Соединения дигидропиримидин-2-она и их медицинское применение

Изобретение относится к конкретным производным дигидропиримидин-2-она, указанным в п.1 формулы изобретения, их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, лекарственному средству, способу ингибирования RORγ, способу лечения заболеваний и применению. Технический результат – производные дигидропиримидин-2-она, обладающие ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), применяемые для лечения заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных, аллергических, метаболических заболеваний, сухости глаз и фиброза. 8 н. и 26 з.п. ф-лы, 6 табл., 360 пр.

 

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение касается соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ), содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.

Уровень техники

RORγ является ядерным рецептором, который важен для дифференцировки и активации клеток Th17. Также известен RORγt как сплайс-вариант RORγ (непатентная литература 1). RORγ и RORγt различаются только своими N-концевыми доменами и имеют одинаковые лиганд-связывающие домены и ДНК-связывающие домены. Сообщалось, что RORγ экспрессируется и в других тканях, помимо клеток Th17 (непатентная ссылка 1).

Путем ингибирования RORγ можно ингибировать дифференцировку и активацию клеток Th17. IL-17, вырабатываемый в клетках Th17, участвует в индукции различных хемокинов, цитокинов, металлопротеаз и других медиаторов воспаления, а также миграции нейтрофилов, поэтому ингибирование IL-17 может привести к ингибированию такой индукции и миграции (непатентные ссылки 2 и 3).

RORγ в жировых тканях связан с регуляцией адипогенеза, а при ингибировании RORγ может улучшаться резистентность к инсулину (непатентная ссылка 4).

Известно, что клетки Th17 участвуют в таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакции трансплантат против хозяина; аллергических заболеваниях; сухости глаз; и фиброзах типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза. Известно, что жировые ткани участвуют в метаболических заболеваниях.

При ревматоидном артрите, к примеру, отмечалось, что введение антител против IL-17 может уменьшить опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите (непатентная ссылка 5). Более того, отмечалось, что опухание и разрушение суставов при вызванном коллагеном артрите может улучшаться в экспериментах на мышах с дефицитом IL-17 (непатентная ссылка 6).

При псориазе отмечалось, что в клиническом испытании введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении псориаза (непатентная ссылка 7). Антитела против IL-17 уже выпущены на рынок для применения при псориазе (непатентная ссылка 8).

При воспалительных заболеваниях кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, на модели колита, индуцированного адаптивным переносом Т-клеток, адаптивный перенос Т-клеток, полученных из мышей RORγ-KO, не ведет к повышению IL-17 в слизистой, тем самым может подавляться возникновение колита (непатентная ссылка 9).

При рассеянном склерозе заболевание у мышей на экспериментальной модели аутоиммунного энцефаломиелита, которая является моделью рассеянного склероза на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 10).

При системной красной волчанке отмечалось, что возникновение нефрита на модели GBM, которая является моделью гломерулонефрита на животных, может подавляться у мышей RORγt-KO (непатентная ссылка 11). Также может подавляться нефрит, связанный с SLE (непатентная ссылка 12).

При анкилозирующем спондилите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении анкилозирующего спондилита (непатентная ссылка 13).

При увеите отмечалось, что введение антител против IL-17 оказалось эффективным при лечении увеита, связанного с болезнью Бехчета, саркоидозом и болезнью Харада (непатентная ссылка 7).

При ревматической полимиалгии сейчас проверяется эффективность антител против IL-17 при лечении ревматической полимиалгии в клиническом испытании.

При диабете I типа заболевание у мышей NOD, которые являются моделью диабета I типа, может подавляться при введении антител против IL-17 (непатентная ссылка 14).

При реакции “трансплантат против хозяина” на мышиной модели трансплантации отмечалось, что выживаемость и отторжение у реципиента улучшаются при трансфекции клеток, полученных от мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 19).

При аллергических заболеваниях типа астмы, на модели сенсибилизации OVA, у мышей RORγ-KO проявляется ослабление эозинофильного воспаления легких, снижение количества лимфоцитов CD4+ и снижение уровня цитокинов/хемокинов Th2, то есть у мышей RORγ-KO могут подавляться аллергические реакции (непатентная ссылка 15).

При сухости глаз отмечалось, что на модели сухости глаз у животных повышается количество клеток Th17, а эффективность антител против IL-17 у больных сухостью глаз сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 16).

При фиброзе, на модели вызванного блеомицином фиброза легких, которая является моделью фиброза легких на животных, введение антител против IL-17 может подавлять воспаление и фиброз в легких и может повышать выживаемость животных (непатентная ссылка 17).

При первичном билиарном циррозе отмечалось, что количество клеток Th17 в зоне поражения у пациента с первичным билиарным циррозом возрастает, а эффективность антител к IL-23, который активирует клетки Th17, сейчас проверяется в клиническом испытании (непатентная ссылка 18).

При метаболических заболеваниях устойчивость к инсулину, которая возникает при кормлении диетой с высоким содержанием жира, может подавляться у мышей RORγ-KO (непатентная ссылка 4).

На основании этих данных полагаем, что антагонисты RORγ будут применимы для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Список непатентной литературы

[Непатентная ссылка 1] Anton. 2009 NRS 7, 1-32.

[Непатентная ссылка 2] Koenders et al. 2006 Ann Rheum Dis 65 (Suppl III), iii29-iii33.

[Непатентная ссылка 3] Carsten et al. 2007 J Allergy Clin Immunol 120, 247-54.

[Непатентная ссылка 4] Bettina et al. 2011 EMBO Mol Med 3, 1-15.

[Непатентная ссылка 5] Hilde et al. 2009 Arthritis Research & Therapy 11: R122.

[Непатентная ссылка 6] Susumu et al. 2003 J. Immnol 171, 6173-6177.

[Непатентная ссылка 7] Wolfgang et al. 2010 Sci Transl Med 2, 52ra72.

[Непатентная ссылка 8] Sanford et al. Drugs (2015) 75: 329-338.

[Непатентная ссылка 9] Moritz et al. 2009 Gastroenterology 136, 257-67.

[Непатентная ссылка 10] Ivaylo et al. 2006 Cell 126, 1121-1133.

[Непатентная ссылка 11] Oliver et al. 2011 J Am Soc Nephrol 22: 472-483.

[Непатентная ссылка 12] Jose et al. 2010 Curr Opin Rheumatol 22, 499-503.

[Непатентная ссылка 13] Dominique et al. Lancet 2013, 382(9906): 1705.

[Непатентная ссылка 14] Juliet et al. 2009 Diabetes 58: 1302-1311.

[Непатентная ссылка 15] Stephen et al. 2007 J. Immnol 178, 3208-18.

[Непатентная ссылка 16] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01250171.

[Непатентная ссылка 17] Su et al. 2011 J. Immnol 187.

[Непатентная ссылка 18] ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01389973.

[Непатентная ссылка 19] Fulton LM et al. 2012 J.Immunol 15, 189(4): 1765-1772.

Cущность изобретения

Целью настоящего изобретения является получение соединений дигидропиримидин-2-она либо их фармацевтически приемлемых солей, которые обладают ингибирующим действием против RORγ, содержащих их фармацевтических композиций и их медицинского применения.

В частности, настоящее изобретение касается соединений, которые ингибируют дифференцировку и активацию хелперных T-клеток 17 (Th17) посредством ингибирующего действия на родственные ретиноидным орфанные гамма-рецепторы (RORγ) и ингибируют продукцию интерлейкина-17 (IL-17).

Настоящее изобретение также направлено на получение средства для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Авторы настоящего изобретения обнаружили соединения дигидропиримидин-2-она, которые являются антагонистами RORγ, и тем самым совершили настоящее изобретение.

Итак, настоящее изобретение включает следующие воплощения.

[01] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:

,

где: R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_3-8-алкил, замещенный одним гидрокси,

(3) C_4-8-алкил, замещенный одним галогеном,

(4) C_4-8-алкенил,

(5) C_4-8-алкинил,

(6) C_3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(7) C_1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

(8) C_3-6-алкокси,

(9) C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(10) C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2,

(11) C_4-6-циклоалкил,

(12) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

(13) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-4-алкилами,

(14) спиро-C_6-11-циклоалкил,

(15) C_1-3-алкоксикарбонил,

(16) C_3-6-алкилсульфанил,

(17) C_3-6-алкилсульфинил,

(18) C_3-6-алкилсульфонил,

(19) C_3-6-циклоалкилсульфанил,

(20) C_3-6-циклоалкилсульфинил,

(21) C_3-6-циклоалкилсульфонил,

(22) циклобутилиденметил,

(23) циклопентилиденметил,

(24) циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-3-алкилами,

(25) тетрагидропиран-4-илиденметил,

(26) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

(27) C_5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами;

группа X^a1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

(b) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(c) фенил,

(d) C_2-4-алкокси,

(e) триметилсилил,

(f) карбокси или

(g) тетрагидропиран-4-ил;

группа X^a2 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C_1-4-алкокси;

R² означает:

(1) галоген,

(2) C_1-6-алкил,

(3) C_1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом, или

(4) трифторметил;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R² может отличаться друг от друга;

или же R¹ и R² вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C_1-6-алкилами;

R³ означает:

(1) -Y^b-COO-R³⁰,

(2) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкокси,

(4) C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкилсульфонилом,

(5) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

(6)

(7)

(8) фенил,

(9)

или

(10) C_2-3-алкенил;

Y^b означает:

(a) C_1-6-алкилен,

(b) C_3-6-циклоалкилен,

(c) фенилен,

(d) пиридиндиил или

(e)

;

R³⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

группа X^b означает:

(a) галоген,

(b) C_1-6-алкил,

(c) C_1-3-алкил, замещенный одним гидрокси,

(d) C_1-3-алкил, замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(e) C_1-3-алкокси;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

R⁵ означает:

(1) -Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) водород,

(3) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси,

(4) C_1-4-алкил, замещенный одним амидом,

(5) C_1-3-алкил, замещенный одним C_3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,

(6) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом,

(7) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним C_1-3-алкокси,

(8) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним C_1-3-алкокси-C_1-3-алкилом,

(9) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(10) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-3-алкилами,

(11) тетрагидропиран-4-ил или

(12) пиридин-4-ил;

Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH₂-CH₂-O-CH₂ или

(c) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Y^c1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C_5-8-циклоалкилен,

(h)

(i)

(j) спиро[3.3]гептандиил,

(k) пирролидиндиил,

(l) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,

(m) пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилкарбонилом,

(n) пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилсульфонилом,

(o) пиридиндиил,

(p) изоксазолдиил или

(q) пиразолдиил, замещенный одним C_1-3-алкилом;

R⁵⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает (b) фенилен, (c) фенилен, замещенный одним галогеном, (d) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкилом, (e) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкокси, или (f) фенилен, замещенный одним трифторметилом, то R⁶ означает метил; и

R³ или R⁵ либо оба они содержат "-COO-".

[02] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R³ означает:

(1) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкокси,

(3) C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкилсульфонилом,

(4) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

(5)

(6)

(7) фенил,

(8)

или

(9) C_2-3-алкенил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[03] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R⁵ означает:

(1) водород,

(2) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси,

(3) C_1-4-алкил, замещенный одним амидом,

(4) C_1-3-алкил, замещенный одним C_3-6-циклоалкилом, замещенным двумя одинаковыми или разными галогенами,

(5) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом,

(6) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним C_1-3-алкокси,

(7) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним C_1-3-алкокси-C_1-3-алкилом,

(8) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными галогенами,

(9) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-3-алкилами,

(10) тетрагидропиран-4-ил или

(11) пиридин-4-ил; а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[04] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены в [01].

[05] Соединения по любому из [01]–[04], при этом R⁶ означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[06] Соединения по любому из [01]–[05], при этом R⁴ означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[07] Соединения по любому из [01]–[06], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[08] Соединения по любому из [01]–[07], при этом R² означает галоген или трифторметил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[09] Соединения по любому из [01], [02], [04]–[07] или [08], при этом Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен или

(b) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0 или 1;

w – целое число 0 или 1;

Y^c1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C_5-8-циклоалкилен,

(h) пиридиндиил или

(i) пиразолдиил, замещенный одним C_1-3-алкилом; и

R³ означает:

(1) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4 алкокси, или

(3) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b; либо их фармацевтически приемлемые соли.

[10] Соединения по [02], при этом R⁵⁰ означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[11] Соединения по [01], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения по любой из формул от [IV-B-A] до [IV-B-N], либо их фармацевтически приемлемые соли:

где: R^3h означает водород или метил;

R^3w означает метил или фтор;

n^x – целое число 0 или 2;

n^w – целое число 0, 1, 2 или 3;

R³ означает:

C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкокси, или

C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b;

R^5B означает водород, галоген, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси или трифторметил; а

другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

[12] Соединения по [01], выбранные из группы, состоящей из следующих формул, либо их фармацевтически приемлемые соли:

[13] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[14] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[15] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли.

[16] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[17] Средства по [16], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[18] Средства по [15], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[19] Средства по [18], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[20] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[21] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01]–[12] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[22] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[23] Способ по [22], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[24] Способ по [21], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[25] Способ по [24], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[26] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.

[27] Применение соединений по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[28] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[29] Применение по [28], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

[30] Применение по [27], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[31] Применение по [30], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[32] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.

[33] Соединения по любому из [01]–[12] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[34] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[35] Соединения по [34], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[36] Соединения по [33], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[37] Соединения по [36], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.

Соединения дигидропиримидин-2-она и их фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению применимы в качестве средств для профилактики или лечения таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухости глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Осуществление изобретения

Определения используемых терминов

“Галоген” означает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительным “галогеном” является фтор или хлор.

“Алкил” означает прямую или разветвленную насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C_1-3-алкил”, “C_1-4-алкил”, “C_1-5-алкил”, “C_1-6-алкил”, “C_4-6-алкил”, “C_4-8-алкил” и “C_5-8-алкил”, что означает алкил с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 1-5 атомами углерода, 1-6 атомами углерода, 4-6 атомами углерода, 4-8 атомами углерода или 5-8 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C_1-3-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил и изопропил. Предпочтительным “C_1-3-алкилом” является метил.

Типичные примеры “C_1-4-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и 1-метилпропил. Предпочтительным “C_1-4-алкилом” является метил или этил.

Типичные примеры “C_1-5-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил и 1-этилпропил. Предпочтительным “C_1-5-алкилом” является метил.

Типичные примеры “C_1-6-алкила” включают, к примеру, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным “C_1-6-алкилом” является метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, изопентил, неопентил, 1-метилпропил или 1,1-диметилбутил.

Типичные примеры “C_4-6-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил. Предпочтительным является изобутил или изопентил.

Типичные примеры “C_4-8-алкила” включают, к примеру, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

Типичные примеры “C_5-8-алкила” включают, к примеру, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Предпочтительным является пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

“C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C_1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C_1-6-алкил”.

“C_1-3-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, гидроксиметил.

“C_5-8-алкил, замещенный одним гидрокси” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одной гидроксигруппой. В частности, это включает, к примеру, 3,3-диметил-3-гидроксипропил, 3,3-диметил-2-гидроксибутил и 3,3-диметил-4-гидроксибутил.

“C_5-8-алкил, замещенный одним галогеном” означает “алкил” с 5-8 атомами углерода, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 3-фтор-3-метилбутил.

“C_3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом” означает “алкил” с 3-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 4,4,4-трифторбутил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.

“Алкенил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С_2-3-алкенил” и “С_4-8-алкенил”, причем “С_2-3-алкенил” означает алкенил с 2-3 атомами углерода, а “C_4-8-алкенил” означает алкенил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “C_4-8-алкенилом” является “C_4-6-алкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C_2-3-алкенила” включают, к примеру, этенил и изопропенил. Предпочтительным является изопропенил.

Типичные примеры “C_4-8-алкенила” включают, к примеру, 2-метилпроп-1-енил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Предпочтительным является 2-метилпроп-1-енил или 3,3-диметил-бут-1-енил.

“Алкинил” означает прямую или разветвленную ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими тройными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “С_4-8-алкинил”, что означает алкинил с 4-8 атомами углерода. Предпочтительным “С_4-8-алкинилом” является “C_4-6-алкинил” с одной тройной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C_4-8-алкинила” включают, к примеру, 3,3-диметил-бут-1-инил, 3-метил-бут-1-инил и 3-этил-пент-1-инил. Предпочтительным является 3,3-диметил-бут-1-инил.

“Алкокси” означает группу, в которой насыщенная углеводородная группа с прямой или разветвленной цепью присоединена к атому кислорода, и включает, к примеру, “C_1-3-алкокси”, “C_1-4-алкокси”, “С_2-4-алкокси”, “C_3-6-алкокси” и “C_2-7-алкокси”, что означает алкокси с 1-3 атомами углерода, 1-4 атомами углерода, 2-4 атома углерода, 3-6 атомами углерода и 2-7 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C_1-3-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси и изопропокси. Предпочтительным является метокси или этокси.

Типичные примеры “C_1-4-алкокси” включают, к примеру, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является метокси.

Типичные примеры “C_2-4-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.

Типичные примеры “C_3-6-алкокси” включают, к примеру, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.

Типичные примеры “C_2-7-алкокси” включают, к примеру, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси и трет-бутокси. Предпочтительным является изопропокси или трет-бутокси.

“C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом” означает “алкокси” с 2-7 атомами углерода, замещенный в любом положении одним “трифторметилом”. Типичные примеры их включают, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси, 4,4,4-трифторбутокси, 5,5,5-трифторпентилокси, 6,6,6-трифторгексилокси, 7,7,7-трифторгептилокси и 8,8,8-трифтороктилокси. Предпочтительным является, к примеру, 3,3,3-трифторпропокси.

“C_1-3-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси” означает “алкил” с 1-3 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, метоксиметил.

“C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним C_1-4-алкокси” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C_1-4-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксиэтил, 1-метил-2-метоксиэтил, 2-метоксипропил, 4-метокси-2,2-диметилбутил и 3-трет-бутоксипропил.

“Циклоалкил” означает моноциклическую насыщенную углеводородную группу и включает, к примеру, “C_3-6-циклоалкил” и “C_4-6-циклоалкил”, что означает циклоалкил с 3-6 атомами углерода и 4-6 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C_3-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Типичные примеры “C_4-6-циклоалкила” включают, к примеру, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

“C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 3-метоксициклобутил.

“C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси-C_1-3-алкилом” означает “циклоалкил” с 3-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкокси-C_1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метоксиметилциклопропил и 3-метоксиметилциклобутил.

“Циклоалкенил” означает моноциклическую ненасыщенную углеводородную группу с одной или несколькими двойными связями между атомами углерода и включает, к примеру, “C_5-6-циклоалкенил”, что означает циклоалкенил с 5-6 атомами углерода.

Предпочтительным “C_5-6-циклоалкенилом” является “C_5-6-циклоалкенил” с одной двойной связью между атомами углерода.

Типичные примеры “C_5-6-циклоалкенила” включают, к примеру, циклопентенил и циклогексенил. Предпочтительным является циклопент-1-енил или циклогекс-1-енил.

“Спироциклоалкил” означает циклическую насыщенную углеводородную группу с одним спироатомом и включает, к примеру, “спиро-C_6-11-циклоалкил”, что означает спироциклоалкил с одним спироатомом и 6-11 атомами углерода.

Типичные примеры “спиро-C_6-11-циклоалкила” включают, к примеру, спиро[3,3]гептил, спиро[4,4]нонил и спиро[5,5]ундецил. Предпочтительным является спиро[3,3]гептил.

“Алкилкарбонил” означает присоединенный к “алкилу” карбонил и включает “C_1-3-алкилкарбонил”.

Типичные примеры “C_1-3-алкилкарбонила” включают карбонил, присоединенный к “C_1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилкарбонил.

“Алкилсульфанил” означает присоединенный к “алкилу” сульфанил и включает “C_4-6-алкилсульфанил”.

Типичные примеры “C_4-6-алкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C_4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфанил или изопентилсульфанил.

“Алкилсульфинил” означает присоединенный к “алкилу” сульфинил и включает “C_4-6-алкилсульфинил”.

Типичные примеры “C_4-6-алкилсульфинила” включают сульфинил, присоединенный к “C_4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфинил или изопентилсульфинил.

“Алкилсульфонил” означает присоединенный к “алкилу” сульфонил и включает “C_1-3-алкилсульфонил”, “C_1-4-алкилсульфонил” и “C_4-6-алкилсульфонил”.

Типичные примеры “C_1-3-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C_1-3-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.

Типичные примеры “C_1-4-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C_1-4-алкилу”. Предпочтительным является метилсульфонил.

Типичные примеры “C_4-6-алкилсульфонила” включают сульфонил, присоединенный к “C_4-6-алкилу”. Предпочтительным является изобутилсульфонил или изопентилсульфонил.

“C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним C_1-4-алкилсульфонилом” означает “алкил” с 1-6 атомами углерода, замещенный в любом положении одним C_1-4-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилсульфонилэтил.

“Алкоксикарбонил” означает присоединенный к “алкокси” карбонил и включает, к примеру, “C_1-3 алкоксикарбонил”.

Типичные примеры “C_1-3-алкоксикарбонила” включают, к примеру, метоксикарбонил, этоксикарбонил и пропоксикарбонил. Предпочтительным является этоксикарбонил.

“Циклоалкилсульфанил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфанил и включает “C_3-6 циклоалкилсульфанил”.

Типичные примеры “C_3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфанил, присоединенный к “C_3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфанил.

“Циклоалкилсульфинил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфинил и включает “C_3-6-циклоалкилсульфинил”.

Типичные примеры “C_3-6-циклоалкилсульфинила” включают, к примеру, сульфинил, присоединенный к “C_3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфинил.

“Циклоалкилсульфонил” означает присоединенный к “циклоалкилу” сульфонил и включает “C_3-6-циклоалкилсульфонил”.

Типичные примеры “C_3-6-циклоалкилсульфанила” включают сульфонил, присоединенный к “C_3-6-циклоалкилу”. Предпочтительным является циклопентилсульфонил.

“Алкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из прямого или разветвленного насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C_1-3-алкилен” и
“C_1-6-алкилен”, что означает алкилен с 1-3 атомами углерода и 1-6 атомами углерода, соответственно.

Типичные примеры “C_1-3-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен и -(CH₃)₂-. Предпочтительным является метилен или этилен.

Типичные примеры “C_1-6-алкилена” включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, пентилен, гексилен, -C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₃-C(CH₃)₂- и -(CH₂)₂-C(CH₃)₂-. Предпочтительным является метилен, этилен, триметилен, бутилен, -C(CH₃)₂-, -C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₂-CH(CH₃)-, -CH₂-C(CH₃)₂-CH₂-, -(CH₂)₃-C(CH₃)₂- или -(CH₂)₂-C(CH₃)₂-.

“C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси” означает “C_1-6-алкилен, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C_1-6-алкилен”.

“Циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из моноциклического насыщенного углеводорода, и включает, к примеру, “C_3-6-циклоалкилен”, что значит циклоалкилен с 3-6 атомами углерода.

Типичные примеры “C_3-6-циклоалкилена” включают, к примеру, циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен и циклогексилен. Предпочтительным “C_3-6-циклоалкиленом” является “C_4-6-циклоалкилен”.

“Сшитый циклоалкилен” означает двухвалентную группу, происходящую из полициклического насыщенного углеводорода с поперечно-сшитой структурой атомов углерода, и включает, к примеру, “сшитый C_5-8-циклоалкилен”, что означает сшитый циклоалкилен с 5 до 8 атомов углерода.

Типичные примеры “сшитого C_5-8-циклоалкилена” включают, к примеру, бицикло[1.1.1]пентилен, бицикло[2.1.1]гексилен, бицикло[2.2.1]гептилен и бицикло[2.2.2]октилен. Предпочтительным “сшитым C_5-8-циклоалкиленом” является “сшитый C_5-6циклоалкилен”, в частности, бицикло[1.1.1]пентилен или бицикло[2.1.1]гексилен.

“Фенилен, замещенный одним галогеном” означает фенилен, замещенный в любом положении одним галогеном. В частности, это включает, к примеру, 2-фторфенилен и 4-фторфенилен.

“Фенилен, замещенный одним C_1-3-алкилом” означает фенилен замещенный в любом положении одним C_1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 2-метилфенилен и 3-метилфенилен.

“Фенилен, замещенный одним C_1-3-алкокси” означает фенилен, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкокси. В частности, это включает, к примеру, 2-метоксифенилен и 3-метоксифенилен.

“Фенилен, замещенный одним трифторметилом” означает фенилен, замещенный в любом положении одним трифторметилом. В частности, это включает, к примеру, 3-трифторфенилен.

“Пирролидиндиил, замещенный одним карбокси” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним карбокси. В частности, это включает, к примеру, 3-карбоксипирролидин-1,4-диил.

“Пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилкарбонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкилкарбонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилкарбонилпирролидин-3,4-диил.

“Пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилсульфонилом” означает пирролидиндиил, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкилсульфонилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилсульфонилпирролидин-3,4-диил.

“Пиразолдиил, замещенный одним C_1-3-алкилом” означает пиразолдиил, замещенный в любом положении одним C_1-3-алкилом. В частности, это включает, к примеру, 1-метилпиразол-3,5-диил.

Ниже приводятся воплощения каждой из групп в вышеприведенных формулах.

Предпочтительным “C_4-8-алкилом” в R¹, в частности, является бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, 1-метилпропил, пентил, изопентил, неопентил, 1,2-диметилпропил, 1-этилпропил, гексил, 2,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, гептил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил, октил и 2-пропилпентил. Более предпочтительным является бутил, изобутил, пентил, изопентил, 3,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 4,4-диметилпентил, 1-метил-3,3-диметилбутил или 2-пропилпентил.

Предпочтительным “C_4-8-алкенилом” в R¹ является “C_4-6-алкенил”, в частности, 2-метилпропенил, 3,3-диметил-бут-1-енил и 3-метил-бут-2-енил. Более предпочтительным является 2-метилпропенил или 3,3-диметил-бут-1-енил.

Предпочтительным “C_4-8-алкинилом” в R¹ является “C_4-6-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил и 3-метил-бут-1-инил. Предпочтительным является “C₆-алкинил”, в частности, 3,3-диметил-бут-1-инил.

Предпочтительным “C_3-7-алкилом, замещенным одним трифторметилом” в R¹ является “C_3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 4,4,4-трифторбутил, 5,5,5-трифторпентил, 6,6,6-трифторгексил и 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил. Более предпочтительным является 4,4,4-трифторбутил или 4,4,4-трифтор-3,3-диметилбутил.

Предпочтительным “C_1-4-алкилом” в “C_1-4-алкиле, замещенном одним заместителем, выбранным из групп X^a1” в R¹ является “C_1-2-алкил”, в частности, метил или этил.

Предпочтительным “C_3-6-алкокси” в R¹ является “C_4-6-алкокси”, в частности, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси, метоксипентилокси, 2-метилбутокси, 1,1-диметилпропокси, неопентилокси, 3,3-диметилбутокси, 1-этилпропокси и гексилокси. Более предпочтительным является изобутокси, изопентилокси, неопентилокси или 3,3-диметилбутокси.

Предпочтительным “C_2-7-алкокси, замещенным одним трифторметилом” в R¹ является “C₂-алкокси, замещенный одним трифторметилом”, в частности, 3,3,3-трифторпропокси.

Предпочтительным “C_1-3-алкокси” в “C_1-3-алкокси, замещенном одним заместителем, выбранным из групп X^a2” в R¹ является “C_1-2-алкокси”, в частности, метокси или этокси.

Предпочтительным “C_4-6-циклоалкилом” в R¹ является, в частности, циклобутил, циклопентил или циклогексил.

Предпочтительным “C_3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним или двумя C_1-4-алкилами” в R¹ является “C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-4-алкилами”, более предпочтительно это “циклопропил или циклогексил, замещенный одним или двумя метилами, изопропилами или трет-бутилами”. В частности, это 2-изопропилциклопропил, 2-трет-бутилциклопропил или 3,3-диметилциклогексил.

Предпочтительным “C_5-6-циклоалкенилом, необязательно замещенным одним или двумя C_1-4-алкилами” в R¹ является “C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный двумя одинаковыми или разными C_1-4-алкилами”, более предпочтительно это “1-циклопентенил или 1-циклогексенил, необязательно замещенный двумя метилами”. В частности, это 1-циклопентенил, 1-циклогексенил, 3,3-диметилцикло-1-енил или 4,4-диметилцикло-1-енил.

Предпочтительным “спиро-C_6-11-циклоалкилом” в R¹ является “спиро-C_6-8-циклоалкил”, более предпочтительно “спиро-C₇-циклоалкил”. В частности, это спиро[3.3]гептил.

Предпочтительным “C_1-3-алкоксикарбонилом” в R¹ является “C_1-2-алкоксикарбонил”, более предпочтительно этоксикарбонил.

Предпочтительным “галогеном” в R² является фтор или хлор.

Предпочтительным “C_1-6-алкилом” в R² является “C_1-2-алкил”, более предпочтительно метил.

Предпочтительным “C_1-3-алкокси, необязательно замещенным фенилом” в R² является “C_1-2-алкокси, необязательно замещенный фенилом”, более предпочтительно бензилокси.

Предпочтительно “n” означает целое число от 0 до 2. В формуле [I] следующая частная структура:

включает следующие воплощения:

.

Более предпочтительно “n” означает целое число 1 или 2. В формуле [I] следующая частная структура:

включает следующие воплощения:

.

В вышеприведенных воплощениях, когда R² означает галоген, представлены следующие группировки:

.

Вышеуказанная структура также включает следующие воплощения:

.

Вариант “R¹ и R² вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, могут образовывать инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C_1-6-алкилами” включает, когда “n” означает 1, следующие воплощения:

Предпочтительным “-Y^b-COO-R³⁰” в R³ является -(C_3-5-алкилен)-COOH или -C₄-циклоалкилен-COOH, в частности, -C(CH₃)₂-COOH, -C(CH₃)₂-CH₂-COOH, -C(CH₃)₂-(CH₂)₂-COOH или -циклобутилен-COOH.

“C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси” в R³ означает “C_1-6-алкил, замещенный одним гидрокси” либо “незамещенный C_1-6-алкил”. Предпочтительным “C_1-6-алкилом, замещенным одним гидрокси” является “C₆-алкил, замещенный одним гидрокси”. Типичные примеры “C_1-6-алкила, необязательно замещенного одним гидрокси” включают метил, этил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1-метилпропил, изопентил, неопентил или 4-гидрокси-1,1-диметилбутил.

Предпочтительным “C_3-6-циклоалкилом, необязательно замещенным одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b” в R³ является “C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из фтора и метила”, в частности, циклопропил, циклобутил, 1-метилциклопропил, 3,3-дифторциклобутил или циклогексил.

Одним из предпочтительных воплощений R³ является -Y^b-COO-R³⁰, включая любые из следующих структур:

.

Другим предпочтительным воплощением R³ является -Y^b-COO-R³⁰, где Y^b означает , при этом одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру:

Предпочтительно R⁴ означает водород.

Типичные примеры “C_1-6-алкилена, необязательно замещенного одним гидрокси” в Y^c в “-Y^c-COO-R⁵⁰” в R⁵ включают, к примеру, метилен, этилен, триметилен, бутилен, (CH₂)₂-CH(CH₃), CH(CH₃)-(CH₂)₂, (CH₂)₂-C(CH₃)₂, CH₂-C(CH₃)₂-CH₂, C(CH₃)₂-(CH₂)₂, (CH₂)₃-C(CH₃)₂ и (CH₂)₂-CH(OH).

Предпочтительно m означает целое число от 0 до 2, а w предпочтительно означает целое число от 0 до 1.

Предпочтительно “(CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w” в Y^c в “-Y^c-COO-R⁵⁰” в R⁵ означает Y^c1, Y^c1-CH₂, CH₂-Y^c1, CH₂-Y^c1-CH₂, (CH₂)₂-Y^c1 или (CH₂)₂-Y^c1-CH₂.

Предпочтительным “C_3-6-циклоалкиленом, необязательно замещенным одним C_1-3-алкилом” в Y^c1 является “циклопропилен, циклобутилен, циклопентилен или циклогексилен, необязательно замещенный одним метилом”.

Предпочтительным “сшитым C_5-8-циклоалкиленом” в Y^c1 является “сшитый C₅-циклоалкилен”, который, к примеру, имеет следующую структуру:

.

Когда Y^c1 означает

,

то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает варианты, имеющие следующие структуры в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R⁵⁰ предпочтительно означает водород или метил.

Когда Y^c1 означает “пиразолдиил, замещенный одним C_1-3-алкилом”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R⁵⁰ предпочтительно означает водород или метил.

Когда Y^c1 означает “изоксазолдиил”, то одно из предпочтительных воплощений формулы [I] включает вариант, имеющий следующую структуру в том случае, когда m равно 0 и w равно 0:

.

В этом случае R⁵⁰ предпочтительно означает водород или метил.

Предпочтительно “C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси” в R⁵ означает “C_1-3-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси”, более предпочтительно “этил или изопропил, необязательно замещенный одним метокси”. В частности, это метоксиэтил или изопропил.

Предпочтительно “C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом” в R⁵ означает “циклобутил, необязательно замещенный одним гидроксиметилом”. В частности, это циклобутил или 3-гидроксиметилциклобутил.

Одним предпочтительным воплощением R⁵ является -Y^c-COO-R⁵⁰, включая любые из следующих структур:

.

R⁶ предпочтительно означает метил.

В [01] выражение “когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил” означает такой вариант, в котором R⁶ означает метил, когда группировка R⁵ присоединяется к кольцу дигидропиримидина через фенилен. Типичные примеры включают следующий вариант:

.

В [01] выражение “R³ либо R⁵ или оба они содержат “-COO-” включает следующие варианты:

вариант, у которого, если R³ означает -Y^b-COO-R³⁰, то R⁵ означает:

(1) Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) водород,

(3) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(4) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом;

или же вариант, у которого, если R³ означает:

(1) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(2) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

(3)

или

(4)

,

то R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰.

Соединения формулы [I] включают любые соединения по следующим формулам [II], [III] или [VI]:

.

Одно из предпочтительных воплощений соединений формулы [I] включает соединения по следующим общим формулам.

Каждый символ в следующих формулах имеет такое же значение, как приведено выше в [01], если не указано иначе.

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых

R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_4-6-алкенил,

(3) C_4-6-алкинил,

(4) C_3-5-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(5) C_1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

(6) C_3-6-алкокси,

(7) C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(8) C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2,

(9) C_4-6-циклоалкил,

(10) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(11) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(12) спиро-C_6-8-циклоалкил или

(13) C_1-3-алкоксикарбонил;

группа X^a1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

(b) фенил,

(c) C_2-4-алкокси,

(d) триметилсилил;

группа X^a2 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C_1-4-алкокси;

R² означает:

(1) галоген,

(2) C_1-6-алкил или

(3) C_1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R² может отличаться друг от друга;

или же R¹ и R² вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C_1-6-алкилами;

R³ означает:

(1) -Y^b-COO-R³⁰,

(2) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

4)

или

(5)

;

Y^b означает:

(a) C_1-6-алкилен или (b) C_4-6-циклоалкилен;

R³⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

группа X^b означает:

(a) галоген или

(b) C_1-6-алкил;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

R⁵ означает:

(1) -Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) водород,

(3) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(4) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом;

Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH₂-CH₂-O-CH₂ или

(c) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Y^c1 означает:

(a) C_4-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C_5-8-циклоалкилен или

(d)

;

R⁵⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил; и

R³ или R⁵ либо оба они содержат "-COO-".

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [I], у которых

R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_4-6-алкенил,

(3) C₆-алкинил,

(4) трифторметил-C_3-5-алкил,

(5) C_1-2-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

(6) C_4-6-алкокси,

(7) трифторметил-C₂-алкокси,

(8) C_1-2-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2,

(9) C_4-6-циклоалкил,

(10) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(11) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(12) спиро-C_6-8-циклоалкил или

(13) этоксикарбонил;

группа X^a1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя метилами,

(b) фенил,

(c) C_3-4-алкокси или

(d) триметилсилил;

группа X^a2 означает:

(a) циклогексил,

(b) фенил или

(c) метокси;

R² означает:

(1) фтор или хлор,

(2) C_1-6-алкил или

(3) метокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R² может отличаться друг от друга;

или же R¹ и R² вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, необязательно замещенный двумя метилами;

R³ означает:

(1) -Y^b-COO-R³⁰,

(2) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

4)

или

(5)

;

Y^b означает:

(a) C_3-5-алкилен или (b) C₄-циклоалкилен;

R³⁰ означает водород;

группа X^b означает:

(a) фтор или

(b) метил;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

R⁵ означает:

(1) -Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) водород,

(3) C_2-3-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(4) C₄-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом;

Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH₂-CH₂-O-CH₂ или

(c) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Y^c1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним метилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C₅-циклоалкилен или

(d)

;

R⁵⁰ означает:

(a) водород или (b) метил;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (этилен)-Y^c1-(метилен), а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил; и

R³ или R⁵ либо оба они содержат "-COO-".

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [II]:

,

где: R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_3-6-алкокси или

(3) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами;

R² означает фтор или хлор;

n равно 1;

R³ означает C_1-6-алкил;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

Y^c означает C_1-6-алкилен;

R⁵⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-A], у которых R⁶ в формуле [II] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [II-B], у которых R⁴ в формуле [II] означает водород и R⁶ означает метил:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III]:

,

где: R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_3-6-алкокси или

(3) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами;

R² означает фтор или хлор;

n равно 1;

Y^b означает C_1-6-алкилен;

R³⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

R⁵ означает:

(1) водород,

(2) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(4) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-A], у которых R⁶ в формуле [III] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [III-B], у которых R⁴ в формуле [III] означает водород и R⁶ означает метил:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [IV]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-A], у которых R⁶ в формуле [IV] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-B], у которых R⁴ в формуле [IV] означает водород и R⁶ означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение составляют соединения по следующей формуле:

ю

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [IV-D], у которых R⁴ в формуле [IV] означает водород:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [E-IV]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-A], у которых R⁶ в формуле [E-IV] означает метил:

.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения формулы [E-IV-B], у которых R⁴ в формуле [E-IV-A] означает водород:

.

Особенно предпочтительное воплощение соединений формулы [E-IV] составляют соединения по следующей формуле:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [V]:

,

где: R^3a означает:

(1) водород или

(2) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C_1-3-алкоксикарбонила;

R^3b означает:

(1) водород или (2) C_1-6-алкил;

R^3c означает:

(1) водород или (2) C_1-6-алкил;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил; и

либо структура по формуле:

, либо R⁵ или оба они содержат "-COO-".

Другое воплощение соединений формулы [V] составляют следующие соединения:

,

где R^3a и R^3b вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, могут образовывать:

(1) кольцо C_3-6-циклоалкана, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, галогена, гидроксикарбонила и C_1-3-алкоксикарбонила;

(2) кольцо тетрагидропирана или

(3) кольцо 1-метансульфонилазетидина;

R^3c означает (1) водород или (2) C_1-6-алкил;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01], при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил; и

либо структура по формуле:

, либо R⁵ или оба они содержат "-COO-".

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [V] составляют соединения по следующим общим формулам:

.

Другое предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют соединения по следующей формуле [VI]:

.

Более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:

,

где: R^3h означает водород или метил;

R^3w означает метил или фтор;

n^x – целое число 0 или 2;

n^w – целое число 0, 1, 2 или 3;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] более предпочтительны такие соединения, у которых R² означает хлор или трифторметил.

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-D] еще более предпочтительны такие соединения, у которых:

Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, или

(b) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2; и

Y^c1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) фенилен, замещенный одним галогеном,

(d) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкилом,

(e) фенилен, замещенный одним C_1-3-алкокси,

(f) фенилен, замещенный одним трифторметилом,

(g) сшитый C_5-8-циклоалкилен,

(h) пирролидиндиил,

(i) пирролидиндиил, замещенный одним карбокси,

(j) пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилкарбонилом,

(k) пирролидиндиил, замещенный одним C_1-3-алкилсульфонилом, или

(l) пиридиндиил.

Еще более предпочтительны такие соединения по формулам [IV-B-A]–[IV-B-D], у которых Y^c означает C_1-6-алкилен, фенилен, сшитый C_5-8-циклоалкилен или пиридиндиил.

Другое более предпочтительное воплощение соединений формулы [I] составляют любые соединения по следующим формулам:

,

где: R³ означает C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

C_1-6-алкил, замещенный одним C_1-4-алкокси,

C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b;

R^5B означает водород, галоген, C_1-3-алкил, C_1-3-алкокси или трифторметил; и

другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] более предпочтительны такие соединения, у которых R¹ означает:

C_4-8-алкил,

C_3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

C_1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

C_3-6-алкокси,

C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2,

C_4-6-циклоалкил,

C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-4-алкилами,

циклогексилиденметил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-3-алкилами,

тетрагидропиран-4-илиденметил,

C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

C_5-6-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и

R² означает фтор, хлор или трифторметил.

