Способ получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана
Владельцы патента RU 2771002:
Общество с ограниченной ответственностью «Фармацея» (RU)
Изобретение относится к тонкому органическому синтезу и касается способа получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, заключающегося в том, что сначала проводят стадию 1, для чего берут смесь концентрированных азотной и серной кислот в соотношении азотная кислота : серная кислота от 28:4 до 28:16 г-моль, добавляют 1 г-моль 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор оксид алюминия в количестве 0,22 г-моль, перемешивают в течение 3 часов при температуре 25-40°С, затем реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, сушат; затем проводят стадию 2, для чего берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в объемном соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре 125-130°С, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, разбавляют водой, через 30 мин осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе, промывают водой, хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния для удаления воды, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный осадок сушат на воздухе, получают композицию в весовом соотношении 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан : 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан от 80:20 до 20:80 в зависимости от соотношения азотная кислота : серная кислота соответственно. Указанная композиция биологически активных соединений может быть использована в различных отраслях промышленности, в частности ветеринарии, медицине и в сельском хозяйстве. Технический результат: разработан способ получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана с количественным выходом и высокой чистотой. 9 ил., 4 пр.
Изобретение относится к тонкому органическому синтезу и касается способа получения композиции, состоящей из биологически активных веществ 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана формулы (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана формулы (2), которая может быть использована в различных отраслях промышленности, в частности, ветеринарии, медицине и в сельском хозяйстве.
(1) (2)
Синтез отечественных биологически активных веществ - лекарственных препаратов в настоящее время поставлено государством в ранг основных приоритетных направлений социально-экономического развития и национальной безопасности страны. Фундаментальной задачей органической, фармацевтической и медицинской химии является разработка новых методов синтеза, позволяющих целенаправленно конструировать отечественные эффективные лекарственные средства высокой чистоты, обладающие высокой биологической активностью и минимальной токсичностью.
Химическая чистота имеет большое значение в производстве фармацевтических субстанций. Известно, что степень чистоты лекарственных препаратов, в частности биологически активных веществ (далее - БАВ), потенциально влияет на их безопасность и эффективность, как в медицине, так и в ветеринарии. Повышение чистоты БАВ обеспечивает улучшение их исходных биологических свойств и снижение возможных побочных действий, связанных с наличием примесей. При этом степень чистоты БАВ во многом обусловлена процессом их синтеза.
Из исследованного заявителем уровня техники выявлены хлорнитропроизводные бензофуроксанов, а также их композиции, обладающие биологическим действием.
Так, известно, что многие хлорнитропроизводные бензофуроксанов является биологически активными веществами широкого спектра действия, а именно, антибактериального, противогрибкового, антигельминтного, антипротозойного, акарицидного и др. [Хмельницкий Л.И., Новиков С.С., Годовикова Т.И. Химия фуроксанов. Реакции и применение. - М.: Наука, 1996 - 430с.], [Патент РФ 2032678], [Патент РФ 2051913], [Патент РФ 2058141], [Патент РФ 2067863], [Патент РФ 2076803], [Патент РФ 2169564], [Патент РФ № 2727654].
При этом из исследованного уровня техники выявлено, что биологическая активность у композиций выше, чем у индивидуальных компонентов, т.е. имеет место синергетический эффект. [Юсупова, Л.М. /Средства биологической защиты многоцелевого назначения на основе хлорпроизводных нитробензофуроксана. Л.М. Юсупова, С.Ю. Гармонов, И.М., Захаров, А.Р. Быков, Т.В. Гарипов, И.Ф. Фаляхов // Вестник Казанского технологического университета. - 2004 - № 1 - С. 103 0- 111], [Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г., Юсупова Л. М., Курмаева А. А. Изучение биологически активных твердофазных систем на основе галогензамещенных нитробензофуроксанов методом ИК-спектроскопии. Разработка и регистрация лекарственных средств. 2020;9(4):15-20. https://doi.org/10.33380/2305-2066-2020-9-4-32-39].
Таким образом, из исследованного уровня техники можно сделать вывод, что композиция 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензо -фуроксана (2), полученная заявленным способом, по совокупности биологической активности соединений (1) и (2) является биологически активным веществом (БАВ) широкого спектра действия и представляет интерес как кандидат в лекарственные препараты для ветеринарии, медицины и как пестицид в сельском хозяйстве.
