Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений



Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений
Арильные, гетероарильные и гетероциклические фармацевтические соединия для лечения медицинских нарушений

Владельцы патента RU 2773030:

АЧИЛЛИОН ФАРМАСЬЮТИКАЛС, ИНК. (US)

Изобретение относится к ароматическим соединениям. Предложено соединение формулы (II) или его фармацевтически приемлемая соль, где A представляет собой

; B представляет собой или ; С5 выбран из ; L представляет собой ; R12 выбран из; L3 представляет собой -C(O)-; R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, C1-C6алкила, необязательно замещенного галогеном, и C1-C6алкокси, замещенного галогеном; R5 представляет собой водород или C1-C6алкил; R6 представляет собой -C2-C6алканоил, необязательно замещенный галогеном; R8 и R8’ представляют собой водород; X11 представляет собой CR11; X12 представляет собой CR12; X13 представляет собой CR13; X14 представляет собой CR14; R13 представляет собой водород или галоген; R11 представляет собой водород и R14 представляет собой водород или C1-C6алкил. Также предложены фармацевтическая композиция и способ лечения расстройства, опосредованного фактором D комплемента. Технический результат – получение соединений, используемых в качестве ингибитора каскада фактора D комплемента. 3 н. и 25 з.п. ф-лы, 8 табл., 41 ил., 11 пр.

 

Перекрестные ссылки на родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет согласно заявке на патент США №62/465,782, поданной 1 марта 2017 г.; и заявке США №62/466,301, поданной 2 марта 2017 г.; где содержание каждой включено в настоящую заявку посредством ссылки для всех целей.

Область изобретения

В настоящем изобретении предложены арильные, гетероарильные и гетероциклические лекарственные средства для лечения медицинских нарушений, таких как нарушения, опосредованные комплементом.

Уровень техники

Система комплемента является частью врожденной иммунной системы, которая не адаптируется к изменениям в течение жизни хозяина, но привлекается и используется адаптивной иммунной системой. Например, она помогает или дополняет способность антител и фагоцитарных клеток устранять патогенные микроорганизмы. Этот сложный регуляторный путь позволяет быстро реагировать на патогенные организмы, защищая при этом клетки хозяина от разрушения. Более тридцати белков и белковых фрагментов составляют систему комплемента. Эти белки действуют через опсонизацию (усиление фагоцитоза антигенов), хемотаксис (привлечение макрофагов и нейтрофилов), лизис клеток (повреждение мембран чужеродных клеток) и агглютинацию (агрегация и связывание вместе патогенных микроорганизмов).

Система комплемента активируется тремя путями: классическим, альтернативным и лектиновым. Фактор D комплемента играет раннюю и центральную роль в активации альтернативного пути каскада комплемента. Активация альтернативного пути комплемента инициируется спонтанным гидролизом тиоэфирной связи в С3 с образованием С3(Н2О), который связывается с Фактором В с образованием комплекса С3(Н2О)В. Фактор D комплемента действует, расщепляя Фактор В в комплексе С3(Н2О)Вс образованием Ва и Bb. Фрагмент Bb остается связанным с С3(Н2О) с образованием альтернативного пути С3-конвертазы С3(Н2О)Bb. Кроме того, C3b, генерируемый любой из С3-конвертаз, также ассоциируется с фактором В с образованием C3bB, который фактор D расщепляет с активацией С3-конвертазы C3bBb поздней стадии альтернативного пути. Эта последняя форма альтернативного пути С3-конвертазы может обеспечивать важную нисходящую амплификацию во всех трех из определенных путей комплемента, приводя, в конечном счете, к рекрутированию и сборке дополнительных факторов в пути каскада комплемента, включая расщепление С5 до С5а и C5b. C5b действует в совокупности с факторами С6, С7, С8 и С9 в мембраноатакующем комплексе, который может разрушать патогенные клетки путем клеточного лизиса.

Дисфункция или чрезмерная активация комплемента была связана с определенными аутоиммунными, воспалительными и нейродегенеративными заболеваниями, а также с ишемически-реперфузионным повреждением и раком. Например, активация альтернативного пути каскада комплемента способствует продуцированию С3а и С5а, обоих мощных анафилатоксинов, которые также играют роль в ряде воспалительных нарушений. Следовательно, в некоторых случаях желательно уменьшить реакцию пути комплемента, включая альтернативный путь комплемента. Некоторые примеры нарушений, опосредованных путем комплемента, включают возрастную макулярную дегенерацию (AMD), пароксизмальную ночную гемоглобинурию (PNH), рассеянный склероз и ревматоидный артрит.

Возрастная макулярная дегенерация (AMD) является основной причиной потери зрения в промышленно развитых странах. Основываясь на ряде генетических исследований, имеются данные о связи между каскадом комплемента и макулярной дегенерацией. Лица с мутациями в гене, кодирующем фактор Η комплемента, имеют пятикратный повышенный риск макулярной дегенерации, а индивидуумы с мутациями в других генах фактора комплемента также имеют повышенный риск AMD. У людей с мутациями фактора Η также повышены уровни С-реактивного белка, маркера воспаления. Без адекватного функционирования фактора Η альтернативный путь каскада комплемента является чрезмерно активированным, что приводит к повреждению клеток.

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ΡΝΗ) представляет собой незлокачественное гематологическое заболевание, характеризующееся экспансией гематопоэтических стволовых клеток и зрелых клеток-потомков крови, которые испытывают дефицит некоторых поверхностных белков. Эритроциты при ΡΝΗ не способны модулировать активацию комплемента на их поверхности, что приводит к типичному признаку PNH - хронической активации опосредованной комплементом внутрисосудистой анемии. В настоящее время только один продукт, анти-С5 моноклональное антитело экулизумаб, был одобрен в США для лечения PNH. Тем не менее, многие пациенты, получавшие экулизумаб, остаются с анемией, и многим пациентам по-прежнему требуется переливание крови. Кроме того, лечение экулизумабом требует внутривенных инъекций в течение всей жизни.

Дополнительные опосредованные комплементом расстройства включают те, которые классифицируются как компонент С3-гломерулопатия (C3G). C3G является недавно определенным объектом, состоящим из болезни плотного осадка (DDD) и С3-гломерулонефрита (C3GN), который охватывает популяцию хронических заболеваний почек, где повышенная активность альтернативного пути комплемента и терминальных компонентов комплемента приводит к образованию гломерулярных депозитов, состоящих исключительно из компонента С3 комплемента и при отсутствии иммуноглобулина (Ig).

Иммунно-комплексный мембранопролиферативный гломерулонефрит (IC-MPGN) является заболеванием почек, которое разделяет много клинических, патологических, генетических и лабораторных особенностей с C3G, и, следовательно, может рассматриваться как родственное C3G заболевание. У большинства пациентов с IC-MPGN основным заболеванием или расстройством являются чаще всего инфекции, аутоиммунные заболевания или моноклональные гаммопатии, для которых почечная болезнь является вторичной. Пациенты с идиопатической IC-MPGN могут иметь низкие уровни СЗ и нормальные уровни С4, сходные с теми, которые наблюдаются при C3G, а также множество тех же генетических или приобретенных факторов, которые связаны с аномальной активностью альтернативного пути. Хотя в настоящее время существуют гипотезы, предполагающие, что большая часть IC-MPGN обусловлена избыточной активностью классического пути, у пациентов с низким С3 и нормальным С4, вероятно, будет существенная избыточная активность альтернативного пути. Пациенты с IC-MPGN с низким С3 и нормальным С4 могут извлечь пользу от ингибирования альтернативного пути.

Другие расстройства, которые связаны с каскадом комплемента, включают атипичный гемолитический уремический синдром (aHUS), гемолитический уремический синдром (HUS), аневризму брюшной аорты, осложнения гемодиализа, гемолитическую анемию или гемодиализ, нейромиелит зрительного нерва (NMO), тяжелую миастению (MG), ожирение печени, неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз печени, печеночную недостаточность, дерматомиозит и амиотрофический латеральный склероз. Фактор D является привлекательной мишенью для ингибирования или регуляции каскада комплемента благодаря его ранней и существенной роли в альтернативном пути комплемента и его потенциальной роли в усилении сигнала в классическом и лектиновом путях комплемента. Ингибирование фактора D эффективно прерывает путь и ослабляет образование мембраноатакующего комплекса.

Хотя были предприняты первоначальные попытки разработать ингибиторы фактора D, в настоящее время нет клинически одобренных низкомолекулярных ингибиторов фактора D. Примеры соединений-ингибиторов фактора D описаны в следующих изобретениях. В патенте США 6,553,340, принадлежащем Biocryst Pharmaceuticals, озаглавленном "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation" описаны конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D. Разработка ингибитора фактора D ВСХ1470 была прекращена из-за отсутствия специфичности и короткого периода полураспада соединения.

В публикации патентаРСТ WO 2012/093101, принадлежащего Novartis, озаглавленном "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration" описаны некоторые ингибиторы фактора D. Дополнительные ингибиторы фактора D описаны у Novartis в патентных публикациях РСТ WO 2013/164802, WO 2013/192345, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/00205 8, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2014/143638, WO 2015/009616, WO 2015/009977 и WO 2015/066241.

В статье, опубликованной Novartis под названием "Structure-Based Library Design and Fragment Screening for the Identification of Reversible Complement Factor D Protease Inhibitors" (Vulpetti et al., J. Med. Chem. 10.1021/acs.jmedchem.6b01684), описывается виртуальное картирование активных сайтов для областей, которые вносят большой вклад в энергию связи, с использованием кристаллической структуры фактора D и скрининга на основе ЯМР (конструирование лекарств на основе структуры (SBDD) и скрининг на основе фрагментов (FBD)). В другой статье Novartis под названием "Small-molecule factor D inhibitors targeting the alternative complement pathway" (Maibaum et al., Nat. Chem. Bio. 2016;12;1105) раскрыты низкомолекулярные ингибиторы, разработанные с использованием структурного подхода в сочетании со скринингом на основе фрагментов.

Патентная публикация РСТ WO 2017/098328 от Lifesci Pharmaceuticals, озаглавленная "Therapeutic Inhibitory Compounds", описывает различные ингибиторы фактора D с вариациями в гетероциклическом кольце центрального гетероциклического кольца. Патентная публикация РСТ WO 2018/015818 также озаглавлена "Therapeutic Inhibitory Compounds" и описывает ингибиторы фактора D без циклического центрального ядра. Патентная публикация РСТ WO 2004/045518 Bristol-Myers Squibb, озаглавленная "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function", описывает соединения, относящиеся к пролилмочевине и тиомочевине с открытой цепью, для лечения состояний, связанных с андрогенными рецепторами, таких как возрастные заболевания, например, саркопения.

В РСТ патентной публикации WO 1999/048492, принадлежащей Japan Tobacco Inc., озаглавленной "Amide derivatives and nociceptin antagonists", описаны соединения с пролиноподобным ядром и ароматическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, полезные для лечения боли.

Ferring B.V. и Yamanouchi Pharmaceutical Co. lTD. В РСТ патентной публикации WO 1993/020099 под названием "CCK and/or gastrin receptor ligands" описаны соединения с пролиноподобным ядром и гетероциклическими заместителями, связанными с пролиновым ядром через амидные связи, для лечения, например, желудочных расстройств или боли. Патентная публикация РСТ WO 1995/029697, принадлежащая Alexion Pharmaceuticals, озаглавленная "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases" описывает антитела, направленные на С5 пути комплемента, для лечения гломерулонефрита и воспалительных состояний, включающих патологическую активацию системы комплемента. Анти-С5 антитело экулизумаб (Солирис®) от Alexion Pharmaceutical в настоящее время является единственным специфическим антителом комплемента на рынке и является первым и единственным одобренным средством лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH).

25 февраля 2015 Achillion Pharmaceuticals подала заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017523 и заявку на патент США No. 14/631,090, озаглавленную "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент РСТ No. PCT/US 2015/017538 и заявку на патент США No. 14/631,233, озаглавленную "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017554 и заявку на патент США No. 14/631,312, озаглавленную "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017583 и заявку на патент США No. 14/631,440, озаглавленную "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017593 и заявку на патент США No. 14/631,625, озаглавленную "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017597 и заявку на патент США No. 14/631,683, озаглавленную "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; заявку на патент PCT No. PCT/US2015/017600 и заявку на патент США No. 14/631,785, озаглавленную "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и заявку на патент PCT No. PCT/US 2015/017609 и заявку на патент США No. 14/631,828, озаглавленную "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders", и заявку на патент США No. 14/630,959, озаглавленную "Factor D Inhibitors Useful for Treating Infectious Disorders." Дополнительный ингибиторв фактора D комплемента описаны в патентах США Nos. 9,828,396; 9,695,205; 9,598,446; 9,732,103; 9,796,741; 9,732,104; 9,663,543; 9,758,537 и 9,643,986; международных публикациях Nos. WO 2015/130784; WO 2015/130795; WO 2015/130806; WO 2015/130830; WO 2015/130838; WO 2015/130842; WO 2015/130845 и WO 2015/130854; и публикациях патентов США Nos. US 2017-0298084; US 2016-0362398; US 2017-0189410; US 2017-0298085; US 2018-0030075; US 2016-0362399; US 2018-0022766; US 2016-0362433; US 2017-0260219; US 2016-0362432; US 2018-0022767; US 2016-0361329 и US 2017-0226142; все принадлежат Achillion Pharmaceuticals, Inc.

Учитывая широкий спектр медицинских нарушений, вызванных негативными иммунными или воспалительными реакциями, для лечения необходимы новые соединения.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение включает соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемую соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, где, по меньшей мере, один из R12 или R13 в группе А представляет собой арильный, гетероарильный или гетероциклический заместитель, который представляет собой R32. В одном варианте осуществления соединение или его соль или композиция, как описано в настоящем документе, используется для лечения медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или аномалии клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, включая альтернативный путь комплемента, или нежелательного опосредованного комплементом ответа на медицинское лечение, такое как оперативное вмешательство или другая медицинская процедура, или введение фармацевтического или биофармацевтического лекарственного средства, переливание крови или другое введение аллогенной ткани или жидкости.

В определенных аспектах изобретения соединение, представленное в настоящем документе, содержит одно или несколько из нижеследующих:

a. кольцо А формулы:

b. кольцо А формулы:

c. кольцо А формулы:

d. кольцо В формулы:

e. кольцо С, выбранное из:

f. кольцо С формулы:

g. кольцо С, выбранное из пролинового спироцикла (такого, как описанный в статье, опубликованной Litter et al. под названием "Development of a Manufacturing Process for an HCV Protease Inhibitor Candidate Molecule" (Organic Process Research & Development 2015, 19, 270-283);

h. R32, выбранный из циклического сульфонимидамида (такого, как описанный в статье, опубликованной Pemberton et al., под названием "Synthesis and Functionalization of Cyclic Sulfonimidamides: A Novel Chiral Heterocyclic Carboxylic Acid Biostere" (ACS Med. Chem Letters 2012, 3, 574-578);

i. Соединение по изобретению, по меньшей мере, с одним заместителем R201, выбранным из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил-, и гидроксиалкил; -алкил-О-алкила, включая СН2ОСН3, -алкил-S-алкила, -алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)галоалкила, -алкил-С(O)NHгалоалкила, -алкил-C(O)NR9галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NНалифатического фрагмента, -алкил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-NHC(O)алифатического фрагмента, -замещенный алкил-N(R9)- замещенного алкила, алкил-гетероарила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -алкил-О-галоалкила, -N(алифатического фрагмента)2; и где каждый R201 может быть необязательно замещен как определено в разделе терминологии ниже, и где каждый R201 может быть необязательно замещен R301, который может быть непосредственно связан с R201 или может быть связан с R201 через амино, гидроксильную, тио, карбоксильную, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь произвольно и целесообразно;

j. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце А;

k. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце В;

l. Соединение, по меньшей мере, с одним R201 заместителем на кольце С;

m. Некоторые стабильные ацилированные варианты осуществления и ацильные пролекарства по настоящему изобретению, которые включают заместитель R301, как дополнительно описано ниже.

Эти соединения могут быть использованы для лечения медицинских состояний у нуждающегося в этом пациента, обычно человека. Активное соединение может действовать как ингибитор фактора D каскада комплемента. В одном варианте осуществления предложен способ лечения такого расстройства, который включает введение эффективного количества соединения Формулы I Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как более подробно описано ниже.

В некоторых вариантах осуществления представлены соединения, которые оказывают минимальное влияние на BSEP (помпу, экспортирующую соли желчных кислот) (например, с IC50 более чем около 20, 30, 40, 50, 60, 75 или 100 мкМ или более) или с терапевтическим индексом BSEP относительно ингибирования фактора D комплемента (например, IC50-ингибирование BSEP/IC50-ингибирование ингибитора комплемента D), равным, по меньшей мере, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 750 или 1000 или более. Ингибирование BSEP коррелируете холестатическим лекарственным поражением печени. Некоторые соединения по настоящему изобретению с низким ингибированием BSEP имеют, по меньшей мере, один R201. В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению демонстрируют минимальный гидролиз амидной связи между С-кольцом и В-кольцом in vivo, например, путем включения пролина, который имеет цис-заместитель относительно пролин-карбонильной связи, направленной к В-кольцу. В некоторых вариантах осуществления цис-заместитель находится в положении Q3 или в положении Q2 или представляет собой группу, которая соединяет Q3 и Q2.

Также было обнаружено, что включение заместителя В-кольца в орто-положение к амиду (например, 2-(L1)-3-метил-6-замещенный пиридин или 2-(L1)-3-циклопропил-6-замещенный пиридин) может снизить возможность образования реакционноспособных метаболитов. В одном аспекте изобретения предложен ацилированный вариант R301 активного соединения по изобретению, который обладает увеличенным периодом полувыведения или другими полезными фармакокинетическими свойствами, которые могут быть достигнуты посредством стабилизации альбумина in vivo. В некоторых вариантах осуществления ацилированный аналог может включать несколько фрагментов, связанных линейным, разветвленным или циклическим образом. В некоторых вариантах осуществления в качестве линкера с концевой жирной кислотой используется одна или несколько аминокислот.В одном неограничивающем примере неприродная аминокислота, такая как описанная ниже, например, 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности), ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или аминогруппа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Пептид-l (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. В этом варианте осуществления 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота или подобная молекула ко валентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь ими, C16, C18, С20 алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С8, С10, С12, С14, C16, C18 или С20 дикислоту. Одна или более аминокислот также могут быть использованы в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности. В более общем случае, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, дигидроксисоединение или другое соединение, которое имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим связывающим фрагментом, и который может быть стабилизирован альбумином in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3, 4 или 5 связывающих фрагментов ковалентно связаны последовательным, разветвленным или циклическим способом с исходным соединением. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа R301 расположена в положении активного соединения, которое не оказывает существенного неблагоприятного влияния на ингибирование молекулы фактором D комплемента, например, в виде (i) заместителя в группе R32 или (ii) заместителя на С-кольце, таком как пролин, или в качестве заместителя на заместителе на С-кольце, таком как на заместителе R1, R2 или R3, включая, например, мостиковый фрагмент, такой как конденсированный циклопропил на пролиновом кольце. В некоторых вариантах осуществления ацильная группа имеет диапазон алифатического или гетероалифатического углерода С12, С14, C16, C18, С20, С22 или С24.

В одном варианте осуществления расстройство связано с альтернативным путем каскада комплемента. В еще одном варианте осуществления расстройство связано с классическим путем комплемента. В дополнительном варианте осуществления расстройство связано с лектиновым путем комплемента. Альтернативно, активное соединение или его соль или пролекарство могут действовать по другому механизму действия, чем каскад комплемента, или, в частности, в качестве ингибитора фактора D комплемента, для лечения расстройства, описанного здесь.

В одном варианте осуществления предложен способ лечения С3-гломерулонефрита (C3G), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В одном варианте осуществления предложен способ лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH), который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения мокрой или сухой возрастной дегенерации желтого пятна (AMD) у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения ревматоидного артрита у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции. В другом варианте осуществления предложен способ лечения рассеянного склероза у пациента, который включает введение пациенту эффективного количества соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или его выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции.

В других вариантах осуществления активное соединение или его соль или пролекарство, как описано в настоящем документе, можно использовать для лечения жировой дегенерации печени и состояний, являющихся результатом жировой дегенерации печени, неалкогольного стеатогепатита (NASH), воспаления печени, цирроза и печеночной недостаточности, дерматомиозита или амиотрофического латерального склероза.

Активное соединение или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или его выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, как описано здесь, также полезно для введения в комбинации (в той же или другой лекарственной форме) или для чередования со вторым фармацевтическим агентом для использования для ослабления или уменьшения побочного действия второго фармацевтического агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение может использоваться в комбинации с терапией адоптивного переноса клеток для снижения воспалительного ответа, связанного с такой терапией, например, опосредованного цитокинами ответа, такого как синдром цитокинового ответа. В одном варианте осуществления терапия адоптивного переноса клеток представляет собой Т-клеточную терапию химерного рецептора антигена (CAR Τ) или дендритную клетку, используемую для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клеткой. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или рак, который экспрессирует CD19. В одном варианте осуществления вызванный воспалительный ответ представляет собой опосредованный цитокинами ответ.

Предлагается другой вариант осуществления, который включает введение эффективного количества активного соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, пациенту для лечения глазного, легочного, желудочно-кишечного или другого расстройства, при котором можно получить лечебный эффект от наружной или местной доставки.

Любое из соединений, описанных в настоящем документе (например, Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V), может быть введено в глаз в любой желаемой форме введения, в том числе посредством интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, субтеноновых, суб-ретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, хориоидальных, субхориоидальных, конъюнктивальных, субконъюнктивальных, эписклеральных, задних околосклеральных, склеральных, перикорнеальных и слезно-носовых инъекций или через слизь, муцин или слизистый барьер, путем немедленного или контролируемого высвобождения. В некоторых вариантах осуществления активное соединение включает липофильную группу, такую как липофильная ацильная группа, которая доставляется в глаз в полимерной системе доставки лекарственного средства, такой как полимолочная кислота, полилактид-ко-гликолид, полигликолид или другой разрушаемый полимер, или их комбинация, или другой тип липофильного материала для доставки в глаз. В некоторых вариантах осуществления липофильная активная молекула более растворима в полимерной или другой форме системы доставки, чем в глазной жидкости. В других вариантах осуществления изобретения активное соединение, представленное в настоящем документе, может быть использовано для лечения или предотвращения расстройства у пациента, опосредованного фактором D комплемента или избыточным или разрушающим количеством С3-компонента комплемента петли усиления пути комплемента. В качестве примеров изобретение включает способы лечения или предотвращения связанных с комплементом нарушений, которые индуцируются взаимодействиями антитело-антиген, компонентом иммунного или аутоиммунного нарушения или ишемическим повреждением. Изобретение также относится к способам уменьшения воспаления или иммунного ответа, включая аутоиммунный ответ, опосредованых или зависимых от фактора D. В другом варианте осуществления предложен способ лечения пациента, обычно человека, с расстройством, опосредованным системой комплемента, который включает введение профилактического антибиотика или вакцины для снижения вероятности бактериальной инфекции во время лечения с использованием одного из соединений, описанных здесь. В вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактическую вакцину до, во время или после лечения одним из соединений, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления пациенту, обычно человеку, вводят профилактический антибиотик до, во время или после лечения одним из соединений, описанных здесь. В некоторых вариантах осуществления инфекция представляет собой менингококковую инфекцию (например, сепсис и/или менингит), аспергиллез или инфекцию, вызванную инкапсулированным организмом, например, Streptococcus pneumoniae или Haemophilus influenza типа b (Hib), особенно у детей. В других вариантах осуществления вакцину или антибиотик вводят пациенту после заражения инфекцией, обусловленной или сопутствующей ингибированию системы комплемента.