В формулах [IV-B-A]–[IV-B-N] еще более предпочтительны такие соединения, у которых R¹ означает:

C_4-8-алкил,

C_3-7-алкил, необязательно замещенный одним трифторметилом,

C_1-5-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

C_3-6-алкокси,

C_4-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя одинаковыми или разными C_1-4-алкилами,

C₆-циклоалкил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами, или

C₆-циклоалкенил, замещенный одним или двумя одинаковыми галогенами; и

R² означает хлор или трифторметил.

В еще более предпочтительном воплощении формул [IV-B-A]–[IV-B-N] R¹ означает любой из следующих заместителей:

.

Другое воплощение настоящего изобретения также включает и следующие воплощения.

[01a] Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли:

,

где: R¹ означает:

(1) C_4-8-алкил,

(2) C_4-8-алкенил,

(3) C_4-8-алкинил,

(4) C_3-7-алкил, замещенный одним трифторметилом,

(5) C_1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1,

(6) C_3-6-алкокси,

(7) C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом,

(8) C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2,

(9) C_4-6-циклоалкил,

(10) C_3-6-циклоалкил, замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(11) C_5-6-циклоалкенил, необязательно замещенный одним или двумя C_1-4-алкилами,

(12) спиро-C_6-11-циклоалкил или

(13) C_1-3-алкоксикарбонил;

группа X^a1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными C_1-5-алкилами,

(b) фенил,

(c) C_2-4-алкокси или

(d) триметилсилил;

группа X^a2 означает:

(a) C_3-6-циклоалкил,

(b) фенил или

(c) C_1-4-алкокси;

R² означает:

(1) галоген,

(2) C_1-6-алкил или

(3) C_1-3-алкокси, необязательно замещенный фенилом;

n – целое число 0, 1 или 2 при условии, что когда n равно 2, то каждый R² может отличаться друг от друга;

или же R¹ и R² вместе с бензольным кольцом, к которому они присоединены, образуют инданил, причем инданил может быть замещен одним или двумя одинаковыми или разными C_1-6-алкилами;

R³ означает:

(1) -Y^b-COO-R³⁰,

(2) C_1-6-алкил, необязательно замещенный одним гидрокси,

(3) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b,

(4)

или

(5)

;

Y^b означает:

(a) C_1-6-алкилен или (b) C_3-6-циклоалкилен;

R³⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

группа X^b означает:

(a) галоген или (b) C_1-6-алкил;

R⁴ означает:

(1) водород или (2) метил;

R⁵ означает:

(1) -Y^c-COO-R⁵⁰,

(2) водород,

(3) C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или

(4) C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним гидрокси-C_1-4-алкилом;

Y^c означает:

(a) C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси,

(b) CH₂-CH₂-O-CH₂ или

(c) (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Y^c1 означает:

(a) C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом,

(b) фенилен,

(c) сшитый C_5-8-циклоалкилен или

(d)

;

R⁵⁰ означает:

(a) водород или (b) C_1-4-алкил;

R⁶ означает:

(1) водород или (2) метил;

при условии, что:

когда R⁵ означает -Y^c-COO-R⁵⁰, Y^c означает (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w, m и w равны 0, а Y^c1 означает фенилен, то R⁶ означает метил; и

R³ или R⁵ либо оба они содержат "-COO-".

[02a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [II] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[03a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [III] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[04a] Соединения по [01a], при этом соединения формулы [I] представляют собой соединения формулы [IV] либо их фармацевтически приемлемые соли:

.

[05a] Соединения по любому из [01a]–[04a], при этом R⁶ означает метил, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[06a] Соединения по любому из [01a]–[05a], при этом R⁴ означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[07a] Соединения по любому из [01a]–[06a], при этом n – целое число 1 или 2, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[08a] Соединения по любому из [01a]–[07a], при этом R² означает галоген, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[09a] Соединения по любому из [08a], при этом R² означает хлор или фтор, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[10a] Соединения по [02a], при этом R⁵⁰ означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[11a] Соединения по [03a], при этом R³⁰ означает водород, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[12a] Фармацевтические композиции, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[13a] Антагонисты RORγ, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемый носитель.

[14a] Средства для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающие соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли.

[15a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[16a] Средства по [15a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[17a] Средства по [14a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[18a] Средства по [17a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[19a] Способ ингибирования RORγ, включающий введение млекопитающим терапевтически эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[20a] Способ лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение млекопитающим эффективного количества соединения по любому из [01a]–[11a] либо его фармацевтически приемлемой соли.

[21a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[22a] Способ по [21a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[23a] Способ по [20a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[24a] Способ по [23a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[25a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления антагонистов RORγ.

[26a] Применение соединений по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемых солей для изготовления средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[27a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания.

[28a] Применение по [27a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа.

[29a] Применение по [26a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания.

[30a] Применение по [29a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом.

[31a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве антагонистов RORγ.

[32a] Соединения по любому из [01a]–[11a] либо их фармацевтически приемлемые соли для применения в качестве средств для лечения или профилактики заболеваний, входящих в группу, состоящую из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

[33a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой аутоиммунные заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[34a] Соединения по [33a], при этом аутоиммунные заболевания входят в группу, состоящую из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии и диабета I типа, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[35a] Соединения по [32a], при этом заболевания представляют собой метаболические заболевания, либо их фармацевтически приемлемые соли.

[36a] Соединения по [35a], при этом метаболические заболевания представлены диабетом, либо их фармацевтически приемлемые соли.

Термин “фармацевтически приемлемая соль” может означать любые соли без чрезмерной токсичности, известные в данной области.

В частности, он включает, к примеру, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями и соли с органическими основаниями. Различные формы фармацевтически приемлемых солей хорошо известны в данной области и представлены, к примеру, в приведенных ниже ссылках:

(a) Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, p. 1-19 (1977),

(b) Stahl et al., "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002),

(c) Paulekuhn et al., J. Med. Chem., 50, p. 6665-6672 (2007).

Соли с органическими кислотами или неорганическими кислотами включают соли с уксусной кислотой, адипиновой кислотой, альгиновой кислотой, 4-аминосалициловой кислотой, ангидрометиленлимонной кислотой, бензойной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, эдетатом кальция, камфорной кислотой, камфор-10-сульфоновой кислотой, угольной кислотой, лимонной кислотой, ЭДТА, этан-1,2-дисульфоновой кислотой, додецилсульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, фумаровой кислотой, глюкогептоновой кислотой, глюконовой кислотой, глюкуроновой кислотой, глюкогептоновой кислотой, гликоллиларсаниловой кислотой, гексилрезорциловой кислотой, бромистоводородной кислотой, соляной кислотой, фтористоводородной кислотой, йодистоводородной кислотой, гидроксинафтойной кислотой, 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой, молочной кислотой, лактобионовой кислотой, яблочной кислотой, малеиновой кислотой, миндальной кислотой, метансульфоновой кислотой, метилсерной кислотой, метилазотной кислотой, метиленбис(салициловой) кислотой, галактаровой кислотой, нафталин-2-сульфоновой кислотой, 2-нафтойной кислотой, 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, азотной кислотой, олеиновой кислотой, щавелевой кислотой, памоиновой кислотой, пантотеновой кислотой, пектиновой кислотой, фосфорной кислотой, пикриновой кислотой, пропионовой кислотой, полигалактуроновой кислотой, салициловой кислотой, стеариновой кислотой, янтарной кислотой, серной кислотой, таниновой кислотой, виннокаменной кислотой, тиоктовой кислотой, тиоциановой кислотой, трифторуксусной кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, ундекановой кислотой, аспарагиновой кислотой или глутаминовой кислотой.

Предпочтительные соли с органическими кислотами включают соли с щавелевой кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, яблочной кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, бензойной кислотой, глюкуроновой кислотой, олеиновой кислотой или памоиновой кислотой. В качестве альтернативы можно привести соли с метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой или 2-гидрокси-1-этансульфоновой кислотой.

Предпочтительные соли с неорганическими кислотами включают соли с соляной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой или бромистоводородной кислотой.

Соли с органическими основаниями включают соли с ареколином, бетаином, холином, клемизолом, этилендиамином, N-метилглюкамином, N-бензилфенэтиламином, трис(гидроксиметил)метиламином, аргинином или лизином.

Предпочтительные соли с органическими основаниями включают соли с трис(гидроксиметил)метиламином, N-метилглюкамином или лизином.

Соли с неорганическими основаниями включают соли с аммонием, алюминием, барием, висмутом, кальцием, литием, магнием, калием, натрием или цинком.

Предпочтительные соли с неорганическими основаниями включают соли с натрием, калием, кальцием, магнием или цинком.

В соответствии с известными методами, каждая фармацевтически приемлемая соль может быть получена по реакции соединения формулы [I] с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой или органической кислотой.

Предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием или кальцием.

Другие предпочтительные соли соединений формулы [I] включают соли с натрием, калием, L-лизином, трис(гидроксиметил)метиламином, диэтиламином, пиперазином или дициклогексиламином.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли могут существовать в виде сольватов.

Термин “сольваты” означает соединения, у которых молекулы растворителя образуют координационные связи с соединениями формулы [I] либо их фармацевтически приемлемыми солями, и включают гидраты.

В качестве сольватов предпочтительны фармацевтически приемлемые сольваты, которые включают, к примеру, гидраты, этанолаты и диметилсульфоксидаты соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей.

В частности, они включают, к примеру, полугидраты, моногидраты, дигидраты или моноэтанолаты соединений формулы [I] либо моногидраты натриевых солей соединений формулы [I] или полуэтанолаты их дигидрохлоридов.

Сольваты могут быть получены известными методами.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде таутомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных таутомеров или смеси таутомеров.

Соединения формулы [I] могут содержать двойные связи углерод-углерод. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде E-изомеров, Z-изомеров или смеси E- и Z-изомеров.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде стереоизомеров, которые следует рассматривать как цис/транс-изомеры. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде цис-изомеров, транс-изомеров или смеси цис- и транс-изомеров.

Соединения формулы [I] могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде отдельных энантиомеров, отдельных диастереомеров, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.

Соединения формулы [I] могут существовать в виде атропоизомеров. В этом случае соединения формулы [I] могут существовать в виде индивидуальных атропозомеров или смеси атропоизомеров.

Соединения формулы [I] могут одновременно иметь несколько структурных особенностей, которые могут давать вышеуказанные изомеры. Соединения формулы [I] также могут содержать вышеуказанные изомеры в любых соотношениях.

При этом формулы, химические структуры или химические названия без указания стереохимии охватывают все вышеуказанные изомеры, которые могут существовать, если не указано иначе.

Смеси диастереомеров можно разделить на отдельные диастереомеры стандартными методами типа хроматографии или кристаллизации. Каждый диастереомер также можно получить из исходного материала, который составляет отдельный изомер в смысле стереохимии, или методом синтеза с использованием стереоселективной реакции.

Смеси энантиомеров можно разделить на отдельные энантиомеры хорошо известными в данной области методами.

Например, смесь энантиомеров можно подвергнуть реакции с таким практически чистым энантиомером, который известен как вспомогательный хиральный реагент, с образованием смеси диастереомеров, которые затем можно разделить на диастереомеры
с повышенным соотношением изомеров или на практически чистые диастереомеры обычным методом типа фракционной кристаллизации или хроматографии. Из выделенных диастереомеров можно удалить добавленный вспомогательный хиральный реагент посредством реакции расщепления с получением требуемого энантиомера.

Смесь энантиомеров также можно непосредственно разделить хорошо известным методом хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы.

С другой стороны, отдельные энантиомеры также можно получить из практически чистых и оптически активных исходных материалов или при помощи стереоселективного синтеза (то есть асимметрической индукции) из прохирального промежуточного продукта с хиральным вспомогательным реагентом или асимметрическим катализатором.

Абсолютную конфигурацию можно установить методом рентгеновской кристаллографии кристаллического продукта или промежуточного соединения. При этом, если нужно, можно использовать кристаллический продукт или промежуточное соединение, которые индуцированы реагентом, имеющим асимметрический центр с известной конфигурацией.

Соединения формулы [I] могут быть помечены изотопным атомом типа ²H, ³H, ¹⁴C или ³⁵S.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли предпочтительно представляют собой практически очищенные соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли. Более предпочтительны такие соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли, степень чистоты которых составляет 80% или больше.

В соответствии с известными методами в области составления фармацевтических рецептур, фармацевтические композиции настоящего изобретения могут быть получены путем необязательного смешивания соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей по меньшей мере с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями в любом количестве. Содержание соединения формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции зависит от дозовой формы и дозы, к примеру, оно составляет от 0,1 до 100% массы композиции.

Дозовые формы соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей включают пероральные препараты типа таблеток, капсул, гранул, порошков, леденцов, сиропов, эмульсий и суспензий или же парентеральные препараты типа наружных препаратов, свечей, инъекций, глазных капель, назальных препаратов и легочных препаратов.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель” охватывает различные обычные органические или неорганические вещества-носители в качестве рецептурных материалов и включает эксципиенты, разрыхлители, связующие вещества, скользящие вещества и смазывающие вещества в твердых лекарственных формах, растворители, солюбилизирующие средства, суспендирующие средства, поддерживающие изотоничность, буферы и смягчающие вещества в жидких лекарственных формах, и основы, эмульгаторы, смачивающие вещества, стабилизирующие вещества, диспергирующие вещества, пластификаторы, pH-регуляторы, усилители всасывания, желатинирующие вещества, консерванты, наполнители, солюбилизирующие средства и суспендирующие средства в полутвердых лекарственных формах.

В качестве добавок также можно использовать и консерванты, антиоксиданты, красители или подсластители.

Термин “эксципиент” охватывает, к примеру, лактозу, белый мягкий сахар, D-маннит, D-сорбит, кукурузный крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлозу, кристаллическую целлюлозу, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу и гуммиарабик.

Термин “разрыхлитель” охватывает, к примеру, кармеллозу, кальциевую кармеллозу, натриевую кармеллозу, натриевый карбоксиметилкрахмал, натриевую кроскармеллозу, кросповидон, низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и кристаллическую целлюлозу.

Термин “связующее вещество” охватывает, к примеру, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон, кристаллическую целлюлозу, белый мягкий сахар, декстрин, крахмал, желатин, натриевую кармеллозу и гуммиарабик.

Термин “скользящее вещество” охватывает, к примеру, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния.

Термин “смазывающее вещество” охватывает, к примеру, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

Термин “растворитель” охватывает, к примеру, очищенную воду, этанол, пропиленгликоль, макроголь, кунжутное масло, кукурузное масло и оливковое масло.

Термин “солюбилизирующее средство” охватывает, к примеру, пропиленгликоль, D-маннит, бензилбензоат, этанол, триэтаноламин, карбонат натрия и цитрат натрия.

Термин “суспендирующее средство” охватывает, к примеру, бензалкония хлорид, кармеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, пропиленгликоль, повидон, метилцеллюлозу и глицерилмоностеарат.

Термин “поддерживающие изотоничность” охватывает, к примеру, глюкозу, D-сорбит, хлорид натрия и D-маннит.

Термин “буфер” охватывает, к примеру, двухзамещенный фосфат натрия, ацетат натрия, карбонат натрия и цитрат натрия.

Термин “смягчающее вещество” охватывает, к примеру, бензиловый спирт.

Термин “основа” охватывает, к примеру, воду, животные или растительные масла, как-то оливковое масло, кукурузное масло, арахисовое масло, кунжутное масло и касторовое масло, низшие спирты, такие как этанол, пропанол, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль и фенол, высшие жирные кислоты и их сложные эфиры, воск, высшие спирты, полиспирты, такие углеводороды, как белый вазелин, жидкий парафин и парафин, гидрофильный вазелин, очищенный ланолин, абсорбционная мазь, водный ланолин, гидрофильная мазь, крахмал, пуллулан, гуммиарабик, трагакантовая камедь, желатин, декстран, такие производные целлюлозы, как метилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза и гидроксипропилцеллюлоза, такие синтетические полимеры, как карбоксивиниловый полимер, натриевый полиакрилат, поливиниловый спирт и поливинилпирролидон, пропиленгликоль, макроголь от макроголя 200 до макроголя 600 и комбинации из двух или нескольких из них.

Термин “консервант” охватывает, к примеру, этилпарагидроксибензоат, хлорбутанол, бензиловый спирт, дегидроацетат натрия и сорбиновую кислоту.

Термин “антиоксидант” охватывает, к примеру, сульфит натрия и аскорбиновую кислоту.

Термин “краситель” охватывает, к примеру, такие пищевые красители, как пищевой красный № 2 и № 3, пищевой желтый № 4 и № 5 и β-каротин.

Термин “подсластитель” охватывает, к примеру, сахарин натрия, двукалиевый глицирризат и аспартам.

Фармацевтические композиции в настоящем изобретении можно вводить как человеку, так и другим млекопитающим, таким как мыши, крысы, хомяки, морские свинки, кролики, кошки, собаки, свиньи, крупный рогатый скот, лошади, овцы и обезьяны, перорально или парентерально, как-то местно, ректально, внутривенно, внутримышечно и подкожно. Хотя дозировка может варьироваться в зависимости от объектов, заболеваний, симптомов, лекарственных форм, способов введения и т.п., однако, к примеру, при пероральном введении взрослым пациентам доза соединения формулы [I] в качестве активного ингредиента составляет от 0,01 мг до 1 г в сутки, которые можно вводить от одного до нескольких раз в дробных количествах.

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли обладают ингибирующим действием на родственные ретиноидным орфанные γ-рецепторы (RORγ), поэтому они применимы для лечения или профилактики различных заболеваний, которые, как ожидается, будут улучшаться при корректировке ингибирующей RORγ активности, напр., таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка (SLE), анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”, таких аллергических заболеваний, как астма, сухость глаз, фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза, и таких метаболических заболеваний, как диабет.

Термин “антагонист RORγ” обозначает соединения, обладающие способностью ингибировать функционирование родственных ретиноидным орфанных γ-рецепторов (RORγ) с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность.

“Ингибировать RORγ” означает то, что функция RORγ ингибируется с тем, чтобы устранить или уменьшить их активность, что включает, к примеру, ингибирование функции RORγ в соответствии с описанным ниже тест-примером 1. “Ингибирование RORγ” предпочтительно включает “ингибирование RORγ человека”. Ингибирование функции либо устранение или снижение активности предпочтительно проводится при клинических показаниях у человека.

Термин “ингибитор RORγ” обозначает такие вещества, которые ингибируют RORγ и могут представлять собой низкомолекулярные соединения, нуклеиновые кислоты, полипептиды, белки, антитела, вакцины и т.п. Предпочтительными “ингибиторами RORγ” являются “ингибиторы RORγ человека”.

Термин “лечение” в настоящем изобретении включает улучшение симптомов, уменьшение тяжести заболеваний, поддержание ремиссии, предотвращение обострения, а также предотвращение рецидива.

Термин “профилактика” в настоящем изобретении означает подавление патогенеза симптомов.

Термин “аутоиммунные заболевания” является общим наименованием таких заболеваний, при которых иммунная система чрезмерно реагирует на нормальные клетки и ткани и атакует их, вызывая симптомы, что включает, в частности, ревматоидный артрит, цирроз печени, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системную красную волчанку, болезнь Бехчета, саркоидоз, болезнь Харада, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическую полимиалгию, диабет I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

Термин “аллергические заболевания” обозначает заболевания, возникающие при условиях, когда происходит чрезмерная иммунная реакция на определенный антиген, в частности, они включают атопический дерматит, аллергический ринит типа аллергии на пыльцу, аллергический конъюнктивит, аллергический гастроэнтерит, бронхиальную астму, инфантильную астму, пищевые аллергии, лекарственные аллергии и крапивницы.

Термин “фиброз” обозначает заболевания с увеличением волокнистых соединительных тканей, в частности, они включают фиброз легких и первичный билиарный цирроз.

Термин “метаболические заболевания” обозначает заболевания, вызванные нарушением метаболического обмена, или заболевания, которые включают метаболические аномалии в качестве составного элемента патогенеза, к примеру, они включают диабет типа диабета I-го типа или диабета II-го типа.

В настоящем изобретении изъявление предпочтений и вариантов в отношении различных признаков соединений, способов, применений и композиций включает в себя изъявление комбинаций этих предпочтений и вариантов для различных признаков, если только они подходят для комбинирования и являются совместимыми.

Способы получения

Далее приводятся способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этим.

Каждое соединение, полученное на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено известными методами типа дистилляции, перекристаллизации и колоночной хроматографии, если это необходимо, но реакции могут проходить до следующей стадии и без выделения и очистки.

В частности, соединения формулы [I] могут быть получены в соответствии со следующими способами получения 1–5, например:

Все определения заместителей в схемах по каждому способу получения являются иллюстративными и не ограничиваются этим.

Способ получения 1

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (1):

где: P¹ означает, к примеру, C_1-4-алкил;

R^3q1 означает, к примеру, -Yb-CH₂OP² (где P² – защитная группа типа триметилсилила (TMS) или трет-бутилдиметилсилила (TBDMS)), C_1-6-алкил, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P², C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил;

Y^b означает, к примеру, C_1-6-алкилен или C_3-6-циклоалкилен;

группа X^b означает, к примеру, галоген или C_1-6-алкил;

R^5q означает, к примеру, -Y^c-COO-R^q50 (где R^q50 означает C_1-4-алкил), водород, C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C_1-4-алкилом, защищенным одним P²;

Y^c означает C_1-6-алкилен, необязательно замещенный гидрокси, защищенным одним P², CH₂-CH₂-O-CH₂ или (CH₂)_m-Y^c1-(CH₂)_w;

m – целое число 0, 1 или 2;

w – целое число 0, 1 или 2;

Y^c1 означает, к примеру, C_3-6-циклоалкилен, необязательно замещенный одним C_1-3-алкилом, фенилен, сшитый C_5-8-циклоалкилен или

;

а другие символы имеют те же значения, что приведены в [01].

Стадия 1

Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-101a] по реакции перегруппировки с диацетоксийодобензолом (напр., способом, описанным в Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 1097-1103).

Соединение формулы [Q-101a] может быть получено способом получения 6, описанным ниже.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-103] может быть получено из соединения формулы [Q-102] путем гидролиза с основанием.

Основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия и гидроксид лития. Предпочтительным основанием является гидроксид натрия.

Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из этанола и воды.

Температура реакции составляет от комнатной до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-105] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-103] с соединением формулы [Q-104].

Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H₂O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом является смесь водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 4-диметиламинопиридина (DMAP).

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Соединение формулы [Q-104] может быть получено способом получения 7-1, описанным ниже.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-106] может быть получено из соединения формулы [Q-105] в присутствии основания и хлорсиланового соединения по реакции перегруппировки Иреланда-Кляйзена (напр., методом, описанным в Org. Lett., 2007, 9, 4431-4434).

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA).

Хлорсилановые соединения включают триметилсилилхлорид и трет-бутилдиметилсилилхлорид. Предпочтительным хлорсилановым соединением является триметилсилилхлорид.

В качестве добавки можно добавлять гексаметилфосфорамид (HMPA) или N,N′-диметилпропиленмочевину (DMPU).

Растворители включают растворители типа простых эфиров типа диэтилового эфира, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 5

Соединение формулы [Q-107] может быть получено из соединения формулы [Q-106] в присутствии основания по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Курциуса.

Азидирующие реагенты включают DPPA.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают бензол, толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет 110°C.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-109] может быть получено из соединения формулы [Q-107] и соединения формулы [Q-108]. Когда соединение формулы [Q-108] представляет собой гидрохлорид, то можно необязательно добавить один или несколько эквивалентов такого основания, как триэтиламин.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлорформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Соединение формулы [Q-108] может быть получено способом получения 8-2, описанным ниже.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-110] может быть получено по реакции окислительного расщепления экзоолефина у соединения формулы [Q-109] с последующей реакцией циклизации с помощью кислоты.

Реакция окислительного расщепления включает окисление озоном с обработкой восстановителем. Используемые в реакции окислительного расщепления восстановители включают диметилсульфид и трифенилфосфин. Предпочтительным восстановителем является диметилсульфид.

Кислоты, используемые в реакции циклизации, включают соляную кислоту, уксусную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота. Кислоту, используемую в реакции циклизации, можно смешивать с реагентами с самого начала или же добавлять в реакционную систему по завершении реакции окислительного расщепления.

Растворители включают метанол, этанол, изопропиловый спирт, трет-бутанол, дихлорметан и хлорформ, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол или смешанный растворитель из метанола и дихлорметана.

Температура реакции составляет от -100°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 8

Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-110] следующим способом. Например, соединения, у которых R³ или R⁵ в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, причем гидроксильная группа защищена Р², можно получить по реакции удаления защитной группы Р². Реакция деблокирования может проводиться у соединения, полученного при реакции циклизации, способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215). С другой стороны, реакция может проводиться в кислых условиях одновременно с реакцией циклизации.

Соединения, у которых R³ в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить окислением соединений, у которых R^3q1 содержит первичную гидроксильную группу в качестве заместителя, до альдегида с помощью реагента Десса-Мартина (напр., способом, описанным в J. Org. Chem., 2000, 65, 5498-5505) с последующей реакцией окисления альдегида с помощью 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (TEMPO) и хлористой кислоты (напр., способом, описанным в J. Org Chem., 1999, 64, 2564-2566). С другой стороны, соединения, у которых R³ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить из соединений, у которых R^3q1 содержит сложный эфир в качестве заместителя, по реакции гидролиза. Реакция гидролиза может проводиться способом из вышеприведенной Стадии 2 или по реакции гидролиза с помощью кислоты типа трифторуксусной кислоты.

Соединения, у которых R⁵ в формуле [I] содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, можно получить по реакции окисления гидроксильной группы или по реакции гидролиза сложного эфира в соответствии со способом получения соединений, у которых R³ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя.

Например, когда R⁵ означает “-Y^c-COO-R⁵⁰”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:

,

где R⁵⁰ означает, к примеру, C_1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Например, когда R³ означает “-Y^b-COO-R³⁰”, то соединение может быть получено по следующей реакции гидролиза:

,

где R³⁰ означает, к примеру, C_1-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Например, когда R³ означает “-Y^b-COO-R³⁰”, где R³⁰ означает водород, то соединение может быть получено по следующей реакции окисления:

,

где все символы имеют те же значения, что приведены выше.

Пример способа получения 1 заключается в следующем:

.

Способ получения 2

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Кляйзена (2).

Соединения формулы [I] также можно получить из соединений формулы [Q-201], полученных из соединений формулы [Q-101b] в соответствии со способом получения 1:

.

где R^q1 означает, к примеру, бром, йод или бензилокси, R^3q означает, к примеру, -Y^b-COO-R^q30 (где R^q30 означает C_1-4-алкил), C_1-4-алкил, необязательно замещенный одним C_1-3-алкокси, или C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный гидрокси-C_1-4-алкилом, защищенным одним P², а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 2-1

Соединения, у которых R¹ в формуле [I] означает C_3-6-алкокси, C_3-6-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, можно получить следующим способом:

где Bn означает бензил, X^q1 – уходящая группа типа галогена или гидроксильной группы, R¹² – заместитель (напр., C_3-6-алкил), который вместе с атомом кислорода на бензольном кольце образует C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, R¹ означает, к примеру, C_3-6-алкокси или C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-202] может быть получено путем удаления защитной бензильной группы у соединения формулы [Q-201a] способом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 102-120). Например, бензильная группа может быть удалена по реакции в присутствии кислоты Льюиса на этой стадии.

Кислоты Льюиса включают трибромид бора, трихлорид бора и триметилсилилйодид. Предпочтительной кислотой Льюиса является трибромид бора.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан и хлороформ. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-204] может быть получено из соединения формулы [Q-202] и соединения формулы [Q-203].

Когда X^q1 – уходящая группа типа галогена (реакция алкилирования), то соединение формулы [Q-202] может соединяться с соединением формулы [Q-203] в присутствии основания, давая соединение формулы [Q-204].

Основания включают карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия и гидрокарбонат натрия. Предпочтительное основание – карбонат цезия.

Растворители включают диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан, бензол, толуол, метиленхлорид, хлороформ, этилацетат, ацетон, N,N-диметилформамид и диметилсульфоксид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C. Предпочтительно температура реакции составляет 100°C.

Когда X^q1 – гидроксильная группа (реакция Мицунобу), то соединение формулы [Q-202] может быть подвергнуто реакции Мицунобу с соединением формулы [Q-203] в растворителе в присутствии бис(2-метоксиэтил)азодикарбоксилата и трифенилфосфина, давая соединение формулы [Q-204].

Растворители включают метиленхлорид, хлороформ, тетрагидрофуран и толуол. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 100°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°C.

Стадия 3

Соединение формулы [I] может быть получено из соединения формулы [Q-204] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Пример способа получения 2-1 заключается в следующем:

.

Способ получения 2-2

Соединения, у которых R¹ в формуле [I] означает, к примеру, C_4-8-алкил или C_1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1 (при условии, что R¹ не означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2), могут быть получены из соединений формулы [Q-201b]:

где R^q2 означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилокси, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше,

по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:

где R¹ означает, к примеру, C_4-8-алкил или C_1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1 (при условии, что R¹ не означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2), R¹⁰ означает, к примеру, C_2-6-алкил, M¹ – бороновая кислота, эфир бороновой кислоты или соль трифторбората, M² означает цинк или галогенид цинка, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Реакция гетеросочетания включает методы, описанные в литературе (напр., метод, описанный в F. Diederich, P.J. Stang (1998) Metal-catalyzed Cross-coupling Reactions. Weinheim, Germany, Wiley-VCH), и реакция введения оксида углерода включает методы, описанные в литературе (напр., M. Schlosser (1994) Organometallics in Synthesis. Weinheim, Germany, Wiley-VCH).

Для соединений формулы [Q-202a], формулы [Q-202b] и формулы [Q-202c] можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., изобутилбороновую кислоту, пинаколовый эфир 1-гексилбороновой кислоты, (3,3-диметилбутил)трифторборат калия, бутилцинк бромид, циклогексилацетилен) или же получать их, к примеру, из коммерчески доступных R¹-X^qq (напр., 1-хлор-3,3-диметилбутана, бромметилциклогексана; X^qq означает хлор, бром или йод) в соответствии с известными методами.

Например, соединения формулы [Q-202a] можно получить следующими способами.

Соединения, у которых M¹ означает бороновую кислоту, можно получить путем приготовления реактива Гриньяра из коммерчески доступного соединения типа R¹-Br и магния по реакции, к примеру, с триметилборатом, триизопропилборатом.

Соединения, у которых M¹ означает эфир бороновой кислоты, можно получить по реакции соединения бороновой кислоты с пинаколом.

Соединения, у которых M¹ означает соль трифторбората, можно получить при реакции соединения бороновой кислоты с фторидом калия.

Например, соединения формулы [Q-202b] можно получить из коммерчески доступного соединения типа R¹-I и цинка.

Активирующие цинк реагенты включают йод, триметилсилилхлорид и 1,2-дибромэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным активирующим реагентом является триметилсилилхлорид или 1,2-дибромэтан.

Растворители включают тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид и N,N-диметилацетамид. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран или диметилацетамид.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 80°C. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Для соединений формулы [Q-202c] можно использовать, к примеру, такие коммерчески доступные препараты, как 3,3-диметил-1-бутин, циклогексилацетилен и фенилацетилен.

Алкиниленовые соединения формулы [I], полученные по реакции Соногашира, можно превратить в алкиловые соединения по реакции каталитического присоединения водорода с помощью такого катализатора, как палладий на углероде, платина на углероде или родий-оксид алюминия.

При реакции внедрения оксида углерода можно проводить реакцию соединения формулы [Q-201b] в спиртовом растворителе типа этанола с превращением в сложный эфир, соответствующий данному спирту.

Соединения формулы [I], у которых R³ или R⁵ содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R³ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R⁵ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.

Пример способа получения 2-2 заключается в следующем:

.

Способ получения 3

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она по реакции Биджинелли.

Соединения, у которых R⁶ в формуле [I] означает водород, можно получить по реакции Биджинелли:

.

где R⁶ означает водород, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [I] может быть получено при реакции между соединением формулы [Q-301], соединением формулы [Q-302] и соединением формулы [Q-303] в присутствии кислоты.

Кислоты включают соляную кислоту, уксусную кислоту, триметилхлорсилан и п-толуолсульфокислоту. Предпочтительной кислотой является триметилхлорсилан.

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является смешанный растворитель из ацетонитрила и N,N-диметилформамида.

Температура реакции составляет от 0°C до 140°C. Предпочтительно температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°C.

Соединение формулы [Q-301] можно получить способом получения 6, описанным ниже.

Соединение формулы [Q-303] можно получить способом получения 8-3, описанным ниже.

Соединения, у которых R³ или R⁵ в формуле [I] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R³ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R⁵ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 2-1, стадия 3.

Способ получения 4

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (1).

Соединения формулы [IV-D], где R⁴ означает водород в соединении формулы [I]:

можно получить при асимметрическом синтезе с оптически активным сульфиниламидом:

.

где R^3q2 означает, к примеру, -Y^b-CH₂OP³ (где P³ – защитная группа типа трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) или бензила), C_1-6-алкил, необязательно замещенный гидроксильной группой, защищенной одним P³, C_3-6-циклоалкил, необязательно замещенный одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b, 4-тетрагидропиранил или 1-метансульфонил-3-азетидинил; R^s означает, к примеру, трет-бутил; а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-403] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-401a] и соединения формулы [Q-402] в присутствии кислоты Льюиса в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в GK Datta, JA Ellman, J. Org. Chem., 2010, 75, 6283-6285).

Типичные примеры соединений формулы [Q-402] включают следующее соединение:

Кислоты Льюиса включают такие кислоты Льюиса, как тетраалкилортотитанат. Предпочтительной кислотой Льюиса является тетраэтилортотитанат.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, 1,2-диметоксиэтан и циклопентилметиловый эфир. Предпочтительным растворителем является циклопентилметиловый эфир.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 120°С. Предпочтительная температура реакции – 110°C.

Для соединений формулы [Q-401a] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-405] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-404] в присутствии основания в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в TP Tang, JA Ellman, J. Org. Chem., 2002, 67, 7819-7832).

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).

Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).

Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.

Для соединений формулы [Q-404] можно использовать коммерчески доступные препараты или же получать их известными способами или способом получения 6.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-406] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-405] с восстановителем.

Восстановители включают гидрид диизобутилалюминия, гидрид лития-алюминия и боргидрид лития. Предпочтительным восстановителем является гидрид диизобутилалюминия.

Растворители включают толуол, дихлорметан, диэтиловый эфир и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-407] может быть получено при гидролизе соединения формулы [Q-406] в кислой среде.

Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является уксусная кислота.

Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 5

Соединение формулы [Q-409] может быть получено из соединения формулы [Q-407] и соединения формулы [Q-408].

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-410] может быть получено при реакции окисления соединения формулы [Q-409] с последующей реакцией циклизации.

Окислители включают 2-азаадамантан-N-оксил (AZADO), 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикал (TEMPO) и реагенты Десса-Мартина (DMP). В качестве второго окисляющего реагента можно необязательно добавить, к примеру, диацетоксийодобензол или гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем в реакции является смесь 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилоксирадикала (ТЕМРО) и диацетоксийодобензола.

Кислоты в реакции циклизации включают уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной является трифторуксусная кислота.

Растворители включают трет-бутанол, бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем при реакции является дихлорметан или хлороформ.

Температура реакции составляет от 0°C до 80°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 7

Соединения, у которых R³ или R⁵ в формуле [IV-D] содержит гидроксильную группу в качестве заместителя, соединения, у которых R³ содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, или соединения, у которых R5 содержит карбоксильную группу в качестве заместителя, могут быть получены в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Следующие соединения формулы [E-IV-D] могут быть получены с использованием энантиомеров (т.е. соединений формулы [E-Q-402]) или соединений формулы [Q-402]) в соответствии со способом получения 4:

.

Способ получения 5

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (2).

Альтернативный способ получения соединения формулы [IV-D]:

соединение формулы [Q-501] может быть получено из соединения формулы [Q-401b] и соединения формулы [Q-402] в соответствии со способом получения 4, а соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501] в соответствии со следующим способом получения 5-1 или 5-2:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-1

Когда R^q1 в соединении формулы [Q-501] – гидроксильная группа, то, к примеру, соединение формулы [Q-503], у которого R¹ в формуле [IV-D] означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, может быть получено следующим способом:

.

где R¹ означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-501a] может быть получено из соединения формулы [Q-401b], у которого R^q1 означает группу бензилового эфира, в соответствии со способом получения 4.

Соединение формулы [Q-503] может быть получено из соединения формулы [Q-501a] в соответствии со способом получения 2-1.

Способ получения 5-2

Когда R^q1 в соединении формулы [Q-501] означает, к примеру, бром, йод или трифторметансульфонилоксигруппу, то соединения, у которых R¹ в формуле [IV-D] означает заместитель типа C_4-8-алкила или C_1-4-алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из групп X^a1 (при условии, что R¹ не означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2), могут быть получены из соединений следующей формулы [Q-501b]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, по реакции гетеросочетания или по реакции внедрения оксида углерода:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-501b] в соответствии со способом получения 2-2.

В частности, способ получения 5-2 (по реакции сочетания Судзуки) заключается, к примеру, в следующем, а соединение формулы [R¹-M¹] может быть синтезировано по обычной методике:

где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-3

Когда R^q1 в соединении формулы [Q-501] означает бром (т.е. это соединение формулы [Q-504]), то соединения, у которых R¹ в формуле [IV-D] означает C_3-6-алкилсульфанил, C_3-6-алкилсульфонил, C_3-6-циклоалкилсульфанил, C_3-6-циклоалкилсульфинил или C_3-6-циклоалкилсульфонил, могут быть получены следующим способом:

где: R^1s означает C_3-6-алкил или C_3-6-циклоалкил, 1

R¹ означает C_3-6-алкилсульфанил или C_3-6-циклоалкилсульфанил,

R^5q означает -Y^c-COOR^q50, где Y^c означает C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а R^q50 означает водород или C_1-4-алкил,

R⁵ означает -Y^c-COOH,

R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-504] может быть получено из соединения формулы [Q-401c] в соответствии со способом получения 5.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-506] может быть получено по реакции сочетания соединения формулы [Q-504] и соединения формулы [Q-505] в соответствии со способом, описанным в литературе, как-то способом, описанным в Org. Lett. 2004, 6, 4587-4590, к примеру.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-506] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Например, типичный пример способа получения 5-3 включает следующие реакции:

.

Способ получения 5-3-A

где: R^1s означает C_3-6-алкил или C_3-6-циклоалкил,

R¹ означает C_3-6-алкилсульфанил или C_3-6-циклоалкилсульфанил,

R^5q означает -Y^c-COOR^q50, где Y^c означает C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а R^q50 означает водород или C_1-4-алкил,

R⁵ означает -Y^c-COOH,

R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-507] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].

Окислители включают перекись водорода, надуксусную кислоту, гидропероксид, перманганат, мета-хлорпербензойную кислоту и гипохлорит натрия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.

Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет -78°C.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-507] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Способ получения 5-3-B

где: R^1s означает C_3-6-алкил или C_3-6-циклоалкил,

R¹ означает C_3-6-алкилсульфанил или C_3-6-циклоалкилсульфанил,

R^5q означает -Y^c-COOR^q50, где Y^c означает C_1-6-алкилен, необязательно замещенный одним гидрокси, а R^q50 означает водород или C_1-4-алкил,

R⁵ означает -Y^c-COOH,

R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-508] может быть получено по реакции окисления сульфида у соединения формулы [Q-506].

Окислители включают оксон, мета-хлорпербензойную кислоту и перманганат калия. Предпочтительным окислителем является мета-хлорпербензойная кислота.

Растворители включают бензол, дихлорметан, ацетонитрил и воду, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительной температурой реакции является комнатная температура.

Стадия 2

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-508] в соответствии со способом получения 1, стадия 8.

Способ получения 5-4

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (4) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D] с использованием п-нитрофенилхлорформиата).

Соединение формулы [Q-520] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-520] по реакции гетеросочетания.

В этих формулах R^3q3 означает -Y^b-COOR^q30, где Y^b означает фенил, а R^q30 означает водород или C_1-4-алкил, R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Реакция проводится таким же образом, как и в способе получения 4, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-511] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-403] с соединение формулы [Q-510] в щелочных условиях.

Основания включают диизопропиламид лития (LDA), литий гексаметилдисилазид лития (LHMDS) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития (LiTMP). Предпочтительным основанием является диизопропиламид лития (LDA) или гексаметилдисилазид лития (LHMDS).

Растворители включают бензол, толуол, ксилол, гексан, тетрагидрофуран, диоксан и 1,2-диметоксиэтан, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до 0°C.

Для улучшения диастереоселективности можно еще добавлять такие добавки, как хлортриизопропоксититан (IV).

Эквивалентное количество основания составляет от 1 до 3 эквивалентов. Предпочтительное количество составляет 2,1 эквивалента.

В качестве соединения формулы [Q-510] можно использовать коммерчески доступные препараты типа метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты, этилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты или трет-бутилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-512] может быть получено путем гидролиза соединения формулы [Q-511] в кислых условиях.

