) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом,

(6) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси,

(7) C3-6-циклоалкил, замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом,

(8) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(9) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,

(10) тетрагидропиран-4-ил или

(11) пиридин-4-ил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[04] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены в [01].

[05] Соединения по любому из [01]–[04], при этом R6 означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[06] Соединения по любому из [01]–[05], при этом R4 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[07] Соединения по любому из [01]–[06], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[08] Соединения по любому из [01]–[07], при этом R2 означает галоген или трифторметил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[09] Соединения по любому из [01], [02], [04]–[07] или [08], при этом Yc означает:

(a) C1-6-алкилен или

(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0 или 1;

w – целое число 0 или 1;

Yc1 означает:

(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,

(h) пиридиндиил или

(i) пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом; и

R3 означает:

(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C1-6-алкил, замещенный одним C1-4 алкокси, или

(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb; либо их фармацевтически приемлемые соли.

[10] Соединения по [02], при этом R50 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[11] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения по любой из формул от [IV-B-A] до [IV-B-N], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R3h означает водород или метил;

R3w означает метил или фтор;

nx – целое число 0 или 2;

nw – целое число 0, 1, 2 или 3;

R3 означает:

C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси, или

C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb;

R5B означает водород, галоген, C1-3-алкил, C1-3-алкокси или трифторметил; а

другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[12] Соединения по [01], выбранные из группы, состоящей из следующих формул, либо их фармацевтически приемлемые соли:

[13] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[14] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[15] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли.

[16] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[17] Средства по [16], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[18] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[19] Средства по [18], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[20] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[21] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[22] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[23] Способ по [22], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[24] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[25] Способ по [24], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[26] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.

[27] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[28] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[29] Применение по [28], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[30] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[31] Применение по [30], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[32] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.

[33] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[34] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[35] Соединения по [34], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[36] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[37] Соединения по [36], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения дигидропиримидин-2-она и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению применимы в качестве средств для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухости глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Осуществление изобретения

Определения используемых терминов

“Галоген” означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительным “галогеном” является фтор или хлор.

“Алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C1-3-алкил”, “C1-4-алкил”, “C1-5-алкил”, “C1-6-алкил”, “C4-6-алкил”, “C4-8-алкил” и “C5-8-алкил”, что означает алкил с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода, 4-6 атомами углерода, 4-8 атомами углерода или 5-8 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C1-3-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил и изопропил. Предпочтительным “C1-3-алкилом” является метил.

Типичные примеры “C1-4-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-метилпропил. Предпочтительным “C1-4-алкилом” является метил или этил.

Типичные примеры “C1-5-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил и 1-этилпропил. Предпочтительным “C1-5-алкилом” является метил.

Типичные примеры “C1-6-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным “C1-6-алкилом” является метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил или 1,1-диметилбутил.

Типичные примеры “C4-6-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным является изобутил или изопентил.

Типичные примеры “C4-8-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

Типичные примеры “C5-8-алкила” включают, к примеру, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкил”.

“C1-3-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, гидроксиметил.

“C5-8-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 3,3-диметил-2-гидроксибутил и 3,3-диметил-4-гидроксибутил.

“C5-8-алкил, замещенный одним галогеном” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 3-фтор-3-метилбутил.

“C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом” означает “алкил” с 3-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 4,4,4-трифторбутил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.

“Алкенил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С2-3-алкенил” и “С4-8-алкенил”, причем “С2-3-алкенил” означает алкенил с 2-3 атомами углерода, а “C4-8-алкенил” означает алкенил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “C4-8-алкенилом” является “C4-6-алкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C2-3-алкенила” включают, к примеру, этенил и изопропенил. Предпочтительным является изопропенил.

Типичные примеры “C4-8-алкенила” включают, к примеру, 2-метилпроп-1-енил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Предпочтительным является 2-метилпроп-1-енил или 3,3-диметил-бут-1-енил.

“Алкинил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими тройными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С4-8-алкинил”, что означает алкинил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “С4-8-алкинилом” является “C4-6-алкинил” с одной тройной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C4-8-алкинила” включают, к примеру, 3,3-диметил-бут-1-инил, 3-метил-бут-1-инил и 3-этил-пент-1-инил. Предпочтительным является 3,3-диметил-бут-1-инил.

“Алкокси” означает группу, в которой насыщенная углеводородная группа с прямой или разветвленной цепью присоединена к атому кислорода, и включает, к примеру, “C1-3-алкокси”, “C1-4-алкокси”, “С2-4-алкокси”, “C3-6-алкокси” и “C2-7-алкокси”, что означает алкокси с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 2-4 атома углерода, 3-6 атомами углерода и 2-7 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C1-3-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Предпочтительным является метокси или этокси.

Типичные примеры “C1-4-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является метокси.

Типичные примеры “C2-4-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.

Типичные примеры “C3-6-алкокси” включают, к примеру, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.

Типичные примеры “C2-7-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.

“C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом” означает “алкокси” с 2-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним “трифторметилом”. Типичные примеры их включают, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси и 8,8,8-трифтороктилокси. Предпочтительным является, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси.

“C1-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, метоксиметил.

“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним C1-4-алкокси” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-4-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксиэтил, 1-метил-2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 4-метокси-2,2-диметилбутил и 3-трет-бутоксипропил.

“Циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C3-6-циклоалкил” и “C4-6-циклоалкил”, что означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и 4-6 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C3-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Типичные примеры “C4-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

“C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 3-метоксициклобутил.

“C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси-C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метоксиметилциклопропил и 3-метоксиметилциклобутил.

“Циклоалкенил” означает моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “C5-6-циклоалкенил”, что означает циклоалкенил с 5-6 атомами углерода.

Предпочтительным “C5-6-циклоалкенилом” является “C5-6-циклоалкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C5-6-циклоалкенила” включают, к примеру, циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительным является циклопент-1-енил или циклогекс-1-енил.

“Спироциклоалкил” означает циклическую насыщенную углеводородную группу с одним спироатомом и включает, к примеру, “спиро-C6-11-циклоалкил”, что означает спироциклоалкил с одним спироатомом и 6-11 атомами углерода.

Типичные примеры “спиро-C6-11-циклоалкила” включают, к примеру, спиро[3,3]гептил, спиро[4,4]нонил и спиро[5,5]ундецил. Предпочтительным является спиро[3,3]гептил.

“Алкилкарбонил” означает присоединенный к “алкилу” карбонил и включает “C1-3-алкилкарбонил”.

Типичные примеры “C1-3-алкилкарбонила” включают карбонил, присоединенный к “C1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилкарбонил.

“Алкилсульфанил” означает присоединенный к “алкилу” сульфанил и включает “C4-6-алкилсульфанил”.

Типичные примеры “C4-6-алкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфанил или изопентилсульфанил.

“Алкилсульфинил” означает присоединенный к “алкилу” сульфинил и включает “C4-6-алкилсульфинил”.

Типичные примеры “C4-6-алкилсульфинила” включают сульфинил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфинил или изопентилсульфинил.

“Алкилсульфонил” означает присоединенный к “алкилу” сульфонил и включает “C1-3-алкилсульфонил”, “C1-4-алкилсульфонил” и “C4-6-алкилсульфонил”.

Типичные примеры “C1-3-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.

Типичные примеры “C1-4-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C1-4-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.

Типичные примеры “C4-6-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфонил или изопентилсульфонил.

“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним C1-4-алкилсульфонилом” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C1-4-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилсульфонилэтил.

“Алкоксикарбонил” означает присоединенный к “алкокси” карбонил и включает, к примеру, “C1-3 алкоксикарбонил”.

Типичные примеры “C1-3-алкоксикарбонила” включают, к примеру, метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил. Предпочтительным является этоксикарбонил.

“Циклоалкилсульфанил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфанил и включает “C3-6 циклоалкилсульфанил”.

Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфанил.

“Циклоалкилсульфинил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфинил и включает “C3-6-циклоалкилсульфинил”.

Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфинила” включают, к примеру, сульфинил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфинил.

“Циклоалкилсульфонил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфонил и включает “C3-6-циклоалкилсульфонил”.

Типичные примеры “C3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфонил, присоединенный к “C3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфонил.

“Алкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из прямого или разветвленного насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C1-3-алкилен” и
“C1-6-алкилен”, что означает алкилен с 1-3 атомами углерода и 1-6 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C1-3-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен и -(CH3)2-. Предпочтительным является метилен или этилен.

Типичные примеры “C1-6-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, пентилен, гексилен, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- и -(CH2)2-C(CH3)2-. Предпочтительным является метилен, этилен, триметилен, бутилен, -C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-C(CH3)2-CH2-, -(CH2)3-C(CH3)2- или -(CH2)2-C(CH3)2-.

“C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C1-6-алкилен, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкилен”.

“Циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из моноциклического насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C3-6-циклоалкилен”, что значит циклоалкилен с 3-6 атомами углерода.

Типичные примеры “C3-6-циклоалкилена” включают, к примеру, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен. Предпочтительным “C3-6-циклоалкиленом” является “C4-6-циклоалкилен”.

“Сшитый циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из полициклического насыщенного углеводорода с поперечно-сшитой структурой атомов углерода, и включает, к примеру, “сшитый C5-8-циклоалкилен”, что означает сшитый циклоалкилен с 5 до 8 атомов углерода.

Типичные примеры “сшитого C5-8-циклоалкилена” включают, к примеру, бицикло[1.1.1]пентилен, бицикло[2.1.1]гексилен, бицикло[2.2.1]гептилен и бицикло[2.2.2]октилен. Предпочтительным “сшитым C5-8-циклоалкиленом” является “сшитый C5-6циклоалкилен”, в частности, бицикло[1.1.1]пентилен или бицикло[2.1.1]гексилен.

“Фенилен, замещенный одним галогеном” означает фенилен, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 2-фторфенилен и 4-фторфенилен.

“Фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом” означает фенилен замещенный в любом положении одним C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилфенилен и 3-метилфенилен.

“Фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси” означает фенилен, замещенный в любом положении одним C1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксифенилен и 3-метоксифенилен.

“Фенилен, замещенный одним трифторметилом” означает фенилен, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 3-трифторфенилен.

“Пирролидиндиил, замещенный одним карбокси” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним карбокси. В частности, это включает, к примеру, 3-карбоксипирролидин-1,4-диил.

“Пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилкарбонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилкарбонилпирролидин-3,4-диил.

“Пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилсульфонилпирролидин-3,4-диил.

“Пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом” означает пиразолдиил, замещенный в любом положении одним C1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилпиразол-3,5-диил.

Ниже приводятся воплощения каждой из групп в вышеприведенных формулах.

Предпочтительным “C4-8-алкилом” в R1, в частности, является бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Более предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

Предпочтительным “C4-8-алкенилом” в R1 является “C4-6-алкенил”, в частности, 2-метилпропенил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Более предпочтительным является 2-метилпропенил или 3,3-диметил-бут-1-енил.

Предпочтительным “C4-8-алкинилом” в R1 является “C4-6-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил и 3-метил-бут-1-инил. Предпочтительным является “C6-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил.

Предпочтительным “C3-7-алкилом, замещенным одним трифторметилом” в R1 является “C3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил. Более предпочтительным является 4,4,4-трифторбутил или 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.

Предпочтительным “C1-4-алкилом” в “C1-4-алкиле, замещенном одним заместителем, выбранным из групп Xa1” в R1 является “C1-2-алкил”, в частности, метил или этил.

Предпочтительным “C3-6-алкокси” в R1 является “C4-6-алкокси”, в частности, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Более предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.

Предпочтительным “C2-7-алкокси, замещенным одним трифторметилом” в R1 является “C2-алкокси, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 3,3,3-трифторпропокси.

Предпочтительным “C1-3-алкокси” в “C1-3-алкокси, замещенном одним заместителем, выбранным из групп Xa2” в R1 является “C1-2-алкокси”, в частности, метокси или этокси.

Предпочтительным “C4-6-циклоалкилом” в R1 является, в частности, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Предпочтительным “C3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним или двумя C1-4-алкилами” в R1 является “C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами”, более предпочтительно это “циклопропил или циклогексил, замещенный одним или двумя метилами, изопропилами или трет-бутилами”. В частности, это 2-изопропилциклопропил, 2-трет-бутилциклопропил или 3,3-диметилциклогексил.

Предпочтительным “C5-6-циклоалкенилом, необязательно замещенным одним или двумя C1-4-алкилами” в R1 является “C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами”, более предпочтительно это “1-циклопентенил или 1-циклогексенил, необязательно замещенный двумя метилами”. В частности, это 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3,3-диметилцикло-1-енил или 4,4-диметилцикло-1-енил.

Предпочтительным “спиро-C6-11-циклоалкилом” в R1 является “спиро-C6-8-циклоалкил”, более предпочтительно “спиро-C7-циклоалкил”. В частности, это спиро[3.3]гептил.

Предпочтительным “C1-3-алкоксикарбонилом” в R1 является “C1-2-алкоксикарбонил”, более предпочтительно этоксикарбонил.

Предпочтительным “галогеном” в R2 является фтор или хлор.

Предпочтительным “C1-6-алкилом” в R2 является “C1-2-алкил”, более предпочтительно метил.

Предпочтительным “C1-3-алкокси, необязательно замещенным фенилом” в R2 является “C1-2-алкокси, необязательно замещенный фенилом”, более предпочтительно бензилокси.

Предпочтительно “n” означает целое число от 0 до 2. В формуле [I] следующая частная структура:

включает следующие воплощения:

.

Более предпочтительно “n” означает целое число 1 или 2. В формуле [I] следующая частная структура:

включает следующие воплощения:

.

В вышеприведенных воплощениях, когда R2 означает галоген, представлены следующие группировки:

.

Вышеуказанная структура также включает следующие воплощения:

.

Вариант “R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами” включает, когда “n” означает 1, следующие воплощения:

Предпочтительным “-Yb-COO-R30” в R3 является -(C3-5-алкилен)-COOH или -C4-циклоалкилен-COOH, в частности, -C(CH3)2-COOH, -C(CH3)2-CH2-COOH, -C(CH3)2-(CH2)2-COOH или -циклобутилен-COOH.

“C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” в R3 означает “C1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C1-6-алкил”. Предпочтительным “C1-6-алкилом, замещенным одним гидрокси” является “C6-алкил, замещенный одним гидрокси”. Типичные примеры “C1-6-алкила, необязательно замещенного одним гидрокси” включают метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, изопентил, неопентил или 4-гидрокси-1,1-диметилбутил.

Предпочтительным “C3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb” в R3 является “C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и метила”, в частности, циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 3,3-дифторциклобутил или циклогексил.

Одним из предпочтительных воплощений R3 является -Yb-COO-R30, включая любые из следующих структур:

.

Другим предпочтительным воплощением R3 является -Yb-COO-R30, где Yb означает , при этом одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру:

Предпочтительно R4 означает водород.

Типичные примеры “C1-6-алкилена, необязательно замещенного одним гидрокси” в Yc в “-Yc-COO-R50” в R5 включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, (CH2)2-CH(CH3), CH(CH3)-(CH2)2, (CH2)2-C(CH3)2, CH2-C(CH3)2-CH2, C(CH3)2-(CH2)2, (CH2)3-C(CH3)2 и (CH2)2-CH(OH).

Предпочтительно m означает целое число от 0 до 2, а w предпочтительно означает целое число от 0 до 1.

Предпочтительно “(CH2)m-Yc1-(CH2)w” в Yc в “-Yc-COO-R50” в R5 означает Yc1, Yc1-CH2, CH2-Yc1, CH2-Yc1-CH2, (CH2)2-Yc1 или (CH2)2-Yc1-CH2.

Предпочтительным “C3-6-циклоалкиленом, необязательно замещенным одним C1-3-алкилом” в Yc1 является “циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен, необязательно замещенный одним метилом”.

Предпочтительным “сшитым C5-8-циклоалкиленом” в Yc1 является “сшитый C5-циклоалкилен”, который, к примеру, имеет следующую структуру:

.

Когда Yc1 означает

,

то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает варианты, имеющие следующие структуры в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.

Когда Yc1 означает “пиразолдиил, замещенный одним C1-3-алкилом”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.

Когда Yc1 означает “изоксазолдиил”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R50 предпочтительно означает водород или метил.

Предпочтительно “C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси” в R5 означает “C1-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси”, более предпочтительно “этил или изопропил, необязательно замещенный одним метокси”. В частности, это метоксиэтил или изопропил.

Предпочтительно “C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом” в R5 означает “циклобутил, необязательно замещенный одним гидроксиметилом”. В частности, это циклобутил или 3-гидроксиметилциклобутил.

Одним предпочтительным воплощением R5 является -Yc-COO-R50, включая любые из следующих структур:

.

R6 предпочтительно означает метил.

В [01] выражение “когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил” означает такой вариант, в котором R6 означает метил, когда группировка R5 присоединяется к кольцу дигидропиримидина через фенилен. Типичные примеры включают следующий вариант:

.

В [01] выражение “R3 либо R5 или оба они содержат “-COO-” включает следующие варианты:

вариант, у которого, если R3 означает -Yb-COO-R30, то R5 означает:

(1) Yc-COO-R50,

(2) водород,

(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или

(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;

или же вариант, у которого, если R3 означает:

(1) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

(3)

или

(4)

,

то R5 означает -Yc-COO-R50.

Соединения формулы [I] включают любые соединения по следующим формулам [II], [III] или [VI]:

.

Одно из предпочтительных воплощений соединений формулы [I] включает соединения по следующим общим формулам.

Каждый символ в следующих формулах имеет такое же значение, как приведено выше в [01], если не указано иначе.