В настоящем раскрытии представлено соединение Формулы I, Формулы II или Формулы III:

или его фармацевтически приемлемая соль, изотопный аналог, пролекарство или выделенный

изомер, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

А выбран из Α1, А2 и A3; В выбран из В1, В2 и В3; или В представляет собой В4; В4 определено отдельно ниже; С выбран из C1, С2, С3 и С4; или С представляет собой С5; С5 определено отдельно ниже;

и где для соединений Формулы I присутствует, по меньшей мере, одно из следующих ограничений: А представляет собой A3, В представляет собой В3, или С представляет собой С4;

С1 представляет собой

Q1 представляет собой NCR1), C(R1R1'), C(R1R1'), C(R1R1')C(R1R1')C(R1R1'), S или О; Q2 представляет собой C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2'), C(R2R2')C(R2R2')C(R2R2'), N(R2), S, О или C(R2R2')O;

Q3 представляет собой N(R3), S, O, C(R3R3'), C(R3R3')C(R3R3') или C(R3R3')C(R3R3')C(R3R3'); X1 и X2 независимо представляют собой Ν, СН или CZ; или X1 и X2 совместно представляют собой С=С;

где X1 непосредственно связан с L3, и X2 непосредственно связан с L; и где Q1, Q2, Q3, X1 и X2 выбраны таким образом, чтобы в результате получилось стабильное соединение;

Ζ представляет собой F, Cl, ΝΗ2, СН3, CH2D, CHD2 или CD3;

R1, R1', R2, R2', R3 и R3' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости, и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R201, R301, галогена (и, как правило, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алкинила, включая С26алкинил, алкокси, включая C16алкокси, алканоила, включая С26алканоил, тиоалкила, включая C16алкилтио, гидроксиС16алкила, аминоС16алкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)OR9, -OR', -NR'R'', -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C16 галоалкил, и C16 галоалкокси;

или R1 и R1 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

или R3 и R3' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

или R2 и R2' взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца;

где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая C14алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С24алкенил, алкинила, включая С24алкинил, алкокси, включая C16алкокси, алканоила, включая С24алканоил, гидроксиС14алкила, (моно- и диалкиламино)С14алкила, -С04алкил(С37циклоалкил), -O-алкил(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

или, в альтернативном варианте осуществления, каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено арильным кольцом;

или R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членного карбоциклического кольца, от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца, или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S;

или R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое из этих конденсированных R1 и R2 или R2 и R3 колец, или, как правило, R1, R2, R3, R1', R2' или R3', необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С14алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С24алкенил, алкинила, включая С24алкинил, алкокси, включая С14алкокси, алканоила, включая С24алканоил, гидроксиС14алкила, (моно- и диалкиламино)С04алкила, алкил(С37циклоалкил), включая -С14алкил(С37циклоалкил), -O-(С37Циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

или R1 и R1' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R2 и R2' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R3 и R3' взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R1 и R2 взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;

или R2 и R3 взяты совместно с образованием углерод-углеродной двойной связи;

R и R' независимо выбраны из Н, R201, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла,

гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила;

или, в альтернативном варианте осуществления, R, R' и R'' независимо выбраны из R301, гетероалкила, Н, R201, алкила, циклоалкила, циклоалкилалкила, гетероцикла, гетероциклоалкила, арила, арилалкила, гетероарила и гетероарилалкила, и гетероалифатического фрагмента;

R9 и R10 независимо выбраны из водорода, алкила, включая C16алкил, (С37Циклоалкил)С04алкила, -С04алкил(С37циклоалкил), и

-O-С04алкил(С37Циклоалкил); С2 выбран из:

q имеет значения 0, 1, 2 или 3; r имеет значения 1, 2 или 3;

R44, R44', R45, R45' независимо выбраны в каждом случае, при необходимости и только в случае образования стабильного соединения, из водорода, R201, галогена (и, в частности, фтора, хлора, брома), гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алкинила, включая С26алкинил, алкокси, включая C16алкокси, алканоила, включая С26алканоил, тиоалкила, включая C16алкилтио, гидроксиС16алкила, аминоС16алкила, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)OR9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C16 галоалкил, и C16 галоалкокси;

или R44 и R44' или R45 и R45', или две R47 группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;

или R44 и R44' или R45 и R45' замещены от 3- до 6-членным карбоциклическим спирокольцом или от 3- до 6-членным гетероциклическим спирокольцом, содержащим 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

где каждое из указанных выше спироколец может быть необязательно замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН; алкила, включая С14алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С24алкенил, алкинила, включая С24алкинил, алкокси, включая C16алкокси, алканоила, включая С24алканоил, гидроксиС14алкила, (моно- и диалкиламино)С14алкила, -С04алкил(С37Циклоалкил), -О-алкил(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

или R44 и R45 или R44' и R45' взяты совместно с образованием от 4- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; каждое из которых может быть необязательно замещено 1 или более заместителями;

каждое из конденсированных колец или как правило R44, R44', R45 или R45' необязательно замещены 1 или более заместителями, независимо выбранными из R201, галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, алкила, включая С14алкил (и, в частности, метил), алкенила, включая С24алкенил, алкинила, включая С24алкинил, алкокси, включая C14алкокси, алканоила, включая С24алканоил, гидроксиС14алкила, (моно- и диалкиламино)С04алкила, алкил(С37циклоалкил), включая -С14алкил(С37циклоалкил), -O-(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси; С3 выбран из:

X3 представляет собой C(R1R1');

X4 представляет собой N или СН;

Х представляет собой Ν, СН или CZ;

X5 и Х6 представляют собой C(R1R1');

или X4 и X5 или X5 и Х6 совместно представляют собой С=С;

X7 представляет собой SO или SOi;

X8 представляет собой C(R1R1') или N(R43);

Х независимо выбран из C(R1R1') и О;

Q4 представляет собой N или СН;

Q5 представляет собой N(R47) или C(R46R46');

Q5a независимо выбран из C(R47R47), N(R47), О, S, SO и SO2;

Q6 представляет собой N(R47), C(R46R46'), S или О;

Q7 представляет собой C(R46R46'), S или N(R47);

Q8, Q9, Q10, Q11 и Q12 независимо представляют собой C(R2R2'), S, SO, SO2, O, N(R2), B(R50) или Si(R49)2;

R40 представляет собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R42 представляет собой гало, гидрокси, алкокси, включая C16алкокси, галоалкокси, включая C16 галоалкокси, -SH или -S(С16алкил);

R43 представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R46 и R46' независимо представляют собой водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

или R46 и R46' взяты совместно с образованием необязательно замещенного от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

R47 представляет собой водород, ацил, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

или две R47 группы взяты совместно с образованием карбонильной группы;

R49 представляет собой гало, водород, алкил, циклоалкил, циклоалкилалкил, гетероцикл, гетероциклоалкил, арил, арилалкил, гетероарил или гетероарилалкил, где каждая группа может быть необязательно замещена;

R50 представляет собой гидрокси или C16алкокси;

или X1 и Q8, или Q8 и Q9, или Q9 и Q10, или Q10 и Q11, или Q11 и Q12, или Q12 и X2 могут образовывать углерод-углеродную двойную связь;

или две Q5a группы или Х и Q5a группа могут образовывать углерод-углеродную двойную связь; и если любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена, так как этот термин определен в разделе Терминология ниже, при желании для достижения целевого эффекта получается стабильное соединение, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси замещенный алкокси, не является избыточным);

или фрагмент центрального ядра С3 представляет собой небольшой миметик бета-поворота, такой как бензодиазепин, лактам Фридингера, 2-оксо-1,3-оксазолидин-4-карбоксилат или каркас β-D-глюкозы. См. De Marco, R. et al., "In-peptide synthesis di-oxazolidinone and dehydroamino acid-oxazolidinone motifs as β-turn inducers", J. Org. Biomol. Chem., 2013, 11, 4316-4326, Hirschmann, R.F. et al., The β-D-Glucose Scaffold as a β-Turn Mimetic, Accounts Chem. Res., 2009, 42, 1511-1520 и Smith, A.B, et al., Accounts of Chem. Res., 2011, 44,180-193. В другом варианте осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать миметик обратного поворота, который может включать, но не ограничивается ими; непептидный остаток, миметик на основе хелатного соединения металла или фолдамер. См. Nair, R.V. et al., "Synthetic turn mimetics and hairpin nucleators: Quo Vadimus?", Chem. Comm., 2014, 50, 13874-13884. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать циклическую аминокислоту с ограниченной конформационной свободой, включая, но не ограничиваясь этим, производное (S)- или R)-α-трифторметилпироглутаминовой кислоты. См. Chaume, G. et al., "Concise access to enantiopure (S)- or (R)-a-trifluoromethyl pyroglutamic acids from ethyl trifluoropyruvate-base chiral CF3-oxazolidines (Fox)", J. Fluor. Chem., 2008, 129, 1104-1109 и Andre, C. et al., "(S)-ABOC: A Rigid Bicyclic β-Amino Acid as Turn Inducer", Org. Lett., 2012, 14, 960-963. В других вариантах осуществления фрагмент центрального ядра С может содержать мономерное звено фолдамера, такое как, но не ограничиваясь этим, оксазолидин-2-он. См. Tomasii, С, Angelicim G. and Castellucci, Ν., "Foldamers Based on Oxazolidin-2-ones", Eur. J. Org. Chem., 2011, 3648-3669; C4 выбран из:

или C4 выбран из:

или С4 выбран из:

представляет собой одинарную или двойную связь; С5 выбран из:

А1 выбран из:

или А1 выбран из:

А2 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

или A3 выбран из:

Χ51, Χ52 и Χ53 независимо выбраны из Ν, CR31 и CR201;

где, по меньшей мере, один из Χ51, X52 и X53 выбран из CR201;

Χ54, X55 и X56 независимо выбраны из N, CR31 и CR201;

R104 выбран из R201, С14 алкила, С3-C6 циклоалкила, С14 галоалкила, дейтерия, -СО2Н, CO2R9, гетероарила, F, Cl, Br и циано;

R201 выбран из аминоалкил-, алкиламиноалкил-, гетероциклоалкил- и гидроксиалкила; -алкил-О-алкила, включая СН2ОСН3, -алкил-S-алкила,

-алкил-N(алкил)-алкила, -алкил-NH-алкила, -алифатического фрагмента-О-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-S-алифатического фрагмента,

-алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-NH-алифатического фрагмента, -алифатического фрагмента-О-гетероцикла, -алифатического фрагмента-S-гетероцикла, -алифатического фрагмента-N(алифатического фрагмента)-гетероцикла, -алифатического фрагмента-NH-гетероцикла, -алкил-NHC(O)галоалкила, -алкил-NR9C(O)галоалкила, -алкил-С(O)NНгалоалкила, -алкил-C(O)NR9 галоалкила, -алкил-NHC(O)галоалкила, -ал?ил-NR9C(O)алифатического фрагмента, -алкил-С(O)NH-алифатического фрагмента, -алкил-NR9C(O)-алифатического фрагмента, -алкил-NHC(О)-алифатического фрагмента, -замещенного алкил-N(R9)-замещенного алкила, алкил-гетероарила, -алкил-О-галоалкила, гетероарила, гетероцикла, алкил-гетероцикла, -N(алифатического фрагмента)2; и где каждый R201 может быть необязательно замещен, как определено в разделе терминологии ниже, и где R201 может быть необязательно замещен R301, который может быть непосредственно связан с R201 или может быть связан с R201 через амино, гидроксил, тио, карбоновую кислоту, фосфатную, фосфонатную или сульфонатную связь;

В альтернативном варианте осуществления R201 выбран из R301, алкил-CN, -алкил-NR9C(O)алкенила, -алкил-SO2-алкила и -алкил-S(O)NR9-алкила;

В альтернативном варианте осуществления R201 замещен оксимом и -С(O)Оалкилом;

R202 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арильное, гетероарильное или гетероциклическое кольцо замещено R201; R301 выбран из следующего:

i. Остаток жирной кислоты. Примерами являются короткоцепочечные жирные кислоты с 3, 4 или 5 атомами углерода в алифатических фрагментах, среднецепочечные жирные кислоты с алифатическими хвостами из 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 атомов углерода, длинноцепочечные жирные кислоты, которые содержат алифатические хвосты из 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 или 22 атомов углерода, или очень длинная жирная кислота, которая содержит 22, 23, 24, 25, 26 27 или 28 или более атомов углерода в алифатических фрагментах. Цепочка алифатического фрагмента может быть насыщенной, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной.

ii. Ненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы в цис- или трансконфигурации и включают, но не ограничиваются ими, олеиновую кислоту, ω6 жирную кислоту, такую как линолевая кислота, ω3 жирную кислоту, такую как α-линоленовая кислота, докозагексаеновую кислоту, стеаридоновую кислоту, эйкозапентаеновую кислоту, докозапентаеновую кислоту, эйкозатетраеновую кислоту, миристоленовую кислоту, пальмитинолеиновую кислоту, сапиеновую кислоту, элаидиновую кислоту, вакценовую кислоту, гадолеиновую кислоту, эйкозеновую кислоту, нервоновую кислоту, эйкозадиеновую кислоту, докозадиеновую кислоту, линоленовую кислоту, t-линоленовую кислоту, пиноленовую кислоту, элеостеариновую кислоту, β-элеостеариновую кислоту, мидовую кислоту, эйкозатриеновую кислоту, линолевую кислоту, линоэлаидиновую кислоту, α-линоленовую кислоту, арахидоновую кислоту, эруковую кислоту и докозагексаеновую кислоту. Неограничивающими примерами насыщенных жирных кислот, которые могут быть использованы для получения пролекарств по настоящему изобретению, являются каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, арахидиновая кислота, бегеновая кислота, лигноцериновая кислота и церотиновая кислота.

iii. Остаток аминокислоты, которая встречается в природе или является синтетической, и включает, например, α, β, γ или δ аминокислоты. Встречающиеся в природе аминокислоты включают содержащиеся в белках, например, глицин, аланин, валин, лейцин, изолейцин, метионин, фенилаланин, триптофан, пролин, серии, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, аспартат, глутамат, лизин, аргинин и гистидин. В некоторых вариантах осуществления аминокислота находится в L-конфигурации. В качестве альтернативы, аминокислота может быть использована в D-конфигурации или в смеси конфигураций L- и D-. Альтернативно, аминокислота может представлять собой производное аланила, валинила, лейцинила, изолейцинила, пролинила, фенилаланинила, триптофанила, метионинила, глицинила, серинила, треонинила, цистеинила, тирозинила, аспарагинила, глутаминила, аспартоила, глутароила, лизинила, аргининила, гистидинила, β-аланила, β-валинила, β-лейцинила, β-изолейцинила, β-пролинила, β-фенилаланинила, β-триптофанила, β-метионинила, β-глицинила, β-серинила, β-треонинила, β-цистеинила, β-тирозинила, β-аспарагинила, β-глутаминила, β-аспартоила, β-глутароила, β-лизинила, β-аргининила или β-гистидинила. Дополнительные аминокислоты включают селеноцистеин, пирролизин, Ν-формилметионин, γ-аминомасляную кислоту (GABA), δ-аминолевулиновую кислоту, аминобензойную кислоту (включая 4-аминобензойную кислоту), аминоизомасляную кислоту, дегидроаланин, цистатионин, лантионин, дьенколевую кислоту, диаминопимелиновую кислоту, норвалин, аллоизолейцин, t-лейцин, α-аминогептановую кислоту, пипеколиновую кислоту, α, β-диаминопропионовую кислоту, α,γ-диаминомасляную кислоту, орнитин, глутаминовую кислоту, аллотреонин, гомоцистеин, β-аминомасляную кислоту, α-аминоизомасляную кислоту, изовалин, саркозин, N-этилглицин, N-пропилглицин, Ν-изопропилглицин, N-метилаланин, N-этилаланин, N-метил-β-аланин, изосерин, норлейцин, гомосерин, О-метилгомосерин, О-этилгомосерин, гомонорлейцин, карбоксиглутаминовую кислоту, гидроксипролин, гипузин, пироглутаминовую кислоту и α-гидрокси-γ-аминомасляную кислоту.

iv. Остаток не встречающейся в природе аминокислоты с увеличенной длиной между аминогруппой и карбоновой кислотой, который может использоваться либо один, либо в качестве линкера с другим пролекарственным фрагментом. Примеры включают аминокислоты, где аминокислота и карбоновая кислота разделены алифатическим или гетероалифатическим фрагментом (неограничивающим примером является 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота), например, алкилом, алкенилом, алкинилом, этиленгликолем, пропиленгликолем, алкиленгликолем или тому подобное, фрагментом, например, с 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 или более прямыми, разветвленными или циклическими атомами или фрагментами (например, алкиленгликолевыми фрагментами), чтобы при необходимости обеспечить желаемые свойства. В некоторых вариантах осуществления аминокислота содержит один или несколько внутренних аминных, карбонильных, карбоксильных, оксо, тио, фосфатных или фосфонатных фрагментов в цепи гетероалифатического фрагмента,

v. Остаток одной или ряда аминокислот, связанных с концевой жирной кислотой или с концевым фрагментом, таким как водород или алкил. В одном неограничивающем примере 8-амино-3,6-диоксаоктановая кислота (одна или несколько в последовательности) ковалентно связана с выбранным ингибитором фактора D комплемента по настоящему изобретению через функциональную группу, такую как карбоновая кислота, сульфонильная, гидроксильная или амино группа. См., в общем случае, Lau, et al., "Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semiglutide", J. Med. Chem., 2015, 58, 7370-7380. 8-Амино-3,6-диоксаоктановая кислота ковалентно связана с алифатической кислотой, включая, но не ограничиваясь этим, С16, С18, С20 алифатическую кислоту или дикарбоновую кислоту, включая, но не ограничиваясь этим, С8, С10, С12, С14, С16, С18 или С20 дикислоту. Одна или более аминокислот могут также использоваться в выбранной конфигурации для добавления длины или функциональности.

R4, R5 и R6 выбраны из водорода, -JCHO, -JC(O)NH2, -JC26алканоила, -JC(O)NH(CH3), -J-COOH, -JP(O)(OR9)2, -JOC(O)R9, -JC(O)OR9, -JC(O)N(CH2CH2R9)(R10), -JNR9C(O)R10, -JSO2NH2, -JS(O)NH2, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -JC(O)С02алкил(С37циклоалкил), -JNR926алканоил), -JNR9C(O)NR9R10, -JSO2(C16алкил), -JSO216 галоалкил), -JSO2NR7R7, -JSO=NH(C16алкил), -J-нитро, -J-галогена, -J-гидроксила, -J-фенила, от 5- до 6-членного гетероарила, -J-циано, -J-цианоимино, -J-амино, -J-имино, -C16алкила, -С04алкил(С37 гетероциклоалкил), -С04алкил(С37циклоалкил),

каждый из R4, R5 и R6, не являющиеся водородом, нитро, галогеном, циано, цианоимино или -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C16алкил, алкокси, включая C16алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), -C16 галоалкилом и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

J независимо выбран из ковалентной связи, алкилена, включая С14алкилен, О-алкилена, включая -ОС14алкилен, алкенилена, включая С24алкенилен, и алкинилена, включая С24алкинилен;

R6' представляет собой водород, галоген, гидроксил, С14алкил, -С04алкил(С37циклоалкил) или С14алкокси;

или R6 и R6' могут быть взяты совместно с образованием оксо, винильной или имино группы; R7 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил или -С04алкил(С37циклоалкил);

R8 и R8' выбраны из водорода, галогена, гидроксила, алкила, включая C16алкил, -С04алкил(С37Циклоалкил), алкокси, включая C16алкокси, и (С14алкиламино)С02алкила;

или R8 и R8' взяты совместно с образованием оксо группы;

или R8 и R8' взяты совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, с образованием 3-членного карбоциклического кольца;

R16 независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -C16алкила, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, -С04алкил(моно- и ди-С16алкиламино), -С04алкил(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R19 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил, алкенил, включая С26алкенил, алканоил, включая С26алканоил, -SO2C16алкил, (моно- и ди-С16алкиламино)С14алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), -С04алкил(С37 гетероциклоалкил), -С04алкил(арил) или С04алкил(гетероарил), где каждый R19, отличный от водорода, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, -СООН и -С(O)ОС14алкила;

X11 представляет собой N или CR11;

X12 представляет собой N или CR12;

X13 представляет собой N или CR13;

X14 представляет собой N или CR14;

где не более чем 2 из Χ11, Χ12, X13 и X14 представляют собой N;

где один из R12 и R13 представляет собой R32, и другой представляет собой R31 или R32; и где в случае отсутствия R13 и R32 на кольце А, тогда R12 представляет собой R32; и где в случае отсутствия R12 и R32 на кольце А, тогда R13 представляет собой R32; R31 независимо выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, галоалкила, включая C16 галоалкил, галоалкокси, включая C16 галоалкокси, алкила, включая C16алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, алкенилокси, включая С26алкенилокси, -C(O)OR9, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9, -SO2NR9R10, -OC(O)R9, и -C(NR9)NR9R10, каждый из R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, галоалкила, включая C16 галоалкил и C16 галоалкокси, необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -C(O)NR9R10, галоалкила, включая C16 галоалкил, галоалкокси, включая C16 галоалкокси, фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; каждый фенил или от 4- до 7-членный гетероцикл необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, алкилэфира включая C16алкилэфир, (-С04алкил)(С37циклоалкил), C16 галоалкила и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R32 выбран из арила, гетероарила и гетероцикла, где арил, гетероарил или гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены;

в одном варианте осуществления R32 замещен R301, -CH2-R301 или R201;

R11, R14 и R15 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, -O(PO)(OR9)2, -(PO)(OR9)2, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алкинила, включая С26алкинил, С26алкенил(арил), С26алкенил(циклоалкил), С26алкенил(гетероцикл), С26алкенил(гетероарил), С26алкинил(арил), С26алкинил(циклоалкил), С26алкинил(гетероцикл), С26алкинил(гетероарил), алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, -С04алкил(моно- и ди-С16алкиламино), -С04алкил(С37циклоалкил), -С04алкокси(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

X15 представляет собой ΝΗ, О или S;

X16 представляет собой CR12;

X17 представляет собой N или CR13;

X18 представляет собой CR12;

X19 представляет собой N или CR13;

X20 представляет собой ΝΗ или О;

X21 представляет собой N или CR14;

X22 представляет собой N или CR13;

X23 представляет собой CR12;

X24 представляет собой О или S;

X26 представляет собой N или CR41;

X27 представляет собой CR12, ΝΗ, или О;

X28 представляет собой N или СН;

X30 представляет собой N или CR5;

X31 представляет собой N, C(R54)2, или CR54;

X32 представляет собой NH, C(R54)2 или CR54;

X33 представляет собой -СО-, -SO- или -SO2-;

X34 представляет собой CHR13, NH, О или S;

где не более чем 2 из X28 представляют собой N;

R41 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил, или -(С02алкил)(С35циклоалкил);

R48 и R48a выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, алкила, включая C16алкил, галоалкила, включая C16 галоалкил, алкенила, включая С16алкенил, алкинила, включая С26алкинил, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, алкокси, включая C16алкокси, -JC37циклоалкила, -В(ОН)2, -JC(O)NR9R23, -JOSO2OR21, -C(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)NR24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -JC(O)OR23 и R103; кажды из R48 может быть необязательно замещен одним или более заместителями, выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONR9R10, -Р(O)(ОН)2, алкила, включая C16алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), C16алкокси, -С04алкил(моно- и ди-C1-C4aлκилNR9R10), алкилэфира, включая C16алкилэфир, С14алкиламино, С14гидроксилалкила, галоалкила, включая C16 галоалкил, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)NR9R10, -OC(O)NR9R10, -NR9C(O)OR10, галоалкила, включая C16 галоалкил, S(O)=NHR21, SF5, JC(R9)=NR21, SO2OR21 и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R103 независимо представляет собой С14 алкил, С36 циклоалкил, фтор, хлор, или бром;

R54 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил, алкенил, включая С26алкенил, алкинил, включая С26алкинил, алкокси, включая C16алкокси, С26алкинил, алканоил, включая С26алканоил, тиоалкил, включая C16 тиоалкил, гидроксиС16алкил, аминоС16алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), (фенил)С04алкил-, (гетероциклоалкил)С04алкил или (гетероарил)С04алкил, где каждый R54 необязательно замещен; s равно 1 или 2;

L выбран из L1 и L2;

L1 представляет собой связь,

R17 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил или -С04алкил(С37циклоалкил);

R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; m имеет значения 0, 1, 2 или 3;

L2 выбран из:

или L2 выбран из необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклического фрагмента; необязательно замещенного моноциклического или бициклического карбоциклической окси группы; необязательно замещенного моноциклической или бициклической гетероциклической группы, содержащей 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и из от 4 до 7 кольцевых атомов на кольцо, необязательно замещенного (С04алкил)(арил); необязательно замещенного (С04алкил)(5-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С04алкил)(6-членный гетероарил); необязательно замещенного -(С04алкил)(8-членный гетероарил); необязательно замещенного (С04алкил)(9-членный гетероарил); и -(С04алкил)(10-членный гетероарил);

q имеет значения 1, 2 или 3;

R51 представляет собой СН3, CH2F, CHF2 или CF3;

R53 представляет собой циано, нитро, гидроксил или алкокси, включая C16алкокси;