Кислоты включают соляную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, трифторуксусную кислоту и п-толуолсульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой является соляная кислота.

Растворители включают тетрагидрофуран, метанол, этанол, изопропиловый спирт, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является метанол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-513] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-512] трет-бутилдифенилсилилом (TBDPS) в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 141-144).

Стадия 5

Соединение формулы [Q-514] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-513] с п-нитрофенилхлорформиатом в щелочных условиях.

Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин, пиридин, N-метилморфолин и карбонат калия. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают хлороформ, дихлорметан, толуол, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является хлороформ.

Температура реакции составляет от 0°C до 85°C. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-516] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-514] с соединением формулы [Q-515] в щелочных условиях.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.

Растворители включают хлороформ, дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является хлороформ.

Температура реакции составляет от комнатной температуры до 60°С. Предпочтительно температура реакции составляет 60°C.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-517] может быть получено путем удаления защитной группы трет-бутилдифенилсилила (TBDPS) у соединения формулы [Q-516] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.
M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 142-143).

Стадия 8

Соединение формулы [Q-518] может быть получено из соединения формулы [Q-517] в соответствии со способом получения 4, стадия 6.

Стадия 9

Соединение формулы [Q-519] может быть получено путем удаления защитного трет-бутилового эфира у соединения формулы [Q-518], где P¹ означает, к примеру, трет-бутил, в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 406-407).

Стадия 10

Соединение формулы [Q-520] может быть получено путем бромирования соединения формулы [Q-519] в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в A.J. Zych, H. Wang, S.A. Sakwa, Tetrahedron Lett. 2010, 51, 5103-5105).

Стадия 11

Соединение формулы [Q-522] может быть получено из соединения формулы [Q-520] и соединения формулы [Q-521] в соответствии со способом получения 2-2 (включающим гетеросочетание).

Стадия 12

Соединение формулы [IV-D] может быть получено, к примеру, путем гидролиза соединения формулы [Q-522].

В способе получения 5-4 стадия 11 (реакция сочетания) и стадия 12 (реакция гидролиза) представлены следующим образом:

где R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 5-5

Способ получения соединений дигидропиримидин-2-она с использованием оптически активного сульфиниламида (5) (т.е. это альтернативный способ получения соединений формулы [IV-D]).

Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способами получения 4 и 5-4. Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-536] по реакции циклизации в щелочных условиях, реакцией восстановления с помощью реагента Шварца, реакции окисления с помощью реагента Десса-Мартина в альдегид, а затем окисления Пинника в соединение карбоксикислоты:

где Yb означает C_3-6-циклоалкилен, R³ означает -Y^b-COOH, R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Защитные группы в этих формулах необязательно могут меняться. Например, TBDMS (трет-бутилдиметилсилил) можно заменить на TBDPS (трет-бутилдифенилсилил), а MOM (метоксиметил) можно заменить на метил.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-531] может быть получено из соединения формулы [Q-403] и соединения формулы [Q-530] в соответствии со способом получения 4, стадия 2. Соединение формулы [Q-530] может быть получено коммерческим путем или синтезировано описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в WO 2009/019174).

Стадия 3

Соединение формулы [Q-403] может быть получено из соединения формулы [Q-401a] в соответствии со способом получения 4, стадия 4.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-533] может быть получено при помощи защиты соединения формулы [Q-532] трет-бутилдиметилсилилом (TBDMS) в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в Peter GM Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley-Interscience, 127-131).

Стадия 5

Соединение формулы [Q-534] может быть получено из соединения формулы [Q-533] в соответствии со способом получения 5, стадия 5.

Стадия 6

Соединение формулы [Q-536] может быть получено из соединения формулы [Q-534] и соединения формулы [Q-535] в соответствии со способом получения 5, стадия 6.

Стадия 7

Соединение формулы [Q-537] может быть получено путем циклизации соединения формулы [Q-536] в соответствии с описанным в литературе способом (напр., способом, описанным в R. Patino-Molina, I. Cubero-Lajo, M.J.P. Vega, M.T. Garcia-Lopez, Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3615-3616).

Стадия 8

Соединение формулы [Q-538] может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-537] с помощью реагента Шварца в соответствии со способом, описанным, к примеру, в S. R. Dandepally, R. Elgoummadi, A. L. Williams, Tetrahedron Lett. 2013, 54, 925-928.

Стадия 9

Соединение формулы [Q-539] может быть получено путем окисления соединения формулы [Q-538] реагентом Десса-Мартина (напр., способом, описанным в E. Vedejs, D. W. Piotrowski, F. C. Tucci, J. Org. Chem. 2000, 65, 5498-5505).

Стадия 10

Соединение формулы [IV-D] может быть получено из соединения формулы [Q-539] по реакции окисления Пинника (напр., способом, описанным в G.A. Kraus, B. Roth, J. Org. Chem. 1980, 45, 4825-4830).

Способ получения 5-5 представлен следующими реакциями, с использованием химического названия: метиловый эфир (3-метоксиметоксиметил-циклобутил)уксусной кислоты для соединения формулы [Q-530] и химического названия: 3,3-дифтор-циклобутиламин для соединения формулы [Q-535].

Формула [Q-530] Формула [Q-535]

где R⁶ означает метил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Способ получения 6

Способы получения исходных материалов для способов получения 1–5

Способ получения 6-1

Соединения формулы [Q-101b], формулы [Q-301a] или [Q-401b], которые являются исходным материалом для способа получения 2 или 5, представлены следующей общей формулой:

где U¹ означает формил, ацетил или этилкарбонил (то есть это воплощения -(C=O)-H, -(C=O)-R⁶ или -(C=O)-CH₂-R⁶, в которых R⁶ означает водород или метил, соответственно), а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Для этих соединений можно использовать коммерчески доступные препараты (напр., 4-бром-3-хлор-бензальдегид, 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон, 1-(4-бром-3-хлорфенил)пропан-1-он) или же их можно получить известными способами.

Например, их можно получить следующим способом.

где каждый символы имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-602] может быть получено по реакции конденсации соединения формулы [Q-601] с N,O-диметилгидроксиламином или же N,O-диметилгидроксиламином гидрохлоридом.

Конденсирующие реагенты включают водный карбодиимид (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид), N,N′-дициклогексилкарбодиимид (DCC), дифенилфосфорилазид (DPPA) и карбонилдиимидазол (CDI). Например, туда же можно необязательно добавить 1-гидрокси-1H-бензотриазол моногидрат (HOBt·H₂O) или 4-диметиламинопиридин (DMAP). Предпочтительным конденсирующим реагентом на этой стадии является смесь из водного карбодиимида (WSC·HCl: 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид) и 1-гидрокси-1H-бензотриазола моногидрата (HOBt·H₂O).

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, ацетонитрил и ацетон, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем в этой реакции является N,N-диметилформамид или ацетонитрил.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-101b] или формулы [Q-401b] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с реагентом Гриньяра типа MeMgX и EtMgX (где Х означает хлор или бром).

Растворители включают такие эфирные растворители, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (THF) и 1,2-диметоксиэтан (DME). Предпочтительным растворителем является THF.

Соединение формулы [Q-301a] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-602] с таким восстановителем, как гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H).

Например, соединение, у которого U¹ означает формил или кетон, также может быть получено из такого коммерчески доступного соединения, как 2,2-диметилиндан-5-карбоновая кислота вместо соединения формулы [Q-601] на вышеуказанных стадиях 1 и 2:

где U¹ означает формил, ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 6-2

Способ получения 6-2A

Синтез исходного материала в способе получения 1, 3 или 4

Соединение формулы [Q-101a] – исходный материал для способа получения 1, соединение формулы [Q-301] – исходный материал для способа получения 3, и соединение формулы [Q-401a] – исходный материал для способа получения 4 представлены следующей общей формулой:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Вышеуказанные соединения могут быть получены, к примеру, следующим способом.

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1 и стадия 2

Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a], где R¹ означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b1] или формулы [Q-401b1] через соединение формулы [Q-603].

Каждая стадия может выполняться в соответствии со способом получения 2-1, стадия 1 (реакция удаления защитной бензильной группы) и стадия 2 (реакция с соединением формулы [Q-203]).

Стадия 3

Например, соединение формулы [Q-101a], формулы [Q-301] или формулы [Q-401a] где R¹ означает C_4-8-алкил или C_1-4-алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a1, но не означает C_3-6-алкокси, C_2-7-алкокси, замещенный одним трифторметилом, или C_1-3-алкокси, замещенный одним заместителем, выбранным из групп X^a2, может быть получено из соединения формулы [Q-101b2] или формулы [Q-401b2].

На этой стадии может проводиться реакция гетеросочетания с использованием палладия (включая реакцию Судзуки) в соответствии со способом получения 2-2.

Способ получения 6-2B

где U¹ означает ацетил или этилкарбонил, а каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-102b] может быть получено из метилового эфира 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилокси-фенил)пропионовой кислоты, полученного из известного метилового эфира 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)пропионовой кислоты или соединения формулы [Q-101b2] в соответствии со способом получения 1, стадия 1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-102] может быть получено из соединения формулы [Q-102b] в соответствии со способом получения 2-2.

Способ получения 6-3

Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a], которые являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

могут быть получены следующим способом, к примеру:

где R¹¹ означает, к примеру, C_2-4-алкил, а другие символы имеют те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

В качестве соединения формулы [Q-604] можно использовать такое коммерчески доступное соединение, как (4-бром-3-хлорфенил)метанол, (4-бром-3,5-диметилфенил)метанол или (4-бром-2-метоксифенил)метанол. Соединение формулы [Q-605] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с коммерчески доступным соединением типа R¹¹-Br в присутствии такого основания, как гидрид натрия.

Растворители включают N,N-диметилформамид.

Соединение формулы [Q-605], где R¹¹ означает трет-бутил, может быть получено при реакции соединения формулы [Q-604] с ди-трет-бутилдикарбонатом в присутствии перхлората магния (напр., способом, описанным в Org. Lett., 2005, 7, 427-430).

Стадия 2

Соединение формулы [Q-606] может быть получено из соединения формулы [Q-605] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 2-2.

Растворители включают смешанный растворитель из толуола и воды.

Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-606] в соответствии со способом получения 6-1.

Способ получения 6-4

Соединения формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] являются исходными материалами в способе получения 1, 3 или 4:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

и могут быть получены по реакции образования связи углерод-углерод между соединением следующей формулы [Q-607] и соединением, содержащим кетон или формил.

В качестве соединения формулы [Q-607] можно использовать такие коммерчески доступные соединения, как 4-бром-2-хлор-1-йодбензол, 5-бром-1,3-дифтор-2-йодбензол, 4-бром-2-этилйодбензол и 5-бром-2-йод-м-ксилол. В качестве альтернативы можно привести 2-бензилокси-4-бром-1-йод-бензол, то есть коммерчески доступный 5-бром-2-йодфенол, бензилированный известным способом.

Соединения, содержащие кетон или формил, включают соединения, содержащие кетон, как-то спиро-C_6-11-циклоалканон и C_4-6-циклоалканон, или соединения, содержащие формил, как-то C_4-8-алкилальдегид.

Например, когда спиро-C_6-11-циклоалканон в качестве соединения, содержащего кетон или формил, представлен спиро[3.3]гептан-2-оном, соединение формулы [Q-607] можно подвергнуть реакции следующим образом с получением соединения следующей формулы [Q-612]:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-609] может быть получено по реакции обмена галогена на металл между соединением формулы [Q-607] и хлоридом изопропилмагния и т.д., с последующей реакцией присоединения соединения формулы [Q-608].

Растворители включают THF и DME. Температура реакции составляет от -45°C до комнатной температуры.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-610] может быть получено по реакции мезилирования соединения формулы [Q-609] в присутствии основания.

Мезилирующие реагенты включают метансульфонилхлорид.

Основания включают триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. При необходимости можно добавить каталитическое количество триметиламина гидрохлорида и т.д.

Растворители включают бензол, толуол, дихлорметан, хлороформ, тетрагидрофуран, ацетонитрил и ацетон. Предпочтительным растворителем является толуол.

Температура реакции составляет от 0°C до 60°C. Предпочтительно температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-611] может быть получено путем каталитической гидрогенизации соединения формулы [Q-610] в присутствии катализатора.

Катализаторы включают палладий на углероде, платину на углероде, родий на углероде и родий-оксид алюминия. Предпочтительным катализатором является родий на углероде.

Растворители включают метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и этилацетат, которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным растворителем является смешанный растворитель из метанола и тетрагидрофурана.

Соединение формулы [Q-611] также может быть получено путем восстановления соединения формулы [Q-609] в присутствии кислоты Льюиса.

Кислоты Льюиса включают диэтиловый эфир трифторида бора.

Восстановители включают триэтилсилан.

Растворители включают дихлорметан и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет от -78°C до комнатной температуры.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-612] может быть получено из соединения формулы [Q-611] по реакции внедрения оксида углерода в способе получения 6-3.

Соответствующее формильное, ацетильное или этилкарбольное соединение формулы [Q-101a], [Q-301] или [Q-401a] может быть получено из соединения формулы [Q-612] в соответствии со способом получения 6-1.

Следующее соединение может быть получено с кетоновым соединением “C_3-6-циклоалкила, замещенного одним или несколькими одинаковыми или разными C_1-5-алкилами”, напр., 3-изопропил-циклобутанона, как описано выше:

Способ получения 6-5

Соединение формулы [Q-102], промежуточное соединение из способа получения 1, например, соединение формулы [Q-617], где R² означает хлор, а R⁶ означает метил и т.п., может быть получено следующим способом:

Стадия 1

Соединение формулы [Q-614] может быть получено этерификацией соединения формулы [Q-613]. Например, при использовании тионилхлорида и метанола может быть получен метиловый эфир. В качестве соединения формулы [Q-613] можно использовать коммерчески доступный продукт типа 2-(4-гидроксифенил)пропионовой кислоты.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-615] может быть получено хлорированием соединения формулы [Q-614] с помощью N-хлорсукцинимида (NCS) и т.п.

Растворители включают ацетонитрил и N,N-диметилформамид. Предпочтительным растворителем является N,N-диметилформамид.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-616] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-615] с трифторметансульфоновой кислотой в присутствии основания.

Основания включают триэтиламин и пиридин. Предпочтительным основанием является пиридин.

Растворители включают толуол, дихлорметан, хлороформ и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является дихлорметан.

Температура реакции составляет от 0°C до комнатной температуры. Предпочтительно температура реакции составляет 0°C.

Стадия 4

Соединение формулы [Q-617] может быть получено из соединения формулы [Q-616] по реакции гетеросочетания (напр., по реакции Судзуки и реакции Соногаширы), как описано в способе получения 2-2.

Если проводится реакция Соногаширы, то полученное алкиниленовое соединение может быть превращено в алкиленовое соединение путем каталитической гидрогенизации с помощью катализатора типа палладия на углероде, платины на углероде и родия-оксида алюминия.

Стадии после стадии 4

Соединение формулы [I], где R² означает хлор, а R⁶ означает метил и т.п. (то есть соединение формулы [I-Ca]), может быть получено из соединениям формулы [Q-617] с помощью реакций, описанных в способе получения 1.

Способ получения 7

Способ получения исходных материалов (1)

Способ получения 7-1

В качестве соединения формулы [Q-104]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступное соединение типа 4-метил-2-пентан-1-ола, 4-метил-2-гексен-1-ола, 4,4-диметил-2-пентен-1-ола или 2,4-диметил-2-пентен-1-ола, которые альтернативно могут быть получены следующим способом:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-702] может быть получено из соединения формулы [Q-701] и алкилфосфонового диэфира типа триэтилфосфоноацетата по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-104] может быть получено из соединения формулы [Q-702] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.

В качестве соединения формулы [Q-701] можно использовать коммерчески доступный альдегид типа 2-метилпропилальдегида, изовалеральдегида, 3,3-диметилбутилальдегида или 4-метилпентилальдегида, которые альтернативно могут быть получены известным способом.

Способ получения соединения формулы [Q-701] (1)

Например, соединение формулы [Q-701a] может быть получено из соединения формулы [Q-703]:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-704] может быть получено путем защиты гидроксильной группы соединения формулы [Q-703] (напр., коммерчески доступного соединения типа метилового эфира 2,2-диметил-3-гидроксипропановой кислоты, метилового эфира 4-гидрокси-2,2-диметил-бутановой кислоты или метилового эфира 5-гидрокси-2,2-диметил-пентановой кислоты) с помощью триметилсилила (TMS), трет-бутилдиметилсилила (TBS) и т.п. в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 165-215).

Стадия 2

Соединение формулы [Q-705] может быть получено из соединения формулы [Q-704] путем восстановления с помощью DIBAL в соответствии со способом получения 6-1, стадия 2.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-701a] может быть получено, к примеру, по реакции окисления Париха-Дёринга соединения формулы [Q-705] с помощью SO₃·Py.

Способ получения соединения формулы [Q-701] (2)

Соединение формулы [Q-701b] также может быть получено из C_3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или различными заместителями, выбранными из групп X^b, и реактива Виттига в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, когда R^3q1 означает циклогексил, можно привести следующее:

Способ получения 7-2

В качестве соединения формулы [Q-302]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный альдегид или кетон типа 3,3-диметил-бутилальдегида, 4-метилпентанала, циклогексил-ацетальдегида и 2-бутанона, которые альтернативно могут быть получены известными способами. Например, соединение формулы [Q-302], где R⁴ означает H (т.е. альдегидное соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии с методом, описанным в литературе (напр., методом, описанным в Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14(20), 5199-5203). Например, соединение формулы [Q-302], где R⁴ означает метил (т.е. кетоновое соединение), может быть получено из соединения формулы [Q-701] по реакции карбюрации в соответствии со способом, описанным в литературе (напр., способом, описанным в Tetrahedron Lett., 2009, 50, 1276-1278).

Способ получения 7-3

В качестве соединения формулы [Q-404]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный эфир типа метилового эфира 3-метилбутановой кислоты, метилового эфира 4-метилвалериановой кислоты (т.е. метилового эфира 4-метилпентановой кислоты) и метилового эфира 5-метилгексановой кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Метиловый эфир у соединения формулы [Q-404] может быть заменен этиловым эфиром .

Сложноэфирное соединение может быть получено, к примеру, из соединения, у которого гидроксильная группа C_3-6-циклоалканона, необязательно замещенного одним-тремя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из групп X^b, или коммерчески доступного продукта типа 1-гидроксипропан-2-она, 1-гидроксибутан-2-она или 1-гидроксипентан-2-она, блокирована с помощью TBDPS, бензила и т.п. по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса с помощью алкилфосфонового диэфира.

Например, соединение формулы [Q-404a] может быть синтезировано следующим способом получения:

где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Стадия 1

Соединение формулы [Q-707] может быть получено из соединения формулы [Q-706] по реакции блокирования спирта в соответствии со способом получения 7-1.

Стадия 2

Соединение формулы [Q-708] может быть получено из соединения формулы [Q-707] по реакции Хорнера-Уодсворта-Эммонса в соответствии со способом получения 7-1, стадия 1.

Стадия 3

Соединение формулы [Q-404a] может быть получено из соединения формулы [Q-708] по реакции 1,4-присоединения с помощью метиллития в присутствии медного катализатора (напр., способом, описанным в J. Am. Chem.Soc. 2009, 131(44), 16016-16017).

Способ получения 8

Способ получения исходных материалов (2)

Способ получения 8-1

В качестве соединения формулы [Q-408]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше,

можно использовать коммерчески доступный продукт типа этилового эфира 6-изоцианат-гексановой кислоты, метилового эфира 2-изоцианат-2-метилпропионовой кислоты, метилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты, метилового эфира 4-изоцианат-циклогексанкарбоновой кислоты и этилового эфира 4-изоцианатбензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-408] может быть получено следующим способом:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-408] может быть получено из соединения формулы [Q-801] (напр., из коммерчески доступного продукта типа 3-(метоксикарбонил)бицикло[1.1.1]пентан-1-карбоновой кислоты, 1-(2-метокси-2-оксоэтил)-5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты или 3-[1-(этоксикарбонил)циклопропил]пропановой кислоты) по реакции азидирования с последующей реакцией перегруппировки Куртиуса в соответствии со способом получения 1, стадия 5.

Способ получения 8-2

В качестве соединения формулы [Q-108]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступный продукт типа метил-3-аминопропаноата, метил-3-аминоциклопентанкарбоксилата, трет-бутил-2-(2-аминоэтокси)ацетата, этил-4-аминобензоата или метил-3-аминобицикло[1.1.1]пентан-1-карбоксилата гидрохлорида, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-108] может быть получено при реакции соединения формулы [Q-408] с бензиловым спиртом или t-BuOH для блокирования аминогруппы с помощью трет-бутоксикарбонила (Boc) или бензилоксикарбонила (Cbz) с последующим удалением защитной группы Boc или Cbz в соответствии с известным способом (напр., способом, описанным в Peter G.M. Wuts (2007) Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Weinheim, Germany, Wiley-VCH, 725-735, 748-756):

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Способ получения 8-3

В качестве соединения формулы [Q-303]:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше, можно использовать коммерчески доступное карбамидное соединение типа этилового эфира уреидо-уксусной кислоты, этилового эфира 2,2-диметил-3-уреидо-пропионовой кислоты, этилового эфира 3-уреидо-циклогексанкарбоновой кислоты или этилового эфира 4-уреидо-бензойной кислоты, которые альтернативно могут быть получены известными способами.

Например, соединение формулы [Q-303] может быть получено следующим способом:

, где каждый символ имеет те же значения, что приведены выше.

Соединение формулы [Q-303] может быть получено из соединения формулы [Q-108] и триметилсилилизоцианата.

Основания включают триэтиламин, диизопропилэтиламин и диметиламинопиридин (DMAP), которые можно использовать сами по себе или в виде смеси из двух или нескольких из них. Предпочтительным основанием является смесь триэтиламина и диметиламинопиридина.

Растворители включают бензол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, хлороформ, этилацетат и ацетонитрил. Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран.

Температура реакции составляет от ледяной до 120°С. Предпочтительно температура реакции составляет 80°C.

Способ получения 9

Рацематы соединений формулы [I], полученных в способе получения 1, 2 или 3, либо рацематы соединений формулы [Q-110] или формулы [Q-201] – промежуточных продуктов для соединений формулы [I], можно разделить на требуемые энантиомеры методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы:

Например, рацемат [Q-901], у которого в нижеследующей формуле “R⁶ означает метил” и “R⁵ означает -Y^c-COO-C₂H₅”, можно разделить и выделить в виде соединения формулы [Q-902] и соединения формулы [QE-902] методом жидкостной хроматографии с использованием хиральной неподвижной фазы, с последующим гидролизом каждого выделенного энантиомера с получением требуемого соединения.

Условия разделения, к примеру, могут быть следующими. Необязательно можно скорректировать подвижную фазу в зависимости от полярности соединений и модифицировать соотношение растворителей при смешивании.

Условия разделения A:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия разделения B:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: JAIGEL-ODS-AP, SP-120-10, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: ацетонитрил/H₂O/муравьиная кислота = 90/10/0,1

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

При этом могут применяться следующие сокращения:

DMF: диметилформамид

TBAF: тетрабутиламмония фторид

NMP: N-метилпирролидон

Grubbs Cat. 2nd: (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)рутений

PdCl₂(dppf): дихлор[1.1′-бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладий

ПРИМЕРЫ

В частности, способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей раскрываются на примерах. Однако способы получения соединений формулы [I] либо их фармацевтически приемлемых солей не ограничиваются этими способами получения.

К примеру, “очистка методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:5)” означает процедуру элюирования смешанным раствором
при соотношении 1:50 (этилацетат:гексан), а затем элюирование смешанным раствором при соотношении 1:5 (этилацетат:гексан) при очистке методом колоночной хроматографии на силикагеле. “D.r.” означает соотношение диастереомеров. Температура плавления определяется на устройстве для определения температуры плавления (Yanaco MP-500D фирмы Yanagimoto Seisakujo).

Пример 5

Получение 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)

Стадия 1

3-Хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид

Смешивали 3-хлор-4-гидроксибензальдегид (5 г) и 1-йод-2,2-диметилпропан (8,5 мл) в N,N-диметилформамиде (25 мл). В реакционный раствор добавляли карбонат цезия (4,43 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали смесь этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное соединение (4,82 г).

Стадия 2

Этиловый эфир 4-карбамоиламинобутановой кислоты

Смешивали этиловый эфир-гидрохлорид 4-аминомасляной кислоты (3,00 г), триэтиламин (2,49 мл) и 4-диметиламинопиридин (218 мг) в тетрагидрофуране (40 мл). В реакционный раствор добавляли триметилсилилизоцианат (2,37 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат с охлаждением во льду. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Твердое вещество, выпавшее в осадок при добавлении диизопропилового эфира к полученному остатку, отфильтровывали, получая указанное соединение (2,48 г).

Стадия 3

Этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (оптически активное соединение)

Смешивали 3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)бензальдегид (510 мг) и 4-карбамоиламинобутановую кислоту (261 мг) в ацетонитриле (1,6 мл) и N,N-диметилформамиде (0,8 мл). В реакционный раствор добавляли триметилхлорсилан (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли 3,3-диметилбутилальдегид (0,19 мл) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:2), а затем методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат: хлороформ = 1:2), получая рацемат указанного в заголовке соединения (147,4 мг). Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.

Указанное соединение (64,5 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 6,6 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.

Энантиомер данного соединения (т.е. этиловый эфир из примера 6) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркуляционном препаративном хроматографе (условия разделения A1). Соединение подвергали анализу на аналитической колонке DAICEL CHIRALPAK IA-3 (условия анализа B1) и установили, что время удерживания составляет 9,5 мин, а оптическая чистота составляет > 99% ee.

Условия разделения были следующими (условия разделения A1):

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 70/30

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Стадия 4

4-{5-трет-Бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановая кислота (оптически активное соединение)

Полученный на стадии 3 этиловый эфир 4-{5-трет-бутил-4-[3-хлор-4-(2,2-диметилпропокси)-фенил]-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}бутановой кислоты (63 мг) вносили в этанол (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида лития (0,07 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор соляной кислоты и воду с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный растворитель из гексана и диизопропилового эфира (1:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (47,8 мг).

Полученные соединения подвергали анализу на хиральной колонке и установили, что время удерживания составляет 13,5 мин, а оптическая чистота данного энантиомера составляет > 99% ee. Время удерживания другого энантиомера составляло 16,7 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 87

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)

Стадия 1

4-Бром-3-хлор-N-метокси-N-метил-бензамид

Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (100 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (49,7 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (13,0 г) и диизопропилэтиламин (103,8 мл) в ацетонитриле (800 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (97,6 г) четырьмя порциями с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли толуол (1 л) и воду (500 мл) и проводили разделение фаз смеси, а затем водный слой дважды экстрагировали толуолом (500 мл). Полученный органический слой собирали и промывали последовательно 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (115,8 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 3,36 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 7,47 (dd, J = 8,32, 1,85Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,85Hz, 1H).

Стадия 2

1-(4-Бром-3-хлорфенил)-этанон

Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (115г) в тетрагидрофуране (575 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (516 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 2 часов с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор соляной кислоты (550 мл) с охлаждением во льду, а затем в эту смесь добавляли этилацетат (500 мл). Проводили разделение фаз, а затем экстрагировали водный слой этилацетатом. Полученный органический слой собирали и последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и гексан и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (91,5 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 2,59 (s, 3H), 7,68 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 3

1-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон

Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)этанон (78 г), триэтиламин (390 мл), 3,3-диметил-бут-1-ин (53,2 мл) и йодид меди (6,4 г) в N,N-диметилформамиде (46 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (23,5 г) и перемешивали реакционный раствор при 90°C в течение 2 часов. В реакционный раствор при комнатной температуре добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, смешанный раствор этилацетата и гексана (1:1) и целит и перемешивали смесь в течение 10 мин. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат смешанным раствором этилацетат-гексан (1:1). Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида аммония, 0,5 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:13), получая указанное в заголовке соединение (75,37 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,35 (s, 9H), 2,58 (s, 3H), 7,49 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 1,69 Hz, 1H).

Стадия 4

1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон

Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]этанон (22,3 г) в тетрагидрофуране (112 мл) и метаноле (112 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий/оксид алюминия (2,23 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 8,5 часов в атмосфере водорода при обычном давлении. После удаления родия/оксида алюминия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Процедуру повторяли еще два раза, а полученный остаток собирали и очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50), получая указанное в заголовке соединение (58,0 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,98 (s, 9H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,72-2,76 (m, 2H), 7,31 (d, J = 7,92 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 7,92, 1,79 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,79 Hz, 1H).

Стадия 5

[1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали 1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]этанон (56,1 г) и амид (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (29,05 г) в циклопентилметиловом эфире (234 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтил-ортотитанат (98,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 4,5 часов. Раствор по каплям вносили в смешанный раствор 10% масс. водного раствора хлорида аммония (300 мл) и этилацетата (200 мл) с охлаждением во льду и перемешивали раствор при комнатной температуре в течение 30 мин. В смешанный раствор добавляли целит и перемешивали раствор еще 30 мин при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре фильтрат последовательно промывали 30% масс. водным раствором хлорида аммония и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:50 −> 1:33 −> 1:20 −> 1:10 −> 1:5), получая указанное в заголовке соединение (69,86 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,99 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,45-1,47 (m, 2H), 2,70-2,75 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 7,26 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,09, 1,74 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,74 Hz, 1H).

Стадия 6

Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)бутановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (52,7 мл) в тетрагидрофуране (341 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (220 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира 3-метилбутановой кислоты (45 мл) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 1 час. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (682 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C еще 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-эт-(E)-илиден]амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (60,73 г) в тетрагидрофуране (34 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 10 мин, а затем при -40°C еще 2 часа. Реакционный раствор охлаждали до -78°C и вносили с охлаждением во льду в водный раствор хлорида аммония. Полученный смешанный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1 часа, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат отделяли, а органический слой последовательно промывали водным раствором хлорида аммония и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (64,91 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 90:10).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 0,92 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,93 (d, J = 2,31 Hz, 2,7H), 0,98 (s, 8,1H), 0,99 (s, 0,9H), 1,01 (d, J = 6,82 Hz, 0,3H), 1,25 (s, 8,1H), 1,34 (s, 0,9H), 1,44-1,49 (m, 2H), 1,86 (s, 0,3H), 1,89 (s, 2,7H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,46 (d, J = 3,93 Hz, 0,1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 2,83 (d, J = 3,93 Hz, 0,9H), 3,59 (s, 2,7H), 3,70 (s, 0,3H), 5,04 (brs, 0,9H), 5,42 (brs, 0,1H), 7,13-7,27 (m, 2H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 0,9H), 7,43 (d, J = 1,85 Hz, 0,1H).

Стадия 7

{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (54,9 г) в толуоле (384 мл) в атмосфере аргона. В реакционную смесь по каплям добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (415 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 50 мин, а затем постепенно нагревали до 0°C и перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор по каплям с охлаждением во льду добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли. В смешанный раствор добавляли этилацетат, а затем перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли диизопропиловый эфир и отфильтровывали осажденное твердое вещество, получая указанное в заголовке соединение (42,0 г, d.r. = 95:5).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,70 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,75 (d, J = 7,06 Hz, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,15 (s, 9H), 1,17-1,26 (m, 1H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,04-2,09 (m, 1H), 2,65-2,71 (m, 2H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,75 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,91 Hz, 1H) (для основного изомера).

Абсолютную конфигурацию четвертичного асимметричного углерода у данного соединения определяли путем очистки основного изомера данного соединения (т.е. нижеследующего соединения) и последующего рентгеноструктурного анализа монокристаллов:

Стадия 8

(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол

Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (41,4 г) в метаноле (207 мл) и тетрагидрофуране (21 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М раствор хлористого водорода в метаноле (193 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение трех часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли хлороформ. В смешанный раствор с охлаждением во льду добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10. Смешанный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (29,0 г, d.r. = 95:5) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,80 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,42 (m, 1H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,91 (m, 1H), 2,65-2,70 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 11,59, 3,38 Hz, 5H), 3,92 (dd, J = 11,59, 9,18 Hz, 1H), 7,21-7,22 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,69 Hz, 1H) (для основного изомера).

Стадия 9

Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}уреидо)пропионовой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (29,0 г) в тетрагидрофуране (203 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (11,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 100 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (1,18 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 3-изоцианатопропионовой кислоты (0,59 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В смешанный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (1,73 мл) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор добавляли 0,1 М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия и водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:10 −> 1:5 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (41,6 г, d.r. = 95:5).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,77 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,25 (t, J = 7,03 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 9,02, 4,05 Hz, 2H), 1,52-1,58 (m, 1H), 1,71-1,74 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 2,33-2,45 (m, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,82 (brs, 1H), 3,31 (q, J = 6,17 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 11,10 Hz, 1H), 3,90-3,95 (m, 1H), 4,12 (q, J = 7,03 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 7,13 (brs, 1H), 7,16 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,15, 2,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,03 Hz, 1H) (для основного изомера).

Стадия 10

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-пропионовой кислоты (17,1 г) и диацетат йодбензола (13,3 г) в дихлорметане (143 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксила (17,5 мг) в дихлорметане (2 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (10,78 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли водный раствор бикарбоната калия. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:9 −> 1:7 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (18,3 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 4H), 3,78 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,61 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,94, 2,02 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,02 Hz, 1H).

Стадия 11

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты (34,8 г), полученный при повторении стадий 1-10 из примера 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), смешивали в этаноле (350 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (38,7 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем к остатку добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 6М соляную кислоту (25,8 мл) с охлаждением во льду. Осажденное твердое вещество растворяли в этилацетате, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этанол (500 мл), а затем опять упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали в воде (600 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (26,85 мл) с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли 6 М соляную кислоту (17,9 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 минут. Затем в раствор добавляли 6М соляную кислоту с тем, чтобы довести реакционный раствор до рН 2, и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили, получая указанное в заголовке соединение (28,9 г).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]_D²⁵ = + 112,6° (c = 1,00, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/трифторуксусная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Полученное твердое вещество (20 мг) смешивали в смешанном растворителе из 2-пропанола и воды (1:20, 0,21 мл) и перемешивали суспензию при 60°C в течение 1,5 часов. Суспензию охлаждали до комнатной температуры в течение 1 часа, а затем осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая кристаллы указанного соединения (18 мг). Температура плавления кристаллов составляла 117,5-118,7°C.

Пример 87

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}пропионовой кислоты

(Способ получения по реакции Кляйзена)

Стадия 1

Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 2-(4-гидроксифенил)-пропионовую кислоту (75 г) в метаноле (750 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли тионилхлорид (49 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (97 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,45 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 3,64-3,66 (m, 4H), 5,08 (s, 1H), 6,75-6,78 (m, 2H), 7,14-7,15 (m, 2H).

Стадия 2

Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты

Метиловый эфир 2-(4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (97,0 г) смешивали в N,N-диметилформамиде (450 мл). В реакционный раствор добавляли N-хлорсукцинимид (60,1 г) и перемешивали реакционный раствор при 80°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (101,5 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,61-3,66 (m, 4H), 5,58 (s, 1H), 6,95 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,55 Hz, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-гидроксифенил)-пропионовой кислоты (101,5 г) в метиленхлориде (600 мл) и пиридине (73 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (91 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 6,5 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (11,4 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (156,69 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,50 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,67-3,71 (m, 4H), 7,27-7,28 (m, 1H), 7,46 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 4

Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-(3-хлор-4-трифторметансульфонилоксифенил)пропионовой кислоты (60 г), тетрабутилтаммоний иодид (128 г), 3,3-диметилбут-1-ин (42,4 мл), триэтиламин (60 г), бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (12,2 г) и иодид меди (9,88 г) в N,N-диметилформамиде (300 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при 70°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1: 30 −> 1:20), получая указанное в заголовке соединение (37,15 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,31 (s, 9H), 1,45 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,62-3,67 (m, 4H), 7,08 (dd, J = 7,86, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,09 Hz, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 9 ч в атмосфере водорода при 4 атм. После удаления из реакционного раствора платины/‌активированного угля на фильтре получали фильтрат (который в дальнейшем именуется фильтрат A).

В соответствии с процедурой восстановления еще раз обрабатывали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбут-1-инил)фенил]-пропионовой кислоты (18,5 г), получая второй фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат B).

Фильтрат A и фильтрат B объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая остаток (34,08 г, в дальнейшем именуется как остаток C).

Остаток C подвергали анализу (методом 1H-ЯМР), который показал, что реакция восстановления еще не завершилась (т.е. оставался исходный материал), поэтому реакцию восстановления повторяли.

Остаток C (34 г) разделяли на две половины: остаток D (17 г) и остаток E (17 г). Остаток D (17 г) смешивали в метаноле (185 мл). В смешанный раствор добавляли 5% масс. платины/активированного угля (1,85 г) и перемешивали реакционный раствор в течение 5 ч в атмосфере водорода при 4 атм. Затем удаляли платину/активированный уголь из реакционного раствора на фильтре, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат F).

Остаток E (17 г) обрабатывали в соответствии с процедурой восстановления, получая фильтрат (в дальнейшем именуется как фильтрат G).

Полученные фильтрат F и фильтрат G объединяли и упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (35,06 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 1,42-1,48 (m, 5H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,65-3,66 (m, 4H), 7,10 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,16 (d,J = 7,97 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 1H).

Стадия 6

2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовая кислота

Смешивали метиловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (35,0 г) в тетрагидрофуране (110 мл) и метаноле (110 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (93 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Затем в реакционный раствор по каплям добавляли 2М соляную кислоту (186 мл) с охлаждением во льду и полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным раствором хлористого натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1), а затем отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученный фильтрат упаривали при пониженном давлении, а к остатку снова добавляли смешанный раствор гексана/диизопропилового эфира (10:1) и отфильтровывали осажденное твердое вещество. Полученное твердое вещество собирали, получая указанное в заголовке соединение (30,4 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,96 (s, 9H), 1,42-1,44 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,63-2,65 (m, 2H), 3,67 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 7

(E)-4-Метилпент-2-ен-1-ол

Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (16,72 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. Реакционный раствор вносили по каплям в 1,5М водный раствор серной кислоты (350 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. Реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном, а органический слой последовательно промывали 1М водным раствором серной кислоты, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (73,3% масс., 18,81 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).

Стадия 8

(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали 73,3% мас. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (5,33 г), 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовую кислоту (10,0 г) и 4-диметиламинопиридин (1,36 г) в хлороформе (150 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (4,7 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13,0 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,92-1,04 (m, 10H), 1,37-1,51 (m, 5H), 1,56 (s, 3H), 2,22-2,33 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 3,61-3,70 (m, 1H), 4,42-4,60 (m, 2H), 5,45 (tt, J = 10,87, 3,38 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 15,45, 6,52 Hz, 1H), 7,08-7,17 (m, 2H), 7,27-7,30 (m, 1H).

Стадия 9

2-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота

Смешивали диизопропиламин (10,9 мл) в тетрагидрофуране (130 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,64 М раствор н-бутилаллития в гексане (45,2 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 20 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-4-метилпент-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты (13,0 г) в тетрагидрофуране (130 мл) на протяжении 30 мин при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 60 мин. Затем туда же по каплям добавляли хлортриметилсилан (9,87 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем перемешивали с охлаждением во льду в течение 130 мин, а затем при комнатной температуре в течение 150 мин. В реакционный раствор добавляли 1М соляную кислоту с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:30 −> 1:15 −> 1:7), получая указанное в заголовке соединение (14,49 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 0,74 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 4,05 Hz, 10H), 1,39-1,47 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,79-2,83 (m, 1H), 4,69 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,3H), 4,83 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,3H), 5,12 (dd, J = 7,86, 2,31 Hz, 0,7H), 5,16 (s, 0,7H), 5,31 (dt, J = 19,34, 8,44 Hz, 0,3H), 5,65-5,74 (m, 0,7H), 7,09 (d, J = 8,09 Hz, 0,3H), 7,15 (d, J = 8,32 Hz, 0,3H), 7,19 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 0,3H), 7,31 (dt, J = 12,10, 4,28 Hz, 0,3H), 7,43 (d, J = 2,08 Hz, 0,3H).

Стадия 10

2-Хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол

Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (12,0 г) и триэтиламин (7,2 мл) в толуоле (120 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (11,1 мл) и перемешивали реакционный раствор при 120°C в течение 7,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:‌гексан = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (9,6 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,82 (d, J = 6,94 Hz, 1H), 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 0,98 (s, 6H), 0,98 (s, 3H), 1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,99-2,01 (m, 0,65H), 2,17-2,20 (m, 1H), 2,35 (brs, 0,35H), 2,64-2,70 (m, 2H), 4,88-4,93 (m, 0,65H), 5,12-5,17 (m, 1H), 5,34-5,36 (m, 0,35H), 5,60-5,64 (m, 0,65H), 5,81-5,88 (m, 0,35H), 7,15-7,15 (m, 1H), 7,17-7,18 (m, 1H), 7,31-7,32 (m, 0,65H), 7,35-7,36 (m, 0,35H).