При этом из исследованного уровня техники можно сделать логический вывод, что возможно прогнозировать биологическую активность композиции в зависимости от соотношения компонентов (1) и (2), исходя из их (компонентов) известной биологической активности.
Задачей заявленного технического решения является разработка способа получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензо-фуроксана (2) высокой чистоты и с широким интервалом соотношений компонентов (1) и (2).
Из исследованного уровня техники выявлено изобретение по патенту РФ № 2727654 «Средство для комплексного воздействия на растения». Сущностью является средство, обладающее рострегулирующей, фитофунгицидной и фитобактерицидной активностью, представляющее собой комбинацию соединения формулы (А) и соединения формулы (Б)
(А) (Б)
взятых при соотношениях А:Б=(90-50):(10-50) мас.%, которое ингибирует фитобактерии, выбранные из группы включающей: Pantoea agglomerans, Psevdomonas syringae, Clavibacter michiganensis, Xanthomonas campetis. Для получения известной композиции применяют метод механического смешения 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлор-бензофуроксана.
Недостатком известного технического решения является необходимость синтеза каждого компонента в отдельности и проведение этапа механического смешения, что приводит к усложнению и удорожанию процесса за счет дополнительных операций.
Из исследованного уровня техники выявлен источник [Юсупова Л.М. / Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан». Юсупова Л. М., Мухаметшина А. М., Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г. // Вестник Казанского технологического университета 2013, т. с.] Сущностью является получение композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана по следующим стадиям.
Сначала получают исходное сырье 2,4,6-трихлорнитробензол из анилина по известной методике [J.Asinger, J. Prakt. Chem., 142, 299 (1933)]:
Затем проводят синтез в три стадии.
1 стадия - азидирование 2,4,6-трихлорнитробензола - проводят путем взаимодействия трихлорнитробензола с азидом натрия в растворе ДМФА при 85 - 90 °С в течение 1 часа в присутствии катализатора перхлората лития. Общий выход изомерных 2-азидо- и 4-азидо- дихлорнитробензолов 92%, Тпл. = 70-75 °С.
2 стадия - нитрование смеси 2-азидо-4,6-дихлор-нитробензола и 4-азидо-2,6-дихлорнитробензола - осуществляют смесью азотной (d=1,51 г/см3) и серной кислот (d=1,84 г/см3). Три весовые части исходных изомеров растворяли при температуре не выше 25 °С в смеси азотной и серной кислот, взятых при соотношении 15:3 в объемных частях, и нагревали при 30 °С в течении 3 часов. После выделения из кислотной смеси выход составил 95%, Тпл = 98-104 °С.
3 стадия - получение композиции 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана путем циклизации смеси 1,5-динитро-4,6-дихлор-2- азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлоразидобензола:
Термоциклизацию смеси 2-азидо-1,3,5-триитро-4,6-дихлорбензола и 4-азидо-1,3-динитро-2,6-дихлорбензола осуществляют в смеси уксусной и пропионовой кислот (1:1) при температуре до 130 °С в течение 1-1,5 часа. После выделения из реакционной массы общий выход композиции 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлор-бензофуроксана составил 88%, Тпл. = 120-125 °С. Соотношение в смеси 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана устанавливали методом количественной ТСХ, что составило 30% : 70% соответственно.
Недостатками известного технического решения является:
- низкая чистота целевой композиции, которая связана с присутствием примесей в промежуточном продукте после стадии азидирования 2,4,6-трихлорбензола. В состав примеси входит не вступивший в реакцию исходный 2,4,6-трихлорнитробензол, который, как реакционноспособный продукт, на стадии нитрования образует 1,3-динитро-2,4,6-трихлорбензол, и в составе продуктов нитрования переходит после циклизации в готовый целевой продукт. От этой примеси невозможно избавиться с применением приемов перекристаллизации, так как при перекристаллизации изменяется соотношение компонентов композиции в связи с различной растворимостью 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана в растворителе, используемом для перекристаллизации;
- получение только фиксированного соотношения компонентов 5,7-дихлор-4,6-динитробензофуроксана : 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана = 30:70, что ограничивает область применения известного технического решения по назначению.