X29 может быть О или S;

L3 представляет собой -С(O)-, -C(S)-, -Ρ(O)ΟΗ-, -S(O)-, -S(O)2- или -C(R52)2-;

каждый R52 независимо выбран из гало, водорода или необязательно замещенного алкила, включая C16алкил;

или две R52 группы взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S;

В1 представляет собой гетероарил; арил; бифенил, моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1,2,3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, Ν, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенил, включая С26алкенил; или алкинил, включая С26алкинил; каждый из В1 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35 и R36;

R33 независимо выбран из галогена, гидроксила, -СООН, циано, алкила, включая C16алкил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, -C0-C4алкилNR9R10, -SO2R9, галоалкила, включая C16 галоалкил, S(O)=NHR21, SF5, и JC(R9)=NR21, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R34 независимо выбран из нитро, алкенила, включая С26алкенил, алкинила, включая С26алкинил, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, -JC37циклоалкила, -JB(OH)2, -JC(O)NR9R23,-JOSO2OR21, -JC(O)(CH2)1-4S(O)R21, -O(CH2)1-4S(O)NR21R22, -JOP(O)(OR21)(OR22), -JP(O)(OR21)(OR22), -JOP(O)(OR21)R22, -JP(O)(OR21)R22, -JOP(O)R21R22, -JP(O)R21R22, -JSP(O)(OR21)(OR22), -JSP(O)(OR21)(R22), -JSP(O)(R21)(R22), -JNR9P(O)(NHR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(NHR22), -JNR9P(O)(OR21)(OR22), -JC(S)R21, -JNR21SO2R22, -JNR9S(O)NR10R22, -JNR9SO2NR10R22, -JSO2NR9COR22, -JSO2NR9CONR21R22, -JNR21SO2R22, -JC(O)NR21SO2R22, -JC(NH2)=NR22, -JCH(NH2)NR9S(O)2R22, -JOC(O)NR21R22, -JNR21C(O)OR22, -JNR21OC(O)R22, -(CH2)1-4C(O)NR21R22, -JC(O)R24R30, -JNR9C(O)R21, -JC(O)R21, -JNR9C(O)NR10R22, -CCR21, -(CH2)1-4OC(O)R21, -S(O)2OR21, и -JC(O)OR23; где каждый R34 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONR9R10, -Р(O)(ОН)2, C16алкила, -С04алкил(С37циклоалкил), алкокси, включая C16алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), C16алкилэфира, C14алкиламино, С14гидроксилалкила, галоалкила, включая C16 галоалкил, и C16 галоалкокси;

R35 независимо выбран из нафтила, нафтилокси, инданила, (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил)С04алкила, содержащего 1 или 2 гетероатома, выбранных из N, О и S, и бициклического гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и содержащего от 4- до 8- кольцевых атомов в каждом кольце; где каждый R35 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, C16алкила, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, C16алкилэфира, -С04алкил(С37циклоалкил), -SO2R9, галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R36 независимо выбран из тетразолила, (фенил)С02алкила, (фенил)С16алкокси, фенокси, и 5- или 6-членного гетероарила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, бора, Si и S, где каждый R36 необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, C16алкилэфира, -С04алкил(С37циклоалкил), -SO2R9, -OSi(CH3)2C(CH3)3, -Si(CH3)2C(CH3)3, галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси; в альтернативном варианте осуществления R36 представляет собой бициклический гетероарил, такой как 9-членный гетероарил;

R21 и R22 независимо выбраны из водорода, гидроксила, циано, амино, C16алкила, галоалкила, включая C16 галоалкил, алкокси, включая C16алкокси, (С37циклоалкил)С04алкила, (фенил)С04алкила, -С14алкилОС(O)ОС16алкила, -С14алкилОС(O)С16алкила, -С14алкилС(O)ОС16алкила, (от 4- до 8-членный гетероциклоалкил)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и каждый R21 и R22 может быть необязательно замещен;

или R21 и R22 могут быть взяты совместно с образованием карбоциклического или гетероциклического кольца;

R23 независимо выбран в каждом случае из алкила, включая C16алкил, галоалкила, включая C16 галоалкил, (арил)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (фенил)С04алкила, (от 4- до 8-членный гетероцикл)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, где каждый R23 может быть необязательно замещен;

R24 и R30 взяты совместно с атомом азота, к которому они присоединены, с образованием от 4- до 7-членного моноциклического гетероцикла, или от 6- до 10-членной бициклической гетероциклической группы, содержащей конденсированные, спиро или мостиковые кольца, где каждое кольцо может быть необязательно замещено;

B2 выбран из:

a. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где 4-5 или 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещенаа;

b. (необязательно замещенный алкил)-(необязательно замещенный циклоалкил), (необязательно замещенный алкенил)-(необязательно замещенный циклоалкил), или (необязательно замещенный алкинил)-(необязательно замещенный циклоалкил);

c. 4-членного карбоцикла, конденсированного с 6-членным арильным кольцом, где 4-6 кольцевая система может быть необязательно замещена;

d. (циклоалкил)-(необязательно замещенный арил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероарил), (циклоалкил)-(необязательно замещенный гетероцикл), (алкил)-алкенил), циклоалкила-алкенила;

e. алкила, алкил(алкинил), где каждый может быть необязательно замещен;

где В2 может быть дополнительно замещен 1, 2, 3 или 4 раза или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35, R36 и R48;

B3 представляет собой моноциклический или бициклический карбоцикл; моноциклическую или бициклическую карбоциклическую окси-группу; моноциклическую, бициклическую или трициклическую гетероциклическую группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из бора, Si, Ν, О и S и из от 4 до 8 кольцевых атомов на кольцо; алкенила, включая С26алкенил; алкинила, включая С26алкинил; -(С04алкил)(арил); -(С04алкил)(гетероарил); или -(С04алкил)(бифенил), где каждый В3 замещен, по меньшей мере, одним R201 и необязательно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из R33, R34, R35 и R36;

В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;

или В4 представляет собой шестичленное гетероарильное кольцо с, по меньшей мере, тремя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;

или В4 представляет собой пиридин с, по меньшей мере, двумя заместителями, выбранными из R25, R26, R27 и R28;

или В4 выбран из:

R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкил, (С37циклоалкил)С04алкила, (арил)С04алкил-, (гетероарил)С04алкил-, и -С04алкокси(С37циклоалкил); где каждый R25, R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C16алкокси, галоалкила, включая C16 галоалкил, (С37циклоалкил)С04алкил-, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

или R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из тетразола, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (арил)С04алкил-, (гетероарил)С04алкил-, и -С04алкокси(С37циклоалкил); где каждый R25, R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C16алкокси, галоалкила, включая C16 галоалкил, (С37циклоалкил)С04алкил-, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси; и где любая из этих групп может быть дополнительно необязательно замещена таким образом, как этот термин определен в разделе терминологии ниже, при желании для достижения целевого эффекта, что приводит к образованию стабильного соединения, которое имеет химический смысл для квалифицированного специалиста, и группа не является избыточной (то есть, как известно в данной области, алкил, замещенный алкилом, является избыточным; однако, например, алкокси, замещенный алкокси, не является избыточным); и где любая из структур, показанных здесь, например, Α1, А2, A3, B1, В2, В3, В4, C1, С2, С3, С4, С5, L, L3, или любой из R фрагментов, может быть необязательно независимо замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости, R48 заместителями.

В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы IV:

или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

R32 группа на кольце А выбрана из и где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе. В другом аспекте изобретение относится к соединению Формулы V:

или его фармацевтически приемлемой соли, изотопному аналогу, пролекарству, N-оксиду или выделенному изомеру, необязательно в фармацевтически приемлемом носителе;

где:

В является таким, как определено выше.

С является таким, как определено выше.

L является таким, как определено выше.

L3 является таким, как определено выше. А4 выбран из:

где все другие переменные имеют значения, определенные в настоящем документе. Также раскрыты фармацевтические композиции, содержащие соединение или соль Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V вместе с фармацевтически приемлемым носителем.

Настоящее изобретение, таким образом, включает в себя, по меньшей мере, следующие отличительные признаки:

a. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции,

b. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз или печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (PNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

c. фармацевтически приемлемая композиция соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер в фармацевтически приемлемом носителе;

d. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, для использования в лечении или предотвращении расстройства, опосредованного путем активации комплемента, и, например, каскадом Фактора D;

e. применение соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, при изготовлении лекарственного средства для лечения или предотвращения расстройства, включая, но не ограничиваясь им, развитие жировой болезни печени и состояний, связанных с жирной печенью, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз, печеночная недостаточность; дерматомиазит; амиотрофический латеральный склероз; цитокиновые или воспалительные реакции в ответ на биотерапевтические препараты (например, CAR Т-клеточная терапия); пароксизмальная ночная гемоглобинурия (RNH), ревматоидный артрит, рассеянный склероз, возрастная макулярная дегенерация (AMD), дегенерация сетчатки, другие офтальмологические заболевания (например, географическая атрофия), респираторное заболевание или сердечно-сосудистое заболевание;

f. способ изготовления лекарственного средства, предназначенного для терапевтического применения для лечения или предотвращения расстройства, или, как правило, для лечения или предотвращения расстройств, опосредованных Фактором D каскада комплемента, отличающийся тем, что соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или вариант осуществления этого активного соединения используется в производстве;

g. соединение, выбранное из Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V или его соль, как описано здесь, в по существу чистой форме (например, по меньшей мере, 90 или 95%):

h. соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, как описано в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемая соль, пролекарство, изотопный аналог, N-оксид или выделенный изомер, необязательно в носителе, для образования фармацевтически приемлемой композиции для применения при лечении медицинского расстройства, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройства, опосредованного каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), расстройства или патологического изменения клетки, которая отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательный опосредованный комплементом ответ на медицинское лечение, такое как хирургическое вмешательство или другая медицинская процедура, или введение лекарственных или биофармацевтических препаратов, переливание крови или введение другой алло генной ткани или жидкости.

i. Для каждого из (а) - (i), указанных выше, и иного в данном документе каждая группа фрагментов на Фигурах и каждое полученное из них активное соединение или его применение рассматриваются и считаются конкретно и индивидуально раскрытыми, поскольку такое описание представлено для удобства только расположения и не предназначено для описания только рода или даже подрода для такого отображения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР

На Фиг.1 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил

(1R,3S,5R)-3-((6-бром-3-метилпиридин-2-ил)карбамоил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-

2-карбоксилата.

На Фиг. 2 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного 2-бром-3-фтор-5-метилпиридин 1-оксида (Соединение 3 на Фиг. 2).

На Фиг. 3 представлен трехстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетата.

На Фиг. 4 представлен семистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)уксусной кислоты.

На Фиг. 5 представлен двухстадийный способ синтеза промежуточного трет-бутил 2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетата.

На Фиг. 6 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-аминовой соли соляной кислоты.

На Фиг. 7 представлен шестистадийный способ синтеза промежуточной (R)-l-((R)-2,2-дихлорциклопропил)этан-1-аминовой соли соляной кислоты.

На Фиг. 8 представлен расширенный восьмистадийный синтез Соединения 208, показанный на Схеме 153.

На Фиг. 9 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1H-индазол-1-ил)цетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 10 представлен четырехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-(2-(7-метил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-3-(оксетан-3-ил)-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 11 представлен трехстадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-метилпиримидин-5-ил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)ацетил)-N-((S)-3-фтор-4-метилпент-3-ен-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 12 представлен семистадийный способ синтеза Соединения 100.

На Фиг. 13 представлен трехстадийный способ синтеза Соединения 50, который является альтернативой синтезу, показанному на Схеме 45.

На Фиг. 14 представлен расширенный шестистадийный способ синтеза Соединения 107, показанный на Схеме 80.

На Фиг. 15А представлен восьмистадийный способ синтеза промежуточной 2-(3-ацетил-7-метил-5-(2-(3-((триметилсилил)окси)оксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-1Н-индазол-1-ил)уксусной кислоты.

На Фиг. 15 В представлены две конечные стадии синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-гидроксиоксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида из промежуточного соединения, показанного на Фиг. 18А.

На Фиг. 16 представлен восьмистадийный способ синтеза (1R,3S,5R)-2-(2-(3-ацетил-5-(2-(3-фтороксетан-3-ил)пиримидин-5-ил)-7-метил-1Н-индазол-1-ил)ацетил)-N-(6-бром-3-метилпиридин-2-ил)-5-метил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксамида.

На Фиг. 17 схематически показаны различные потенциальные точки присоединения функциональности R301 на Α-кольце, В-кольце, С-кольце, или гетероарил-содержащей R32 группы. Х9, используемый на Фиг. 17, выбран из -СН2-, -О-, -NH- и -Nалкил-.

На Фиг. 18А, 18 В, 18С, 18D, 18Е, 18F, 18G, 18Н, 18I, 18J, 18K, 18L, 18М, 18N, 18O, 18Р, 18Q, 18R, 18S, 18Т, 18U и 18V представлены примеры соединений, которые иллюстрируют Формулу I, Формулу II или Формулу III.

На Фиг. 19 изображены Формула I, Формула II и Формула III.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ Терминология

Соединения описаны с использованием стандартной номенклатуры. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.

Соединения в любой из Формул, описанных в данном документе, включают энантиомеры, смеси энантиомеров, диастереомеры, таутомеры, рацематы и другие изомеры, такие как ротамеры, как если бы каждый был конкретно описан, если не указано иное, или иным образом исключено контекстом.

Термин «или» означает «и/или». Указание диапазонов значений предназначено лишь для того, чтобы служить кратким способом ссылки независимо на каждое отдельное значение, попадающее в этот диапазон, если здесь не указано иное, и каждое отдельное значение включено в описание, как если бы оно было отдельно указано здесь. Конечные точки всех диапазонов включены в диапазон и могут независимо комбинироваться. Все способы, описанные в данном документе, могут быть выполнены в подходящем порядке, если иное не указано в настоящем документе или иным образом не противоречит контексту. Использование примеров или вводных слов (например, «такой как») предназначено лишь для лучшей иллюстрации изобретения и не накладывает ограничения на объем изобретения, если не заявлено иное. Если не указано иное, технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистом в области техники, к которой относится это изобретение.

Настоящее изобретение включает соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V с, по меньшей мере, одним желаемым изотопным замещением атома в количестве, превышающем природное содержание изотопа, то есть, обогащенным. Изотопами являются атомы, имеющие один и тот же атомный номер, но разные массовые числа, то есть, одинаковое количество протонов, но различное количество нейтронов.

Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 11С, 13С, 14С, 15N, 18F 31Р, 32Р, 35S, 36CI, 125I, соответственно. В одном варианте осуществления меченые изотопами соединения могут быть использованы в метаболических исследованиях (с 14С), исследованиях кинетики реакций (например, с 2Н или 3Н), методах обнаружения или визуализации, таких как позитронно-эмиссионная томография (PET) или однофотонная эмиссионная компьютерная томография (SPECT), включая исследования распределения лекарств или субстрата в тканях, или при радиоактивном лечении пациентов. В частности, соединение, меченное 18F, может быть особенно желательным для исследований PET или SPECT. Изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению и их про лекарства, как правило, могут быть получены путем проведения методик, описанных в схемах или в примерах и способах получения, описанных ниже, путем замены легкодоступного изотопно-меченного реагента на неизотопно-меченный реагент.

В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода, например, дейтерий (2Н) и тритий (3Н), могут необязательно использоваться в любом месте в описанных структурах, что позволяет достичь желаемого результата. В качестве альтернативы или в дополнение могут быть использованы изотопы углерода, например, 13С и 14С. В одном варианте осуществления изотопное замещение - это замена водорода на дейтерий в одном или более местах на молекуле для улучшения характеристик лекарственного препарата, например, фармакодинамики, фармакокинетики, биораспределения, периода полураспада, стабильности, AUC, Tmax, Cmax, и т.д. Например, дейтерий может быть связан с углеродом в месте разрыва связи во время метаболизма (кинетический изотопный эффект α-дейтерия) или рядом или вблизи с местом разрыва связи (кинетический изотопный эффект β-дейтерия). Изотопные замены, например дейтерием, могут быть частичными или полными. Частичное замещение дейтерием означает, что хотя бы один атом водорода замещен дейтерием. В некоторых вариантах осуществления изотоп на 80, 85, 90, 95 или 99% или более обогащен изотопом в любом интересующем месте. В одном из вариантов осуществления дейтерий обогащен на 80, 85, 90, 95 или 99% в любом интересующем месте. Если не указано иное, обогащение в любой точке превышает распространенность в природе, и в одном варианте осуществления достаточно изменить поддающееся выявлению свойство лекарственного средства у человека.

В одном варианте осуществления замещение атома водорода на атом дейтерия может проводиться в любом из A1, А1', А2, В1, В1', В2, В3, В4, C1, C1', С2, СЗ, С4, L1, L1', L2, L2', L4 или L5. В одном варианте осуществления замена атома водорода на атом дейтерия происходит внутри любой группы R. В одном варианте осуществления группа R выбирается из любой из R1, R1', R2, R2', R3, R3', R4, R4', R5, R6, R6', R7, R8, R8', R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R18', R19, R21, R22, R23, R25, R26, R27, R28, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R40, R41, R42, R43, R44, R44', R45, R45', R46, R46', R47, R48, R48a, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R103, R104, R201, R202

и R301. Например, когда любые из R групп представляют собой или содержат, например, при замещении метил, этил или метокси, алкильный остаток может быть дейтерирован (в неограничивающих вариантах осуществления CD3, CH2CD3, CD2CD3, CDH2, CD2H, CD3, CHDCH2D, CH2CD3, CHDCHD2, OCDH2, OCD2H или OCD3, etc.). В некоторых других вариантах осуществления группа R имеет обозначение " ' " или "а", что в одном варианте осуществления может быть дейтерировано. В некоторых других вариантах осуществления когда два заместителя кольца центрального ядра объединяются с образованием циклопропилового кольца, незамещенный метиленовый углерод может быть дейтерирован. Соединение по настоящему изобретению может образовывать сольват с растворителями (включая воду). Следовательно, в одном варианте осуществления изобретение включает сольватированную форму активного соединения. Термин «сольват» относится к молекулярному комплексу соединения по настоящему изобретению (включая его соль) с одной или более молекулами растворителя. Неограничивающими примерами растворителей являются вода, этанол, диметилсульфоксид, ацетон и другие распространенные органические растворители. Термин «гидрат» относится к молекулярному комплексу, содержащему соединение по изобретению и воду. Фармацевтически приемлемые сольваты в соответствии с изобретением включают такие, в которых растворитель кристаллизации может быть изотопно замещен, например, D2O, d6-ацетоном, d6-DMSO. Сольват может быть в жидкой или твердой форме.

Тире ("-"), которое не находится между двумя буквами или символами, используется для обозначения точки присоединения заместителя. Например, -(C=O)NH2 присоединяется через углерод кетогруппы (С=O).

Используемый здесь термин «замещенный» означает, что любой один или более атомов водорода в указанном атоме или группе заменен фрагментом, выбранным из указанной группы, при условии, что нормальная валентность указанного атома не превышена, и полученное соединение является стабильным. Например, когда заместитель представляет собой оксо (то есть, =O), тогда два атома водорода на этом атоме замещены. Например, пиридильная группа, замещенная оксо, представляет собой пиридон. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, только если такие комбинации приводят к образованию стабильных соединений или полезных промежуточных соединений синтеза. Стабильное активное соединение относится к соединению, которое может быть выделено и может быть введено в лекарственную форму со сроком годности, по меньшей мере, один месяц. Стабильный производственный промежуточный продукт или предшественник активного соединения стабилен, если он не разрушается в течение периода, необходимого для реакции или другого применения. Стабильный фрагмент или замещающая группа - это группа, которая не разлагается, не вступает в реакцию или не распадается в течение периода, необходимого для применения. Неограничивающими примерами нестабильных фрагментов являются те, которые объединяют гетероатом в нестабильном расположении, как это обычно известно и идентифицируется специалистам в данной области.

Любая подходящая группа может присутствовать в «замещенном» или «необязательно замещенном» положении, что образует стабильную молекулу и соответствует желаемой цели изобретения, и включает, но не ограничивается ими, например, галоген (который может независимо быть F, Cl, Br или I); циано; гидроксил; нитро; азидо; алканоил (такой как С26 алканоильная группа); карбоксамид; алкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, алкокси, арилокси, такой как фенокси; тиоалкил, включая содержащий одну или более тиоэфирных связей; алкилсульфинил; алкилсульф он ильные группы, включая содержащие одну или более сульфонильных связей; аминоалкильные группы, включая группы, содержащие более чем один атом N; арил (например, фенил, бифенил, нафтил или тому подобное, каждое кольцо либо замещено, либо незамещено); арилалкил, содержащий, например, от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов углерода, причем бензильная группа является примером арилалкильной группой; арилалкокси, например, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец, причем бензилокси является примером арилалкокси группы; или насыщенный или частично ненасыщенный гетероцикл, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, или гетероарил, содержащий от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец с одним или более атомами N, О или S, например, кумаринил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, фуранил, пирролил, тиенил, тиазолил, триазинил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, индолил, бензофуранил, бензотиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, и пирролидинил. Такие группы могут быть дополнительно замещены, например, гидрокси, алкилом, алкокси, галогеном и амино. В некоторых вариантах осуществления "необязательно замещенный" включает один или более заместителей, независимо выбранных из галогена, гидроксила, амино, циано, -СНО, -СООН, -CONH2, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алкинила, включая С26алкинил, -C16алкокси, алканоила, включая С26алканоил, C16алкилэфира, (моно- и ди-С16алкиламино)С02алкила, галоалкила, включая C16галоалкил, гидроксиС16алкила, сложного эфира, карбамата, мочевины, сульфонамида, -С16алкил(гетероцикло), С16алкил(гетероарил), -C16алкил(С37циклоалкил), O-С16алкил(С37циклоалкил), В(ОН)2, фосфата, фосфоната и галоалкокси, включая C16галоалкокси.

«Алкил» представляет собой насыщенную алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алкил содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алкил представляет собой С12, C13, С14, С15 или C16. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин C16алкил, используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин С14алкил, используемый в данном документе, обозначает неразве тв ленную или разветвленную алкильную группу, содержащую 1, 2, 3 или 4 атома углерода, и предназначен для обозначения, что каждая из них описана как независимая группа. Когда С0-Cn алкил используется здесь вместе с другой группой, например, (С37циклоалкил)С04 алкил или -С04алкил(С37циклоалкил, указанная группа, в данном случае циклоалкил, либо непосредственно связана одинарной ковалентной связью (С0алкил), или присоединена алкильной цепью в данном случае с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода. Алкилы также могут быть присоединены через другие группы, такие как гетероатом, как в -О-С04алкил(С37циклоалкил). Примеры алкила включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, трет-пентил, неопентил, н-гексил, 2-метилпентан, 3-метилпентан, 2,2-диметилбутан, 2,3-диметилбутан и гексил. В одном варианте осуществления алкильные группы необязательно замещены, как указано выше. В одном варианте осуществления вместо трет-бутила может быть использован триметилсилил.

"Алифатический" относится к насыщенному или ненасыщенному, прямому, разветвленному или циклическому углеводороду. "Алифатический" предназначен для включения, но не ограничивается ими, алкильный, алкенильный, алкинильный, циклоалкильный, циклоалкенильный и циклоалкинильный фрагменты, и таким образом, включает каждое из этих определений. В одном варианте осуществления "алифатический" используется для обозначения таких алифатических групп, которые содержат 1-20 атомов углерода. Алифатическая цепь может быть, например, мононенасыщенной, диненасыщенной, триненасыщенной, полиненасыщенной или алкинильной. Ненасыщенные алифатические группы могут находиться в цис- или транс- конфигурации. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 12 атомов углерода, в более общем случае от 1 до около 6 атомов углерода или от 1 до около 4 атомов углерода. В одном варианте осуществления алифатическая группа содержит от 1 до около 8 атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления алифатическая группа представляет собой С12, С13, С14, C15 или C16. Указанные диапазоны, используемые в настоящем документе, обозначают алифатическую группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент C16», как он использован в данном документе, обозначает прямую или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. Например, термин «алифатический фрагмент С14», используемый в данном документе, обозначает неразветвленную или разветвленную алкильную, алкенильную или алкинильную группу, содержащую от 1, 2, 3 или 4 атомов углерода, и предназначен для обозначения того, что каждая из них описана как независимая группа. В одном варианте осуществления алифатическая группа замещена одной или более функциональными группами, что приводит к образованию стабильного фрагмента.

