Способ получения дозированной формы с покрытием
Группа изобретений относится к области фармации, а именно к способу получения дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ включает в себя стадии: (i) добавления, по порядку, первого порошкового слоя, второго порошкового слоя и третьего порошкового слоя в пресс-форму, чтобы обеспечить заготовку указанной дозированной формы, причем первый и третий порошковые слои содержат агент для стабилизации поверхности, а второй порошковый слой содержит по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент, где активатор имеет значение Q менее 75; и агент для стабилизации поверхности имеет растворимость в воде от 19 до примерно 48 МПа1/2; (ii) приложения энергии радиочастотного излучения в диапазоне от примерно 1 МГц до примерно 100 МГц в течение достаточного периода времени к заготовке стадии (i) для предварительного связывания по меньшей мере одного активатора в дозированной форме; и (iii) приложения нагревания к заготовке стадии (i) в течение достаточного периода времени, для стабилизации дозированной формы (варианты) и к пероральной дозированной форме. Техническим результатом группы изобретений является решение проблем ломкости, хрупкости и скалывания получаемых дозированных форм. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 8 табл., 8 пр.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0001] Фармацевтические средства, предназначенные для перорального введения, как правило, имеют форму таблеток. Таблетки глотают целиком, разжевывают во рту, или они распадаются в полости рта. Мягкие таблетки, которые разжевываются или растворяются во рту, часто применяют при введении фармацевтических средств, для которых проглатывание таблетки целиком является нецелесообразным. В случае жевательных таблеток разжевывание способствует распаду составляющих таблетку частиц в процессе распадения таблетки и может увеличивать скорость всасывания пищеварительным трактом. Мягкие таблетки также являются преимущественными в тех случаях, когда необходимо обеспечить доступ к фармацевтически активному агенту при местном введении в полости рта или горле для обеспечения местного воздействия или системного всасывания. Мягкие таблетки также используют для облегчения приема лекарственных средств у детей и пациентов пожилого возраста. Мягкие таблетки, выполненные с возможностью распадения во рту перед проглатыванием, особенно предпочтительны для улучшения соблюдения схемы лечения детьми.
[0002] Мягкие таблетки по существу получают путем прессования смеси порошковых ингредиентов, и они, как правило, содержат фармацевтически активный агент, ароматизатор и/или связующие вещества. Порошковую смесь, как правило, подают в полость пресс-формы таблеточного пресса и формируют таблетку путем приложения давления. Прочность полученной таблетки зависит непосредственно от используемого давления прессования и совместимости ингредиентов в составе. Более мягкую таблетку, которую легче раскусить, можно получить путем приложения более низких значений давления прессования. Полученная таблетка является более мягкой, но также более хрупкой и легко скалывающейся, и недостатком является то, что ее производство может включать сложные и дорогостоящие технологические стадии. Примеры мягких таблеток, предназначенных для распадения в полости рта без разжевывания, описаны в патентах США № 5,464,632, 5,223,264, 5,178,878, 6,589,554 и 6,224,905.
[0003] Одним из подходов к решению проблем ломкости, хрупкости и скалывания более мягких таблеток является нанесение покрытия на по меньшей мере часть таблетки. Настоящее изобретение относится к способу получения дозированных форм, таких как таблетки для проглатывания, жевательные таблетки или таблетки, распадающиеся в полости рта, которые включают в себя один или более слоев покрытия, с использованием энергии радиочастотного излучения (РЧ-излучения).
ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0004] Настоящее изобретение относится к способу получения дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ включает в себя стадии (i) обеспечения заготовки дозированной формы, содержащей по меньшей мере два порошковых слоя, причем первый порошковый слой содержит агент для стабилизации поверхности, а второй порошковый слой содержит по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент, при этом значение Q для активатора составляет менее 75; (ii) приложения энергии радиочастотного излучения к заготовке стадии (i) в течение достаточного периода времени; и (iii) приложения нагревания к заготовке стадии (i) в течение достаточного периода времени. Стадию (ii) и стадию (iii) можно выполнять одновременно, стадию (ii) можно выполнять перед стадией (iii), или стадию (iii) можно выполнять перед стадией (ii).
[0005] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ включает стадии (i) введения первого порошкового слоя, содержащего агент для стабилизации поверхности, и второго порошкового слоя, содержащего по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент, в формовочную полость внутри пресс-формы, причем значение Q для активатора составляет менее 75; (ii) прессования первого порошкового слоя и второго порошкового слоя путем введения по меньшей мере одного формовочного устройства в указанную пресс-форму с достаточным усилием для формирования заготовки дозированной формы; (iii) приложения энергии радиочастотного излучения к заготовке стадии (ii) в течение достаточного периода времени; и (iv) приложения нагревания к заготовке стадии (ii) в течение достаточного периода времени; и (v) удаления дозированной формы из формовочной полости. Стадию (iii) и стадию (iv) можно выполнять одновременно, стадию (iii) можно выполнять перед стадией (iv), или стадию (iv) можно выполнять перед стадией (iii).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0006] Считается, что специалист в данной области, основываясь на представленном в настоящем документе описании, сможет использовать настоящее изобретение в самом полном объеме. Следующие специфические варианты осуществления могут рассматриваться лишь в качестве примеров, которые ни в коей мере не ограничивают остальную часть настоящего описания.
[0007] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют общепринятое значение, понятное любому обычному специалисту в данной области, к которой относится настоящее изобретение. Кроме того, все публикации, заявки на патенты, патенты и другие материалы, упомянутые в настоящем документе, включены в настоящий документ путем ссылки. В настоящем документе все процентные значения представляют собой весовое процентное содержание, если не указано иное.
[0008] Как описано выше, в одном аспекте настоящее изобретение относится к способу получения дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, путем применения радиочастотного излучения. Примеры дозированных форм включают в себя: таблетки, такие как таблетки для проглатывания, жевательные таблетки и таблетки, распадающиеся в полости рта; леденцы; и жевательные резинки. Примеры получения таких дозированных форм описаны в патентах США № 8871263, 9610224, 8807979, 8343533, 8784781, 8858210, 9233491, 9445971, 9511028 и 9789066 и в заявках на патенты США № 20130295174, 20110070286, 20110318411 и 20110319492.
Значение Q
[0009] Свойство проницаемости является мерой сопротивления к образованию электрического поля. Для целей сопоставления материалов в воздухе часто удобно описывать проницаемость материала в воздухе, где проницаемость более точно называют «относительной проницаемостью» или €r. Это комплексная величина, представленная следующим уравнением:
€r=e' - jeʺ,
где e' (действительная часть комплексного числа) отражает диэлектрическую проницаемость (сохранение энергии), а eʺ (мнимая часть комплексного числа) отражает диэлектрические потери или коэффициент рассеяния (энергия рассеивается в виде тепла). Соотношение диэлектрических потерь (eʺ) к диэлектрической проницаемости (e') называют тангенсом угла диэлектрических потерь (tan δ) или коэффициентом мощности. Поскольку значения тангенса угла диэлектрических потерь, которые используются в пищевой/фармацевтической промышленности, при 27 МГц очень малы, удобно использовать обратную величину тангенса диэлектрических потерь или «значение Q», т.е.
значение Q=e'/eʺ.
[0010] Для целей настоящего изобретения значение Q рассчитывается для частоты, используемой при обработке материала (например, 27 МГц). На значение Q влияют физические и химические свойства, например плотность (пористость/размер частиц), влажность (электрическая проводимость), температура и молекулярная поляризуемость. Измерения с использованием данного метода могут избавить от необходимости измерять и оценивать такие свойства по отдельности.
[0011] По мере уменьшения значения Q материал будет нагреваться более эффективно при наложении внешнего электромагнитного поля.
[0012] Для целей описания компонентов настоящего изобретения материал с высоким значением Q (например, в меньшей степени реагирующий на внешнее поле) называют «пассиватором». Пассиваторы могут служить для изоляции или блокирования потока энергии. Напротив, материалы с более низкими значениями Q (например, с более высоким потоком) называют «активаторами», поскольку поток энергии может с легкостью проходить через материал и совершать более значительную работу. Для целей описания настоящего изобретения пассиваторы отличаются значениями Q более чем около 100 (или более 200, или более 300), тогда как значения Q у активаторов составляют менее 75 (например, менее 50).
[0013] Значения Q для различных материалов приводятся ниже в таблице 1a. Значения Q получали с использованием щелевой измерительной линии HP 805C в качестве держателя образца (со снятой кареткой), подключенной к Agilent N523°C PNA-L через порты A и B (режим пропускания). Держатель образца и коаксиальные кабели с соединителями N-типа калибруются при комнатной температуре с помощью 8592-60008 E-cal, чтобы исключить ошибку при измерении потерь, возникающих на коаксиальных линиях/в самом держателе образца. Такой способ называется «методом щелевой линии». Если не указано иначе, метод щелевой линии использовался в настоящем документе для расчетов e', e'' и значения Q в заданном диапазоне частот 26-28 МГц (с разрешением 31 точка), причем значения e' и eʺ регистрировались в точке 27 МГц.
Таблица 1a
| Материал | Функция | e' | eʺ | Тангенс угла диэлектрических потерь | Значение Q |
| Гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol L250), LOD=4,1% | активатор | 2,0937 | 0,1574 | 0,0752 | 13 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel EF), LOD=2,3% | активатор | 1,7225 | 0,0972 | 0,0564 | 18 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel ELF), LOD=1,6% | активатор | 1,6404 | 0,0769 | 0,0469 | 21 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel LF), LOD=1,8% | активатор | 1,5964 | 0,0723 | 0,0453 | 22 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (Klucel JF), LOD=1,8% | активатор | 1,6248 | 0,0739 | 0,0455 | 22 |
| Гидроксипропилцеллюлоза (SSL-SFP) | активатор | 1,4174 | 0,0520 | 0,0367 | 27 |
| Сахароза (гранулированный столовый сахар) | субстрат | 1,9314 | 0,0096 | 0,0050 | 201 |
| Ацетаминофен с покрытием этилцеллюлозы* | субстрат | 1,8625 | 0,0050 | 0,0027 | 373 |
| Мальтит (SweetPearl DC300) | субстрат | 1,6214 | 0,0035 | 0,0022 | 463 |
*Примечание. Частица для маскирования вкуса имеет покрытие, но такое покрытие не содержит активатора (т. е. значение Q этилцеллюлозы по результатам измерения составило 98).