Стадия 11

Этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали 2-хлор-1-(3,3-диметилбутил)-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол (400 мг) и этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (194 мг) в 1,4-диоксане (4 мл). В реакционный раствор добавляли триэтиламин (0,18 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение около 40 минут. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:99 −> 2:98 −> 4:96), получая указанное в заголовке соединение (478 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,21-0,26 (m, 0,33H), 0,54-0,60 (m, 0,67H), 0,70-0,75 (m, 0,67H), 0,80-0,84 (m, 0,33H), 0,97-0,99 (m, 9H), 1,40-1,53 (m, 2H), 1,66-1,69 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 1H), 1,64-1,83 (m, 3H), 1,84-2,04 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 2H), 2,61-2,72 (m, 2H), 3,22-3,38 (m, 2H), 4,01-4,14 (m, 2H), 4,35-4,59 (m, 1H), 4,87-5,41 (m, 1H), 5,53-5,88 (m, 1H), 7,10-7,43 (m, 2H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил)-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (478 мг) в метаноле (8 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 мин с пропусканием азота. Затем в реакционный раствор добавляли метилсульфид (0,76 мл) при -78°C и метанол (4 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (1 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 4:96), получая указанное в заголовке соединение (191 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

Стадия 13

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 191 мг) очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая 61 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 7,1 мин), и 58 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,9 мин).

Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B1):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Полученное соединение этилового эфира, элюировавшееся в поздней фракции, превращали в соединение карбоновой кислоты на следующей стадии (стадия 14, реакция гидролиза). Время удерживания и спектр ЯМР у соединения карбоновой кислоты на хиральной колонке совпадали с таковыми на хиральной колонке у соединения карбоновой кислоты (S-энантиомера), полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида.

Таким образом, было установлено, что сложноэфирное соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.

(S-энантиомер)

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

(R-энантиомер)

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,67-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,22-1,29 (m, 3H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,62-2,69 (m, 4H), 3,74-3,79 (m, 2H), 4,11-4,18 (m, 2H), 4,61 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,13-7,17 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H).

Стадия 14

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (57 мг) в метаноле (2 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,25 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°С. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду. В полученный смешанный раствор добавляли 2М соляную кислоту (0,25 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (49 мг).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,0 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee. Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 0,5 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 86 (энантиомер из примера 87)

3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 87, стадия 13, подвергали обработке в соответствии с реакцией из примера 87, стадия 14, получая указанное в заголовке соединение (36 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 116

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

(Способ получения с использованием оптически активного сульфинамида)

Стадия 1

[1-(4-Бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали 1-(4-бром-3-хлор-фенил)-этанон (20 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, и амид (S)-(–)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (11,4 г) в циклопентилметиловом эфире (100 мл). В реакционный раствор добавляли тетраэтилортотитанат (23,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 5 часов. В реакционный раствор добавляли 25% масс. водного раствора лимонной кислоты с охлаждением во льду и перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. После удаления нерастворимого остатка на фильтре экстрагировали фильтрат толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1: 5), получая указанное в заголовке соединение (23 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,30 (s, 9H), 2,72 (s, 3H), 7,56-7,61 (m, 1H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,08 Hz, 1H).

Стадия 2

Метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутанoвой кислоты

Смешивали диизопропиламин (21,1 мл) в THF (138 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли по каплям 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (88 мл) при -78°C и реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 20 минут. В реакционный раствор добавляли по каплям метиловый эфир 3-метилбутановой кислоты (18 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (100 мл), а затем смешанный раствор хлортриизопропоксититана (IV) (48,7 г) в тетрагидрофуране (80 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-(4-бром-3-хлорфенил)-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (23 г) в THF (138 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 75 мин, а затем при -45°C в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли по каплям насыщенный водный раствор сегнетовой соли. Смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (16 г) в виде смеси диастереомеров по изопропиловой группе в α-положении сложного эфира (d.r. = 72: 28).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,75-1,01 (m, 6H), 1,25 (s, 6H), 1,33 (s, 3H), 1,87-1,88 (m, 3H), 2,04-2,12 (m, 1H), 2,46 (d, J = 4,11 Hz, 0,3H), 2,80 (d, J = 3,86 Hz, 0,7H), 3,60 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,71 (s, 1H), 5,13 (s, 0,7H), 5,42 (s, 0,3H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,52-7,56 (m, 1H), 7,57-7,59 (m, 1H).

Стадия 3

[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (16 г) в толуоле (160 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли 1,01 М раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (140 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 30 мин, затем постепенно нагревали до 0°C, а затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли метанол, а затем водный раствор сегнетовой соли с охлаждением во льду, а затем экстрагировали смешанный раствор этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силигакеле (этилацетат:гексан = 1:5 (1:5 −> 1:3 −>1:1, затем только этилацетат, а затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (11,5 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,66-0,85 (m, 6H), 1,13 (s, 7H), 1,29 (s, 2H), 1,69-1,81 (m, 2H), 1,89-2,00 (m, 3H), 2,01-2,12 (m, 1H), 3,83-4,12 (m, 2H), 5,06-5,28 (m, 1H), 6,81-6,93 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H).

Стадия 4

(R)-Амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол

Смешивали [(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты в метаноле (66 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (54 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение
ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли водный раствор карбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 10, а затем экстрагировали реакционный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,66-0,89 (m, 6H), 1,34-1,49 (m, 1H), 1,58-1,61 (m, 3H), 1,62-1,76 (m, 1H), 1,83-1,88 (m, 1H), 3,65-3,72 (m, 1H), 3,87-4,00 (m, 1H), 7,12-7,25 (m, 3H), 7,48-7,55 (m, 1H), 7,55-7,63 (m, 1H).

Стадия 5

Этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-бутан-1-ол (14 г) в тетрагидрофуране (50 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли смешанный раствор этилового эфира 3-изоцианат-пропионовой кислоты (3,56 мл) в тетрагидрофуране (50 мл) и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,1 М соляной кислотой, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:10 −> 1:5 −> 1:3 −> 1:1, затем метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (13,7 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,26-0,80 (m, 3H), 0,80-0,97 (m, 3H), 1,23-1,31 (m, 3H), 1,46-1,55 (m, 1H), 1,64-1,71 (m, 1H), 1,79-1,90 (m, 3H), 2,38-2,48 (m, 2H), 3,28-3,39 (m, 2H), 3,76-3,85 (m, 1H), 3,88-3,99 (m, 1H), 4,08-4,18 (m, 2H), 4,55-4,71 (m, 1H), 7,06-7,13 (m, 1H), 7,14-7,22 (m, 1H), 7,43-7,58 (m, 2H).

Стадия 6

Этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[(R)-1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил]-уреидо}-пропионовой кислоты (9,49 г ) и диацетат йодбензола (7,26 г) в дихлорметане (95 мл). В реакционный раствор с охлаждением во льду добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (319 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли TFA (6,1 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов. В реакционный раствор добавляли 20% масс. водного раствора сульфита натрия и 25% масс. водного раствора карбоната калия, а затем экстрагировали смешанный раствор хлороформом. Органический слой последовательно промывали 25% масс. водным раствором бикарбоната калия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6 −> 1:3 −> 1:2), получая указанное в заголовке соединение (7,77 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).

Стадия 7

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (58,1 г), полученный в соответствии с примером 116 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты, полученный на предыдущей стадии 6 (2,9 г), 2-(4,4)-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (48,9 г) и трехзамещенный фосфат калия (87,7 г) в 1,2-диметоксиэтане (777 мл) и воде (194 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (5,6 г) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток дважды очищали методом хроматографии на силикагеле, получая указанное в заголовке соединение (48,3 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).

Стадия 8

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты в этаноле (480 мл). В реакционный раствор добавляли 4М водный раствор гидроксида натрия (51 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли воду (960 мл). В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (102 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (41 г) в виде кристаллов. Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]_D²⁵ = + 106,1° (c = 1,00, метанол). Температура плавления полученных кристаллов составляла 90-95°C.

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 116

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

(Способ получения по реакции Кляйзена)

Стадия 1

4-бром -3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид

Смешивали 4-бром-3-хлорбензойную кислоту (25,0 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (12,4 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (19,5 г) и триэтиламин (22,2 мл) в N,N-диметилформамиде (100 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (24,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 5% масс. водного раствора бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (31 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 3,36 (d, J = 1,16 Hz, 3H), 3,55 (d, J = 0,92 Hz, 3H), 7,47 (dt, J = 8,17, 1,50 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,32, 1,16 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 1,50 Hz, 1H).

Стадия 2

1-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он

Смешивали 4-бром-3-хлор-N-метокси-N-метилбензамид (31 г) в тетрагидрофуране (60 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,97 М раствор бромида этилмагния в тетрагидрофуране (141 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту (140 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (26,80 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,22 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 2,96 (q, J = 7,17 Hz, 2H), 7,68 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,85 Hz, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 1-(4-бром-3-хлорфенил)-пропан-1-он (26,80 г) и йодбензол диацетат (36,9 г) в триметилортоформиате (250 мл). В реакционный раствор медленно добавляли концентрированную серную кислоту (11,1 мл) с охлаждением в воде и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водным раствором сульфита натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (55,3 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,23 (dd, J = 7,40, 0,46 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 0,46 Hz, 3H), 7,06 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 1H).

Стадия 4

2-(4-Бром-3-хлорфенил)-пропионовая кислота

Смешивали метиловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (55,3 г) в тетрагидрофуране (100 мл) и метаноле (100 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (150 мл) и перемешивали реакционный раствор при 60°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли еще 2М водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и дополнительно перемешивали реакционный раствор в течение 3,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к полученному остатку добавляли гексан (150 мл) и проводили разделение фаз. Водный слой опять промывали гексаном (150 мл), затем туда же добавляли 2М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре смешанный раствор, в котором к фильтрату добавляли толуол, упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21,6 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,51 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 3,70 (q, J = 7,17 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,21, 2,20 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 6,01 Hz, 1H), 10,63 (s, 1H).

Стадия 5

(E)-4-Метил-пент-2-ен-1-ол

Смешивали метиловый эфир (E)-4-метилпент-2-еновой кислоты (20,7 г) в дихлорметане (50 мл). В реакционный раствор по каплям при -78°C добавляли 1М раствор гидрида диизобутилалюминия в дихлорметане (300 мл) и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли метанол (45 мл), а затем реакционный раствор нагревали до комнатной температуры. Реакционный раствор вносили по каплям в 1М водный раствор серной кислоты (150 мл), а затем экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение в виде раствора в дихлорметане (35,1% масс., 57,3 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,00 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,25 (s, 1H), 2,31 (td, J = 13,58, 6,78 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 5,78 Hz, 2H), 5,59 (tdd, J = 10,63, 5,20, 0,89 Hz, 1H), 5,67 (ddt, J = 15,26, 6,17, 0,90 Hz, 1H).

Стадия 6

(E)-4-Метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты

Смешивали 35,1% масс. раствор (E)-4-метилпент-2-ен-1-ола в дихлорметане (28,8 г) и 4-диметилмопиридин (11,4 г) в дихлорметане (200 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (17,9 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор в течение 30 мин. В реакционный раствор добавляли смешанный раствор 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (22,0 г) в дихлорметане (100 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду (200 мл), а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой последовательно промывали 1М водным раствором соляной кислоты, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (толуол:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (20,8 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,48 (d, J = 7,17 Hz, 3H), 2,28 (td, J = 13,35, 6,70 Hz, 1H), 3,66 (q, J = 7,24 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 6,59, 3,35 Hz, 2H), 5,44 (dtd, J = 15,45, 6,36, 1,35 Hz, 1H), 5,66 (ddt, J = 15,49, 6,47, 1,18 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,09 Hz, 1H).

Стадия 7

2-(4-Бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновая кислота

Смешивали (E)-4-метилпент-2-ениловый эфир 2-(4-бром-3-хлорфенил)-пропионовой кислоты (17,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1,17 М раствор гексаметилдисилазана лития в тетрагидрофуране (45,3 мл) при
-41°C и перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям хлортриметилсилан (12,8 мл), а затем перемешивали реакционный раствор при -41°C в течение 30 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,0 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,71 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 2,01H), 0,86 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 0,96 (d, J = 6,70 Hz, 0,99H), 1,57 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,67H), 1,60 (s, 2,01H), 1,61 (s, 0,99H), 1,78 (ddd, J = 13,47, 6,65, 3,99 Hz, 0,33H), 2,78 (dd, J = 9,13, 2,89 Hz, 0,33H), 2,81 (dd, J = 10,06, 2,66 Hz, 0,67H), 4,71 (dd, J = 16,88, 1,62 Hz, 0,33H), 4,87 (dd, J = 10,17, 2,08 Hz, 0,33H), 5,15 (dd, J = 13,87, 2,31 Hz, 0,67H), 5,18 (dd, J = 7,28, 2,20 Hz, 0,67H), 5,31 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,33H), 5,70 (dt, J = 19,19, 8,38 Hz, 0,67H), 7,17 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,33H), 7,28 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 0,67H), 7,48 (d, J = 2,31 Hz, 0,33H), 7,50 (d, J = 8,55 Hz, 0,33H), 7,57 (d, J = 8,55 Hz, 0,67H), 7,59 (d, J = 2,31 Hz, 0,67H), 10,3 (s, 1H).

Стадия 8

1-Бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метил-бут-3-енил)-бензол

Смешивали 2-(4-бром-3-хлорфенил)-3-изопропил-2-метилпент-4-еновую кислоту (18,0 г) и триэтиламин (10,6 мл) в толуоле (300 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (16,3 мл) и перемешивали реакционный раствор при 70°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (хлороформ:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (15,5 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,69 (d, J = 6,47 Hz, 1,05H), 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 0,83 (d, J = 6,94 Hz, 1,05H), 0,86 (d, J = 6,94 Hz, 1,95H), 1,40-1,48 (m, 0,35H), 1,63 (s, 1,05H), 1,76 (s, 1,95H), 1,99-2,06 (m, 0,65H), 2,16 (dd, J = 10,17, 2,31 Hz, 0,65H), 2,20 (dd, J = 9,94, 2,54 Hz, 0,35H), 4,88 (dd, J = 16,99, 1,97 Hz, 0,65H), 5,13 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,65H), 5,18 (dd, J = 16,88, 2,08 Hz, 0,35H), 5,38 (dd, J = 10,29, 1,97 Hz, 0,35H), 5,60 (dt, J = 19,27, 8,50 Hz, 0,65H), 5,84 (dt, J = 19,03, 8,44 Hz, 0,35H), 7,10 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,65H), 7,14 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,35H), 7,45 (d, J = 2,31 Hz, 0,65H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,35H), 7,55 (d, J = 8,32 Hz, 0,65H), 7,59 (d, J = 8,32 Hz, 0,35H).

Стадия 9

Этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты

Смешивали 1-бром-2-хлор-4-(1-изоцианато-2-изопропил-1-метилбут-3-енил)-бензол (13,76 г) и триэтиламин (11,2 мл) в тетрагидрофуране (100 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир гидрохлорида 3-аминопропионовой кислоты (7,4 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли 1М водный раствор соляной кислоты (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 1М соляной кислотой, 5% мас. водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. Органический слой упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (18,5 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,32 (d, J = 6,70 Hz, 1,02H), 0,59 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,76 (d, J = 6,70 Hz, 1,98H), 0,84 (d, J = 6,94 Hz, 1,02H), 1,25 (t, J = 7,05 Hz, 1,98H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 1,02H), 1,45-1,53 (m, 1H), 1,71 (s, 1,98H), 1,83 (s, 1,02H), 1,98 (dd, J = 10,52, 1,97 Hz, 0,66H), 1,99 (dd, J = 10,52, 1,50 Hz, 0,34H), 2,38 (td, J = 5,84, 1,77 Hz, 1,32H), 2,42 (t, J = 5,90 Hz, 0,68H), 3,25-3,41 (m, 2H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 1,32H), 4,11 (q, J = 7,17 Hz, 0,68H), 4,57 (t, J = 6,01 Hz, 0,66H), 4,66 (t, J = 6,13 Hz, 0,34H), 4,93 (s, 1H), 5,07 (dd, J = 16,88, 1,85 Hz, 0,34H), 5,22 (dd, J = 17,34, 2,54 Hz, 0,66H), 5,26 (dd, J = 10,87, 2,31 Hz, 0,34H), 5,37 (dd, J = 10,06, 1,97 Hz, 0,66H), 5,59 (dt, J = 19,50, 8,44 Hz, 0,34H), 5,79 (dt, J = 19,42, 8,50 Hz, 0,66H), 7,09 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 0,34H), 7,20 (dd, J = 8,32, 2,31 Hz, 0,66H), 7,41 (d, J = 2,31 Hz, 0,34H), 7,51 (d, J = 2,31 Hz, 0,66H), 7,53 (d, J = 8,32 Hz, 0,34H), 7,56 (d, J = 8,32 Hz, 0,66H).

Стадия 10

Этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-{3-[1-(4-бром-3-хлорфенил)-2-изопропил-1-метилбут-3-енил]-уреидо}-пропионовой кислоты (18,5 г) в метаноле (100 мл) и дихлорметане (50 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов с пропусканием озона. Затем реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 30 мин с пропусканием азота. В реакционный раствор добавляли метилсульфид (15 мл) при -78°C и нагревали реакционный раствор до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли этанол (50 мл) и упаривали смешанный раствор при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли 2М раствор хлористого водорода в этаноле (50 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:хлороформ = 1:4), а затем перекристаллизовывали из смешанного раствора гексана и диизопропилового эфира (1:1), получая указанное в заголовке соединение (6,19 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,89 (m, 1H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,72-3,78 (m, 2H), 4,08-4,19 (m, 2H), 4,82 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,47-7,51 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 1H).

Стадия 11

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-[4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты (200 мг), 2-(4,4-диметил-1-циклогексенил)-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан (160 мг) и трехзамещенный фосфат калия (287 мг) в 1,2-диметоксиэтане (4 мл) и воде (1 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор добавляли бис(трифенилфосфин)палладий (II) дихлорид (16 мг) и перемешивали реакционный раствор при 100°C в течение ночи. В реакционный раствор добавляли этилацетат при комнатной температуре, а затем удаляли нерастворимый остаток на фильтре. Фильтрат последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, а затем сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:30), получая указанное в заголовке соединение (180 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,73 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (s, 6H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,27 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 1,50 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 2H), 2,28-2,32 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 4,13-4,19 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 5,58-5,61 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,11 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,93 Hz, 1H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты

Этиловый эфир 3-{4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (рацемат, 190 мг) очищали на рециркуляционном препаративном хроматографе, получая 71 мг соединения, элюировавшего в поздней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 6,4 мин), и 75 мг соединения, элюировавшего в ранней фракции (аналитическая колонка DAICEL CHIRALPAK IA-3, время удерживания 4,1 мин).

Условия разделения на рециркулирующем препаративном хроматографе:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Время удерживания у соединения, полученного на следующей стадии при гидролизе соединения, элюировавшего в поздней фракции на хиральной колонке, совпадало с таковым на хиральной колонке у соединения, полученного способом с использованием оптически активного сульфинамида в Примере 116, стадия 8. Таким образом, было установлено, что соединение, полученное в поздней фракции, представлено S-энантиомером.

Стадия 13

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты (25 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) и метаноле (1 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор гидроксида натрия (0,16 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 8 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем в него добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (0,2 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (19 мг). Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения (S-энантиомера) составляло 9,2 минуты, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 115 (энантиомер из примера 116)

3-{(R)-4-[3-Хлор-4-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Этиловый эфир 3-{(R)-4-[3-хлор-4-(4,4-диметил-1-циклогекс-1-енил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты, полученный в примере 116, стадия 12, подвергали обработке в соответствии с примером 116, стадия 13, получая указанное в заголовке соединение (25 мг). Время удерживания у полученного энантиомера (R-энантиомера) составляло 6,0 мин.

Пример 130

Получение 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метилпентановой кислоты (оптически активное соединение)

Стадия 1

Этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (14,3 мл) и тетрагидрофуран (70 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55 М раствор н-бутиллития в гексане (65,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор в течение 10 минут с охлаждением во льду. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор этилового эфира изобутановой кислоты (13,6 мл) в тетрагидрофуране (70 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 3-бромпропокси-трет-бутилдиметилсилана (23,9 мл) в тетрагидрофуране (30 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 5,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (26,4 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,17 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,56-1,51 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 6,85 Hz, 2H).

Стадия 2

5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси )-2,2-диметил-пентан-1-ол

Смешивали этиловый эфир 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметилпентановой кислоты (26,5 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (210 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 40 минут. В реакционный раствор добавляли этилацетат и 1М водный раствор сегнетовой соли (500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×200 мл), водой (2×200 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (24,3 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,06 (s, 6H), 0,87 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,29 (m, 2H), 1,46-1,56 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 3,60 (t, J = 6,45 Hz, 2H).

Стадия 3

5-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналь

Смешивали 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентан-1-ол (24,3 г) и триэтиламин (38,2 мл) в дихлорметане (100 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор комплекса триоксида серы и пиридина (20,1 г) в DMSO (130 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (100 мл), а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (3×200 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,2 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,47-1,41 (m, 2H), 1,54-1,48 (m, 2H), 3,59 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 9,45 (s, 1H).

Стадия 4

Этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты

Смешивали гидрид натрия (60% масс.) (4,40 г) в тетрагидрофуране (100 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли диэтилфосфоноацетат (21,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 40 мин. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор 5-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2,2-диметил-пентаналя (21,9 г) в тетрагидрофуране (50 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 75 мин. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (150 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой (150 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (27,1 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 1,05 (s, 6H), 1,29 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,36-1,47 (m, 4H), 3,56 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 5,72 (d, J = 16,12 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 16,12 Hz, 1H).

Стадия 5

(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ен-1-ол

Смешивали этиловый эфир (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-еновой кислоты (27,1 г) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида диизобутилалюминия в толуоле (190 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 0,5 М соляную кислоту (200 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (2×150 мл), водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (23,6 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,99 (s, 6H), 1,22 (brs, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,40-1,48 (m, 2H), 3,56 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 5,53 (dt, J = 15,72, 5,64 Hz, 1H), 5,63 (dt, J = 15,72, 0,81 Hz, 1H).

Стадия 6

(E)-7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-ениловый эфир 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-пропионовой кислоты

Смешивали 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]пропионовую кислоту (21,3 г), 7-(трет-бутилдиметилсилилокси)-4,4-диметил-2-гептенол (21,6 г) и 4-диметиламинопиридин (11,6 г) в дихлорметане (250 мл). В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (18,2 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли воду (150 мл), а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой промывали последовательно водой (150 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (40,1 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,95 (s, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,23-1,27 (m, 2H), 1,35-1,47 (m, 4H), 1,47 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,66 (q, J = 7,12 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 6,45, 1,21 Hz, 2H), 5,38 (dt, J = 15,72, 6,45 Hz, 1H), 5,59 (dt, J = 15,72, 1,21 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,61 Hz, 1H).

Стадия 7

7-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановая кислота

Смешивали диизопропиламин (22,7 мл) в тетрагидрофуране (200 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,55М раствор н-бутиллития в гексане (100 мл) при -78ºC и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 20 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор (E)-7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-4,4-диметил-гепт-2-енилового эфира 2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-пропионовой кислоты (40,1 г) в тетрагидрофуране (250 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли хлортриметилсилан (20,8 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при -78°C в течение 1,5 часов, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 19,5 часов. В реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту (312 мл) с охлаждением во льду, а затем экстрагировали этилацетатом (500 мл). Органический слой последовательно промывали 18% масс. водным раствором хлорида натрия (300 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (14,5 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,03 (s, 3,0H), 0,05 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,78 (s, 1,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,90 (s, 4,5H), 0,93 (s, 1,5H), 0,95 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 1,02 (s, 1,5H), 1,20-1,60 (m, 6,0H), 1,71 (s, 1,5H), 1,72 (s, 1,5H), 2,59-2,67 (m, 2,0H), 3,07-3,11 (m, 1,0H), 3,45 (t, J = 6,85 Hz, 1,0H), 3,57 (t, J = 7,25 Hz, 1,0H), 4,56 (dd, J = 16,92, 2,01 Hz, 0,5H), 4,74 (dd, J = 10,28, 2,22 Hz, 0,5H), 5,13-5,17 (m, 1,0H), 5,24-5,34 (m, 0,5H), 5,84-5,93 (m, 0,5H), 7,07 (d, J = 8,06 Hz, 0,5H), 7,13 (d, J = 8,46 Hz, 0,5H), 7,28-7,24 (m, 0,5H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,46 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 0,5H), 7,58 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).

Стадия 8

трет-Бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметилсилан

Смешивали 7-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-2-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2,4,4-триметил-3-винилгептановую кислоту (7,17 г) и триэтиламин (2,86 мл) в толуоле (100 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (4,42 мл) и перемешивали реакционный раствор при 110°C в течение 3 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:60), получая указанное в заголовке соединение (5,12 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,02 (s, 3,0H), 0,04 (s, 3,0H), 0,53 (s, 1,5H), 0,75 (s, 1,5H), 0,81 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,89 (s, 4,5H), 0,91 (s, 1,5H), 0,98 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,12-1,48 (m, 6,0H), 1,60 (s, 1,5H), 1,81 (s, 1,5H), 2,34-2,42 (m, 1,0H), 2,64-2,69 (m, 2,0H), 3,36-3,41 (m, 1,0H), 3,49 (t, J = 6,45 Hz, 1,0H), 4,77 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,06-5,12 (m, 1,0H), 5,29 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,74-5,83 (m, 0,5H), 5,88-5,98 (m, 0,5H), 7,28-7,13 (m, 2,0H), 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 0,5H).

Стадия 9

{6-(трет-Бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид

трет-бутил-(5-{1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-1-изоцианатоэтил}-4,4-диметил-гепт-6-енилокси)-диметил-силан (552 мг) смешивали в тетрагидрофуране (10 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор аммиака/метанола (3,18 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (этилацетат: гексан = 2: 1), получая указанное в заголовке соединение (574 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,02 (s, 3,0H), 0,03 (s, 3,0H), 0,51 (s, 1,5H), 0,74 (s, 1,5H), 0,76 (s, 1,5H), 0,84 (s, 1,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,88 (s, 4,5H), 0,97 (s, 4,5H), 0,98 (s, 4,5H), 1,13-1,48 (m, 6,0H), 1,84 (s, 1,5H), 1,88 (s, 1,5H), 2,22 (d, J = 10,48 Hz, 0,5H), 2,34 (d, J = 10,88 Hz, 0,5H), 2,63-2,69 (m, 2,0H), 3,35-3,41 (m, 1,0H), 3,46 (t, J = 5,91 Hz, 1,0H), 3,95 (s, 1,0H), 4,15 (s, 1,0H), 4,85 (dd, J = 17,13, 1,81 Hz, 0,5H), 5,09 (dd, J = 10,07, 2,01 Hz, 0,5H), 5,23-5,31 (m, 1,0H), 5,39-5,43 (m, 1,0H), 5,70-5,80 (m, 0,5H), 5,94-6,04 (m, 0,5H), 7,13-7,20 (m, 1,5H), 7,36-7,32 (m, 1,0H), 7,49 (d, J = 1,61 Hz, 0,5H).

Стадия 10

4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметилбутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (оптически активное соединение)

Смешивали {6-(трет-бутил-диметил-силанилокси)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3,3-триметил-3-винилгексил}-карбамид (574 мг) в метаноле (10 мл). Реакционный раствор перемешивали при -78°C в течение 1 часа с пропусканием озона. В реакционный раствор добавляли диметилсульфид (0,785 мл) при -78°C, а затем 2M раствор соляной кислоты в метаноле (1,06 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение ночи, а затем упаривали. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор карбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая рацемат указанного в заголовке соединения (257 мг).

Рацемат разделяли и очищали на рециркулирующем препаративном хроматографе.

Указанное соединение (103 мг) получали в виде соединения, элюировавшего в поздней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 5,6 мин, а оптическая чистота составляла > 99% ee.

Энантиомер данного соединения получали в виде соединения, элюировавшего в ранней фракции на рециркулирующем препаративном хроматографе (условия разделения A2). Соединение подвергали анализу в условиях анализа B2), при этом время удерживания составляло 3,8 мин.

Условия разделения были следующими (условия разделения A2):

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

Условия при анализе на хиральной колонке (условия анализа B2):

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 80/20

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (254 нм).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,84 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,24-1,48 (m, 6H), 1,84 (s, 3H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55-3,45 (m, 2H), 4,66 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 11

4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (оптически активное соединение)

Смешивали 4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-(4-гидрокси-1,1-диметил-бутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (22,6 мг), полученный на предыдущей стадии, в хлороформе (2,0 мл). В реакционный раствор добавляли перйодинан Десса-Мартина (67,7 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат, получая указанное в заголовке соединение (25,1 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,86 (s, 3H), 0,98 (s, 9H), 0,99 (s, 3H), 1,27-1,19 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,49-1,56 (m, 1H), 1,84 (s, 3H), 2,24-2,32 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 4,62 (s, 1H), 6,07 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 9,66 (t, J = 1,21 Hz, 1H).

Стадия 12

4-{4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентановая кислота (оптически активное соединение)

Смешивали 4-{4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил}-4-метил-пентанaль (25,1 мг), полученный на предыдущей стадии, 2-метил-2-бутен (0,0588 мл) и 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,555 мл) в трет-бутаноле (1,5 мл) и ацетонитриле (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 0,166 М водный раствор хлорита натрия (0,500 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 10% мас. водный раствор сульфита натрия и 1М соляную кислоту, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:9), получая указанное в заголовке соединение (13,4 мг).

Пример 154

Получение 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты

Стадия 1

4-Бензилокси-бутилальдегид

Смешивали 4-бензилокси-бутан-1-ол (5,0 г), бромид калия (0,66 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (43,1 мг) в толуоле (15 мл), этилацетате (15 мл) и воде (3 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор бикарбоната калия (5,55 г) в воде (15 мл), а затем 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (16,5 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали с охлаждением во льду в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (4 мл) и перемешивали реакционный раствор еще 2 часа. Реакционный раствор экстрагировали толуолом. Органический слой последовательно промывали водой, смешанным раствором йодида калия (73 мг) в 1М соляной кислоте (5 мл), смешанным раствором тиосульфата натрия (2,3 г) и карбоната калия (4,02 г) в воде (8,3 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,08 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,91-1,99 (m, 2H), 2,55 (td, J = 7,05, 1,62 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,13 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 7,15-7,37 (m, 5H), 9,79 (t, J = 1,62 Hz, 1H).

Стадия 2

1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин

Cмешивали 4-бензилокси-бутилальдегид (4,08 г) и молекулярные сита 4А (15,8 г) в толуоле (55 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор пиперидина (1,36 мл) в толуоле (15 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. После удаления нерастворимого остатка на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,24 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D₆) 1,38-1,65 (m, 6H), 2,13-2,20 (m, 2H), 2,69 (t, J = 5,09 Hz, 4H), 3,35 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 4,17-4,25 (m, 1H), 4,44 (s, 2H), 5,86 (d, J = 13,87 Hz, 1H), 7,14-7,36 (m, 5H).

Стадия 3

Этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали 1-((E)-4-бензилокси-бут-1-енил)-пиперидин (5,24 г) и гидрохинон (13,2 мг) в ацетонитриле (3,45 мл). В реакционный раствор добавляли этилакрилат (1,89 мл) и перемешивали реакционный раствор при 85°C в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,45 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D₆) 1,15 (t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,30-2,35 (m, 16H), 2,65-2,79 (m, 1H), 3,36-3,45 (m, 3H), 4,00-4,08 (m, 2H), 4,42 (s, 2H), 7,16-7,36 (m, 5H).

Стадия 4

3-(2-Бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-(2-бензилокси-этил)-2-пиперидин-1-ил-циклобутанкарбоновой кислоты (6,45 г) в метил-п-толуолсульфонате (1,92 мл). Реакционный раствор перемешивали при 105°C в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до 50°C и в него добавляли воду (13,5 мл). В реакционный раствор добавляли гидроксид калия (3,04 г, 85%) с охлаждением во льду, а затем перемешивали реакционный раствор при 45°C в течение ночи. Реакционный раствор последовательно промывали диэтиловым эфиром и смешанным раствором диэтилового эфира в гексане (1:1). В водный слой добавляли концентрированную соляную кислоту с охлаждением во льду с тем, чтобы довести водный слой до рН 1, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,57 г) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,82-1,88 (m, 8H), 2,50 (t, J = 7,17 Hz, 1H), 2,84-2,93 (m, 2H), 3,51-3,56 (m, 2H), 4,51 (s, 3H), 6,98 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 5H).

Стадия 5

транс-3-(2-Бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновая кислота

Смешивали 3-(2-бензилокси-этил)-циклобут-1-енкарбоновую кислоту (4,57 г) и цинк (4,17 г) в тетрагидрофуране (53 мл) и воде (21,2 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли концентрированную соляную кислоту (31,8 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Тетрагидрофуран отгоняли при пониженном давлении, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:гексан = 1:9 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (2,93 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,78 (q, J = 6,73 Hz, 2H), 1,92-2,01 (m, 3H), 2,38-2,59 (m, 5H), 3,09-3,17 (m, 1H), 3,43 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 7,26-7,36 (m, 5H).

Стадия 6

Этиловый эфир транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали транс-3-(2-бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновую кислоту (2,93 г), 4-диметиламинопиридин (0,15 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат и этанол (0,86 мл) в хлороформе. В реакционный раствор добавляли 1-этил-3-(3-диэтиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (2,84 г) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, к полученному остатку добавляли воду, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографиий на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:16), получая указанное в заголовке соединение (2,37 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 4H), 1,78 (q, J = 6,82 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,47-2,54 (m, 1H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,13 Hz, 3H), 4,48 (s, 2H), 7,24-7,36 (m, 11H).

Стадия 7

Этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(2- бензилокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (2,37 г) в тетрагидрофуране (24 мл). В реакционный раствор добавляли 10% масс. гидроксид палладия на активированном угле (0,24 г) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3,5 часов при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления гидроксида палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4 −> 1:3 −> 1:1,5), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,19 (brs, 1H), 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,74 (q, J = 6,94 Hz, 2H), 1,87-1,97 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,46-2,55 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,57-3,64 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H).

Стадия 8

Этиловый эфир транс-3-карбоксиметил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(2-гидрокси-этил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,24 г) и свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (39 мг) в ацетонитриле (12 мл) и 1М фосфатном буфере (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли хлорит натрия (0,91 г) и 15% масс. водный раствор гипохлорита натрия (74 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 5 мин, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 30 минут. В реакционный раствор добавляли водный раствор бисульфата калия с тем, чтобы довести водный слой до рН 2, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:20), получая указанное в заголовке соединение (1,18 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 4H), 1,98-2,05 (m, 2H), 2,46-2,53 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 1H), 2,67-2,71 (m, 1H), 2,75-2,87 (m, 1H), 3,06-3,14 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 2H).

Стадия 9

Этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-(бензилоксикарбониламинометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (1,18 г), бензиловый спирт (1,05 мл) и триэтиламин (3,8 мл) в толуоле (12 мл). В реакционный раствор добавляли дифенилфосфорилазид (1,6 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 15 мин, затем при 100°C в течение 1 часа, а затем при 70°C в течение 7 часов. В реакционный раствор добавляли воду при комнатной температуре, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой, водным раствором бисульфата калия, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 1:4 −> 1:3), получая указанное в заголовке соединение (0,85 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,33-2,40 (m, 2H), 2,50-2,55 (m, 1H), 3,06-3,13 (m, 1H), 3,27-3,31 (m, 2H), 4,14 (q, J = 7,17 Hz, 3H), 4,72 (brs, 1H), 5,10 (s, 2H), 7,30-7,38 (m, 5H).

Стадия 10

Этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир транс-3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (400 мг) в этаноле. В реакционный раствор добавляли 10% мас. палладий на активированном угле (60 мг) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи при обычном давлении в атмосфере водорода. После удаления палладия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (232 мг) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,26 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,92-1,98 (m, 2H), 2,34-2,43 (m, 3H), 2,76-2,79 (m, 2H), 3,04-3,12 (m, 1H), 4,15 (q, J = 7,17 Hz, 3H).

Стадия 11

Этиловый эфир транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали этиловый эфир 3-аминометил-циклобутанкарбоновой кислоты (232 мг) в дихлорметане (5,5 мл) и насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (5,5 мл). В реакционный раствор добавляли трифосген (134 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 3 часов. Реакционный раствор экстрагировали хлороформом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (236 мг) в виде неочищенного продукта.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,27 (t, J = 7,11 Hz, 3H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,37-2,45 (m, 2H), 2,58-2,68 (m, 1H), 3,04-3,13 (m, 1H), 3,36 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 4,16 (q, J = 7,11 Hz, 2H).

Стадия 12

Этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (130 мг), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-8, в тетрагидрофуране (0,5 мл). В реакционный раствор добавляли смешанный раствор этилового эфира транс-3-изоцианатометил-циклобутанкарбоновой кислоты (56 мг) в тетрагидрофуране (0,5 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли N,N,N′-триметилэтилендиамин (10 мкл), а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (ацетон:хлороформ = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (128 мг, d.r. = 79:21).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,22 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,75 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,80 (d, J = 6,94 Hz, 2,31H), 0,95 (d, J = 6,94 Hz, 0,69H), 0,97 (s, 2,07H), 0,98 (s, 6,93H), 1,25 (t, J = 7,17 Hz, 3H), 1,40-1,49 (m, 2,77H), 1,64-1,87 (m, 6,23H), 2,14-2,40 (m, 3H), 2,63-2,69 (m, 2H), 2,94-3,19 (m, 3H), 3,71-4,03 (m, 3H), 4,09-4,15 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H).

Стадия 13

Этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты

Cмешивали этиловый эфир 3-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}-уреидометил)-циклобутанкарбоновой кислоты (128 мг) и йодбензол диацетат (90 мг) в дихлорметане (1,3 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (2 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,74 мкл) и перемешивали реакционный раствор в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем туда же по каплям добавляли водный раствор бикарбоната натрия с тем, чтобы довести водный слой до рН 6. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:3) с последующей очисткой на рециркулирующем препаративном хроматографе, получая указанное в заголовке соединение (72 мг).

Условия разделения были следующими:

установка для разделения: рециркулирующий препаративный хроматограф LC-9225 Next Series, Japan Analytical Industry Co., Ltd.

колонка: DAICEL CHIRALPAK IA-3, 2,0 см × 25 см

подвижная фаза: гексан/2-пропанол = 90/10

скорость подачи: 10,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,13 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 3H), 3,09-3,18 (m, 1H), 3,58 (d, J = 7,63 Hz, 2H), 4,15 (q, J = 7,09 Hz, 2H), 4,62 (brs, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,81 Hz, 1H).

Стадия 14

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновая кислота

Смешивали этиловый эфир 3-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-илметил}-циклобутанкарбоновой кислоты (72 мг) в тетрагидрофуране (360 мкл) и метаноле (360 мкл). В реакционный раствор по каплям добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (296 мкл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении и туда же добавляли воду. В смешанный раствор добавляли 1М соляную кислоту (590 мкл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали смешанный раствор при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (59 мг).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]_D²⁵ = +141,2° (c = 0,05, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 10,1 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 159

Получение 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты

Стадия 1

{(R)-1-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-3-((S)-2-метилпропан-сульфиниламино)-масляной кислоты (3,39 г), полученный в соответствии с примером 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1-6, в тетрагидрофуране (30 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 1M раствор гидрида изобутилалюминия в толуоле (22,4 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли, а затем экстрагировали этилацетатом. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и водой, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (3,01 г).

Стадия 2

(R)-3-Амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол

Смешивали {(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметил-бутил}амид (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (3,0 г) в метаноле (15 мл). В реакционный раствор добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (11,2 мл) с охлаждением во льду и оставляли реакционный раствор стоять при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а к остатку добавляли насыщенный раствор карбоната натрия с охлаждением во льду с тем, чтобы водный слой стал щелочным. Смешанный раствор экстрагировали хлороформ, а органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,37 г) в виде неочищенного продукта.

Стадия 3

Этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (100 мг) в тетрагидрофуране (1,5 мл). В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (59 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли этиловый эфир 4-изоцианатобензойной кислоты (34 мг) и упаривали реакционный раствор при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 5:95), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,74-0,83 (m, 3H), 0,83-0,88 (m, 3H), 0,92-1,01 (m, 9H), 1,30-1,49 (m, 5H), 1,85-2,03 (m, 5H), 2,54-2,67 (m, 1H), 3,76-4,02 (m, 1H), 4,28-4,40 (m, 2H), 6,24-6,42 (m, 1H), 7,10-7,56 (m, 5H), 7,85-8,03 (m, 2H).