Термин «гетероалифатический» относится к алифатическому фрагменту, который содержит, по меньшей мере, один гетероатом в цепи, например, амин, карбонил, карбокси, оксо, тио, фосфат, фосфонат, атомы азота, фосфора, кремния или бора на месте атома углерода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом азота. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом кислорода. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является атом серы. Термин «гетероалифатический» предназначен для включения, но не ограничивается ими, гетероалкильный, гетероалкенильный, гетероалкинильный, гетероциклоалкильный, гетероциклоалкенильный и гетероциклоалкинильный фрагменты. В одном варианте осуществления "гетероалифатический" используется для обозначения гетероалифатической группы (циклической, ациклической, замещенной, незамещенной, разветвленной или неразветвленной), содержащей 1-20 атомов углерода. В одном варианте осуществления, если гетероалифатическая группа необязательно замещена, образуется стабильный фрагмент.Неограничивающими примерами гетероалифатических фрагментов являются полиэтиленгликоль, полиалкиленгликоль, амид, полиамид, полилактид, полигликолид, тиоэфир, простой эфир, алкил-гетероцикло-алкил, -О-алкил-О-алкил, алкил-О-галоалкил и др. В одном варианте осуществления когда используется термин, включающий «алк», следует понимать, что «циклоалкил» или «карбоциклический» можно считать частью определения, если только это однозначно не исключено контекстом. Например и без ограничений, термины алкил, алкенил, алкинил, алкокси, алканоил, алкенокси, галоалкил, аминоалкил, алкилен, алкенилен, алкинилен и т.д. могут рассматриваться как включающие циклические формы алкила, если это однозначно не исключено из контекста.

«Алкенил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или линейной цепью, содержащую одну или более углерод-углеродных двойных связей, которые могут встречаться в устойчивой точке вдоль цепи. Неограничивающими примерами являются С28алкенил, С27алкенил, С26алкенил, С25алкенил и С24алкенил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкенильную группу, в которой каждый член диапазона описан как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкенила включают, но не ограничиваются этим, этенил и пропенил. В одном варианте осуществления алкенильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкинил» представляет собой алифатическую углеводородную группу с разветвленной или прямой цепью, содержащую одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут встречаться в любой устойчивой точке вдоль цепи, например, С28алкинил или С26алкинил. Указанные диапазоны, используемые в данном описании, обозначают алкинильную группу, содержащую каждую группу диапазона, описанную как независимая группа, как описано выше для алкильного фрагмента. Примеры алкинила включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил и 5-гексинил. В одном варианте осуществления алкинильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкилен» представляет собой двухвалентный насыщенный углеводород. Алкилены, например, могут представлять собой 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7-8 углеродный фрагмент, от 1 до 6 углеродный фрагмент или с указанным числом атомов углерода, например, C12алкилен, C13алкилен, С14алкилен, С15алкилен, или C16алкилен.

«Алкенилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь. Алкениленами, например, может быть 2-8 углеродный фрагмент, 2-6 углеродный фрагмент или указанное число атомов углерода, например, С24алкенилен.

«Алкинилен» представляет собой двухвалентный углеводород, содержащий, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь. Алкинилены, например, могут представлять собой фрагмент с от 2 до 8 атомами углерода, от 2 до 6 атомами углерода, или с указанным числом атомов углерода, например, С24алкинилен.

«Алкокси» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через кислородный мостик (-О-). Примеры алкокси включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, 2-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, изопентокси, неопентокси, н-гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси и 3-метилпентокси. Аналогично, группа «алкилтио» или «тиоалкил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, с указанным числом атомов углерода, ковалентно связанных через серный мостик (-S-). В одном варианте осуществления алкокси группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкенилокси» представляет собой алкенильную группу, как определено выше, ковалентно связанную с группой, которую она замещает, кислородным мостиком (-О-).

«Алканоил» представляет собой алкильную группу, как определено выше, ковалентно связанную через карбонильный мостик (С=О). Карбонильный углерод входит в число атомов углерода, то есть, С2алканоил представляет собой СН3(С=Щ)- группу. В одном варианте осуществления алканоильная группа необязательно замещена, как описано выше.

«Алкилэфир» представляет собой алкильную группу, как определено здесь, ковалентно связанную через сложноэфирную связь. Сложноэфирная связь может иметь любое расположение, например, группа формулы -O(С=O)алкил или группа формулы - (C=О)Оалкил.

«Амид» или «карбоксамид» представляет собой -C(O)NRaRb, где Ra и Rb независимо выбраны из водорода, алкила, например, алкила, включая C16алкил, алкенила, например, С26алкенила, алкинила, например, С26алкинила, -С04алкил(С37циклоалкил), -С04алкил(С37гетероциклоалкил), -С04алкил(арил) и -С04алкил(гетероарил); или вместе с атомом азота, с которым они связаны, Ra и Rb могут образовывать С37 гетероциклическое кольцо. В одном варианте осуществления группы Ra и Rb независимо необязательно замещены, как описано в настоящем документе.

«Карбоциклическая группа», «карбоциклическое кольцо» или «циклоалкил» представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную (т.е., неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. Карбоциклическая группа обычно содержит 1 кольцо из 3-7 атомов углерода или 2 конденсированных кольца, каждое из которых содержит от 3 до 7 атомов углерода. Циклоалкильные заместители могут быть боковыми от замещенного атома азота или углерода, или замещенный атом углерода, который может иметь два заместителя, может содержать циклоалкильную группу, которая присоединена в качестве спирогруппы. Примеры карбоциклических колец включают циклогексенильные, циклогекс ильные, циклопентенильные, циклопентильные, циклобутенильные, циклобутильные и циклопропиловые кольца. В одном варианте осуществления карбоциклическое кольцо необязательно замещено, как описано выше. В одном варианте осуществления циклоалкил представляет собой частично ненасыщенную (то есть, неароматическую) группу, содержащую все атомы углеродного кольца. В другом варианте осуществления циклоалкил представляет собой насыщенную группу, содержащую все атомы углеродного кольца.

«Карбоциклическая окси-группа» представляет собой моноциклическое карбоциклическое кольцо или моно- или бициклическую карбоциклическую группу, как определено выше, присоединенную к группе, которую она замещает через кислород, -О-, линкер. «Галоалкил» обозначает как алкильные группы как с разветвленной, так и неразветвленной цепью, замещенные 1 или более атомами галогена до максимально допустимого числа атомов галогена. Примеры галоалкила включают, но не ограничиваются ими, трифторметил, монофторметил, дифторметил, 2-фторэтил и пентафторэтил.

«Галоалкокси» обозначает галоалкильную группу, как определено здесь, присоединенную через кислородный мостик (кислород спиртового радикала).

«Гидроксиалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним гидроксильным заместителем.

«Аминоалкил» представляет собой алкильную группу, как описано ранее, замещенную, по меньшей мере, одним аминозаместителем.

«Гало» или «галоген» независимо обозначает любой из атомов фтора, хлора, брома или йода.

«Арил» обозначает ароматическую группу, содержащую только углерод в ароматическом кольце или кольцах. В одном варианте осуществления арильная группа содержит от 1 до 3 отдельных или конденсированных колец и представляет собой от 6 до около 14 или 18 кольцевых атомов, без гетероатомов в качестве членов кольца. Когда это указано, такие арильные группы могут быть дополнительно замещены атомами углерода или неуглеродными атомами или группами. Такое замещение может включать конденсирование с 4-7 или 5-7-членной насыщенной или частично ненасыщенной циклической группой, которая необязательно содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О, В, Р, Si и/или S, с образованием, например, 3,4-метилендиоксифенильной группы. Арильные группы включают, например, фенил и нафтил, включая 1-нафтил и 2-нафтил. В одном варианте осуществления арильные группы являются боковыми. Примером бокового кольца является фенильная группа, замещенная фенильной группой. В одном варианте осуществления арильная группа необязательно замещена, как описано выше.

Термин «гетероцикл» или «гетероциклическое кольцо» в контексте данного документа относится к насыщенному или частично ненасыщенному (то есть, содержащему одну или более двойных и/или тройных связей в кольце без ароматичности) карбоциклическому фрагменту из от 3 до около 12, и более типично 3, 4, 5, 6, 7, 8-10 кольцевых атомов, в которых, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода, фосфора, серы, кремния и бора, при этом остальные атомы кольца представляют собой С, где один или более кольцевых атомов необязательно независимо замещены одним или более заместителями, описанными выше. Гетероцикл может быть моноциклом, содержащим от 3 до 7 кольцевых членов (от 2 до 6 атомов углерода и от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), или бициклом, содержащим от 6 до 10 кольцевых членов (от 4 до 9 атомов углерода и от 1 до 6 гетероатомов, выбранных из N, О, Р, S, Si и В), например: бицикло [4,5], [5,5], [5,6] или [6,6] система. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера, бор или кремний. Гетероциклы описаны в Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry" (W.A. Benjamin, New York, 1968), в частности, разделы 1, 3, 4, 6, 7 и 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" (John Wiley & Sons, New York, 1950 по настоящее время), в частности, тома 13, 14, 16, 19 и 28; и J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. Примеры гетероциклических колец включают, но не ограничиваются ими, пирролидинил, дигидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперидино, пиперидонил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пиперазинил, гомопиперазинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, гомопиперидинил, оксепанил, тиепанил, оксазепинил, диазепинил, тиазепинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дитианил, дитиоланил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, дигидроизохинолинил, тетрагидроизохинолинил, пиразолидинилимидазолинил, имидазолидинил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.2]октан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 6-окса-3-азабицикло [3.1.1]гептан, 2-окса-5 -азабицикло [2.2.1]гептан, 3-азабицикло[3.1.0]гексанил, 3-азабицикло [4.1.0]гептанил, азабицикло [2.2.2]гексанил, 3Н-индолил, хинолизинил, N-пиридилмочевины и пирролопиримидин. Спиро-фрагменты также включены в объем этого определения. Примерами гетероциклической группы, в которой 1 или 2 кольцевых атома углерода замещены оксо (=O) фрагментами, являются пиримидинонил и 1,1-диоксо-тиоморфолинил. Гетероциклические группы здесь необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь, например, 1, 2 или 3 заместителями.

«Гетероциклическая оксигруппа» представляет собой моноциклическое гетероциклическое кольцо или бициклическую гетероциклическую группу, как описано ранее, связанную с группой, которую она замещает, через кислород, -О-, линкер.

«Гетероарил» относится к стабильному моноциклическому, бициклическому или полициклическому ароматическому кольцу, которое содержит от 1 до 3 или в некоторых вариантах осуществления от 1, 2 или 3 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом, или стабильной бициклической или трициклической системе, содержащей, по меньшей мере, одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо, которое содержит от 1 до 3, или в некоторых вариантах осуществления от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из N, О, S, В или Р, с остальными кольцевыми атомами, являющимися углеродом. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является азот. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является кислород. В одном варианте осуществления единственным гетероатомом является сера. Моноциклические гетероарильные группы обычно содержат от 5, 6 или 7 кольцевых атомов. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероарильные группы представляют собой 8-10-членные гетероарильные группы, то есть, группы, содержащие 8 или 10 кольцевых атомов, в которых одно 5, 6 или 7-членное ароматическое кольцо конденсировано со вторым ароматическим или неароматическим кольцом. Когда общее число атомов S и О в гетероарильной группе превышает 1, эти гетероатомы не соседствуют друг с другом. В одном варианте осуществления общее число атомов S и О в гетероарильной группе не превышает 2. В другом варианте осуществления общее количество атомов S и О в ароматическом гетероцикле составляет не более 1. Примеры гетероарильных групп включают, но не ограничиваются ими, пиридинил (включая, например, 2-гидроксипиридинил), имидазолил, имидазопиридинил, пиримидинил (включая, например, 4-гидроксипиримидинил), пиразолил, триазолил, пиразинил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксадиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, хинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, пиридазинил, триазинил, изоиндолил, птеридинил, пуринил, оксадиазолил, триазолил, тиадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензотиофенил, бензотиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, тетрагидрофуранил и фуропиридинил. Гетероарильные группы необязательно замещены независимо одним или более заместителями, описанными здесь. «Гетероарилокси» представляет собой гетероарильную группу, как описано, связанную с группой, которую он замещает, через кислород, -О-, линкер.

«Гетероциклоалкил» представляет собой полностью насыщенный гетероцикл, как определено здесь. Например, он может включать 1, 2, 3 или 4 гетероатома, независимо выбранных из N, S, О, Si и В, тогда как остальные атомы кольца представляют собой углерод. В типичном варианте осуществления азот является гетероатомом. Моно циклические гетероциклоалкильные группы обычно содержат от 3 до около 8 кольцевых атомов или от 4 до 6 кольцевых атомов.

Термин «моно- и/или диалкиламино» обозначает вторичную или третичную алкиламино группу, где алкильные группы независимо выбраны, как определено в настоящем документе. Точка присоединения алкиламино группы находится на атоме азота. Примеры моно- и диалкиламино групп включают этиламино, диметиламино и метил-пропил-амино.

«Дозированная форма» означает единицу введения активного агента. Примеры дозированных форм включают таблетки, капсулы, инъекции, суспензии, жидкости, эмульсии, имплантаты, частицы, сферы, кремы, мази, суппозитории, ингаляционные формы, трансдермальные формы, буккальные, сублингвальные, местные, гелевые, мукозальные и тому подобное. «Дозированная форма» также может включать имплантат, например, глазной имплантат.

«Фармацевтические композиции» представляют собой композиции, содержащие, по меньшей мере, один активный агент и, по меньшей мере, одно другое вещество, такое как носитель. «Фармацевтические комбинации» представляют собой комбинации, по меньшей мере, двух активных агентов, которые могут быть объединены в одной дозированной форме или предоставлены вместе в отдельных дозированных формах с инструкциями, что активные агенты должны использоваться совместно для лечения любого расстройства, описанного здесь

«Фармацевтически приемлемая соль» представляет собой производное раскрытого соединения, в котором исходное соединение модифицировано путем получения его неорганических и органических, фармацевтически приемлемых кислотных или основных аддитивных солей. Соли настоящих соединений могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основной или кислотный фрагмент, с помощью общепринятых химических методик. Как правило, такие соли могут быть получены взаимодействием форм свободной кислоты этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания (такого как гидроксид, карбонат, бикарбонат Na, Са, Mg или K, или тому подобное) или путем взаимодействия форм свободного основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящей кислоты. Такие реакции обычно проводят в воде или в органическом растворителе, или в смеси их двух. Обычно неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил, являются типичными, где это практически осуществимо. Соли настоящих соединений дополнительно включают сольваты соединений и солей соединений.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничиваются ими, минеральные или органические кислые соли основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, такие как карбоновые кислоты; и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли включают соли, которые являются приемлемыми для потребления человеком, и соли четвертичного аммония исходного соединения, образованного, например, из неорганических или органических кислот. Примеры таких солей включают соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, сульфаминовая, фосфорная, азотная и тому подобное; и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, памовая, малеиновая, гидроксималеиновая, фенилуксусная, глутаминовая, бензойная, салициловая, мезиловая, эзиловая, бензиловая, сульфаниловая, 2-ацетоксибензойная, фумаровая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, этандисульфоновая, щавелевая, изетионовая, НООС-(СН2)n-СООН, где n равно 0-4, и тому подобное, или с использованием другой кислоты, которая образовывает тот же противоион. Перечни дополнительных подходящих солей можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., p. 1418 (1985).

Термин «носитель», применяемый к фармацевтическим композициям/комбинациям по изобретению, относится к разбавителю, вспомогательному веществу или несущей среде, с которыми предлагается активное соединение.

«Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество» означает вспомогательное вещество, которое полезено при приготовлении фармацевтической композиции/комбинации, которая, как правило, безопасна, приемлема для потребления человеком, и при этом ни биологически, ни иным образом не является неприемлемой для введения пациенту, обычно человеку. В одном варианте осуществления применяется вспомогательное вещество, которое приемлемо для использования в ветеринарии.

«Пациент», или «хозяин», или «субъект» - это человек или животное, не являющееся человеком, которое нуждается в лечении или предотвращении любого из расстройств, как конкретно описано здесь, включая, но не ограничиваясь этим, путем модуляции фактора D пути активации комплемента или с состоянием, которое поддается лечению одним из соединений, описанных в настоящем документе. Обычно хозяин представляет собой человека. Термин «пациент», или «хозяин», или «субъект» также относится, например, к млекопитающему, примату (например, человеку), коровам, овце, козе, лошади, собаке, кошке, кролику, крысе, мыши, птице и т.п.

«Пролекарство» в контексте настоящего описания означает соединение, которое при введении хозяину in vivo превращается в исходное лекарственное средство. Используемый здесь термин «исходное лекарственное средство» означает любое из описанных здесь химических соединений. Пролекарства могут быть использованы для достижения любого желаемого эффекта, в том числе для улучшения свойств исходного лекарственного средства или для улучшения фармацевтических или фармакокинетических свойств исходного препарата, в том числе для увеличения периода полувыведения лекарственного средства in vivo. Пролекарственные стратегии обеспечивают выбор при модулировании условий для создания исходного лекарственного средства in vivo. Неограничивающие примеры пролекарственных стратегий включают ковалентное присоединение удаляемых групп или удаляемых частей групп, например, но не ограничиваясь ими, ацилирование, фосфорилирование, фосфонилирование, производные фосфорамидата, амидирование, восстановление, окисление, этерификацию, алкилирование, другие карбокси производные, сульфокси или сульфон производные, карбонилирование или ангидрид, среди других. В некоторых вариантах осуществления пролекарство делает исходное соединение более липофильным. В некоторых вариантах осуществления может быть предложено пролекарство, которое имеет несколько пролекарственных групп в линейном, разветвленном или циклическом виде. Например, неограничивающие варианты осуществления включают использование двухвалентного линкерного фрагмента, такого как дикарбоновая кислота, аминокислота, диамин, гидроксикарбоновая кислота, гидроксиамин, ди-гидрокси соединение или другое соединение, который имеет, по меньшей мере, две функциональные группы, которые могут связывать исходную молекулу с другим пролекарственным фрагментом, и, как правило, является биоразлагаемым in vivo. В некоторых вариантах осуществления 2, 3,4 или 5 пролекарственных биоразлагаемых фрагментов ковалентно связаны последовательно, в разветвленной или циклической форме с исходным соединением. Неограничивающие примеры пролекарств согласно настоящему изобретению образуются с:

i. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира;

ii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством амина с образованием амида;

iii. амином в исходном лекарственном средстве и пролекарственным фрагментом карбоновой кислоты с образованием амида;

iv. амином в исходном лекарственном средстве и сульфоновой кислотой с образованием сульфонамида;

v. сульфоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и амином на пролекарственном фрагменте с образованием сульфонамида;

vi. гидроксильной группой в исходном лекарственном средстве и карбоновой кислотой в пролекарственном фрагменте с образованием сложного эфира;

vii. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием простого эфира;

viii. фосфонатом в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием фосфонатного сложного эфира;

ix. фосфорной кислотой в исходном лекарственном средстве и гидроксилированным пролекарственным фрагментом с образованием сложного эфира фосфата;

x. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфонатом в пролекарстве с образованием фосфонатного сложного эфира;

xi. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и фосфорнокислым фрагментом пролекарства с образованием сложного эфира фосфата;

xii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН2)2-O-(С2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН2)2-O-(С2-24 алкильная группа), с образованием сложного эфира;

xiii. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH2)2-S-(C2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH2)2-S-(C2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфиар;

xiv. гидроксилом в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры НО-(СН2)2-O-(С2-24 алифатическая группа), например, НО-(СН2)2-O-(С2-24 алкильная группа) с образованием эфира;

xv. карбоновой кислотой в исходном лекарственном средстве и пролекарством структуры HO-(CH2)2-S-(C2-24 алифатическая группа), например, HO-(CH2)2-S-(C2-24 алкильная группа), с образованием тиоэфира; и

xvi. карбоновой кислотой, оксимом, гидразидом, гидразоном, амином или гидроксилом в исходном соединении и пролекарственным фрагментом, который представляет собой биоразлагаемый полимер или олигомер, включая, но не ограничиваясь им, полимолочную кислоту, полилактид-ко-гликолид, полигликолид, полиэтиленгликоль, полигангидрид, полиэстер, полиамид или пептид. Примерный синтез оксимных связей представлен в статье, опубликованной Jin et. al. и озаглавленной "Oxime Linkage: A Robust Tool for the Design of PH-Sensitive Polymeric Drug Carriers" в BioMacromolecules, 2011, 12(10), 3460-3468.

В одном варианте осуществления пролекарство обеспечивается путем присоединения природной или неприродной аминокислоты к соответствующему функциональному фрагменту в исходном соединении, например, кислороду, азоту или сере, и, как правило, кислороду или азоту, обычно таким образом, что аминокислота может быть расщеплена in vivo для получения исходного лекарственного средства. Аминокислота может быть использована одна или ковалентно связана (прямая, разветвленная или циклическая) с одним или более другими пролекарственными фрагментами для модифицикации исходного лекарственного средства для достижения желаемых характеристик, таких как увеличенный период полужизни, липофильность, или другая доставка лекарственного средства, или фармакокинетические свойства. Аминокислота может быть любым соединением с аминогруппой и карбоновой кислотой, которая включает алифатические аминокислоты, алкильную аминокислоту, ароматическую аминокислоту, гетероалифатическую аминокислоту, гетероалкильную аминокислоту или гетероциклическую аминокислоту или гетероарильную аминокислоту.

«Предоставление соединения, по меньшей мере, с одним дополнительным активным агентом», например, в одном варианте осуществления может означать, что это соединение и дополнительный активный агент(ы) предоставляются одновременно в единичной дозированной лекарственной форме, предоставляются одновременно в отдельных дозированных лекарственных формах, или предоставляются в отдельных дозированных лекарственных формах для введения. В одном варианте осуществления введения соединения разделены некоторым количеством времени, которое находится в пределах времени, в течение которого и соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент находятся в кровотоке пациента. В некоторых вариантах осуществления соединение и дополнительный активный агент не должны назначаться пациенту одним и тем же медицинским работником. В некоторых вариантах осуществления дополнительный активный агент или агенты не требуют назначения. Введение соединения или, по меньшей мере, одного дополнительного активного агента может происходить любым подходящим путем, например, пероральными таблетками, пероральными капсулами, пероральными жидкостями, ингаляцией, инъекцией, суппозиториями, парентеральным, сублингвальным, буккальным, внутривенным, внутриаортальным, трансдермальным, полимерной системой контролируемой доставки, неполимерной системой контролируемой доставки, нано или микрочастицами, липосомами и/или местным контактом. В одном варианте осуществления предложена инструкция по применению в форме комбинированной терапии, приведенная в маркировке лекарственного средства.

«Терапевтически эффективное количество» фармацевтической композиции/комбинации по настоящему изобретению означает количество, эффективное при введении пациенту, обеспечивающее терапевтическую пользу, такую как уменьшение симптомов или уменьшение или ослабление самого заболевания. В одном варианте осуществления терапевтически эффективное количество представляет собой количество, достаточное для предотвращения значительного увеличения или значительно уменьшит обнаруживаемый уровень фактора D комплемента в крови, сыворотке или тканях пациента.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ

N-ОКСИДЫ

В некоторых вариантах осуществления любое из активных соединений может быть предоставлено в форме его N-оксида нуждающемуся в этом пациенту. В одном варианте осуществления в схеме производства используется N-оксид активного соединения или прекурсор активного соединения. В еще одном варианте осуществления N-оксид представляет собой метаболит введения одного из активных соединений, представленных здесь, и может обладать независимой активностью. N-оксид может быть образован путем обработки представляющего интерес соединения окислителем, например, подходящей пероксикислотой или пероксидом, для получения N-оксидного соединения. Например, гетероарильная группа, например, пиридильная группа, может быть обработана окислителем, таким как перкарбонат натрия, в присутствии катализатора на основе рения в мягких реакционных условиях для получения N-оксидного соединения. Специалист в данной области поймет, что могут быть необходимы соответствующие защитные группы для проведения химической реакции. Смотри, Jain, S.L. et al., "Rhenium-Catalyzed Highly Efficient Oxidations of Tretiary Nitrogen Compounds to N-Oxides Using Sodium Percarbonate as Oxygen Source, Synlett, 2261-2663, 2006. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце А. В одном варианте осуществления N-оксид находится в кольце В. В одном варианте осуществления N-оксид находится в группе R32.