Агент для стабилизации поверхности
[0014] Критически важным компонентом первого порошкового слоя является агент для стабилизации поверхности. При приложении нагревания агент для стабилизации поверхности плавится или размягчается и связывает другие компоненты друг с другом с образованием однородного слоя. Однородный слой улучшает структурную прочность дозированной формы, делая ее менее хрупкой и более устойчивой к скалыванию.
[0015] Основные критерии свойств материала при выборе агента для стабилизации поверхности включают в себя, например, (i) температуру плавления, (ii) температуру стеклования, (iii) значение Q, (iv) диспергируемость в воде и/или (v) растворимость в воде. Выбор агента для стабилизации поверхности основан на рассмотрении каждого свойства материала. При выборе ни одно свойство не является определяющим, вместо этого при определении приемлемого агента для стабилизации поверхности оценивается комбинация (i)- (v).
[0016] В одном варианте осуществления температура плавления агента для стабилизации поверхности составляет от около 40°C до около 200°C.
[0017] В одном варианте осуществления температура стеклования (Tg) агента для стабилизации поверхности составляет менее 150°C. В другом варианте осуществления Tg первого порошкового слоя по меньшей мере на 5% ниже Tg второго порошкового слоя.
[0018] Желательно, чтобы значение Q агента для стабилизации поверхности было больше, чем около 65. Применение энергии радиочастотного излучения оказывает небольшое или незначительное влияние на материалы со значением Q более 65. В одном варианте осуществления значение Q агента для стабилизации поверхности составляет от около 65 до около 2200. Следует отметить, что в вариантах осуществления, в которых агент для стабилизации поверхности выполнен из более чем одного компонента, диэлектрическое свойство, например значение Q, агентов для стабилизации поверхности будет определено путем измерения диэлектрического свойства смеси компонентов.
[0019] В одном варианте осуществления агент для стабилизации поверхности и/или первый порошковый слой, и/или третий порошковый слой являются водорастворимыми. В данных вариантах осуществления растворимость в воде может быть описана как функция параметра растворимости Хильдебранда/Хансена (МПа 1/2=δ), который описан как численный показатель степени взаимодействия материалов, и при этом параметр растворимости в воде составляет около 48 МПа 1/2. В одном варианте осуществления параметр растворимости Хильдебранда/Хансена агента для стабилизации поверхности первого порошкового слоя и/или первого порошкового слоя и/или третьего порошкового слоя составляет от около 19 до около 48 МПа 1/2.
[0020] В другом варианте осуществления первый порошковый слой и/или третий порошковый слой являются диспергируемыми в воде. В этом варианте осуществления первый порошковый слой и/или третий порошковый слой являются диспергируемыми в воде, так как при контакте с водной средой они распадаются, но материалы необязательно растворяются в растворе. Желательно, чтобы скорость дисперсии первого порошкового слоя и/или третьего порошкового слоя в воде была не менее чем на 5 секунд больше, чем для второго порошкового слоя. Предпочтительно не менее чем на 3 секунды больше, чем для второго порошкового слоя.
[0021] В одном варианте осуществления агент для стабилизации поверхности представляет собой полимер или восковой материал.
[0022] Не имеющие ограничительного характера примеры агентов для стабилизации поверхности и их свойств материала представлены в таблице 1b.
Таблица 1b
Материалы и свойства материалов агента для стабилизации поверхности
| Материал | МПа 1/2 (параметр растворимости) | Потеря при высушивании при 105°C | Активность воды | e' | eʺ | Значение Q |
| Привитой сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоля (Soluplus®) | 19,4 | 2,088 | 0,2761 | 2,040 | 0,0314 | 65 |
| Полиэтиленгликоль 3350 (Carbowax®) | 22 | Н/П | - | 1,9532 | 0,0196 | 100 |
| Микронизированный кросповидон (Kollidon® CLM) | 9,201 | 0,3579 | 1,337 | 0,012 | 112 | |
| Сополимер винилпирролидона с винилацетатом (Kollidon®VA64) | 21,2 | 4,937 | 0,3905 | 1,462 | 0,011 | 137 |
| Сополимер винилпирролидона с винилацетатом (Kollidon VA64®, тонкодисперсный) | 21,2 | 4,937 | 0,3905 | 1,2695 | 0,0053 | 240 |
| Коповидон (Plasdone® S-630) | 19,01 | 3,748 | 0,284 | 1,477 | 0,010 | 154 |
| Ксилит (Xylitab®100) | 36,86 | 0,035 | 0,453 | 1,751 | 0,010 | 177 |
| Карбомер (Carbopol® 934) | 33 | 4,786 | 0,3859 | 1,256 | 0,003 | 419 |
| Precirol ATO 5 | - | Н/П | 0,1794 | 1,4721 | 0,0027 | 545 |
| Полиэтиленоксид (Polyox®WSR) | 19 | 0,131 | 0,4724 | 1,780 | 0,005 | 396 |
| Трегалоза | Оценочно > 30, растворима в воде | 0,137 | 0,1935 | 1,5185 | 0,0007 | 2169 |
Carbowax® и Polyox® - производства Dow Corporation
Kollidon® и Soluplus® - производства BASF Corporation
Plasdone® - производства Ashland Corporation
Xylitab® - производства Dupont Corporation
Carbopol® - производства Lubrizol Corporation
Precirol® - производства Gattefosse Corporation
MПa 1/2: Параметр растворимости Хильдебранда/Хансена в качестве показателя растворимости в воде
[0023] В одном варианте осуществления агент для стабилизации поверхности представляет собой сополимер винилпирролидона с винилацетатом. В другом варианте осуществления агент для стабилизации поверхности представляет собой Precirol® ATO, который состоит из моно-, ди- и триглицеридов пальмитиновой и стеариновой кислоты.
Первый и третий порошковые слои
[0024] В одном варианте осуществления агент для стабилизации поверхности составляет по меньшей мере около 50% масс. покрытия (весовое процентное содержание первого порошкового слоя и необязательно третьего порошкового слоя). В одном варианте осуществления по меньшей мере около 70% масс. покрытия. В другом варианте осуществления первый порошковый слой содержит до 20% масс., например до 30% масс. первого порошкового слоя, материала со значением Q более 75. В версии данного варианта осуществления этот материал может представлять собой пластификатор, сахарный спирт, красящее вещество, подсластитель, средство для повышения текучести, ароматизатор или их смеси.
[0025] В одном варианте осуществления дозированная форма имеет третий порошковый слой, который включает в себя второй агент для стабилизации поверхности (который может быть таким же или отличным от агента для стабилизации поверхности первого слоя). В одном варианте осуществления третий порошковый слой выполнен из компонентов, аналогичных первому порошковому слою, и имеет свойства, аналогичные первому порошковому слою. Второй порошковый слой расположен между первым порошковым слоем и третьим порошковым слоем.
[0026] В одном варианте осуществления порошок, из которого изготовлен первый слой частиц и, если присутствует, третий порошковый слой, имеет средний размер частиц от 38 до 150 мкм, например от 88 до 105 мкм, например от около 45 до 75 мкм.
[0027] Первый порошковый слой и третий порошковый слой могут быть одного цвета или разного цвета.
[0028] В одном варианте осуществления буквы, числа, знаки и их комбинации, представленные в настоящем документе, наносятся, гравируются или подвергаются лазерной абляции на или в термообработанном первом порошковом слое. В другом варианте осуществления буквы, числа, знаки и их комбинации наносятся, гравируются или подвергаются лазерной абляции на или в термообработанном третьем порошковом слое.
[0029] Первый слой (и необязательно третий слой) формирует участок покрытия дозированной формы. В одном варианте осуществления это покрытие составляет по меньшей мере около 0,1% масс. дозированной формы. В одном варианте осуществления покрытие присутствует в количестве от около 0,2% до около 10% масс. дозированной формы. В другом варианте осуществления покрытие присутствует в количестве от около 0,5% до около 4% масс. дозированной формы. В еще одном варианте осуществления от около 0,25% до около 2% масс. дозированной формы.
[0030] После приложения нагревания в одном варианте осуществления первый и/или третий порошковые слои имеют толщину от около 2 мкм до около 100 мкм. В одном варианте осуществления толщина первого и/или порошкового слоя после приложения нагревания составляет от около 10 мкм до около 50 мкм.
[0031] Участок покрытия может также включать в себя пластификатор. В одном варианте осуществления включено от около 1% до около 40% пластификатора. В другом варианте осуществления пластификатор присутствует в количестве от около 5% до приблизительно 20% масс. покрытия.
[0032] Кроме того, в одном варианте осуществления Tg пластификатора в сочетании с агентом для стабилизации поверхности составляет менее 150°C.
[0033] Приемлемые пластификаторы, представленные в настоящем документе, включают в себя, без ограничений, пропиленгликоль, триэтилцитрат полиэтиленгликоля, глицерин, триацетин, трибутилцитрат, полоксамер и их смеси. Приемлемые полоксамеры для применения в качестве пластификаторов также включают в себя Poloxamer 188 и Poloxamer 407. В определенных вариантах осуществления материалы могут добавляться для улучшения текучести или заполнения промежутков в поверхности второго порошкового слоя как часть смеси первого порошкового слоя. Эти материалы могут включать в себя кремний, коллоидный диоксид кремния, сахара, сахарные спирты, такие как сорбит, маннит или мальтит, или крахмалы, такие как кукурузный крахмал, дериватизированный крахмал или гороховый крахмал, поливиниловый спирт, сополимеры поливинилового спирта с полиэтиленгликолем, карнаубский воск, канделильский воск, микрокристаллический воск, триглицерид средней цепи, пальмитостеарат глицерина и бегенат глицерина. Эти материалы могут добавляться в количестве до 20% масс. первого порошкового и/или третьего порошкового слоев.
[0034] Кроме того, в композиции настоящего изобретения можно применять любые красители, приемлемые для применения в пищевых или фармацевтических продуктах. Типичные красители включают в себя, например, азокрасители, хинофталоновые красители, трифенилметановые красители, ксантеновые красители, индигоидные красители, оксиды железа, гидроксиды железа, диоксид титана, природные красители и их смеси. Более конкретно, приемлемые красители включают в себя, без ограничений, синий патентованный V, кислотный бриллиантовый зеленый BS, красный 2G, азорубин, пунцовый 4R, амарант, D&C красный 33, D&C красный 22, D&C красный 26, D&C красный 28, D&C желтый 10, FD&C желтый 5, FD&C желтый 6, FD&C красный 3, FD&C красный 40, FD&C синий 1, FD&C синий 2, FD&C зеленый 3, бриллиантовый черный BN, углеродную сажу, оксид железа черный, оксид железа красный, оксид железа желтый, диоксид титана, рибофлавин, каротины, антоцианины, куркуму, экстракт кошенили, хлорофиллин, кантаксантин, карамель, бетанин и их смеси.