Стадия 4

Этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты

Смешивали этиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-бензойной кислоты (139 мг) и йодбензол диацетат (182 мг) в дихлорметане (3,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия с охлаждением во льду, а затем экстрагировали хлороформом. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 3:1), получая указанное в заголовке соединение (33 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,06-1,12 (m, 3H), 1,34-1,41 (m, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,92-2,03 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 4,30-4,42 (m, 2H), 5,07 (brs, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,13-7,23 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,38-7,49 (m, 3H), 8,00-8,11 (m, 2H).

Стадия 5

4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота

Смешивали этиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойной кислоты (33 мг) в этаноле (1,0 мл) и тетрагидрофуране (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,132 мл) и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 90 мин, а затем перемешивали при 70°C до тех пор, пока реакционный раствор не станет мутным. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,132 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали, получая указанное в заголовке соединение (21 мг).

Удельное оптическое вращение полученного соединения составляло [α]_D²⁵ = +87,5° (c = 0,25, метанол).

Полученное соединение подвергали анализу на хиральной колонке, при этом время удерживания у данного соединения составляло 16,2 мин.

Условия при анализе на хиральной колонке:

измерительный прибор: установка HPLC Prominence фирмы Shimadzu Corporation

колонка: DAICEL CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см

температура колонки: 40°C

подвижная фаза: вода/ацетонитрил/муравьиная кислота = 30/70/0,1

скорость подачи: 1,0 мл/мин

детектирование: УФ (220 нм).

Пример 226

Стадия 1

Метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропилбутан-1-ол (181 мг, что соответствует 0,5 ммоль), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, в тетрагидрофуране (5,0 мл), и туда же добавляли метиловый эфир 4-изоцианат-2-метокси-бензойной кислоты (114 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем полученный раствор упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 4:1), получая указанное в заголовке соединение (139 мг).

Стадия 2

Метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты

Смешивали метиловый эфир 4-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-2-метокси-бензойной кислоты (139 мг) и дихлорметан (2,0 мл) и туда же добавляли 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (4,0 мг) и йодбензол диацетат (92 мг) с охлаждением во льду. Охлаждающую баню удаляли, а реакционный раствор перемешивали в течение примерно 3 часов. Затем в реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (119 мг). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 80 минут, а затем туда же добавляли насыщенный водный раствор сульфита натрия и хлороформ и проводили разделение фаз. Органический слой сушили над сульфатом натрия. После отфильтровывания сульфата натрия упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:3) с последующей тонкослойной хроматографией на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (81 мг).

Стадия 3

4-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойная кислота

Смешивали метиловый эфир 4-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-2-метокси-бензойной кислоты (68 мг), метанол (2,0 мл) и тетрагидрофуран (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (0,2 мл) при комнатной температуре, а затем перемешивали при 70°C в течение примерно 3 часов. Реакционный раствор упаривали
при пониженном давлении, а затем туда же добавляли 2М водный раствор соляной кислоты (0,2 мл). Осажденное твердое вещество отфильтровывали и сушили при 60°C, получая указанное в заголовке соединение (58 мг).

Пример 229

Стадия 1

трет-Бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Смешивали цис-3-трет-бутоксикарбонилметил-циклобутановую кислоту (10,0 г) с тетрагидрофураном (100 мл) и туда же по каплям добавляли 0,85 М раствор аддукта боран-тетрагидрофуран в тетрагидрофуране (82 мл) при -16°C. Реакционный раствор перемешивали в течение 23 часов с естественным нагреванием до комнатной температуры, а затем туда же добавляли 6М соляную кислоту (20 мл). Реакционный раствор упаривали, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (8,93 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,43 (s, 9H), 1,45-1,51 (m, 2H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,29 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,36-2,43 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,45 Hz, 2H).

Стадия 2

Метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Смешивали трет-бутиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (1,25 г) с хлороформом (6,0 мл), а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 71 часа, а затем туда же добавляли трифторуксусную кислоту (3,0 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 1,5 часов, а затем упаривали. После азеотропной перегонки с толуолом (дважды) остаток смешивали с метанолом (9,0 мл) и туда же добавляли 2М раствор триметилсилилдиазометана в н-гексане (9,4 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, а затем туда же добавляли уксусную кислоту (80 мл) и упаривали. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:20 −> 1:10 −> 1:5 −> 1:2 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (983 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,43-1,52 (m, 2H), 2,18-2,27 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,55 (d, J = 6,28 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H).

Стадия 3

Метиловый эфир цис-(3-метоксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты

Cмешивали метиловый эфир цис-(3-гидроксиметил-циклобутил)-уксусной кислоты (500 мг) с хлороформом (5,0 мл) и туда же добавляли хлорметилметиловый эфир (0,323 мл) и диизопропилэтиламин (0,739 мл) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 часов при комнатной температуре, а затем туда же добавляли этилацетат и 0,5 М соляную кислоту и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 0,5N соляной кислотой, водой, водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:15 −> 1:10), получая указанное в заголовке соединение (364 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,44-1,53 (m, 2H), 2,22-2,29 (m, 2H), 2,39 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 2,43-2,49 (m, 1H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,44 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,65 (s, 3H), 4,60 (s, 2H).

Стадия 4

Метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метилпропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты

Смешивали диизопропиламин (0,280 мл) в тетрагидрофуране (1,0 мл) в атмосфере аргона. В реакционный раствор по каплям добавляли 1,63 М раствор н-бутиллития в гексане (1,20 мл) при -78°C и перемешивали реакционный раствор при 0°C в течение 10 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли смешанный раствор метилового эфира (3-метоксиметоксиметилциклобутил)-уксусной кислоты (363 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) при -78°C и перемешивали при -20°C еще 1,5 часа. В реакционный раствор по каплям добавляли 1 М раствор хлортриизопропоксититана (IV) в гексане (3,70 мл) при -78°C и перемешивали при -78°C в течение еще 1 часа. В реакционный раствор добавляли по каплям смешанный раствор [1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-эт-(E)-илиден]-амида (S)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты (307 мг) в тетрагидрофуране (2,0 мл) и перемешивали при -78°C в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли уксусную кислоту (0,212 мл) при -78°C. В реакционный раствор добавляли 10% масс. водный раствор лимонной кислоты и этилацетат при комнатной температуре и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали 10% масс. водным раствором лимонной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:2 −> 1:1 −> 2:1), получая указанное в заголовке соединение (429 мг) в виде смеси диастереомеров.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97-0,98 (m, 9H), 1,28-1,34 (m, 9H), 1,42-1,52 (m, 3H), 1,74-1,83 (m, 3H), 1,85-1,91 (m, 1H), 2,01-2,11 (m, 1H), 2,28-2,55 (m, 2H), 2,61-2,71 (m, 3H), 2,85-2,96 (m, 1H), 3,29-3,35 (m, 5H), 3,53-3,65 (m, 3H), 4,53-4,60 (m, 2H), 5,03-5,28 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметил-циклобутил)-бутановой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-2-(3-метоксиметоксиметил-циклобутил)-3-((S)-2-метил-пропан-2-сульфиниламино)-бутановой кислоты (315 мг) с метанолом (3,0 мл) и туда же с охлаждением во льду добавляли 2М раствор хлористого водорода в метаноле (0,458 мл). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 21 часа, а затем туда же добавляли 2N водный раствор гидроксида натрия (0,910 мл) и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с охлаждением во льду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Затем органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 2:1 −> 4:1 −> этилацетат:метанол = 20:1), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (57,5 мг) и диастереомер B указанного соединения (60,3 мг), соответственно.

(Диастереомер A данного соединения)

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,81-0,89 (m, 1H), 0,97 (s, 9H), 1,39-1,49 (m, 7H), 1,93-2,01 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 2,79 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,14 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

(Диастереомер B данного соединения)

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,46 (m, 7H), 2,00-2,15 (m, 2H), 2,30-2,41 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 3H), 2,81 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,50 (d, J = 6,04 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 6

Метиловый эфир (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты

Смешивали диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (57,0 мг) с диметилформамидом (1,0 мл) и туда же добавляли трет-бутилдиметилхлорсилан (34,3 мг) и имидазол (15,5 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 16,5 часов, а затем туда же добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой (3 раза) и водным насыщенным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая диастереомер A указанного в заголовке соединения (68,6 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,04 (s, 6H), 0,79-0,88 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,29-1,36 (m, 1H), 1,40 (s, 3H), 1,42-1,50 (m, 3H), 1,84-1,92 (m, 1H), 2,06-2,15 (m, 1H), 2,38-2,49 (m, 1H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,78 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,68 (s, 3H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,45 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Диастереомер B метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты (60,0 мг) обрабатывали таким же образом, как и диастереомер A метилового эфира (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-(3-гидроксиметилциклобутил)-бутановой кислоты, получая диастереомер B указанного в заголовке соединения (65,0 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,02 (s, 6H), 0,89 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,38-1,45 (m, 6H), 1,50-1,58 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 3H), 2,79 (d, J = 9,67 Hz, 1H), 3,40 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 5,64, 1,61 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H).

Стадия 7

Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты

Смешивали диастереомер A (31,3 мг) и диастереомер B (28,0 мг) (R)-3-амино-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-бутановой кислоты с хлороформом (1,5 мл) и туда же добавляли диизопропилэтиламин (0,0434 мл) и раствор п-нитрофенилового эфира хлормуравьиной кислоты в хлороформе (0,5 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,4 мг).

Стадия 8

Метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты

Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(4-нитро-феноксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,4 мг) с хлороформом (1,0 мл) и туда же добавляли 3,3-дифторциклобутиламин гидрохлорид (32,9 мг) и триэтиламин (0,0478 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 17,5 часов при 60°C, а затем упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:8 −> 1:6), получая указанное в заголовке соединение (51,3 мг).

Стадия 9

(R)-5-[3-(трет-Бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-дион

Смешивали метиловый эфир (R)-2-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-3-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-3-(3-фтор-3-метил-циклобутилоксикарбониламино)-бутановой кислоты (51,3 мг) с тетрагидрофураном (2,0 мл) в атмосфере аргона и туда же добавляли трет-бутоксид калия (12,8 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 40 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли воду. В реакционный раствор добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:4), получая указанное в заголовке соединение (36,0 мг) в виде смеси диастереомеров.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,03-0,04 (m, 6H), 0,85-0,91 (m, 9H), 0,97-0,98 (m, 9H), 1,40-1,65 (m, 6H), 1,76-2,23 (m, 3H), 2,54-2,89 (m, 6H), 3,05-3,19 (m, 1H), 3,29-3,52 (m, 4H), 4,70-4,98 (m, 1H), 5,40 (brs, 1H), 7,28-7,06 (m, 3H).

Стадия 10

(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифтор-циклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он

Смешивали хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (73,6 мг) с тетрагидрофураном (3,0 мл) в атмосфере аргона. В суспензию добавляли раствор (R)-5-[3-(трет-бутил-диметил-силанилоксиметил)-циклобутил]-6-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-3-(3,3-дифтор-циклобутил)-6-метил-дигидропиримидин-2,4-диона (36,0 мг) в тетрагидрофуране (6,0 мл) при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли хлорид-гидрид бис(циклопентадиенил)циркония (IV) (75,0 мг) и перемешивали смесь в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли 2N соляную кислоту (1,0 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 дней, а затем в него добавляли этилацетат и воду и проводили разделение фаз. Органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:15), получая указанное в заголовке соединение (10,6 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,98 (s, 9H), 1,34-1,47 (m, 3H), 1,58-1,70 (m, 5H), 2,09-2,28 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,76-2,89 (m, 2H), 2,93-3,03 (m, 2H), 3,49 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 4,76-4,70 (m, 1H), 4,87 (s, 1H), 5,89 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H).

Стадия 11

3-[(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-4-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-ил]-циклобутановая кислота

Смешивали (S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1-(3,3-дифторциклобутил)-5-(3-гидроксиметил-циклобутил)-4-метил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-он (10,6 мг) с хлороформом (0,5 мл) и туда же добавляли реагент Десса-Мартина (15,9 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали в течение 20 минут с охлаждением во льду, а затем в него добавляли 10% масс. водный раствор сульфита натрия и насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой последовательно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Остаток смешивали с трет-бутанолом (0,7 мл) и ацетонитрилом (1,4 мл) и туда же добавляли 1М водный раствор однозамещенного фосфата натрия (0,22 мл) и водный раствор (0,25 мл) 2-метил-2-бутена и хлорит натрия (3,8 мг) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали в течение 15,5 часов при комнатной температуре, а затем в него последовательно добавляли 10% мас./об. водный раствор сульфита натрия и 2N соляную кислоту, а затем этилацетат. После разделения фаз органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (метанол:хлороформ = 1:10), получая указанное в заголовке соединение (7,5 мг).

Пример 258

Стадия 1

1-(4-Бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-йодбензол (3,68 г) в тетрагидрофуране (17,8 мл). В реакционную смесь по каплям добавляли 2М хлорид изопропилмагния в тетрагидрофуране (5,8 мл) при -30°C и перемешивали реакционный раствор при -30°C в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 0,6 М комплекс хлорид лантана-бис(хлорид лития) в тетрагидрофуране (4,5 мл), а затем смешанный раствор 3-изопропил-циклобутана (1,00 г) в тетрагидрофуране (8,9 мл) и перемешивали реакционный раствор при -30°C
в течение 4 часов. В реакционный раствор добавляли 20% водный раствор хлорида аммония, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали 20% водным раствором хлорида аммония, водой и 20% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (2,72 г) в виде смеси цис- и транс-изомеров.

Стадия 2

4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол

Смешивали 1-(4-бром-2-хлорфенил)-3-изопропил-циклобутанол (2,42 г) и трифторметансульфонат пентафторанилиния (133 мг) в толуоле (16,0 мл). Реакционный раствор перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционный раствор упаривали при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,02 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,95 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 6,47 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 1H), 2,42-2,52 (m, 2H), 2,91 (dd, J = 12,72, 4,39 Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,32, 1,97 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 1,97 Hz, 1H).

Стадия 3

4-Бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобут-1-енил)-бензол (2,02 г) в смешанном растворе тетрагидрофурана (10,0 мл) и метанола (10,0 мл). В реакционный раствор добавляли 5% масс. родий на активированнои угле (203 мг) и перемешивали реакционный раствор в течение 3 ч при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления родия на активированном угле на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (гексан), получая указанное в заголовке соединение (1,94 г). Относительные конфигурации заместителей на циклобутановом кольце были установлены методом NOESY как цис-конфигурации.

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,83 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,59-1,68 (m, 2H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,46-2,54 (m, 2H), 3,39-3,48 (m, 1H), 7,11 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,27, 2,03 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,03 Hz, 1H).

Стадия 4

1-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон

Смешивали 4-бром-2-хлор-1-(3-изопропил-циклобутил)-бензол (1,85 г), ацетат палладия (30 мг) и 1,3-бис(дифенилфосфино)пропан (103 мг) в 2-этоксиэтаноле (13,0 мл) в атмосфере аргона. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут, а затем в реакционный раствор добавляли N,N-диизопропилэтиламин (2,8 мл) и моновиниловый эфир этиленгликоля (1,8 мл). Реакционный раствор перемешивали при 145°C в течение 2,5 часов. В реакционный раствор добавляли 6М соляную кислоту (3,2 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, а затем экстрагировали трет-бутиловым эфиром. Органический слой последовательно промывали водой и 25% водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 0:100 −> 10:90), получая указанное в заголовке соединение (1,24 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,84 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,43 (d, J = 34,91 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 36,07 Hz, 2H), 1,94 (d, J = 42,08 Hz, 1H), 2,54-2,58 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 3,50-3,59 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,98, 1,74 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 1,74 Hz, 1H).

Стадия 5

3-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовая кислота

Обрабатывали 1-[3-хлор-4-(3-изопропил-циклобутил)-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (73 мг).

Пример 271

Стадия 1

4-(3,3-Диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойная кислота

Смешивали 4-бром-3-трифторметил-бензойную кислоту (5,2 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II) (678 мг) и йодид меди (185 мг) в N-метилпирролидоне (32 мл) в атмосфере аргона. Реакционную систему трижды вакуумировали, чтобы сменить аргон, а затем в нее добавляли диизопропиламин (10,9 мл) и 3,3-диметилбут-1-ин (3,55 мл). Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение ночи, а затем нагревали до комнатной температуры и добавляли в реакционный раствор толуол (30 мл). Затем туда же добавляли 2М водный раствор гидроксида натрия (12 мл) и воду, промывали, а затем экстрагировали толуолом. Полученный водный слой подкисляли добавлением 6М водного раствора соляной кислоты (20 мл), туда же добавляли этилацетат и проводили разделение фаз. Органический слой промывали насыщенным раствором NaCl, а затем сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:метанол = 90:10). Затем к полученному твердому веществу добавляли гексан и перемешивали полученную суспензию, а затем фильтровали, получая указанное в заголовке соединение (2,4 г). Фильтрат упаривали при пониженном давлении и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 1:9 −> 10:0), получая указанное в заголовке соединение (1,47 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 1,33 (s, 9H), 7,57-7,62 (m, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,32-8,35 (m, 1H).

Стадия 2

4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-бензойная кислота

Смешивали 4-(3,3-диметил-бут-1-инил)-3-трифторметил-бензойную кислоту (3,9 г) в метаноле (40 мл). В смешанный раствор добавляли 5% мас. платину на активированном угле (1,16 г) и перемешивали реакционный раствор в течение двух дней и ночей при 1 атм в атмосфере водорода. После удаления платины на активированном угле из реакционного раствора на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (7,32 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 1,44-1,52 (m, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 7,39-7,45 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 8,34 (brs, 1H).

Стадия 3

4-(3,3-Диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид

Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-бензойную кислоту в виде неочищенного продукта (3,78 г), N,O-диметилгидроксиламин гидрохлорид (1,48 г), 1-гидроксибензотриазол моногидрат (211 мг) и бикарбонат натрия (1,28 г) в N,N-диметилформамиде (22 мл). Затем туда же добавляли WSC·HCl (3,04 г) и перемешивали смесь
при комнатной температуре в течение 3 часов, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение ночи. В реакционный раствор добавляли воду, гексан и этилацетат, а затем проводили разделение фаз, после чего водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. После азеотропной перегонки органического слоя с денатурированным спиртом полученный остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (этилацетат:гексан = 8:92 −> 1:1), получая указанное в заголовке соединение (4,29 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,96 (s, 9H), 1,44-1,50 (m, 2H), 2,72-2,79 (m, 2H), 3,36 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 7,31-7,36 (m, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 7,95-7,98 (m, 1H).

Стадия 4

1-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон

Смешивали 4-(3,3-диметилбутил)-N-метокси-N-метил-3-трифторметил-бензамид (4,29 г) в тетрагидрофуране (25 мл). В реакционный раствор по каплям добавляли 0,91 М раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (22,3 мл) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор с охлаждением во льду в течение 40 минут. В реакционный раствор по каплям добавляли 1М соляную кислоту (32 мл) и воду с охлаждением во льду, а затем туда же добавляли этилацетат. После разделения фаз из смешанного раствора водный слой экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния. После удаления сульфата магния на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (3,6 г).

Стадия 5

4-{(S)-4-[4-(3,3-Диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-бензойная кислота

Обрабатывали 1-[4-(3,3-диметилбутил)-3-трифторметил-фенил]-этанон в качестве исходного материала таким же образом, как в примере 87 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 5-11, получая указанное в заголовке соединение (29 мг).

Пример 281

Стадия 1

(R)-2-(трет-Бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметил-бутиламин

Смешивали (R)-3-амино-3-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)фенил]-2-изопропил-бутан-1-ол (1,98 г), полученный в соответствии с примером 159 (способ получения с использованием оптически активного сульфинамида), стадии 1 и 2, с диметилформамидом (50 мл) и добавляли в смешанный раствор хлор-трет-бутилдифенилсилан (2,36 мл) и имидазол (620 мг) с охлаждением во льду. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционный раствор добавляли этилацетат и воду, а затем проводили разделение фаз. Органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали реакционный раствор при пониженном давлении, а полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат:н-гексан), получая указанное в заголовке соединение (2,77 г).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,79 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,81 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,37 (s, 3H), 1,43-1,47 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 1H), 1,79-1,82 (m, 1H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,81 (d, J = 5,24 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 7H), 7,69-7,66 (m, 4H).

Стадия 2

Метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-аминоникотиновой кислоты (100 мг) с дихлорметаном (5,0 мл) и тетрагидрофураном (3,0 мл). В смешанный раствор добавляли п-нитрофенилхлороформиат (146 мг) и пиридин (0,0798 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали в течение 1 часа. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, а затем отфильтровывали твердое вещество. Полученное твердое вещество последовательно промывали водой, тетрагидрофураном и н-гексаном, а затем высушивали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (57,3 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, DMSO-D₆) 3,76 (s, 3H), 6,45 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 8,87, 2,82 Hz, 1H), 8,12 (td, J = 6,35, 3,90 Hz, 2H), 8,50 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H).

Стадия 3

Метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты

Смешивали (R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутиламин (71,7 мг) с хлороформом (1,5 мл) и добавляли в смешанный раствор метиловый эфир 6-(4-нитро-феноксикарбониламино)-никотиновой кислоты (57,3 мг) и триэтиламин (0,0252 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор перемешивали при 60°C в течение 3 часов, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (105 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,97 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,21 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,98-2,01 (m, 1H), 2,11-2,18 (m, 1H), 2,53-2,66 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 10,88, 4,03 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,88, 8,87 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,36 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 3H), 7,33-7,42 (m, 4H), 7,48 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,66, 1,61 Hz, 2H), 8,03 (dd, J = 8,87, 2,01 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,73 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 10,05 (s, 1H).

Стадия 4

Метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-2-(трет-бутил-дифенил-силанилоксиметил)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-1,3-диметилбутил}уреидо)-никотиновой кислоты (105 мг) с тетрагидрофураном (1,0 мл). В смешанный раствор добавляли при комнатной температуре 1М раствор тетрабутиламмония фторида в тетрагидрофуране (0,191 мл). Смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре, а затем упаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1), получая указанное в заголовке соединение (62,0 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,93 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,43 (dd, J = 8,87, 8,46 Hz, 2H), 1,87-1,90 (m, 1H), 1,92 (s, 3H), 2,12-2,19 (m, 1H), 2,58-2,71 (m, 2H), 3,61-3,72 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 6,39 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 2,42 Hz, 1H), 8,97 (s, 1H), 10,20 (s, 1H).

Стадия 5

Метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты

Смешивали метиловый эфир 6-(3-{(R)-1-[3-хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-2-гидроксиметил-1,3-диметилбутил}-уреидо)-никотиновой кислоты (62,0 мг) и йодбензол диацетат (43,6 мг) в дихлорметане (1,0 мл). В реакционный раствор добавляли свободный радикал 2,2,6,6-тетраметилпиперидин-1-оксил (1,9 мг) с охлаждением во льду и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,0182 мл) с охлаждением во льду, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4,5 часов. В реакционный раствор добавляли водный раствор сульфита натрия и водный раствор бикарбоната натрия при комнатной температуре. Полученный смешанный раствор экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении. Полученный остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 20:1).

Полученное соединение смешивали с хлороформом и туда же добавляли трифторуксусную кислоту. Реакционный раствор перемешивали при 50°C в течение 3,5 часов, а затем упаривали. Остаток смешивали с этилацетатом и последовательно промывали водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушили над сульфатом натрия. После удаления сульфата натрия на фильтре упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (22,5 мг).

¹H-ЯМР (400 MHz, CDCl₃) 0,84 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,17 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,81 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 5,22 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 2,42 Hz, 1H).

Стадия 6

6-{(S)-4-[3-Хлор-4-(3,3-диметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновая кислота, гидрохлорид

Смешивали метиловый эфир 6-{(S)-4-[3-хлор-4-(3,3-диметил-бутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-никотиновой кислоты (22,5 мг) с этанолом (1,0 мл) и тетрагидрофураном (0,25 мл). В реакционный раствор добавляли по каплям 2М водный раствор гидроксида натрия (0,0465 мл) при комнатной температуре и перемешивали реакционный раствор при комнатной температуре в течение 14,5 часов. В реакционный раствор добавляли 2М соляную кислоту при комнатной температуре, а затем упаривали. К остатку добавляли смешанный раствор этилацетата и метанола (этилацетат:‌метанол = 10:1), а нерастворимый остаток удаляли на фильтре. Фильтрат упаривали, получая указанное в заголовке соединение (22,0 мг).

Примеры 263 и 264

Соединения из примеров 263 и 264 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:

,

где катализатор Граббса второго поколения означает (1,3-бис(2,4,6-триметилфенил)-2-имидазолидинилиден)дихлор(фенилметилен)(трициклогексилфосфин)-рутений.

Пример 273

Соединение из примера 273 получали с использованием оптически активной сульфиновой кислоты следующим образом:

Пример 292

Соединение из примера 292 получали по следующей схеме реакций:

.

Примеры 293 и 294

Соединения из примеров 293 и 294 получали с использованием бромированного продукта, полученного на стадии 10 способа из примера 116 с использованием реакции Кляйзена, и 2-метил-бут-3-ин-2-ола:

.

Пример 296

Соединение из примера 296 получали по следующей схеме реакций:

Пример 298

Соединение из примера 298 получали по следующей схеме реакций. На этой схеме реакций этиловый эфир 3-[(S)-4-(4-бром-3-хлорфенил)-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил]-пропионовой кислоты был синтезирован в примере 116, стадия 6:

Пример 316

Соединение из Примера 316 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 229:

.

Пример 320

Соединение из примера 320 получали с использованием метилового эфира (3,3-дифтор-циклобутил)-уксусной кислоты следующим образом в соответствии со способом из примера 271:

В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116, примера 154 или примера 159 с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты (т.е. амида (S)-(-)-2-метилпропан-2-сульфиновой кислоты):

пример 38, пример 113, пример 125, пример 126, пример 127, пример 137, пример 140, пример 147, пример 150, пример 157, пример 158, пример 161, пример 162, пример 163, пример 164, пример 165, пример 173, пример 175, пример 176, пример 177, пример 178, пример 179, пример 183, пример 185, пример 189.

В следующих примерах соединения получали способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты:

примеры 190-357, за исключением примера 190, примера 191, примера 197, примера 198, примера 199, примера 200, примера 205, примера 212, примера 213 и примера 312.

В следующих примерах соединения получали способом из примера 87, примера 116 или примера 130 с использованием реакции Кляйзена:

пример 9, пример 12, пример 13, пример 14, пример 15, пример 16, пример 17, пример 18, пример 19, пример 20, пример 21, пример 22, пример 23, пример 24, пример 25, пример 26, пример 27, пример 28, пример 29, пример 30, пример 31, пример 32, пример 33, пример 34, пример 35, пример 36, пример 37, пример 38, пример 39, пример 40, пример 41, пример 42, пример 43, пример 44, пример 45, пример 46, пример 47, пример 48, пример 49, пример 50, пример 51, пример 52, пример 53, пример 54, пример 55, пример 56, пример 57, пример 58, пример 59, пример 60, пример 61, пример 63, пример 64, пример 65, пример 66, пример 67, пример 68, пример 69, пример 70, пример 71, пример 72, пример 73, пример 74, пример 75, пример 76, пример 77, пример 78, пример 79, пример 80, пример 81, пример 82, пример 83, пример 84, пример 85, пример 86, пример 88, пример 89, пример 90, пример 91, пример 92, пример 93, пример 94, пример 95, пример 96, пример 97, пример 98, пример 99, пример 100, пример 103, пример 104, пример 105, пример 106, пример 107, пример 108, пример 109, пример 110, пример 111, пример 112, пример 114, пример 115, пример 117, пример 118, пример 119, пример 120, пример 121, пример 122, пример 123, пример 124, пример 128, пример 129, пример 131, пример 132, пример 133, пример 134, пример 135, пример 136, пример 138, пример 139, пример 141, пример 142, пример 143, пример 144, пример 145, пример 146, пример 148, пример 149, пример 151, пример 152, пример 153, пример 155, пример 156, пример 160, пример 166, пример 167, пример 168, пример 169, пример 170, пример 171, пример 172, пример 174, пример 180, пример 181, пример 182, пример 184, пример 186, пример 188.

В следующих примерах соединения получали способом с использованием реакции Кляйзена:

пример 190, пример 191, пример 197, пример 198, пример 199, пример 200, пример 205, пример 312.

Когда соединение из примера представляет собой оптически активный продукт, то требуемый энантиомер получали путем разделения на хиральной колонке и очистки промежуточного рацемата (напр., промежуточного этилового эфира).

Так, можно привести следующий пример (см. пример 87, стадии 13 и 14, способ получения с использованием реакции Кляйзена):

Каждую абсолютную конфигурацию каждого энантиомера определяли на основании следующего:

1) совпадения времен удерживания на хиральной колонке у оптически активного продукта, полученного способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты, и оптически активного продукта, полученного способом с использованием реакции Кляйзена и разделения на хиральной колонке;

2) определенной закономерности в значениях времени удерживания на хиральной колонке у промежуточного метилового эфира или промежуточного этилового эфира соединения настоящего изобретения и им подобных;

3) определенной закономерности в величине биологической активности у каждого энантиомера соединения настоящего изобретения (тест-пример 1); и/или

4) результатов рентгеноструктурного анализа совместных кристаллов соединения, обладающего активностью антагониста RORγ (т.е. родственного соединения, имеющего такой же скелет 4-фенил-3,4-дигидро-1H-пиримидин-2-она, как у соединения настоящего изобретения), и RORγ.

Абсолютную конфигурацию части соединений из примеров и их промежуточных продуктов определяли методом рентгеноструктурного анализа монокристаллов.

В следующих примерах соединения получали по реакции Биджинелли в соответствии с примером 5:

пример 1, пример 2, пример 3, пример 4, пример 6, пример 7, пример 8, пример 10, пример 11, пример 62, пример 101, пример 102, пример 187.

Химические структуры и структурная информация о соединениях из примеров, полученных как указано выше, представлены в следующих таблицах.

В таблицах: i) относится к стереохимии соединения из примера, ii) относится к физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе соединения из примера или физическим данным (типа времени удерживания на хиральной колонке) и условиям при анализе предшественника или промежуточного продукта типа сложного эфира соединения из примера.

В таблицах:

“хиральная колонка IA-3” означает CHIRALPAK IA-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IC” означает CHIRALPAK IC, 0,46 см × 25 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка IF-3” означает CHIRALPAK IF-3, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation, “хиральная колонка AD-3R” означает CHIRALPAK AD-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation и “хиральная колонка AS-3R” означает CHIRALPAK AS-3R, 0,46 см × 15 см, фирмы DAICEL Corporation.

В таблицах “JAIGEL-ODS-AP-A” означает аналитическая колонка JAIGEL-ODS-AP-A, SP-120-10, 6 × 25 см, фирмы Japan Analytical Industry Co., Ltd.

В таблицах, к примеру, “хиральная колонка IC, IPA/гексан = 3/7, 1 мл/мин, время удерживания 8,1 мин” означает “хиральная колонка, подвижная фаза, скорость потока, время удерживания, используемые при измерении”. “IPA” означает изопропанол. “Hex” или “гексан” означает н-гексан. “TFA” означает трифторуксусная кислота.

В таблицах, к примеру, “оптическая чистота метилового эфира из примера 32 составляет > 99% ee” означает, что “анализ методом HPLC на хиральной колонке показал, что оптическая чистота метилового эфира, предшественника при синтезе в примере 32, составляет > 99% ee”:

В таблицах анализ методом HPLC на хиральной колонке образцов из примеров 38, 87 и 116 проводился на образцах, синтезированных способом с использованием реакции Кляйзена.

Удельное оптическое вращение определяли на образцах, синтезированных способом с использованием оптически активного амида сульфиновой кислоты.

В таблицах соединения из примера 64, примера 278, примера 279 и примера 280 отличаются друг от друга и от любого из следующих изомерных соединений, соответственно:

.

Таблица 1

Пример	Химическая структурная формула	Структурная информация
1		i) рацемат
2		i) рацемат
3		i) рацемат
4		i) рацемат
5		i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 6 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,5 мин
6		i) оптически активный продукт из примера 1, энантиомер соединения из примера 5 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,7 мин
7		i) рацемат
8		i) рацемат
9		i) рацемат
10		i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 11 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 13,6 мин
11		i) оптически активный продукт из примера 8, энантиомер соединения из примера 10 ii) оптическая чистота > 99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,6 мин
12		i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 13 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 12 = 99,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин
13		i) оптически активный продукт из примера 9, энантиомер соединения из примера 12 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 13: 98,9% ee хиральная колонка IC, IPA/гексан=30/70, 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин
14		i) энантиомер соединения из примера 15 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 11,4 мин
15		i) энантиомер соединения из примера 14 ii) оптическая чистота >99% ee хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, скорость потока =0,5 мл/мин, время удержания 12,7 мин
16		i) рацемат
17		i) рацемат
18		i) рацемат
19		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) 96,7% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин
20		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) 96,2% d.e., хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=3/7/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
21		i) смесь двух диастереомеров, соединения из примеров 19, 20 и 21 – его диастереомеры ii) хиральная колонка IC, IPA/гексан/TFA=1/9/0,1, 1 мл/мин, время удержания 12,9 мин, 13,3 мин
22		i) рацемат
23		i) рацемат
24		i) смесь двух диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 24: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин, 8,7 мин
25		i) смесь двух диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 25: хиральная колонка IF-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,5 мин, 13,3 мин
26		i) рацемат
27		i) рацемат
28		i) рацемат
29		i) рацемат
30		i) рацемат
31		i) энантиомер соединения из примера 32 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 31: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
32		i) энантиомер соединения из примера 31 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 32: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,6 мин
33		i) смесь двух диастереомеров ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 12,60 мин
34		i) смесь двух диастереомеров ii) хиральная колонка AS-3R, H2O/MeCN/TFA=40/60/0,1, 0,5 мл/мин, время удержания 13,25 мин, 14,05 мин
35		i) энантиомер соединения из примера 36 ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 4,91 мин
36		i) энантиомер соединения из примера 35 ii) оптическая чистота >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=5/95/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,08 мин
37		i) энантиомер соединения из примера 38 ii) 92% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,5 мин
38		i) энантиомер соединения из примера 37 ii) >99% ee хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 10,0 мин; [α]D25 = +106,5° (c = 1,00, MeOH)
39		i) энантиомер соединения из примера 40 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 39: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,32 мин
40		i) энантиомер из соединения примера 39 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 40: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,27 мин
41		i) энантиомер соединения из примера 42 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 41: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин
42		i) энантиомер соединения из примера 41 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 42: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин
43		i) энантиомер соединения из примера 44 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 43: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин
44		i) энантиомер соединения из примера 43 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 44: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,0 мин
45		i) энантиомер соединения из примера 46 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 45: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
46		i) энантиомер соединения из примера 45 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 46: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
47		i) энантиомер соединения из примера 48 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 47: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
48		i) энантиомер соединения из примера 47 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 48: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
49		i) энантиомер соединения из примера 50 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 49: >99% ее, хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
50		i) энантиомер соединения из примера 49 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 50: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
51		i) энантиомер соединения из примера 52 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
52		i) энантиомер соединения из примера 51 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 52: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин
53		i) рацемат
54		i) энантиомер соединения из примера 55 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 54: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 3,65 мин
55		i) энантиомер соединения из примера 54 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 55: >99% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 6,01 мин
56		i) энантиомер соединения из примера 57 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 56: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,8 мин
57		i) энантиомер соединения из примера 58 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,5 мин
58		i) энантиомер соединения из примера 59 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 57: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин
59		i) энантиомер соединения из примера 58 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,1 мин
60		i) энантиомер соединения из примера 61 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 60: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин
61		i) энантиомер соединения из примера 60 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 61: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин
62		i) рацемат
63		i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 63: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
64		i) единственный энантиомер, стереохимия циклопентанового кольца не определена, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 64: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин; оптическая чистота соединения из примера 64: >99% ee условия при анализе соединения из примера 64: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,6 мин
65		i) рацемат
66		i) энантиомер соединения из примера 67 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 66: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 8,69 мин
67		i) энантиомер соединения из примера 66 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >98% ee хиральная колонка IF-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 10,26 мин
68		i) энантиомер соединения из примера 69 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 68: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
69		i) энантиомер соединения из примера 68 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 69: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,4 мин
70		i) рацемат
71		i) энантиомер соединения из примера 72 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 71: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
72		i) энантиомер соединения из примера 71 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 72: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,5 мин
73		i) смесь диастереомеров ii) условия при анализе метилового эфира из примера 73: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,6 мин, 4,6 мин, 7,0 мин, 7,7 мин; соединение из примера 73 получали путем гидролиза смеси двух диастереомеров со временем удержания 7,0 мин и 7,7 мин
74		i) энантиомер соединения из примера 75 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 74: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин
75		i) энантиомер соединения из примера 74 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 75: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
76		i) энантиомер соединения из примера 77 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 76: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
77		i) энантиомер соединения из примера 76 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 77: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,1 мин
78		i) энантиомер соединения из примера 79 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 78: >99,5% ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 5,27 мин
79		i) энантиомер соединения из примера 78 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 79: >99,5%ee хиральная колонка IA-3, IPA/Hex/TFA=10/90/0,1, 1 мл/мин, время удержания 9,25 мин
80		i) рацемат
81		i) рацемат
82		i) энантиомер соединения из примера 83 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 82: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
83		i) энантиомер соединения из примера 82 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 67: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин
84		i) рацемат
85		i) рацемат
86		i) энантиомер соединения из примера 87 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 86: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин; оптическая чистота соединения из примера 86: >99% ee условия при анализе соединения из примера 86: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин
87		i) энантиомер соединения из примера 86 ii) оптическая чистота метилового эфира: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 87: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин; оптическая чистота соединения из примера 87: >99% ee условия при анализе соединения из примера 87: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,0 мин; [α]D25 = +112,6° (c = 1,00, MeOH)
88		i) диастереомер соединения из примера 89 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 88: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,7 мин
89		i) диастереомер соединения из примера 88 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 89: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,6 мин
90		i) рацемат
91		i) энантиомер соединения из примера 92 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 91: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,5 мин
92		i) энантиомер соединения из примера 91 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 92: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
93		i) энантиомер соединения из примера 94 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 93: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,3 мин
94		i) энантиомер соединения из примера 93 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 94: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,8 мин
95		i) энантиомер соединения из примера 96 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 95: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
96		i) энантиомер соединения из примера 95 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 96: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,7 мин
97		i) энантиомер соединения из примера 98 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 97: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
98		i) энантиомер соединения из примера 97 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 98: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,2 мин
99		i) энантиомер соединения из примера 100 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 99: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
100		i) энантиомер соединения из примера 99 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 100: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин
101		i) энантиомер соединения из примера 102 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 101: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,3 мин
102		i) энантиомер соединения из примера 101 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 102: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,9 мин
103		i) энантиомер соединения из примера 104 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 103: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
104		i) энантиомер соединения из примера 103 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 104: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 12,4 мин
105		i) рацемат
106		i) рацемат
107		i) энантиомер соединения из примера 108 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 107: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,4 мин; относительная конфигурация заместителей в циклобутановом кольце – как у транс-изомера
108		i) энантиомер соединения из примера 107 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 108: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
109		i) энантиомер соединения из примера 110 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 109: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин
110		i) энантиомер соединения из примера 109 ii) условия при анализе метилового эфира из примера 110: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,3 мин
111		i) энантиомер соединения из примера 112 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 111: 86,6% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 3,8 мин
112		i) энантиомер соединения из примера 111 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 112: 98,8% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,3 мин
113		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
114		i) рацемат
115		i) энантиомер соединения из примера 116 ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 115: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин; условия при анализе соединения из примера 115: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 6,0 мин
116		i) энантиомер соединения из примера 115 ii) оптическая чистота: >99% ee условия при анализе этилового эфира из примера 116: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин; условия при анализе соединения из примера 116: хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин; [α]D25 = +106,1° (c = 1,00, MeOH)
117		i) энантиомер соединения из примера 118 ii) получали путем гидролиза этилового эфира из примера 117; условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин
118		i) энантиомер соединения из примера 117 ii) синтезировали путем гидролиза этилового эфира из примера 118; условия при анализе этилового эфира: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,4 мин
119		i) энантиомер соединения из примера 120 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 119: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,8 мин
120		i) энантиомер соединения из примера 119 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 120: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,9 мин
121		i) энантиомер соединения из примера 122 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 121: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
122		i) энантиомер соединения из примера 121 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 122: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,8 мин
123		i) энантиомер соединения из примера 124 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 123: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,2 мин
124		i) энантиомер соединения из примера 123 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 124: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
125		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
126		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
127		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
128		i) энантиомер соединения из примера 129 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
129		i) энантиомер соединения из примера 128 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 128: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин
130		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
131		i) энантиомер соединения из примера 132 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 131: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,0 мин
132		i) энантиомер соединения из примера 131 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 132: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
133		i) энантиомер соединения из примера 134 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 133: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
134		i) энантиомер соединения из примера 133 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 134: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин
135		i) энантиомер соединения из примера 136, получали путем восстановления этилового эфира из примера 133 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 135: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,4 мин
136		i) энантиомер соединения из примера 135, получали путем восстановления этилового эфира из примера 134 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 136: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,9 мин
137		i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 9,2 мин; [α]D25 = +113,4° (c = 0,5, MeOH)
138		i) энантиомер соединения из примера 139 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 138: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
139		i) энантиомер соединения из примера 138 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 139: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
140		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
141		i) энантиомер соединения из примера 142 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 141: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,1 мин
142		i) энантиомер соединения из примера 141 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 142: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
143		i) энантиомер соединения из примера 144 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 143: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
144		i) энантиомер соединения из примера 143 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 144: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,1 мин
145		i) энантиомер соединения из примера 146 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 145: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
146		i) энантиомер соединения из примера 145 ii) оптическая чистота метилового эфира из примера 146: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,6 мин
147		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
148		i) энантиомер соединения из примера 149 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 148: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,9 мин
149		i) энантиомер соединения из примера 148 ii) условия при анализе этилового эфира из примера 149: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,7 мин
150		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
151		i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 151: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,1 мин среди фракций со временем удержания 4,2 мин и 6,1 мин
152		i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 152: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,1 мин
153		i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 153: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,5 мин
154		i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 12,1 мин; [α]D25 = +141,2° (c = 0,05, MeOH)
155		i) энантиомер соединения из примера 156, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 148 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 148)
156		i) энантиомер соединения из примера 155, такая же абсолютная конфигурация, как у соединения из примера 149 (полученного путем восстановления этилового эфира из примера 149)
157		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
158		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
159		i) оптически активный продукт ii) хиральная колонка AD-3R, H2O/MeCN/HCOOH=30/70/0,1, скорость потока 0,5 мл/мин, время удержания 16,2 мин; [α]D25 = +87,5° (c = 0,25, MeOH)
160		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
161		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
162		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
163		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
164		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
165		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
166		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры ii) этиловый эфир из примера 166 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин); соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 3,8 мин)
167		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 166 и 167 – его диастереомеры ii) этиловый эфир из примера 167 получали путем восстановления этилового эфира из примера 151 (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 6,9 мин); соединение получали из этилового эфира (хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, соединение во фракции со временем удержания 4,6 мин)
168		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
169		i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры ii) условия при анализе этилового эфира из примера 169:хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,7 мин
170		i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера, соединения из примеров 169 и 170 – его диастереомеры ii) условия при анализе этилового эфира из примера 170: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 7,1 мин
171		i) оптически активный продукт ii) условия при анализе этилового эфира из примера 171: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин; получали из фракции со временем удержания 6,6 мин среди фракций со временем удержания 4,8 мин и 6,6 мин
172		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
173		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
174		i) единственный энантиомер, стереохимия циклопропанового кольца – как у транс-изомера ii) условия при анализе этилового эфира из примера 174: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,5 мин
175		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
176		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
177		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
178		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
179		i) смесь диастереомеров: 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((S)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты и 3-{(S)-4-[3-хлор-4-((R)-1,3,3-триметилбутил)-фенил]-5-изопропил-4-метил-2-оксо-3,4-дигидро-2H-пиримидин-1-ил}-пропионовой кислоты
180		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
181		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
182		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
183		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
184		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
185		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
186		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) Na-соль из примера 77
187		i) рацемат
188		i) рацемат
189		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)