В других вариантах осуществления любое из активных соединений с серой может быть предоставлено в его сульфоксидной или сульфоновой форме пациенту, нуждающемуся в этом. В другом варианте осуществления сульфоксид или сульфон одного из активных соединений или предшественник активного соединения используется в схеме производства. Атом серы в выбранном соединении, как описано здесь, может быть окислен с образованием сульфоксида или сульфона с использованием известных методик. Например, соединение 1,3,5-триазо-2,4,6-трифосфорин-2,2,4,4,6,6-тетрахлорид (ТАРС) является эффективным промотором для окисления сульфидов до сульфоксидов. См., Bahrami, М. et al., "ТАРС-Promoted Oxidation of sulfides and Deoxygenation of Sulfoxides", J. Org. Chem., 75, 6208-6213 (2010). Окисление сульфидов 30% перекисью водорода, катализируемое карбидом тантала, дает сульфоксиды с высокими выходами, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Carbide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Сульфиды могут быть окислены до сульфонов с использованием, например, карбида ниобия в качестве катализатора, см., Kirihara, A., et al., "Tantalum Cardide or Niobium Carbide Catalyzed Oxidation of Sulfides with Hydrogen Peroxide: Highly Efficient and Chemoselective Syntheses of Sulfoxides and Sulfones", Synlett, 1557-1561 (2010). Аддукт мочевины и пероксида водорода является стабильным недорогим и легко обрабатываемым реагентом для окисления сульфидов до сульфонов, см., Varma, R.S. and Naicker, K.Р., "The Urea - Hydrogen Peroxide Complex: Solid-State Oxidative Protocols for Hydroxylated Aldehydes and Ketones (Dakin Reaction), Nitriles, Sulfides, and Nitrogen Heterocycles", Org. Lett., 1, 189-191 (1999). Специалисте данной области поймет, что другой гетероатом, такой как азот, может нуждаться в защите и затем снятии защиты при проведении окисления атома серы с получением целевого соединения.

Варианты осуществления "алкил"

В одном варианте осуществления "алкил" представляет собой C110алкил, С19алкил, C18алкил, C17алкил, C16алкил, C1-C5алкил, С14алкил, C13алкил или С12алкил.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит один атом углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит два атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит три атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит четыре атома углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит пять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "алкил" содержит шесть атомов углерода.

Неограничивающие примеры "алкил" включают: метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: изопропил, изобутил, изопентил и изогексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: втор-бутил, втор-пектил и втор-гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: трет-бутил, трет-пектил и трет-гексил.

Дополнительные неограничивающие примеры «алкил» включают: неопентил, 3-пентил и активный пентил.

В одном варианте осуществления "алкил" обозначает "замещенный алкил".

В одном варианте осуществления "алкенил" обозначает "замещенный алкенил".

В одном варианте осуществления "алкинил" обозначает "замещенный алкинил".

Варианты осуществления "галоалкил"

В одном варианте осуществления "галоалкил" представляет собой C110галоалкил, C19галоалкил, С18галоалкил, C17галоалкил, C16галоалкил, C15галоалкил, C14галоалкил, C13галоалкил и С12галоалкил.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и один атом галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и два атома галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит один атом углерода и три атома галогена.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит два атома углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит три атома углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит четыре атома углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит пять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "галоалкил" содержит шесть атомов углерода.

Неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают: и

Дополнительные неограничивающие примеры "галоалкил" включают:

Варианты осуществления "арил"

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 6 углеродную ароматическую группу (фенил).

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой 10 углеродную ароматическую группу (нафтил).

В одном варианте осуществления "арил" представляет собой "замещенный арил".

Варианты осуществления "гетероарил"

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 5-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота.

Неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают пиррол, фуран, тиофен, пиразол, имидазол, триазол, изоксазол, оксазол, оксадиазол, охатриазол, изотиазол, тиазол, тиадиазол и тиатриазол.

Дополнительные неограничивающие примеры 5-членных «гетероарил» групп включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 6-членную ароматическую группу, содержащую 1, 2 или 3 атома азота (т.е., пиридинил, пиридазинил, триазинил, пиримидинил и пиразинил).

Неограничивающие примеры 6-членных "гетероарил" групп с 1 или 2 атомами азота включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 9-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают индол, бензофуран, изоиндол, индазол, бензимидазол, азаиндол, азаиндазол, пурин, изобензофуран, бензотиофен, бензоизоксазол, бензоизотиазол, бензооксазол и бензотиазол. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой 10-членную бициклическую ароматическую группу, содержащую 1 или 2 атома, выбранных из азота, кислорода и серы.

Неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают хинолин, изохинолин, хиноксалин, фталазин, хиназолин, циннолин и нафтиридин. Дополнительные неограничивающие примеры "гетероарил" групп, которые являются бициклическими, включают:

В одном варианте осуществления "гетероарил" представляет собой "замещенный гетероарил".

В альтернативном варианте осуществления гетероарил представляет собой тетразол.

Варианты осуществления "циклоалкил"

В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой С38циклоалкил, С37циклоалкил, С36циклоалкил, С35циклоалкил, С34циклоалкил, С48циклоалкил, С58циклоалкил или С68циклоалкил.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит три атома углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит четыре атома углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит пять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит шесть атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит семь атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит восемь атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит девять атомов углерода.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" содержит десять атомов углерода.

Неограничивающие примеры "циклоалкил" включают: циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и циклодецил.

В одном варианте осуществления "циклоалкил" представляет собой "замещенный циклоалкил".

Варианты осуществления "гетероцикл"

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом азота и одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода. В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с двумя атомами азота и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом кислорода и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

В одном варианте осуществления термин "гетероцикл" относится к циклическому кольцу с одним атомом серы и 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода.

Неограничивающие примеры "гетероцикл" включают азиридин, оксиран, тииран, азетидин, 1,3-диазетидин, оксетан и тиетан.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пирролидин, 3-пирролин, 2-пирролин, пиразолидин и имидазолидин.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают тетрагидрофуран, 1,3-диоксолан, тетрагидротиофен, 1,2-оксатиолан и 1,3-оксатиолан.

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают пиперидин, пиперазин, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, тиан, 1,3-дитиан, 1,4-дитиан, морфолин и тиоморфолин.

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Неограничивающие примеры "гетероцикл" также включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

Дополнительные неограничивающие примеры "гетероцикл" включают:

В одном варианте осуществления "гетероцикл" представляет собой "замещенный гетероцикл".

Варианты осуществления R201

В одном варианте осуществления R201 выбран из -(СН2)m-O-гетероцикла, -(CH2)m-NH-гетероцикла или -(СН2)m-NR9-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R201 выбран из -(CH2)m-NR9R10, -(CH2)m-OR9 или -(СН2)m-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R201 выбран из -СН2-О-гетероцикла, -CH2-NH-гетероцикла, или -CH2-NR9-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R201 выбран из -CH2-NR9R10, -CH2-OR9 или -СН2-гетероцикла;

В одном варианте осуществления R201 выбран из -(CH2)m-NH2, -(CH2)m-OH или -(CH2)m-OC16алкила;

В одном варианте осуществления m имеет значения 1, 2 или 3.

В одном варианте осуществления m равно 1.

В одном варианте осуществления m равно 2.

В одном варианте осуществления m равно 3.

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

В одном варианте осуществления R201 выбран из:

Варианты осуществления C

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С5 представляет собой

В одном варианте осуществления С1 выбран из:

В одном варианте осуществления С1 выбран из:

В одном варианте осуществления метальная группа в структуре, показанной выше, может быть заменена другой алкильной группой, как определено здесь. В другом варианте осуществления атомы фтора в приведенных выше структурах могут быть заменены любым другим галогеном. Любая из структур, проиллюстрированных выше или в других случаях, может быть необязательно замещена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R48.

Примеры малых миметиков центрального ядра бета-поворота, индукторов бета-поворота, миметиков обратного поворота и мономеров фолдамера включают:

В одном варианте осуществления С выбран из:

где:

R101 представляет собой С14 алкил или С37 циклоалкил; и

R102 представляет собой С14 алкил, фтор, хлор или бром.

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления С выбран из:

В одном варианте осуществления R1 выбран из F, Cl, Br и C16алкила.

В одном варианте осуществления R1 выбран из гидроксила и C16алкокси.

В одном варианте осуществления R1 выбран из С26алкинила, С26алканоила и C16тиоалкила.

В одном варианте осуществления R1 выбран из аминоС16алкила и -C0-C4алкилNR9R10.

В альтернативном варианте осуществления С выбран из

Варианты осуществления А

Неограничивающие примеры А1 включают:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления A3 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В одном варианте осуществления А1 выбран из:

В приведенных выше вариантах осуществления и во всем этом описании R101 представляет собой С14алкил или С37 циклоалкил.

В другом варианте осуществления А1 выбран из:

В другом варианте осуществления А выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 представляет собой В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 выбран из:

В одном варианте осуществления А4 представляет собой

Варианты осуществления L

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления L1 выбран из:

В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другой алкильной группой, как определено в настоящем документе. В одном варианте осуществления L2 выбран из:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

Неограничивающие примеры L2 включают:

В одном варианте осуществления метальные группы в приведенных выше структурах могут быть заменены другим алкилом или ацилом, как определено здесь. В другом варианте осуществления карбоциклические, гетероциклические, арильные или гетероарильные кольца могут быть необязательно замещены. Как указано выше, любая из структур, показанных выше или ниже, может быть необязательно заменена 0, 1, 2, 3 или 4, при необходимости и независимо, заместителем R48.

В определенном варианте осуществления L2 представляет собой связь. В некоторых вариантах осуществления если L2 является гетероциклическим или гетероарильным, тогда В может быть водородом.

Варианты осуществления В

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления В выбран из:

В другом варианте осуществления В1 выбран из:

В одном дополнительном альтернативном варианте осуществления R36 выбран из:

В одном варианте осуществления В выбран из:

где R27 представляет собой водород, метил или трифторметил; R28 представляет собой водород или галоген; и R29 представляет собой водород, метил, трифторметил или -Si(СН3)2С(СН3)3. В одном варианте осуществления В выбран из:

Примеры фрагментов В включают, но не ограничиваются ими:

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 представляет собой

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления В4 выбран из:

В одном варианте осуществления R25, R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена и C16алкила.

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В другом варианте осуществления В4 выбран из:

В альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой -алкил-Si(алкил)3 или -алкил-SF5.

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой кольцо В, замещенное оксо. В этом варианте осуществления если кольцо В представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления R32 представляет собой гетероарильное кольцо, замещенное оксо в соответствии с валентностью. В этом варианте осуществления, если кольцо R32 представляет собой азот, содержащий гетероарильную группу, тогда азот также может быть замещен, как определено в настоящем документе. Например: замещенный оксо, может быть выбран из следующих соединений: и примеры включают:

В другом альтернативном варианте осуществления R32 выбран из:

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкильную группу.

В другом альтернативном варианте осуществления В4 представляет собой алкенильную группу.

В другом варианте осуществления С4 выбран из:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы I представляет собой:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы II представляет собой:

В одном варианте осуществления L2 представляет собой спироциклический линкер, присоединенный к кольцу С таким образом, что полученное соединение Формулы III представляет собой:

В одном варианте осуществления предложено соединение Формулы

В одном варианте осуществления R32 выбран из:

В одном варианте осуществления R32 выбран из:

В альтернативном варианте осуществления R32 выбран из:

В альтернативном варианте осуществления R11, R12, R13, R14 или R15 представляет собой -алкил-R32 или -О-алкил-R32.

В альтернативном варианте осуществления R11, R12, R13, R14 или R15 представляет собой

В одном варианте осуществления R11, R12, R13, R14 или R15 представляет собой

В одном варианте осуществления X31 выбран из N и CR54;

В другом варианте осуществления X31 представляет собой C(R54)2;

В одном варианте осуществления X25 представляет собой О или S;

В одном варианте осуществления R4' выбран из -JCHO, -JCONH2, -JCONR9R10, JC26алканоила, -JSO2NH2, -JSO2NR21R22, -JC(CH2)2F, -JCH(CF3)NH2, -J-галоалкил-NH2, -J-галоалкил-NR9R10, алкила, включая C16алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), -JC(O)C02алкил(С37циклоалкил), -JNR926алканоил), -JNR9C(O)NR9R10,

где каждый R4', отличный от -СНО, необязательно замещен одним или более амино, имино, галогеном, гидроксилом, циано, цианоимино, алкилом, включая C16алкил, алкокси, включая C16алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), галоалкилом, включая C16галоалкил, и галоалкокси, включая C16галоалкокси.

Дополнительные варианты осуществления R32

В одном варианте осуществления R32 представляет собой

Варианты осуществления В

В одном варианте осуществления В выбран из:

Варианты осуществления R301

Примеры R301 приведены ниже. В соединениях по настоящему изобретению R301 моновалентно присоединен к молекуле. Двухвалентные фрагменты, представленные ниже, приведены для иллюстрации того, что R301 может быть присоединен в любой точке и может быть ограничен, например, Н, алкилом, галогеном, галоалкилом, арилом, гетероарилом и гетероциклом, где каждый может быть необязательно замещенным, как описано здесь. В одном варианте осуществления R301 выбран из:

где, если этот фрагмент представлен как двухвалентная группа, он также может быть ограничен водородом, метилом, алкилом, галоалкилом, арилом, гетероарилом, гетероциклом, другим блокирующим фрагментом другого биологически активного фрагмента, или дополнительным пролекарственным фрагментом.

В одном варианте осуществления R301 выбран из:

В одном варианте осуществления R301 представляет собой ; где R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны из: связи, полиэтиленгликоля, природной аминокислоты, неприродной аминокислоты,

R309 выбран из: алкила, водорода,

n2 независимо выбран в каждом случае из 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 и 20; и

X300 выбран из связи, -NH-, -N(алкил)-, О, -CH2-O-, -CH2-NH- и -СН2-N(алкил).

В одном варианте осуществления только 1, 2, 3, 4 или 5 R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.

В одном варианте осуществления ни один из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 не выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 1 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбран для связи.

В одном варианте осуществления только 2 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 3 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 4 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.

В одном варианте осуществления только 5 из R302, R303, R304, R305, R306, R307 и R308 выбраны для связи.

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с R301 группой включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:

Неограничивающие примеры соединений по настоящему изобретению с группой R301 включают:

В одном варианте осуществления С выбран из:

В одном варианте осуществления А выбран из:

В одном варианте осуществления В выбран из:

В одном варианте осуществления R32 представляет собой:

Дополнительные Формулы

В одном аспекте раскрытие включает соединения и соли Формул в Таблице 1 для любого применения и в любой композиции, описанной в настоящей заявке.

В некоторых из приведенных ниже Формул в целях удобства и расположения R32 обозначается как однако каждый описанный или проиллюстрированный R32 в этой заявке считается независимо показанным в каждой из этих Формул.

где R103 представляет собой С14алкил, С3-C6 циклоалкил, фтор, хлор или бром.

где R103 представляет собой С14алкил, С36 циклоалкил, фтор, хлор или бром.

где R103 независимо представляет собой С14алкил, С36 циклоалкил, фтор, хлор или бром.

R12 и R13 Гетероарильные и Гетероциклические Заместители

Изобретение включает соединение Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V в виде его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или изолированного R12 и R13 изомера, необязательно в фармацевтически приемлемой композиции, где, по меньшей мере, один из R12 или R13 в группе А представляет собой гетероарил или гетероцикл, например, R32.

Один из R12 и R13 выбран из R31, а другой из R12 и R13 выбран из R32. В другом варианте осуществления каждый из R12 и R13 может быть независимо выбран из R32.

R31 выбран из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, галоалкила, включая C16 галоалкил, галоалкокси, включая С16 галоалкокси, алкила, включая C16алкил, -С04алкил(С37циклоалкил), алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, алкенилокси, включая С26алкенилокси, -C(O)OR9, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, -C0-C4алкилNR9R10, -C(O)NR9R10, -SO2R9,-SO2NR9R10, -OC(O)R9 и -С(NR9)NR9R10, где каждый R31, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, галоалкила, включая С16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, -СООН, -CONH2, галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси, и где каждый R31, также необязательно замещенный одним заместителем, выбранным из фенила и от 4- до 7-членного гетероцикла, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; где фенил или от 4- до 7-членного гетероцикл является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкил, C16алкилэфир, -С04алкил)(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси;

R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил, насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.

Неограничивающие R12/R13 варианты осуществления

В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32.

В одном варианте осуществления R13 представляет собой R32.

В одном варианте осуществления R12 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

В одном варианте осуществления R13 представляет собой необязательно замещенный гетероарил.

В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32.

В одном варианте осуществления R12 представляет собой R32, который представляет собой (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил), содержащий 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, где;

один из R12 и R13 представляет собой Н, и другой из R12 и R13 представляет собой R32, где

R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо может быть необязательно замещен.

В другом варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, где;

R1, R1', R2 и R3 все представляют собой водород;

R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой водород, -С04алкил(С37циклоалкил) или -O-С04алкил(С37циклоалкил);

R5 представляет собой водород, галоген или C16алкил;

R11, R13, R14 и R15, если присутствуют, независимо выбраны в каждом случае из водорода, галогена, гидроксила, амино, С14алкила, С14алкокси, -С02алкил(моно- и ди-C16алкиламино), трифторметила и трифторметокси;

X12 представляет собой CR12; и

R12 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.

В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, где; m имеет значения 0 или 1;

R2 представляет собой галоген, R2 представляет собой водород или галоген, и R3 представляет собой водород, галоген, -С04алкил(С37циклоалкил) или -O-С04алкил(С37циклоалкил);

R6 представляет собой -С(O)С14алкил, -C(O)NH2, -C(O)CF3, -С(O)(С37циклоалкил) или -этил(цианоимино);

один из R12 и R13 выбран из водорода, галогена, С14алкила, С14алкокси, трифторметила и трифторметокси; другой из представляет собой R32, где:

R32 выбран из арила, гетероарила; насыщенного или ненасыщенного гетероцикла; где арил, гетероарил, насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.

В одном варианте осуществления в раскрытии обеспечиваются соединения Формулы I, Формулы II, Формулы III, Формулы IV или Формулы V, где один из R12 и R13 представляет собой водород, гидроксил, галоген, метил или метокси; и другой из R12 и R13 представляет собой R32, где:

R32 выбран из гетероарила; насыщенного гетероцикла или частично ненасыщенного гетероцикла; где гетероарил; насыщенный гетероцикл или частично ненасыщенное гетероциклическое кольцо могут быть необязательно замещены.

В одном варианте осуществления R32 может быть незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, нитро, циано, амино, оксо, -В(ОН)2, -Si(CH3)3, -СООН, -CONH2, -Р(O)(ОН)2, C16алкила, алкокси, включая C16алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), C16алкилэфира, С14алкиламино, С14 гидроксилалкила, галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси.

В одном варианте осуществления R31 представляет собой водород, и R32 представляет собой пиримидинил.

В другом варианте осуществления R31 представляет собой водород, и R32 представляет собой пиримидин, замещенный метильной группой.

Неограничивающие варианты осуществления Центрального Ядра

В некоторых вариантах осуществления R1 и R1 или R3 и R3 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца или от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; R2 и R2 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического спирокольца; или R2 и R2 могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного гетероциклического спирокольца; где каждое кольцо может быть незамещено или замещено 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, С14алкила (включая, в частности, метил), С24алкенила, С24алкинила, С14алкокси, С24алканоила, гидроксиС14алкила, (моно- и ди-С14алкиламино)С04алкила, -С04алкил(С37циклоалкил), -O-С04алкил(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси.

В других вариантах осуществления R1 и R2 могут быть взяты совместно с образованием 3-членного карбоциклического кольца; R1 и R2 могут быть взяты совместно с образованием 4, 5 или 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 4-, 5- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца, содержащего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S; или R2 и R3, если связаны с соседними атомами углерода, могут быть взяты совместно с образованием от 3- до 6-членного карбоциклического или арильного кольца или от 3- до 6-членного гетероциклического или гетероарильного кольца; где каждое кольцо может быть незамещенным или замещенным 1 или более заместителями, независимо выбранными из галогена (и, в частности, F), гидроксила, циано, -СООН, C14алкила (включая, в частности, метил), С24алкенила, С24алкинила, С14алкокси, С24алканоила, гидроксиС14алкила, (моно- и ди-С14алкиламино)С04алкила, -С04алкил(С37циклоалкил), -O-С04алкил(С37циклоалкил), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси.

В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой пролин. В одном варианте осуществления фрагмент центрального ядра представляет собой 4-фторпролин.

В одном варианте осуществления R1, R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления R1, R1, R2, и R3, если присутствуют, все представляют собой водород; и R2 представляет собой фтор, и R3 представляет собой -С04алкил(С37циклоалкил) или -O-С04алкил(С37циклоалкил).

В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, и R1, R2, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород. В одном варианте осуществления бицикл конденсирован в цис- позиции. В одном варианте осуществления бицикл конденсирован в транс- позиции.

В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием от 3- до 6- членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород, и R2 и R2' взяты совместно с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атома кислорода.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления R1 и R2 объединены с образованием 3-членного кольца.

В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R1 и R2 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, и R1, R1', R2' и R3', когда присутствуют, выбраны из водорода, C13 алкила или C13 алкокси.

В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6- членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием от 3- до 6-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является цис-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R2 и R3 взяты совместно с образованием 3-членной циклоалкильной группы, которая является транс-группой по отношению к карбоксигруппе L-пролина, как показано ниже:

В одном варианте осуществления R1, R1, R3 и R3, если присутствуют, все представляют собой водород, и R2 и R2 взяты совместно с образованием 5- или 6-членной гетероциклоалкильной группы, содержащей 1 или 2 атома кислорода.

В одном варианте осуществления R1 представляет собой водород, и R2 представляет собой фтор.

В одном варианте осуществления R1 и R2 объединены с образованием 3-членного кольца.

L-B заместители Центрального Ядра

Иллюстративные заместители ядра L и заместители В в Формуле I описаны ниже:

L представляет собой связь или выбран из формул:

где R17 представляет собой водород, C16алкил или -С04алкил(С37циклоалкил), и R18 и R18' независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеетзначения 0, 1, 2 или 3.

Неограничивающие варианты осуществления L-B

В одном варианте осуществления -L1-B1- представляет собой:

где:

R18 и R18 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксиметила и метила; и m имеет значения 0 или 1; и

R26, R27 и R28 независимо выбраны из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, (моно- и ди-C16алкиламино)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (арил)С04алкил-, (гетероарил)С04алкил- и -С04алкокси(С37циклоалкил); где каждый R26, R27 и R28, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C16алкокси, галоалкила, включая C16 галоалкил, (С37циклоалкил)С04алкил- и галоалкокси, включая C16 галоалкокси; и

R29 представляет собой водород, алкил, включая C16алкил, С1С2 галоалкил или -Si(CH3)2C(CH3)3.

В одном варианте осуществления -L-B1- фрагмент выбран из:

В одном варианте осуществления -L1-B1- фрагмент выбран из:

В одном варианте осуществления -L2-B1- фрагмент выбран из:

В одном варианте осуществления -L2-B1- фрагмент выбран из:

В одном варианте осуществления m равно 0.

В одном варианте осуществления раскрытие дополнительно включает соединения и соли Формулы I, в которых В1 представляет собой 2-фтор-3-хлорфенил. В другом варианте осуществления используется другая карбоциклическая, арильная, гетероциклическая или гетероарильная группа, такая как 2-бром-пиридин-6-ил, 1-(2,2,2-трифторэтил)-1Н-пиразол-3-ил, 2,2-дихлорциклопропилметил или 2-фтор-3-триметилсилилфенил.

В другом варианте осуществления В1 представляет собой фенил, пиридил или инданил, где каждый является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, алкокси, включая C16алкокси, тиоалкила, включая C16 тиоалкил, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, -С04алкокси(С37циклоалкил), (фенил)С02алкила, (пиридил)С02алкила; где каждый заместитель, отличный от водорода, галогена, гидроксила, нитро, циано, незамещен или замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкила, включая C16алкил, алкокси, включая C16алкокси, -OSi(СН3)2С(СН3)3, -Si(СН3)2С(СН3)3, галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая C16 галоалкокси.

В другом варианте осуществления В1 представляет собой фенил или пиридил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из хлора, брома, гидроксила, -SCF3, C16алкила, C16алкокси, трифторметила, фенила и трифторметокси, где каждый заместитель, отличный от хлора, брома, гидроксила, -SCF3, может быть необязательно замещен.

В некоторых вариантах осуществления В1 представляет собой 2-фтор-3-хлорфенильную или 2-фтор-3-трифторметоксифенильную группу.