[0035] Аналогичным образом в первый, второй или третий порошковый слои дозированной формы может быть включен ароматизатор. Количество вкусовой добавки будет зависеть от желаемых вкусовых характеристик. Кроме того, в первый и третий слои можно добавлять подсластитель. Приемлемые подсластители могут включать в себя подсластители высокой интенсивности, включая в себя, без ограничений, сукралозу, аспартам, стевию или ацесульфам K. В одном варианте осуществления % масс. подсластителя в первом и третьем слоях по меньшей мере на 5% выше % масс. подсластителя во втором слое.
Второй порошковый слой
[0036] Настоящее изобретение относится ко второму порошковому слою, содержащему по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент. Активатор обеспечивает контролируемый нагрев второго порошкового слоя для получения дозированной формы путем спекания. В одном варианте осуществления второй порошковый слой содержит частицы, которые включают в себя субстрат, и по меньшей мере один активатор. Предпочтительно субстрат имеет значение Q более 100, а активатор имеет значение Q менее 75.
[0037] В одном варианте осуществления частицы во втором порошковом слое представляют собой частицы с поглощающим покрытием, содержащим субстрат, который по меньшей мере частично покрыт поглощающим покрытием, содержащим по меньшей мере один активатор. Примеры получения таких частиц и/или изготовления таких дозированных форм, содержащих такие частицы, описаны в патентах США №. 8871263, 9610224, 8807979, 8343533, 8784781, 8858210, 9233491, 9445971, 9511028 и 9789066 и в заявках на патенты США № 20130295174, 20110070286, 20110318411 и 20110319492.
[0038] Способы получения таких частиц с поглощающим покрытием включают, без ограничений, распыление покрытия сверху, гранулирование с распылением сверху, наслаивание по методу Вюрстера, ротационное наслаивание, гранулирование с высоким уровнем сдвига, распылительную сушку, распылительное отверждение, экструзию горячего расплава, микроинкапсулирование, покрытие с центробежным диском и экструзию/сферонизацию. В одном варианте осуществления материал покрытия растворяют в растворе и напыляют на субстрат. В другом варианте осуществления покрытие смешивают с субстратом, и к смеси добавляют воду с последующим использованием таких способов, как, например, гранулирование с высоким уровнем сдвига или распылительная сушка. В одном варианте осуществления раствор покрытия представляет собой водный раствор, необязательно содержащий другие растворители.
[0039] В одном варианте осуществления активатор представляет собой целлюлозный полимер. Приемлемые целлюлозные полимеры включают в себя, без ограничений, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гипромеллозу и их смеси. Другие приемлемые активаторы включают в себя полисахариды и белки, например крахмалы, модифицированные крахмалы, гелеобразующие крахмалы и гидроколлоиды; включая, без ограничений, гуаровую камедь, каррагинан, мальтодекстрин, инулин и поливинилпирролидон. Другие приемлемые активаторы включают в себя акриловые полимеры, такие как, без ограничений: метакрилаты, например полиметилметакрилаты; поливиниловые производные, например поливиниловые спирты и поливинилацетаты; а также поликапролактоны. В другом варианте осуществления активатор представляет собой гидрогенизированный гидролизат крахмала. В одном варианте осуществления средневесовая молекулярная масса активатора составляет менее 360 000 Дальтон, например менее 180 000 Дальтон.
[0040] В одном варианте осуществления субстрат (например, в форме частицы) состоит из материалов, выбранных из крахмалов, сахаров, сахароспиртов, дикальцийфосфата и микрокристаллической целлюлозы. Приемлемые сахара включают в себя, без ограничений, сахарозу, маннозу, мальтозу, лактозу, фруктозу, декстрозу и моногидрат декстрозы. Приемлемые сахароспирты включают в себя, без ограничений, эритрит, сорбит, ксилит, маннит и мальтит. В одном варианте осуществления субстрат содержит фармацевтически активный агент. В другом варианте осуществления на субстрат наносят первое покрытие перед добавлением поглощающего покрытия.
[0041] В одном варианте осуществления средний размер частиц с поглощающим покрытием составляет от около 50 до около 500 мкм, например от около 50 до около 400 мкм, например от около 50 до около 300 мкм.
[0042] Частица с поглощающим покрытием имеет по меньшей мере частичное покрытие. По меньшей мере частичное покрытие подразумевает, что по меньшей мере 25% общей площади поверхности занято покрытием, например по меньшей мере 50%, например по меньшей мере 75%, например 100%. В одном варианте осуществления количество активатора (-ов) в частицах с поглощающим покрытием составляет по меньшей мере около 0,25% масс. частиц с поглощающим покрытием, например по меньшей мере около 0,4% масс. В одном варианте осуществления количество активатора (-ов) в частицах с поглощающим покрытием составляет от около 0,1% до около 20% масс. частиц с поглощающим покрытием, например от около 0,1% до около 10% масс. частиц с поглощающим покрытием, например от около 0,1% до около 2% масс. частиц с поглощающим покрытием.
[0043] В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием содержит воду. В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием содержит по меньшей мере 0,1% масс. воды, например по меньшей мере 0,3% масс. воды, например по меньшей мере 0,5% масс. воды, при измерении по результатам потерь при сушке при 105 °C до постоянной массы частиц с поглощающим покрытием. В одном варианте осуществления частица с поглощающим покрытием сохраняет воду по результатам измерения потерь при сушке до спекания, например с содержанием влаги по меньшей мере 0,1% масс., например от около 0,1 до около 3%, например от около 0,5 до около 2% масс.
[0044] В одном варианте осуществления покрытие содержит более одного активатора, например два активатора. В одном варианте осуществления покрытие содержит два полимера. В одном варианте осуществления покрытие содержит пластификатор. Приемлемые пластификаторы включают в себя, без ограничений: полиэтиленгликоль; пропиленгликоль; глицерин; сорбит; триэтилцитрат; трибутилцитрат; дибутилсебацинат; растительные масла, такие как касторовое, рапсовое, оливковое и кунжутное масла; поверхностно-активные вещества, такие как полисорбаты, лаурилсульфаты натрия, диоктилсульфосукцинаты натрия; моноацетат глицерина; диацетат глицерина; триацетат глицерина; природные камеди, триацетин; ацетилтрибутилцитрат; диэтилоксалат, диэтилмалеат; диэтилфумарат, диэтилмалонат; диоктилфталат; дибутилсукцинат; трибутират глицерина; гидрогенизированное касторовое масло; жирные кислоты; замещенные триглицериды и глицериды.
[0045] В одном варианте осуществления величина e' частиц с поглощающим покрытием (до смешивания) при измерении при 27 МГц составляет по меньшей мере 1,4, например по меньшей мере 1,6, например по меньшей мере 1,7. В одном варианте осуществления величина eʺ частиц с поглощающим покрытием (до смешивания) при измерении при 27 МГц составляет по меньшей мере 0,009, например по меньшей мере 0,015, например по меньшей мере 0,0300.
[0046] Другой метод измерения значения Q предполагает использование анализатора импеданса Agilent 4294A с применением диэлектрического держателя образца специальной конструкции. Порошком заполняют пустую кювету, осторожно и равномерно насыпая порошок. Излишек порошка выравнивают, чтобы получить плоскую и ровную верхнюю поверхность. Первое измерение проводят с использованием тонкой крышки (1 мм) на поверхности порошка/кюветы. При последующих измерениях крышку снимают и заменяют следующей более толстой крышкой. При каждой замене крышки толщина крышки увеличивается на 1 мм, и при этом происходит дальнейшее уплотнение порошка. После окончательного уплотнения порошка крышка не будет выравниваться на кювете, и измерения прекращают. Затем полностью уплотненный порошок взвешивают вместе с кюветой (без крышки). После этого порошок удаляют из кюветы и тщательно очищают кювету, чтобы исключить перекрестное загрязнение, и проводят повторное взвешивание без порошка, чтобы получить контрольный вес до и после измерений каждого очередного порошка. Это позволяет проводить измерения при различной плотности порошков, и такие измерения могут проводиться при различных температурах, влажности и в разные дни. Такой способ называется «методом параллельных пластин».
[0047] Было обнаружено, что покрытие субстрата, содержащее один или более пассиваторов, с помощью покрытия, содержащего один или более активаторов, приводившее к образованию частиц, оказалось неожиданно эффективным для процесса спекания с образованием весьма стойких дозированных форм с быстрым распадением. Без стремления к ограничению теорией, можно отметить, что синергетический эффект, возникающий в результате предварительного связывания активатора (-ов) с пассиватором (субстратом), обеспечивает более высокую эффективность связывания в процессе спекания, которая выходит за рамки простых аддитивных эффектов.
[0048] В одном варианте осуществления значение Q субстрата составляет больше 100, например больше 150, например больше 200, например больше 400. В одном варианте осуществления значение Q активатора составляет меньше 75, например меньше 50, например меньше 30. В одном варианте осуществления значение Q частицы с поглощающим покрытием составляет больше 50, например больше 150, например больше 200. В одном варианте осуществления значение Q порошковой смеси составляет больше 50, например больше 150, например больше 200.
Фармацевтически активный ингредиент
[0049] Порошковая смесь/дозированная форма настоящего изобретения включает в себя по меньшей мере один фармацевтически активный агент, содержащий частицы. Под «фармацевтически активным агентом» подразумевают агент (например, соединение), который разрешен или одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США, Европейским агентством по лекарственным средствам или любым из их правопреемников в качестве средства для перорального лечения патологического состояния или заболевания. Приемлемые фармацевтически активные агенты включают в себя, без ограничений, анальгетики, противовоспалительные средства, жаропонижающие и антигистаминные препараты, антибиотики (например, антибактериальные, противовирусные и противогрибковые средства), антидепрессанты, противодиабетические агенты, спазмолитические средства, средства для подавления аппетита, бронходилататоры, сердечнососудистые лекарственные средства (например, статины), средства для лечения центральной нервной системы, противокашлевые и противозастойные препараты, диуретики, отхаркивающие средства, средства для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, анестетики, муколитические препараты, мышечные релаксанты, средства для лечения остеопороза, стимуляторы, никотинсодержащие препараты и седативные средства.