Таблица 2

Пример	Химическая структурная формула	Структурная информация
190		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 4,7 мин
191		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,7 мин
192		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
193		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
194		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
195		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
196		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
197		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 197: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,3 мин
198		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
199		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 199: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,7 мин
200		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) оптическая чистота спирта, предшественника при синтезе: >99% ee условия при анализе спирта из примера 200: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 6,0 мин
201		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
202		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
203		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
204		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
205		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена) ii) условия при анализе метилового эфира из примера 205: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,8 мин
206		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
207		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
208		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
209		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
210		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
211		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
212		i) энантиомер соединения из примера 213 ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 5,2 мин
213		i) энантиомер соединения из примера 212 ii) оптическая чистота этилового эфира: >99% ee хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=90/10, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,3 мин
214		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
215		i) смесь двух диастереомеров
216		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
217		i) смесь двух диастереомеров
218		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
219		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
220		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
221		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
222		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
223		i) смесь двух диастереомеров
224		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
225		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
226		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
227		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
228		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
229		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
230		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
231		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
232		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 его диастереомеры
233		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 232 и 233 – его диастереомеры
234		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
235		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
236		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
237		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
238		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
239		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
240		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
241		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
242		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера
243		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 242 и 243 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца – как у транс-изомера
244		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
245		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 244 и 245 – его диастереомеры, стереохимия пирролидинового кольца – как у транс-изомера
246		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
247		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
248		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
249		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
250		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
251		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
252		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
253		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
254		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 254: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,2 мин
255		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 255: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 13,2 мин
		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена) соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера
		ii) оптическая чистота соединения из примера 256: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 11,7 мин
257		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 254, 255, 256 и 257 – его диастереомеры, стереохимия циклогексанового кольца – как у транс-изомера ii) оптическая чистота соединения из примера 257: >99% ee условия при анализе: JAIGEL ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,0 мин
258		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
259		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
260		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
261		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
262		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
263		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
264		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
265		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
266		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
267		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
268		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
269		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
270		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
271		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
272		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
273		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
274		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
275		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
276		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия циклобутанового кольца не определена
277		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия циклобутанового кольца не определена
278		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 278: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 9,1 мин
279		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 279: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,4 мин
280		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 64, 278, 279 и 280 – его диастереомеры, стереохимия циклопентанового кольца не определена ii) оптическая чистота соединения из примера 280: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=90/10/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 10,8 мин
281		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
282		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
283		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
284		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
285		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
286		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
287		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
288		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
289		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
290		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
291		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
292		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
293		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
294		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
295		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
296		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
297		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
298		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
299		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 299 и 300 – его диастереомеры ii) оптическая чистота соединения из примера 299: >99% ee условия при анализе: JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=80/20/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 14,7 мин
300		i) единственный энантиомер, соединения из примеров 299 и 300 – его диастереомеры ii) оптическая чистота соединения из примера 300: >99% ee условия при анализе:JAIGEL-ODS-AP-A, MeCN/H2O/HCO2H=80/20/0,1, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 15,3 мин
301		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
302		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
303		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
304		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена), смесь диастереомеров
305		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 305 и 306 – его диастереомеры
306		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 305 и 306 – его диастереомеры
307		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 307 и 308 – его диастереомеры
308		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 307 и 308 – его диастереомеры
309		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
310		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 310 и 311 – его диастереомеры
311		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), стереохимия гидроксила не определена
312		i) единственный энантиомер ii) >99% ee условия при анализе соединения из примера 312: хиральная колонка IA-3, гексан/IPA=80/20, скорость потока 1 мл/мин, время удержания 8,8 мин
313		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
314		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
315		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
316		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
317		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
318		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
319		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
320		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
321		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
322		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
323		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
324		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
325		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
326		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
327		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
328		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
329		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
330		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
331		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
332		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
333		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
334		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
335		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
336		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
337		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
338		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
339		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
340		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
341		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
342		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
343		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
344		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена) стереохимия циклобутанового кольца – как у цис-изомера
345		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
346		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
347		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
348		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
349		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
350		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
351		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 351 и 352 – его диастереомеры
352		i) единственный энантиомер (оптическая чистота не определена), соединения из примеров 351 и 352 – его диастереомеры
353		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
354		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
355		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
356		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)
357		i) оптически активный продукт (оптическая чистота не определена)

В следующей таблице соединения из примеров 38, 87 и 116 синтезировали способом получения с использованием реакции Кляйзена и проводили измерения.

Таблица 3

Пример	1H-ЯМР	MS
		M+H или M-Na+H	M-H или M-Na-H
1	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,88-2,04 (m, 2H), 2,32-2,44 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,75-5,81 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,60 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,49, 2,32 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H)	437	435
2	(400 MHz, DMSO-D6) 0,96 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,20 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 4,72 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 8,21 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 12,14 (s, 1H)	437	435
3	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,14-1,31 (m, 3H), 1,49-1,59 (m, 2H), 1,64-1,78 (m, 8H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,03 (t, J = 6,73 Hz, 2H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 2,21 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,49, 2,10 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,98 Hz, 1H)	477	475
4	(400 MHz, DMSO-D6) 0,88 (s, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,08 (s, 3H), 2,15 (d, J = 13,87 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 14,33 Hz, 1H), 3,68 (s, 2H), 4,77 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H)	395	393
5	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,06 (s, 9H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,62 (brs, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,49, 2,32 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H)	437	435
6	(400 MHz, CDCl3) 0,99 (s, 9H), 1,07 (s, 9H), 1,91-2,03 (m, 2H), 2,33-2,45 (m, 2H), 3,39-3,46 (m, 1H), 3,62 (s, 2H), 3,69-3,76 (m, 1H), 4,82 (d, J = 2,65 Hz, 1H), 5,50-5,60 (brm, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,38 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,38, 2,21 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,21 Hz, 1H)	437	435
7	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (s, 3H), 0,96 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,37-1,46 (m, 1H), 1,61-1,69 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 4,64 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 5,32 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,44 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,44, 2,20 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 11,96 (s, 1H)	409	407
8	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,24-1,30 (m, 2H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,89-2,02 (m, 2H), 2,36-2,40 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, 2H), 3,37-3,44 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 4,84 (d, J = 2,87 Hz, 1H), 5,82 (brs, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 7,72, 1,76 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,94 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 1,76 Hz, 1H)	435	433
9	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,65-1,76 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,40-2,50 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,07 (s, 1H)	437	435
10	(400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,62-1,79 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (brs, 1H)	435	433
11	(400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 0,93 (s, 9H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,62-1,78 (m, 2H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,57-2,61 (m, 2H), 3,11-3,18 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 4,76 (d, J = 3,01 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (brs, 1H)	435	433
12	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 13,28 Hz, 9H), 1,04 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,95 (dd, J = 13,52, 6,76 Hz, 1H), 2,19 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)	437	435
13	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,04 (t, J = 5,80 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,91-1,97 (m, 1H), 2,19 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,04 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,06 (s, 1H)	437	435
14	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 2,56-2,66 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H)	435	433
15	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,65-1,73 (m, 2H), 1,94-2,01 (m, 1H), 2,17 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,08 (s, 1H)	435	433
16	(400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,40 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 1H), 2,22-2,31 (m, 2H), 2,35-2,40 (m, 2H), 2,70-2,78 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,69, 2,41 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 12,22 (s, 1H)	449	447
17	(400 MHz, DMSO-D6) 0,78 (d, J = 7,49 Hz, 3H), 1,03 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,95-2,02 (m, 1H), 2,24-2,30 (m, 2H), 2,46-2,54 (m, 2H), 2,88-2,90 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,92-5,01 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,07 (t, J = 4,35 Hz, 2H), 7,24 (dd, J = 8,57, 2,29 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,17 Hz, 1H), 12,25 (s, 1H)	449	447
18	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,03 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,47-1,48 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,24 (t, J = 6,64 Hz, 2H), 3,25-3,32 (m, 1H), 3,41-3,44 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 6,05 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,69, 2,41 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 11,99 (s, 1H)	451	449
19	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 4H), 1,08 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47 (td, J = 13,76, 7,32 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,79 (td, J = 13,70, 7,24 Hz, 1H), 1,89-1,95 (m, 1H), 2,28 (dt, J = 16,49, 4,74 Hz, 1H), 3,32-3,43 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H)	451	449
20	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,75-1,79 (m, 1H), 1,95-1,97 (m, 1H), 2,26-2,28 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H)	451	449
21	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (dd, J = 6,94, 3,24 Hz, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02 (d, J = 7,40 Hz, 3H), 1,07 (dd, J = 6,94, 4,16 Hz, 3H), 1,42-1,53 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,73-1,84 (m, 1H), 1,89-1,98 (m, 1H), 2,23-2,33 (m, 1H), 3,17-3,57 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 6,02 (d, J = 3,70 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 4,86 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,67, 2,20 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 8,79, 2,14 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,11 (s, 1H)	451	449
22	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,70-1,72 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 2,19 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 12,09 (brs, 1H)	449	447
23	(400 MHz, DMSO-D6) 0,82 (s, 9H), 0,94 (s, 9H), 1,35-1,39 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,65-1,69 (m, 2H), 1,79 (d, J = 4,16 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,59-2,63 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,43-3,50 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,24-7,27 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,06 (brs, 1H)	463	461
24	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,90-0,98 (m, 9H), 1,05-1,07 (m, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 6,04 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H)	449	447
25	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,90-0,98 (m, 9H), 1,05-1,07 (m, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,47-1,50 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,95-2,01 (m, 1H), 2,26-2,31 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,23-3,27 (m, 1H), 3,35-3,54 (m, 1H), 6,04 (d, J = 4,39 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,12 (s, 1H)	449	447
26	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (t, J = 6,65 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 12,89 Hz, 9H), 1,05 (q, J = 3,49 Hz, 3H), 1,45-1,50 (m, 2H), 1,72 (d, J = 9,67 Hz, 3H), 1,92 (dd, J = 10,88, 6,85 Hz, 3H), 2,37 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,53-2,57 (m, 2H), 3,55 (q, J = 6,31 Hz, 2H), 5,36-5,49 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,26, 4,23 Hz, 2H)	401	399
27	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,71 (dd, J = 12,69, 6,65 Hz, 3H), 0,93 (dd, J = 14,51, 11,69 Hz, 6H), 1,06 (dd, J = 20,75, 13,90 Hz, 3H), 1,48 (dt, J = 17,19, 7,45 Hz, 2H), 1,61 (td, J = 13,30, 6,85 Hz, 1H), 1,69 (d, J = 14,10 Hz, 3H), 1,87-1,94 (m, 3H), 2,38 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,67-2,71 (m, 2H), 3,55 (dq, J = 25,39, 6,58 Hz, 2H), 5,47 (s, 1H), 5,80 (d, J = 11,69 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	421	419
28	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,57 (dd, J = 15,51, 7,86 Hz, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,93 (dt, J = 18,67, 6,95 Hz, 3H), 2,41 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,71 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,58 (dd, J = 7,66, 5,64 Hz, 2H), 4,97 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	407	405
29	(400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H)	475	473
30	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	475	473
31	(400 MHz, CDCl3) 0,87-0,94 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 1,02-1,18 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,68-1,79 (m, 2H), 1,87-1,94 (m, 2H), 2,35 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,52 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,76 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	475	473
32	(400 MHz, CDCl3) 0,89-0,95 (m, 2H), 0,96 (s, 9H), 1,04-1,17 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,47-1,59 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,70-1,79 (m, 2H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,38 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 5,05 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,08 Hz, 1H)	475	473
33	(400 MHz, DMSO-D6) 0,38 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,61 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 0,83 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,94 (s, 4,5H), 0,95 (s, 4,5H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 1,5H), 1,04-1,06 (m, 1H), 1,24-1,31 (m, 0,5H), 1,37 (dt, J = 12,48, 5,12 Hz, 2H), 1,42-1,49 (m, 0,5H), 1,58 (s, 1,5H), 1,61 (s, 1,5H), 1,69-1,71 (m, 3H), 2,17-2,18 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 3,23-3,53 (m, 3H), 5,93 (s, 0,5H), 5,96 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,02 (s, 0,5H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 0,5H), 7,35 (d, J = 1,50 Hz, 0,5H), 12,09 (brs, 1H)	449	447
34	(400 MHz, DMSO-D6) 0,38 (t, J = 7,28 Hz, 1,5H), 0,61 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 0,83 (t, J = 7,34 Hz, 1,5H), 0,94 (s, 4,5H), 0,95 (s, 4,5H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 1,5H), 1,05-1,07 (m, 1H), 1,24-1,31 (m, 0,5H), 1,36-1,39 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 0,5H), 1,58 (s, 1,5H), 1,61 (s, 1,5H), 1,69-1,72 (m, 3H), 2,17-2,19 (m, 2H), 2,61-2,63 (m, 2H), 3,23-3,53 (m, 3H), 5,93 (s, 0,5H), 5,97 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,02 (s, 0,5H), 7,26-7,28 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 0,5H), 7,35 (d, J = 1,50 Hz, 0,5H), 12,10 (brs, 1H)	449	447
35	(400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,17 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29-7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 12,09 (bs, 1H)	463	461
36	(400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,89 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,02-2,07 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,17 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 13,99 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,17 (bs, 1H), 7,29-7,29 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 12,09 (bs, 1H)	463	461
37	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,79 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,45-1,50 (m, 1H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,65-1,72 (m, 3H), 2,16 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,31 (m, 1H), 3,42-3,48 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H)	449	447
38	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,76 (m, 6H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,45-1,49 (m, 1H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,68-1,70 (m, 3H), 2,16 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 1H), 3,41-3,48 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,35 (d, J = 1,73 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H)	449	447
39	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,38 (dt, J = 8,79, 3,73 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 10,40, 3,73 Hz, 2H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H)	451	449
40	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,38 (dt, J = 8,79, 3,73 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,93-1,96 (m, 1H), 2,62 (dt, J = 10,40, 3,73 Hz, 2H), 3,44-3,62 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,02 (bs, 1H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,34-7,36 (m, 1H)	451	449
41	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,79 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03-1,13 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,14-2,35 (m, 5H), 2,54-2,69 (m, 2H), 4,83-4,99 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H)	447	445
42	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,79 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03-1,13 (m, 3H), 1,32-1,43 (m, 2H), 1,54-1,61 (m, 3H), 1,93-2,05 (m, 1H), 2,14-2,35 (m, 5H), 2,54-2,69 (m, 2H), 4,83-4,99 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,17-7,35 (m, 3H)	447	445
43	(400 MHz, DMSO-D6) 0,74-0,77 (m, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,01-1,10 (m, 1H), 1,14-1,23 (m, 1H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,14 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,98, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,08 (brs, 1H)	463	461
44	(400 MHz, DMSO-D6) 0,74-0,77 (m, 6H), 0,94 (s, 9H), 1,02-1,06 (m, 1H), 1,15-1,21 (m, 1H), 1,38-1,41 (m, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,64-1,68 (m, 3H), 1,84-1,88 (m, 1H), 2,13 (t, J = 7,46 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,03, 1,79 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	463	461
45	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,10 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 5H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 1H), 4,59-4,73 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 12,23 (brs, 1H)	447	445
46	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,10 (m, 3H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,18-2,39 (m, 5H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,66-2,77 (m, 1H), 4,59-4,73 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,17-7,33 (m, 3H), 12,23 (brs, 1H)	447	445
47	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 11,94 (brs, 1H)	449	447
48	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 4H), 1,59 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 2H), 3,21-3,28 (m, 1H), 3,38-3,46 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 6,95 (brs, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,31-7,34 (m, 1H), 11,94 (brs, 1H)	449	447
49	(400 MHz, DMSO-D6) 0,47-0,54 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,80-7,86 (m, 2H), 12,75 (brs, 1H)	497	495
50	(400 MHz, DMSO-D6) 0,47-0,54 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,75-1,88 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 2,81-2,90 (m, 2H), 3,49-3,59 (m, 1H), 3,70-3,81 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,09-7,15 (m, 1H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 3H), 7,80-7,86 (m, 2H), 12,75 (brs, 1H)	497	495
51	(400 MHz, DMSO-D6) 0,15-0,19 (m, 1H), 0,51-0,41 (m, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 2,16 (t, J = 7,49 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,16-3,27 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27 (d, J = 0,97 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 12,05 (brs, 1H)	447	445
52	(400 MHz, DMSO-D6) 0,16-0,19 (m, 1H), 0,41-0,51 (m, 3H), 0,79 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,66-1,71 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,18-3,25 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 6,25 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,38 (s, 1H), 12,04 (brs, 1H)	447	445
53	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,90 (t, J = 6,85 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,35 (t, J = 3,63 Hz, 4H), 1,60 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 8,06 Hz, 3H), 1,93 (tt, J = 17,93, 5,31 Hz, 3H), 2,41 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,58 (td, J = 6,55, 3,49 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	421	419
54	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,63-1,68 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,18 (bs, 1H)	463	461
55	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,12 (s, 6H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,63-1,68 (m, 2H), 1,97-1,98 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,27-3,41 (m, 4H), 6,00 (s, 1H), 7,00 (bs, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,18 (bs, 1H)	463	461
56	(400 MHz, CDCl3) 0,20-0,26 (m, 1H), 0,27-0,32 (m, 1H), 0,38-0,45 (m, 1H), 0,60-0,67 (m, 1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J = 6,85, 6,85, 2,82 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,43, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	433	431
57	(400 MHz, CDCl3) 0,20-0,26 (m, 1H), 0,27-0,32 (m, 1H), 0,38-0,45 (m, 1H), 0,60-0,67 (m, 1H), 0,86-0,92 (m, 1H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,39 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (ddd, J = 6,85, 6,85, 2,82 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,65 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 4,43, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	433	431
58	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,91, 12,89, 8,06 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,77 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	447	445
59	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,52-1,67 (m, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,80-1,88 (m, 1H), 1,92-2,03 (m, 3H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,91, 12,89, 8,06 Hz, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,77 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	447	445
60	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,46 (d, J = 1,61 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	407	405
61	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,45 (m, 2H), 1,46 (d, J = 1,61 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,40 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,55 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 5,76 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,21-7,20 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	407	405
62	(400 MHz, DMSO-D6) 1,02 (s, 9H), 1,89-2,01 (m, 3H), 2,14-2,20 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 1H), 2,75-2,81 (m, 1H), 3,69 (s, 2H), 4,66 (s, 1H), 5,95 (d, J = 4,35 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,45, 1,93 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,38 Hz, 1H)	393	391
63	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,66-1,91 (m, 4H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H), 12,21 (brs, 1H)	461	459
64	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,66-1,91 (m, 4H), 1,91-2,06 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,67-2,79 (m, 1H), 4,63-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,37 (m, 3H), 12,21 (brs, 1H)	461	459
65	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,70 (t, J = 7,66 Hz, 3H), 0,98 (d, J = 7,25 Hz, 9H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,28 (d, J = 15,72 Hz, 2H), 1,37-1,42 (m, 2H), 1,72 (d, J = 5,24 Hz, 3H), 1,88-1,98 (m, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,41 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,51-2,55 (m, 2H), 3,57 (ddd, J = 14,81, 8,36, 5,94 Hz, 2H), 5,12 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 7,08 (d, J = 7,66 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,66 Hz, 2H)	415	413
66	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	475	473
67	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,24-1,25 (m, 1H), 1,38 (dt, J = 10,33, 3,41 Hz, 2H), 1,44-1,60 (m, 9H), 2,02-2,13 (m, 3H), 2,60-2,62 (m, 2H), 4,07-4,09 (m, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	475	473
68	(400 MHz, CDCl3) 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,71 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,66, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	421	419
69	(400 MHz, CDCl3) 0,93 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,91-1,84 (m, 1H), 1,99-1,92 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,69-2,64 (m, 2H), 3,58 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 5,06 (s, 1H), 5,71 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,66, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	421	419
70	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,91 (q, J = 8,19 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,57 (dt, J = 16,12, 7,05 Hz, 2H), 1,72 (d, J = 9,67 Hz, 3H), 1,93 (td, J = 13,00, 6,45 Hz, 3H), 2,39 (t, J = 6,85 Hz, 2H),2,61 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 3,49-3,60 (m, 2H), 5,33 (s, 1H), 5,81 (s, 1H), 7,11 (dq, J = 24,48, 6,18 Hz, 3H)	391	389
71	(400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,72 (m, 5H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,04 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H)	461	459
72	(400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,72 (m, 5H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,04 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,44-3,58 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,39 (m, 1H), 12,09 (brs, 1H)	461	459
73	(400 MHz, CDCl3) 0,68-0,75 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,07 (m, 3H), 1,13-1,28 (m, 3H), 1,37-1,48 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,72-1,98 (m, 4H), 2,19-2,36 (m, 1H), 2,58-2,68 (m, 2H), 4,56 (brs, 1H), 5,82 (s, 1H), 7,08-7,22 (m, 2H), 7,32-7,39 (m, 1H)	449	447
74	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 6H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,26-1,45 (m, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H)	477	475
75	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 6H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,26-1,45 (m, 6H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,03 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,14-3,23 (m, 1H), 3,36-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,33-7,39 (m, 1H)	477	475
76	(400 MHz, DMSO-D6) 0,63-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,05 (m, 2H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,06 (brs, 6H), 2,57-2,68 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H)	459	457
77	(400 MHz, DMSO-D6) 0,63-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,05 (m, 2H), 1,30-1,43 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,89-1,99 (m, 1H), 2,06 (brs, 6H), 2,57-2,68 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 6,94 (brs, 1H), 7,19-7,35 (m, 3H)	459	457
78	(400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H)	475	473
79	(400 MHz, DMSO-D6) 0,74 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,43 (m, 4H), 1,54-1,65 (m, 7H), 1,95-2,05 (m, 3H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,59-2,64 (m, 2H), 4,03-4,09 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,05 (s, 1H)	475	473
80	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,37 (dt, J = 8,71, 3,67 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 3H), 2,12-2,15 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 10,17, 3,67 Hz, 2H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,64, 7,40 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,06 (bs, 1H)	461	459
81	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 2H), 2,40 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 1H), 3,29 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 7,66 Hz, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 1H), 3,84 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,33 (s, 1H)	526	524
82	(400 MHz, DMSO-D6) 0,52-0,57 (m, 3H), 0,89-0,92 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 12,91 (brs, 1H)	497	495
83	(400 MHz, DMSO-D6) 0,52-0,57 (m, 3H), 0,89-0,92 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,31-1,42 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,78-1,89 (m, 1H), 2,58-2,64 (m, 2H), 3,05-3,18 (m, 2H), 3,50-3,59 (m, 1H), 3,61-3,70 (m, 1H), 5,77 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,15-7,24 (m, 2H), 7,25-7,34 (m, 3H), 7,36-7,45 (m, 1H), 7,77-7,84 (m, 1H), 12,91 (brs, 1H)	497	495
84	(400 MHz, DMSO-D6) 0,66 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,88 (t, J = 7,40 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,28 (qt, J = 7,40, 7,20 Hz, 2H), 1,53 (tt, J = 7,63, 7,20 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,70 (tt, J = 7,40, 6,80 Hz, 2H), 1,94 (sep, J = 6,94 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,40 Hz, 2H), 2,54 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,31 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 3,43 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 12,07 (brs, 1H)	373	371
85	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,61 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,92 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,96 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 2,42 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 3,58 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 4,82 (s, 1H), 5,08 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 6,92 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 13,70, 5,84 Hz, 5H)	479	477
86	(400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H)	421	419
87	(400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,99 (m, 1H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,46-3,56 (m, 1H), 3,56-3,66 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,31 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H)	421	419
88	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H)	451	449
89	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 2H), 0,95 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 2H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,54-1,68 (m, 4H), 1,84-2,01 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,40-3,52 (m, 2H), 3,77-3,88 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H)	451	449
90	(400 MHz, CDCl3) 0,80 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,14 (d, J = 7,25 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,04-1,96 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 2,36 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,68-2,64 (m, 2H), 3,78-3,61 (m, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	449	447
91	(400 MHz, CDCl3) 0,93-1,02 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,51-1,76 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 12,09, 11,69 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 11,69, 12,49 Hz, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 11,69, 3,63 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	477	475
92	(400 MHz, CDCl3) 0,93-1,02 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,29-1,39 (m, 1H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,51-1,76 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,90-1,96 (m, 2H), 2,37 (t, J = 7,25 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,08 (dd, J = 12,09, 11,69 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 11,69, 12,49 Hz, 1H), 3,48-3,61 (m, 2H), 3,80 (dd, J = 11,69, 3,63 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 1H), 5,65 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	477	475
93	(400 MHz, DMSO-D6) 0,60-0,68 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,02 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 12,41-12,73 (m, 1H)	407	405
94	(400 MHz, DMSO-D6) 0,60-0,68 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,98-1,02 (m, 3H), 1,31-1,40 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,85-1,96 (m, 1H), 2,57-2,66 (m, 2H), 3,91-4,02 (m, 1H), 4,05-4,15 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,29 (m, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 12,41-12,73 (m, 1H)	407	405
95	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,21-1,23 (m, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,21-2,32 (m, 3H), 2,52-2,63 (m, 7H), 2,64-2,66 (m, 1H), 4,92-4,96 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,20-7,22 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	495	493
96	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,21-1,23 (m, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 2,23-2,32 (m, 3H), 2,51-2,66 (m, 7H), 2,84-2,90 (m, 1H), 4,90-4,98 (m, 1H), 6,38 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	495	493
97	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,69 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,38 (brs, 1H)	447	445
98	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,69 (m, 3H), 0,86-0,91 (m, 2H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,91-2,01 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,65-3,74 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,21-7,30 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,38 (brs, 1H)	447	445
99	(400 MHz, CDCl3) 0,93-1,05 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,47 (m, 3H), 1,56-1,77 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,56-2,69 (m, 6H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10 (t, J = 11,69 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 11,28 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,28 Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H)	489	487
100	(400 MHz, CDCl3) 0,93-1,05 (m, 2H), 0,98 (s, 9H), 1,35-1,47 (m, 3H), 1,56-1,77 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 2,56-2,69 (m, 6H), 3,00-3,05 (m, 1H), 3,10 (t, J = 11,69 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 11,28 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,28 Hz, 1H), 4,99-5,08 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 10,07 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H)	489	487
101	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 1,41-1,45 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 6H), 3,06-3,13 (m, 1H), 4,77 (d, J = 2,90 Hz, 1H), 4,91-5,00 (m, 1H), 5,31-5,36 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,85, 1,81 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,73 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,69 Hz, 1H)	447	445
102	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,01 (s, 9H), 1,41-1,45 (m, 2H), 2,62-2,68 (m, 6H), 3,05-3,12 (m, 1H), 4,77 (d, J = 3,14 Hz, 1H), 4,91-5,00 (m, 1H), 5,39 (d, J = 2,41 Hz, 1H), 6,27 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 7,73, 1,93 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,93 Hz, 1H)	447	445
103	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,88-5,01 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H)	465	463
104	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,77 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,85-1,95 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 2H), 2,55-2,63 (m, 2H), 2,81-2,89 (m, 1H), 4,88-5,01 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H)	465	463
105	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,45, 6,45 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 2,71-2,83 (m, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,39-3,46 (m, 1H), 4,18 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,91 (d, J = 8,87 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 8,87 Hz, 2H)	429	427
106	(400 MHz, DMSO-D6) 0,63 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 2H), 1,80 (tsep, J = 6,45, 7,25 Hz, 1H), 1,94 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,42 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 12,07 (brs, 1H)	373	371
107	(400 Mz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 12,56 Hz, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 5H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,87-4,89 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H)	461	459
108	(400 Mz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 12,56 Hz, 9H), 1,09 (d, J = 6,76 Hz, 1H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,89 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 2,34-2,43 (m, 5H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,87-4,89 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,22-7,24 (m, 1H), 7,29-7,31 (m, 2H)	461	459
109	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,84 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,94-2,04 (m, 3H), 2,17 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,20-2,28 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 8,79, 6,94 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 12,04 (s, 1H)	433	431
110	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,84 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,94-2,05 (m, 3H), 2,17 (t, J = 7,51 Hz, 2H), 2,20-2,26 (m, 1H), 2,56 (dd, J = 8,67, 6,82 Hz, 2H), 3,27-3,34 (m, 1H), 3,42-3,49 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,35 (s, 1H), 12,06 (s, 1H)	433	431
111	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,09 (m, 3H), 1,30-1,42 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 4,78-4,95 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18-7,35 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H)	461	459
112	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,78 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,09 (m, 3H), 1,30-1,42 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,96-2,12 (m, 3H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,58-2,67 (m, 2H), 4,78-4,95 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,18-7,35 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H)	461	459
113	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,89 (sep, J = 6,70 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,62-2,67 (m, 4H), 3,52 (dt, J = 14,00, 6,94 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,94 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,09 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 12,24 (s, 1H)	371	369
114	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,25 Hz, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,96 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,65 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,25 Hz, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,06 Hz, 1H)	409	407
115	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,45 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,92-1,99 (m, 3H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H)	445	443
116	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,46 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,92-1,99 (m, 3H), 2,22-2,26 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	445	443
117	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,03 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,55-1,60 (m, 7H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	447	445
118	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,94 (s, 3H), 0,97 (s, 3H), 1,03 (d, J = 5,80 Hz, 3H), 1,29-1,37 (m, 2H), 1,45-1,48 (m, 2H), 1,55-1,58 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	447	445
119	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,07-1,19 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 6H), 1,61 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 3H), 1,93 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,65-2,69 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 7,98, 1,73 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H)	433	431
120	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,06-1,19 (m, 2H), 1,46-1,58 (m, 6H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,80 (m, 3H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,44 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,33 (s, 1H)	433	431
121	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,57-1,66 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 1H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,56 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,92 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 12,44 (s, 1H)	419	417
122	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,57-1,66 (m, 4H), 1,60 (s, 3H), 1,79 (dt, J = 12,02, 5,20 Hz, 2H), 1,94 (dd, J = 12,72, 5,55 Hz, 1H), 1,98-2,02 (m, 2H), 2,24 (t, J = 7,74 Hz, 1H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,56 (dd, J = 12,95, 4,86 Hz, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,55-3,64 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,26 (d, J = 0,92 Hz, 2H), 7,33 (s, 1H), 12,35 (s, 1H)	419	417
123	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,17-1,23 (m, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,93 (t, J = 7,05 Hz, 1H), 2,35-2,44 (m, 2H), 2,63 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,52 (dd, J = 14,10, 6,94 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 14,10, 6,94 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,60, 1,40 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,60 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H)	435	433
124	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,20 (dd, J = 11,10, 5,78 Hz, 2H), 1,47-1,55 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,92 (dd, J = 11,79, 4,86 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 7,63 Hz, 2H), 3,51 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,09, 1,62 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H)	435	433
125	(400 MHz, CDCl3) 0,67-0,73 (m, 3H), 1,00 (s, 9H), 1,02-1,06 (m, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,75-1,81 (m, 2H), 1,82-1,91 (m, 1H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,70-3,84 (m, 2H), 4,04-4,11 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,85 (s, 1H), 6,83-6,91 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H)	437	435
126	(400 MHz, CDCl3) 0,68-0,74 (m, 3H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,08 (s, 9H), 1,69 (s, 3H), 1,82-1,90 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 6,81-6,87 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 1H)	423	421
127	(400 MHz, CDCl3) 0,65-0,73 (m, 3H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,80-1,90 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,47 (s, 3H), 3,72-3,78 (m, 2H), 3,78-3,83 (m, 2H), 4,13-4,20 (m, 2H), 5,32-5,52 (m, 1H), 5,84 (s, 1H), 6,87-6,92 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H)	411	409
128	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,22-2,35 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	447	445
129	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,93 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,22-2,35 (m, 2H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	447	445
130	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (s, 3H), 0,92 (s, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,27-1,35 (m, 1H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,66-1,72 (m, 1H), 1,74 (s, 3H), 1,98-2,13 (m, 2H), 2,59-2,64 (m, 2H), 6,00 (d, J = 5,24 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,36 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 5,24, 2,42 Hz, 1H), 11,96 (br s, 1H)	421	419
131	(400 MHz, CDCl3) 0,24-0,30 (m, 4H), 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,47-1,51 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,69 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 5,89 (s, 1H), 6,00 (brs, 1H), 7,17 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,93 Hz, 1H)	419	417
132	(400 MHz, CDCl3) 0,24-0,29 (m, 4H), 0,72 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,12 (s, 3H), 1,47-1,52 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,70 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 2,76-2,80 (m, 2H), 3,77 (t, J = 6,52 Hz, 2H), 5,90 (s, 1H), 6,31 (brs, 1H), 7,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,93 Hz, 1H)	419	417
133	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60-1,65 (m, 5H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,11-2,16 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 3H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,62-5,65 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,93 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	417	415
134	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,61-1,65 (m, 5H), 1,67-1,73 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 1H), 2,12-2,16 (m, 2H), 2,20-2,24 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 5,62-5,64 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,81 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	417	415
135	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,19-1,44 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 5H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 3H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,69 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	419	417
136	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,18-1,44 (m, 5H), 1,60 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 5H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,85-2,91 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,31-7,32 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,45 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	419	417
137	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,28 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,28 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,42-1,52 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,62-1,68 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,76 Hz, 2H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,64 (m, 1H), 5,99 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,97, 1,69 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,69 Hz, 1H)	435	433
138	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,86-0,96 (m, 2H), 1,02-1,04 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,30 (br s, 1H)	447	445
139	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,86-0,96 (m, 2H), 1,02-1,04 (m, 4H), 1,16-1,21 (m, 4H), 1,40-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,66-1,74 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,30 (brs, 1H)	447	445
140	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,76-2,87 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 5,84 Hz, 2H), 6,10 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,42 Hz, 1H)	449	447
141	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,01 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 11,68, 8,67 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,81 (td, J = 8,84, 2,77 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 8,90, 4,51 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 8,09 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,56 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,53 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,16 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,25 (s, 1H)	447	445
142	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 5,78 Hz, 3H), 1,09 (s, 3H), 1,38 (dd, J = 11,44, 8,90 Hz, 2H), 1,57-1,65 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 13,18, 4,16 Hz, 2H), 1,92 (dd, J = 9,02, 4,62 Hz, 1H), 2,16 (t, J = 8,21 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,02, 5,09 Hz, 2H), 2,56 (dd, J = 10,06, 5,43 Hz, 2H), 3,53 (q, J = 6,86 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,76, 6,82 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,26 (d, J = 1,16 Hz, 2H), 7,34 (s, 1H), 12,25 (s, 1H)	447	445
143	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 11,10, 4,39 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 9,83, 4,28 Hz, 2H), 2,85 (dd, J = 9,83, 5,90 Hz, 2H), 2,96 (dd, J = 9,71, 5,55 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H), 7,26-7,29 (m, 4H), 7,38 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H)	441	439
144	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 9,71, 5,55 Hz, 2H), 2,94 (dd, J = 9,59, 5,43 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,16-7,21 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 4H), 7,37 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,50 (s, 1H)	441	439
145	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,93-2,07 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 3H), 3,67-3,53 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,36 (s, 1H)	483	481
146	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,93-2,07 (m, 3H), 2,08-2,18 (m, 1H), 2,32-2,46 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 3H), 3,67-3,53 (m, 2H), 5,20 (s, 1H), 5,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,20 (s, 2H), 7,36 (s, 1H)	483	481
147	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,71 (m, 3H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,22 (s, 9H), 1,59 (s, 3H), 1,87-1,96 (m, 1H), 2,40-2,46 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 1H), 3,56-3,69 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 2H), 7,40-7,49 (m, 1H), 12,24 (brs, 1H)	423	421
148	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 3H), 2,42-2,53 (m, 4H), 2,67-2,72 (m, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,14-6,16 (m, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,73 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H)	403	401
149	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,95 (dt, J = 20,88, 6,59 Hz, 3H), 2,42-2,51 (m, 4H), 2,69 (td, J = 7,51, 2,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,15 (dd, J = 4,16, 2,31 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 1,73 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 12,31 (s, 1H)	403	401
150	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,63 (dt, J = 6,65, 6,70 Hz, 2H), 1,81 (tsep, J = 6,70, 6,45 Hz, 1H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,65 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,42 Hz, 1H)	423	421
151	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,03 (s, 6H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,46-1,49 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,68-1,74 (m, 2H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,16 (t, J = 5,92 Hz, 2H), 2,45 (t, J = 6,88 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,66 (m, 1H), 5,37 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,97 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,97, 1,45 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 12,24 (brs, 1H)	445	443
152	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,30-2,37 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,74 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,31-7,33 (m, 2H), 7,37 (d, J = 8,93 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	391	389
153	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,75-1,82 (m, 1H), 1,90-2,10 (m, 4H), 2,30-2,36 (m, 2H), 2,45 (t, J = 7,00 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,59-3,74 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,32 (dd, J = 7,49, 1,69 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,69 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H)	391	389
154	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,37 (dt, J = 8,71, 3,67 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,88-2,01 (m, 3H), 2,12-2,15 (m, 2H), 2,62 (dt, J = 10,17, 3,67 Hz, 2H), 2,97-3,00 (m, 1H), 3,26-3,28 (m, 1H), 3,62 (dd, J = 13,64, 7,40 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (bs, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,06 (bs, 1H)	461	459
155	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,50-1,57 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,61-1,70 (m, 2H), 1,72-1,81 (m, 2H), 1,90-2,02 (m, 3H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,52 (q, J = 7,01 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 13,87, 6,94 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,95 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,27 (s, 1H)	405	403
156	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,47-1,57 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,62-1,70 (m, 2H), 1,73-1,79 (m, 2H), 1,93-2,00 (m, 3H), 2,35-2,41 (m, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 13,87, 7,17 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,87, 7,17 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,29 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,94 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H)	405	403
157	(400 MHz, CDCl3) 0,67-0,75 (m, 3H), 1,00-1,08 (m, 3H), 1,21-1,28 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,82-1,95 (m, 1H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,68-3,82 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,40-5,66 (m, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,31-7,42 (m, 2H), 7,45-7,52 (m, 1H)	409	407
158	(400 MHz, CDCl3) δ: 0,03 (d, J = 2,82 Hz, 9H), 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,81-0,85 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,67 (dt, J = 14,78, 5,44 Hz, 4H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,50 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,01 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H).	437	435
159	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,78 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,07-1,13 (m, 3H), 1,35-1,44 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,41-7,47 (m, 3H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H)	469	467
160	(400 MHz, CDCl3) 0,79 (s, 3H), 0,90 (m, 9H), 1,04 (d, J = 9,02 Hz, 3H), 1,11-1,39 (m, 3H), 1,43 (m, 2H), 1,94 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 2,27-2,34 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,38 (mz, 4H), 3,48-3,54 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,38 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	479	477
161	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,95 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,40, 2,50 Hz, 2H), 7,25 (dd, J = 2,50, 1,41 Hz, 2H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,43-7,46 (m, 2H)	461	459
162	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,26-2,32 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,65-2,71 (m, 1H), 3,35-3,38 (m, 1H), 3,67-3,72 (m, 1H), 3,85 (d, J = 17,33 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 17,33 Hz, 1H), 5,02-5,09 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	490	488
163	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18-2,24 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 2,67-2,74 (m, 1H), 3,35-3,39 (m, 1H), 3,68-3,73 (m, 1H), 3,83 (d, J = 17,73 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 17,73 Hz, 1H), 5,03-5,09 (m, 1H), 6,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	490	488
164	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,02 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 12,49, 2,42 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,42, 1,21 Hz, 1H)	441	439
165	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,67 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H)	455	453
166	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 7,00 Hz, 3H), 1,17-1,35 (m, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,55-1,74 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,76 Hz, 2H), 3,07-3,15 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H)	447	445
167	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 0,93 (s, 3H), 1,01 (s, 3H), 1,02 (d, J = 6,76 Hz, 3H), 1,15-1,35 (m, 3H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,54-1,74 (m, 6H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,76 Hz, 3H), 3,08-3,17 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28-7,34 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H)	447	445
168	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,76-1,96 (m, 3H), 2,03-2,18 (m, 1H), 2,24-2,35 (m, 1H), 2,38-2,51 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,74-2,88 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 3,53-3,60 (m, 2H), 3,61-3,75 (m, 2H), 5,08-5,42 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,12-7,24 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 1H)	463	461
169	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,86-0,94 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,90-1,95 (m, 1H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,70 Hz, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,58-3,65 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,28 (s, 1H)	433	431
170	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,85-0,94 (m, 3H), 0,90 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,94 Hz, 1H), 1,99-2,04 (m, 1H), 2,35-2,40 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 13,99, 6,82 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,99, 6,82 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,28 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,35 (s, 1H)	433	431
171	(400 MHz, CDCl3) 0,30-0,40 (m, 2H), 0,51 (m, 1H), 0,78 (s, 3H), 0,92-1,00 (m, 9H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,79 (s, 4H), 2,65 (m, 5H), 3,67-3,78 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2,08 Hz, 1H)	433	431
172	(400 MHz, CDCl3) 0,85 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,21 (d, J = 4,84 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 4,84 Hz, 3H), 1,34-1,39 (m, 1H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,12-2,25 (m, 2H), 2,35-2,27 (m, 1H), 2,66-2,62 (m, 2H), 4,59-4,52 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	463	461
173	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,77-2,04 (m, 7H), 2,12 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,38-2,47 (m, 4H), 3,46-3,56 (m, 2H), 3,62 (dt, J = 13,60, 6,80 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 3H), 12,27 (brs, 1H)	431	429
174	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,78-0,88 (m, 2H), 0,88-0,95 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,02 (t, J = 6,13 Hz, 6H), 1,14-1,21 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,93 (dd, J = 12,37, 6,13 Hz, 2H), 2,35-2,43 (m, 2H), 3,50 (dd, J = 13,76, 6,59 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,76, 7,05 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,21, 1,97 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,46 (s, 1H)	419	417
175	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,31-1,35 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,97 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,43 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,63 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 11,08, 1,81 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 1,81, 1,01 Hz, 1H)	439	437
176	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,38-1,42 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,94 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 6,85, 6,85 Hz, 2H), 2,52-2,55 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 11,89, 2,01 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 4,03 Hz, 1H)	405	403
177	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 7,51 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,20-1,30 (m, 4H), 1,53-1,56 (m, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,88-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 2H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 7,04 (bs, 1H), 7,24 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 8,09, 1,74 Hz, 2H), 7,35 (d, J = 1,74 Hz, 1H), 12,31 (bs, 1H)	421	419
178	(400 MHz, DMSO-D6) 0,63 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,81 (t, J = 6,70 Hz, 6H), 1,01 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,13-1,35 (m, 8H), 1,61 (s, 3H), 1,67-1,70 (m, 1H), 1,87-1,94 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 2,59 (d, J = 7,17 Hz, 2H), 3,53 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 7,05 (bs, 1H), 7,23 (t, J = 3,93 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,35 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,29 (bs, 1H)	449	447
179	(400 MHz, DMSO-D6) 0,598 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 0,600 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 0,99 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 1,12 (d, J = 7,20 Hz, 1,5H), 1,46 (ddd, J = 14,05, 3,93, 0,92 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,75 (dd, J = 14,05, 8,79 Hz, 1H), 1,87-1,90 (m, 1H), 2,42-2,44 (m, 2H), 2,48-2,49 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 3,61 (dt, J = 14,00, 6,80 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 6,98 (s, 0,5H), 7,00 (s, 0,5H), 7,27-7,31 (m, 2H), 7,36-7,38 (m, 1H)	435	433
180	(400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,96-1,02 (m, 18H), 1,29-1,52 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 2,51-2,72 (m, 8H), 2,96-3,10 (m, 1H), 3,44-3,60 (m, 2H), 4,94-5,06 (m, 1H), 5,07-5,18 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,13-7,20 (m, 2H), 7,21-7,28 (m, 1H), 7,40-7,45 (m, 1H)	505	503
181	(400 MHz, CDCl3) 0,82 (s, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,15 (s, 3H), 1,36-1,47 (m, 2H), 1,99 (s, 3H), 2,18-2,36 (m, 2H), 2,50-2,78 (m, 8H), 2,97-3,10 (m, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,77-4,90 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,02 (brs, 1H), 7,08-7,14 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,31-7,33 (m, 1H)	533	531
182	(400 MHz, CDCl3) 0,77 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,13 (s, 3H), 1,33-1,50 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 2,07-2,50 (m, 6H), 2,57-2,71 (m, 2H), 3,70-3,75 (m, 2H), 4,78-4,89 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 6,91 (brs, 1H), 7,07-7,13 (m, 1H), 7,13-7,21 (m, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H)	505	503
183	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,92 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,03 (tsep, J = 6,45, 6,45 Hz, 1H), 2,45 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,52 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,07 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,42 Hz, 1H)	409	407
184	(400 MHz, CDCl3) 0,85 (d, J = 15,26 Hz, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,10 (s, 6H), 1,24-1,77 (m, 8H), 1,90 m, 2H), 2,14-2,31 (m, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,63 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 3,93 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 1,50 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H)	475	473
185	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,70 (m, 3H), 0,98-1,03 (m, 3H), 1,16 (s, 6H), 1,58 (s, 3H), 1,60-1,67 (m, 2H), 1,85-1,99 (m, 1H), 2,35-2,42 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 2H), 3,43-3,55 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,21-7,39 (m, 3H)	475	473
186	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,70 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,99-1,04 (m, 3H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,85-2,00 (m, 7H), 2,58-2,64 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,19-7,34 (m, 3H)	459	457
187	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,90-2,03 (m, 2H), 2,32-2,45 (m, 2H), 3,40-3,47 (m, 1H), 3,67-3,74 (m, 1H), 4,84 (d, J = 2,87 Hz, 1H), 5,50-5,59 (brm, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,05 (dd, J = 7,94, 1,76 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,94 Hz, 1H)	431	429
188	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,63 (s, 3H), 1,67-1,74 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 1,96 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,18 (t, J = 7,45 Hz, 2H), 3,28-3,34 (m, 1H), 3,40-3,47 (m, 1H), 6,01 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,46 Hz, 2H)	371	369
189	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,98 (qq, J = 6,85, 6,85 Hz, 1H), 2,44 (dd, J = 7,05, 7,05 Hz, 2H), 3,51 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 6,14 (s, 1H), 6,29 (d, J = 16,52 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 16,52 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 12,29, 1,81 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 1,81 Hz, 1H)	437	435