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых

R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C4-6-алкенил,

(3) C4-6-алкинил,

(4) C3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(5) C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

(6) C3-6-алкокси,

(7) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(8) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,

(9) C4-6-циклоалкил,

(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(12) спиро-C6-8-циклоалкил или

(13) C1-3-алкоксикарбонил;

группа Xa1 означает:

(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

(b) фенил,

(c) C2-4-алкокси,

(d) триметилсилил;

группа Xa2 означает:

(a) C3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C1-4-алкокси;

R2 означает:

(1) галоген,

(2) C1-6-алкил или

(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;

или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;

R3 означает:

(1) -Yb-COO-R30,

(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

4)

или

(5)

;

Yb означает:

(a) C1-6-алкилен или (b) C4-6-циклоалкилен;

R30 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

группа Xb означает:

(a) галоген или

(b) C1-6-алкил;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

R5 означает:

(1) -Yc-COO-R50,

(2) водород,

(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или

(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;

Yc означает:

(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH2-CH2-O-CH2 или

(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Yc1 означает:

(a) C4-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C5-8-циклоалкилен или

(d)

;

R50 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и

R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых

R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C4-6-алкенил,

(3) C6-алкинил,

(4) трифторметил-C3-5-алкил,

(5) C1-2-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

(6) C4-6-алкокси,

(7) трифторметил-C2-алкокси,

(8) C1-2-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,

(9) C4-6-циклоалкил,

(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(12) спиро-C6-8-циклоалкил или

(13) этоксикарбонил;

группа Xa1 означает:

(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами,

(b) фенил,

(c) C3-4-алкокси или

(d) триметилсилил;

группа Xa2 означает:

(a) циклогексил,

(b) фенил или

(c) метокси;

R2 означает:

(1) фтор или хлор,

(2) C1-6-алкил или

(3) метокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;

или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, необязательно замещенный двумя метилами;

R3 означает:

(1) -Yb-COO-R30,

(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

4)

или

(5)

;

Yb означает:

(a) C3-5-алкилен или (b) C4-циклоалкилен;

R30 означает водород;

группа Xb означает:

(a) фтор или

(b) метил;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

R5 означает:

(1) -Yc-COO-R50,

(2) водород,

(3) C2-3-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или

(4) C4-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;

Yc означает:

(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH2-CH2-O-CH2 или

(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Yc1 означает:

(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним метилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C5-циклоалкилен или

(d)

;

R50 означает:

(a) водород или (b) метил;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (этилен)-Yc1-(метилен), а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и

R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [II]:

,

где: R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C3-6-алкокси или

(3) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами;

R2 означает фтор или хлор;

n равно 1;

R3 означает C1-6-алкил;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

Yc означает C1-6-алкилен;

R50 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-A], у которых R6 в формуле [II] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-B], у которых R4 в формуле [II] означает водород и R6 означает метил:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III]:

,

где: R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C3-6-алкокси или

(3) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами;

R2 означает фтор или хлор;

n равно 1;

Yb означает C1-6-алкилен;

R30 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

R5 означает:

(1) водород,

(2) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или

(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-A], у которых R6 в формуле [III] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-B], у которых R4 в формуле [III] означает водород и R6 означает метил:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [IV]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-A], у которых R6 в формуле [IV] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-B], у которых R4 в формуле [IV] означает водород и R6 означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение составляют соединения по следующей формуле:

ю

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-D], у которых R4 в формуле [IV] означает водород:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [E-IV]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-A], у которых R6 в формуле [E-IV] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-B], у которых R4 в формуле [E-IV-A] означает водород:

.

Особенно предпочтительное воплощение соединений формулы [E-IV] составляют соединения по следующей формуле:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [V]:

,

где: R3a означает:

(1) водород или

(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C1-3-алкоксикарбонила;

R3b означает:

(1) водород или (2) C1-6-алкил;

R3c означает:

(1) водород или (2) C1-6-алкил;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и

либо структура по формуле:

, либо R5 или оба они содержат "-COO-".

Другое воплощение соединений формулы [V] составляют следующие соединения:

,

где R3a и R3b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать:

(1) кольцо C3-6-циклоалкана, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C1-3-алкоксикарбонила;

(2) кольцо тетрагидропирана или

(3) кольцо 1-метансульфонилазетидина;

R3c означает (1) водород или (2) C1-6-алкил;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и

либо структура по формуле:

, либо R5 или оба они содержат "-COO-".

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [V] составляют соединения по следующим общим формулам:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [VI]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:

,

где: R3h означает водород или метил;

R3w означает метил или фтор;

nx – целое число 0 или 2;

nw – целое число 0, 1, 2 или 3;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] более предпочтительны такие соединения, у которых R2 означает хлор или трифторметил.

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] еще более предпочтительны такие соединения, у которых:

Yc означает:

(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, или

(b) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2; и

Yc1 означает:

(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C5-8-циклоалкилен,

(h) пирролидиндиил,

(i) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,

(j) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилкарбонилом,

(k) пирролидиндиил, замещенный одним C1-3-алкилсульфонилом, или

(l) пиридиндиил.

Еще более предпочтительны такие соединения по формулам [IV-B-A]–[IV-B-D], у которых Yc означает C1-6-алкилен, фенилен, сшитый C5-8-циклоалкилен или пиридиндиил.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:

,

где: R3 означает C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

C1-6-алкил, замещенный одним C1-4-алкокси,

C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb;

R5B означает водород, галоген, C1-3-алкил, C1-3-алкокси или трифторметил; и

другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] более предпочтительны такие соединения, у которых R1 означает:

C4-8-алкил,

C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

C3-6-алкокси,

C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,

C4-6-циклоалкил,

C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,

циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-3-алкилами,

тетрагидропиран-4-илиденметил,

C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

C5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и

R2 означает фтор, хлор или трифторметил.

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] еще более предпочтительны такие соединения, у которых R1 означает:

C4-8-алкил,

C3-7-алкил, необязательно замещенный одним трифторметилом,

C1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

C3-6-алкокси,

C4-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C1-4-алкилами,

C6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

C6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и

R2 означает хлор или трифторметил.

В еще более предпочтительном воплощении формул [IV-B-A]–[IV-B-N] R1 означает любой из следующих заместителей:

.

Другое воплощение настоящего изобретения также включает и следующие воплощения.

[01a] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:

,

где: R1 означает:

(1) C4-8-алкил,

(2) C4-8-алкенил,

(3) C4-8-алкинил,

(4) C3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(5) C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1,

(6) C3-6-алкокси,

(7) C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(8) C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2,

(9) C4-6-циклоалкил,

(10) C3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(11) C5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C1-4-алкилами,

(12) спиро-C6-11-циклоалкил или

(13) C1-3-алкоксикарбонил;

группа Xa1 означает:

(a) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C1-5-алкилами,

(b) фенил,

(c) C2-4-алкокси или

(d) триметилсилил;

группа Xa2 означает:

(a) C3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C1-4-алкокси;

R2 означает:

(1) галоген,

(2) C1-6-алкил или

(3) C1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R2 может отличаться друг от друга;

или же R1 и R2 вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C1-6-алкилами;

R3 означает:

(1) -Yb-COO-R30,

(2) C1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb,

(4)

или

(5)

;

Yb означает:

(a) C1-6-алкилен или (b) C3-6-циклоалкилен;

R30 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

группа Xb означает:

(a) галоген или (b) C1-6-алкил;

R4 означает:

(1) водород или (2) метил;

R5 означает:

(1) -Yc-COO-R50,

(2) водород,

(3) C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или

(4) C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C1-4-алкилом;

Yc означает:

(a) C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH2-CH2-O-CH2 или

(c) (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Yc1 означает:

(a) C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C5-8-циклоалкилен или

(d)

;

R50 означает:

(a) водород или (b) C1-4-алкил;

R6 означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R5 означает -Yc-COO-R50, Yc означает (CH2)m-Yc1-(CH2)w, m и w равны 0, а Yc1 означает фенилен, то R6 означает метил; и

R3 или R5 либо оба они содержат "-COO-".

[02a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[03a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[04a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[05a] Соединения по любому из [01a]–[04a], при этом R6 означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[06a] Соединения по любому из [01a]–[05a], при этом R4 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[07a] Соединения по любому из [01a]–[06a], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[08a] Соединения по любому из [01a]–[07a], при этом R2 означает галоген, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[09a] Соединения по любому из [08a], при этом R2 означает хлор или фтор, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[10a] Соединения по [02a], при этом R50 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[11a] Соединения по [03a], при этом R30 означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[12a] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[13a] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[14a] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли.

[15a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[16a] Средства по [15a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[17a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[18a] Средства по [17a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[19a] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[20a] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[21a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[22a] Способ по [21a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[23a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[24a] Способ по [23a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[25a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.

[26a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[27a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[28a] Применение по [27a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[29a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[30a] Применение по [29a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[31a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.

[32a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[33a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[34a] Соединения по [33a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[35a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[36a] Соединения по [35a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” может означать любые соли без чрезмерной токсичности, известные в данной области.

В частности, он включает, к примеру, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями и соли с органическими основаниями. Различные формы фармацевтически приемлемых солей хорошо известны в данной области и представлены, к примеру, в приведенных ниже ссылках:

(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p. 1-19 (1977),

(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),

(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p. 6665-6672 (2007).

Соли с органическими кислотами или неорганическими кислотами включают соли с уксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, ангидрометиленлимонной кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, эдетатом кальция, камфорной кислотой, камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, лимонной кислотой, ЭДТА, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, глюкогептоновой кислотой, гликоллиларсаниловой кислотой, гексилрезорциловой кислотой, бромистоводородной кислотой, соляной кислотой, фтористоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой, молочной кислотой, лактобионовой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, метилсерной кислотой, метилазотной кислотой, метиленбис(салициловой) кислотой, галактаровой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2-нафтойной кислотой, 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, азотной кислотой, олеиновой кислотой, щавелевой кислотой, памоиновой кислотой, пантотеновой кислотой, пектиновой кислотой, фосфорной кислотой, пикриновой кислотой, пропионовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, таниновой кислотой, виннокаменной кислотой, тиоктовой кислотой, тиоциановой кислотой, трифторуксусной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, ундекановой кислотой, аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Предпочтительные соли с органическими кислотами включают соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, глюкуроновой кислотой, олеиновой кислотой или памоиновой кислотой. В качестве альтернативы можно привести соли с метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой или 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой.

Предпочтительные соли с неорганическими кислотами включают соли с соляной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или бромистоводородной кислотой.

Соли с органическими основаниями включают соли с ареколином, бетаином, холином, клемизолом, этилендиамином, N-метилглюкамином, N-бензилфенэтиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, аргинином или лизином.

Предпочтительные соли с органическими основаниями включают соли с трис(гидроксиметил)метиламином, N-метилглюкамином или лизином.

Соли с неорганическими основаниями включают соли с аммонием, алюминием, барием, висмутом, кальцием, литием, магнием, калием, натрием или цинком.

Предпочтительные соли с неорганическими основаниями включают соли с натрием, калием, кальцием, магнием или цинком.

В соответствии с известными методами, каждая фармацевтически приемлемая соль может быть получена по реакции соединения формулы [I] с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой или органической кислотой.

Предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием или кальцием.

Другие предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием, L-лизином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтиламином, пиперазином или дициклогексиламином.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде сольватов.

Термин “сольваты” означает соединения, у которых молекулы растворителя образуют координационные связи с соединениями формулы [I] либо их фармацевтически приемлемыми солями, и включают гидраты.

В качестве сольватов предпочтительны фармацевтически приемлемые сольваты, которые включают, к примеру, гидраты, этанолаты и диметилсульфоксидаты соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей.

В частности, они включают, к примеру, полугидраты, моногидраты, дигидраты или моноэтанолаты соединений формулы [I] либо моногидраты натриевых солей соединений формулы [I] или полуэтанолаты их дигидрохлоридов.

Сольваты могут быть получены известными методами.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде таутомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных таутомеров или смеси таутомеров.

Соединения формулы [I] могут содержать двойные связи углерод-углерод. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде E-изомеров, Z-изомеров или смеси E- и Z-изомеров.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде стереоизомеров, которые следует рассматривать как цис/транс-изомеры. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде цис-изомеров, транс-изомеров или смеси цис- и транс-изомеров.

Соединения формулы [I] могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде отдельных энантиомеров, отдельных диастереомеров, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде атропоизомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных атропозомеров или смеси атропоизомеров.

Соединения формулы [I] могут одновременно иметь несколько структурных особенностей, которые могут давать вышеуказанные изомеры. Соединения формулы [I] также могут содержать вышеуказанные изомеры в любых соотношениях.

При этом формулы, химические структуры или химические названия без указания стереохимии охватывают все вышеуказанные изомеры, которые могут существовать, если не указано иначе.

Смеси диастереомеров можно разделить на отдельные диастереомеры стандартными методами типа хроматографии или кристаллизации. Каждый диастереомер также можно получить из исходного материала, который составляет отдельный изомер в смысле стереохимии, или методом синтеза с использованием стереоселективной реакции.

Смеси энантиомеров можно разделить на отдельные энантиомеры хорошо известными в данной области методами.

Например, смесь энантиомеров можно подвергнуть реакции с таким практически чистым энантиомером, который известен как вспомогательный хиральный реагент, с образованием смеси диастереомеров, которые затем можно разделить на диастереомеры
с повышенным соотношением изомеров или на практически чистые диастереомеры обычным методом типа фракционной кристаллизации или хроматографии. Из выделенных диастереомеров можно удалить добавленный вспомогательный хиральный реагент посредством реакции расщепления с получением требуемого энантиомера.

Смесь энантиомеров также можно непосредственно разделить хорошо известным методом хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы.

С другой стороны, отдельные энантиомеры также можно получить из практически чистых и оптически активных исходных материалов или при помощи стереоселективного синтеза (то есть асимметрической индукции) из прохирального промежуточного продукта с хиральным вспомогательным реагентом или асимметрическим катализатором.

Абсолютную конфигурацию можно установить методом рентгеновской кристаллографии кристаллического продукта или промежуточного соединения. При этом, если нужно, можно использовать кристаллический продукт или промежуточное соединение, которые индуцированы реагентом, имеющим асимметрический центр с известной конфигурацией.

Соединения формулы [I] могут быть помечены изотопным атомом типа 2H, 3H, 14C или 35S.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой практически очищенные соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительны такие соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли, степень чистоты которых составляет 80% или больше.

В соответствии с известными методами в области составления фармацевтических рецептур, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены путем необязательного смешивания соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей по меньшей мере с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями в любом количестве. Содержание соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции зависит от дозовой формы и дозы, к примеру, оно составляет от 0,1 до 100% массы композиции.

Дозовые формы соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей включают пероральные препараты типа таблеток, капсул, гранул, порошков, леденцов, сиропов, эмульсий и суспензий или же парентеральные препараты типа наружных препаратов, свечей, инъекций, глазных капель, назальных препаратов и легочных препаратов.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель” охватывает различные обычные органические или неорганические вещества-носители в качестве рецептурных материалов и включает эксципиенты, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества и смазывающие вещества в твердых лекарственных формах, растворители, солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, поддерживающие изотоничность, буферы и смягчающие вещества в жидких лекарственных формах, и основы, эмульгаторы, смачивающие вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, пластификаторы, pH-регуляторы, усилители всасывания, желатинирующие вещества, консерванты, наполнители, солюбилизирующие средства и суспендирующие средства в полутвердых лекарственных формах.

В качестве добавок также можно использовать и консерванты, антиоксиданты, красители или подсластители.

Термин “эксципиент” охватывает, к примеру, лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и гуммиарабик.

Термин “разрыхлитель” охватывает, к примеру, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и кристаллическую целлюлозу.

Термин “связующее вещество” охватывает, к примеру, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, декстрин, крахмал, желатин, натриевую кармеллозу и гуммиарабик.

Термин “скользящее вещество” охватывает, к примеру, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния.

Термин “смазывающее вещество” охватывает, к примеру, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

Термин “растворитель” охватывает, к примеру, очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло.

Термин “солюбилизирующее средство” охватывает, к примеру, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.

Термин “суспендирующее средство” охватывает, к примеру, бензалкония хлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу и глицерилмоностеарат.

Термин “поддерживающие изотоничность” охватывает, к примеру, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия и D-маннит.

Термин “буфер” охватывает, к примеру, двухзамещенный фосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия и цитрат натрия.

Термин “смягчающее вещество” охватывает, к примеру, бензиловый спирт.

Термин “основа” охватывает, к примеру, воду, животные или растительные масла, как-то оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло и касторовое масло, низшие спирты, такие как этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и фенол, высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воск, высшие спирты, полиспирты, такие углеводороды, как белый вазелин, жидкий парафин и парафин, гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, абсорбционная мазь, водный ланолин, гидрофильная мазь, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовая камедь, желатин, декстран, такие производные целлюлозы, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, такие синтетические полимеры, как карбоксивиниловый полимер, натриевый полиакрилат, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон, пропиленгликоль, макроголь от макроголя 200 до макроголя 600 и комбинации из двух или нескольких из них.

Термин “консервант” охватывает, к примеру, этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия и сорбиновую кислоту.

Термин “антиоксидант” охватывает, к примеру, сульфит натрия и аскорбиновую кислоту.

Термин “краситель” охватывает, к примеру, такие пищевые красители, как пищевой красный № 2 и № 3, пищевой желтый № 4 и № 5 и β-каротин.

Термин “подсластитель” охватывает, к примеру, сахарин натрия, двукалиевый глицирризат и аспартам.

Фармацевтические композиции в настоящем изобретении можно вводить как человеку, так и другим млекопитающим, таким как мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, лошади, овцы и обезьяны, перорально или парентерально, как-то местно, ректально, внутривенно, внутримышечно и подкожно. Хотя дозировка может варьироваться в зависимости от объектов, заболеваний, симптомов, лекарственных форм, способов введения и т.п., однако, к примеру, при пероральном введении взрослым пациентам доза соединения формулы [I] в качестве активного ингредиента составляет от 0,01 мг до 1 г в сутки, которые можно вводить от одного до нескольких раз в дробных количествах.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные γ-рецепторы (RORγ), поэтому они применимы для лечения или профилактики различных заболеваний, которые, как ожидается, будут улучшаться при корректировке ингибирующей RORγ активности, напр., таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка (SLE), анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухость глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза, и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Термин “антагонист RORγ” обозначает соединения, обладающие способностью ингибировать функционирование родственных ретиноидным орфанных γ-рецепторов (RORγ) с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность.