[0050] Примеры приемлемых агентов, применяемых для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, включают в себя, без ограничений, антациды, такие как алюминийсодержащие фармацевтически активные агенты (например, карбонат алюминия, гидроксид алюминия, карбонат дигидроксиалюминия натрия и фосфат алюминия), бикарбонатсодержащие фармацевтически активные агенты, висмутсодержащие фармацевтически активные агенты (например, алюминат висмута, карбонат висмута, субкарбонат висмута, субгаллат висмута и субнитрат висмута), кальцийсодержащие фармацевтически активные агенты (например, карбонат кальция), глицин, магнийсодержащие фармацевтически активные агенты (например, магалдрат, алюмосиликаты магния, карбонат магния, глицинат магния, гидроксид магния, оксид магния и трисиликат магния), фосфатсодержащие фармацевтически активные агенты (например, фосфат алюминия или фосфат кальция), калийсодержащие фармацевтически активные агенты (например, бикарбонат калия), натрийсодержащие фармацевтически активные агенты (например, бикарбонат натрия) и силикаты; слабительные препараты, такие как размягчающие стул слабительные средства (например, докузат) и слабительные стимулирующего действия (например, бисакодил); антагонисты H2-рецепторов, такие как фамотидин, ранитидин, циметадин и низатидин; ингибиторы протонового насоса, такие как омепразол, декстансопразол, эзомепразол, пантопразол, рабепразол и лансопразол; желудочно-кишечные цитопротекторы, такие как сукрафлат и мизопростол; желудочно-кишечные прокинетики, такие как прукалоприд; антибиотики, активные в отношении H. pylori, такие как кларитромицин, амоксициллин, тетрациклин и метронидазол; противодиарейные средства, такие как субсалицилат висмута, каолин, дифеноксилат и лоперамид; гликопирролат; анальгетики, такие как мезаламин; противорвотные средства, такие как ондансетрон, циклизин, дифенгидрамин, дименгидринат, меклизин, прометазин и гидроксизин; пробиотические бактерии, включающие, без ограничений, молочнокислые бактерии; лактазу, рацекадотрил; и ветрогонные препараты, такие как полидиметилсилоксаны (например, диметикон и симетикон, включая описанные в патентах США № 4,906,478, 5,275,822 и 6,103,260); их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства (например, сложные эфиры).
[0051] Примеры приемлемых анальгетиков, противовоспалительных и жаропонижающих агентов включают, без ограничений, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), такие как производные пропионовой кислоты (например, ибупрофен, напроксен, кетопрофен, флурбипрофен, фенбуфен, фенопрофен, индопрофен, кетопрофен, флупрофен, пирпрофен, карпрофен, оксапрозин, пранопрофен и супрофен), и ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ), такие как целекоксиб; ацетаминофен; ацетилсалициловую кислоту; производные уксусной кислоты, такие как индометацин, диклофенак, сулиндак и толметин; производные фенаминовой кислоты, такие как мефенаминовая кислота, меклофенаминовая кислота и флуфенаминовая кислота; производные дифенилкарбоновой кислоты, такие как дифлунизал и флуфенизал; и оксикамы, такие как пироксикам, судоксикам, изоксикам и мелоксикам; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0052] Примеры антигистаминных и противозастойных средств включают в себя, без ограничений, бромфенирамин, хлорциклизин, дексбромфенирамин, бромгексан, фениндамин, фенирамин, пириламин, тонзиламин, приполидин, эфедрин, фенилэфрин, псевдоэфедрин, фенилпропаноламин, хлорфенирамин, декстрометорфан, дифенгидрамин, доксиламин, астемизол, терфенадин, фексофенадин, нафазолин, оксиметазолин, монтелукаст, пропилгекседрин, трипролидин, клемастин, акривастин, прометазин, оксомемазин, меквитазин, буклизин, бромгексин, кетотифен, терфенадин, эбастин, оксатомид, ксилометазолин, лоратадин, дезлоратидин и цетиризин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и сложные эфиры.
[0053] Примеры противокашлевых и отхаркивающих агентов включают, без ограничений, дифенгидрамин, декстрометорфан, носкапин, клофедианол, ментол, бензонатат, этилморфон, кодеин, ацетилцистеин, карбоцистеин, амброксол, алкалоиды красавки обыкновенной, собренол, гваякол и гвайфенезин; их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0054] Примеры мышечных релаксантов включают в себя, без ограничений, циклобензаприн, хлорзоксазон, метаксалон, орфенадрин и метокарбамол, их изомеры и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0055] Примеры стимуляторов включают в себя, без ограничений, кофеин.
[0056] Примеры седативных средств включают в себя, без ограничений, снотворные средства, такие как антигистаминные препараты (например, дифенгидрамин), эсзопиклон и золпидем, и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0057] Примеры средств для подавления аппетита включают в себя, без ограничений, фенилпропаноламин, фентермин и диэтилкатинон, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0058] Примеры анестезирующих средств (например, для лечения боли в горле) включают в себя, без ограничений, диклонин, бензокаин и пектин, а также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0059] Примеры приемлемых статинов включают в себя, без ограничений, аторвастин, розувастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин и их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
[0060] В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент, входящий в состав дозированной формы, выбирают из фенилэфрина, декстрометорфана, псевдоэфедрина, ацетаминофена, цетиризина, аспирина, никотина, ранитидина, ибупрофена, кетопрофена, лоперамида, фамотидина, карбоната кальция, симетикона, хлорфенирамина, метокарбомала, хлорфедианола, аскорбиновой кислоты, пектина, диклонина, бензокаина и ментола, а также их фармацевтически приемлемых солей и пролекарств.
[0061] Как описано выше, фармацевтически активные агенты, составляющие предмет настоящего изобретения, могут также присутствовать в форме фармацевтически приемлемых солей, таких как кислотные/анионные или основные/катионные соли. Фармацевтически приемлемые кислотные/анионные соли включают без ограничений ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, битартрат, бромид, эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, эдисилат, эстолат, эзилат, фумарат, глицептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат и триэтиодид. Фармацевтически приемлемые основные/катионные соли включают без ограничений соли алюминия, бензатина, кальция, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина, этилендиамина, лития, магния, меглюмина, калия, прокаина, натрия и цинка.
[0062] Как описано выше, фармацевтически активные агенты настоящего изобретения также могут присутствовать в форме пролекарств фармацевтически активных агентов. В целом такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные фармацевтически активного агента, которые легко преобразуются in vivo в необходимый фармацевтически активный агент. Стандартные процедуры отбора и получения приемлемых производных пролекарств описаны, например, в Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. Помимо солей настоящее изобретение предусматривает использование сложных эфиров, амидов и других защищенных или производных форм описанных соединений.
[0063] Если фармацевтически активные агенты в соответствии с настоящим изобретением имеют по меньшей мере один хиральный центр, следовательно, они могут существовать в виде энантиомеров. Если фармацевтически активные агенты обладают двумя и более хиральными центрами, они могут дополнительно существовать в виде диастереомеров. Следует понимать, что все такие изомеры и их смеси входят в объем настоящего изобретения. Более того, подразумевается, что некоторые кристаллические формы фармацевтически активных агентов могут существовать в виде полиморфов, которые включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые фармацевтически активные агенты могут приводить к образованию сольватов с водой (например, гидратов) или обычными органическими растворителями, и подразумевается, что такие сольваты также входят в объем настоящего изобретения.
[0064] В одном варианте осуществления изобретения фармацевтически активный агент или агенты присутствуют в дозированной форме в терапевтически эффективном количестве, что представляет собой количество, которое вызывает желаемый терапевтический эффект при пероральном применении и может быть легко определено специалистом. Как известно в данной области, при определении таких количеств необходимо принимать во внимание конкретный вводимый фармацевтически активный агент, его характеристики биодоступности, режим дозирования, возраст и вес пациента, а также другие факторы.
[0065] Фармацевтически активный агент может присутствовать в различных формах. Например, фармацевтически активный агент может быть диспергирован на молекулярном уровне, например быть расплавленным внутри дозированной формы, или может быть в форме частиц, которые, в свою очередь, могут быть покрыты или не покрыты оболочкой. Если фармацевтически активный агент присутствует в форме частиц (с покрытием или без него), то средний размер частиц, как правило, составляет от около 1 до около 500 мкм. В одном варианте осуществления такие частицы представляют собой кристаллы со средним размером частиц от около 1 до около 300 мкм.
[0066] Перед нанесением маскирующего вкус покрытия фармацевтически активный агент может быть представлен в полностью кристаллической или гранулированной форме. Методики гранулирования могут использоваться с целью улучшения характеристик сыпучести или размера частиц фармацевтически активных агентов для превращения их в более приемлемое состояние для последующего нанесения покрытия. Приемлемые связующие вещества для выполнения гранулирования включают в себя, без ограничений, крахмал, поливинилпирролидон, полиметакрилаты, гидроксипропилметилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Частицы, содержащие фармацевтически активное (-ые) агент (-ы), могут быть изготовлены при помощи совместного гранулирования фармацевтически активного (-ых) агента (-ов) с применимыми частицами субстрата посредством любого из способов гранулирования, известных в данной области. Примеры такого способа гранулирования включают, без ограничений, влажное гранулирование с большим сдвиговым усилием и гранулирование в псевдоожиженном слое, такое как ротационное гранулирование в псевдоожиженном слое.
[0067] Если фармацевтически активный агент имеет неприятный вкус, то на него можно нанести маскирующее вкус покрытие, известное в данной области. Примеры приемлемых маскирующих вкус покрытий описаны в патенте США № 4,851,226, в патенте США № 5,075,114 и патенте США № 5,489,436. Также можно использовать доступные в продаже фармацевтически активные агенты для маскирования вкуса. Например, в настоящем изобретении можно использовать частицы ацетаминофена, инкапсулированные с помощью этилцеллюлозы или других полимеров способом коацервации. Инкапсулированный коацервацией ацетаминофен можно приобрести у Eurand America, Inc. (г. Вандалия, штат Огайо, США).