Исходя из анализа исследованного уровня техники, заявитель делает вывод, что выявленные аналоги совпадают с заявленным техническим решением по различным единичным признакам в разных аналогах, вследствие чего прототип по отношению к заявленному способу не выявлен, поэтому независимый пункт формулы изобретения составлен без ограничительной части.
При этом заявитель считает, что заявленное техническое решение не является суммированием известных технических решений, так как в выявленных источниках отсутствует заявленная совокупность действий с заявленными условиями их проведения, включающая нитрование 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола смесью концентриро-ванных азотной и серной кислот в интервале соотношений от 28:4 до 28:16 г-моль с использованием катализатора оксида алюминия и с получением композиции соединений (1) и (2) в соотношении (1) : (2) от 80 : 20 до 20 : 80 .
Исходя из вышеизложенного, заявленное техническое решение, по мнению заявителя, не является очевидным для специалистов из данной области техники.
Задачей и техническим результатом заявленного технического решения является разработка способа, расширяющего арсенал известных способов получения композиции 5-нитро-4,6-дихлор-бензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, при этом заявленный способ позволяет получить:
- композицию с количественным выходом и высокой чистотой, что, по мнению заявителя, приводит к улучшению биологически активных свойств полученной композиции;
- диапазон соотношения компонентов композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) : 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) от 80 : 20 до 20 : 80 в зависимости от соотношения азотная кислота : серная кислота, что, по мнению заявителя, позволяет получить композицию с прогнозируемой биологической активностью, которую можно использовать в качестве БАВ широкого спектра действия.
Заявленный технический результат достигается благодаря использованию в качестве исходного соединения 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, в отличие от аналога [Юсупова Л.М. / Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан». Юсупова Л. М., Мухаметшина А. М., Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г. // Вестник Казанского технологического университета 2013, т. с.], где нитруется смесь азидоизомеров дихлорнитробензола, а также заявленной совокупности действий.
Сущностью заявленного технического решения является способ получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, заключающийся в том, что сначала проводят стадию 1, для чего берут смесь концентрированных азотной и серной кислот в соотношении азотная кислота : серная кислота от 28:4 г-моль до 28:16 г-моль, добавляют 1 г-моль 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор оксид алюминия в количестве 0,22 г-моля, перемешивают в течение 3 часов при температуре 25-40 °С, затем реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, сушат; затем проводят стадию 2, для чего берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в объемном соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре 125-130 °С, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15 °С, разбавляют водой, через 30 мин осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе, промывают водой, хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния для удаления воды, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный осадок сушат на воздухе, получают композицию в весовом соотношении 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан : 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан от 80 : 20 до 20 : 80 в зависимости от соотношения азотная кислота : серная кислота соответственно.
Заявленное техническое решение иллюстрируется Фиг.1 - Фиг.9.
На Фиг.1 приведена хроматограмма исходного соединения 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 22 °С, λ=257нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: канал А - 0,1 % по объему муравьиная кислота в воде, канал В - ацетонитрил.), Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 2 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 1. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 220С, λ=225нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: канал А - 0,1 % по объему муравьиная кислота в воде, канал В - ацетонитрил., Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг.3 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 2. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 22 °С, λ=225нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: канал А - 0,1 % по объему муравьиная кислота в воде, канал В - ацетонитрил., Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 4 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 3. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 22 °С, λ=225нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: канал А - 0,1 % по объему муравьиная кислота в воде, канал В - ацетонитрил, Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 5 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 4. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 22 °С, λ = 225 нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: канал А - 0,1 % по объему муравьиная кислота в воде, канал В - ацетонитрил., Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 6 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) с соотношением (1):(2) = 80:20, полученной по Примеру 1. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 22°С, λ = 225 нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: ПФ: ацетонитрил - 0,05% раствор ТФУК (40 : 60, об.%), Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 7 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) с соотношением (1):(2) = 60:40, полученной по Примеру 2. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 220С, λ = 225 нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: ПФ: ацетонитрил - 0,05% раствор ТФУК (40 : 60, об.%), Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 8 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) с соотношением (1):(2) = 40:60, полученной по Примеру 3. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 220С, λ = 225 нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: ПФ: ацетонитрил - 0,05% раствор ТФУК (40 : 60, об.%), Ʋ потока 1 мл/мин.