Таблица 4

Пример	1H-ЯМР	MS
		M+H или M-Na+H	M-H или M-Na-H
190	(400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,56-2,73 (m, 6H), 3,00-3,11 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,48-4,53 (m, 1H), 4,89-5,03 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H)	519	517
191	(400 MHz, CDCl3) 0,90 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,00 (s, 3H), 1,24-1,40 (m, 2H), 1,40-1,51 (m, 3H), 1,79 (s, 3H), 2,56-2,73 (m, 6H), 3,00-3,11 (m, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,48-4,53 (m, 1H), 4,89-5,03 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H)	519	517
192	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73-0,79 (m, 3H), 0,88-0,93 (m, 6H), 1,05-1,11 (m, 3H), 1,55-1,63 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,77-1,88 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 4,05-4,11 (m, 2H), 6,35 (s, 1H), 7,27-7,38 (m, 4H), 7,51-7,55 (m, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H)	489	487
193	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,78 (m, 3H), 1,01 (s, 9H), 1,06-1,10 (m, 3H), 1,70 (s, 3H), 2,03-2,12 (m, 1H), 3,73-3,75 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 4H), 7,46-7,52 (m, 1H), 7,82-7,89 (m, 2H)	489	487
194	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,99 (d, J = 6,45 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,45 Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,44 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 7,05 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 6,25 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H)	427	425
195	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,85 Hz, 6H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,57-1,62 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,78-1,88 (m, 1H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 3,50 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 3,64 (dt, J = 13,50, 6,85 Hz, 1H), 4,07 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 6,13 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 12,29, 2,22 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,22, 1,41 Hz, 1H)	441	439
196	(400 MHz, DMSO-D6) 0,71-0,77 (m, 3H), 1,06-1,11 (m, 3H), 1,14-1,18 (m, 6H), 1,61-1,69 (m, 2H), 1,72 (s, 3H), 2,01-2,09 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,36-7,40 (m, 2H), 7,41-7,49 (m, 3H), 7,55-7,58 (m, 1H), 7,91-7,95 (m, 2H), 12,86 (brs, 1H)	523	521
197	(400 MHz, CDCl3) 0,83 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,14 (s, 3H), 1,33-1,40 (m, 1H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,97 (s, 3H), 2,11-2,34 (m, 3H), 2,34-2,46 (m, 3H), 2,46-2,57 (m, 1H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,97-4,04 (m, 1H), 4,77-4,87 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 6,81 (brs, 1H), 7,10-7,15 (m, 1H), 7,19-7,22 (m, 1H), 7,32-7,35 (m, 1H)	505	503
198	(400 MHz, DMSO-D6) 0,81 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98 (s, 3H), 1,35-1,40 (m, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,76-1,83 (m, 1H), 1,93-1,99 (m, 2H), 2,04-2,08 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 3H), 2,59-2,63 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,40 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 4,88-4,80 (m, 1H), 6,34 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	519	517
199	(400 MHz, CDCl3) 0,77-0,91 (m, 2H), 0,96-0,99 (m, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,61-1,66 (m, 3H), 1,69-1,76 (m, 1H), 1,77-1,94 (m, 2H), 2,09-2,19 (m, 1H), 2,27-2,37 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 1H), 2,78-2,92 (m, 1H), 3,47-3,57 (m, 2H), 4,01-4,11 (m, 2H), 4,51-4,63 (m, 1H), 5,12 (brs, 1H), 5,96 (brs, 1H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,33-7,34 (m, 1H)	489	487
200	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 3H), 1,79-1,98 (m, 3H), 2,09-2,21 (m, 1H), 2,39-2,54 (m, 5H), 2,62-2,71 (m, 2H), 2,81-2,92 (m, 1H), 3,26-3,30 (m, 3H), 3,99-4,06 (m, 1H), 4,84-4,90 (m, 1H), 4,92-5,02 (m, 1H), 5,98-6,00 (m, 1H), 7,14-7,23 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H)	489	487
201	(400 MHz, CDCl3) 0,74-0,85 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,47-1,63 (m, 2H), 1,66-1,75 (m, 4H), 2,61-2,68 (m, 2H), 3,59-3,66 (m, 2H), 3,67-3,77 (m, 2H), 5,30 (brs, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,56-6,62 (m, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H)	455	453
202	(400 MHz, CDCl3) 0,74-0,85 (m, 6H), 0,91-1,01 (m, 6H), 1,45-2,09 (m, 9H), 2,60-2,69 (m, 2H), 3,68-3,78 (m, 2H), 4,00-4,07 (m, 2H), 5,19 (brs, 1H), 5,79 (s, 1H), 6,58-6,65 (m, 1H), 7,03-7,12 (m, 1H)	455	453
203	(400 MHz, DMSO-D6) 0,75-0,80 (m, 3H), 1,09-1,13 (m, 3H), 1,24 (s, 9H), 1,74 (s, 3H), 2,03-2,13 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 6,41 (s, 1H), 7,41-7,54 (m, 5H), 7,58-7,62 (m, 1H), 7,92-7,97 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H)	471	469
204	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,72 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 0,98-1,03 (m, 3H), 1,35-1,38 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 3H), 2,57-2,65 (m, 2H), 4,48-4,57 (m, 1H), 4,70-4,79 (m, 2H), 6,14 (s, 1H), 7,17-7,36 (m, 6H), 7,84-7,89 (m, 2H), 12,88 (brs, 1H)	483	481
205	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,34-1,41 (m, 2H), 1,43-1,51 (m, 1H), 1,51-1,54 (m, 3H), 1,57-1,67 (m, 2H), 2,02-2,15 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 4H), 2,58-2,65 (m, 2H), 2,84-2,95 (m, 1H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,32-4,37 (m, 1H), 4,88-4,99 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,12-7,14 (m, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 12,24 (brs, 1H)	489	487
206	(400 MHz, CDCl3) 0,94-1,01 (m, 9H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,53-1,68 (m, 5H), 2,05-2,17 (m, 1H), 2,17-2,29 (m, 1H), 2,29-2,43 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 5H), 3,20-3,24 (m, 2H), 3,27-3,30 (m, 3H), 3,66-3,79 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 1H), 5,53-5,64 (m, 1H), 5,79-5,82 (m, 1H), 7,12-7,23 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 1H)	477	475
207	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,72 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,61-2,69 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,32-7,46 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,65-7,72 (m, 1H), 7,72-7,78 (m, 1H)	487	485
208	(400 MHz, CDCl3) 0,68-0,79 (m, 3H), 0,98 (brs, 9H), 1,03-1,09 (m, 3H), 1,39-1,49 (m, 2H), 1,72-1,80 (m, 3H), 1,87-2,00 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2H), 5,51-5,77 (m, 1H), 6,00-6,10 (m, 1H), 7,00-7,12 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 1H), 7,37-7,51 (m, 2H), 7,84-7,99 (m, 1H)	487	485
209	(400 MHz, DMSO-D6) 0,75-0,79 (m, 3H), 0,79-0,83 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,34-1,44 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 2H), 2,60-2,67 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,24-3,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,44-7,46 (m, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,91-7,97 (m, 2H)	541	539
210	(400 MHz, DMSO-D6) 0,96 (s, 9H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,60-2,69 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,18-3,29 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,32-7,39 (m, 2H), 7,42-7,48 (m, 3H), 7,63-7,67 (m, 1H), 7,90-7,97 (m, 2H), 12,89 (brs, 1H)	485	483
211	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,84-1,95 (m, 1H), 2,00-2,11 (m, 1H), 2,59-2,70 (m, 4H), 3,14-3,27 (m, 5H), 3,67-3,88 (m, 2H), 5,53 (brs, 1H), 5,91-5,93 (m, 1H), 7,15-7,19 (m, 1H), 7,22-7,26 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 1H)	437	435
212	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,91-1,98 (m, 1H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,61-3,69 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 7,74, 1,73 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H)	417	415
213	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,32-1,38 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,94 (t, J = 6,70 Hz, 1H), 2,43-2,49 (m, 4H), 3,45-3,52 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,08 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 7,74, 1,73 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 12,26 (s, 1H)	417	415
214	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (t, J = 5,20 Hz, 6H), 1,06 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,88 (tt, J = 19,19, 6,40 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,44, 1,97 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 1H)	425	423
215	(400 MHz, CDCl3) 0,69 (t, J = 6,59 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,20 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,88 (dt, J = 19,34, 6,70 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 17,11, 5,39 Hz, 2H), 2,83 (dd, J = 12,95, 9,94 Hz, 2H), 3,76 (ddd, J = 44,74, 20,46, 12,60 Hz, 2H), 5,69 (d, J = 27,51 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,45 (dd, J = 18,84, 1,73 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 20,29, 8,38, 1,79 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 10,52, 8,21 Hz, 1H)	441	439
216	1H-NMR (CDCl3) δ: 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 3,24 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 13,64, 6,70 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 8,71, 3,29 Hz, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H)	471	469
217	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 3,24 Hz, 6H), 1,07 (d, J = 6,94 Hz, 6H), 1,51-1,68 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 13,64, 6,70 Hz, 2H), 2,58 (dt, J = 8,71, 3,29 Hz, 2H), 3,36-3,40 (m, 2H), 3,69-3,85 (m, 2H), 5,82 (s, 1H), 5,92 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H)	455	453
218	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,93 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,57 (dd, J = 15,37, 6,82 Hz, 5H), 1,72-1,89 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,74 Hz, 2H), 3,76 (td, J = 6,30, 2,62 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,32 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,32, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	439	437
219	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,99-1,08 (m, 9H), 1,83-1,90 (m, 3H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,52-2,60 (m, 2H), 3,28 (d, J = 6,47 Hz, 2H), 3,67-3,86 (m, 2H), 5,92 (d, J = 5,32 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,44, 1,73 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,32 Hz, 1H)	457	455
220	(400 MHz, DMSO-D6) 0,61-0,77 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,10 (m, 3H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,02-2,18 (m, 4H), 2,60-2,69 (m, 2H), 5,91-6,04 (m, 1H), 6,95-7,05 (m, 1H), 7,18-7,45 (m, 3H), 7,46-7,49 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H)	483	481
221	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,70 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,95-2,05 (m, 1H), 2,60-2,68 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 5,98 (s, 1H), 7,29-7,36 (m, 3H), 7,37-7,44 (m, 1H), 7,52-7,60 (m, 3H), 13,03 (brs, 1H)	499	497
222	(400 MHz, CDCl3) 0,71-0,77 (m, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 4,17-4,26 (m, 3H), 4,27-4,35 (m, 3H), 5,35 (brs, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 1H)	495	493
223	(400 MHz, CDCl3) 0,66 (dd, J = 9,02, 6,94 Hz, 3H), 1,05 (dd, J = 6,82, 1,50 Hz, 3H), 1,31-2,07 (m, 20H), 2,61-2,67 (m, 2H), 3,42 (t, J = 7,86 Hz, 1H), 3,70-3,84 (m, 2H), 5,53 (d, J = 15,95 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 3,24 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 17,57, 1,85 Hz, 1H), 7,54 (tt, J = 13,18, 3,74 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 10,06, 8,21 Hz, 1H)	453	451
224	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,54-1,89 (m, 0H), 2,10 (t, J = 7,86 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,28 (t, J = 2,08 Hz, 2H), 7,39 (s, 1H)	437	435
225	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,63-2,70 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,54-3,63 (m, 3H), 3,82-3,95 (m, 1H), 5,43-5,55 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 6,96-7,01 (m, 2H), 7,15-7,21 (m, 1H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,43-7,46 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 2H)	485	483
226	(400 MHz, CDCl3) 0,76-0,81 (m, 3H), 0,99 (s, 9H), 1,10-1,14 (m, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 1,82 (s, 3H), 1,95-2,04 (m, 1H), 2,66-2,72 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 4,93 (brs, 1H), 6,23 (s, 1H), 7,00-7,05 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,36-7,40 (m, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H)	499	497
227	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,64 (d, J = 7,17 Hz, 5H), 1,83 (dt, J = 17,42, 7,63 Hz, 4H), 2,05 (t, J = 11,33 Hz, 2H), 2,57 (dd, J = 9,13, 6,59 Hz, 2H), 3,77 (ddd, J = 25,72, 13,24, 6,65 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,91 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,32 Hz, 1H)	469	467
228	(400 MHz, CDCl3) 0,74 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,96-1,10 (m, 4H), 0,98 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,46-1,42 (m, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,87-1,93 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 2,72 (s, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	447	445
229	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,81-1,92 (m, 2H), 2,09-2,17 (m, 1H), 2,28-2,38 (m, 1H), 2,45-2,54 (m, 1H), 2,65-2,69 (m, 2H), 2,78-2,91 (m, 3H), 2,94-3,04 (m, 2H), 4,66-4,76 (m, 1H), 4,99 (s, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,34 (s, 1H)	495	493
230	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,14-1,19 (m, 6H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,99-2,11 (m, 1H), 2,13-2,37 (m, 3H), 2,61-2,70 (m, 2H), 4,59-4,70 (m, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,90 (s, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H)	421	419
231	(400 MHz, MeOH-D4) 1,01 (s, 9H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 2,19-2,38 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 2H), 6,50 (s, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,48-7,51 (m, 1H), 7,56-7,60 (m, 2H), 8,49-8,55 (m, 2H)	456	454
232	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,76 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,03-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,91-2,26 (m, 9H), 2,57-2,63 (m, 2H), 4,46-4,59 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,01 (brs, 1H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H)	487	475
233	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,75 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,02-1,08 (m, 3H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,84-2,20 (m, 9H), 2,56-2,64 (m, 2H), 4,46-4,58 (m, 1H), 6,14 (s, 1H), 7,00 (brs, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,24-7,31 (m, 2H)	487	485
234	(400 MHz, CDCl3) 0,75 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,74-1,89 (m, 3H), 1,94-2,11 (m, 4H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,80 (td, J = 8,46, 8,06 Hz, 1H), 4,89 (td, J = 7,25, 8,06 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	461	459
235	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,22-1,46 (m, 5H), 1,55 (s, 3H), 1,57-1,67 (m, 3H), 1,69-1,78 (m, 1H), 1,79-1,94 (m, 2H), 2,45-2,53 (m, 1H), 2,60-2,65 (m, 2H), 4,11-4,26 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	475	473
236	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,74 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,14-1,20 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,52-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,55-4,70 (m, 1H), 6,11 (s, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,23-7,32 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,21 (brs, 1H)	435	433
237	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,56-1,64 (m, 3H), 1,86-1,97 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,24-3,43 (m, 4H), 3,45-3,56 (m, 1H), 3,56-3,67 (m, 1H), 4,85-5,03 (m, 1H), 6,18-6,30 (m, 1H), 7,11-7,18 (m, 1H), 7,23-7,39 (m, 3H), 12,63 (brs, 1H)	562	560
238	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,08 (m, 3H), 1,35-1,42 (m, 2H), 1,59-1,68 (m, 3H), 2,59-2,66 (m, 2H), 3,25-3,52 (m, 5H), 3,58-3,68 (m, 1H), 4,77-5,03 (m, 1H), 6,20-6,29 (m, 1H), 7,24-7,42 (m, 4H), 8,87-9,22 (m, 1H)	462	460
239	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,56-1,63 (m, 3H), 1,83-1,96 (m, 4H), 2,57-2,65 (m, 2H), 3,30-3,36 (m, 1H), 3,39-3,64 (m, 2H), 3,66-3,89 (m, 2H), 4,80-5,13 (m, 1H), 6,13-6,32 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 7,22-7,39 (m, 2H), 12,62 (brs, 1H)	504	502
240	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,72 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-2,00 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,91-2,96 (m, 3H), 3,08-3,26 (m, 2H), 3,38-3,52 (m, 2H), 3,52-3,59 (m, 1H), 4,81-5,02 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,08-7,15 (m, 1H), 7,22-7,31 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H)	540	538
241	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,30-1,40 (m, 3H), 1,48-1,59 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 2,02-2,09 (m, 2H), 2,35-2,43 (m, 3H), 2,60-2,64 (m, 2H), 3,22 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 3,48-3,55 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,22 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	463	461
242	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,47-2,00 (m, 9H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 6,04-6,08 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 3H)	461	459
243	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,33-1,42 (m, 2H), 1,47-2,00 (m, 9H), 2,53-2,57 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 4,67-4,78 (m, 1H), 6,04-6,08 (m, 1H), 6,90-6,95 (m, 1H), 7,22-7,36 (m, 3H)	461	459
244	(400 MHz, CDCl3) 0,85-0,89 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,08-1,13 (m, 3H), 1,29-1,35 (m, 3H), 1,40-1,47 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 2,59-2,69 (m, 2H), 3,28-3,66 (m, 5H), 3,77-3,92 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,30-4,38 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,12-7,20 (m, 1H), 7,28-7,36 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 1H), 8,66 (brs, 1H), 11,57 (brs, 1H)	490	488
245	(400 MHz, CDCl3) 0,78-0,82 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,04-1,12 (m, 3H), 1,22-1,35 (m, 3H), 1,38-1,52 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 2,57-2,72 (m, 1H), 3,36-3,71 (m, 5H), 3,72-3,91 (m, 1H), 4,20-4,30 (m, 2H), 4,35-4,47 (m, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,30-7,35 (m, 1H), 8,79 (brs, 1H), 10,94 (brs, 1H)	490	488
246	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,58-1,70 (m, 2H), 1,74-2,11 (m, 9H), 2,23-2,31 (m, 1H), 2,55 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,73-2,82 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 7,86, 1,81 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	523	521
247	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,92 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,13-1,19 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,89-2,01 (m, 1H), 2,50-2,54 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 2H), 4,54-4,69 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,92-6,98 (m, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 12,16 (brs, 1H)	435	433
248	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,82-1,91 (m, 2H), 2,11 (q, J = 10,21 Hz, 1H), 2,29-2,55 (m, 5H), 2,61-2,72 (m, 4H), 2,81-2,90 (m, 1H), 3,63 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 5,09 (s, 1H), 5,83 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,32 (s, 1H)	509	507
249	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,70 (t, J = 10,00 Hz, 2H), 1,89-1,96 (m, 1H), 2,18-2,25 (m, 1H), 2,29-2,35 (m, 2H), 2,43-2,53 (m, 1H), 2,60-2,75 (m, 3H), 3,49-3,56 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 1,61, 8,06 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H)	476	474
250	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72-0,85 (m, 4H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,67 (q, J = 10,21 Hz, 1H), 1,73-1,81 (m, 1H), 1,91 (q, J = 10,07 Hz, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,46-2,53 (m, 1H), 2,60-2,64 (m, 2H), 2,72-2,78 (m, 1H), 3,28 (s, 3H), 3,34-3,44 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,01, 8,06 Hz, 1H), 7,29-7,27 (m, 2H)	489	487
251	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,17 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,42-1,46 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 4H), 2,10-2,18 (m, 3H), 2,28-2,36 (m, 1H), 2,44-2,52 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 2H), 2,80-2,89 (m, 1H), 4,79-4,88 (m, 1H), 5,27 (s, 1H), 6,06 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	487	485
252	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,79 (s, 3H), 1,98-2,24 (m, 2H), 2,32-2,57 (m, 2H), 2,61-2,74 (m, 3H), 5,45 (brs, 1H), 6,20 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,40-7,55 (m, 3H), 8,05-8,20 (m, 2H)	517	515
253	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,42 (dt, J = 8,55, 4,16 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,86-1,94 (m, 1H), 2,42-2,54 (m, 4H), 3,48-3,56 (m, 1H), 3,57-3,65 (m, 1H), 6,05 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,14 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,09 Hz, 2H), 12,26-12,29 (m, 1H)	387	385
254	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,32-1,54 (m, 4H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H)	475	473
255	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 4H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,57-2,64 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 12,19 (brs, 1H)	475	473
256	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,32-1,54 (m, 4H), 1,55-1,66 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,56-2,63 (m, 2H), 2,74-2,80 (m, 1H), 4,21-4,33 (m, 1H), 6,09 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,25 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 12,18 (brs, 1H)	475	473
257	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,31-1,44 (m, 4H), 1,44-1,54 (m, 2H), 1,55-1,67 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 1H), 1,83-2,02 (m, 3H), 2,57-2,64 (m, 2H), 4,22-4,33 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 1H), 7,29-7,33 (m, 1H), 12,19 (brs, 1H)	475	473
258	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,80 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,02 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,37-1,48 (m, 1H), 1,60-1,69 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,83-1,97 (m, 2H), 2,38-2,48 (m, 4H), 3,37-3,46 (m, 1H), 3,52 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 3,62 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,29-7,34 (m, 3H), 12,30 (brs, 1H)	433	431
259	(400 MHz, CDCl3) 0,75 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,42-1,47 (m, 2H), 1,56 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,90-1,97 (m, 1H), 2,64-2,69 (m, 2H), 3,11 (d, J = 14,51 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 14,91 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 2,01, 8,06 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	449	447
260	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,49-1,54 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,70-2,65 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 3,75-3,77 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	437	435
261	(400 MHz, CDCl3) 0,99 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,13-1,11 (m, 6H), 1,16 (s, 3H), 1,39-1,66 (m, 2H), 1,80 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 1H), 2,14-2,23 (m, 1H), 2,53-2,58 (m, 1H), 3,31-3,19 (m, 2H), 3,96-4,00 (m, 1H), 6,12 (s, 1H), 6,66-6,69 (m, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,26 (s, 1H)	451	449
262	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,76 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,10 (m, 5H), 1,32-1,40 (m, 2H), 1,46-1,62 (m, 7H), 1,63-1,81 (m, 3H), 1,94-2,03 (m, 1H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,99-4,10 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 6,97 (brs, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,29-7,33 (m, 1H)	489	487
263	(400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,17-1,26 (m, 2H), 1,50-1,56 (m, 2H), 1,62-1,68 (m, 4H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,66 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,25 Hz, 2H), 3,70-3,84 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	419	417
264	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,68-1,77 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,45 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,53 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,84-3,71 (m, 2H), 5,30 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,55 (t, J = 2,01 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,06, 2,42 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	417	415
265	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,72 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 3,91-3,75 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 2H), 7,25-7,14 (m, 5H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	455	453
266	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,76 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,04-1,10 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,96-2,09 (m, 1H), 2,43-2,53 (m, 3H), 2,60-2,67 (m, 2H), 6,29 (s, 1H), 7,06-7,18 (m, 2H), 7,29-7,39 (m, 2H), 7,40-7,46 (m, 2H), 7,64-7,75 (m, 1H)	483	481
267	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,54-1,69 (m, 6H), 1,71 (s, 3H), 1,86-1,93 (m, 1H), 2,22 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,30 (t, J = 5,64 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,71-3,82 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	431	429
268	(400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95-0,98 (m, 2H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,13-1,22 (m, 3H), 1,60-1,68 (m, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,85 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,83-3,70 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	433	431
269	(400 MHz, DMSO-D6) 0,68-0,74 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,00-1,06 (m, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 1,46-1,53 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,71-1,81 (m, 2H), 1,81-1,91 (m, 2H), 1,99-2,05 (m, 1H), 2,08-2,19 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 2H), 6,09 (s, 1H), 6,80 (brs, 1H), 7,20-7,31 (m, 2H), 7,31-7,37 (m, 1H)	487	485
270	(400 MHz, DMSO-D6) 0,62-0,69 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,99-1,05 (m, 3H), 1,36-1,43 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,39-2,45 (m, 2H), 2,62-2,69 (m, 2H), 3,45-3,54 (m, 1H), 3,57-3,67 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,38-7,43 (m, 1H), 7,54-7,61 (m, 2H), 12,28 (brs, 1H)	455	453
271	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,06-1,12 (m, 3H), 1,36-1,44 (m, 2H), 1,75 (s, 3H), 1,98-2,08 (m, 1H), 2,63-2,72 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,42-7,50 (m, 3H), 7,60-7,63 (m, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,90-7,96 (m, 2H), 12,89 (brs, 1H)	503	501
272	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,73 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,01-1,06 (m, 3H), 1,34-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,62-1,84 (m, 8H), 1,95-2,06 (m, 1H), 2,59-2,66 (m, 2H), 5,91 (s, 1H), 6,90 (brs, 1H), 7,22-7,37 (m, 3H)	473	471
273	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,48 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,57-3,61 (m, 3H), 3,88-3,94 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 7,01 (dt, J = 8,46, 2,01 Hz, 1H), 7,19-7,30 (m, 3H), 7,45 (d, J = 2,01 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 1,61 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 7,66, 1,41 Hz, 1H)	485	483
274	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,73-1,84 (m, 6H), 1,85-1,89 (m, 2H), 1,90-1,99 (m, 1H), 2,01-2,12 (m, 1H), 2,57-2,64 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,11-3,25 (m, 2H), 5,93 (s, 1H), 7,04 (brs, 1H), 7,22-7,27 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,32-7,36 (m, 1H), 12,30 (brs, 1H)	489	487
275	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 2,64-2,68 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,41-3,53 (m, 3H), 3,80-3,87 (m, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,46 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,21 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,71 (t, J = 2,22 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,61 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,21 Hz, 1H)	486	484
276	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,39-1,48 (m, 2H), 1,71-1,84 (m, 5H), 2,07-2,23 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 2,83-2,96 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,76-3,85 (m, 1H), 5,45 (brs, 1H), 6,19-6,22 (m, 1H), 7,16-7,22 (m, 1H), 7,23-7,29 (m, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,46-7,53 (m, 2H), 8,08-8,16 (m, 2H)	511	509
277	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,72-1,81 (m, 4H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,01-2,13 (m, 1H), 2,39-2,49 (m, 1H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,52-3,64 (m, 1H), 5,33 (s, 1H), 6,17-6,21 (m, 1H), 7,18-7,23 (m, 1H), 7,26-7,31 (m, 1H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 8,07-8,14 (m, 2H)	511	509
278	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,75 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,07 (m, 3H), 1,32-1,41 (m, 2H), 1,51-1,66 (m, 4H), 1,66-1,92 (m, 4H), 1,92-2,05 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,69-2,80 (m, 1H), 4,65-4,77 (m, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,03 (brs, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,25-7,34 (m, 2H), 12,17 (brs, 1H)	461	459
279	(400 MHz, DMSO-D6) 0,67-0,74 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,01-1,09 (m, 3H), 1,30-1,41 (m, 2H), 1,53-1,64 (m, 4H), 1,67-1,93 (m, 4H), 1,93-2,05 (m, 2H), 2,56-2,64 (m, 2H), 2,69-2,81 (m, 1H), 4,65-4,78 (m, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,19-7,34 (m, 3H), 12,20 (brs, 1H)	461	459
280	(400 MHz, CDCl3) 0,71-0,78 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,03-1,10 (m, 3H), 1,40-1,49 (m, 2H), 1,64-1,76 (m, 4H), 1,81-1,99 (m, 3H), 2,04-2,16 (m, 2H), 2,23-2,34 (m, 1H), 2,61-2,71 (m, 2H), 2,91-3,03 (m, 1H), 4,82-4,96 (m, 1H), 5,63 (brs, 1H), 5,86 (brs, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,34-7,38 (m, 1H)	461	459
281	(400 MHz, DMSO-D6) 0,76 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,12 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,36-1,40 (m, 2H), 1,74 (s, 3H), 2,06-2,13 (m, 1H), 2,62-2,66 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,41 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,87, 0,81 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,87, 2,42 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 2,42, 0,81 Hz, 1H), 13,20 (s, 1H)	470	468
282	(400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,22-2,34 (m, 2H), 2,47-2,56 (m, 1H), 2,58-2,69 (m, 4H), 2,90 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 3,82-3,70 (m, 2H), 5,68 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	441	439
283	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69-0,75 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,34-1,42 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,97-2,08 (m, 1H), 2,59-2,68 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,42-7,45 (m, 1H), 7,46-7,72 (m, 4H)	537	535
284	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 12,49 Hz, 1H), 0,80 (s, 3H), 0,91 (s, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,07 (s, 3H), 1,09-1,23 (m, 2H), 1,12 (s, 3H), 1,32-1,37 (m, 2H), 1,53 (d, J = 12,09 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,51-3,62 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,06, 1,61 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	519	517
285	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,98 (s, 6H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,34 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 1,46 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,24 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,32 (t, J = 6,04 Hz, 2H), 2,63 (t, J = 6,45 Hz, 2H), 3,68-3,82 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 7,18 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	459	457
286	(400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 0,87 (s, 3H), 0,88 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,08-1,23 (m, 4H), 1,33-1,36 (m, 2H), 1,45-1,56 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,83-1,90 (m, 1H), 2,60-2,63 (m, 4H), 3,67-3,82 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	461	459
287	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,24 Hz, 1H), 1,12, (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,22 (s, 1H), 1,34-1,38 (m, 2H), 1,48 (s, 3H), 1,83-1,85 (m, 2H), 1,89-2,05 (m, 4H), 2,22-2,25 (m, 1H), 2,59-2,63 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,55 Hz, 1H), 3,52 (brs, 1H), 4,65-4,74 (m, 1H), 6,15 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,14-7,16 (m, 1H), 7,25-7,26 (m, 2H)	487	485
288	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,84-1,91 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,67 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 7,66 Hz, 2H), 2,99 (t, J = 8,06 Hz, 2H), 3,71-3,83 (m, 2H), 5,28 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 6,41 (t, J = 2,22 Hz, 1H), 7,26-7,27 (m, 2H), 7,40 (d, J = 1,21 Hz, 1H)	403	401
289	(400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,72 (s, 3H), 1,93-1,87 (m, 1H), 2,37 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 5,04 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 6,25 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 5,44 Hz, 2H), 3,75-3,82 (m, 4H), 5,34 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,46, 2,42 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	433	431
290	(400 MHz, CDCl3) 0,69 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,50-1,54 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,81-1,91 (m, 2H), 2,61-2,67 (m, 4H), 3,33 (td, J = 11,69, 1,61 Hz, 2H), 3,76 (dt, J = 20,42, 7,25 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 11,28, 2,82 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,13 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	435	433
291	(400 MHz, CDCl3) 0,68 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,85 Hz, 3H), 1,69 (s, 3H), 1,71-1,77 (m, 2H), 1,81-1,90 (m, 3H), 1,99-2,08 (m, 2H), 2,60-2,68 (m, 3H), 2,80 (d, J = 7,66 Hz, 2H), 3,70-3,83 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,12 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	405	403
292	(400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 12H), 1,40-1,45 (m, 2H), 1,66 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 2,61-2,71 (m, 4H), 3,69-3,87 (m, 2H), 4,45 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,86, 1,62 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,62 Hz, 1H)	419	417
293	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,26 (s, 1H), 1,30 (s, 6H), 1,70 (s, 3H), 1,71-1,76 (m, 2H), 1,85-1,92 (m, 1H), 2,59-2,72 (m, 2H), 2,76-2,81 (m, 2H), 3,69-3,82 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 5,87 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,07, 2,09 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2,09 Hz, 1H)	423	421
294	(400 MHz, CDCl3) 0,70 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,88 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,84-1,93 (m, 3H), 2,66 (t, J = 6,28 Hz, 2H), 2,79-2,84 (m, 2H), 3,71-3,84 (m, 2H), 5,40 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,07 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,07, 2,09 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,79 Hz, 1H)	425	423
295	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 2H), 6,79 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 4H), 8,01 (s, 1H)	460	458
296	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,41-1,46 (m, 2H), 1,66 (s, 6H), 1,67 (s, 3H), 2,66-2,71 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,56-3,65 (m, 3H), 3,74-3,81 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,06, 2,01 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,61 Hz, 1H)	517	515
297	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,90 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,61-2,66 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 6,11 (s, 1H), 6,32 (brs, 1H), 7,35 (brs, 2H), 7,43 (brs, 1H), 7,67 (brs, 1H)	473	471
298	(400 MHz, CDCl3) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,85-1,92 (m, 3H), 2,21-2,26 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 3,66-3,83 (m, 3H), 5,20 (brs, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,21 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,21, 2,08 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,08 Hz, 1H)	419	417
299	(400 MHz, CDCl3) 0,61-0,71 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 3H), 1,11-1,17 (m, 3H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,67 (brs, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H), 5,76-5,85 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H)	435	433
300	(400 MHz, CDCl3) 0,61-0,71 (m, 3H), 0,95 (s, 9H), 0,99-1,06 (m, 3H), 1,11-1,17 (m, 3H), 1,38-1,47 (m, 2H), 1,67 (brs, 3H), 1,78-1,90 (m, 1H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,72-2,85 (m, 1H), 3,46-3,60 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 1H), 5,76-5,85 (m, 2H), 7,11-7,17 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,33-7,38 (m, 1H)	435	433
301	(400 MHz, CDCl3) 0,71 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,58-1,67 (m, 4H), 1,71 (s, 3H), 1,80-1,91 (m, 3H), 1,94-2,04 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,24 Hz, 2H), 2,86-2,90 (m, 2H), 3,72-3,83 (m, 2H), 5,24 (s, 1H), 5,88 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 2,08 Hz, 1H)	451	449
302	(400 MHz, DMSO-D6) 0,65-0,71 (m, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,99-1,03 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,68-1,81 (m, 2H), 1,87-1,97 (m, 1H), 2,04-2,15 (m, 1H), 2,17-2,33 (m, 4H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,61 (m, 1H), 6,10 (s, 1H), 6,91 (brs, 1H), 7,27-7,32 (m, 3H)	447	445
303	(400 MHz, DMSO-D6) 1,03 (s, 9H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,21-2,29 (m, 1H), 2,46 (t, J = 7,17 Hz, 2H), 2,61-2,65 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,93-2,98 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,16 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,26 (brs, 1H)	485	483
304	(400 MHz, CDCl3) 0,83 (s, 9H), 0,96-1,03 (m, 3H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,70-1,84 (m, 3H), 1,91-2,06 (m, 1H), 2,08-2,21 (m, 1H), 2,24-2,36 (m, 2H), 2,58-2,66 (m, 2H), 2,89-3,05 (m, 1H), 3,14-3,18 (m, 3H), 3,35-3,48 (m, 1H), 3,66-3,88 (m, 2H), 5,66-5,72 (m, 1H), 5,93-5,99 (m, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H)	477	475
305	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,60-2,66 (m, 2H), 3,08 (t, J = 9,02 Hz, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,46-3,65 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,25-7,31 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H)	451	449
306	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,34-1,40 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,93-2,02 (m, 1H), 2,42 (t, J = 7,05 Hz, 2H), 2,56-2,66 (m, 3H), 2,85 (t, J = 9,36 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 3,48-3,63 (m, 2H), 6,08 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,36 (s, 1H)	451	449
307	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,37-1,43 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,05-2,11 (m, 1H), 2,63-2,68 (m, 2H), 3,19 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,33-3,37 (m, 2H), 6,30 (s, 1H), 7,17 (d, J = 8,32 Hz, 2H), 7,33-7,46 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,32 Hz, 2H)	499	497
308	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,09 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,36-1,41 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 2,08-2,14 (m, 1H), 2,62-2,71 (m, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,96 (t, J = 9,13 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,33-7,48 (m, 5H), 7,58 (s, 1H), 7,91-7,94 (m, 2H)	499	497
309	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,87 (s, 9H), 1,02 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,65 (d, J = 32,60 Hz, 2H), 1,93 (sep, J = 6,82 Hz, 1H), 2,28-2,40 (m, 1H), 2,43-2,46 (m, 2H), 2,48-2,54 (m, 2H), 3,44-3,56 (m, 2H), 3,62 (ddd, J = 6,80, 7,20, 14,00 Hz, 1H), 6,11 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,29-7,33 (m, 3H), 12,32 (brs, 1H)	461	459
310	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,93-2,00 (m, 1H), 2,36-2,46 (m, 3H), 2,93-2,98 (m, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,38 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,31-7,34 (m, 2H)	437	435
311	(400 MHz, DMSO-D6) 0,73 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 0,91 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,82 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,92-2,00 (m, 1H), 2,36-2,45 (m, 3H), 2,96 (dd, J = 13,76, 1,50 Hz, 1H), 3,47-3,55 (m, 1H), 3,58-3,66 (m, 1H), 4,39 (brs, 1H), 6,12 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H)	437	435
312	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,39-1,47 (m, 2H), 1,52-1,68 (m, 5H), 2,07-2,26 (m, 2H), 2,36-2,47 (m, 1H), 2,56-2,68 (m, 6H), 2,98-3,08 (m, 1H), 3,46-3,51 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 4,64-4,69 (m, 1H), 4,89-5,01 (m, 1H), 5,90-5,94 (m, 1H), 7,12-7,21 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H)	503	501
313	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), 1,37-1,74 (m, 6H), 1,80 (s, 3H), 2,65-2,73 (m, 2H), 3,19-3,29 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 6,18 (s, 1H), 7,19-7,33 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 3H), 8,07-8,13 (m, 2H)	541	539
314	(400 MHz, DMSO-D6) 0,66-0,71 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,02-1,07 (m, 3H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,78-1,82 (m, 2H), 1,81-1,87 (m, 4H), 1,91-1,96 (m, 2H), 1,96-2,05 (m, 1H), 2,64-2,71 (m, 2H), 5,96 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 7,40-7,47 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 12,27 (brs, 1H)	507	505
315	(400 MHz, DMSO-D6) 0,79 (s, 9H), 1,68 (s, 3H), 1,70-1,81 (m, 2H), 1,96-2,08 (m, 1H), 2,08-2,17 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,16-3,44 (m, 3H), 6,38 (s, 1H), 7,32-7,48 (m, 5H), 7,61-7,65 (m, 1H), 7,89-7,96 (m, 2H), 12,86 (brs, 1H)	511	509
316	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (s, 9H), 1,33-1,40 (m, 2H), 1,54 (brs, 3H), 2,15 (brs, 6H), 2,17-2,27 (m, 2H), 2,38-2,46 (m, 2H), 2,58-2,64 (m, 2H), 2,65-2,77 (m, 1H), 6,01 (brs, 1H), 7,14 (brs, 1H), 7,18-7,24 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 2H)	507	505
317	(400 MHz, DMSO-D6) 0,66 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,61 (s, 3H), 1,89-1,95 (m, 1H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,48-3,67 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,31 (dd, J = 8,09, 1,85 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H)	417	415
318	(400 MHz, DMSO-D6) 0,81 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,38-1,49 (m, 1H), 1,63-1,69 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,84-1,96 (m, 1H), 1,99-2,08 (m, 1H), 2,13-2,23 (m, 1H), 2,40-2,48 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 3,44 (tt, J = 9,66, 7,33 Hz, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46 (dt, J = 8,94, 2,20 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 8,94, 2,20 Hz, 2H), 12,91 (brs, 1H)	497	495
319	(400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,40-1,46 (m, 2H), 1,89-2,16 (m, 3H), 2,26-2,45 (m, 2H), 2,56-2,70 (m, 4H), 3,69-3,78 (m, 1H), 3,78-3,88 (m, 1H), 5,65 (brs, 1H), 5,89-5,93 (m, 1H), 7,13-7,22 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 1H)	469	467
320	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,33-1,41 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 2,14-2,36 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 3H), 2,75-2,90 (m, 1H), 3,23-3,44 (m, 1H), 7,23-7,35 (m, 3H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,97-8,03 (m, 2H), 8,19-8,25 (m, 2H), 8,87-8,92 (m, 1H)	518	516
321	(400 MHz, DMSO-D6) 0,23-0,32 (m, 2H), 0,32-0,40 (m, 1H), 0,54-0,62 (m, 1H), 0,87-0,94 (m, 1H), 0,97 (s, 6H), 1,41-1,47 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,90-1,94 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 2,34-2,42 (m, 2H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,51-3,62 (m, 1H), 5,52-5,55 (m, 1H), 5,92-5,96 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,15-7,17 (m, 1H), 7,17-7,20 (m, 1H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H)	443	441
322	(400 MHz, DMSO-D6) 0,64-0,69 (m, 3H), 0,93 (s, 9H), 1,00-1,05 (m, 3H), 1,36-1,42 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,90-1,98 (m, 1H), 2,28 (s, 6H), 2,62-2,71 (m, 2H), 5,99 (s, 1H), 7,12 (brs, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 7,52-7,61 (m, 2H), 12,41 (brs, 1H)	493	491
323	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 9H), 1,38-1,46 (m, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,98-2,10 (m, 1H), 2,13-2,24 (m, 1H), 2,66-2,73 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,16-3,25 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,41-7,46 (m, 2H), 7,46-7,51 (m, 1H), 7,66-7,74 (m, 3H), 7,91-7,96 (m, 2H)	519	517
324	(400 MHz, DMSO-D6) 0,92 (s, 9H), 1,35-1,43 (m, 2H), 1,60 (s, 3H), 1,74-1,79 (m, 2H), 1,79-1,83 (m, 4H), 1,87-1,91 (m, 2H), 1,91-1,99 (m, 1H), 2,03-2,13 (m, 1H), 2,62-2,70 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 3,08-3,21 (m, 2H), 5,97 (s, 1H), 7,10 (brs, 1H), 7,38-7,44 (m, 1H), 7,53-7,59 (m, 1H), 7,60-7,65 (m, 1H), 12,27 (brs, 1H)	523	521
325	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,30-1,44 (m, 4H), 1,49-1,57 (m, 2H), 1,56-1,64 (m, 5H), 1,91-2,05 (m, 3H), 2,07-2,24 (m, 2H), 2,63-2,71 (m, 2H), 3,09 (s, 3H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,96-4,09 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 7,18 (brs, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,61-7,64 (m, 1H), 12,07 (brs, 1H)	525	523
326	(400 MHz, CDCl3) 0,69-0,76 (m, 3H), 0,97 (s, 9H), 1,04-1,10 (m, 3H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,76 (s, 3H), 1,84-1,94 (m, 1H), 2,68-2,77 (m, 2H), 4,19-4,27 (m, 3H), 4,28-4,35 (m, 3H), 5,18 (brs, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,28-7,32 (m, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 7,62-7,67 (m, 1H)	529	527
327	(400 MHz, DMSO-D6) 0,72 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,04 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 1,93-1,99 (m, 1H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,45 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 2,66-2,75 (m, 2H), 3,48-3,66 (m, 2H), 5,54-5,58 (m, 1H), 6,13 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,09, 2,08 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,08 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H)	453	451
328	(400 MHz, DMSO-D6) 0,69 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 1,61 (s, 3H), 1,63-1,70 (m, 2H), 1,83-1,87 (m, 2H), 1,91-2,15 (m, 5H), 2,45 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,03-3,11 (m, 1H), 3,48-3,65 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,30-7,38 (m, 3H), 12,25 (brs, 1H)	455	453
329	(400 MHz, DMSO-D6) 0,80 (d, J = 6,58 Hz, 6H), 1,40-1,45 (m, 1H), 1,55 (s, 3H), 1,62-1,67 (m, 2H), 1,85-1,90 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 3H), 2,41-2,45 (m, 3H), 2,55-2,60 (m, 4H), 2,69-2,75 (m, 1H), 2,88 (t, J = 9,87 Hz, 1H), 3,37-3,46 (m, 1H), 4,91-5,01 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,27-7,35 (m, 3H), 12,23 (s, 1H)	507	505
330	(400 MHz, DMSO-D6) 0,80 (d, J = 6,70 Hz, 6H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,77-1,99 (m, 6H), 1,83 (s, 4H), 2,04-2,13 (m, 1H), 2,39-2,47 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,13-3,19 (m, 1H), 3,20-3,27 (m, 1H), 3,37-3,47 (m, 1H), 5,94 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,28-7,36 (m, 3H), 12,30 (brs, 1H)	501	499
331	(400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,40 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,86-1,95 (m, 3H), 2,03-2,11 (m, 1H), 2,21-2,27 (m, 2H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 3,12-3,28 (m, 5H), 3,47-3,62 (m, 2H), 5,54-5,56 (m, 1H), 6,07 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (d, J = 7,98 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,98, 1,85 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 12,24 (brs, 1H)	461	459
332	(400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,91-1,96 (m, 2H), 2,01-2,10 (m, 1H), 2,15-2,28 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,29 (m, 2H), 5,55-5,58 (m, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,91 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,91, 1,97 Hz, 1H), 7,44-7,49 (m, 3H), 7,67 (s, 1H), 7,91-7,96 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H)	509	507
333	(400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,92-1,95 (m, 2H), 2,00-2,08 (m, 1H), 2,13-2,28 (m, 3H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 5,55-5,58 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,96 (dd, J = 8,32, 1,85 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,62 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,86 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,98, 1,97 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,66 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 12,50 (s, 0H)	539	537
334	(400 MHz, DMSO-D6) 0,98 (s, 6H), 1,46 (t, J = 6,36 Hz, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,91-1,95 (m, 2H), 2,05-2,13 (m, 1H), 2,19-2,27 (m, 3H), 3,14 (s, 3H), 3,22-3,26 (m, 2H), 5,55-5,57 (m, 1H), 7,17 (s, 1H), 7,23 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,04, 1,91 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 1,91 Hz, 1H), 7,81-7,86 (m, 2H), 8,14 (dd, J = 8,67, 2,03 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2,03 Hz, 1H)	510	508
335	(400 MHz, DMSO-D6) 0,92-1,03 (m, 2H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,50-1,68 (m, 9H), 1,85-1,93 (m, 1H), 2,00-2,09 (m, 1H), 2,44 (t, J = 6,94 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 6,94 Hz, 2H), 3,05-3,12 (m, 4H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,47-3,63 (m, 2H), 6,06 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,39 Hz, 1H), 12,25 (brs, 1H)	449	447
336	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95-1,05 (m, 2H), 1,10-1,17 (m, 3H), 1,53-1,70 (m, 9H), 1,99-2,07 (m, 1H), 2,13-2,21 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,13-3,28 (m, 2H), 6,39 (s, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,35-7,37 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,92-7,96 (m, 2H), 12,89 (s, 1H)	497	495
337	(400 MHz, DMSO-D6) 0,96-1,03 (m, 2H), 1,10-1,18 (m, 3H), 1,53-1,71 (m, 9H), 1,98-2,06 (m, 1H), 2,12-2,20 (m, 1H), 2,58 (d, J = 6,70 Hz, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,12-3,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 6,38 (s, 1H), 6,93-6,97 (m, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,30 (d, J = 8,15 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,15, 2,14 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,14 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63-7,67 (m, 1H)	527	525
338	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93-1,04 (m, 2H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,52-1,72 (m, 9H), 2,02-2,11 (m, 1H), 2,17-2,26 (m, 1H), 2,57 (d, J = 6,00 Hz, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,21 (d, J = 14,57 Hz, 2H), 7,24-7,34 (m, 3H), 7,42 (d, J = 1,85 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,04 (dd, J = 8,79, 0,69 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,79, 2,54 Hz, 1H), 8,87-8,89 (m, 1H)	498	496
339	(400 MHz, DMSO-D6) 0,88-1,03 (m, 2H), 0,91 (s, 9H), 1,09-1,18 (m, 3H), 1,52-1,69 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,41-2,47 (m, 2H), 2,55 (d, J = 6,45 Hz, 2H), 3,47-3,54 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,06 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,46, 2,01 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,01 Hz, 1H)	447	445
340	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (s, 9H), 1,37-1,44 (m, 2H), 1,61 (s, 3H), 1,87-1,98 (m, 1H), 2,02-2,13 (m, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,64-2,72 (m, 2H), 3,05-3,14 (m, 4H), 3,14-3,22 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 7,20-7,24 (m, 1H), 7,42-7,47 (m, 1H), 7,54-7,59 (m, 1H), 7,59-7,64 (m, 1H), 12,49 (brs, 1H)	509	507
341	(400 MHz, CDCl3) 0,96 (s, 9H), 1,41-1,48 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,87-2,13 (m, 2H), 2,28-2,44 (m, 2H), 2,50 (s, 6H), 2,57-2,68 (m, 1H), 2,68-2,76 (m, 2H), 5,18 (brs, 1H), 5,86 (s, 1H), 7,27-7,32 (m, 1H), 7,44-7,50 (m, 1H), 7,57-7,61 (m, 1H)	541	539
342	(400 MHz, CDCl3) 0,98 (s, 9H), 1,44-1,51 (m, 2H), 1,84 (s, 3H), 1,96-2,24 (m, 2H), 2,37-2,57 (m, 2H), 2,63-2,81 (m, 3H), 5,44 (brs, 1H), 6,24 (s, 1H), 7,32-7,40 (m, 1H), 7,45-7,54 (m, 2H), 7,55-7,63 (m, 1H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,08-8,18 (m, 2H)	551	549
343	(400 MHz, CDCl3) 0,96-1,00 (m, 9H), 1,42-1,50 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 1,88-2,13 (m, 2H), 2,29-2,45 (m, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 2H), 3,69-3,75 (m, 1H), 3,75-3,88 (m, 2H), 5,81 (brs, 1H), 5,95 (s, 1H), 7,28-7,33 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 1H), 7,60-7,63 (m, 1H)	503	501
344	(400 MHz, CDCl3) 0,82 (s, 9H), 1,65-1,69 (m, 3H), 1,71-1,85 (m, 3H), 1,85-1,97 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 3H), 2,03-2,18 (m, 6H), 2,24-2,37 (m, 2H), 3,14-3,26 (m, 5H), 3,35-3,47 (m, 1H), 4,88 (brs, 1H), 5,84 (s, 1H), 7,18-7,28 (m, 2H), 7,32-7,37 (m, 1H)	515	513
345	(400 MHz, CDCl3) 0,73-0,78 (m, 3H), 0,96 (s, 9H), 1,09-1,14 (m, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 1,85 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 1H), 2,69-2,78 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,92 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,99-7,04 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 2H), 7,56-7,62 (m, 1H), 7,69-7,72 (m, 1H), 8,18-8,25 (m, 1H), 10,44-10,67 (m, 1H)	533	531
346	(400 MHz, CDCl3) 0,97 (s, 9H), 1,41-1,49 (m, 2H), 1,78 (s, 3H), 1,97-2,26 (m, 2H), 2,33-2,59 (m, 2H), 2,62-2,76 (m, 3H), 4,10 (s, 3H), 4,98 (brs, 1H), 6,19-6,23 (m, 1H), 7,00-7,07 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,30-7,34 (m, 1H), 7,42-7,45 (m, 1H), 8,20-8,26 (m, 1H), 10,51 (brs, 1H)	547	545
347	(400 MHz, CDCl3) 0,16-0,24 (m, 1H), 0,25-0,32 (m, 1H), 0,33-0,43 (m, 1H), 0,56-0,65 (m, 1H), 0,82-0,91 (m, 1H), 0,91-1,06 (m, 2H), 1,09-1,30 (m, 4H), 1,55-1,76 (m, 6H), 1,79 (s, 3H), 2,54-2,65 (m, 4H), 3,65-3,81 (m, 2H), 5,66 (brs, 1H), 5,70-5,72 (m, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H)	431	429
348	(400 MHz, DMSO-D6) 0,94 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,63 (t, J = 6,82 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,76-1,86 (m, 1H), 2,21-2,40 (m, 2H), 2,56-2,67 (m, 3H), 4,09 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,94-7,96 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H)	519	517
349	(400 MHz, DMSO-D6) 0,93 (d, J = 6,47 Hz, 6H), 1,55 (s, 3H), 1,65-1,60 (m, 2H), 1,75-1,86 (m, 1H), 2,18-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,42-2,55 (m, 2H), 2,66-2,75 (m, 1H), 4,07 (t, J = 6,59 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,70, 2,43 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,43 Hz, 1H), 12,46 (brs, 1H)	509	507
350	(400 MHz, DMSO-D6) 0,12-0,16 (m, 2H), 0,41-0,46 (m, 2H), 0,81-0,89 (m, 1H), 1,64 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 2,21-2,37 (m, 2H), 2,54-2,74 (m, 3H), 4,12 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,70 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,70, 2,50 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,50 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H)	517	515
351	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70 (d, J = 6,94 Hz, 3H), 0,95 (s, 9H), 1,35-1,41 (m, 2H), 1,56-1,77 (m, 11H), 1,99-2,06 (m, 1H), 2,61-2,65 (m, 2H), 3,11 (t, J = 8,90 Hz, 1H), 3,22 (s, 4H), 5,93 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H)	503	501
352	(400 MHz, DMSO-D6) 0,95 (s, 10H), 1,03 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 1,35-1,40 (m, 2H), 1,61-1,79 (m, 11H), 2,00-2,06 (m, 1H), 2,61-2,67 (m, 3H), 2,86-2,91 (m, 1H), 2,93 (s, 3H), 5,90 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,25-7,32 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,85 Hz, 1H)	503	501
353	(400 MHz, DMSO-D6) 1,03 (s, 9H), 1,67 (s, 3H), 2,38-2,21 (m, 2H), 2,54-2,79 (m, 3H), 3,72 (s, 2H), 6,49 (d, J = 0,92 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 7,50-7,53 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,93-7,97 (m, 2H), 12,90 (brs, 1H)	519	517
354	(400 MHz, DMSO-D6) 0,16-0,12 (m, 2H), 0,45-0,41 (m, 2H), 0,81-0,88 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,61-1,67 (m, 2H), 2,19-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,44-2,57 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 4,10 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,54 Hz, 1H), 12,44 (brs, 1H)	507	505
355	(400 MHz, DMSO-D6) 1,02 (s, 9H), 1,55 (s, 3H), 2,28-2,19 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,44-2,52 (m, 2H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 6,04 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,55 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,55, 2,31 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,44 (brs, 1H)	509	507
356	(400 MHz, DMSO-D6) 0,70-0,76 (m, 3H), 0,94 (s, 9H), 1,06-1,11 (m, 3H), 1,37-1,46 (m, 2H), 1,71 (s, 3H), 2,02-2,10 (m, 1H), 2,52-2,61 (m, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,14-7,21 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,27-7,34 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,80-7,87 (m, 2H)	453	451
357	(400 MHz, DMSO-D6) 1,55 (s, 3H), 1,73-1,64 (m, 2H), 1,76-1,87 (m, 4H), 2,01-2,08 (m, 2H), 2,17-2,28 (m, 2H), 2,32 (s, 6H), 2,41-2,51 (m, 3H), 2,66-2,74 (m, 1H), 3,98 (t, J = 6,47 Hz, 2H), 6,03 (d, J = 1,16 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,67, 2,43 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,31 Hz, 1H), 12,45 (brs, 1H)	521	519