[0068] В одном варианте осуществления дозированная форма содержит частицы с покрытием, обеспечивающие модифицированное высвобождение (например, частицы, содержащие по меньшей мере один фармацевтически активный агент, который придают такому агенту свойства модифицированного высвобождения). В настоящем документе термин «модифицированное высвобождение» применяется по отношению к измененному высвобождению или растворению активного агента в среде растворения, такой как жидкость желудочно-кишечного тракта. Типы модифицированного высвобождения включают в себя, без ограничений, замедленное или отсроченное высвобождение. В целом дозированные формы с модифицированным высвобождением создаются с тем, чтобы сделать активный (-е) агент (-ы) доступными в течение продолжительного периода времени после их приема, что таким образом позволяет снижать частоту введения доз в сравнении с введением доз того же самого активного (-ых) агента (-ов) в традиционной дозированной форме Дозированные формы с модифицированным высвобождением также обеспечивают использование комбинаций активных агентов, в которых продолжительность действия одного фармацевтически активного агента может отличаться от продолжительности действия другого фармацевтически активного агента. В одном варианте осуществления дозированная форма содержит один фармацевтически активный агент, который высвобождается немедленно, а также дополнительный активный агент или вторую часть того же самого активного агента, но с модифицированным высвобождением.
[0069] Примеры разбухающих, размываемых гидрофильных материалов для применения в качестве модифицирующего высвобождение эксципиента для использования в модифицирующем высвобождение покрытии включают в себя водонабухающие производные целлюлозы, полиалкиленгликоли, термопластичные полиалкиленоксиды, акриловые полимеры, гидроколлоиды, глины и гелеобразующие крахмалы. Примеры водонабухающих производных целлюлозы включают в себя натрий-карбоксиметилцеллюлозу, поперечносшитую гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ), гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидроксиизопропилцеллюлозу, гидроксибутилцеллюлозу, гидроксифенилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ), гидроксипентилцеллюлозу, гидроксипропилэтилцеллюлозу, гидроксипропилбутилцеллюлозу и гидроксипропилэтилцеллюлозу. Примеры полиалкиленгликолей включают в себя полиэтиленгликоль. Примеры приемлемых термопластичных полиалкиленоксидов включают в себя полиэтиленоксид. Примеры акриловых полимеров включают в себя сополимер калия и метакрилатдивинилбензола, полиметилметакрилат, а также гомополимеры поперечносшитой акриловой кислоты c высокой молекулярной массой и ее сополимеры.
[0070] Приемлемые pH-зависимые полимеры для использования в качестве модифицирующих высвобождение эксципиентов для применения в модифицирующем высвобождение покрытии включают в себя кишечнорастворимые производные целлюлозы, такие как фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетат-сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы и ацетат-фталат целлюлозы; натуральные смолы, такие как шеллак и зеин; кишечнорастворимые ацетат-производные, такие как поливинилацетат-фталат, ацетат-фталат целлюлозы и ацетат ацетальдегиддиметилцеллюлозы; и кишечнорастворимые акрилат-производные, например полимеры на основе полиметакрилата, такие как поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:2 (от Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT S) и поли(метакриловая кислота, метилметакрилат) 1:1 (от Rohm Pharma GmbH под торговой маркой EUDRAGIT L).
[0071] В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент покрывают комбинацией нерастворимого в воде пленкообразующего полимера (такого как, без ограничений, ацетат целлюлозы или этилцеллюлоза) и растворимого в воде полимера (такого как, без ограничений, повидон, полиметакриловые сополимеры, доступные в продаже под торговым названием Eudragit E-100 от Rohm America, и гидроксипропилцеллюлоза). В данном варианте осуществления соотношение нерастворимого в воде пленкообразующего полимера и растворимого в воде полимера составляет от около 50 до около 95 процентов от количества нерастворимого в воде полимера и от около 5 до около 50 процентов от растворимого в воде полимера, причем весовое процентное содержание покрытия по массе частицы с покрытием для маскирования вкуса составляет от около 5 процентов до около 40 процентов.
[0072] В одном варианте осуществления один или более фармацевтически активных агентов или часть фармацевтически активного агента могут быть связаны с ионообменной смолой для маскирования вкуса фармацевтически активного агента или доставки активного агента путем модифицированного высвобождения.
[0073] В одном варианте осуществления фармацевтически активный агент способен растворяться при приведении в контакт с текучей средой, такой как вода, желудочная кислота, кишечная текучая среда или т.п. В одном варианте осуществления растворение дозированной формы, содержащей фармацевтически активный агент, соответствует спецификациям Фармакопеи США (USP) для немедленного высвобождения. Например, для таблеток ацетаминофена в USP 24 установлено, что в фосфатном буферном растворе с pH 5,8 с использованием устройства 2 USP (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ацетаминофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 30 минут после введения, а для таблеток ибупрофена в USP 24 уточняется, что в фосфатном буферном растворе с pH 7,2 с использованием устройства 2 USP (с лопастями) при 50 об/мин по меньшей мере 80% ибупрофена, содержащегося в таблетке, высвобождается из нее в течение 60 минут после приема. См. USP 24, 2000 Version, 19-20 и 856 (1999). В другом варианте осуществления изобретения характеристики растворимости фармацевтически активного агента модифицированы, например, контролируются, поддерживаются, расширяются, замедляются, пролонгируются, задерживаются и т.п.
[0074] В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) содержится (содержатся) внутри частиц с полимерным покрытием (например, частиц с покрытием для маскирования вкуса и/или с замедленным высвобождением). В одном варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент сначала покрывают маскирующим вкус покрытием, а затем покрывают вторым слоем диэлектрического покрытия. В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) входит (входят) в состав субстрата и/или слоя покрытия частицы с поглощающим покрытием.
[0075] В одном варианте осуществления порошковая смесь/дозированная форма содержит от около 10% до около 40% масс. фармацевтически активного (-ых) агента (-ов), например от 15% до около 35% масс. дозированной формы/порошковой смеси, например от 20% до около 30% масс. дозированной формы/порошковой смеси.
[0076] Как описано выше, в одном варианте осуществления фармацевтически активный агент является или входит в состав субстрата частиц с поглощающим покрытием. В одном варианте осуществления количество таких частиц с покрытием, содержащих фармацевтически активный (-ые) агент (-ы), может присутствовать в концентрации от около 10% до около 95% масс. дозированной формы/порошковой смеси, например от 15% до около 70% масс. дозированной формы/порошковой смеси, например от 20% до около 50% масс. дозированной формы/порошковой смеси.
[0077] В одном варианте осуществления фармацевтически активный (-ые) агент (-ы) содержатся внутри частиц с поглощающим покрытием. В другом варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент сначала покрывают маскирующим вкус покрытием в отсутствие активатора, а затем покрывают вторым слоем, содержащим активатор. В еще одном варианте осуществления фармацевтически активный ингредиент добавляют к слою внешнего покрытия, содержащему активатор.
Формирование заготовки дозированной формы
[0078] Композиция из первого и/или третьего порошковых слоев может быть приготовлена до формирования заготовки дозированной формы. Это может выполняться для включения полимеров, красителей, ароматизаторов, подсластителей и пластификаторов в однородный смешанный материал, который затем, например, можно добавить в полость пресс-формы для формирования заготовки дозированной формы до активации и нагревания. В одном варианте осуществления ее первый порошковый слой (необязательно третий порошковый слой) можно получить путем распылительного высушивания, распылительной кристаллизации, экструзии из расплава, влажной грануляции или сухой грануляции. В некоторых вариантах осуществления эту смесь можно просеять или измельчить для получения приемлемого размера частиц.
[0079] В одном варианте осуществления для достижения необходимых свойств таблетки, распадающейся в полости рта, дозированная форма может быть выполнена высокопористой и/или с низкой плотностью (например, чтобы таблетка могла разрушаться в полости рта). В предпочтительном варианте осуществления желательно применять минимальное уплотнение или не применять его, чтобы добиться распадения таблетки в полости рта.
[0080] В одном варианте осуществления на стадии уплотнения (которая проводится до воздействия энергией радиочастотного излучения) усилие воздействует на полости, содержащие по меньшей мере два порошковых слоя (например, материал), чтобы удалить воздух из пустого пространства между частицами и обеспечить формирование заготовки из материала. В одном варианте осуществления на стадии уплотнения усилие воздействует на полости, содержащие три порошковых слоя. Приложенное усилие составляет менее чем около 450 фунтов на квадратный дюйм (например, менее чем около 300 фунтов на квадратный дюйм, например менее 200 фунтов на квадратный дюйм, например менее 50 фунтов на квадратный дюйм), которое уравновешивается на раме (или механическом ограничителе), что препятствует дальнейшей деформации материала и без энергии РЧ-излучения дозированная форма не образуется. В одном варианте осуществления воздействие энергией осуществляется, когда порошковая смесь находится под указанным усилием без использования механического стопора.
[0081] В одном варианте осуществления стадия уплотнения происходит пошагово при одновременной обработке одного набора дозированных форм, после чего происходит поворот к другой станции прессования. В одном варианте осуществления стадия уплотнения происходит на одной станции прессования, а приложение энергии происходит на отдельной станции прессования. В другом варианте осуществления присутствует третья станция прессования, в которой происходит выталкивание одной дозированной формы или множества дозированных форм, причем нижнее формовочное устройство поднимается через пресс-форму к ее поверхности. В другом варианте осуществления стадия уплотнения выполняется посредством наложения к верхней части верхних формовочных устройств давления воздуха или гидравлического цилиндра. В одном варианте осуществления множество дозированных форм выталкивают одновременно и по отдельности с поверхности станции прессования и удаляют снимающей планкой.
[0082] В другом варианте осуществления заготовка дозированной формы может быть получена при использовании способов и устройств, описанных в публикации заявки на патент США № 20040156902. В частности, для получения заготовки дозированной формы используют ротационный модуль прессования, включающий в себя зону наполнения, зону поставки, зону прессования, зону выталкивания и зону очистки в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм. Затем пресс-формы модуля прессования могут наполняться при помощи вакуума, при этом рядом с каждой пресс-формой или внутри нее установлены фильтры. Зона очистки модуля прессования включает в себя необязательную систему для регенерации порошковой смеси для извлечения избыточной порошковой смеси из фильтров и возвращения ее в пресс-формы.
[0083] В одном варианте осуществления заготовку дозированной формы получают с применением способов и устройств, описанных в опубликованном патенте США № 6,767,200. В частности, для получения заготовки дозированной формы используют ротационный модуль прессования, имеющий зону наполнения, зону прессования и зону выталкивания в одном устройстве с двухрядным расположением пресс-форм, как показано на ФИГ. 6 в настоящем документе. Пресс-формы модуля прессования предпочтительно наполняются при помощи вакуума, при этом рядом с каждой пресс-формой или внутри нее установлены фильтры.