В одном варианте осуществления В1 представляет собой пиридил, необязательно замещенный галогеном, C16алкокси и трифторметилом.

В одном варианте осуществления В1 представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из галогена, C16алкила, C16алкокси, трифторметила, и необязательно замещенный фенил.

В одном варианте осуществления R23 независимо выбран в каждом случае из (С37циклоалкил)С04алкила, (фенил)С04алкила, (от 4- до 7-членный гетероциклоалкил)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S, и (5- или 6-членный ненасыщенный или ароматический гетероцикл)С04алкила, содержащего 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О и S.

В одном варианте осуществления L1-B3 представляет собой:

или

R27 и R28 независимо выбраны из водорода, фтора, брома, иодо, гидроксила, нитро, циано, алкила, включая C16алкил, алкенила, включая С26алкенил, алканоила, включая С26алканоил, С26алкокси, С26 тиоалкила, (моно- и ди-С16алкиламино)С04алкила, (С37циклоалкил)С04алкила, (арил)С04алкил-, (гетероарил)С04алкил- и -С04алкокси(С37циклоалкил); где каждый R27' и R28', отличный от водорода, фтора, брома, иода, гидроксила, нитро и циано, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, алкокси, включая C16алкокси, галоалкила, включая C16 галоалкил, (С37циклоалкил)С04алкил- и галоалкокси, включая C16 галоалкокси.

Заместители (L3)-A Центрального ядра

Заместители (L3)-A центрального ядра в Формуле проиллюстрированы ниже:

В одном варианте осуществления R5 и R6 независимо выбраны из -СНО, -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3), С26алканоила и водорода.

В одном варианте осуществления каждый R5 и R6, отличный от водорода, гидроксила, циано и -СООН, является незамещенным или замещенным одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, гидроксила, амино, имино, циано, цианоимино, алкила, включая C16алкил, С14алкокси, -С02алкил(моно- и ди-С14алкиламино), галоалкила, включая C16 галоалкил, и галоалкокси, включая С16 галоалкокси.

В одном варианте осуществления R8 и R8' независимо представляют собой водород или метил.

В одном варианте осуществления R8 и R8' представляют собой водород.

В одном варианте осуществления R7 представляет собой водород или метил.

В одном варианте осуществления R7 представляет собой водород.

Дополнительные соединения по настоящему изобретению

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано из:

Лекарственные препараты

Описанные здесь активные соединения могут быть введены нуждающемуся в этом пациенту в качестве чистого химического вещества, но чаще их вводят в виде фармацевтической композиции, которая содержит эффективное количество активного соединения, пациенту, обычно человеку, нуждающемуся в таком лечении, как описано здесь, или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера. Таким образом, в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли, пролекарства, изотопного аналога, N-оксида или выделенного изомера, совместно, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым носителем для любого из применений, описанных в настоящем документе. Фармацевтическая композиция может содержать соединение или соль в качестве единственного активного агента или, в альтернативном варианте, соединение и, по меньшей мере, один дополнительный активный агент.

Эффективное количество активного соединения, описанного в настоящем документе, или активного соединения, описанного в настоящем документе, в сочетании или чередовании с предшествующим, или сопровождающим его, или следующим за ним другим активным агентом, может быть использовано в количестве, достаточном для (а) ингибирования развития расстройства, опосредованного путем комплемента, включая воспалительное, иммунное, включая аутоиммунное расстройство или расстройство, связанное с фактором D комплемента; (b) вызвать регресс воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D; (с) вызвать излечение воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D; или ингибировать или предотвращать развитие воспалительного, иммунного, включая аутоиммунное, расстройства или расстройства, связанного с фактором D. Соответственно, эффективное количество активного соединения или его соли или композиции, описанных здесь, будет обеспечивать достаточное количество активного агента при введении пациенту для обеспечения клинической пользы.

Точное количество активного соединения или фармацевтической композиции, описанной здесь, для доставки пациенту, обычно человеку, нуждающемуся в этом, будет определяться поставщиком медицинских услуг для достижения желаемой клинической пользы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция находится в лекарственной форме, которая содержит от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг активного соединения и, необязательно, от около 0.1 мг до около 2000 мг, от около 10 мг до около 1000 мг, от около 100 мг до около 800 мг, или от около 200 мг до около 600 мг дополнительного активного агента в стандартной лекарственной форме. Примерами являются лекарственные формы с, по меньшей мере, около 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 750, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1250, 1300, 1400, 1500 или 1600 мг активного соединения, или его соли, или пролекарства. В одном варианте осуществления лекарственная форма содержит, по меньшей мере, около 1 мг, 5 мг, 10 мг, 25 мг, 50 мг, 75 мг, 100 мг, 200 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 1000 мг, 1200 мг или 1600 мг активного соединения или его соли. Количество активного соединения в лекарственной форме рассчитывается без учета соли. Лекарственную форму можно вводить, например, один раз в день (qd), дважды в день (bid), три раза в день (tid), четыре раза в день (qid), один раз через день (Q2d), один раз каждый третий день (Q3d), по мере необходимости, или любой режим дозирования, который обеспечивает лечение расстройства, описанного здесь.

Фармацевтическая композиция может, например, включать молярное соотношение активного соединения и дополнительного активного агента, которое позволяет достигнуть желаемого результата. Например, фармацевтическая композиция может содержать молярное соотношение от около 0.5:1, около 1:1, около 2:1, около 3:1 или около 1.5:1 до около 4:1 дополнительного активного агента в сочетании с активным соединением (дополнительный активный агент:активное соединение) или его соли, описанных здесь. В одном варианте осуществления дополнительный активный агент представляет собой противовоспалительный агент или иммунодепрессант.

Соединения, раскрытые в настоящем документе или используемые, как описано здесь, могут быть введены перорально, местно, парентерально, путем ингаляции или распыления, сублингвально, через имплантат, включая глазной имплантат, трансдермально, путем трансбуккального введения, ректально, в виде офтальмологического раствора, инъекцией, включая инъекцию в глаза, внутривенно, внутриаортально, внутричерепным путем, подкожно, внутрибрюшинно, подкожно, трансназально, сублингвально, интратекально или ректально или другими способами в единичных дозированных препаратах, содержащих обычные фармацевтически приемлемые носители. Для доставки в глаза соединение можно вводить по желанию, например, в виде раствора, суспензии или другого препарата посредством интравитреальных, интрастромальных, внутрикамерных, в субтеноново пространство, субретинальных, ретробульбарных, перибульбарных, супрахориоидальных, субхориоидальных, хориодальных, конъюнктива льных, субконъюнктивальных, эписклеральных, периокулярных, транссклеральных, ретробульбарных, задних слизисто-склеральных, перикорнеальных или в слезные протоки инъекций, или через слизь, муцин или барьер слизистой оболочки, путем немедленного или контролируемого высвобождения, или через глазное устройство, инъекцию или препарат для местного применения, например, раствор или суспензию, представленные в виде глазных капель.

Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде любой фармацевтически пригодной формы, например, в виде аэрозоля, крема, геля, желатиновой капсулы, пилюли, микрочастицы, наночастицы, раствора для инъекций или инфузий, капсулы, таблетки, сиропа, трансдермального пластыря, подкожного пластыря, сухого порошка, состава для ингаляции, в медицинском устройстве, суппозиториев, буккального или сублингвального препарата, парентерального препарата или офтальмологического раствора или суспензии. Некоторые лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы, подразделяются на стандартные дозы подходящего размера, содержащие подходящие количества активных компонентов, например, эффективное количество для достижения желаемой цели.

Фармацевтические композиции и способы изготовления таких композиций, подходящих для введения, как предусмотрено в настоящем документе, известны в данной области. Примеры известных методик включают, например, патенты США Nos. 4,983,593, 5,013,557, 5,456,923, 5,576,025, 5,723,269, 5,858,411, 6,254,889, 6,303,148, 6,395,302,6,497,903, 7,060,296, 7,078,057, 7,404,828, 8,202,912, 8,257,741, 8,263,128, 8,337,899, 8,431,159,9,028,870, 9,060,938, 9,211,261, 9,265,731, 9,358,478, и 9,387,252, включенные в настоящую заявку посредством ссылки.

Рассматриваемые здесь фармацевтические композиции могут необязательно содержать носитель. Носители должны быть достаточно высокой чистоты и достаточно низкой токсичности, чтобы быть пригодными для введения пациенту, подвергаемому лечению. Носитель может быть инертным или обладать собственными фармацевтическими преимуществами. Количество носителя, используемого в сочетании с соединением, является достаточным для обеспечения практического количества материала для введения на стандартную дозу соединения. Классы носителей включают, но не ограничиваются ими, связующие, буферные агенты, красители, разбавители, разрыхлители, эмульгаторы, наполнители, ароматизаторы, регуляторы сыпучести, смазывающие вещества, модификаторы рН, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества, солюбилизаторы, таблетирующие агенты и смачивающие агенты. Некоторые носители могут относиться более чем к одному классу, например, растительное масло может быть использовано в качестве смазки в некоторых составах и разбавителя в других. Типичные фармацевтически приемлемые носители включают сахара, крахмалы, целлюлозы, порошкообразный трагакант, солод, желатин; тальк и растительные масла. Примеры других матричных материалов, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, дифосфат кальция и крахмал. Примеры поверхностно-активных агентов включают лаурилсульфат натрия и полисорбат 80. Примеры лекарственных комплексообразующих агентов или солюбилизаторов включают полиэтиленгликоли, кофеин, ксантен, гентизиновую кислоту и циклодекстрины. Примеры разрыхлителей включают натриевую соль крахмала, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, коллоидный диоксид кремния и кроскармеллозу натрия. Примеры связующих включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая смола и трагакант. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния и стеарат кальция. Примеры модификаторов рН включают кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, фосфорная кислота и т.п.; основания, такие как ацетат натрия, ацетат калия, оксид кальция, оксид магния, тринатрийфосфат, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия и тому подобное, и буферы, обычно содержащие смеси кислот и солей указанных кислот. Необязательные другие активные агенты могут быть включены в фармацевтическую композицию, которые по существу не влияют на активность соединения по настоящему изобретению.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция для введения дополнительно содержит соединение или соль Формулы I, II или III и необязательно содержит один или более из фосфоглицеридов; фосфатидилхолин; дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC); диолеилфосфатидилэтаноламин (DOPE); диолилоксипропилтриэтиламмоний (DOTMA); диолилфосфатидилхолин; холестерин; сложный эфир холестерина; диацилглицерин; диацилглицеринсукцинат; дифосфатидилглицерин (DPPG); гександеканол; жирный спирт, такой как полиэтиленгликоль (PEG); полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир; поверхностно-активная жирная кислота, такая как пальмитиновая кислота или олеиновая кислота; жирная кислота; моноглицерид жирной кислоты; диглицерид жирной кислоты; амид жирной кислоты; сорбитантриолеат (Span®85) гликохолат; сорбитанмонолаурат (Span®20); полисорбат 20 (Tween® 20); полисорбат 60 (Tween® 60); полисорбат 65 (Tween® 65); полисорбат 80 (Tween®80); полисорбат 85 (Tween®85); полиоксиэтилен моностеарат; сурфактин; полоксомер; сложный эфир сорбитана и жирных кислот, такой как триолеат сорбитана; лецитин; лизолецитин; фосфатидилсерин; фосфатидилинозитол; сфингомиелин; фосфатидилэтаноламин (цефалин); кардиолипин; фосфатидная кислота; цереброзид; дицетилфосфат; дипальмитоилфосфатидилглицерин; стеариламин; додециламин; гексадецил-амин; ацетилпальмитат; глицерилрицинолеат; гексадецилстерат; изопропилмиристат; тилоксапол; поли(этиленгликоль) 5000 фосфатидилэтаноламин; поли(этиленгликоль) 400 моностеарат; фосфолипиды; синтетический и/или натуральный детергент, обладающий высокими поверхностно-активными свойствами; дезоксихолат; циклодекстрин; хаотропная соль; агент для образования пары ионов; глюкоза, фруктоза, галактоза, рибоза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, целлобиоза, манноза, ксилоза, арабиноза, глюкороновая кислота, галактороновая кислота, маннуроновая кислота, глюкозамин, галатозамин и нейраминовая кислота; пуллулан, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксицеллюлоза (НС), метилцеллюлоза (МС), декстран, циклодекстран, гликоген, гидроксиэтилкрахмал, каррагинан, гликон, амилоза, хитозан, N,O-карбоксиметилхитозан, альгин и альгиновая кислота, крахмал, хитин, инулин, конжак, глюкомманнан, пустулан, гепарин, гиалуроновая кислота, курдлан и ксантан, маннит, сорбит, ксилит, эритрит, мальтит и лактит, блоксополимер полиоксиэтилена и полиоксипропилена, полиэтилен, поликарбонат (например, поли(1,3-диоксан-2он)), полиангидрид (например, поли(себациновый ангидрид)), полипропилфумарат, полиамид (например, поликапролактам), полиацеталь, полиэфир, полиэфир (например, полилактид, полигликолид, полилактид-ко-гликолид, поликапролактон, полигидроксикислота (например, поли(β-гидроксиалканоат)), поли(ортоэфир), полицианоакрилат, поливиниловый спирт, полиуретан, полифосфазен, полиакрилат, полиметакрилат, полимочевина, полистирол и полиамин, полилизин, полилизин-PEG-сополимер и поли(этиленимин), поли(этиленимин)-ПЭГ-сополимер, глицеринмонокаприлокапрат, пропиленгликоль, витамин Е TPGS (также известный как d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат), желатин, диоксид титана, поливинилпирролидон (PVP), гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), гидроксипропилцеллюлоза (НРС), метилцеллюлоза (МС), блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (РЕО/РРО), полиэтиленгликоль (PEG), карбоксиметилцеллюлоза натрия (NaCMC), сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).

В некоторых вариантах осуществления фармацевтический препарат может содержать полимеры для контролируемой доставки описанных соединений, включая, но не ограничиваясь ими, плюроновые полимеры, сложные полиэфиры (например, полимолочная кислота, поли(молочно-гликолевая кислота), поликапролактон, поливалеролактон, поли(1,3-диоксан-2-он)); полиангидриды (например, поли(себациновый ангидрид)); простые полиэфиры (например, полиэтиленгликоль); полиуретаны; полиметакрилаты; полиакрилаты; и полицианоакрилаты. В некоторых вариантах осуществления полимеры могут быть модифицированы полиэтиленгликолем (PEG), карбогидратом и/или ациклическими полиацеталями, полученными из полисахаридов. См., например, Papisov, 2001, ACS Symposium Series, 786: 301, включенный в настоящую заявку посредством ссылки.

Соединения по настоящему изобретению могут быть в виде частиц. В одном варианте осуществления частицы представляют собой или включают микрочастицы. В альтернативном варианте осуществления частицы представляют собой или включают наночастицы.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления общие способы приготовления частиц включают, но не ограничиваются ими, выпаривание растворителя, удаление растворителя, распылительную сушку, инверсию фазы, коацервацию и низкотемпературное литье. Подходящие способы получения частиц кратко описаны ниже. Фармацевтически приемлемые наполнители, включая рН-модифицирующие агенты, разрыхлители, консерванты и антиоксиданты, могут быть необязательно включены в частицы во время их образования.

В одном варианте осуществления частицы получают методом выпаривания растворителя. В этом способе соединение, описанное здесь (или полимерная матрица и одно или более соединений, описанных здесь), растворяют в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Органический раствор, содержащий соединение, описанное здесь, затем суспендируют в водном растворе, который содержит поверхностно-активный агент, такой как поливиниловый спирт. Полученную в результате эмульсию перемешивают до тех пор, пока большая часть органического растворителя не испарится, оставляя твердые наночастицы или микрочастицы. Полученные наночастицы или микрочастицы промывают водой и сушат в течение ночи в лиофилизаторе. Наночастицы с различными размерами и морфологией могут быть получены этим способом.

Фармацевтические композиции, которые содержат лабильные полимеры, такие как определенные полиангидриды, могут разлагаться во время процесса изготовления из-за присутствия воды. Для этих полимеров для получения частиц могут использоваться способы, которые выполняются в полностью или практически безводных органических растворителях. Удаление растворителя также может быть использовано для приготовления частиц из соединения, которое является гидролитически нестабильным. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) диспергируют или растворяют в летучем органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Эту смесь затем суспендируют путем перемешивания в органическом масле (таком как силиконовое масло) для образования эмульсии. Твердые частицы образуются из эмульсии, которая впоследствии может быть отделена от супернатанта. Внешняя морфология сфер, полученных с помощью этой методики, сильно зависит от идентичности лекарственного препарата.

В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных путем удаления растворителя. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным удалением растворителя, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено здесь. В другом варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных удалением растворителя, может быть составлена в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные удалением растворителя, составляют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.

В одном варианте осуществления частицы получают путем распылительной сушки. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более соединений) растворяют в органическом растворителе, таком как метиленхлорид. Раствор прокачивается через микронизирующее сопло, приводимое в движение потоком сжатого газа, и полученный аэрозоль суспендируется в нагретом циклоне воздуха, оставляя растворитель испаряться из микрокапель, образуя частицы. Микрочастицы и наночастицы могут быть получены с использованием этой методики.

В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде высушенной распылением дисперсии (SDD). В другом варианте осуществления в настоящем изобретении предложена высушенная распылением дисперсия (SDD), содержащая соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления SDD содержит соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных дисперсий, высушенных распылением, может быть покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления высушенную распылением дисперсию составляют в таблетку, но без покрытия.

Частицы могут быть получены из активного соединения, как описано в настоящем документе, с использованием методики инверсии фазы. В этом способе соединение (или полимерная матрица и одно или более активных соединений) растворяют в подходящем растворителе, и раствор выливают в сильный осадитель для соединения, который может самопроизвольно образовывать в благоприятных условиях микрочастицы или наночастицы. Способ может быть использован для получения наночастиц в широком диапазоне размеров, включая, например, от наночастиц до микрочастиц, обычно обладающих узким распределением частиц по размерам.

В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных посредством инверсии фазы. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным путем инверсии фаз, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных путем инверсии фаз, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные путем инверсии фаз, формируют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.

Способы образования частиц с использованием коацервации известны в данной области, например, как описано в GB-B-929 406; GB-B-929 40 1; и патентах США №№3,266,987, 4,794,000, и 4,460,563. Коацервация включает разделение раствора соединения (или полимерной матрицы и одного или более соединений) на две несмешивающиеся жидкие фазы. Одна фаза представляет собой плотную коацерватную фазу, которая содержит высокую концентрацию соединения, тогда как вторая фаза содержит низкую концентрацию соединения. В плотной коацерватной фазе соединение образует наноразмерные или микроразмерные капли, которые затвердевают в частицы. Коацервация может быть вызвана изменением температуры, добавлением осадителя или добавлением микросоли (простая коацервация) или добавлением другого полимера, в результате чего образуется интерполимерный комплекс (комплексная коацервация).

В одном варианте осуществления активное соединение, как описано здесь, вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных в результате коацервации. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным в результате коацервации, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, образованных в результате коацервации, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные в результате коацервации, составляют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.

Способы литья микросфер с контролируемым высвобождением при очень низких температурах описаны в патенте США №5,019,400, от Gombotz et al. В этом методе соединение растворяется в растворителе. Затем смесь распыляют в сосуд, содержащий жидкий осадитель, при температуре ниже точки замерзания раствора лекарства, который замораживает мелкие капли соединения. Когда мелкие капли и осадитель для соединения нагревают, растворитель в каплях оттаивает и экстрагируется в осадитель, отверждая микросферы.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению вводят нуждающемуся в этом пациенту в виде частиц, образованных при низкотемпературном литье. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к частицам, образованным при низкотемпературном литьем, содержащим соединение по настоящему изобретению и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, как определено в настоящем документе. В другом варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, содержат соединение по настоящему изобретению и дополнительный терапевтический агент. В дополнительном варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, содержат соединение по настоящему изобретению, дополнительный терапевтический агент и один или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. В другом варианте осуществления любая из описанных частиц, сформированных низкотемпературным литьем, может быть сформирована в таблетку и затем покрыта оболочкой для образования таблетки с покрытием. В альтернативном варианте осуществления частицы, образованные при низкотемпературном литье, формируют в таблетку, но таблетка не имеет покрытия.

В одном аспекте настоящего изобретения эффективное количество активного соединения, как описано здесь, включено в наночастицу, например, для удобства доставки и/или доставки с замедленным высвобождением. Использование материалов в наномасштабе дает возможность изменять фундаментальные физические свойства, такие как растворимость, диффузионная способность, период полураспада в кровотоке, характеристики высвобождения лекарственного средства и/или иммуногенность. Ряд терапевтических и диагностических средств на основе наночастиц был разработан для лечения рака, диабета, боли, астмы, аллергии и инфекций. Эти наноразмерные агенты могут обеспечивать более эффективные и/или более удобные пути введения, снижать терапевтическую токсичность, продлевать жизненный цикл продукта и, в конечном итоге, снижать затраты на здравоохранение. В качестве терапевтических систем доставки наночастицы могут обеспечивать целевую доставку и контролируемое высвобождение.

Кроме того, доставку соединений на основе наночастиц можно использовать для высвобождения соединений с постоянной скоростью и, таким образом, для снижения частоты введения, доставки лекарств целевым образом, чтобы минимизировать системные побочные эффекты, или для доставки двух или более лекарственных средств одновременно для комбинированной терапии для создания синергетического эффекта и подавления лекарственной устойчивости. Ряд основанных на нанотехнологиях терапевтических продуктов был одобрен для клинического применения. Среди этих продуктов липосомные лекарственные средства и конъюгаты на полимерной основе составляют большую часть продуктов. См. Zhang, L., et al., Nanoparticles in Medicine: Therapeutic Applications and Developments, Clin. Pharm. and Ther., 83(5):761-769, 2008.

Способы получения наночастиц известны в данной области. Например, см. Muller, R.H., et al., Solid lipid nanoparticles (SLN) for controlled drug delivery - a review of the state of the art, Eur. H. Pharm. Biopharm., 50:161-177, 2000; US 8,691,750 от Consien et al.; WO 2012/145801 OTKanwar. US 8,580,311 от Amies, S. et al.; Petros, R.A. and DeSimone, J.M., Strategies in the design of nanoparticles for therapeutic applications, Nature Reviews/Drug Discovery, vol. 9:615-627, 2010; US 8,465,775; US 8,444,899; US 8,420,124; US 8,263,129; US 8,158,728; 8,268,446; Pellegrino et al., 2005, Small, 1:48; Murray et al., 2000, Ann. Rev. Mat. Sci., 30:545; и Trindade et al., 2001, Chem. Mat., 13:3 843; все включены в настоящую заявку посредством ссылки. Дополнительные способы были описаны в литературе (см., например, Doubrow, Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz et al., 1987, J. Control. Release, 5:13; Mathiowitz et al., 1987, Reactive Polymers, 6:275; и Mathiowitz et al., 1988, J. Appl. Polymer Sci., 35:755; патент США Nos. 5,578,325 и 6,007,845; P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus-like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010)), патент США No. 5,543,158 to Gref et al., или WO публикация WO 2009/051837 от Von Andrian et al. Zauner et al, 1998, Adv. Drug Del. Rev., 30:97; и Kabanov et al., 1995, Bioconjugate Chem., 6:7;(PEI; Boussif et al., 1995, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1995, 92:7297), и поли(амидоаминные) дендримеры (Kukowska-Latallo et al., 1996, Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 93:4897; Tang et al., 1996, Bioconjugate Chem., 7:703; и Haensler et al., 1993, Bioconjugate Chem., 4:372; Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010; Kwon etal., 1989, Macromolecules, 22:3250; Lim etal., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; и Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399). Примеры этихполиэфиров включают поли(L-лактид-ко-L-лизин) (Barrera et al., 1993, J. Am. Chem. Soc, 115:11010), поли(эфир серина) (Zhou et al., 1990, Macromolecules, 23:3399), поли(4-гидрокси-L-пролина эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633), и поли(4-гидрокси-L-пролина эфир) (Putnam et al., 1999, Macromolecules, 32:3658; и Lim et al., 1999, J. Am. Chem. Soc, 121:5633; патент США No. 6,123,727; патент США No. 5,804,178; патент США No. 5,770,417; патент США No. 5,736,372; патент США No. 5,716,404; патент США No. 6,095,148; патент США No. 5,837,752; патент США No. 5,902,599; патент США No. 5,696,175; патент США No. 5,514,378; патент США No. 5,512,600; патент США No. 5,399,665; патент США No. 5,019,379; патент США No. 5,010,167; патент США No. 4,806,621; патент США No. 4,638,045; и патент США No. 4,946,929; Wang et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:9480; Lim et al., 2001, J. Am. Chem. Soc, 123:2460; Langer, 2000, Acc. Chem. Res., 33:94; Langer, 1999, J. Control. Release, 62:7; и Uhrich et al., 1999, Chem. Rev., 99:3181; Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, Ed. by Goethals, Pergamon Press, 1980; Principles of Polymerization by Odian, John Wiley & Sons, Fourth Edition, 2004; Contemporary Polymer Chemistry by Allcock et al., Prentice-Hall, 1981; Deming et al., 1997, Nature, 390:386; и в патенте США Nos. 6,506,577, 6,632,922, 6,686,446, и 6,818,732; С.Astete et al., "Synthesis and characterization of PLGA nanoparticles" J. Biomater. Sci. Polymer Edn, Vol.17, No. 3, pp. 247-289 (2006); K. Avgoustakis "Pegylated Poly(Lactide) and Poly(Lactide-Co-Glycolide) Nanoparticles: Preparation, Properties and Possible Applications in Drug Delivery" Current Drug Delivery 1:321-333 (2004); C. Reis et al., "Nanoencapsulation I. Methods for preparation of drug-loaded polymeric nanoparticles" Nanomedicine 2:8-21 (2006); P. Paolicelli et al., "Surface-modified PLGA-based Nanoparticles that can Efficiently Associate and Deliver Virus like Particles" Nanomedicine. 5(6):843-853 (2010); патент США No. 6,632,671 от Unger Oct. 14, 2003, все включены в настоящий документ посредством ссылки.