На Фиг. 9 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) с соотношением (1):(2) = 20:80, полученной по Примеру 4. Метод ВЭЖХ, Shimadzu LC-20 «Prominance», Atlantis T3 C18 150 × 4.6 мм, 5 mkm, 220С, λ = 225 нм, V вводимой пробы - 5 мкл). Подвижная фаза: ПФ: ацетонитрил - 0,05% раствор ТФУК (40 : 60, об.%), Ʋ потока 1 мл/мин.
Далее заявителем приведено подробное описание получения исходного соединения 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
1,3-Динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол получают по известному способу [А. М. Мухаметшина, Л. М. Юсупова, Р. З. Гильманов. Оптимизация синтеза 5-нитро-4,6-дихлоробензофуроксана с контролем качества исходного сырья, промежуточных и конечных продуктов реакции, // Научный форум: Медицина, биология и химия: сб. ст. по материалам XVI междунар. науч.- практ. конф. - № 8(16). - М., Изд. «МЦНО», 2018. - С. 59 - 64]:
Схема 1. Получение 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола
Согласно известной схеме 1, исходный 2,6-дихлор-4-нитроанилин на первой стадии окисляют до 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола, далее на второй стадии азидируют в среде ацетона до 2,6-дихлор-4-азидо-нитрозобензола с последующим нитрованием в среде хлороформа до 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
Ниже заявителем приведено подробное описание получения 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола по известной схеме 1.
Стадия 1. Получение 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола.
Берут, например, круглодонную колбу объёмом 2 л, снабженную дефлегматором, термометром, магнитной мешалкой, водяной баней с термопарой, при комнатной температуре загружают 10,23 г-моля (1749 г) трифторуксусной кислоты и 0,7866 г-моля (162,6 г) 2,6-дихлор-4-нитроанилина. При перемешивании реакционную смесь нагревают до 30-31 °С и добавляют 0,29 г-моль (15,44 мл) серной кислоты (d=1,84 г/см3). Затем при перемешивании по каплям вносят 13,63 г-моля (410 мл) 33-35% перекиси водорода и реакционную смесь перемешивают при температуре 30-31 °С в течение 14 часов.
Осадок отфильтровывают, и промывают 865 мл дистиллированной водой.
Полученный осадок сушат в сушильном шкафу при температуре 35-40 °С в течение 14 часов. Для удаления возможных примесей проводят кипячение 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола в этилацетате в течение 1 часа. Осадок отфильтровывают в вакууме, сушат при температуре 35-40 °С в течение 14 часов. Выход 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола составил 144,25 г (82,25%).
Стадия 2. Получение 2,6-дихлор-4-азидо-нитрозобензола.
В коническую колбу объёмом 4 литра, снабженную магнитной мешалкой, загружают 2308,0 мл ацетона и при перемешивании добавляют 0,6233 г-моль (144,0 г) 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола, полученный на стадии 1.
Параллельно, коническую колбу объёмом 500 мл, снабженную магнитной мешалкой, загружают 1,143 г-моль (74,29 г) азида натрия и 288,0 мл дистиллированной воды и перемешивают до полного растворения азида натрия в воде.
К суспензии 2,6-дихлор-4-нитро-нитрозобензола в ацетоне при интенсивном перемешивании добавляют по каплям раствор азида натрия, реакционную смесь перемешивают 2 часа при температуре 25-30 °С. Затем в реакционную массу вносят 288,0 мл дистиллированной воды и перемешивают еще 30 минут. После чего осадок фильтруют, промывают 865,0 мл дистиллированной воды и сушат 35-40 °С в течение 14 часов. Выход 2,6-дихлор -4-азидонитрозобензола 102,55 г (72,25%).
Cтадия 3. Получение 1,3-динитро- 2,6-дихлор -4-азидобензола.
Суспендирование проводят в трехлитровой трехгорлой круглодонной колбе, снабженной термометром, капельной воронкой, обратным холодильником, оборудованной магнитной мешалкой и водяной баней, снабженной термопарой. В 700 мл хлороформа при комнатной температуре при перемешивании добавляют 0,452 г-моля (102.55 г) 2,6-дихлор-4-азидо-нитрозобензола (продукт II стадии синтеза), далее температуру полученной суспензии снижают до 0 °С.