[0084] Заготовка дозированной формы может иметь одну из множества разных форм. Например, заготовка дозированной формы может быть выполнена в виде многогранника, такого как куб, пирамида, призма и т.п., или может иметь геометрию трехмерной фигуры с неплоскими поверхностями, такой как конус, усеченный конус, треугольник, цилиндр, сфера, тор или т.п. В определенных вариантах осуществления заготовка дозированной формы имеет одну или более основных сторон. Например, поверхность заготовки дозированной формы, как правило, имеет противоположные верхнюю и нижнюю стороны, образованные в результате приведения в контакт с верхней и нижней сторонами формовочного устройства (например, пуансонами пресс-формы). В таких вариантах осуществления поверхность заготовки дозированной формы, как правило, дополнительно включает «пояс», размещенный между верхней и нижней сторонами и образованный в результате приведения в контакт со стенками пресс-формы. Заявители обнаружили, что острые края устройства, используемого для изготовления дозированных форм, могут способствовать образованию дуг, и, таким образом, предпочтительными могут являться более закругленные края.
[0085] В одном варианте осуществления используют стадию вибрационного воздействия (например, после введения порошковой смеси, но до стадии нагревания или плавления для удаления воздуха из порошковой смеси). В одном варианте осуществления используется вибрация с частотой от около 1 Гц до около 50 кГц с амплитудой от 1 мкм до 5 мм полного размаха для обеспечения стабилизации сыпучей порошковой смеси в полости плиты пресс-формы («формовочной полости»).
Применение энергии радиочастотного излучения
[0086] Способ включает в себя стадию применения энергии радиочастотного излучения по меньшей мере к двум порошковым слоям в течение периода времени, достаточного для формирования дозированной формы. Без стремления к ограничению конкретной теорией, можно предположить, что предварительное связывание активатора на поверхности пассиватора (субстрата) может создавать более прямой канал для воздействия энергии из-за более высокой проводимости на поверхности. Такой нагрев может представлять собой диэлектрический нагрев (например, с использованием поглощающего полимера, содержащего винильные, сложноэфирные, амидные и/или уретановые функциональные группы) или ионный нагрев. В случае ионного нагрева по мере воздействия поля на смесь на поверхности частиц с поглощающим покрытием удерживаемая вода в порошковой смеси может обеспечивать источник накапливающейся энергии (например, при 27 МГц чистая вода отличается высокой диэлектрической проницаемостью) для поглощающего покрытия. Полимер/активатор с более высоким уровнем поглощения может эффективно использовать энергию, накопленную во влаге, чтобы размягчить и придать текучесть полимерным цепочкам с образованием физических связей за счет переплетения полимерных цепочек. Синергизм, который обеспечивается конфигурацией частиц с поглощающим покрытием, может также придавать достаточную прочность связям, так чтобы материал, в котором не формируется электропроводная дорожка (или содержащий поглощающий материал), можно было добавлять в частицу с поглощающим покрытием, причем материал изобретения служит в качестве наполнителя.
[0087] Радиочастотное нагревание, как правило, относится к нагреванию электромагнитным полем с частотой от около 1 МГц до около 100 МГц. В одном варианте осуществления настоящего изобретения РЧ-излучение имеет частоту в диапазоне от около 1 МГц до около 100 МГц (например, от около 5 МГц до 50 МГц, как например, от около 10 МГц до около 30 МГц). В одном варианте осуществления энергия РЧ-излучения используется для нагревания первого материала. Генераторы энергии РЧ-излучения хорошо известны специалистам в данной области. Примеры приемлемых РЧ-генераторов включают в себя, без ограничений, генераторы свободных колебаний, например модель C10X16G4 COSMOS (Cosmos Electronic Machine Corporation, г. Фармингдейл, штат Нью-Йорк, США) или РЧ-генератор на 50 Ом. В одном варианте осуществления энергию РЧ-излучения сочетают со вторым источником тепла, включая, без ограничений, инфракрасное, индукционное или конвекционное нагревание.
[0088] В варианте осуществления электроды встроены в камеру, в которую помещают порошковую смесь (например, цилиндрическую, с закрепленными стенками или другую камеру). В одном варианте осуществления камера изготовлена из электропроводного металла. В одном варианте осуществления камера имеет части, изготовленные из неэлектропроводного изоляционного материала. В одном варианте осуществления камера имеет неэлектропроводную вставку, причем корпус камеры является электропроводным. В одном варианте осуществления площадь поверхности вставки меньше площади поверхности камеры. Электропроводный материал может состоять из любого электропроводного материала, включая, без ограничений, алюминий, медь, железо, цинк, никель, а также их смеси и сплавы. Неэлектропроводный материал может состоять из неэлектропроводного твердого материала, включая, без ограничений, керамику, полистирол и политетрафторэтилен. В одном варианте осуществления камера может включать в себя по меньшей мере один электрод, введенный в стенки цилиндра или закрепленную стенку. Электрод может быть окружен неэлектропроводным материалом, причем электрод представляет собой единственную электропроводную часть стенки, с которой соприкасается порошковая смесь. В одном варианте осуществления порошковую смесь уплотняют перед применением РЧ-излучения.
[0089] В одном варианте осуществления порошковую смесь помещают в одну камеру, которую помещают в отдельную камеру (например, печь) для применения излучения. В другом варианте осуществления в камеру, содержащую порошковую смесь, встроены дополнительные нагревательные элементы.
[0090] После приложения излучения порошковую смесь можно необязательно охладить (например, охладить активно или пассивно) перед формованием дозированной формы из предварительно заданного количества порошковой смеси, обработанной излучением.
[0091] Примеры устройств, используемых для таких энергетических воздействий, приводятся в публикациях заявок на патенты США № 20110068511 и 20130295211.
Применение нагревания
[0092] Способ включает в себя стадию приложения нагревания к по меньшей мере первому порошковому слою и, при наличии, к третьему порошковому слою, в течение периода времени, достаточного для формирования дозированной формы. В одном варианте осуществления дозированную форму обрабатывают энергией (например, конвекционной или инфракрасной тепловой энергией) для размягчения или расплавления агента для стабилизации поверхности в первом порошковом слое и, при наличии, в третьем порошковом слое на поверхности дозированной формы, а затем охлаждают или дают охладиться для дополнительного сглаживания рельефа, улучшения блеска поверхности дозированной формы, ограничения хрупкости дозированной формы и/или нанесения метки для идентификации. В одном варианте осуществления поверхность дозированной формы облучают инфракрасным излучением, причем большая часть (по меньшей мере 50 процентов, например по меньшей мере 90 процентов, например по меньшей мере 99 процентов) такого инфракрасного излучения приходится на значения длины волн в диапазоне от около 0,5 до около 5 микрометров, например от около 0,8 до около 3,5 микрометров (например, с использованием фильтра с определенной длиной волны). В одном варианте осуществления источник инфракрасного излучения представляет собой кварцевую лампу с параболическим рефлектором (например, для усиления излучения) и фильтром для удаления нежелательных частот. Примеры таких источников излучения тепловой энергии включают устройство SPOT IR 4150 (доступное в продаже от Research, Inc., г. Иден-Прери, штат Миннесота, США). В одном варианте осуществления нагревание применяется ко всем порошковым слоям. Следует отметить, что нагревание может быть применено до или после удаления дозированной формы из формовочной полости (пресс-формы).
[0093] В одном варианте осуществления температура нагрева является на по меньшей мере на 1°C или по меньшей мере 5°C выше температуры плавления и/или выше температуры стеклования агента для стабилизации поверхности или комбинации агента для стабилизации поверхности с пластификатором (-ами). В одном варианте осуществления данную стадию нагревания применяют, пока заготовка дозированной формы зафиксирована в пресс-форме. В другом варианте осуществления заготовку дозированной формы извлекают из полости пресс-формы после стадии обработки энергией радиочастотного излучения, а затем к заготовке дозированной формы применяется стадия нагревания.
Шипучая пара
[0094] В одном варианте осуществления порошковая смесь/дозированная форма дополнительно содержит одну или более шипучих пар. В одном варианте осуществления шипучая пара содержит одно вещество из группы, состоящей из бикарбоната натрия, бикарбоната калия, карбоната кальция, карбоната магния и карбоната натрия, и одно вещество, которое выбирают из группы, состоящей из лимонной кислоты, яблочной кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, фосфорной кислоты и альгиновой кислоты.
[0095] В одном варианте осуществления общее содержание шипучей (-их) пары (пар) в порошковой смеси/дозированной форме составляет от около 2 до около 20% масс., например от около 2 до около 10% масс. от общего веса порошковой смеси/дозированной формы.
Таблетка, распадающаяся в полости рта
[0096] В одном варианте осуществления дозированная форма представляет собой таблетку, выполненную с возможностью распадения в полости рта после ее помещения на язык в течение менее чем около 60 секунд, например менее чем около 45 секунд, например менее чем около 30 секунд, например менее чем около 15 секунд.
[0097] В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу получения таблетки, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ содержит стадии (i) введения первого порошкового слоя, содержащего агент для стабилизации поверхности, и второго порошкового слоя, содержащего активатор, в формовочную полость внутри пресс-формы; (ii) прессование первого порошкового слоя и второго порошкового слоя путем введения по меньшей мере одного формовочного устройства в указанную пресс-форму с достаточным усилием для формирования заготовки таблетки; (iii) применение энергии радиочастотного излучения в течение достаточного периода времени к заготовке таблетки стадии (ii); и (iv) приложение нагревания в течение достаточного периода времени к заготовке таблетки стадии (ii); и (v) удаление таблетки из формовочной полости.
[0098] В одном варианте осуществления стадию приложения энергии радиочастотного излучения и стадию приложения нагревания выполняют одновременно. В другом варианте осуществления стадию приложения энергии радиочастотного излучения выполняют перед стадией приложения нагревания. В еще одном варианте осуществления стадию приложения нагревания выполняют перед стадией приложения энергии радиочастотного излучения.
[0099] Способ получения таблетки необязательно включает в себя стадию охлаждения, на которой таблетку охлаждают в пресс-форме до ее извлечения из пресс-формы.