“Ингибировать RORγ” означает то, что функция RORγ ингибируется с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность, что включает, к примеру, ингибирование функции RORγ в соответствии с описанным ниже тест-примером 1. “Ингибирование RORγ” предпочтительно включает “ингибирование RORγ человека”. Ингибирование функции либо устранение или снижение активности предпочтительно проводится при клинических показаниях у человека.

Термин “ингибитор RORγ” обозначает такие вещества, которые ингибируют RORγ и могут представлять собой низкомолекулярные соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, белки, антитела, вакцины и т.п. Предпочтительными “ингибиторами RORγ” являются “ингибиторы RORγ человека”.

Термин “лечение” в настоящем изобретении включает улучшение симптомов, уменьшение тяжести заболеваний, поддержание ремиссии, предотвращение обострения, а также предотвращение рецидива.

Термин “профилактика” в настоящем изобретении означает подавление патогенеза симптомов.

Термин “аутоиммунные заболевания” является общим наименованием таких заболеваний, при которых иммунная система чрезмерно реагирует на нормальные клетки и ткани и атакует их, вызывая симптомы, что включает, в частности, ревматоидный артрит, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системную красную волчанку, болезнь Бехчета, саркоидоз, болезнь Харада, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическую полимиалгию, диабет I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

Термин “аллергические заболевания” обозначает заболевания, возникающие при условиях, когда происходит чрезмерная иммунная реакция на определенный антиген, в частности, они включают атопический дерматит, аллергический ринит типа аллергии на пыльцу, аллергический конъюнктивит, аллергический гастроэнтерит, бронхиальную астму, инфантильную астму, пищевые аллергии, лекарственные аллергии и крапивницы.

Термин “фиброз” обозначает заболевания с увеличением волокнистых соединительных тканей, в частности, они включают фиброз легких и первичный билиарный цирроз.

Термин “метаболические заболевания” обозначает заболевания, вызванные нарушением метаболического обмена, или заболевания, которые включают метаболические аномалии в качестве составного элемента патогенеза, к примеру, они включают диабет типа диабета I-го типа или диабета II-го типа.

В настоящем изобретении изъявление предпочтений и вариантов в отношении различных признаков соединений, способов, применений и композиций включает в себя изъявление комбинаций этих предпочтений и вариантов для различных признаков, если только они подходят для комбинирования и являются совместимыми.

Способы получения

Далее приводятся способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этим.

Каждое соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено известными методами типа дистилляции, перекристаллизации и колоночной хроматографии, если это необходимо, но реакции могут проходить до следующей стадии и без выделения и очистки.

В частности, соединения формулы [I] могут быть получены в соответствии со следующими способами получения 1–5, например:

Все определения заместителей в схемах по каждому способу получения являются иллюстративными и не ограничиваются этим.

Способ получения 1

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (1):

где: P1 означает, к примеру, C1-4-алкил;

R3q1 означает, к примеру, -Yb-CH2OP2 (где P2 – защитная группа типа триметилсилила (TMS) или трет-бутилдиметилсилила (TBDMS)), C1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P2, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил;

Yb означает, к примеру, C1-6-алкилен или C3-6-циклоалкилен;

группа Xb означает, к примеру, галоген или C1-6-алкил;

R5q означает, к примеру, -Yc-COO-Rq50 (где Rq50 означает C1-4-алкил), водород, C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C1-4-алкилом, защищенным одним P2;

Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P2, CH2-CH2-O-CH2 или (CH2)m-Yc1-(CH2)w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Yc1 означает, к примеру, C3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C1-3-алкилом, фенилен, сшитый C5-8-циклоалкилен или

;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

Стадия 1

Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-101a] по реакции перегруппировки с диацетоксийодобензолом (напр., способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103).

Соединение формулы [Q-101a] может быть получено способом получения 6, описанным ниже.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-103] может быть получено из соединения формулы [Q-102] путем гидролиза с основанием.

Основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. Предпочтительным основанием является гидроксид натрия.

Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из этанола и воды.

Температура реакции составляет от комнатной до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-105] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-103] с соединением формулы [Q-104].

Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H2O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом является смесь водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 4-диметиламинопиридина (DMAP).

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Соединение формулы [Q-104] может быть получено способом получения 7-1, описанным ниже.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-106] может быть получено из соединения формулы [Q-105] в присутствии основания и хлорсиланового соединения по реакции перегруппировки Иреланда-Кляйзена (напр., методом, описанным в Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434).

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA).

Хлорсилановые соединения включают триметилсилилхлорид и трет-бутилдиметилсилилхлорид. Предпочтительным хлорсилановым соединением является триметилсилилхлорид.

В качестве добавки можно добавлять гексаметилфосфорамид (HMPA) или N,N′-диметилпропиленмочевину (DMPU).

Растворители включают растворители типа простых эфиров типа диэтилового эфира, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 5

Соединение формулы [Q-107] может быть получено из соединения формулы [Q-106] в присутствии основания по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Курциуса.

Азидирующие реагенты включают DPPA.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают бензол, толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет 110°C.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-109] может быть получено из соединения формулы [Q-107] и соединения формулы [Q-108]. Когда соединение формулы [Q-108] представляет собой гидрохлорид, то можно необязательно добавить один или несколько эквивалентов такого основания, как триэтиламин.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлорформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Соединение формулы [Q-108] может быть получено способом получения 8-2, описанным ниже.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-110] может быть получено по реакции окислительного расщепления экзоолефина у соединения формулы [Q-109] с последующей реакцией циклизации с помощью кислоты.

Реакция окислительного расщепления включает окисление озоном с обработкой восстановителем. Используемые в реакции окислительного расщепления восстановители включают диметилсульфид и трифенилфосфин. Предпочтительным восстановителем является диметилсульфид.

Кислоты, используемые в реакции циклизации, включают соляную кислоту, уксусную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота. Кислоту, используемую в реакции циклизации, можно смешивать с реагентами с самого начала или же добавлять в реакционную систему по завершении реакции окислительного расщепления.

Растворители включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, дихлорметан и хлорформ, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол или смешанный растворитель из метанола и дихлорметана.

Температура реакции составляет от -100°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 8

Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-110] следующим способом. Например, соединения, у которых R3 или R5 в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, причем гидроксильная группа защищена Р2, можно получить по реакции удаления защитной группы Р2. Реакция деблокирования может проводиться у соединения, полученного при реакции циклизации, способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215). С другой стороны, реакция может проводиться в кислых условиях одновременно с реакцией циклизации.

Соединения, у которых R3 в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить окислением соединений, у которых R3q1 содержит первичную гидроксильную группу в качестве заместителя, до альдегида с помощью реагента Десса-Мартина (напр., способом, описанным в J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505) с последующей реакцией окисления альдегида с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и хлористой кислоты (напр., способом, описанным в J. Org Chem., 1999, 64, 2564-2566). С другой стороны, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить из соединений, у которых R3q1 содержит сложный эфир в качестве заместителя, по реакции гидролиза. Реакция гидролиза может проводиться способом из вышеприведенной Стадии 2 или по реакции гидролиза с помощью кислоты типа трифторуксусной кислоты.

Соединения, у которых R5 в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить по реакции окисления гидроксильной группы или по реакции гидролиза сложного эфира в соответствии со способом получения соединений, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя.

Например, когда R5 означает “-Yc-COO-R50”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:

,

где R50 означает, к примеру, C1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Например, когда R3 означает “-Yb-COO-R30”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:

,

где R30 означает, к примеру, C1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Например, когда R3 означает “-Yb-COO-R30”, где R30 означает водород, то соединение может быть получено по следующей реакции окисления:

,

где все символы имеют те же значения, что приведены выше.

Пример способа получения 1 заключается в следующем:

.

Способ получения 2

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (2).

Соединения формулы [I] также можно получить из соединений формулы [Q-201], полученных из соединений формулы [Q-101b] в соответствии со способом получения 1:

.

где Rq1 означает, к примеру, бром, йод или бензилокси, R3q означает, к примеру, -Yb-COO-Rq30 (где Rq30 означает C1-4-алкил), C1-4-алкил, необязательно замещенный одним C1-3-алкокси, или C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C1-4-алкилом, защищенным одним P2, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 2-1

Соединения, у которых R1 в формуле [I] означает C3-6-алкокси, C3-6-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, можно получить следующим способом:

где Bn означает бензил, Xq1 – уходящая группа типа галогена или гидроксильной группы, R12 – заместитель (напр., C3-6-алкил), который вместе с атомом кислорода на бензольном кольце образует C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, R1 означает, к примеру, C3-6-алкокси или C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-202] может быть получено путем удаления защитной бензильной группы у соединения формулы [Q-201a] способом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 102-120). Например, бензильная группа может быть удалена по реакции в присутствии кислоты Льюиса на этой стадии.

Кислоты Льюиса включают трибромид бора, трихлорид бора и триметилсилилйодид. Предпочтительной кислотой Льюиса является трибромид бора.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан и хлороформ. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-204] может быть получено из соединения формулы [Q-202] и соединения формулы [Q-203].

Когда Xq1 – уходящая группа типа галогена (реакция алкилирования), то соединение формулы [Q-202] может соединяться с соединением формулы [Q-203] в присутствии основания, давая соединение формулы [Q-204].

Основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрокарбонат натрия. Предпочтительное основание – карбонат цезия.

Растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C. Предпочтительно температура реакции составляет 100°C.

Когда Xq1 – гидроксильная группа (реакция Мицунобу), то соединение формулы [Q-202] может быть подвергнуто реакции Мицунобу с соединением формулы [Q-203] в растворителе в присутствии бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилата и трифенилфосфина, давая соединение формулы [Q-204].

Растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран и толуол. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°C.

Стадия 3

Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-204] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Пример способа получения 2-1 заключается в следующем:

.

Способ получения 2-2

Соединения, у которых R1 в формуле [I] означает, к примеру, C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), могут быть получены из соединений формулы [Q-201b]:

где Rq2 означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилокси, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше,

по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:

где R1 означает, к примеру, C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), R10 означает, к примеру, C2-6-алкил, M1 – бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или соль трифторбората, M2 означает цинк или галогенид цинка, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Реакция гетеросочетания включает методы, описанные в литературе (напр., метод, описанный в F. Diederich, P.J. Stang (1998) Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions. Weinheim, Germany, Wiley-VCH), и реакция введения оксида углерода включает методы, описанные в литературе (напр., M. Schlosser (1994) Organometallics in Synthesis. Weinheim, Germany, Wiley-VCH).

Для соединений формулы [Q-202a], формулы [Q-202b] и формулы [Q-202c] можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., изобутилбороновую кислоту, пинаколовый эфир 1-гексилбороновой кислоты, (3,3-диметилбутил)трифторборат калия, бутилцинк бромид, циклогексилацетилен) или же получать их, к примеру, из коммерчески доступных R1-Xqq (напр., 1-хлор-3,3-диметилбутана, бромметилциклогексана; Xqq означает хлор, бром или йод) в соответствии с известными методами.

Например, соединения формулы [Q-202a] можно получить следующими способами.

Соединения, у которых M1 означает бороновую кислоту, можно получить путем приготовления реактива Гриньяра из коммерчески доступного соединения типа R1-Br и магния по реакции, к примеру, с триметилборатом, триизопропилборатом.

Соединения, у которых M1 означает эфир бороновой кислоты, можно получить по реакции соединения бороновой кислоты с пинаколом.

Соединения, у которых M1 означает соль трифторбората, можно получить при реакции соединения бороновой кислоты с фторидом калия.

Например, соединения формулы [Q-202b] можно получить из коммерчески доступного соединения типа R1-I и цинка.

Активирующие цинк реагенты включают йод, триметилсилилхлорид и 1,2-дибромэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным активирующим реагентом является триметилсилилхлорид или 1,2-дибромэтан.

Растворители включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран или диметилацетамид.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 80°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Для соединений формулы [Q-202c] можно использовать, к примеру, такие коммерчески доступные препараты, как 3,3-диметил-1-бутин, циклогексилацетилен и фенилацетилен.

Алкиниленовые соединения формулы [I], полученные по реакции Соногашира, можно превратить в алкиловые соединения по реакции каталитического присоединения водорода с помощью такого катализатора, как палладий на углероде, платина на углероде или родий-оксид алюминия.

При реакции внедрения оксида углерода можно проводить реакцию соединения формулы [Q-201b] в спиртовом растворителе типа этанола с превращением в сложный эфир, соответствующий данному спирту.

Соединения формулы [I], у которых R3 или R5 содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.

Пример способа получения 2-2 заключается в следующем:

.

Способ получения 3

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Биджинелли.

Соединения, у которых R6 в формуле [I] означает водород, можно получить по реакции Биджинелли:

.

где R6 означает водород, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [I] может быть получено при реакции между соединением формулы [Q-301], соединением формулы [Q-302] и соединением формулы [Q-303] в присутствии кислоты.

Кислоты включают соляную кислоту, уксусную кислоту, триметилхлорсилан и п-толуолсульфокислоту. Предпочтительной кислотой является триметилхлорсилан.

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является смешанный растворитель из ацетонитрила и N,N-диметилформамида.

Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C.

Соединение формулы [Q-301] можно получить способом получения 6, описанным ниже.

Соединение формулы [Q-303] можно получить способом получения 8-3, описанным ниже.

Соединения, у которых R3 или R5 в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.

Способ получения 4

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (1).

Соединения формулы [IV-D], где R4 означает водород в соединении формулы [I]:

можно получить при асимметрическом синтезе с оптически активным сульфиниламидом:

.

где R3q2 означает, к примеру, -Yb-CH2OP3 (где P3 – защитная группа типа трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) или бензила), C1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, защищенной одним P3, C3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил; Rs означает, к примеру, трет-бутил; а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-403] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-401a] и соединения формулы [Q-402] в присутствии кислоты Льюиса в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в GK Datta, JA Ellman, J. Org. Chem., 2010, 75, 6283-6285).

Типичные примеры соединений формулы [Q-402] включают следующее соединение:

Кислоты Льюиса включают такие кислоты Льюиса, как тетраалкилортотитанат. Предпочтительной кислотой Льюиса является тетраэтилортотитанат.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и циклопентилметиловый эфир. Предпочтительным растворителем является циклопентилметиловый эфир.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С. Предпочтительная температура реакции – 110°C.

Для соединений формулы [Q-401a] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-405] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-404] в присутствии основания в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в TP Tang, JA Ellman, J. Org. Chem., 2002, 67, 7819-7832).

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).

Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).

Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.

Для соединений формулы [Q-404] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-406] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-405] с восстановителем.

Восстановители включают гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития-алюминия и боргидрид лития. Предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия.

Растворители включают толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-407] может быть получено при гидролизе соединения формулы [Q-406] в кислой среде.

Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота.

Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 5

Соединение формулы [Q-409] может быть получено из соединения формулы [Q-407] и соединения формулы [Q-408].

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-410] может быть получено при реакции окисления соединения формулы [Q-409] с последующей реакцией циклизации.

Окислители включают 2-азаадамантан-N-оксил (AZADO), 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикал (TEMPO) и реагенты Десса-Мартина (DMP). В качестве второго окисляющего реагента можно необязательно добавить, к примеру, диацетоксийодобензол или гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем в реакции является смесь 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикала (ТЕМРО) и диацетоксийодобензола.

Кислоты в реакции циклизации включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной является трифторуксусная кислота.

Растворители включают трет-бутанол, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем при реакции является дихлорметан или хлороформ.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 7

Соединения, у которых R3 или R5 в формуле [IV-D] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R3 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Следующие соединения формулы [E-IV-D] могут быть получены с использованием энантиомеров (т.е. соединений формулы [E-Q-402]) или соединений формулы [Q-402]) в соответствии со способом получения 4:

.

Способ получения 5

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (2).

Альтернативный способ получения соединения формулы [IV-D]:

соединение формулы [Q-501] может быть получено из соединения формулы [Q-401b] и соединения формулы [Q-402] в соответствии со способом получения 4, а соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501] в соответствии со следующим способом получения 5-1 или 5-2:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-1

Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] – гидроксильная группа, то, к примеру, соединение формулы [Q-503], у которого R1 в формуле [IV-D] означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено следующим способом:

.

где R1 означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-501a] может быть получено из соединения формулы [Q-401b], у которого Rq1 означает группу бензилового эфира, в соответствии со способом получения 4.

Соединение формулы [Q-503] может быть получено из соединения формулы [Q-501a] в соответствии со способом получения 2-1.

Способ получения 5-2

Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилоксигруппу, то соединения, у которых R1 в формуле [IV-D] означает заместитель типа C4-8-алкила или C1-4-алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из групп Xa1 (при условии, что R1 не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2), могут быть получены из соединений следующей формулы [Q-501b]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501b] в соответствии со способом получения 2-2.

В частности, способ получения 5-2 (по реакции сочетания Судзуки) заключается, к примеру, в следующем, а соединение формулы [R1-M1] может быть синтезировано по обычной методике:

где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-3

Когда Rq1 в соединении формулы [Q-501] означает бром (т.е. это соединение формулы [Q-504]), то соединения, у которых R1 в формуле [IV-D] означает C3-6-алкилсульфанил, C3-6-алкилсульфонил, C3-6-циклоалкилсульфанил, C3-6-циклоалкилсульфинил или C3-6-циклоалкилсульфонил, могут быть получены следующим способом:

где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил, 1

R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,

R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,

R5 означает -Yc-COOH,

R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-504] может быть получено из соединения формулы [Q-401c] в соответствии со способом получения 5.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-506] может быть получено по реакции сочетания соединения формулы [Q-504] и соединения формулы [Q-505] в соответствии со способом, описанным в литературе, как-то способом, описанным в Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590, к примеру.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-506] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Например, типичный пример способа получения 5-3 включает следующие реакции:

.