В одном варианте осуществления размер полимерных частиц находится в промежутке от около 0.1 нм до около 10000 нм, между от около 1 нм до около 1000 нм, между около 10 нм и 1000 нм, между около 1 и 100 нм, между около 1 и 10 нм, между около 1 и 50 нм, между около 100 нм и 800 нм, между около 400 нм и 600 нм, или около 500 нм. В одном варианте осуществления микрочастицы имеютразмер не более чем около 0.1 нм, 0.5 нм, 1.0 нм, 5.0 нм, 10 нм, 25 нм, 50 нм, 75 нм, 100 нм, 150 нм, 200 нм, 250 нм, 300 нм, 400 нм, 450 нм, 500 нм, 550 нм, 600 нм, 650 нм, 700 нм, 750 нм, 800 нм, 850 нм, 900 нм, 950 нм, 1000 нм, 1250 нм, 1500 нм, 1750 нм, или 2000 нм. В некоторых вариантах осуществления соединение, описанное в настоящем документе, может быть ковалентно связано с полимером, используемым в наночастице, например частицей полистирола, частицей PLGA, частицей PLA или другой наночастицей.

Фармацевтические композиции могут быть составлены для перорального введения. Эти композиции могут содержать любое количество активного соединения, которое достигает желаемого результата, например, от 0.1 до 99% по массе (мас. %) соединения и обычно, по меньшей мере, около 5 масс. % соединения. Некоторые варианты осуществления содержат, по меньшей мере, около 10%, 15%, 20%, 25 масс. % до около 50 масс. %, или отоколо 5 масс. % до около 75 масс. % соединения.

Фармацевтические композиции, подходящие для ректального введения, обычно представлены в виде суппозиториев со стандартной дозой. Они могут быть получены путем смешивания активного соединения с одним или несколькими обычными твердыми носителями, например, маслом какао, и затем формования полученной смеси.

Фармацевтические композиции, подходящие для местного нанесения на кожу, предпочтительно имеют форму мази, крема, лосьона, пасты, геля, спрея, аэрозоля или масла. Носители, которые могут быть использованы, включают вазелин, ланолин, полиэтиленгликоли, спирты, трансдермальные усилители и комбинации двух или более из них.

Фармацевтические композиции, подходящие для трансдермального введения, могут быть представлены в виде отдельных пластырей, приспособленных для того, чтобы оставаться в тесном контакте с эпидермисом реципиента в течение длительного периода времени. Фармацевтические композиции, пригодные для трансдермального введения, также могут быть доставлены с помощью ионтофореза (см., например, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) и обычно имеют форму необязательно забуференного водного раствора активного соединения. В одном варианте осуществления предусмотрены пластыри или устройства с микроиглами для доставки лекарств через или в биологические ткани, в частности, в кожу. Микроигольные пластыри или устройства позволяют доставлять лекарственные средства с клинически значимой скоростью через или в кожу или другие тканевые барьеры с минимальным повреждением или без повреждения, боли или раздражения ткани.

Фармацевтические композиции, подходящие для введения в легкие, могут доставляться с помощью широкого спектра ингаляторов сухого порошка (DPI) с однократной/многократной дозой (DPI), управляемых пассивным дыханием и активным источником. Устройства, наиболее часто используемые для респираторной доставки, включают небулайзеры, дозированные ингаляторы и ингаляторы сухого порошка. Доступны несколько типов распылителей, в том числе струйные распылители, ультразвуковые распылители и распылители на основе технологии вибрирующего сита. Выбор подходящего устройства для доставки в легкие зависит от таких параметров, как природа лекарственного средства и его состав, место действия и патофизиология легкого.

Дополнительные неограничивающие примеры ингаляционных устройств доставки лекарств и способы включают, например, патент США 7,383,837, озаглавленный "Inhalation device" (SmithKline Beecham Corporation); WO/2006/033584, озаглавленный "Powder inhaler" (Glaxo SmithKline Pharmaceuticals SA); WO/2005/044186, озаглавленный "Inhalable pharmaceutical formulations employing desiccating agents and methods of administering the same" (Glaxo Group Ltd and SmithKline Beecham Corporation); патент США 9,095,670, озаглавленный "Inhalation device and method of dispensing medicament", патент США 8,205,611, озаглавленный "Dry powder inhaler" (Astrazeneca AB); WO/2013/038170, озаглавленный "Inhaler" (Astrazeneca AB and Astrazeneca UK Ltd.); US/2014/0352690, озаглавленная "Inhalation Device with Feedback System", US 8,910,625 и US/2015/0165137, озаглавленные "Inhalation Device for Use in Aerosol Therapy" (Vectura GmbH); патент США 6,948,496, озаглавленный "Inhalers", US/2005/0152849, озаглавленная "Powders comprising анти-adherent materials for use in dry powder inhalers", патент США 6,582,678, патент США 8,137,657, US/2003/0202944 и US/2010/0330188, озаглавленные "Carrier particles for use in dry powder inhalers", патент США 6,221,338, озаглавленный "Method of producing particles for use in dry powder inhalers", патент США 6,989,155, озаглавленный "Powders", US/2007/0043030, озаглавленная "Pharmaceutical compositions for treating premature ejaculation by pulmonary inhalation", патент США 7,845,349, озаглавленный "Inhaler", US/2012/0114709 и патент США 8,101,160, озаглавленные "Formulations for Use in Inhaler Devices", US/2013/0287854, озаглавленная "Compositions and Uses", US/2014/0037737 и патент США 8,580,306, озаглавленный "Particles for Use in a Pharmaceutical Composition", US/2015/0174343, озаглавленная "Mixing Channel for an Inhalation Device", патент США 7,744,855 и US/2010/0285142, озаглавленные "Method of making particles for use in a pharmaceutical composition", патент США 7,541,022, US/2009/0269412, и US/2015/0050350, озаглавленные "Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers" (Vectura Limited).

Множество способов и устройств для доставки лекарств в глаз известны в данной области. Неограничивающие примеры описаны в следующих патентах и патентных заявках (полностью включенных в настоящий документ посредством ссылки). Примерами являются патент США 8,192,408, озаглавленный "Ocular trocar assembly" (Psivida Us, Inc.); патент США 7,585,517, озаглавленный "Transcleral delivery" (Macusight, Inc.); патент США 5,710,182 и патент США 5,795,913, озаглавленные "Ophthalmic composition" (Santen OY); патент США 8,663,639, озаглавленный "Formulations for treating ocular diseases and conditions", патент США 8,486,960, озаглавленный "Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions", патент США 8,367,097 и патент США 8,927,005, озаглавленные "Liquid formulations for treatment of diseases or conditions", патент США 7,455,855, озаглавленный "Delivering substance and drug delivery system using the same" (Santen Pharmaceutical Co., Ltd.); WO/2011/050365, озаглавленная "Conformable Therapeutic Shield For Vision and Pain" и WO/2009/145842, озаглавленная "Therapeutic Device for Pain Management and Vision" (Forsight Labs, LLC); патент США 9,066,779 и патент США 8,623,395, озаглавленные "Implantable therapeutic device", WO/2014/160884, озаглавленная "Ophthalmic Implant for Delivering Therapeutic Substances", патент США 8,399,006, патент США 8,277,830, патент США 8,795,712, патент США 8,808,727, патент США 8,298,578, и WO/2010/088548, озаглавленные "Posterior segment drug delivery", WO/2014/152959 и US20140276482, озаглавленные "Systems for Sustained Intraocular Delivery of Low Solubility Compounds from a Port Delivery System Implant", патент США 8,905,963 и патент США 9,033,911, озаглавленные "Injector apparatus and method for drug delivery", WO/2015/057554, озаглавленная "Formulations and Methods for Increasing or Reducing Mucus", патент США 8,715,712 и патент США 8,939,948, озаглавленные "Ocular insert apparatus and methods", WO/2013/116061, озаглавленная "Insertion and Removal Methods and Apparatus for Therapeutic Devices", WO/2014/066775, озаглавленная "Ophthalmic System for Sustained Release of Drug to the Eye", WO/2015/085234 и WO/2012/019176, озаглавленные "Implantable Therapeutic Device", WO/2012/065006, озаглавленная "Methods and Apparatus to determine Porous Structures for Drug Delivery", WO/2010/141729, озаглавленная "Anterior Segment Drug Delivery", WO/2011/050327, озаглавленная "Corneal Denervation for Treatment of Ocular Pain", WO/2013/022801, озаглавленная "Малая молекула Delivery with Implantable Therapeutic Device", WO/2012/019047, озаглавленная "Subconjunctival Implant for Posterior Segment Drug Delivery", WO/2012/068549, озаглавленная 'Therapeutic Agent Formulations for Implanted Devices", WO/2012/019139, озаглавленная " Combined Delivery Methods and Apparatus", WO/2013/040426, озаглавленная "Ocular Insert Apparatus and Methods", WO/2012/019136, озаглавленная "Injector Apparatus and Method for Drug Delivery", WO/2013/040247, озаглавленная "Fluid Exchange Apparatus and Methods" (ForSight Vision4, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры доставки активных соединений предоставлены в WO/2015/085251, озаглавленной "Intracameral Implant for Treatment of an Ocular Condition" (Envisia Therapeutics, Inc.); WO/2011/008737, озаглавленной "Engineered Aerosol Particles, and Associated Methods", WO/2013/082111, озаглавленной "Geometrically Engineered Particles and Methods for Modulating Macrophage or Immune Responses", WO/2009/132265, озаглавленной "Degradable compounds and methods of use thereof, particularly with particle replication in non-wetting templates", WO/2010/099321, озаглавленной "Interventional drug delivery system and associated methods", WO/2008/100304, озаглавленной "Polymer particle composite having high fidelity order, size, and shape particles", WO/2007/024323, озаглавленной "Nanoparticle fabrication methods, systems, and materials" (Liquidia Technologies, Inc. and the University of North Carolina at Chapel Hill); WO/2010/009087, озаглавленной "Iontophoretic Delivery of a Controlled-Release Formulation in the Eye", (Liquidia Technologies, Inc. and Eyegate Pharmaceuticals, Inc.) и WO/2009/132206, озаглавленной "Compositions and Methods for Intracellular Delivery and Release of Cargo", WO/2007/133808, озаглавленной "Nano-particles for cosmetic applications", WO/2007/056561, озаглавленной "Medical device, materials, and methods", WO/2010/065748, озаглавленной "Method for producing patterned materials", WO/2007/081876, озаглавленной "Nanostructured surfaces for biomedical/biomaterial applications and processes thereof (Liquidia Technologies, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры способов и устройств для доставки лекарств в глаз включают, например, WO 2011/106702 и патент США 8,889,193, озаглавленные "Sustained delivery of therapeutic agents to an eye compartment", WO 2013/138343 и патент США 8,962,577, озаглавленные "Controlled release formulations for the delivery of HIF-1 inhibitors", WO/2013/138346 и US2013/0272994, озаглавленные "Non-Linear Multiblock Copolymer-Drug Conjugates for the Delivery of Active Agents", WO 2005/072710 и патент США 8,957,034, озаглавленные "Drug and Gene Carrier Particles that Rapidly Move Through Mucus Barriers", WO 2008/030557, US 2010/0215580, US 2013/0164343, озаглавленные "Compositions and Methods for Enhancing Transport Through Mucous", WO 2012/061703, US 2012/0121718, и US 2013/0236556, озаглавленные "Compositions and Methods Relating to Reduced Mucoadhesion", WO 2012/039979 и US 2013/0183244, озаглавленные "Rapid Diffusion of Large Polymeric Nanoparticles in the Mammalian Brain", WO 2012/109363 и US 2013/0323313, озаглавленные "Mucus Penetrating Gene Carriers", WO 2013/090804 и US 2014/0329913, озаглавленные "Nanoparticles with enhanced mucosal penetration or decreased inflammation", WO 2013/110028, озаглавленную "Nanoparticle formulations with enhanced mucosal penetration", WO 2013/166498 и US 2015/0086484, озаглавленные "Lipid-based drug carriers for rapid penetration through mucus linings" (The Johns Hopkins University); WO 2013/166385, озаглавленную "Pharmaceutical Nanoparticles Showing Improved Mucosal Transport", US 2013/0323179, озаглавленную "Nanocrystals, Compositions, And Methods that Aid Particle Transport in Mucus" (The Johns Hopkins University and Kala Pharmaceuticals, Inc.); WO/2015/066444, озаглавленную "Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications", WO/2014/020210 и WO/2013/166408, озаглавленные "Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport" (Kala Pharmaceuticals, Inc.); патент США 9,022,970, озаглавленный "Ophthalmic injection device including dosage control device", WO/2011/153349, озаглавленную "Ophthalmic compositions comprising pbo-peo-pbo block copolymers", WO/2011/140203, озаглавленную "Stabilized ophthalmic galactomannan formulations", WO/2011/068955, озаглавленную "Ophthalmic emulsion", WO/2011/037908, озаглавленную "Injectable aqueous ophthalmic composition and method of use therefor", US 2007/0149593, озаглавленную "Pharmaceutical Formulation for Delivery of Receptor Tyrosine Kinase Inhibiting (RTKi) Compounds to the Eye", патент США 8,632,809, озаглавленный "Water insoluble polymer matrix for drug delivery" (Alcon, Inc.).

Дополнительные неограничивающие примеры устройств и способов доставки лекарств включают, например, US20090203709, озаглавленный "Pharmaceutical Dosage Form For Oral Administration Of Tyrosine Kinase Inhibitor" (Abbott Laboratories); US 20050009910, озаглавленный "Delivery of an active drug to the posterior part of the eye via subconjunctival or periocular delivery of a prodrug", US 20130071349, озаглавленный "Biodegradable polymers for lowering intraocular pressure", патент США 8,481,069, озаглавленный "Tyrosine kinase microspheres", патент США 8,465,778, озаглавленный "Method of making tyrosine kinase microspheres", патент США 8,409,607, озаглавленный "Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods", патент США 8,512,738 и US 2014/0031408, озаглавленные "Biodegradable intravitreal tyrosine kinase implants", US 2014/0294986, озаглавленную "Microsphere Drug Delivery System for Sustained Intraocular Release", патент США 8,911,768, озаглавленный "Methods For Treating Retinopathy With Extended Therapeutic Effect" (Allergan, Inc.); патент США 6,495,164, озаглавленный "Preparation of injectable suspensions having improved injectability" (Alkermes Controlled Therapeutics, Inc.); WO 2014/047439, озаглавленную "Biodegradable Microcapsules Containing Filling Material" (Akina, Inc.); WO 2010/132664, озаглавленную "Compositions And Methods For Drug Delivery" (Baxter International Inc. Baxter Healthcare SA); US 20120052041, озаглавленный "Polymeric nanoparticles with enhanced drugloading and methods of use thereof (The Brigham and Women's Hospital, Inc.); US 20140178475, US 20140248358, и US 20140249158, озаглавленные "Therapeutic Nanoparticles Comprising a Therapeutic Agent and Methods of Making and Using Same" (BIND Therapeutics, Inc.); патент США 5,869,103, озаглавленный "Polymer microparticles for drug delivery" (Danbiosyst UK Ltd.); патент США 8628801, озаглавленный "Pegylated Nanoparticles" (Universidad de Navarra); US 2014/0107025, озаглавленный "Ocular drug delivery system" (Jade Therapeutics, LLC); патент США 6,287,588, озаглавленный "Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof, патент США 6,589,549, озаглавленный "Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles" (Macromed, Inc.); патент США 6,007,845 и патент США 5,578,325, озаглавленные "Nanoparticles and microparticles of non-linear hydrophilichydrophobic multiblock copolymers" (Massachusetts Institute of Technology); US 20040234611, US 20080305172, US 20120269894, и US 20130122064, озаглавленные "Ophthalmic depot formulations for periocular or subconjunctival administration (Novartis Ag); патент США 6,413,539, озаглавленный "Block polymer" (Poly-Med, Inc.); US 20070071756, озаглавленный "Delivery of an agent to ameliorate inflammation" (Peyman); US 20080166411, озаглавленный "Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles" (Pfizer, Inc.); патент США 6,706,289, озаглавленный "Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules" (PR Pharmaceuticals, Inc.); и патент США 8,663,674, озаглавленный "Microparticle containing matrices for drug delivery" (Surmodics).

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОТДЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

В одном аспекте эффективное количество активного соединения или его соли или композиции, как описано в настоящем документе, используется для лечения заболевания, которое представляет собой воспалительное или иммунное состояние, расстройство, опосредованное каскадом комплемента (включая дисфункциональный каскад), включая расстройство, связанное с фактором D комплемента, или расстройство, связанное с альтернативным путем комплемента, расстройство или аномалию клетки, которое отрицательно влияет на способность клетки участвовать или реагировать на нормальную активность комплемента, или нежелательный ответ, опосредованный комплементом, на медицинское лечение, такое как хирургическое вмешательство или другая медицинская процедура, или введение фармацевтического или биофармацевтического лекарственного средства, переливание крови или другое введение аллогенной ткани или жидкости. В одном варианте осуществления расстройство выбрано из жировой дегенерации печени и состояний, обусловленных жировой дегенерацией печени, таких как неалкогольный стеатогепатит (NASH), воспаление печени, цирроз и печеночная недостаточность. В одном варианте осуществления настоящего изобретения предложен способ лечения жировой дегенерации печени у пациента путем введения эффективного количества активного соединения или его соли или композиции, как описано здесь.

В другом варианте осуществления активное соединение или его соль или композиция, как описано в настоящем документе, используют для модуляции иммунного ответа до или во время оперативного вмешательства или другой медицинской процедуры. Одним неограничивающим примером является использование в связи с острым или хроническим заболеванием трансплантат против хозяина, которое является распространенным осложнением в результате трансплантации аллогенной ткани и может также происходить в результате переливания крови.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения дермато миозита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения амиотрофического латерального склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения аневризмы брюшной аорты, осложнений гемодиализа, гемолитической анемии или гемодиализа путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В другом варианте осуществления предложен способ лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтического или биотерапевтического средства (например, CAR Т-клеточная терапия или терапия моноклональными антителами) пациенту путем введения эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. Различные типы цитокиновых или воспалительных реакций могут возникать в ответ на ряд факторов, таких как введения биотерапевтических средств. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления цитокиновой или воспалительной реакцией является синдром лизиса опухоли (который также приводит к высвобождению цитокинов). Симптомы синдрома высвобождения цитокинов варьируют от лихорадки, головной боли и кожных высыпаний до бронхоспазма, гипотонии и даже остановки сердца. Тяжелый синдром высвобождения цитокинов описывается как цитокиновый шторм, и может быть смертельным.

Фатальные цитокиновые штормы наблюдались в ответ на инфузию с использованием нескольких моноклональных антител. См., Abramowicz D, et al. "Release of tumor necrosis factor, interleukin-2, and gamma-interferon in serum after injection of OKT3 monoclonal antibody in kidney transplant recipients" Transplantation (1989) 47(4):606-8; Chatenoud L, et al. "In vivo cell activation following OKT3 administration. Systemic cytokine release and modulation by corticosteroids" Transplantation (1990) 49(4):697-702; и Lim LC, Koh LP, and Tan P. "Fatal cytokine release syndrome with chimeric anti-CD20 monoclonal antibody rituximab in a 71-year-old patient with chronic lymphocytic leukemia" J. Clin Oncol. (1999) 17(6):1962-3.

В настоящем документе также рассматривается применение активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе, для опосредования неблагоприятного иммунного ответа у пациентов, получающих би-специфичные рекрутеры Т-клеток (BiTE). Би-специфический рекрутер Т-клеток направляет Т-клетки для нацеливания и связывания со специфическим антигеном на поверхности раковой клетки. Например, Блинатумомаб (Amgen), BiTE, недавно был одобрен в качестве терапии второй линии при рецидивирующем или рефрактерном остром лимфобластном лейкозе с филадельфийской хромосомой. Блинатумомаб дается непрерывной внутривенной инфузией в 4-недельных циклах. Использование агентов BiTE было связано с неблагоприятными иммунными реакциями, включая синдром высвобождения цитокинов. Наиболее значительно повышенные цитокины в CRS, связанные с ACT, включают IL-10, IL-6 и IFN-y (Klinger et al., hnmunopharmacologic response of patients with B-lineage acute lymphoblastic leukemia to continuous infusion of T cell-engaging CD19/CD3-bispecific BiTE antibody blinatumomab. Blood (2012) 119:6226-6233).

В другом варианте осуществления расстройство представляет собой эписклерит, идиопатический эписклерит, передний эписклерит или задний эписклерит. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой идиопатический передний увеит, увеит, связанный с HLA-B27, герпетический кератоувеит, синдром Познера-Шлоссмана, гетерохромный иридоциклит Фукса или цитомегаловирусный передний увеит.

В одном варианте осуществления в настоящем изобретении предложен способ лечения или предотвращения С3-гломерулопатии путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления расстройство выбрано из болезни плотного осадка (DDD) и С3-гломерулонефрита (C3GN).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения IC-MPGN путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения миастении гравис путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения атипичного гемолитико-уремического синдрома (aHUS) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения оптикомиелита (NMO) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В еще одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения расстройства, как описано ниже, путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, включая:

витрит, саркоидоз, сифилис, туберкулез или болезнь Лайма; васкулит сетчатки, болезнь Илса, туберкулез, сифилис или токсоплазмоз; нейроретинит, вирусный ретинит или острый некроз сетчатки;

вирус ветряной оспы, вирус простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барра, красный плоский лишай или заболевание, связанное с Денге (например, геморрагическая лихорадка Денге); маскарадный синдром, контактный дерматит, воспаление, вызванное травмой, воспаление, вызванное ультрафиолетом, экзема, анулярная гранулема или акне.

В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из: острого инфаркта миокарда, аневризмы, сердечно-легочного шунтирования, дилатационной кардиомиопатии, активации комплемента во время операций сердечно-легочного шунтирования, ишемической болезни сердца, рестеноза после установки стента или чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА); опосредованного антителами отторжения трансплантата, анафилактического шока, анафилаксии, аллогенного трансплантата, отторжения гуморального и сосудистого трансплантата, дисфункции трансплантата, болезни «трансплантат против хозяина», болезни Грейвса, неблагоприятных лекарственных реакций или хронической трансплантатной васкулопатии; аллергического бронхолегочного аспергиллеза, аллергического неврита, лекарственной аллергии, радиационного повреждения легких, эозинофильной пневмонии, аллергии на рентгеноконтрастное вещество, об литер ирующего бронхиолита или интерстициальной пневмонии; комплекса паркинсонизм-деменция, спорадической лобно-височной деменции, лобно-височной деменции с паркинсонизмом, связанными с хромосомой 17, лобно-височной долевой дегенерации, деменции, характеризующейся только клубками, церебральной амилоидной ангиопатии, цереброваскулярного расстройства, некоторых форм лобно-височной деменции, хронической травматической энцефалопатии (СТЕ), PD с деменции (PDD), деменции с аргирофильными зернами, деменции боксеров, деменции с тельцами Леви (DLB) или мультиинфарктной деменции; болезни Крейтцфельда-Якоба, болезни Хантингтона, многоочаговой моторной невропатии (MMN), прионовой церебральной амилоидной ангиопатии, полимиозита, постэнцефалитного паркинсонизма, подострого склерозирующего панэнцефалита, негуамской болезни двигательного нейрона с нейрофибриллярными клубками, нейронной регенерации, или диффузных нейрофибриллярных клубков с кальцификацией.