[00100] В одном варианте осуществления таблетка соответствует критериям, предъявляемым к таблеткам, распадающимся в полости рта (ODT), как определено в проекте руководства Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами, опубликованном в апреле 2007 г. В одном варианте осуществления таблетка соответствует двойному определению таблеток, распадающихся в полости рта, включая следующие критерии: 1) твердая таблетка - это таблетка, которая содержит медицинские вещества и которая быстро, как правило, в течение нескольких секунд, распадается при помещении на язык, а также 2) может рассматриваться как твердая композиция для перорального применения, которая быстро распадается в полости рта, и время ее распадения in vitro составляет около 30 секунд или менее на основе результатов теста на распадение, указанного в Фармакопее США (USP 24 NF 29) для конкретного медицинского вещества или веществ.
[00101] В одном варианте осуществления время распадения в полости рта таблетки, содержащей покрытие, составляет менее 30 секунд, например менее 15 секунд, например менее 10 секунд. В версии данного варианта осуществления время распадения в полости рта первого слоя и, при наличии, третьего порошкового слоя составляет 10% от времени распадения в полости рта второго слоя или в пределах 5 секунд от второго слоя.
Прочность, хрупкость и плотность дозированной формы
[00102] В одном варианте осуществления дозированную форму получают таким образом, что она является относительно мягкой (например, способной распадаться в полости рта или разжевываться). Испытание прочности (прочности на раздавливание) основано на прочности дозированной формы, измеренной в направлении, перпендикулярном поперечному сечению по боковой поверхности, с помощью модифицированного измерителя прочности Pharmatron модели 6d, оснащенного датчиком нагрузки на 50 g (для испытания объекта изобретения требуются меньшие перегрузки). Если не указано иное, испытание проводят на двух уложенных друг на друга дозированных формах, а указанное в отчете значение прочности соответствует 50% от измеренной величины. В одном варианте осуществления прочность дозированной формы составляет менее 1 кгс, например менее 0,5 кгс.
[00103] В одном варианте осуществления плотность дозированной формы составляет по меньшей мере около 0,6 г/см3. В одном варианте осуществления плотность дозированной формы составляет менее чем около 1,5 г/см3. В одном варианте осуществления объемная плотность частиц с поглощающим покрытием составляет от около 0,5 г/см3 до около 1 г/см3.
[00104] В одном варианте осуществления дозированный формы представляют собой таблетки с хрупкостью менее 10 процентов, например менее 5 процентов, например менее 3 процентов. В настоящем документе «хрупкость» измеряют в соответствии с разделом «Хрупкость таблетки» USP 24 NF 29 (раздел 1216) с модификациями, предполагающими использование 3 таблеток в течение 15 вращений или 3 таблеток в течение 100 вращений (если не указано иное) вместо 10 таблеток в течение 100 вращений.
Применение дозированной формы
[00105] Для введения фармацевтически активного агента можно использовать дозированные формы для проглатывания, жевательные дозированные формы или дозированные формы, распадающиеся в полости рта.
Примеры
[00106] Конкретные варианты осуществления настоящего изобретения проиллюстрированы представленными ниже примерами. Настоящее изобретение не ограничено конкретными ограничениями, установленными в данных примерах.
Пример 1. Получение частиц с поглощающим покрытием с ацетаминофеном и мальтитом с использованием приготовления гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ)
Раствор поглощающего покрытия
1. Очищенную воду по Фармакопее США (USP) добавляли в контейнер из нержавеющей стали приемлемого размера.
2. Добавляли 132 г гидроксиэтилцеллюлозы или ГЭЦ (производства от Ashland Specialty Ingredients под маркой Natrosol®) в качестве активатора к 132 г цитрата натрия (для увеличения ионной силы) и 132 г глицерина (увлажнителя/пластификатора) с получением концентрации ГЭЦ в растворе 2,5%.
Покрытие частиц субстрата раствором гидроксиэтилцеллюлозы
1. Добавляли 7000 г мальтита и 13 000 г ацетаминофена для маскирования вкуса (предварительно покрытого этилцеллюлозой - пассиватором производства Aptalis Corporation под маркой Acetaminophen Microcaps®) в гранулятор с псевдоожиженным слоем с верхним орошением.
2. Раствор поглощающего покрытия напыляли на смесь субстратов со средней скоростью напыления 134 г/минуту, чтобы добиться концентрации 1,5% (масс./масс.) частиц с поглощающим покрытием целевого конечного процентного уровня влажности при распылении, приведенного в таблице 2, измеряемого по потере массы при сушке.
3. Гранулы затем высушивали до определенного процента влажности, приведенного в таблице 3.
Пример 2. Приготовление материала покрытия таблетки, распадающейся в полости рта, полученной спеканием (sODT)
Суспензия материала покрытия
1. Материалы, представленные в таблице 2, добавляли в сосуд приемлемого размера.
2. Добавляли 500 г воды и перемешали до полного растворения.
3. Затем суспензию помещали в печь при 50°C и оставляли для высыхания.
4. Затем высушенную пленку измельчали в порошок. Размер частиц материала составлял от 140 до 170 меш по ситам US.
5. Смешивали 0-3% диоксида кремния со смесью со стадии № 4 непосредственно перед использованием.
Таблица 2
Материалы покрытия для сухого нанесения
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Kollidon® VA 641 | 87,0 | 87,0 |
| Сукралоза NF | 5,0 | 5,0 |
| Ароматизатор | 5,0 | 5,0 |
| Диоксид титана | 3,0 | 3,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
1: Сополимер винилпирролидона с винилацетатом Kollidon® VA64, производства BASF Corporation
Пример 3. Получение таблеток
Стадия А Добавление на стадии формования и уплотнения
Следующие материалы были добавлены для помещения в электроизолированную тефлоновую или керамическую пресс-форму, имеющую формовочную полость, которая имеет диаметр около 1,1 дюйма и толщину 0,175 дюйма. В нижнюю часть изолированной пресс-формы добавляли около 8 мг материала покрытия из примера 2.
Затем добавляли около 600 мг частиц субстрата из примера 1. В пресс-форму также дополнительно добавляли 8 мг материалов покрытия из примера 2 для верхнего участка покрытия. Затем порошковую смесь уплотняли между верхней и нижней металлическими формовочными устройствами, в результате чего она приобретала форму, соответствующую поверхностям формовочных устройств. Значение давления уплотнения, как правило, находилось в диапазоне от 10 до приблизительно 100 фунтов на кв. дюйм.
Стадия B Активация таблетки радиочастотным излучением
Затем формовочные устройства, пресс-форму и заготовку таблетки помещали между верхним РЧ-электродом и нижним РЧ-электродом РЧ-нагревательного устройства, которое использует РЧ-генератор на 50 Ом с выходной мощностью 4 кВт и частотой 27 МГц. Верхний РЧ-электрод приводили в контакт с верхним формовочным устройством, а нижний РЧ-электрод приводили в контакт с нижним формовочным устройством. Нагревательный РЧ-модуль включали на 1 секунду. Затем после охлаждения полученную таблетку извлекали из пресс-формы с помощью нижнего формовочного устройства.
Стадия C Нагревание поверхности
Извлеченные таблетки, полученные на стадии B, нагревают с использованием следующих стадий.
1. Таблетку подают на плоскую нагретую до 565,5°C (максимум) поверхность.
2. Таблетке не дают соприкасаться с поверхностью и удерживают на минимальном расстоянии приблизительно 0,06-0,125 дюйма.
3. Таблетку удерживают в этом положении в течение около 2-3 секунд для передачи достаточного количества энергии для начала связывания на оболочке/внутри ее и материала субстрата. Температуры поверхности могут достигать 21-230°С.
4. Таблетке дают охладиться/затвердеть (неопределенный период времени) и переворачивают для того, чтобы сделать доступной противоположную поверхность. Стадии 1-3 повторяются.
Время распадения, измеряемое по Фармакопее США (USP 40-NF25), составляло менее 30 секунд, а хрупкость таблеток составляла менее 3 процентов (15 падений 3 таблеток) с использованием устройства для измерения хрупкости, отмеченному в USP 40-NF25.
Таблица 3
Параметры таблеток
| Материал/результат | Параметры таблеток |
| Частицы | 0,5% ГЭЦ на мальтите и ацетаминофен для маскирования вкуса [серия 4094-078E] |
| Смесь | 96,6% мальтита и частиц покрытого ацетаминофена с добавлением 3,34% ароматизаторов и вспомогательных веществ |
| Активатор | ГЭЦ |
| Концентрация активатора (% масс./масс.) | 0,5 |
| Средневесовая молекулярная масса полимера (х1000 Дальтон) | соответствует Фармакопее США |
| Фармацевтически активный агент | APAP |
| Активная доза на таблетку | 325 мг |
| Влажность в конце распыления (потеря массы при прокаливании при 105 C), % | 1,297 |
| Влажность смеси до спекания, % | 0,967 |
| Активность воды | 0,5546 |
| e' | 1,844 |
| eʺ | 0,0450 |
| Значение Q | 41 |
| Диаметр таблетки (мм) | 12,5 |
| Масса таблетки (мг) | 596 |
| Мощность (Вт) | 2000 |
| Время спекания (с) | 1 |
| Время распадения в полости рта (с) | < 10 с |
| Хрупкость, % (15 падений) | Не исследована |
ГЭЦ: Гидроксиэтилцеллюлоза
a. частицы без ГЭЦ
b. тестирование невозможно, поскольку такие смеси не спекаются с образованием таблетки
e' и eʺ измерялись на частицах с покрытием
Пример 4. Приготовление материала покрытия таблеток, распадающихся в полости рта, полученных спеканием (sODT)
Суспензия материала покрытия
1. Материалы, представленные в таблице 2, добавляли в сосуд приемлемого размера.
2. Добавляли 500 г воды и перемешали до полного растворения.
3. Затем суспензию помещали в печь при 50°C и оставляли для высыхания.
4. Затем высушенную пленку измельчали в порошок. Размер частиц материала составлял от 140 до 170 меш по ситам US.
5. Смешивали 0-3% диоксида кремния со смесью со стадии № 4 непосредственно перед использованием.
Таблица 4
Материалы покрытия для сухого нанесения
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Soluplus® 1 | 50,0 | 50,0 |
| Крахмал | 43,0 | 43,0 |
| Сукралоза NF | 2,0 | 2,0 |
| Ароматизатор | 2,0 | 2,0 |
| Диоксид титана | 3,0 | 3,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
1: Soluplus® - привитой сополимер поливинилкапролактам поливинилацетат-полиэтиленгликоля, производства BASF corporation
Пример 5. Приготовление материала покрытия таблеток, распадающихся в полости рта, полученных спеканием (sODT)
Суспензия материала покрытия
1. Материалы, представленные в таблице 5, добавляли в сосуд приемлемого размера.