Затем при постоянном перемешивании по каплям добавляют 9,44 г-моля (394,0 мл) азотной кислоты и на водяной бане поднимают температуру суспензии до кипения хлороформа (60-62 °С). Суспензию кипятят в течение 30 минут, после чего охлаждают до комнатной температуры и добавляют 2,12 г-моля (113,1 мл) серной кислоты.
Затем медленно капельно при постоянном перемешивании добавляют вторую порцию азотной кислоты в количестве 4,79 г-моля (200,0 мл). После чего температуру реакционной смеси опять поднимают до кипения хлороформа. Выдерживают при этой температуре и перемешивании в течение 30 минут. После чего, реакционную массу охлаждают до 0 °С и вносят при интенсивном перемешивании 1420,0 мл дистиллированной воды со льдом. Реакционную массу еще перемешивают в течение 15 минут, добавляют 700 мл хлороформа, интенсивно перемешивают и отделяют нижний слой, который промывают 3 раза дистиллированной водой по 1416,0 мл. Органические экстракты объединяют и сушат над безводным, прокаленным сульфатом магния (203,0 г) в течение 1 часа. Затем раствор продукта в хлороформе фильтруют через слой силикагеля в количестве 243,0 г, хлороформ удаляют в вакууме.
Выход 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола 117.19 г (94,65%). Согласно данным анализа ВЭЖХ, 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол является единственным продуктом реакции (Фиг.1).
Полученный 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол используют в качестве исходного реагента в заявленном способе.
Заявленное техническое решение осуществляется следующим образом.
Композицию 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана и 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана получают по схеме 2, состоящей из двух стадий:
Схема 2. Синтез композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) из 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола
Стадия 1. Получение смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
Берут 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол, полученный по приведенной выше схеме 1, нитруют до образования смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в среде азотной и серной кислот с интервалом соотношений азотная кислота : серная кислота от 28 : 4 до 28 : 16 в присутствии катализатора оксида алюминия.
Стадия 2. Получение композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2).
Проводят циклизацию смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной на стадии 1, в среде уксусной и трихлоруксусной кислот, получают композицию 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2) без примесей, с различным интервалом соотношений (1) : (2) от 80 : 20 до 20 : 80 в зависимости от соотношения азотной и серной кислот соответственно.
Полученная заявленным способом композиция компонентов (1) и (2) отличается от известного аналога [Юсупова Л.М. / Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан». Юсупова Л. М., Мухаметшина А. М., Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г. // Вестник Казанского технологического университета 2013, т. с.] тем, что содержит чистые без примесей компоненты и обеспечивает заданное соотношение с прогнозируемой биологической активностью.
Отличительным признаком заявленного способа получения композиции (1) и (2) от известного аналога [Юсупова Л.М. / Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан». Юсупова Л. М., Мухаметшина А. М., Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г. // Вестник Казанского технологического университета 2013, т. с.] является использование в качестве исходного сырья 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, который нитруют смесью азотной и серной кислот в соотношении азотная кислота : серная кислота от 28:4 г-моль до 28:16 г-моль в присутствии катализатора для нитрования оксида алюминия, взятого в количестве 0,22 г-моля на 1 г-моль исходного 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола при температуре реакции 25-40 °С в течение 3 часов для получения смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлоразидобензола, которую затем нагревают в смеси уксусной и трихлоруксусной кислот (3:1) при температуре 125-130 °С в течение 1 часа.
Заявленная совокупность действий с заявленными условиями их проведения позволяет достичь заявленный технический результат, а именно - получить композицию (1) и (2) высокой чистоты с соотношением компонентов (1) : (2) от 80 : 20 до 20 : 80.
Далее заявителем приведены примеры осуществления заявленного технического решения.
Пример 1. Получение композиции (1) и (2) с соотношением (1):(2) = 80 : 20.