Способ получения 5-3-A

где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил,

R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,

R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,

R5 означает -Yc-COOH,

R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-507] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].

Окислители включают перекись водорода, надуксусную кислоту, гидропероксид, перманганат, мета-хлорпербензойную кислоту и гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.

Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-507] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Способ получения 5-3-B

где: R1s означает C3-6-алкил или C3-6-циклоалкил,

R1 означает C3-6-алкилсульфанил или C3-6-циклоалкилсульфанил,

R5q означает -Yc-COORq50, где Yc означает C1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а Rq50 означает водород или C1-4-алкил,

R5 означает -Yc-COOH,

R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-508] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].

Окислители включают оксон, мета-хлорпербензойную кислоту и перманганат калия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.

Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-508] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Способ получения 5-4

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (4) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D] с использованием п-нитрофенилхлорформиата).

Соединение формулы [Q-520] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-520] по реакции гетеросочетания.

В этих формулах R3q3 означает -Yb-COORq30, где Yb означает фенил, а Rq30 означает водород или C1-4-алкил, R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Реакция проводится таким же образом, как и в способе получения 4, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-511] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] с соединение формулы [Q-510] в щелочных условиях.

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), литий гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).

Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).

Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.

В качестве соединения формулы [Q-510] можно использовать коммерчески доступные препараты типа метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты, этилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты или трет-бутилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-512] может быть получено путем гидролиза соединения формулы [Q-511] в кислых условиях.

Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота.

Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-513] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-512] трет-бутилдифенилсилилом (TBDPS) в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144).

Стадия 5

Соединение формулы [Q-514] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-513] с п-нитрофенилхлорформиатом в щелочных условиях.

Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и карбонат калия. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является хлороформ.

Температура реакции составляет от 0°C до 85°C. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-516] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-514] с соединением формулы [Q-515] в щелочных условиях.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают хлороформ, дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является хлороформ.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°С. Предпочтительно температура реакции составляет 60°C.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-517] может быть получено путем удаления защитной группы трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) у соединения формулы [Q-516] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.
M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143).

Стадия 8

Соединение формулы [Q-518] может быть получено из соединения формулы [Q-517] в соответствии со способом получения 4, стадия 6.

Стадия 9

Соединение формулы [Q-519] может быть получено путем удаления защитного трет-бутилового эфира у соединения формулы [Q-518], где P1 означает, к примеру, трет-бутил, в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407).

Стадия 10

Соединение формулы [Q-520] может быть получено путем бромирования соединения формулы [Q-519] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в A.J. Zych, H. Wang, S.A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105).

Стадия 11

Соединение формулы [Q-522] может быть получено из соединения формулы [Q-520] и соединения формулы [Q-521] в соответствии со способом получения 2-2 (включающим гетеросочетание).

Стадия 12

Соединение формулы [IV-D] может быть получено, к примеру, путем гидролиза соединения формулы [Q-522].

В способе получения 5-4 стадия 11 (реакция сочетания) и стадия 12 (реакция гидролиза) представлены следующим образом:

где R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-5

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (5) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D]).

Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способами получения 4 и 5-4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-536] по реакции циклизации в щелочных условиях, реакцией восстановления с помощью реагента Шварца, реакции окисления с помощью реагента Десса-Мартина в альдегид, а затем окисления Пинника в соединение карбоксикислоты:

где Yb означает C3-6-циклоалкилен, R3 означает -Yb-COOH, R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Защитные группы в этих формулах необязательно могут меняться. Например, TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) можно заменить на TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), а MOM (метоксиметил) можно заменить на метил.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-531] может быть получено из соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-530] в соответствии со способом получения 4, стадия 2. Соединение формулы [Q-530] может быть получено коммерческим путем или синтезировано описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в WO 2009/019174).

Стадия 3

Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 4.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-533] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-532] трет-бутилдиметилсилилом (TBDMS) в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в Peter GM Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131).

Стадия 5

Соединение формулы [Q-534] может быть получено из соединения формулы [Q-533] в соответствии со способом получения 5, стадия 5.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-534] и соединения формулы [Q-535] в соответствии со способом получения 5, стадия 6.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-537] может быть получено путем циклизации соединения формулы [Q-536] в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в R. Patino-Molina, I. Cubero-Lajo, M.J.P. Vega, M.T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616).

Стадия 8

Соединение формулы [Q-538] может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-537] с помощью реагента Шварца в соответствии со способом, описанным, к примеру, в S. R. Dandepally, R. Elgoummadi, A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928.

Стадия 9

Соединение формулы [Q-539] может быть получено путем окисления соединения формулы [Q-538] реагентом Десса-Мартина (напр., способом, описанным в E. Vedejs, D. W. Piotrowski, F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505).

Стадия 10

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-539] по реакции окисления Пинника (напр., способом, описанным в G.A. Kraus, B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830).

Способ получения 5-5 представлен следующими реакциями, с использованием химического названия: метиловый эфир (3-метоксиметоксиметил-циклобутил)уксусной кислоты для соединения формулы [Q-530] и химического названия: 3,3-дифтор-циклобутиламин для соединения формулы [Q-535].

Формула [Q-530] Формула [Q-535]

где R6 означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 6

Способы получения исходных материалов для способов получения 1–5

Способ получения 6-1

Соединения формулы [Q-101b], формулы [Q-301a] или [Q-401b], которые являются исходным материалом для способа получения 2 или 5, представлены следующей общей формулой:

где U1 означает формил, ацетил или этилкарбонил (то есть это воплощения -(C=O)-H, -(C=O)-R6 или -(C=O)-CH2-R6, в которых R6 означает водород или метил, соответственно), а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Для этих соединений можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., 4-бром-3-хлор-бензальдегид, 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон, 1-(4-бром-3-хлорфенил)пропан-1-он) или же их можно получить известными способами.

Например, их можно получить следующим способом.

где каждый символы имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-602] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-601] с N,O-диметилгидроксиламином или же N,O-диметилгидроксиламином гидрохлоридом.

Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H2O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом на этой стадии является смесь из водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 1-гидрокси-1H-бензотриазола моногидрата (HOBt·H2O).

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является N,N-диметилформамид или ацетонитрил.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-101b] или формулы [Q-401b] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с реагентом Гриньяра типа MeMgX и EtMgX (где Х означает хлор или бром).

Растворители включают такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) и 1,2-диметоксиэтан (DME). Предпочтительным растворителем является THF.

Соединение формулы [Q-301a] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с таким восстановителем, как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

Например, соединение, у которого U1 означает формил или кетон, также может быть получено из такого коммерчески доступного соединения, как 2,2-диметилиндан-5-карбоновая кислота вместо соединения формулы [Q-601] на вышеуказанных стадиях 1 и 2:

где U1 означает формил, ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 6-2

Способ получения 6-2A

Синтез исходного материала в способе получения 1, 3 или 4

Соединение формулы [Q-101a] – исходный материал для способа получения 1, соединение формулы [Q-301] – исходный материал для способа получения 3, и соединение формулы [Q-401a] – исходный материал для способа получения 4 представлены следующей общей формулой:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Вышеуказанные соединения могут быть получены, к примеру, следующим способом.

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1 и стадия 2

Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a], где R1 означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b1] или формулы [Q-401b1] через соединение формулы [Q-603].

Каждая стадия может выполняться в соответствии со способом получения 2-1, стадия 1 (реакция удаления защитной бензильной группы) и стадия 2 (реакция с соединением формулы [Q-203]).

Стадия 3

Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a] где R1 означает C4-8-алкил или C1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa1, но не означает C3-6-алкокси, C2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп Xa2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b2] или формулы [Q-401b2].

На этой стадии может проводиться реакция гетеросочетания с использованием палладия (включая реакцию Судзуки) в соответствии со способом получения 2-2.

Способ получения 6-2B

где U1 означает ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-102b] может быть получено из метилового эфира 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилокси-фенил)пропионовой кислоты, полученного из известного метилового эфира 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты или соединения формулы [Q-101b2] в соответствии со способом получения 1, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-102b] в соответствии со способом получения 2-2.

Способ получения 6-3

Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a], которые являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

могут быть получены следующим способом, к примеру:

где R11 означает, к примеру, C2-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

В качестве соединения формулы [Q-604] можно использовать такое коммерчески доступное соединение, как (4-бром-3-хлорфенил)метанол, (4-бром-3,5-диметилфенил)метанол или (4-бром-2-метоксифенил)метанол. Соединение формулы [Q-605] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с коммерчески доступным соединением типа R11-Br в присутствии такого основания, как гидрид натрия.

Растворители включают N,N-диметилформамид.

Соединение формулы [Q-605], где R11 означает трет-бутил, может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии перхлората магния (напр., способом, описанным в Org. Lett., 2005, 7, 427-430).

Стадия 2

Соединение формулы [Q-606] может быть получено из соединения формулы [Q-605] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 2-2.

Растворители включают смешанный растворитель из толуола и воды.

Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-606] в соответствии со способом получения 6-1.

Способ получения 6-4

Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

и могут быть получены по реакции образования связи углерод-углерод между соединением следующей формулы [Q-607] и соединением, содержащим кетон или формил.

В качестве соединения формулы [Q-607] можно использовать такие коммерчески доступные соединения, как 4-бром-2-хлор-1-йодбензол, 5-бром-1,3-дифтор-2-йодбензол, 4-бром-2-этилйодбензол и 5-бром-2-йод-м-ксилол. В качестве альтернативы можно привести 2-бензилокси-4-бром-1-йод-бензол, то есть коммерчески доступный 5-бром-2-йодфенол, бензилированный известным способом.

Соединения, содержащие кетон или формил, включают соединения, содержащие кетон, как-то спиро-C6-11-циклоалканон и C4-6-циклоалканон, или соединения, содержащие формил, как-то C4-8-алкилальдегид.

Например, когда спиро-C6-11-циклоалканон в качестве соединения, содержащего кетон или формил, представлен спиро[3.3]гептан-2-оном, соединение формулы [Q-607] можно подвергнуть реакции следующим образом с получением соединения следующей формулы [Q-612]:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-609] может быть получено по реакции обмена галогена на металл между соединением формулы [Q-607] и хлоридом изопропилмагния и т.д., с последующей реакцией присоединения соединения формулы [Q-608].

Растворители включают THF и DME. Температура реакции составляет от -45°C до комнатной температуры.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-610] может быть получено по реакции мезилирования соединения формулы [Q-609] в присутствии основания.

Мезилирующие реагенты включают метансульфонилхлорид.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. При необходимости можно добавить каталитическое количество триметиламина гидрохлорида и т.д.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил и ацетон. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-611] может быть получено путем каталитической гидрогенизации соединения формулы [Q-610] в присутствии катализатора.

Катализаторы включают палладий на углероде, платину на углероде, родий на углероде и родий-оксид алюминия. Предпочтительным катализатором является родий на углероде.

Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и этилацетат, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из метанола и тетрагидрофурана.

Соединение формулы [Q-611] также может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-609] в присутствии кислоты Льюиса.

Кислоты Льюиса включают диэтиловый эфир трифторида бора.

Восстановители включают триэтилсилан.

Растворители включают дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-612] может быть получено из соединения формулы [Q-611] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 6-3.

Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-612] в соответствии со способом получения 6-1.

Следующее соединение может быть получено с кетоновым соединением “C3-6-циклоалкила, замещенного одним или несколькими одинаковыми или разными C1-5-алкилами”, напр., 3-изопропил-циклобутанона, как описано выше:

Способ получения 6-5

Соединение формулы [Q-102], промежуточное соединение из способа получения 1, например, соединение формулы [Q-617], где R2 означает хлор, а R6 означает метил и т.п., может быть получено следующим способом:

Стадия 1

Соединение формулы [Q-614] может быть получено этерификацией соединения формулы [Q-613]. Например, при использовании тионилхлорида и метанола может быть получен метиловый эфир. В качестве соединения формулы [Q-613] можно использовать коммерчески доступный продукт типа 2-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-615] может быть получено хлорированием соединения формулы [Q-614] с помощью N-хлорсукцинимида (NCS) и т.п.

Растворители включают ацетонитрил и N,N-диметилформамид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-616] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-615] с трифторметансульфоновой кислотой в присутствии основания.

Основания включают триэтиламин и пиридин. Предпочтительным основанием является пиридин.

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-617] может быть получено из соединения формулы [Q-616] по реакции гетеросочетания (напр., по реакции Судзуки и реакции Соногаширы), как описано в способе получения 2-2.

Если проводится реакция Соногаширы, то полученное алкиниленовое соединение может быть превращено в алкиленовое соединение путем каталитической гидрогенизации с помощью катализатора типа палладия на углероде, платины на углероде и родия-оксида алюминия.

Стадии после стадии 4

Соединение формулы [I], где R2 означает хлор, а R6 означает метил и т.п. (то есть соединение формулы [I-Ca]), может быть получено из соединениям формулы [Q-617] с помощью реакций, описанных в способе получения 1.

Способ получения 7

Способ получения исходных материалов (1)

Способ получения 7-1

В качестве соединения формулы [Q-104]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступное соединение типа 4-метил-2-пентан-1-ола, 4-метил-2-гексен-1-ола, 4,4-диметил-2-пентен-1-ола или 2,4-диметил-2-пентен-1-ола, которые альтернативно могут быть получены следующим способом:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-702] может быть получено из соединения формулы [Q-701] и алкилфосфонового диэфира типа триэтилфосфоноацетата по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-104] может быть получено из соединения формулы [Q-702] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.

В качестве соединения формулы [Q-701] можно использовать коммерчески доступный альдегид типа 2-метилпропилальдегида, изовалеральдегида, 3,3-диметилбутилальдегида или 4-метилпентилальдегида, которые альтернативно могут быть получены известным способом.

Способ получения соединения формулы [Q-701] (1)

Например, соединение формулы [Q-701a] может быть получено из соединения формулы [Q-703]:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-704] может быть получено путем защиты гидроксильной группы соединения формулы [Q-703] (напр., коммерчески доступного соединения типа метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропановой кислоты, метилового эфира 4-гидрокси-2,2-диметил-бутановой кислоты или метилового эфира 5-гидрокси-2,2-диметил-пентановой кислоты) с помощью триметилсилила (TMS), трет-бутилдиметилсилила (TBS) и т.п. в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215).

Стадия 2

Соединение формулы [Q-705] может быть получено из соединения формулы [Q-704] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-701a] может быть получено, к примеру, по реакции окисления Париха-Дёринга соединения формулы [Q-705] с помощью SO3·Py.

Способ получения соединения формулы [Q-701] (2)

Соединение формулы [Q-701b] также может быть получено из C3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из групп Xb, и реактива Виттига в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, когда R3q1 означает циклогексил, можно привести следующее:

Способ получения 7-2

В качестве соединения формулы [Q-302]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный альдегид или кетон типа 3,3-диметил-бутилальдегида, 4-метилпентанала, циклогексил-ацетальдегида и 2-бутанона, которые альтернативно могут быть получены известными способами. Например, соединение формулы [Q-302], где R4 означает H (т.е. альдегидное соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии с методом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, соединение формулы [Q-302], где R4 означает метил (т.е. кетоновое соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1276-1278).

Способ получения 7-3

В качестве соединения формулы [Q-404]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный эфир типа метилового эфира 3-метилбутановой кислоты, метилового эфира 4-метилвалериановой кислоты (т.е. метилового эфира 4-метилпентановой кислоты) и метилового эфира 5-метилгексановой кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Метиловый эфир у соединения формулы [Q-404] может быть заменен этиловым эфиром .

Сложноэфирное соединение может быть получено, к примеру, из соединения, у которого гидроксильная группа C3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп Xb, или коммерчески доступного продукта типа 1-гидроксипропан-2-она, 1-гидроксибутан-2-она или 1-гидроксипентан-2-она, блокирована с помощью TBDPS, бензила и т.п. по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса с помощью алкилфосфонового диэфира.

Например, соединение формулы [Q-404a] может быть синтезировано следующим способом получения:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-707] может быть получено из соединения формулы [Q-706] по реакции блокирования спирта в соответствии со способом получения 7-1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-708] может быть получено из соединения формулы [Q-707] по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса в соответствии со способом получения 7-1, стадия 1.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-404a] может быть получено из соединения формулы [Q-708] по реакции 1,4-присоединения с помощью метиллития в присутствии медного катализатора (напр., способом, описанным в J. Am. Chem.Soc. 2009, 131(44), 16016-16017).

Способ получения 8

Способ получения исходных материалов (2)

Способ получения 8-1

В качестве соединения формулы [Q-408]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный продукт типа этилового эфира 6-изоцианат-гексановой кислоты, метилового эфира 2-изоцианат-2-метилпропионовой кислоты, метилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты, метилового эфира 4-изоцианат-циклогексанкарбоновой кислоты и этилового эфира 4-изоцианатбензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-408] может быть получено следующим способом:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-408] может быть получено из соединения формулы [Q-801] (напр., из коммерчески доступного продукта типа 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты, 1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты или 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]пропановой кислоты) по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Куртиуса в соответствии со способом получения 1, стадия 5.

Способ получения 8-2

В качестве соединения формулы [Q-108]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступный продукт типа метил-3-аминопропаноата, метил-3-аминоциклопентанкарбоксилата, трет-бутил-2-(2-аминоэтокси)ацетата, этил-4-аминобензоата или метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорида, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-108] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-408] с бензиловым спиртом или t-BuOH для блокирования аминогруппы с помощью трет-бутоксикарбонила (Boc) или бензилоксикарбонила (Cbz) с последующим удалением защитной группы Boc или Cbz в соответствии с известным способом (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756):

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 8-3

В качестве соединения формулы [Q-303]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступное карбамидное соединение типа этилового эфира уреидо-уксусной кислоты, этилового эфира 2,2-диметил-3-уреидо-пропионовой кислоты, этилового эфира 3-уреидо-циклогексанкарбоновой кислоты или этилового эфира 4-уреидо-бензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-303] может быть получено следующим способом:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-303] может быть получено из соединения формулы [Q-108] и триметилсилилизоцианата.

Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и диметиламинопиридин (DMAP), которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным основанием является смесь триэтиламина и диметиламинопиридина.

Растворители включают бензол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от ледяной до 120°С. Предпочтительно температура реакции составляет 80°C.

Способ получения 9

Рацематы соединений формулы [I], полученных в способе получения 1, 2 или 3, либо рацематы соединений формулы [Q-110] или формулы [Q-201] – промежуточных продуктов для соединений формулы [I], можно разделить на требуемые энантиомеры методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы:

Например, рацемат [Q-901], у которого в нижеследующей формуле “R6 означает метил” и “R5 означает -Yc-COO-C2H5”, можно разделить и выделить в виде соединения формулы [Q-902] и соединения формулы [QE-902] методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, с последующим гидролизом каждого выделенного энантиомера с получением требуемого соединения.

Условия разделения, к примеру, могут быть следующими. Необязательно можно скорректировать подвижную фазу в зависимости от полярности соединений и модифицировать соотношение растворителей при смешивании.

Условия разделения A:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия разделения B:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: ацетонитрил/H2O/муравьиная кислота = 90/10/0,1

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

При этом могут применяться следующие сокращения:

DMF: диметилформамид

TBAF: тетрабутиламмония фторид

NMP: N-метилпирролидон

Grubbs Cat. 2nd: (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений

PdCl2(dppf): дихлор[1.1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий

ПРИМЕРЫ

В частности, способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей раскрываются на примерах. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этими способами получения.

К примеру, “очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:5)” означает процедуру элюирования смешанным раствором
при соотношении 1:50 (этилацетат:гексан), а затем элюирование смешанным раствором при соотношении 1:5 (этилацетат:гексан) при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле. “D.r.” означает соотношение диастереомеров. Температура плавления определяется на устройстве для определения температуры плавления (Yanaco MP-500D фирмы Yanagimoto Seisakujo).

Пример 5

Получение 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)

Стадия 1

3-Хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид

Смешивали 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (5 г) и 1-йод-2,2-диметилпропан (8,5 мл) в N,N-диметилформамиде (25 мл). В реакционный раствор добавляли карбонат цезия (4,43 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное соединение (4,82 г).

Стадия 2

Этиловый эфир 4-карбамоиламинобутановой кислоты

Смешивали этиловый эфир-гидрохлорид 4-аминомасляной кислоты (3,00 г), триэтиламин (2,49 мл) и 4-диметиламинопиридин (218 мг) в тетрагидрофуране (40 мл). В реакционный раствор добавляли триметилсилилизоцианат (2,37 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат с охлаждением во льду. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Твердое вещество, выпавшее в осадок при добавлении диизопропилового эфира к полученному остатку, отфильтровывали, получая указанное соединение (2,48 г).

Стадия 3

Этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)

Смешивали 3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид (510 мг) и 4-карбамоиламинобутановую кислоту (261 мг) в ацетонитриле (1,6 мл) и N,N-диметилформамиде (0,8 мл). В реакционный раствор добавляли триметилхлорсилан (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли 3,3-диметилбутилальдегид (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:2), а затем методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат: хлороформ = 1:2), получая рацемат указанного в заголовке соединения (147,4 мг). Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.

Указанное соединение (64,5 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 6,6 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.

Энантиомер данного соединения (т.е. этиловый эфир из примера 6) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 9,5 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.

Условия разделения были следующими (условия разделения A1):

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Стадия 4

4-{5-трет-Бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановая кислота (оптически активное соединение)

Полученный на стадии 3 этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (63 мг) вносили в этанол (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида лития (0,07 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор соляной кислоты и воду с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель из гексана и диизопропилового эфира (1:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (47,8 мг).

Полученные соединения подвергали анализу на хиральной колонке и установили, что время удерживания составляет 13,5 мин, а оптическая чистота данного энантиомера составляет > 99% ee. Время удерживания другого энантиомера составляло 16,7 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 87

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)

Стадия 1

4-Бром-3-хлор-N-метокси-N-метил-бензамид

Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (100 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (49,7 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (13,0 г) и диизопропилэтиламин (103,8 мл) в ацетонитриле (800 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (97,6 г) четырьмя порциями с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли толуол (1 л) и воду (500 мл) и проводили разделение фаз смеси, а затем водный слой дважды экстрагировали толуолом (500 мл). Полученный органический слой собирали и промывали последовательно 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (115,8 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 3,36 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 8,32, 1,85Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,85Hz, 1H).

Стадия 2

1-(4-Бром-3-хлорфенил)-этанон

Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (115г) в тетрагидрофуране (575 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (516 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор соляной кислоты (550 мл) с охлаждением во льду, а затем в эту смесь добавляли этилацетат (500 мл). Проводили разделение фаз, а затем экстрагировали водный слой этилацетатом. Полученный органический слой собирали и последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и гексан и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (91,5 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 2,59 (s, 3H), 7,68 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 3

1-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон

Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон (78 г), триэтиламин (390 мл), 3,3-диметил-бут-1-ин (53,2 мл) и йодид меди (6,4 г) в N,N-диметилформамиде (46 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (23,5 г) и перемешивали реакционный раствор при 90°C в течение 2 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смешанный раствор этилацетата и гексана (1:1) и целит и перемешивали смесь в течение 10 мин. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат смешанным раствором этилацетат-гексан (1:1). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, 0,5 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:13), получая указанное в заголовке соединение (75,37 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,35 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 7,49 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,69 Hz, 1H).

Стадия 4

1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон

Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон (22,3 г) в тетрагидрофуране (112 мл) и метаноле (112 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий/оксид алюминия (2,23 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 8,5 часов в атмосфере водорода при обычном давлении. После удаления родия/оксида алюминия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Процедуру повторяли еще два раза, а полученный остаток собирали и очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50), получая указанное в заголовке соединение (58,0 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,72-2,76 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,92, 1,79 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,79 Hz, 1H).

Стадия 5

[1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон (56,1 г) и амид (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29,05 г) в циклопентилметиловом эфире (234 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтил-ортотитанат (98,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 4,5 часов. Раствор по каплям вносили в смешанный раствор 10% масс. водного раствора хлорида аммония (300 мл) и этилацетата (200 мл) с охлаждением во льду и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. В смешанный раствор добавляли целит и перемешивали раствор еще 30 мин при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре фильтрат последовательно промывали 30% масс. водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:33 −> 1:20 −> 1:10 −> 1:5), получая указанное в заголовке соединение (69,86 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,99 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,45-1,47 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,09, 1,74 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,74 Hz, 1H).

Стадия 6

Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)бутановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (52,7 мл) в тетрагидрофуране (341 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (220 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира 3-метилбутановой кислоты (45 мл) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 1 час. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (682 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (60,73 г) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 10 мин, а затем при -40°C еще 2 часа. Реакционный раствор охлаждали до -78°C и вносили с охлаждением во льду в водный раствор хлорида аммония. Полученный смешанный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1 часа, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат отделяли, а органический слой последовательно промывали водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (64,91 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 90:10).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 0,92 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,93 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,98 (s, 8,1H), 0,99 (s, 0,9H), 1,01 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 1,25 (s, 8,1H), 1,34 (s, 0,9H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,86 (s, 0,3H), 1,89 (s, 2,7H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,46 (d, J = 3,93 Hz, 0,1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,83 (d, J = 3,93 Hz, 0,9H), 3,59 (s, 2,7H), 3,70 (s, 0,3H), 5,04 (brs, 0,9H), 5,42 (brs, 0,1H), 7,13-7,27 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 0,9H), 7,43 (d, J = 1,85 Hz, 0,1H).

Стадия 7

{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (54,9 г) в толуоле (384 мл) в атмосфере аргона. В реакционную смесь по каплям добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (415 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 50 мин, а затем постепенно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор по каплям с охлаждением во льду добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли. В смешанный раствор добавляли этилацетат, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (42,0 г, d.r. = 95:5).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 1H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,91 Hz, 1H) (для основного изомера).

Абсолютную конфигурацию четвертичного асимметричного углерода у данного соединения определяли путем очистки основного изомера данного соединения (т.е. нижеследующего соединения) и последующего рентгеноструктурного анализа монокристаллов:

Стадия 8

(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол

Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (41,4 г) в метаноле (207 мл) и тетрагидрофуране (21 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М раствор хлористого водорода в метаноле (193 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли хлороформ. В смешанный раствор с охлаждением во льду добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10. Смешанный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (29,0 г, d.r. = 95:5) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,80 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,91 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11,59, 3,38 Hz, 5H), 3,92 (dd, J = 11,59, 9,18 Hz, 1H), 7,21-7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,69 Hz, 1H) (для основного изомера).

Стадия 9

Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}уреидо)пропионовой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (29,0 г) в тетрагидрофуране (203 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (11,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 100 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (1,18 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (0,59 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В смешанный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (1,73 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор добавляли 0,1 М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:10 −> 1:5 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (41,6 г, d.r. = 95:5).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,77 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 9,02, 4,05 Hz, 2H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,82 (brs, 1H), 3,31 (q, J = 6,17 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 11,10 Hz, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,16 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,15, 2,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,03 Hz, 1H) (для основного изомера).

Стадия 10

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-пропионовой кислоты (17,1 г) и диацетат йодбензола (13,3 г) в дихлорметане (143 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (17,5 мг) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (10,78 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли водный раствор бикарбоната калия. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:9 −> 1:7 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (18,3 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 4H), 3,78 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,94, 2,02 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,02 Hz, 1H).

Стадия 11

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты (34,8 г), полученный при повторении стадий 1-10 из примера 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), смешивали в этаноле (350 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (38,7 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 6М соляную кислоту (25,8 мл) с охлаждением во льду. Осажденное твердое вещество растворяли в этилацетате, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (500 мл), а затем опять упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали в воде (600 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (26,85 мл) с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли 6 М соляную кислоту (17,9 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 минут. Затем в раствор добавляли 6М соляную кислоту с тем, чтобы довести реакционный раствор до рН 2, и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (28,9 г).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D25 = + 112,6° (c = 1,00, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Полученное твердое вещество (20 мг) смешивали в смешанном растворителе из 2-пропанола и воды (1:20, 0,21 мл) и перемешивали суспензию при 60°C в течение 1,5 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая кристаллы указанного соединения (18 мг). Температура плавления кристаллов составляла 117,5-118,7°C.

Пример 87

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

(Способ получения по реакции Кляйзена)

Стадия 1

Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 2-(4-гидроксифенил)-пропионовую кислоту (75 г) в метаноле (750 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли тионилхлорид (49 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (97 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,45 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 3,64-3,66 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H).

Стадия 2

Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (97,0 г) смешивали в N,N-диметилформамиде (450 мл). В реакционный раствор добавляли N-хлорсукцинимид (60,1 г) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (101,5 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,61-3,66 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,55 Hz, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (101,5 г) в метиленхлориде (600 мл) и пиридине (73 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (91 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (11,4 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (156,69 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,50 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,67-3,71 (m, 4H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 4

Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты (60 г), тетрабутилтаммоний иодид (128 г), 3,3-диметилбут-1-ин (42,4 мл), триэтиламин (60 г), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (12,2 г) и иодид меди (9,88 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:20), получая указанное в заголовке соединение (37,15 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,31 (s, 9H), 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,62-3,67 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 7,86, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 9 ч в атмосфере водорода при 4 атм. После удаления из реакционного раствора платины/‌активированного угля на фильтре получали фильтрат (который в дальнейшем именуется фильтрат A).

В соответствии с процедурой восстановления еще раз обрабатывали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г), получая второй фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат B).

Фильтрат A и фильтрат B объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая остаток (34,08 г, в дальнейшем именуется как остаток C).

Остаток C подвергали анализу (методом 1H-ЯМР), который показал, что реакция восстановления еще не завершилась (т.е. оставался исходный материал), поэтому реакцию восстановления повторяли.

Остаток C (34 г) разделяли на две половины: остаток D (17 г) и остаток E (17 г). Остаток D (17 г) смешивали в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 5 ч в атмосфере водорода при 4 атм. Затем удаляли платину/активированный уголь из реакционного раствора на фильтре, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат F).

Остаток E (17 г) обрабатывали в соответствии с процедурой восстановления, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат G).

Полученные фильтрат F и фильтрат G объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (35,06 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,42-1,48 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,65-3,66 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,16 (d,J = 7,97 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H).

Стадия 6

2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовая кислота

Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (35,0 г) в тетрагидрофуране (110 мл) и метаноле (110 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (93 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор по каплям добавляли 2М соляную кислоту (186 мл) с охлаждением во льду и полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1), а затем отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, а к остатку снова добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученное твердое вещество собирали, получая указанное в заголовке соединение (30,4 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,42-1,44 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,63-2,65 (m, 2H), 3,67 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 7

(E)-4-Метилпент-2-ен-1-ол

Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (16,72 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вносили по каплям в 1,5М водный раствор серной кислоты (350 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, а органический слой последовательно промывали 1М водным раствором серной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (73,3% масс., 18,81 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).

Стадия 8

(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали 73,3% мас. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (5,33 г), 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовую кислоту (10,0 г) и 4-диметиламинопиридин (1,36 г) в хлороформе (150 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (4,7 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13,0 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,92-1,04 (m, 10H), 1,37-1,51 (m, 5H), 1,56 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 4,42-4,60 (m, 2H), 5,45 (tt, J = 10,87, 3,38 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 15,45, 6,52 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H).

Стадия 9

2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота

Смешивали диизопропиламин (10,9 мл) в тетрагидрофуране (130 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,64 М раствор н-бутилаллития в гексане (45,2 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 20 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-4-метилпент-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (13,0 г) в тетрагидрофуране (130 мл) на протяжении 30 мин при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 60 мин. Затем туда же по каплям добавляли хлортриметилсилан (9,87 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем перемешивали с охлаждением во льду в течение 130 мин, а затем при комнатной температуре в течение 150 мин. В реакционный раствор добавляли 1М соляную кислоту с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:30 −> 1:15 −> 1:7), получая указанное в заголовке соединение (14,49 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 4,05 Hz, 10H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,79-2,83 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,3H), 4,83 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,3H), 5,12 (dd, J = 7,86, 2,31 Hz, 0,7H), 5,16 (s, 0,7H), 5,31 (dt, J = 19,34, 8,44 Hz, 0,3H), 5,65-5,74 (m, 0,7H), 7,09 (d, J = 8,09 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,32 Hz, 0,3H), 7,19 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 0,3H), 7,31 (dt, J = 12,10, 4,28 Hz, 0,3H), 7,43 (d, J = 2,08 Hz, 0,3H).

Стадия 10

2-Хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол

Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (12,0 г) и триэтиламин (7,2 мл) в толуоле (120 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (11,1 мл) и перемешивали реакционный раствор при 120°C в течение 7,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:‌гексан = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (9,6 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,99-2,01 (m, 0,65H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,35 (brs, 0,35H), 2,64-2,70 (m, 2H), 4,88-4,93 (m, 0,65H), 5,12-5,17 (m, 1H), 5,34-5,36 (m, 0,35H), 5,60-5,64 (m, 0,65H), 5,81-5,88 (m, 0,35H), 7,15-7,15 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,31-7,32 (m, 0,65H), 7,35-7,36 (m, 0,35H).

Стадия 11

Этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали 2-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол (400 мг) и этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (194 мг) в 1,4-диоксане (4 мл). В реакционный раствор добавляли триэтиламин (0,18 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение около 40 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:99 −> 2:98 −> 4:96), получая указанное в заголовке соединение (478 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,21-0,26 (m, 0,33H), 0,54-0,60 (m, 0,67H), 0,70-0,75 (m, 0,67H), 0,80-0,84 (m, 0,33H), 0,97-0,99 (m, 9H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,64-1,83 (m, 3H), 1,84-2,04 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,35-4,59 (m, 1H), 4,87-5,41 (m, 1H), 5,53-5,88 (m, 1H), 7,10-7,43 (m, 2H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (478 мг) в метаноле (8 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 мин с пропусканием азота. Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфид (0,76 мл) при -78°C и метанол (4 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (1 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 4:96), получая указанное в заголовке соединение (191 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

Стадия 13

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 191 мг) очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая 61 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 7,1 мин), и 58 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,9 мин).

Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Полученное соединение этилового эфира, элюировавшееся в поздней фракции, превращали в соединение карбоновой кислоты на следующей стадии (стадия 14, реакция гидролиза). Время удерживания и спектр ЯМР у соединения карбоновой кислоты на хиральной колонке совпадали с таковыми на хиральной колонке у соединения карбоновой кислоты (S-энантиомера), полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида.

Таким образом, было установлено, что сложноэфирное соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.

(S-энантиомер)

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

(R-энантиомер)

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

Стадия 14

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (57 мг) в метаноле (2 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°С. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду. В полученный смешанный раствор добавляли 2М соляную кислоту (0,25 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (49 мг).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee. Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 86 (энантиомер из примера 87)

3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 87, стадия 13, подвергали обработке в соответствии с реакцией из примера 87, стадия 14, получая указанное в заголовке соединение (36 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 116

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)

Стадия 1

[1-(4-Бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали 1-(4-бром-3-хлор-фенил)-этанон (20 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, и амид (S)-(–)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (11,4 г) в циклопентилметиловом эфире (100 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтилортотитанат (23,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 25% масс. водного раствора лимонной кислоты с охлаждением во льду и перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1: 5), получая указанное в заголовке соединение (23 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,30 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,08 Hz, 1H).

Стадия 2

Метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутанoвой кислоты

Смешивали диизопропиламин (21,1 мл) в THF (138 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли по каплям 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (88 мл) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли по каплям метиловый эфир 3-метилбутановой кислоты (18 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (100 мл), а затем смешанный раствор хлортриизопропоксититана (IV) (48,7 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-(4-бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (23 г) в THF (138 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 75 мин, а затем при -45°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли по каплям насыщенный водный раствор сегнетовой соли. Смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (16 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 72: 28).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,75-1,01 (m, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,87-1,88 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,46 (d, J = 4,11 Hz, 0,3H), 2,80 (d, J = 3,86 Hz, 0,7H), 3,60 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 5,13 (s, 0,7H), 5,42 (s, 0,3H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H).