2. Добавляли 500 г воды и перемешали до полного растворения.
3. Затем суспензию помещали в печь при 50°C и оставляли для высыхания.
4. Затем высушенную пленку измельчали в порошок. Размер частиц материала составлял от 140 до 170 меш по ситам US.
5. Смешивали 0-3% диоксида кремния со смесью со стадии № 4 непосредственно перед использованием.
Таблица 5
Материалы покрытия для сухого нанесения
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Precirol® ATO 1 | 50,0 | 50,0 |
| Крахмал | 48,5 | 48,5 |
| Диоксид титана | 1,5 | 1,5 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
1: Precirol® ATO - производства Gattefosse Corporation
При использовании следующей композиции порошкового покрытия из примера 5 и ее обработки при 3000 Вт/1 секунду получили спеченные образцы таблеток, которые продемонстрировали адгезию материала к поверхностям электродов, что нежелательно. Эксперимент повторили при более низком уровне мощности 2000 Вт/1 секунду, таким образом подвергая слои покрытия таблетки обработке пониженной энергией. Результаты при 2000 Вт/1 секунду дали образцы, которые визуально не прикреплялись к поверхностям электродов. Затем образцы, произведенные при более низкой мощности 2000 Вт/1 секунду, обработали с использованием инфракрасного излучения для сплавления компонентов тонкого порошкового слоя, стабилизирующих эрозию поверхности таблетки/края таблетки, при этом сводя к минимуму влияние на характеристику распадения таблетки в полости рта.
Пример 6. Приготовление материала покрытия таблеток, распадающихся в полости рта, полученных спеканием (sODT)
Суспензия материала покрытия
1. Материалы, представленные в таблице 6, добавляли в сосуд приемлемого размера.
2. Добавляли 500 г воды и перемешали до полного растворения.
3. Затем суспензию помещали в печь при 50°C и оставляли для высыхания.
4. Затем высушенную пленку измельчали в порошок. Размер частиц материала составлял от 140 до 170 меш по ситам US.
5. Смешивали 0-3% диоксида кремния (Syloid 63FP, производства Grace Corporation) со смесью, полученной на стадии № 4, непосредственно перед использованием для улучшения характеристик текучести.
Таблица 6
Материалы покрытия для сухого нанесения
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Kollidon® VA 641 | 71,0 | 71,0 |
| Lutrol F1272 | 20,0 | 20,0 |
| Сукралоза NF | 5,0 | 5,0 |
| Красящее вещество | 1,0 | 1,0 |
| Диоксид титана | 3,0 | 3,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
1: Сополимер винилпирролидона с винилацетатом Kollidon® VA64, производства BASF Corporation
2: Lutrol: производства BASF Corporation
Пример 6A. Способ, описанный в примере 3, использовали для спекания таблеток, распадающихся в полости рта, со множеством порошковых слоев.
Пример 6B. Обработанный материал из таблицы 6 дополнительно смешивали с 30% масс. мальтита. Эту смесь использовали для создания таблетки, распадающейся в полости рта, со множеством слоев с использованием процесса, описанного в примере 3.
Пример 7. Приготовление материала покрытия таблеток, распадающихся в полости рта, полученных спеканием (sODT)
Смесь материала покрытия
1. Материалы, представленные в таблице 7, добавляли в сосуд приемлемого размера с возможностью нагревания.
2. Добавляли 500 г воды и перемешали до полного растворения.
3. Материалы нагревали до 80°C, расплавляли и смешивали вручную
4. Затем высушенный материал измельчали в порошок. Размер частиц материала составлял от 140 до 170 меш по ситам US.
5. Смешивали 0-3% диоксида кремния со смесью со стадии № 4 непосредственно перед использованием.
Таблица 7
Материалы покрытия для сухого нанесения
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Soluplus® 1 | 80,0 | 80,0 |
| Lutrol F127 | 20,0 | 20,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
1: Soluplus® - привитой сополимер поливинилкапролактам поливинилацетат-полиэтиленгликоля, производства BASF corporation
Пример 7A. Способ, описанный в примере 3, использовали для спекания таблеток, распадающихся в полости рта, со множеством порошковых слоев.
Пример 8. Приготовление покрытия таблеток, распадающихся в полости рта, полученных спеканием (sODT)
Смесь: сухую базовую смесь получали путем ручного смешивания материалов, указанных в таблице 8. Для получения первого порошкового слоя в эту базовую смесь добавляли дополнительные материалы, как показано ниже.
Таблица 8
Сухая базовая смесь с использованием горохового крахмала
| Материал | % масс./масс. | Вес партии (г) |
| Гороховый крахмал | 96,0 | 96,0 |
| Красящее вещество | 1,0 | 1,0 |
| Диоксид титана | 3,0 | 3,0 |
| ИТОГО | 100,0 | 100,0 |
Пример 8A. Затем 100 г базовой смеси вручную смешивали с Lutrol® F127 при концентрации Lutrol® F127 10% масс., 20% масс. и 30% масс. в пересчете на массу конечной смеси.
Пример 8B. Затем 100 г базовой смеси вручную смешивали с Precirol® ATO при концентрации Precirol® ATO 10% масс., 20% масс. и 50% масс. в пересчете на массу конечной смеси.
Пример 8C. Затем 100 г базовой смеси вручную смешивали с полиэтиленгликолем при концентрации полиэтиленгликоля 5% масс., 10% масс. и 20% масс. в пересчете на массу конечной смеси
Пример 8D. Затем 100 г базовой смеси вручную смешивали с карнаубским воском при концентрации карнаубского воска 10% масс. в пересчете на массу конечной смеси.
Способ таблетирования для примеров 8A, 8B, 8C и 8D: Способ, описанный в примере 3, использовали для спекания таблеток, распадающихся в полости рта, со множеством порошковых слоев. Таблетки успешно спекали для каждой из этих смесей.
[00107] Несмотря на то что изобретение описано выше со ссылкой на конкретные варианты его осуществления, очевидно, что допустимо выполнение множества изменений, модификаций и вариаций без отступления от сущности концепции, обладающей признаками изобретения, описанной в настоящем документе. Таким образом, подразумевается, что оно охватывает все такие изменения, модификации и вариации, которые соответствуют сущности и объему в широком смысле прилагаемой формулы изобретения. Все заявки на патент, патенты и другие публикации, процитированные в настоящем документе, полностью включены в него путем ссылки.
1. Способ получения твердой дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ включает следующие стадии:
(i) добавления, по порядку, первого порошкового слоя, второго порошкового слоя и третьего порошкового слоя в пресс-форму, чтобы обеспечить заготовку указанной дозированной формы, причем первый и третий порошковые слои содержат агент для стабилизации поверхности, а второй порошковый слой содержит по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент, где активатор имеет значение Q менее 75; и агент для стабилизации поверхности имеет растворимость в воде от 19 до примерно 48 МПа1/2;
(ii) приложения энергии радиочастотного излучения в диапазоне от примерно 1 МГц до примерно 100 МГц в течение достаточного периода времени к заготовке стадии (i) для предварительного связывания по меньшей мере одного активатора в дозированной форме; и
(iii) приложения нагревания к заготовке стадии (i) в течение достаточного периода времени для стабилизации дозированной формы.
2. Способ по п. 1, в котором второй порошковый слой содержит частицы, несущие субстрат, и по меньшей мере один активатор.
3. Способ по п. 2, в котором субстрат имеет значение Q более 100.
4. Способ по п. 2, в котором частицы имеют поглощающее покрытие, содержащее по меньшей мере один активатор.
5. Способ по п. 1, в котором агент для стабилизации поверхности имеет температуру плавления от около 40°C до около 200°C.
6. Способ по п. 1, в котором значение Q агента для стабилизации поверхности составляет более чем около 65.
7. Способ по п. 1, в котором агент для стабилизации поверхности имеет температуру стеклования от около 20°C до около 120°C.
8. Способ по п. 1, в котором агент для стабилизации поверхности выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля 3350, сополимера винилпирролидона с винилацетатом, коповидона, ксилита, карбомера, полиэтиленоксида и их смесей.
9. Способ по п. 1, в котором агент для стабилизации поверхности представляет собой сополимер винилпирролидона с винилацетатом.
10. Способ по п. 1, в котором концентрация агента для стабилизации поверхности составляет от около 0,1 до около 10% масс. дозированной формы.
11. Способ по п. 1, в котором третий порошковый слой содержит агент для стабилизации поверхности, отличающийся от агента для стабилизации поверхности первого порошкового слоя.
12. Способ по п. 1, дополнительно включающий в себя стадию создания букв, чисел, меток и их комбинаций на дозированной форме путем (i) нанесения, (ii) гравирования или (iii) лазерной абляции букв, чисел, меток и их комбинаций на или в первом слое.
13. Способ по п. 1, в котором средний размер частиц второго порошкового слоя составляет менее 500 мкм.
14. Способ по п. 1, в котором указанная дозированная форма распадается во рту при помещении на язык менее чем за около 30 секунд.
15. Способ получения дозированной формы, содержащей по меньшей мере один фармацевтически активный ингредиент, причем способ включает в себя следующие стадии:
(i) введения первого порошкового слоя, содержащего первый агент для стабилизации поверхности, второго порошкового слоя, содержащего по меньшей мере один активатор и фармацевтически активный ингредиент, и третьего порошкового слоя, содержащего второй агент для стабилизации поверхности в формовочную полость, где второй порошковый слой находится между первым порошковым слоем и третьим порошковым слоем;
(ii) прессования первого, второго и третьего порошковых слоев путем введения по меньшей мере одного формовочного устройства в пресс-форму с достаточным усилием для формирования заготовки дозированной формы;
(iii) приложения энергии радиочастотного излучения в диапазоне от примерно 1 МГц до примерно 100 МГц в течение достаточного периода времени к заготовке стадии (ii) для предварительного связывания по меньшей мере одного активатора в дозированной форме;
(iv) приложения нагревания к заготовке стадии (ii) в течение достаточного периода времени для стабилизации дозированной формы ; и
(v) удаления дозированной формы из формовочной полости.
16. Способ по п. 15, в котором стадию (v) выполняют перед стадией (iv).
17. Способ по п. 15, дополнительно включающий в себя стадию охлаждения дозированной формы в пресс-форме перед удалением дозированной формы из пресс-формы.
18. Пероральная дозированная форма, полученная в соответствии со способом по п. 1.
19. Способ по п.1, дополнительно включающий стадию уплотнения.