Стадия 1. Получение смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
В реакционную колбу с мешалкой помещают смесь концентрированных азотной и серной кислот в соотношении 28:4 г-моль, дозируют 1 г-моль исходного 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор для нитрования оксид алюминия, взятый в количестве 0,22 г-моля, перемешивают в течение 3 часов, например, при температуре 25 °С. Затем реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, например, в делительной воронке, и сушат, например, в роторном испарителе.
Получают смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола 80 : 20. Выход 95-96%.
На Фиг. 2 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 1. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензол в соотношении 80 : 20.
Стадия 2. Получение композиции (1) и (2).
Берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 80 : 20, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа, например, при температуре 125 °С.
Затем реакционную смесь охлаждают, например, до 10 °С, разбавляют водой в количестве, например, 150 мл, через 30 мин осадок отфильтровывают. Для очистки осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, например, в делительной воронке. Хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный продукт сушат на воздухе.
Получают композицию (1) и (2) в соотношении (1):(2) = 80 : 20. Выход 95%.
На Фиг. 6 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2), полученной по Примеру 1. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) в соотношении 80 : 20.
Пример 2. Получение композиции (1) и (2) с соотношением (1):(2) = 60 : 40.
Стадия 1. Получение смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
В реакционную колбу с мешалкой помещают смесь азотной кислотой и серной кислоты в соотношении 28:8 г-моль, дозируют 1 г-моль исходного 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор для нитрования оксид алюминия, взятый в количестве 0,22 г-моля, перемешивают в течение 3 часов при температуре, например, 30 °С. По окончании выдержки реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, например, в делительной воронке, и сушат, например, в роторном испарителе.
Получают смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 60 : 40. Выход 95-96%.
На Фиг. 3 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 2. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензол в соотношении 60 : 40.
Стадия 2. Получение композиции (1) и (2).
Берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 60 : 40, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре, например, 127 °С.
Затем реакционную смесь охлаждают, например, до 12 °С, разбавляют водой в количестве, например, 150 мл, через 30 мин осадок отфильтровывают. Для очистки осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, например, в делительной воронке. Хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный продукт сушат на воздухе.
Получают композицию (1) и (2) в соотношении (1):(2) = 60 : 40. Выход 95%.
На Фиг. 7 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2), полученной по Примеру 2. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) в соотношении 60 : 40.
Пример 3. Получение композиции (1) и (2) с соотношением (1):(2) = 40 : 60.
Стадия 1. Получение смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
В реакционную колбу с мешалкой помещают смесь азотной кислотой и серной кислоты в соотношении 28:12 г-моль, дозируют 1 г-моль исходного 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор для нитрования оксид алюминия, взятый в количестве 0,22 г-моля, перемешивают в течение 3 часов, например, при температуре 35 °С. По окончании выдержки реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, например, в делительной воронке, и сушат, например, в роторном испарителе.
Получают смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 40 : 60. Выход 95-96%.
На Фиг. 4 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 3. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензол в соотношении 40 : 60.
Стадия 2. Получение композиции (1) и (2).
Берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 40 : 60, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре, например, 128 °С.
Затем реакционную смесь охлаждают, например, до 13 °С, разбавляют водой в количестве, например, 150 мл, через 30 мин осадок отфильтровывают. Для очистки осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, например, в делительной воронке. Хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный продукт сушат на воздухе.
Получают композицию (1) и (2) в соотношении (1):(2) = 40 : 60. Выход 95%.
На Фиг. 8 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2), полученной по Примеру 3. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) в соотношении 40 : 60.
Пример 4. Получение композиции (1) и (2) с соотношением (1):(2) = 20 : 80.
Стадия 1. Получение смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола.
В реакционную колбу с мешалкой помещают смесь азотной кислотой и серной кислоты в соотношении 28:16 г-моль, дозируют 1 г-моль исходного 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор для нитрования оксид алюминия, взятый в количестве 0,22 г-моля, перемешивают в течение 3 часов, например, при температуре 40 °С. По окончании выдержки реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, например, в делительной воронке и сушат, например, в роторном испарителе.
Получают смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 20 : 80. Выход 95-96%.
На Фиг. 5 приведена хроматограмма смеси 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, полученной по Примеру 4. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензол и 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензол в соотношении 20 : 80.
Стадия 2. Получение композиции (1) и (2).
Берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола в соотношении 20 : 80, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре, например, 130 °С.
Затем реакционную смесь охлаждают, например, до 15 °С, разбавляют водой в количестве, например, 150 мл, через 30 мин осадок отфильтровывают. Для очистки осадок растворяют в хлороформе, промывают водой, например, в делительной воронке. Хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный продукт сушат на воздухе.
Получают композицию (1) и (2) в соотношении (1):(2) = 20 : 80. Выход 95%.
На Фиг. 9 приведена хроматограмма композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана (2), полученной по Примеру 4. На хроматограмме видно, что единственными продуктами реакции являются 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) в соотношении 20 : 80.
Из приведенного выше можно сделать вывод, что заявителем достигнуты поставленные задачи и заявленный технический результат, а именно - разработан способ, расширяющий арсенал известных способов получения композиции 5-нитро-4,6-дихлор-бензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, при этом заявленным способом:
- получена композиция с количественным выходом и высокой чистотой (в соответствии с хроматограммами на Фиг.2 - Фиг.9), что, по мнению заявителя, приводит к улучшению биологически активных свойств полученной композиции;
- получен диапазон соотношения компонентов композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксан (1) : 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан (2) от 80 : 20 до 20 : 80 в зависимости от соотношения азотная кислота : серная кислота (Фиг.2 - Фиг.9), что, по мнению заявителя, позволило получить композицию с прогнозируемой биологической активностью, которую можно использовать в качестве БАВ широкого спектра действия.
Заявленный технический результат достигнут благодаря использованию в качестве исходного соединения 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, в отличие от аналога [Юсупова Л.М. / Разработка путей синтеза биологически активной субстанции «Димиксан». Юсупова Л. М., Мухаметшина А. М., Хузиахметова А. Н., Горелова Е. Г. // Вестник Казанского технологического университета 2013, т. с.], где нитруется смесь азидоизомеров дихлорнитробензола, а также заявленной совокупности действий с применением использованных реагентов.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «новизна», предъявляемому к изобретениям, так как на дату предоставления заявочных материалов заявителем из исследованного уровня техники не выявлены источники, обладающие совокупность признаков, идентичных совокупности признаков заявленного технического решения.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «изобретательский уровень», предъявляемому к изобретениям, т. к. совокупность заявленных признаков обеспечивает получение неочевидных для специалиста технических результатов, превышающих технический результат известных аналогов. В выявленных источниках отсутствует последовательность действий заявленного способа с применением использованных реагентов, следовательно, заявленный способ не является очевидным для специалиста в данной области техники.
Заявленное техническое решение соответствует условию патентоспособности «промышленная применимость» предъявляемому к изобретениям, т.к. заявленный способ может быть получен посредством использования стандартного оборудования и известных приемов.
Способ получения композиции 5-нитро-4,6-дихлорбензофуроксана и 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксана, заключающийся в том, что
сначала проводят стадию 1, для чего берут смесь концентрированных азотной и серной кислот в соотношении азотная кислота : серная кислота от 28:4 до 28:16 г-моль, добавляют 1 г-моль 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, затем добавляют катализатор оксид алюминия в количестве 0,22 г-моль, перемешивают в течение 3 часов при температуре 25-40°С, затем реакционную массу разбавляют ледяной водой, тщательно промывают водой до нейтральной реакции, сушат;
затем проводят стадию 2, для чего берут полученную на стадии 1 смесь 1,3-динитро-2,6-дихлор-4-азидобензола и 1,3,5-тринитро-2,6-дихлор-4-азидобензола, добавляют смесь уксусной и трихлоруксусной кислот в объемном соотношении 3:1, нагревают при перемешивании в течение 1 часа при температуре 125-130°С, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°С, разбавляют водой, через 30 мин осадок отфильтровывают, растворяют в хлороформе, промывают водой, хлороформный слой фильтруют через слой прокаленного сульфата магния, отгоняют хлороформ под вакуумом, выделенный осадок сушат на воздухе, получают композицию в весовом соотношении 5-нитро-4,6-дихлорбензо-фуроксан : 4,6-динитро-5,7-дихлорбензофуроксан от 80:20 до 20:80 в зависимости от соотношения азотная кислота : серная кислота соответственно.