Стадия 3

[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (16 г) в толуоле (160 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли 1,01 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (140 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до 0°C, а затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли с охлаждением во льду, а затем экстрагировали смешанный раствор этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силигакеле (этилацетат:гексан = 1:5 (1:5 −> 1:3 −>1:1, затем только этилацетат, а затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (11,5 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,66-0,85 (m, 6H), 1,13 (s, 7H), 1,29 (s, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 3,83-4,12 (m, 2H), 5,06-5,28 (m, 1H), 6,81-6,93 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H).

Стадия 4

(R)-Амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол

Смешивали [(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты в метаноле (66 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (54 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение
ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10, а затем экстрагировали реакционный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,66-0,89 (m, 6H), 1,34-1,49 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 3H), 1,62-1,76 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,87-4,00 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H).

Стадия 5

Этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол (14 г) в тетрагидрофуране (50 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор этилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты (3,56 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,1 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10 −> 1:5 −> 1:3 −> 1:1, затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (13,7 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,26-0,80 (m, 3H), 0,80-0,97 (m, 3H), 1,23-1,31 (m, 3H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 3H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,55-4,71 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,43-7,58 (m, 2H).

Стадия 6

Этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты (9,49 г ) и диацетат йодбензола (7,26 г) в дихлорметане (95 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (319 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли TFA (6,1 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 20% масс. водного раствора сульфита натрия и 25% масс. водного раствора карбоната калия, а затем экстрагировали смешанный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали 25% масс. водным раствором бикарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6 −> 1:3 −> 1:2), получая указанное в заголовке соединение (7,77 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).

Стадия 7

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (58,1 г), полученный в соответствии с примером 116 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты, полученный на предыдущей стадии 6 (2,9 г), 2-(4,4)-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (48,9 г) и трехзамещенный фосфат калия (87,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (777 мл) и воде (194 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (5,6 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (48,3 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).

Стадия 8

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты в этаноле (480 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (51 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду (960 мл). В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (102 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (41 г) в виде кристаллов. Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D25 = + 106,1° (c = 1,00, метанол). Температура плавления полученных кристаллов составляла 90-95°C.

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 116

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

(Способ получения по реакции Кляйзена)

Стадия 1

4-бром -3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид

Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (25,0 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (12,4 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (19,5 г) и триэтиламин (22,2 мл) в N,N-диметилформамиде (100 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (24,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 5% масс. водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 3,36 (d, J = 1,16 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 0,92 Hz, 3H), 7,47 (dt, J = 8,17, 1,50 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,32, 1,16 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,50 Hz, 1H).

Стадия 2

1-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он

Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (31 г) в тетрагидрофуране (60 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,97 М раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (141 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (140 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (26,80 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он (26,80 г) и йодбензол диацетат (36,9 г) в триметилортоформиате (250 мл). В реакционный раствор медленно добавляли концентрированную серную кислоту (11,1 мл) с охлаждением в воде и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (55,3 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 7,40, 0,46 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 0,46 Hz, 3H), 7,06 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 1H).

Стадия 4

2-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропионовая кислота

Смешивали метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (55,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (100 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли еще 2М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и дополнительно перемешивали реакционный раствор в течение 3,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляли гексан (150 мл) и проводили разделение фаз. Водный слой опять промывали гексаном (150 мл), затем туда же добавляли 2М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре смешанный раствор, в котором к фильтрату добавляли толуол, упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,6 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,51 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,70 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,21, 2,20 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H).

Стадия 5

(E)-4-Метил-пент-2-ен-1-ол

Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (20,7 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли метанол (45 мл), а затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вносили по каплям в 1М водный раствор серной кислоты (150 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (35,1% масс., 57,3 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).

Стадия 6

(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 35,1% масс. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (28,8 г) и 4-диметилмопиридин (11,4 г) в дихлорметане (200 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (17,9 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли смешанный раствор 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (22,0 г) в дихлорметане (100 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду (200 мл), а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М водным раствором соляной кислоты, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (толуол:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (20,8 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,28 (td, J = 13,35, 6,70 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,24 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 6,59, 3,35 Hz, 2H), 5,44 (dtd, J = 15,45, 6,36, 1,35 Hz, 1H), 5,66 (ddt, J = 15,49, 6,47, 1,18 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,09 Hz, 1H).

Стадия 7

2-(4-Бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота

Смешивали (E)-4-метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (17,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,17 М раствор гексаметилдисилазана лития в тетрагидрофуране (45,3 мл) при
-41°C и перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям хлортриметилсилан (12,8 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,0 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,86 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 0,96 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 1,57 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,67H), 1,60 (s, 2,01H), 1,61 (s, 0,99H), 1,78 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,33H), 2,78 (dd, J = 9,13, 2,89 Hz, 0,33H), 2,81 (dd, J = 10,06, 2,66 Hz, 0,67H), 4,71 (dd, J = 16,88, 1,62 Hz, 0,33H), 4,87 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,33H), 5,15 (dd, J = 13,87, 2,31 Hz, 0,67H), 5,18 (dd, J = 7,28, 2,20 Hz, 0,67H), 5,31 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,33H), 5,70 (dt, J = 19,19, 8,38 Hz, 0,67H), 7,17 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,33H), 7,28 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 0,67H), 7,48 (d, J = 2,31 Hz, 0,33H), 7,50 (d, J = 8,55 Hz, 0,33H), 7,57 (d, J = 8,55 Hz, 0,67H), 7,59 (d, J = 2,31 Hz, 0,67H), 10,3 (s, 1H).

Стадия 8

1-Бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол

Смешивали 2-(4-бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (18,0 г) и триэтиламин (10,6 мл) в толуоле (300 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (16,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (хлороформ:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (15,5 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,47 Hz, 1,05H), 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 1,05H), 0,86 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 1,40-1,48 (m, 0,35H), 1,63 (s, 1,05H), 1,76 (s, 1,95H), 1,99-2,06 (m, 0,65H), 2,16 (dd, J = 10,17, 2,31 Hz, 0,65H), 2,20 (dd, J = 9,94, 2,54 Hz, 0,35H), 4,88 (dd, J = 16,99, 1,97 Hz, 0,65H), 5,13 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,65H), 5,18 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,35H), 5,38 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,35H), 5,60 (dt, J = 19,27, 8,50 Hz, 0,65H), 5,84 (dt, J = 19,03, 8,44 Hz, 0,35H), 7,10 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,65H), 7,14 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,35H), 7,45 (d, J = 2,31 Hz, 0,65H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,35H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 0,65H), 7,59 (d, J = 8,32 Hz, 0,35H).

Стадия 9

Этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали 1-бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол (13,76 г) и триэтиламин (11,2 мл) в тетрагидрофуране (100 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (7,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,5 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,32 (d, J = 6,70 Hz, 1,02H), 0,59 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,84 (d, J = 6,94 Hz, 1,02H), 1,25 (t, J = 7,05 Hz, 1,98H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 1,02H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,71 (s, 1,98H), 1,83 (s, 1,02H), 1,98 (dd, J = 10,52, 1,97 Hz, 0,66H), 1,99 (dd, J = 10,52, 1,50 Hz, 0,34H), 2,38 (td, J = 5,84, 1,77 Hz, 1,32H), 2,42 (t, J = 5,90 Hz, 0,68H), 3,25-3,41 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 1,32H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 0,68H), 4,57 (t, J = 6,01 Hz, 0,66H), 4,66 (t, J = 6,13 Hz, 0,34H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 16,88, 1,85 Hz, 0,34H), 5,22 (dd, J = 17,34, 2,54 Hz, 0,66H), 5,26 (dd, J = 10,87, 2,31 Hz, 0,34H), 5,37 (dd, J = 10,06, 1,97 Hz, 0,66H), 5,59 (dt, J = 19,50, 8,44 Hz, 0,34H), 5,79 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,66H), 7,09 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,34H), 7,20 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,66H), 7,41 (d, J = 2,31 Hz, 0,34H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,66H), 7,53 (d, J = 8,32 Hz, 0,34H), 7,56 (d, J = 8,32 Hz, 0,66H).

Стадия 10

Этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (100 мл) и дихлорметане (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием азота. В реакционный раствор добавляли метилсульфид (15 мл) при -78°C и нагревали реакционный раствор до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли этанол (50 мл) и упаривали смешанный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в этаноле (50 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:4), а затем перекристаллизовывали из смешанного раствора гексана и диизопропилового эфира (1:1), получая указанное в заголовке соединение (6,19 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).

Стадия 11

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (200 мг), 2-(4,4-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (160 мг) и трехзамещенный фосфат калия (287 мг) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (16 мг) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (180 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 190 мг) очищали на рециркуляционном препаративном хроматографе, получая 71 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 6,4 мин), и 75 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,1 мин).

Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Время удерживания у соединения, полученного на следующей стадии при гидролизе соединения, элюировавшего в поздней фракции на хиральной колонке, совпадало с таковым на хиральной колонке у соединения, полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида в Примере 116, стадия 8. Таким образом, было установлено, что соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.

Стадия 13

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (25 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (1 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем в него добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (0,2 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (19 мг). Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 115 (энантиомер из примера 116)

3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 116, стадия 12, подвергали обработке в соответствии с примером 116, стадия 13, получая указанное в заголовке соединение (25 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.

Пример 130

Получение 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метилпентановой кислоты (оптически активное соединение)

Стадия 1

Этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (14,3 мл) и тетрагидрофуран (70 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55 М раствор н-бутиллития в гексане (65,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор в течение 10 минут с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор этилового эфира изобутановой кислоты (13,6 мл) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 3-бромпропокси-трет-бутилдиметилсилана (23,9 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 5,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (26,4 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,17 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,85 Hz, 2H).

Стадия 2

5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси )-2,2-диметил-пентан-1-ол

Смешивали этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (26,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (210 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М водный раствор сегнетовой соли (500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×200 мл), водой (2×200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (24,3 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,45 Hz, 2H).

Стадия 3

5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналь

Смешивали 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентан-1-ол (24,3 г) и триэтиламин (38,2 мл) в дихлорметане (100 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор комплекса триоксида серы и пиридина (20,1 г) в DMSO (130 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (3×200 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,2 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 9,45 (s, 1H).

Стадия 4

Этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты

Смешивали гидрид натрия (60% масс.) (4,40 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли диэтилфосфоноацетат (21,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналя (21,9 г) в тетрагидрофуране (50 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой (150 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (27,1 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 4H), 3,56 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 16,12 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,12 Hz, 1H).

Стадия 5

(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ен-1-ол

Смешивали этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты (27,1 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (190 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 0,5 М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×150 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (23,6 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (s, 6H), 1,22 (brs, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 5,53 (dt, J = 15,72, 5,64 Hz, 1H), 5,63 (dt, J = 15,72, 0,81 Hz, 1H).

Стадия 6

(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]пропионовую кислоту (21,3 г), 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4,4-диметил-2-гептенол (21,6 г) и 4-диметиламинопиридин (11,6 г) в дихлорметане (250 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (18,2 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (150 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали последовательно водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (40,1 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 7,12 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 6,45, 1,21 Hz, 2H), 5,38 (dt, J = 15,72, 6,45 Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 15,72, 1,21 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,61 Hz, 1H).

Стадия 7

7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановая кислота

Смешивали диизопропиламин (22,7 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55М раствор н-бутиллития в гексане (100 мл) при -78ºC и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 20 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-пропионовой кислоты (40,1 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли хлортриметилсилан (20,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 часов. В реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту (312 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 18% масс. водным раствором хлорида натрия (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (14,5 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,03 (s, 3,0H), 0,05 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,90 (s, 4,5H), 0,93 (s, 1,5H), 0,95 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 1,02 (s, 1,5H), 1,20-1,60 (m, 6,0H), 1,71 (s, 1,5H), 1,72 (s, 1,5H), 2,59-2,67 (m, 2,0H), 3,07-3,11 (m, 1,0H), 3,45 (t, J = 6,85 Hz, 1,0H), 3,57 (t, J = 7,25 Hz, 1,0H), 4,56 (dd, J = 16,92, 2,01 Hz, 0,5H), 4,74 (dd, J = 10,28, 2,22 Hz, 0,5H), 5,13-5,17 (m, 1,0H), 5,24-5,34 (m, 0,5H), 5,84-5,93 (m, 0,5H), 7,07 (d, J = 8,06 Hz, 0,5H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 0,5H), 7,28-7,24 (m, 0,5H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 0,5H), 7,58 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).

Стадия 8

трет-Бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметилсилан

Смешивали 7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановую кислоту (7,17 г) и триэтиламин (2,86 мл) в толуоле (100 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (4,42 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:60), получая указанное в заголовке соединение (5,12 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 3,0H), 0,04 (s, 3,0H), 0,53 (s, 1,5H), 0,75 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,91 (s, 1,5H), 0,98 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,12-1,48 (m, 6,0H), 1,60 (s, 1,5H), 1,81 (s, 1,5H), 2,34-2,42 (m, 1,0H), 2,64-2,69 (m, 2,0H), 3,36-3,41 (m, 1,0H), 3,49 (t, J = 6,45 Hz, 1,0H), 4,77 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,06-5,12 (m, 1,0H), 5,29 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,74-5,83 (m, 0,5H), 5,88-5,98 (m, 0,5H), 7,28-7,13 (m, 2,0H), 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).

Стадия 9

{6-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид

трет-бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметил-силан (552 мг) смешивали в тетрагидрофуране (10 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор аммиака/метанола (3,18 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат: гексан = 2: 1), получая указанное в заголовке соединение (574 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 3,0H), 0,03 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,74 (s, 1,5H), 0,76 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,13-1,48 (m, 6,0H), 1,84 (s, 1,5H), 1,88 (s, 1,5H), 2,22 (d, J = 10,48 Hz, 0,5H), 2,34 (d, J = 10,88 Hz, 0,5H), 2,63-2,69 (m, 2,0H), 3,35-3,41 (m, 1,0H), 3,46 (t, J = 5,91 Hz, 1,0H), 3,95 (s, 1,0H), 4,15 (s, 1,0H), 4,85 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,09 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,23-5,31 (m, 1,0H), 5,39-5,43 (m, 1,0H), 5,70-5,80 (m, 0,5H), 5,94-6,04 (m, 0,5H), 7,13-7,20 (m, 1,5H), 7,36-7,32 (m, 1,0H), 7,49 (d, J = 1,61 Hz, 0,5H).

Стадия 10

4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (оптически активное соединение)

Смешивали {6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид (574 мг) в метаноле (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа с пропусканием озона. В реакционный раствор добавляли диметилсульфид (0,785 мл) при -78°C, а затем 2M раствор соляной кислоты в метаноле (1,06 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи, а затем упаривали. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая рацемат указанного в заголовке соединения (257 мг).

Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.

Указанное соединение (103 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 5,6 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Энантиомер данного соединения получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 3,8 мин.

Условия разделения были следующими (условия разделения A2):

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B2):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,24-1,48 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 11

4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (оптически активное соединение)

Смешивали 4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметил-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (22,6 мг), полученный на предыдущей стадии, в хлороформе (2,0 мл). В реакционный раствор добавляли перйодинан Десса-Мартина (67,7 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,1 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,86 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,99 (s, 3H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,66 (t, J = 1,21 Hz, 1H).

Стадия 12

4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентановая кислота (оптически активное соединение)

Смешивали 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (25,1 мг), полученный на предыдущей стадии, 2-метил-2-бутен (0,0588 мл) и 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,555 мл) в трет-бутаноле (1,5 мл) и ацетонитриле (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 0,166 М водный раствор хлорита натрия (0,500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 10% мас. водный раствор сульфита натрия и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:9), получая указанное в заголовке соединение (13,4 мг).

Пример 154

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты

Стадия 1

4-Бензилокси-бутилальдегид

Смешивали 4-бензилокси-бутан-1-ол (5,0 г), бромид калия (0,66 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (43,1 мг) в толуоле (15 мл), этилацетате (15 мл) и воде (3 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор бикарбоната калия (5,55 г) в воде (15 мл), а затем 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (16,5 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (4 мл) и перемешивали реакционный раствор еще 2 часа. Реакционный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой, смешанным раствором йодида калия (73 мг) в 1М соляной кислоте (5 мл), смешанным раствором тиосульфата натрия (2,3 г) и карбоната калия (4,02 г) в воде (8,3 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,08 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,91-1,99 (m, 2H), 2,55 (td, J = 7,05, 1,62 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H), 9,79 (t, J = 1,62 Hz, 1H).

Стадия 2

1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин

Cмешивали 4-бензилокси-бутилальдегид (4,08 г) и молекулярные сита 4А (15,8 г) в толуоле (55 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор пиперидина (1,36 мл) в толуоле (15 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,24 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 1,38-1,65 (m, 6H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,69 (t, J = 5,09 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,86 (d, J = 13,87 Hz, 1H), 7,14-7,36 (m, 5H).

Стадия 3

Этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали 1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин (5,24 г) и гидрохинон (13,2 мг) в ацетонитриле (3,45 мл). В реакционный раствор добавляли этилакрилат (1,89 мл) и перемешивали реакционный раствор при 85°C в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,45 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 1,15 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,30-2,35 (m, 16H), 2,65-2,79 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 3H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16-7,36 (m, 5H).