Примеры лекарственных форм настоящего изобретения включают, к примеру, следующие, но это не значит, что настоящее изобретение ограничивается ими.

Пример лекарственной формы 1 (капсулы)

1) Соединение из примера 1 30 мг

2) Микрокристаллическая целлюлоза 10 мг

3) Лактоза 19 мг

4) Стеарат магния 1 мг

Смешивают 1-е, 2-е, 3-е и 4-е и заполняют этим желатиновые капсулы.

Пример лекарственной формы 2 (таблетки)

1) Соединение из примера 1 10 г

2) Лактоза 50 г

3) Кукурузный крахмал 15 г

4) Кармеллозный кальций 44 г

5) Стеарат магния 1 г

Смешивают все количества 1-го, 2-го и 3-го и 30 г 4-го с водой и сушат in vacuo, а затем гранулируют. Гранулированный порошок смешивают с 14 г 4-го и 1 г 5-го и подвергают таблетированию в таблетировочной машине. При этом получается 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг соединения из примера 1.

Тест-пример 1

Исследовали фармакологические эффекты типичных соединений по настоящему изобретению.

Анализ ингибирующего действия на транскрипционную активность RORγ in vitro

Измеряли ингибирующее действие исследуемых препаратов на транскрипционную активность RORγ при помощи следующего анализа гена-репортера.

Получали кДНК, кодирующую лиганд-связывающий домен (LBD) RORγ человека и мыши, исходя из последовательностей RORγ человека (регистрационный номер в Genebank: NM_005060.3) и RORγ мыши (регистрационный номер в Genebank: NM_011281.2) (последовательности LBD: RORγ человека от Ser253 до Lys518; RORγ мыши от Ile251 до Lys516).

кДНК LBD RORγ человека или мыши встраивали в вектор pFA-CMV (Strategene), который экспрессирует белок, слитый с ДНК-связывающим доменом GAL4. Полученные плазмиды в далнейшем именуются как плазмида GAL4-hRORγ и плазмида GAL4-mRORγ, соответственно.

Плазмиду GAL4-hRORγ или плазмиду GAL4-mRORγ подвергали кратковременной трансфекции в клетки яичников китайского хомячка (клетки СНО) вместе с репортерной плазмидой pG5-Luc (Promega), экспрессирующей люциферазу светлячков в зависимости от GAL4.

Для трансфекции плазмиды GAL4-hRORγ или плазмиды GAL4-mRORγ в клетки CHO вместе с плазмидой pG5-Luc использовали трансфекционный реагент TransIT™ CHO (Mirus). За один день до анализа клетки СНО суспендировали в питательной среде HAM F-12, содержащей 10% об. фетальной телячьей сыворотки, и высеивали в количестве 6×10⁶ клеток на 1 чашку для культуры клеток в 175 см². В пробирку на 15 мл, содержащую 1,16 мл питательной среды HAM F-12 без сыворотки, добавляли 54 мкл реагента TransIT™ CHO, перемешивали и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. В пробирку добавляли 36 мкл плазмидного раствора, содержащего плазмиду GAL4-hRORγ (400 нг), плазмиду pG5-Luc (9000 нг) и плазмиду pcDNA3 (8600 нг), и осторожно перемешивали. При мышином анализе вместо этого добавляли плазмидный раствор, содержащий плазмиду GAL4-mRORγ (250 нг), плазмиду pG5-Luc (9000 нг) и плазмиду pcDNA3 (8750 нг). Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем в каждую пробирку добавляли 9 мкл реагента CHO Mojo Reagent и осторожно перемешивали. Смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный трансфекционный реагент наносили на клеточную культуру. После инкубации при 37°C, 5% CO₂ в течение 4 часов собирали трансфецированные плазмидами клетки CHO с помощью обработки трипсином. Собранные клетки ресуспендировали в питательной среде HAM F-12 с добавлением 10% об. фетальной телячьей сыворотки и вносили в 384-луночный планшет при плотности 8000 клеток/50 мкл/лунку. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем еще инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 3 часов. Исследуемые препараты растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) при концентрации 10 мМ. Полученные растворы разбавляли средой непосредственно перед использованием и добавляли к клеткам в планшеты так, чтобы получить 8 различных концентраций исследуемого препарата. Конечная концентрация DMSO составляла 0,2% об. После добавления исследуемых препаратов клетки инкубировали при 37°C, 5% CO₂ в течение 2 дней.

Жизнеспособность клеток проверяли флуоресцентным методом с помощью ресазурина (Invitrogen). Через два дня после добавления исследуемого препарата разбавляли Resazurin средой с тем, чтобы получить 20 мкМ раствор ресазурина. В 384-луночный планшет добавляли по 10 мкл разведенного раствора ресазурина. Затем сразу же измеряли флуоресценцию при 615 нм с длиной волны возбуждения 570 нм (точка 0 ч). После инкубации при 37°C, 5% CO₂ в течение 2 часов опять измеряли флуоресценцию при 615 нм
с длиной волны возбуждения 570 нм (точка 2 ч). Рассчитывали значения флуоресценции
(2 ч – 0 ч), вычитая значения 0 ч из значений 2 ч. Значения люминесценции (2 ч – 0 ч) в клетках, обработанных только 0,2% DMSO, принимали за 100%, и рассчитывали жизнеспособность клеток в присутствии исследуемого препарата в процентах (% от контроля) от значения в присутствии одного лишь 0,2% DMSO. Когда жизнеспособность клеток составляла 70% или меньше, считали, что исследуемый препарат обладает цитотоксичностью.

Транскрипционную активность RORγ детектировали по внутриклеточной активности люциферазы с помощью системы анализа репортерного гена SteadyLite HTS (Perkin Elmer). Реагент SteadyLite разбавляли в 5 раз раствором, содержащим реагент Extension (10 мМ трицин, 0,2% масс. BSA, 0,02% об. Tween-20), получая раствор субстрата люциферазы. После измерения жизнеспособности клеток с помощью ресазурина из планшета удаляли культуральную среду, а затем в каждую лунку добавляли раствор субстрата люциферазы. После инкубации при комнатной температуре в течение 10 мин измеряли люминесценцию в каждой лунке на считывающем устройстве. Люциферазную активность, полученную по значению люминесценции в лунке контроля на носитель, обработанной только 0,2% DMSO, принимали за 100%, и рассчитывали активность люциферазы в присутствии исследуемого препарата в процентах (% от контроля) от значения контроля на носитель. Значения EC₅₀ исследуемых препаратов рассчитывали путем построения кривых с помощью GraphPad Prism. Значения люминесценции при тех концентрациях исследуемых препаратов, при которых наблюдалась цитотоксичность, исключались из анализа данных.

Результаты представлены в нижеследующей таблице.

Значения в % означают активность исследуемого препарата, рассчитанную в процентах (% от контроля) от значения контроля на носитель, обработанного только 0,2% DMSO (100%).

В следующей таблице соединения из примеров 38, 87 и 116 синтезировали способом получения с использованием реакции Кляйзена и проводили измерения.

Таблица 5

Пример	Luc EC50 (мкМ)	Пример	Luc EC50 (мкМ)
	hRORγ	mRORγ		hRORγ	mRORγ
1	0,088	0,060	96	0,033	0,026
2	>20 (55%)	13,060	97	1,344	3,097
3	0,182	0,061	98	0,013	0,018
4	1,443	0,675	99	1,507	2,886
5	0,034	0,024	100	0,020	0,035
6	>8 (76%)	>8 (75%)	101	0,032	0,021
7	0,152	0,110	102	>8 (76%)	>8 (76%)
8	0,021	0,022	103	>3,2 (65%)	>3,2 (50%)
9	0,055	0,032	104	0,050	0,031
10	0,009	0,017	105	2,792	1,691
11	>8 (87%)	>8 (79%)	106	1,162	0,616
12	0,023	0,017	107	3,930	1,976
13	6,572	5,926	108	0,016	0,021
14	>8 (69%)	>8 (59%)	109	>8 (60%)	>8 (67%)
15	0,012	0,012	110	0,011	0,010
16	0,362	0,137	111	0,405	0,481
17	0,206	0,153	112	0,021	0,019
18	0,051	0,028	113	3,031	1,399
19	2,285	1,209	114	14,880	10,960
20	2,935	2,519	115	>8 (110%)	>8 (100%)
21	0,019	0,024	116	0,015	0,022
22	0,017	0,029	117	>3,2 (106%)	>8 (76%)
23	0,042	0,041	118	0,019	0,017
24	2,938	2,934	119	>8 (74%)	>8 (76%)
25	<0,032	<0,032	120	0,061	0,014
26	0,364	0,217	121	>8 (62%)	>8 (85%)
27	0,025	0,016	122	0,028	0,015
28	0,187	0,082	123	>3,2 (109%)	>3,2 (100%)
29	0,036	0,049	124	>0,512 (54%)	0,030
30	0,060	0,047	125	<0,032	<0,032
31	3,074	>3,2 (52%)	126	0,037	0,027
32	0,026	0,046	127	2,940	1,950
33	0,435	0,617	128	>20 (66%)	>20 (54%)
34	0,013	0,021	129	0,047	<0,032
35	>3,2 (51%)	>3,2 (52%)	130	0,010	0,019
36	0,021	0,024	131	>8 (77%)	>8 (81%)
37	0,154	0,282	132	0,018	0,014
38	0,011	0,015	133	>8 (71%)	>8 (88%)
39	0,020	0,026	134	0,070	0,027
40	0,152	0,198	135	>8 (90%)	>8 (84%)
41	>8 (59%)	>8 (61%)	136	0,094	0,049
42	0,031	0,028	137	0,015	0,011
43	0,564	0,835	138	>8 (85%)	>8 (96%)
44	0,051	0,090	139	>0,512 (110%)	0,027
45	7,330	7,508	140	0,209	0,139
46	0,017	0,016	141	>8 (57%)	>8 (52%)
47	1,103	0,764	142	>0,512 (102%)	0,049
48	0,012	0,016	143	>8 (90%)	>8 (100%)
49	0,983	0,832	144	>0,512 (60%)	0,037
50	0,007	0,013	145	2,038	3,973
51	1,181	1,083	146	0,014	0,012
52	0,010	0,015	147	0,059	0,030
53	0,036	0,021	148	>8 (57%)	>8 (69%)
54	>8 (92%)	>8 (81%)	149	1,014	0,245
55	0,022	0,026	150	0,021	0,012
56	5,163	4,291	151	0,018	0,023
57	0,031	0,022	152	>20 (56%)	>20 (57%)
58	1,249	1,654	153	0,327	0,116
59	0,012	0,020	154	0,010	0,014
60	15,270	12,430	155	>8 (83%)	>8 (81%)
61	0,143	0,046	156	0,520	0,166
62	0,665	0,520	157	0,497	0,255
63	>8 (51%)	>8 (70%)	158	0,030	0,023
64	0,019	0,016	159	0,021	0,023
65	0,028	0,021	160	0,015	0,040
66	3,609	2,681	161	0,154	0,047
67	0,023	0,017	162	0,172	0,275
68	1,236	1,756	163	0,143	0,267
69	0,020	0,017	164	0,018	0,011
70	0,251	0,133	165	0,027	0,017
71	0,505	0,758	166	0,014	0,029
72	0,013	0,017	167	0,065	0,049
73	0,803	0,657	168	0,012	0,018
74	0,986	1,103	169	0,008	0,015
75	0,296	0,316	170	0,058	0,040
76	3,472	6,358	171	0,012	0,014
77	0,015	0,024	172	0,013	0,018
78	6,490	10,760	173	0,022	0,011
79	0,016	0,018	174	0,014	0,011
80	0,016	0,017	175	0,009	0,012
81	2,579	2,487	176	0,022	0,013
82	0,980	0,790	177	0,017	0,017
83	0,040	0,043	178	0,019	0,021
84	0,746	0,502	179	0,064	0,027
85	0,545	0,368	180	0,032	0,050
86	6,770	>8 (51%)	181	0,018	0,032
87	0,011	0,015	182	0,027	0,076
88	0,443	0,422	183	0,118	0,078
89	0,016	0,016	184	0,011	0,022
90	0,015	0,018	185	0,009	0,014
91	0,539	1,152	186	0,091	0,116
92	0,013	0,020	187	0,172	0,063
93	2,144	2,544	188	2,606	1,129
94	0,152	0,142	189	0,030	0,022
95	>3,2 (66%)	5,685	-	-	-

Таблица 6

Пример	Luc EC50 (мкМ)	Пример	Luc EC50 (мкМ)
	hRORγ	mRORγ		hRORγ	mRORγ
190	>8 (74%)	>8 (66%)	274	0,008	0,008
191	0,045	0,071	275	0,542	1,215
192	0,017	0,011	276	0,028	0,047
193	0,018	0,019	277	0,023	0,038
194	0,058	0,028	278	0,013	0,013
195	0,018	0,012	279	0,016	0,022
196	0,009	0,017	280	0,026	0,042
197	0,013	0,023	281	0,014	0,021
198	0,012	0,026	282	0,378	0,187
199	0,070	0,136	283	0,018	0,028
200	0,014	0,023	284	2,785	1,503
201	0,060	0,051	285	1,353	0,030
202	0,087	0,052	286	0,270	0,038
203	0,030	0,021	287	0,036	0,034
204	0,014	0,017	288	1,491	0,917
205	0,281	0,427	289	1,117	0,773
206	0,081	0,117	290	0,463	0,259
207	0,009	0,018	291	1,085	0,138
208	0,021	0,040	292	0,089	0,073
209	0,051	0,074	293	1,095	1,019
210	0,006	0,007	294	0,068	0,034
211	0,011	0,008	295	0,134	0,366
212	>8 (68%)	>8 (81%)	296	3,721	4,533
213	0,131	0,056	297	0,044	0,061
214	0,169	0,100	298	0,022	0,018
215	>20 (77%)	>20 (70%)	299	0,011	0,016
216	>20 (86%)	>20 (76%)	300	0,010	0,014
217	>20 (90%)	>20 (77%)	301	0,027	0,010
218	0,376	0,122	302	0,028	0,030
219	>20 (88%)	>20 (86%)	303	1,399	1,308
220	0,022	0,029	304	0,021	0,019
221	0,025	0,024	305	0,003	0,006
222	0,020	0,040	306	0,063	0,027
223	>20 (78%)	>20 (70%)	307	0,005	0,013
224	0,343	0,123	308	0,032	0,025
225	0,101	0,072	309	>3,2 (63%)	0,071
226	0,017	0,020	310	0,476	0,277
227	>20 (89%)	>20 (87%)	311	0,086	0,094
228	0,032	0,032	312	0,248	0,538
229	0,009	0,018	313	0,260	0,366
230	0,225	0,076	314	0,038	0,032
231	0,692	0,458	315	0,013	0,019
232	0,015	0,019	316	0,018	0,019
233	0,069	0,072	317	0,040	0,024
234	0,964	0,534	318	0,017	0,014
235	>3,2 (70%)	1,610	319	0,013	0,014
236	0,020	0,015	320	0,023	0,027
237	0,719	0,673	321	0,060	0,048
238	0,715	0,666	322	0,021	0,019
239	4,562	3,065	323	0,051	0,023
240	0,108	0,147	324	0,047	0,036
241	0,112	0,247	325	0,174	0,060
242	0,078	0,058	326	0,032	0,036
243	1,219	0,543	327	0,058	0,040
244	0,176	0,269	328	0,035	0,019
245	0,261	0,301	329	0,074	0,050
246	0,010	0,022	330	0,019	0,014
247	0,018	0,016	331	0,014	0,008
248	0,010	0,021	332	0,012	0,013
249	0,412	0,779	333	0,023	0,013
250	0,042	0,114	334	0,022	0,014
251	0,013	0,028	335	0,026	0,011
252	0,020	0,028	336	0,010	0,007
253	0,075	0,034	337	0,022	0,014
254	0,028	0,028	338	0,013	0,012
255	0,273	0,296	339	0,017	0,015
256	0,022	0,026	340	0,123	0,043
257	0,165	0,115	341	0,067	0,032
258	0,022	0,016	342	0,043	0,028
259	0,057	0,043	343	0,038	0,019
260	0,439	0,492	344	0,013	0,012
261	>20 (90%)	>20 (100%)	345	0,042	0,023
262	0,022	0,022	346	0,026	0,018
263	0,026	0,018	347	0,109	0,035
264	0,045	0,033	348	0,046	0,039
265	0,037	0,071	349	0,063	0,045
266	0,012	0,017	350	0,109	0,052
267	0,030	0,033	351	0,004	0,011
268	0,015	0,014	352	0,063	0,051
269	0,019	0,023	353	0,059	0,045
270	0,052	0,026	354	0,239	0,144
271	0,043	0,047	355	0,113	0,052
272	0,017	0,036	356	0,021	0,015
273	0,025	0,075	357	0,034	0,029

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Соединения формулы [I] либо их фармацевтически приемлемые соли применимы при лечении или профилактике таких аутоиммунных заболеваний, как ревматоидный артрит, псориаз, воспалительные заболевания кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянный склероз, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилит, увеит, ревматическая полимиалгия, диабет I типа и реакция “трансплантат против хозяина”; таких аллергических заболеваний, как астма; сухости глаз; фиброза типа фиброза легких и первичного билиарного цирроза; и таких метаболических заболеваний, как диабет.

1. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих формул, или его фармацевтически приемлемая соль:

2. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

4. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

5. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

6. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

7. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

8. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

9. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

10. Соединение по п. 1, которое представлено следующей формулой:

или его фармацевтически приемлемая соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами антагониста RORγ, содержащая эффективное количество соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Лекарственное средство для лечения или профилактики заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, где заболевание выбрано из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, содержащее соединение по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемую соль в качестве антагониста RORγ.

13. Лекарственное средство по п. 12, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

14. Лекарственное средство по п. 13, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

15. Лекарственное средство по п. 12, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

16. Лекарственное средство по п. 15, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.

17. Способ ингибирования RORγ, включающий введение нуждающемуся в том субъекту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли.

18. Способ лечения или профилактики заболевания, опосредованного ингибированием RORγ, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний, включающий введение нуждающемуся в том субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли.

19. Способ по п. 18, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

20. Способ по п. 19, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

21. Способ по п. 18, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

22. Способ по п. 21, при этом метаболическое заболевание представляет собой диабет.

23. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления фармацевтической композиции, обладающей свойствами антагониста RORγ.

24. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли для изготовления средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

25. Применение по п. 24, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

26. Применение по п. 25, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

27. Применение по п. 24, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

28. Применение по п. 27, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.

29. Применение соединения по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемой соли в качестве антагониста RORγ.

30. Соединение по любому из пп. 1–10 или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве средства для лечения или профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из аутоиммунных заболеваний, аллергических заболеваний, сухости глаз, фиброза и метаболических заболеваний.

31. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где заболевание представляет собой аутоиммунное заболевание.

32. Соединение по п. 31 или его фармацевтически приемлемая соль, где аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита, псориаза, воспалительных заболеваний кишечника типа болезни Крона и язвенного колита, рассеянного склероза, системной красной волчанки, анкилозирующего спондилита, увеита, ревматической полимиалгии, диабета I типа и реакции “трансплантат против хозяина”.

33. Соединение по п. 30 или его фармацевтически приемлемая соль, где заболевание представляет собой метаболическое заболевание.

34. Соединение по п. 33 или его фармацевтически приемлемая соль, где метаболическое заболевание представляет собой диабет.