Стадия 4

3-(2-Бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты (6,45 г) в метил-п-толуолсульфонате (1,92 мл). Реакционный раствор перемешивали при 105°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 50°C и в него добавляли воду (13,5 мл). В реакционный раствор добавляли гидроксид калия (3,04 г, 85%) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при 45°C в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали диэтиловым эфиром и смешанным раствором диэтилового эфира в гексане (1:1). В водный слой добавляли концентрированную соляную кислоту с охлаждением во льду с тем, чтобы довести водный слой до рН 1, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,57 г) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,82-1,88 (m, 8H), 2,50 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 4,51 (s, 3H), 6,98 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H).

Стадия 5

транс-3-(2-Бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновая кислота

Смешивали 3-(2-бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновую кислоту (4,57 г) и цинк (4,17 г) в тетрагидрофуране (53 мл) и воде (21,2 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (31,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан = 1:9 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (2,93 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,78 (q, J = 6,73 Hz, 2H), 1,92-2,01 (m, 3H), 2,38-2,59 (m, 5H), 3,09-3,17 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H).

Стадия 6

Этиловый эфир транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновую кислоту (2,93 г), 4-диметиламинопиридин (0,15 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат и этанол (0,86 мл) в хлороформе. В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диэтиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (2,84 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографиий на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:16), получая указанное в заголовке соединение (2,37 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 4H), 1,78 (q, J = 6,82 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,13 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 11H).

Стадия 7

Этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(2- бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (2,37 г) в тетрагидрофуране (24 мл). В реакционный раствор добавляли 10% масс. гидроксид палладия на активированном угле (0,24 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления гидроксида палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4 −> 1:3 −> 1:1,5), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,19 (brs, 1H), 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,74 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H).

Стадия 8

Этиловый эфир транс-3-карбоксиметил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,24 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (39 мг) в ацетонитриле (12 мл) и 1М фосфатном буфере (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли хлорит натрия (0,91 г) и 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (74 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 5 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли водный раствор бисульфата калия с тем, чтобы довести водный слой до рН 2, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (1,18 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 2H).

Стадия 9

Этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,18 г), бензиловый спирт (1,05 мл) и триэтиламин (3,8 мл) в толуоле (12 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (1,6 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 100°C в течение 1 часа, а затем при 70°C в течение 7 часов. В реакционный раствор добавляли воду при комнатной температуре, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бисульфата калия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (0,85 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,27-3,31 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,72 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H).

Стадия 10

Этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (400 мг) в этаноле. В реакционный раствор добавляли 10% мас. палладий на активированном угле (60 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (232 мг) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 3H).

Стадия 11

Этиловый эфир транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (232 мг) в дихлорметане (5,5 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли трифосген (134 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (236 мг) в виде неочищенного продукта.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,27 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,11 Hz, 2H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (130 мг), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-8, в тетрагидрофуране (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор этилового эфира транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты (56 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (10 мкл), а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:хлороформ = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (128 мг, d.r. = 79:21).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,22 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,75 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,80 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,95 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,97 (s, 2,07H), 0,98 (s, 6,93H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 2,77H), 1,64-1,87 (m, 6,23H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,94-3,19 (m, 3H), 3,71-4,03 (m, 3H), 4,09-4,15 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H).

Стадия 13

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты

Cмешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (128 мг) и йодбензол диацетат (90 мг) в дихлорметане (1,3 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (2 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,74 мкл) и перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же по каплям добавляли водный раствор бикарбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 6. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей очисткой на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая указанное в заголовке соединение (72 мг).

Условия разделения были следующими:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 3H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,58 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 4,62 (brs, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H).

Стадия 14

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты (72 мг) в тетрагидрофуране (360 мкл) и метаноле (360 мкл). В реакционный раствор по каплям добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (296 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (590 мкл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (59 мг).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D25 = +141,2° (c = 0,05, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 10,1 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 159

Получение 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты

Стадия 1

{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-сульфиниламино)-масляной кислоты (3,39 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, в тетрагидрофуране (30 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида изобутилалюминия в толуоле (22,4 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (3,01 г).

Стадия 2

(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол

Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3,0 г) в метаноле (15 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (11,2 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната натрия с охлаждением во льду с тем, чтобы водный слой стал щелочным. Смешанный раствор экстрагировали хлороформ, а органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,37 г) в виде неочищенного продукта.

Стадия 3

Этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (100 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (59 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (34 мг) и упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 5:95), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,74-0,83 (m, 3H), 0,83-0,88 (m, 3H), 0,92-1,01 (m, 9H), 1,30-1,49 (m, 5H), 1,85-2,03 (m, 5H), 2,54-2,67 (m, 1H), 3,76-4,02 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 2H), 6,24-6,42 (m, 1H), 7,10-7,56 (m, 5H), 7,85-8,03 (m, 2H).

Стадия 4

Этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты

Смешивали этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты (139 мг) и йодбензол диацетат (182 мг) в дихлорметане (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (33 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,06-1,12 (m, 3H), 1,34-1,41 (m, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 4,30-4,42 (m, 2H), 5,07 (brs, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 3H), 8,00-8,11 (m, 2H).

Стадия 5

4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота

Смешивали этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты (33 мг) в этаноле (1,0 мл) и тетрагидрофуране (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,132 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем перемешивали при 70°C до тех пор, пока реакционный раствор не станет мутным. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,132 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (21 мг).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]D25 = +87,5° (c = 0,25, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 16,2 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 226

Стадия 1

Метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (181 мг, что соответствует 0,5 ммоль), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, в тетрагидрофуране (5,0 мл), и туда же добавляли метиловый эфир 4-изоцианат-2-метокси-бензойной кислоты (114 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).

Стадия 2

Метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты

Смешивали метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты (139 мг) и дихлорметан (2,0 мл) и туда же добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) и йодбензол диацетат (92 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали в течение примерно 3 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (119 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут, а затем туда же добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и хлороформ и проводили разделение фаз. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (81 мг).

Стадия 3

4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойная кислота

Смешивали метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты (68 мг), метанол (2,0 мл) и тетрагидрофуран (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 70°C в течение примерно 3 часов. Реакционный раствор упаривали
при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,2 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (58 мг).

Пример 229

Стадия 1

трет-Бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Смешивали цис-3-трет-бутоксикарбонилметил-циклобутановую кислоту (10,0 г) с тетрагидрофураном (100 мл) и туда же по каплям добавляли 0,85 М раствор аддукта боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (82 мл) при -16°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 23 часов с естественным нагреванием до комнатной температуры, а затем туда же добавляли 6М соляную кислоту (20 мл). Реакционный раствор упаривали, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,93 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,43 (s, 9H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,45 Hz, 2H).

Стадия 2

Метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Смешивали трет-бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (1,25 г) с хлороформом (6,0 мл), а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 71 часа, а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов, а затем упаривали. После азеотропной перегонки с толуолом (дважды) остаток смешивали с метанолом (9,0 мл) и туда же добавляли 2М раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (9,4 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем туда же добавляли уксусную кислоту (80 мл) и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:5 −> 1:2 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (983 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,43-1,52 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,28 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).

Стадия 3

Метиловый эфир цис-(3-метоксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Cмешивали метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (500 мг) с хлороформом (5,0 мл) и туда же добавляли хлорметилметиловый эфир (0,323 мл) и диизопропилэтиламин (0,739 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем туда же добавляли этилацетат и 0,5 М соляную кислоту и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 0,5N соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:15 −> 1:10), получая указанное в заголовке соединение (364 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,44-1,53 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (s, 2H).

Стадия 4

Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (0,280 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (1,20 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при 0°C в течение 10 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира (3-метоксиметоксиметилциклобутил)-уксусной кислоты (363 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при -78°C и перемешивали при -20°C еще 1,5 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли 1 М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (3,70 мл) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (307 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали при -78°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли уксусную кислоту (0,212 мл) при -78°C. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор лимонной кислоты и этилацетат при комнатной температуре и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 10% масс. водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2 −> 1:1 −> 2:1), получая указанное в заголовке соединение (429 мг) в виде смеси диастереомеров.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97-0,98 (m, 9H), 1,28-1,34 (m, 9H), 1,42-1,52 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 3H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,28-2,55 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 3H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 5H), 3,53-3,65 (m, 3H), 4,53-4,60 (m, 2H), 5,03-5,28 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметил-циклобутил)-бутановой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (315 мг) с метанолом (3,0 мл) и туда же с охлаждением во льду добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (0,458 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, а затем туда же добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (0,910 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1 −> 4:1 −> этилацетат:метанол = 20:1), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (57,5 мг) и диастереомер B указанного соединения (60,3 мг), соответственно.

(Диастереомер A данного соединения)

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,81-0,89 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 1,39-1,49 (m, 7H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,79 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

(Диастереомер B данного соединения)

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,46 (m, 7H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 6

Метиловый эфир (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты

Смешивали диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (57,0 мг) с диметилформамидом (1,0 мл) и туда же добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (34,3 мг) и имидазол (15,5 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16,5 часов, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (68,6 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,04 (s, 6H), 0,79-0,88 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,29-1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,42-1,50 (m, 3H), 1,84-1,92 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,78 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,45 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Диастереомер B метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (60,0 мг) обрабатывали таким же образом, как и диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты, получая диастереомер B указанного в заголовке соединения (65,0 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,38-1,45 (m, 6H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 5,64, 1,61 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 7

Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты

Смешивали диастереомер A (31,3 мг) и диастереомер B (28,0 мг) (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты с хлороформом (1,5 мл) и туда же добавляли диизопропилэтиламин (0,0434 мл) и раствор п-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в хлороформе (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,4 мг).

Стадия 8

Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,4 мг) с хлороформом (1,0 мл) и туда же добавляли 3,3-дифторциклобутиламин гидрохлорид (32,9 мг) и триэтиламин (0,0478 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 17,5 часов при 60°C, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:8 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,3 мг).

Стадия 9

(R)-5-[3-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-дион

Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,3 мг) с тетрагидрофураном (2,0 мл) в атмосфере аргона и туда же добавляли трет-бутоксид калия (12,8 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли воду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (36,0 мг) в виде смеси диастереомеров.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,03-0,04 (m, 6H), 0,85-0,91 (m, 9H), 0,97-0,98 (m, 9H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,76-2,23 (m, 3H), 2,54-2,89 (m, 6H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,29-3,52 (m, 4H), 4,70-4,98 (m, 1H), 5,40 (brs, 1H), 7,28-7,06 (m, 3H).

Стадия 10

(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифтор-циклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он

Смешивали хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (73,6 мг) с тетрагидрофураном (3,0 мл) в атмосфере аргона. В суспензию добавляли раствор (R)-5-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-диона (36,0 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (75,0 мг) и перемешивали смесь в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли 2N соляную кислоту (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 дней, а затем в него добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:15), получая указанное в заголовке соединение (10,6 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,34-1,47 (m, 3H), 1,58-1,70 (m, 5H), 2,09-2,28 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,76-2,89 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H).

Стадия 11

3-[(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил]-циклобутановая кислота

Смешивали (S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (10,6 мг) с хлороформом (0,5 мл) и туда же добавляли реагент Десса-Мартина (15,9 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток смешивали с трет-бутанолом (0,7 мл) и ацетонитрилом (1,4 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,22 мл) и водный раствор (0,25 мл) 2-метил-2-бутена и хлорит натрия (3,8 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре, а затем в него последовательно добавляли 10% мас./об. водный раствор сульфита натрия и 2N соляную кислоту, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (7,5 мг).

Пример 258

Стадия 1

1-(4-Бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-йодбензол (3,68 г) в тетрагидрофуране (17,8 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (5,8 мл) при -30°C и перемешивали реакционный раствор при -30°C в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 0,6 М комплекс хлорид лантана-бис(хлорид лития) в тетрагидрофуране (4,5 мл), а затем смешанный раствор 3-изопропил-циклобутана (1,00 г) в тетрагидрофуране (8,9 мл) и перемешивали реакционный раствор при -30°C
в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли 20% водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 20% водным раствором хлорида аммония, водой и 20% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (2,72 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Стадия 2

4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол

Смешивали 1-(4-бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол (2,42 г) и трифторметансульфонат пентафторанилиния (133 мг) в толуоле (16,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,02 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,95 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 12,72, 4,39 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,32, 1,97 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,97 Hz, 1H).

Стадия 3

4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол (2,02 г) в смешанном растворе тетрагидрофурана (10,0 мл) и метанола (10,0 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий на активированнои угле (203 мг) и перемешивали реакционный раствор в течение 3 ч при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления родия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,94 г). Относительные конфигурации заместителей на циклобутановом кольце были установлены методом NOESY как цис-конфигурации.

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,03 Hz, 1H).

Стадия 4

1-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол (1,85 г), ацетат палладия (30 мг) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (103 мг) в 2-этоксиэтаноле (13,0 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем в реакционный раствор добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,8 мл) и моновиниловый эфир этиленгликоля (1,8 мл). Реакционный раствор перемешивали при 145°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 6М соляную кислоту (3,2 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и 25% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 34,91 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 36,07 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 42,08 Hz, 1H), 2,54-2,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,98, 1,74 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,74 Hz, 1H).

Стадия 5

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Обрабатывали 1-[3-хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (73 мг).

Пример 271

Стадия 1

4-(3,3-Диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойная кислота

Смешивали 4-бром-3-трифторметил-бензойную кислоту (5,2 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (678 мг) и йодид меди (185 мг) в N-метилпирролидоне (32 мл) в атмосфере аргона. Реакционную систему трижды вакуумировали, чтобы сменить аргон, а затем в нее добавляли диизопропиламин (10,9 мл) и 3,3-диметилбут-1-ин (3,55 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение ночи, а затем нагревали до комнатной температуры и добавляли в реакционный раствор толуол (30 мл). Затем туда же добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и воду, промывали, а затем экстрагировали толуолом. Полученный водный слой подкисляли добавлением 6М водного раствора соляной кислоты (20 мл), туда же добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 90:10). Затем к полученному твердому веществу добавляли гексан и перемешивали полученную суспензию, а затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 10:0), получая указанное в заголовке соединение (1,47 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 1,33 (s, 9H), 7,57-7,62 (m, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H).

Стадия 2

4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-бензойная кислота

Смешивали 4-(3,3-диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойную кислоту (3,9 г) в метаноле (40 мл). В смешанный раствор добавляли 5% мас. платину на активированном угле (1,16 г) и перемешивали реакционный раствор в течение двух дней и ночей при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления платины на активированном угле из реакционного раствора на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,32 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,44-1,52 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 8,34 (brs, 1H).

Стадия 3

4-(3,3-Диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид

Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-бензойную кислоту в виде неочищенного продукта (3,78 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1,48 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (211 мг) и бикарбонат натрия (1,28 г) в N,N-диметилформамиде (22 мл). Затем туда же добавляли WSC·HCl (3,04 г) и перемешивали смесь
при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, гексан и этилацетат, а затем проводили разделение фаз, после чего водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. После азеотропной перегонки органического слоя с денатурированным спиртом полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 8:92 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (4,29 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,44-1,50 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

Стадия 4

1-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон

Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид (4,29 г) в тетрагидрофуране (25 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,91 М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (22,3 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М соляную кислоту (32 мл) и воду с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли этилацетат. После разделения фаз из смешанного раствора водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).

Стадия 5

4-{(S)-4-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота

Обрабатывали 1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (29 мг).

Пример 281

Стадия 1

(R)-2-(трет-Бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметил-бутиламин

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (1,98 г), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, с диметилформамидом (50 мл) и добавляли в смешанный раствор хлор-трет-бутилдифенилсилан (2,36 мл) и имидазол (620 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду, а затем проводили разделение фаз. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,77 г).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,79 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 7H), 7,69-7,66 (m, 4H).

Стадия 2

Метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-аминоникотиновой кислоты (100 мг) с дихлорметаном (5,0 мл) и тетрагидрофураном (3,0 мл). В смешанный раствор добавляли п-нитрофенилхлороформиат (146 мг) и пиридин (0,0798 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали в течение 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем отфильтровывали твердое вещество. Полученное твердое вещество последовательно промывали водой, тетрагидрофураном и н-гексаном, а затем высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (57,3 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D6) 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,87, 2,82 Hz, 1H), 8,12 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты

Смешивали (R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутиламин (71,7 мг) с хлороформом (1,5 мл) и добавляли в смешанный раствор метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты (57,3 мг) и триэтиламин (0,0252 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (105 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 10,88, 4,03 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,88, 8,87 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,36 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,87, 2,01 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H).

Стадия 4

Метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}уреидо)-никотиновой кислоты (105 мг) с тетрагидрофураном (1,0 мл). В смешанный раствор добавляли при комнатной температуре 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (0,191 мл). Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (62,0 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,93 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,43 (dd, J = 8,87, 8,46 Hz, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,39 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты (62,0 мг) и йодбензол диацетат (43,6 мг) в дихлорметане (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (1,9 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,0182 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия и водный раствор бикарбоната натрия при комнатной температуре. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1).

Полученное соединение смешивали с хлороформом и туда же добавляли трифторуксусную кислоту. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов, а затем упаривали. Остаток смешивали с этилацетатом и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,5 мг).

1H-ЯМР (400 MHz, CDCl3) 0,84 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,42 Hz, 1H).

Стадия 6

6-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновая кислота, гидрохлорид

Смешивали метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты (22,5 мг) с этанолом (1,0 мл) и тетрагидрофураном (0,25 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида натрия (0,0465 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 14,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту при комнатной температуре, а затем упаривали. К остатку добавляли смешанный раствор этилацетата и метанола (этилацетат:‌метанол = 10:1), а нерастворимый остаток удаляли на фильтре. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (22,0 мг).

Примеры 263 и 264

Соединения из примеров 263 и 264 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:

,

где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений.

Пример 273

Соединение из примера 273 получали с использованием оптически активной сульфиновой кислоты следующим образом:

Пример 292

Соединение из примера 292 получали по следующей схеме реакций:

.

Примеры 293 и 294

Соединения из примеров 293 и 294 получали с использованием бромированного продукта, полученного на стадии 10 способа из примера 116 с использованием реакции Кляйзена, и 2-метил-бут-3-ин-2-ола:

.

Пример 296

Соединение из примера 296 получали по следующей схеме реакций:

Пример 298

Соединение из примера 298 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:

Пример 316

Соединение из Примера 316 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 229:

.

Пример 320

Соединение из примера 320 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 271:

В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116, примера 154 или примера 159 с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты (т.е. амида (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты):

пример 38, пример 113, пример 125, пример 126, пример 127, пример 137, пример 140, пример 147, пример 150, пример 157, пример 158, пример 161, пример 162, пример 163, пример 164, пример 165, пример 173, пример 175, пример 176, пример 177, пример 178, пример 179, пример 183, пример 185, пример 189.

В следующих примерах соединения получали способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты:

примеры 190-357, за исключением примера 190, примера 191, примера 197, примера 198, примера 199, примера 200, примера 205, примера 212, примера 213 и примера 312.

В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116 или примера 130 с использованием реакции Кляйзена:

пример 9, пример 12, пример 13, пример 14, пример 15, пример 16, пример 17, пример 18, пример 19, пример 20, пример 21, пример 22, пример 23, пример 24, пример 25, пример 26, пример 27, пример 28, пример 29, пример 30, пример 31, пример 32, пример 33, пример 34, пример 35, пример 36, пример 37, пример 38, пример 39, пример 40, пример 41, пример 42, пример 43, пример 44, пример 45, пример 46, пример 47, пример 48, пример 49, пример 50, пример 51, пример 52, пример 53, пример 54, пример 55, пример 56, пример 57, пример 58, пример 59, пример 60, пример 61, пример 63, пример 64, пример 65, пример 66, пример 67, пример 68, пример 69, пример 70, пример 71, пример 72, пример 73, пример 74, пример 75, пример 76, пример 77, пример 78, пример 79, пример 80, пример 81, пример 82, пример 83, пример 84, пример 85, пример 86, пример 88, пример 89, пример 90, пример 91, пример 92, пример 93, пример 94, пример 95, пример 96, пример 97, пример 98, пример 99, пример 100, пример 103, пример 104, пример 105, пример 106, пример 107, пример 108, пример 109, пример 110, пример 111, пример 112, пример 114, пример 115, пример 117, пример 118, пример 119, пример 120, пример 121, пример 122, пример 123, пример 124, пример 128, пример 129, пример 131, пример 132, пример 133, пример 134, пример 135, пример 136, пример 138, пример 139, пример 141, пример 142, пример 143, пример 144, пример 145, пример 146, пример 148, пример 149, пример 151, пример 152, пример 153, пример 155, пример 156, пример 160, пример 166, пример 167, пример 168, пример 169, пример 170, пример 171, пример 172, пример 174, пример 180, пример 181, пример 182, пример 184, пример 186, пример 188.

В следующих примерах соединения получали способом с использованием реакции Кляйзена:

пример 190, пример 191, пример 197, пример 198, пример 199, пример 200, пример 205, пример 312.

Когда соединение из примера представляет собой оптически активный продукт, то требуемый энантиомер получали путем разделения на хиральной колонке и очистки промежуточного рацемата (напр., промежуточного этилового эфира).

Так, можно привести следующий пример (см. пример 87, стадии 13 и 14, способ получения с использованием реакции Кляйзена):

Каждую абсолютную конфигурацию каждого энантиомера определяли на основании следующего:

1) совпадения времен удерживания на хиральной колонке у оптически активного продукта, полученного способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты, и оптически активного продукта, полученного способом с использованием реакции Кляйзена и разделения на хиральной колонке;

2) определенной закономерности в значениях времени удерживания на хиральной колонке у промежуточного метилового эфира или промежуточного этилового эфира соединения настоящего изобретения и им подобных;

3) определенной закономерности в величине биологической активности у каждого энантиомера соединения настоящего изобретения (тест-пример 1); и/или

4) результатов рентгеноструктурного анализа совместных кристаллов соединения, обладающего активностью антагониста RORγ (т.е. родственного соединения, имеющего такой же скелет 4-фенил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-она, как у соединения настоящего изобретения), и RORγ.

Абсолютную конфигурацию части соединений из примеров и их промежуточных продуктов определяли методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов.

В следующих примерах соединения получали по реакции Биджинелли в соответствии с примером 5:

пример 1, пример 2, пример 3, пример 4, пример 6, пример 7, пример 8, пример 10, пример 11, пример 62, пример 101, пример 102, пример 187.

Химические структуры и структурная информация о соединениях из примеров, полученных как указано выше, представлены в следующих таблицах.

В таблицах: i) относится к стереохимии соединения из примера, ii) относится к физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе соединения из примера или физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе предшественника или промежуточного продукта типа сложного эфира соединения из примера.

В таблицах:

“хиральная колонка IA-3” означает CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IC” означает CHIRALPAK IC, 0,46 см × 25 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IF-3” означает CHIRALPAK IF-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка AD-3R” означает CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation и “хиральная колонка AS-3R” означает CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation.

В таблицах “JAIGEL-ODS-AP-A” означает аналитическая колонка JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, 6 × 25 см, фирмы Japan Analytical Industry Co., Ltd.

В таблицах, к примеру, “хиральная колонка IC, IPA/гексан = 3/7, 1 мл/мин, время удерживания 8,1 мин” означает “хиральная колонка, подвижная фаза, скорость потока, время удерживания, используемые при измерении”. “IPA” означает изопропанол. “Hex” или “гексан” означает н-гексан. “TFA” означает трифторуксусная кислота.

В таблицах, к примеру, “оптическая чистота метилового эфира из примера 32 составляет > 99% ee” означает, что “анализ методом HPLC на хиральной колонке показал, что оптическая чистота метилового эфира, предшественника при синтезе в примере 32, составляет > 99% ee”:

В таблицах анализ методом HPLC на хиральной колонке образцов из примеров 38, 87 и 116 проводился на образцах, синтезированных способом с использованием реакции Кляйзена.

Удельное оптическое вращение определяли на образцах, синтезированных способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты.

В таблицах соединения из примера 64, примера 278, примера 279 и примера 280 отличаются друг от друга и от любого из следующих изомерных соединений, соответственно:

.

Таблица 1

Пример Химическая структурная формула Структурная информация
1 i) рацемат
2 i) рацемат
3 i) рацемат
4 i) рацемат
5 i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 6
ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,5 мин
6 i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 5
ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,7 мин
7 i) рацемат
8 i) рацемат
9 i) рацемат
10 i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 11
ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,6 мин
11 i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 10
ii) оптическая чистота > 99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,6 мин
12 i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 13
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 12 = 99,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин
13 i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 12
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 13: 98,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин
14 i) энантиомер соединения из примера 15
ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 11,4 мин
15 i) энантиомер соединения из примера 14
ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 12,7 мин
16 i) рацемат
17 i) рацемат
18 i) рацемат
19 i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры
ii) 96,7% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин
20 i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры
ii) 96,2% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
21 i) смесь двух диастереомеров, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры
ii) хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=1/9/0,1, 1 мл/мин, время удержания 12,9 мин, 13,3 мин
22 i) рацемат
23 i) рацемат
24 i) смесь двух диастереомеров
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 24: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин, 8,7 мин
25 i) смесь двух диастереомеров
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 25: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,5 мин, 13,3 мин
26 i) рацемат
27 i) рацемат
28 i) рацемат
29 i) рацемат
30 i) рацемат
31 i) энантиомер соединения из примера 32
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 31: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
32 i) энантиомер соединения из примера 31
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 32: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,6 мин
33 i) смесь двух диастереомеров
ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 12,60 мин
34 i) смесь двух диастереомеров
ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 13,25 мин, 14,05 мин
35 i) энантиомер соединения из примера 36
ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 4,91 мин
36 i) энантиомер соединения из примера 35
ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,08 мин
37 i) энантиомер соединения из примера 38
ii) 92% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,5 мин
38 i) энантиомер соединения из примера 37
ii) >99% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 10,0 мин; [α]D25 = +106,5° (c = 1,00, MeOH)
39 i) энантиомер соединения из примера 40
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 39: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,32 мин
40 i) энантиомер из соединения примера 39
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 40: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,27 мин
41 i) энантиомер соединения из примера 42
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 41: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин
42 i) энантиомер соединения из примера 41
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 42: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин
43 i) энантиомер соединения из примера 44
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 43: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин
44 i) энантиомер соединения из примера 43
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 44: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин
45 i) энантиомер соединения из примера 46
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 45: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
46 i) энантиомер соединения из примера 45
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 46: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
47 i) энантиомер соединения из примера 48
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 47: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
48 i) энантиомер соединения из примера 47
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 48: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
49 i) энантиомер соединения из примера 50
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 49: >99% ее, хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
50 i) энантиомер соединения из примера 49
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 50: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
51 i) энантиомер соединения из примера 52
ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
52 i) энантиомер соединения из примера 51
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 52: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин
53 i) рацемат
54 i) энантиомер соединения из примера 55
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 54: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 3,65 мин
55 i) энантиомер соединения из примера 54
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 55: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,01 мин
56 i) энантиомер соединения из примера 57
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 56: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин
57 i) энантиомер соединения из примера 58
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,5 мин
58 i) энантиомер соединения из примера 59
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин
59 i) энантиомер соединения из примера 58
ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин
60 i) энантиомер соединения из примера 61
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 60: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин
61 i) энантиомер соединения из примера 60
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 61: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин
62 i) рацемат
63 i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 63: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
64 i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 64: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин;
оптическая чистота соединения из примера 64: >99% ee условия при анализе соединения из примера 64: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин
65 i) рацемат
66 i) энантиомер соединения из примера 67
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 66: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,69 мин
67 i) энантиомер соединения из примера 66
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 10,26 мин
68 i) энантиомер соединения из примера 69
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 68: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
69 i) энантиомер соединения из примера 68
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 69: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,4 мин
70 i) рацемат
71 i) энантиомер соединения из примера 72
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 71: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
72 i) энантиомер соединения из примера 71
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 72: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,5 мин
73 i) смесь диастереомеров
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 73: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,6 мин, 4,6 мин, 7,0 мин, 7,7 мин;
соединение из примера 73 получали путем гидролиза смеси двух диастереомеров со временем удержания 7,0 мин и 7,7 мин
74 i) энантиомер соединения из примера 75
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 74: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин
75 i) энантиомер соединения из примера 74
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 75: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
76 i) энантиомер соединения из примера 77
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 76: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
77 i) энантиомер соединения из примера 76
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 77: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин
78 i) энантиомер соединения из примера 79
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 78: >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,27 мин
79 i) энантиомер соединения из примера 78
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 79: >99,5%ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,25 мин
80 i) рацемат
81 i) рацемат
82 i) энантиомер соединения из примера 83
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 82: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
83 i) энантиомер соединения из примера 82
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин
84 i) рацемат
85 i) рацемат
86 i) энантиомер соединения из примера 87
ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 86: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин;
оптическая чистота соединения из примера 86: >99% ee условия при анализе соединения из примера 86: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин
87 i) энантиомер соединения из примера 86
ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 87: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин;
оптическая чистота соединения из примера 87: >99% ee
условия при анализе соединения из примера 87: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,0 мин;
[α]D25 = +112,6° (c = 1,00, MeOH)
88 i) диастереомер соединения из примера 89
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 88: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
89 i) диастереомер соединения из примера 88
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 89: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,6 мин
90 i) рацемат
91 i) энантиомер соединения из примера 92
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 91: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,5 мин
92 i) энантиомер соединения из примера 91
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 92: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
93 i) энантиомер соединения из примера 94
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 93: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
94 i) энантиомер соединения из примера 93
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 94: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,8 мин
95 i) энантиомер соединения из примера 96
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 95: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
96 i) энантиомер соединения из примера 95
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 96: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,7 мин
97 i) энантиомер соединения из примера 98
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 97: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
98 i) энантиомер соединения из примера 97
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 98: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,2 мин
99 i) энантиомер соединения из примера 100
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 99: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
100 i) энантиомер соединения из примера 99
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 100: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин
101 i) энантиомер соединения из примера 102
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 101: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
102 i) энантиомер соединения из примера 101
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 102: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин
103 i) энантиомер соединения из примера 104
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 103: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
104 i) энантиомер соединения из примера 103
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 104: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,4 мин
105 i) рацемат
106 i) рацемат
107 i) энантиомер соединения из примера 108
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 107: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,4 мин;
относительная конфигурация заместителей в циклобутановом кольце – как у транс-изомера
108 i) энантиомер соединения из примера 107
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 108: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
109 i) энантиомер соединения из примера 110
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 109: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин
110 i) энантиомер соединения из примера 109
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 110: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,3 мин
111 i) энантиомер соединения из примера 112
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 111: 86,6% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин
112 i) энантиомер соединения из примера 111
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 112: 98,8% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
113 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
114 i) рацемат
115 i) энантиомер соединения из примера 116
ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 115: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин;
условия при анализе соединения из примера 115: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин
116 i) энантиомер соединения из примера 115
ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 116: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин;
условия при анализе соединения из примера 116: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин;
[α]D25 = +106,1° (c = 1,00, MeOH)
117 i) энантиомер соединения из примера 118
ii) получали путем гидролиза этилового эфира из примера 117;
условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин
118 i) энантиомер соединения из примера 117
ii) синтезировали путем гидролиза этилового эфира из примера 118;
условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин
119 i) энантиомер соединения из примера 120
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 119: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин
120 i) энантиомер соединения из примера 119
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 120: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин
121 i) энантиомер соединения из примера 122
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 121: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
122 i) энантиомер соединения из примера 121
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 122: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,8 мин
123 i) энантиомер соединения из примера 124
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 123: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
124 i) энантиомер соединения из примера 123
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 124: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
125 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
126 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
127 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
128 i) энантиомер соединения из примера 129
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
129 i) энантиомер соединения из примера 128
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин
130 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
131 i) энантиомер соединения из примера 132
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 131: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
132 i) энантиомер соединения из примера 131
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 132: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
133 i) энантиомер соединения из примера 134
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 133: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
134 i) энантиомер соединения из примера 133
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 134: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин
135 i) энантиомер соединения из примера 136, получали путем восстановления этилового эфира из примера 133
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 135: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
136 i) энантиомер соединения из примера 135, получали путем восстановления этилового эфира из примера 134
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 136: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин
137 i) оптически активный продукт
ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин;
[α]D25 = +113,4° (c = 0,5, MeOH)
138 i) энантиомер соединения из примера 139
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 138: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
139 i) энантиомер соединения из примера 138
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 139: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
140 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
141 i) энантиомер соединения из примера 142
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 141: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин
142 i) энантиомер соединения из примера 141
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 142: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
143 i) энантиомер соединения из примера 144
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 143: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
144 i) энантиомер соединения из примера 143
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 144: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин
145 i) энантиомер соединения из примера 146
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 145: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
146 i) энантиомер соединения из примера 145
ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 146: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин
147 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
148 i) энантиомер соединения из примера 149
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 148: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
149 i) энантиомер соединения из примера 148
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 149: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
150 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
151 i) оптически активный продукт
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 151: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,1 мин среди фракций со временем удержания 4,2 мин и 6,1 мин
152 i) оптически активный продукт
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 152: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
153 i) оптически активный продукт
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 153: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
154 i) оптически активный продукт
ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,1 мин;
[α]D25 = +141,2° (c = 0,05, MeOH)
155 i) энантиомер соединения из примера 156, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 148 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 148)
156 i) энантиомер соединения из примера 155, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 149 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 149)
157 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
158 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
159 i) оптически активный продукт
ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,2 мин;
[α]D25 = +87,5° (c = 0,25, MeOH)
160 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
161 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
162 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
163 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
164 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
165 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
166 i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры
ii) этиловый эфир из примера 166 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин);
соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 3,8 мин)
167 i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры
ii) этиловый эфир из примера 167 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин);
соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 4,6 мин)
168 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
169 i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 169:хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
170 i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 170: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин
171 i) оптически активный продукт
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 171: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,6 мин среди фракций со временем удержания 4,8 мин и 6,6 мин
172 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
173 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
174 i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера
ii) условия при анализе этилового эфира из примера 174: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,5 мин
175 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
176 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
177 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
178 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
179 i) смесь диастереомеров: 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((S)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты и 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((R)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
180 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
181 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
182 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
183 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
184 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
185 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
186 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) Na-соль из примера 77
187 i) рацемат
188 i) рацемат
189 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)

Таблица 2

Пример Химическая структурная формула Структурная информация
190 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
191 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,7 мин
192 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
193 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
194 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
195 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
196 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
197 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 197: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин
198 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
199 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 199: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин
200 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 200: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
201 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
202 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
203 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
204 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
205 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
ii) условия при анализе метилового эфира из примера 205: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,8 мин
206 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
207 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
208 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
209 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
210 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
211 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
212 i) энантиомер соединения из примера 213
ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин
213 i) энантиомер соединения из примера 212
ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,3 мин
214 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
215 i) смесь двух диастереомеров
216 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
217 i) смесь двух диастереомеров
218 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
219 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
220 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
221 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
222 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
223 i) смесь двух диастереомеров
224 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
225 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
226 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
227 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
228 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
229 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
230 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
231 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
232 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 его диастереомеры
233 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 – его диастереомеры
234 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
235 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
236 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
237 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
238 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
239 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
240 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
241 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
242 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера
243 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера
244 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
245 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
246 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
247 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
248 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
249 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
250 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
251 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
252 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
253 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
254 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера
ii) оптическая чистота соединения из примера 254: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин
255 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера
ii) оптическая чистота соединения из примера 255: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 13,2 мин
i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена) соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера
ii) оптическая чистота соединения из примера 256: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,7 мин
257 i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера
ii) оптическая чистота соединения из примера 257: >99% ee условия при анализе: JAIGEL ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,0 мин
258 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
259 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
260 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
261 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
262 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
263 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
264 i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
265 <