В одном варианте осуществления расстройство выбрано из: атопического дерматита, дерматита, дерматомиозита, буллезного пемфигоида, склеродермии, склеродерматомиозита, псориатического артрита, пузырчатки обыкновенной, дискоидной красной волчанки, кожной формы красной волчанки, ознобленной волчанки или перекрестного синдрома эритематозной волчанки-красного плоского лишая, криоглобулинемического васкулита, брыжеечного/кишечного сосудистого расстройства, расстройства периферических сосудов, (ANCA) васкулита, ассоциированного с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (AAV), индуцированного IL-2 синдрома сосудистой утечки, или васкулита, связанного с иммунными комплексами, ангионевротического отека, синдрома низкого уровня тромбоцитов (HELLP), серповидно-клеточной болезни, рефрактерности к тромбоцитам, эритроцитарных цилиндров или типичного или инфекционного гемолитико-уремического синдрома (tHUS); гематурии, геморрагического шока, лекарственной тромбоцитопении, аутоиммунной гемолитической анемии (AIHA), азотемии, воспаления кровеносных сосудов и/или лимфатических сосудов, ротационной атерэктомии или замедленной гемолитической реакции трансфузии; амилоидной ангиопатии британского типа, болезни Бюргера, буллезного пемфигоида, нефропатии Clq, рака или катастрофического антифосфолипидного синдрома. В другом варианте осуществления расстройство выбрано из: влажной (экссудативной) AMD, сухой (неэкссудативной) AMD, хориоретинальной дистрофии, хориоидальной неоваскуляризации (CNV), хориоидита, потери функции RPE, потери зрения (включая потерю остроты зрения или поля зрения), потери зрения от AMD, повреждения сетчатки в ответ на воздействие света, дегенерации сетчатки, отслоения сетчатки, дисфункции сетчатки, неоваскуляризации сетчатки (RNV), ретинопатии недоношенных, патологической миопии или дегенерации RPE; псевдофакичной буллезной кератопатии, симптоматического расстройства, связанного с дегенерацией желтого пятна, дегенерации зрительного нерва, дегенерации фоторецепторов, дегенерации колбочек, потери фоторе цеп торных клеток, парс-планита, склерита, пролиферативной витреоретинопатии или образования глазных друз; хронической крапивницы, синдрома Черджа-Стросса, холодовой агглютининовой болезни (CAD), кортикобазальной дегенерации (CBD), криоглобулинемии, циклита, повреждения мембраны Бруха, болезни Дегоса, диабетической ангиопатии, повышения уровня ферментов печени, эндотоксемии, буллезного эпидермолиза или приобретенного буллезного эпидермолиза; эссенциальной смешанной криоглобулинемии, избыточного содержания азота мочевины крови-BUN, фокально-сегментарного гломерулосклероза, болезни Герстмана-Штраусслера-Шейкнера, гигантоклеточного артериита, подагры, болезни Галлервордена-Шпатца, тиреоидита Хашимото, нефрита Шеонлейна-Геноха или атипичного мочевого осадка; гепатита, гепатита А, гепатита В, гепатита С или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусной инфекции в более общем смысле, например, выбранной из Flaviviridae, Retroviruses, Coronaviridae, Poxviridae, Adenoviridae, Herpesviridae, Caliciviridae, Reoviridae, Picornaviridae, Togaviridae, Orthomyxoviridae, Rhabdoviridae или Hepadnaviridae, Neisseria meningitidis, шига-токсина E.coli, связанный с гемолитическим уремическим синдромом (STEC-HUS), гемолитического уремического синдрома (HUS); стрептококка или постстрептоко кко во го гломеру лонефрита.

В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из: гиперлипидемии, гипертонии, гипоальбуминемии, гипоболемического шока, гипокомплементемического уртикарного васкулита, гипофосфатазии, гиповолемического шока, синдрома идиопатической пневмонии или идиопатического легочного фиброза; миозита с включенными тельцами, кишечной ишемии, иридоциклита, ирита, ювенильного хронического артрита, болезни Кавасаки (артериита) или липидурии; мембранопролиферативного гломерулонефрита (MPGN) I, микроскопического полиангиита, смешанной криоглобулинемии, дефицита кофактора молибдена (MoCD) типа А, панкреатита, панникулита, болезни Пика, узелкового полиартериита (PAN), прогрессирующего подкоркового глиоза, протеинурии, снижения скорости клубочковой фильтрации (GFR) или реноваскулярного расстройства; полиорганной недостаточности, множественной системной атрофии (MSA), миотонической дистрофии, болезни Нимана-Пика типа С, хронических демиелинизирующих заболеваний или прогрессирующего надъядерного паралича; повреждения спинного мозга, спинальной мышечной атрофии, спондилоартропатии, синдрома Рейтера, самопроизвольной потери плода, синдрома привычной потери плода, преэклампсии, синуклеинопатии, артериита Такаясу, послеродового треоидита, тиреоидита, криоглобулинемии I типа, смешанной криоглобулинемии II типа, смешанной криоглобулинемии III типа, язвенного колита, уремии, крапивницы, венозной газовой эмболии (VGE) или гранулематоза Вегенера; болезни Гиппеля-Линдау, гистоплазмоза глаза, твердых друз, мягких друзы, комкования пигмента или потери фоторецепторов и/или пигментного эпителия сетчатки (RPE).

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, является полезным для лечения или предотвращения расстройства, выбранного из аутоиммунного оофорита, эндометриоза, аутоиммунного орхита, тиреоидита Орда, аутоиммунной энтеропатии, целиакии, энцефалопатии Хашимото, антифосфолипидного синдрома (APLS) (синдром Хьюза), апластической анемии, аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (синдром Канале-Смита), аутоиммунной нейтропении, синдрома Эванса, пернициозной анемии, чистой эритроцитарной аплазии, тромбоцитопении, нейролипоматоза (болезнь Деркума), болезни Стилла, развившейся у взрослых, анкилозирующего спондилита, синдрома CREST, лекарственной волчанки, эозинофильного фасциита (синдром Шульмана), синдрома Фелти, IgG4-связанного заболевания, смешанного заболевания соединительной ткани (MCTD), палиндромного ревматизма (синдром Генша-Розенберга), синдрома Парри-Ромберга, синдрома Парсонажа-Тернера, рецидивирующего полихондрита (синдром Мейенбурга-Альттера-Улингера), фиброза забрюшинного пространства, ревматической лихорадки, синдрома Шницлера, фибромиалгии, нейромиотонии (болезнь Исаака), паранеопластической дегенерации, аутоиммунного заболевания внутреннего уха, болезни Меньера, интерстициального цистита, аутоиммунного панкреатита, расстройств, связанных с вирусом Зика, расстройств, связанных с вирусом чикунгунья, подострого бактериального эндокардита (SBE), IgA-нефропатии, IgA васкулита, ревматической полимиалгии, ревматоидного васкулита, алопеции, аутоиммунного прогестеронового дерматита, герпетиформного дерматита, узловатой эритемы, гестационного пемфигоида, гнойного гидраденита, склеротического лишая, IgA зависимого линейного дерматоза (LAD), очаговой склеродермии, миозита, острого лихеноидного и вариолиформного парапсориаза, витилиго, синдрома после инфаркта миокарда (синдром Дресслера), постперикардиотомного синдрома, аутоиммунной ретинопатии, синдрома Когана, офтальмопатии Грейвса, деревянистого конъюнктивита, разъедающей язвы роговицы, опсо-миоклонального синдрома, неврита зрительного нерва, ретино-кохлео-целебральной васкулопатии (синдром Сусака), симпатической офтальмии, синдрома Толоса-Ханта, интерстициальной болезни легких, антисинтетазного синдрома, болезни Аддисона, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа I, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа II, аутоиммунного полиэндокринного синдрома (APS) типа III, рассеянного склероза (рассеянный склероз, паттерн II), быстропрогрессирующего гломерулонефрита (RPGN), ювенильного ревматоидного артрита, энтезит-ассоциированного артрита, реактивного артрита (синдром Рейтера), аутоиммунного гепатита или люпоидного гепатита, первичного билиарного цирроза печени (PBS), первичного склерозирующего холангита, микроскопического колита, латентной волчанки (недифференцированное заболевание соединительной ткани (UCTD)), острого рассеянного энцефаломиелита (ADEM), острой двигательной аксональной нейропатии, энцефалита с антителами к анти-н-метил-D-аспартат рецепторам, концентрический склероз Бало (болезнь Шильдера), энцефалита Бикерстаффа, хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, идиопатического воспалительного демиелинизирующего заболевания, миастенического синдрома Ламберта-Итона, синдрома Ошторана, педиатрического аутоиммунного психоневрологического расстройства, ассоциированного со стрептококковой инфекцией (PANDAS), прогрессирующей воспалительной невропатии, синдрома беспокойных ног, синдрома скованного человека, синдрома Сиденхема, поперечного миелита, неволчаночного васкулита, лейкоцитокластического васкулита, микроскопического полиангиита, полимиозита или ишемически-реперфузионной травмы глаза.

Примеры заболеваний глаз, которые можно лечить в соответствии с композициями и способами, раскрытыми в настоящем документе, включают амебный кератит, грибковый кератит, бактериальный кератит, вирусный кератит, онхоцеркозный кератит, бактериальный кератоконъюнктивит, вирусный кератоконъюнктивит, дистрофические заболевания роговицы, синдром эндотелиальной дистрофии роговицы Фукса, синдром Шегрена, синдром Стивенса-Джонсона, аутоиммунные заболевания синдром сухого глаза, синдром сухого глаза, вызванный экологическими факторами, неоваскуляризацию роговицы, профилактику и лечение отторжения роговичного трансплантата, аутоиммунный увеит, инфекционный увеит, задний увеит (включая токсоплазмоз), пан-увеит, воспалительное заболевание стекловидного тела или сетчатки, профилактику и лечение эндофтальмита, отек желтого пятна, дегенерацию желтого пятна, возрастная дегенерация желтого пятна, пролиферативную и непролиферативную диабетическую ретинопатию, гипертензивную ретинопатию, аутоиммунное заболевание сетчатки, первичную и метастатическую внутриглазную меланому, другие внутриглазные метастатические опухоли, открыто угольную глаукому, закрытоугольную глаукому, пигментную глаукому и их комбинации.

В дополнительном варианте осуществления расстройство выбрано из глаукомы, диабетической ретинопатии, кожных заболеваний с образованием волдырей (включая буллезный пемфигоид, пузырчатку и эпидермолизный буллез), рубцового глазного пигментного ретинита, увеита, дегенерации желтого пятна у взрослых, диабетической пигментной сетчатки ретинита, макулярного отека, диабетического макулярного отека, увеита Бехчета, мультифокального хориоидита, синдрома Фогта-Коянги-Харады, промежуточного увеита, ретинохориодита birdshot, симпатической офтальмии, двудольного глазного пемфигоида, глазного пемфигоида, неартериальной ишемической оптической невропатии, послеоперационного воспаления и окклюзии вен сетчатки или окклюзия центральных вен сетчатки (CVRO).

В некоторых вариантах осуществления заболевания, опосредованные комплементом, включают офтальмологические заболевания (включая раннюю или неоваскулярную возрастную макулярную дегенерацию и географическую атрофию), аутоиммунные заболевания (включая артрит, ревматоидный артрит), респираторные заболевания, сердечнососудистые заболевания. В других вариантах осуществления соединения по изобретению являются подходящими для применения при лечении заболеваний и расстройств, связанных с метаболизмом жирных кислот, включая ожирение и другие метаболические расстройства. Расстройства, которые можно лечить или предупреждать с помощью активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе, также включают, но не ограничиваются ими: наследственный ангионевротический отек, синдром повышенной проницаемости капилляров, гемолитический уремический синдром (HUS), неврологические расстройства, синдром Гийена-Барре, заболевания центральной нервной системы и других нейродегенеративных состояний, гломерулонефрит (включая мембрано-пролиферативный гломерулонефрит), SLE нефрит, пролиферативный нефрит, фиброз печени, регенерацию тканей и регенерацию нейронов или синдром Барракера-Симонса;

воспалительные реакции сепсиса, синдром системного воспалительного ответа (SIRS), расстройства неадекватной или нежелательной активации комплемента, индуцированную интерлейкином-2 токсичность при терапии IL-2, воспалительные расстройства, воспаление при аутоиммунных заболеваниях, системную красную волчанку (SLE), волчаночный нефрит, артрит, болезни иммунных комплексов и аутоиммунные заболевания, системную красную волчанку или красную волчанку; ишемию/ реперфузионное повреждение (I/R-повреждение), инфаркт миокарда, миокардит, постишемическую реперфузию, баллонную ангиопластику, атеросклероз, постгемодиализный синдром при сердечно-легочном шунтировании или почечном шунтировании, почечную ишемию, реперфузию брыжеечной артерии после реконструкции аорты, антифосфолипидный синдром, аутоиммунные заболевания сердца, ишемия-реперфузионные травмы, ожирение или диабет; деменцию при болезни Альцгеймера, инсульт, шизофрению, черепно-мозговую травму, травму, болезнь Паркинсона, эпилепсию, отторжение трансплантата, профилактику потери плода, реакции на биоматериал (например, при гемодиализе, инпланты), сверхострое отторжение алло трансплантата, отторжение ксенотрансплантата, трансплантацию, псориаз, травму ожога, термические травмы, включая ожоги или обморожения, или травмы от размозжения; астму, аллергию, острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), кистозный фиброз, респираторный дистресс-синдром взрослых, одышку, кровохарканье, хроническую обструктивную болезнь легких (COPD), эмфизему, легочную эмболию и инфаркты, пневмонию, фиброгенные пневмокониозы, заболевания от инертной пыли и минералов (например, кремний, угольная пыль, бериллий и асбест), легочный фиброз, болезни от органической пыли, химического повреждения (из-за раздражающих газов и химических веществ, например, хлора, фосгена, диоксида серы, сероводорода, диоксида азота, аммиака и соляной кислоты), повреждения дымом, термическое повреждение (например, ожог, обморожение), бронхоспазм, гиперчувствительный пневмонит, паразитарные заболевания, синдром Гудпасчера (антигломерулярный базальный мембранный нефрит), легочный васкулит, пауцы-иммунный васкулит или воспаление, связанное с иммунными комплексами.

В одном варианте осуществления предложен способ лечения серповидноклеточной болезни у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения иммунотромбоцитопенической пурпуры (ГТР), тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТР) или идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ГТР) у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения ANCA-васкулита у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения нефропатии IgA у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано в настоящем документе. В одном варианте осуществления предложен способ лечения быстро прогрессирующего гломерулонефрита (RPGN) у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения волчаночного нефрита у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь. В одном варианте осуществления предложен способ лечения геморрагической лихорадки денге у пациента, который включает введение эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, используют при лечении аутоиммунного расстройства.

Путь комплемента усиливает способность антител и фагоцитирующих клеток выводить из организма микробы и поврежденные клетки. Это часть врожденной иммунной системы, и у здоровых людей это необходимый процесс. Ингибирование пути комплемента уменьшит реакцию иммунной системы организма. Следовательно, целью настоящего изобретения является лечение аутоиммунных расстройств путем введения активного соединения с эффективным действием, или его соли, или композиции, как описано здесь, субъекту, нуждающемуся в этом.

В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью системы комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью альтернативного пути комплемента. В одном варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано активностью классического пути комплемента. В другом варианте осуществления аутоиммунное расстройство вызвано механизмом действия, который не имеет прямого отношения к системе комплемента, таким как избыточная пролиферация Т-лимфоцитов или избыточная продукция цитокинов.

Неограничивающие примеры аутоиммунных расстройств включают: волчанку, отторжение аллотрансплантата, аутоиммунные заболевания щитовидной железы (такие как болезнь Грейвса и тиреоидит Хашимото), аутоиммунный увеоретинит, гигантоклеточный артериит, воспалительные заболевания кишечника (включая болезнь Крона, язвенный колит, регионарный энтерит, гранулематозный энтерит, дистальный илеит, регионарный илеит и терминальный илеит), диабет, рассеянный склероз, пернициозную анемию, псориаз, ревматоидный артрит, саркоидоз и склеродермию.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, используют при лечении волчанки. Неограничивающие примеры волчанки включают эритематозную волчанку, кожную волчанку, дискоидную эритематозную волчанку, ознобленную волчанку, синдром перекрытия красной волчанки и красного плоского лишая. Эритематозная волчанка - это общая категория заболеваний, которая включает как системные, так и кожные нарушения. Системная форма заболевания может иметь как кожные, так и системные проявления. Тем не менее, существуют также формы заболевания, которые являются только кожными без системного вовлечения. Например, SLE представляет собой воспалительное заболевание неизвестной этиологии, которое встречается преимущественно у женщин и характеризуется суставными симптомами, эритемой в виде бабочки, рецидивирующим плевритом, перикардитом, генерализованной аденопатией, спленомегалией, а также поражением ЦНС и прогрессирующей почечной недостаточностью. Сыворотка большинства пациентов (более 98%) содержат антиядерные антитела, в том числе анти-ДНК-антитела. Высокие титры анти-ДНК-антител по существу специфичны для SLE. Традиционным лечением этого заболевания является введение кортикостероидов или иммунодепрессантов.

Существует три формы кожной волчанки: хроническая кожная волчанка (также известная как дискоидная красная волчанка или DLE), подострая кожная волчанка и острая кожная волчанка. DLE - обезображивающее хроническое заболевание, поражающее в первую очередь кожу с резко очерченными пятнами и бляшками, которые проявляют эритему, закупорку фолликулов, чешуйки, телеангиэктазию и атрофию. Состояние часто усугубляется воздействием солнца, и ранние поражения представляют собой эритематозные, круглые чешуйчатые папулы диаметром от 5 до 10 мм и с фолликулярным закупориванием. Очаги повреждения при DLE появляются чаще всего на щеках, носу, коже головы и ушах, но они также могут распространяться на верхнюю часть туловища, разгибательные поверхности конечностей и на слизистые оболочки рта. При отсутствии лечения, центральное поражение атрофируется и оставляет рубец. В отличие от SLE, антитела к двухцепочечной ДНК (например, ДНК-связывающий тест) почти всегда отсутствуют при DLE.

Рассеянный склероз (PC) является аутоиммунным демиелинизирующим заболеванием, которое, как полагают, зависит от Т-лимфоцитов. PC обычно проявляет рецидивирующее или хроническое прогрессирующее течение. Этиология PC неизвестна, однако вирусные инфекции, генетическая предрасположенность, окружающая среда и аутоиммунитет, по-видимому, способствуют расстройству. Поражения у пациентов с PC содержат инфильтраты преимущественно опосредованных Т-лимфоцитами клеток микроглии и инфильтрирующих макрофагов. CD4+ Т-лимфоциты являются преобладающим типом клеток, присутствующих в этих поражениях. Отличительной чертой очага PC является бляшка, область демиелинизации, резко отграниченная от обычного белого вещества, наблюдаемого при МРТ.

Гистологический вид бляшек MS варьируется в зависимости от разных стадий заболевания. При активных поражениях гематоэнцефалический барьер повреждается, что дает возможность экстравазации сывороточных белков во внеклеточные пространства. Воспалительные клетки можно увидеть в периваскулярных манжетах и по всему белому веществу. CD4+ Т-клетки, особенно Th1, накапливаются вокруг посткапиллярных венул на краю бляшки и также рассеиваются в белом веществе. В активных поражениях также наблюдается повышенная регуляция молекул адгезии и маркеров активации лимфоцитов и моноцитов, таких как IL2-R и CD26. Демиелинизация при активных поражениях не сопровождается разрушением олигодендроцитов. Напротив, во время хронических фаз заболевания поражения характеризуются потерей олигодендроцитов и, следовательно, присутствием в крови антител к миелиновому гликопротеину олигодендроцитов (MOG).

Диабет может относиться как к диабету 1, так и 2 типа. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, предоставляется в виде эффективной дозы для лечения пациента с диабетом 1 типа. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, предоставляется в виде эффективной дозы для лечения пациента с диабетом 2 типа. Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием. Аутоиммунное заболевание возникает, когда система организма для борьбы с инфекцией (иммунная система) поражает часть тела. В случае диабета типа 1 поджелудочная железа вырабатывает мало или совсем не вырабатывает инсулин.

Комбинированная терапия

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации или чередовании совместно или перед ним, одновременно с или с последующим добавлением, с эффективным количеством, по меньшей мере, одного дополнительного терапевтического агента, например, для лечения расстройств, перечисленных здесь. Неограничивающие примеры вторых активных агентов для такой комбинированной терапии приведены ниже.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации или чередовании, по меньшей мере, с одним дополнительным ингибитором системы комплемента или вторым активным соединением с другим биологическим механизмом действия. В приведенном ниже описании и в настоящем документе, как правило, всякий раз, когда используются какие-либо термины, относящиеся к активному соединению, или его соли, или композиции, как описано в данном документе, следует понимать, что фармацевтически приемлемые соли, пролекарства или композиции считаются включенными, если не указано иное или не соответствует тексту. В неограничивающих вариантах осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено вместе с ингибитором протеазы, растворимым регулятором комплемента, терапевтическим антителом (моноклональным или поликлональным), ингибитором компонента комплемента, агонистом рецептора или siRNA.

В других вариантах осуществления активное соединение, описанное здесь, вводят в комбинации или в чередовании с антителом против фактора некроза опухоли (TNF), включая, но не ограничиваясь ими, инфликсимаб (Remicade), адалимумаб, цертолизумаб, голимумаб или рецепторный белок слияния, такой как этанерцепт (Embrel).

В другом варианте осуществления активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-CD20 антителом, включая, но не ограничиваясь им, ритуксимаб (Rituxan), адалимумаб (Humira), офатумумаб (Arzerra), тозитумомаб (Bexxar), обинутузумаб (Gazyva) или ибритумомаб (Zevalin).

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-IL6 антителом, включая, но не ограничиваясь им, тоцилизумаб (Actemra) и силтуксимаб (Sylvant).

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с IL17 ингибитором, включая, но не ограничиваясь им, секукинумаб (Cosentyx).

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с р40 (IL12/IL23) ингибитором, включая, но не ограничиваясь им, устекинумаб (Stelara).

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с IL23 ингибитор, включая, но не ограничиваясь им, рисанкизумаб.

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-интерферон а антителом, включая, но не ограничиваясь им, сифалимумаб.

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, как описано здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором киназы, например, но не ограничиваясь им, ингибитор JAK1/JAK3, например, но не ограничиваясь им, тофацитиниб (Xelianz). В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, как описано здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором JAK1/JAK2, например, но не ограничиваясь им, барицитиниб.

В альтернативном варианте осуществления, активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с анти-VEGF агентом, например, но не ограничиваясь им: афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech и Novartis); пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals и Pfizer); бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); лапатиниб (Tykerb); сунитиниб (Sutent); акситиниб (Inlyta); пазопаниб; сорафениб (Nexavar); понатиниб (Inclusig); регорафениб (Stivarga); кабозантиниб (Abometyx; Cometriq); вандетаниб (Caprelsa); рамуцирумаб (Cyramza); ленватиниб (Lenvima); цив-афлиберцепт (Zaltrap); цедираниб (Recentin); анкортан ацетат, скваламин лактат, и кортикостероиды.

В другом варианте осуществления активное соединение, описанное здесь, может быть введено в комбинации или в чередовании с ингибитором иммунной контрольной точки. Неограничивающие примеры ингибиторов контрольной точки включают анти-PD-1 или анти-PDL1 антитела, например, ниволумаб (Opdivo), пембролизумаб (Keytruda), пидилизумаб, АМР-224 (AstraZeneca и MedImmune), PF-06801591 (Pfizer), MEDI0680 (AstraZeneca), PDR001 (Novartis), REGN2810 (Regeneron), SHR-12-1 (Jiangsu Hengrui Medicine Company и Incyte Corporation), TSR-042 (Tesaro), и PD-L1/VISTA ингибитор CA-170 (Curis Inc.), атезолизумаб, дурвалумаб и KN035, или анти-CTLA4 антитела, например, ипилимумаб, тремелимумаб, AGEN1884 и AGEN2041 (Agenus).

Неограничивающие примеры активных агентов, которые можно использовать в комбинации с активными соединениями, описанными здесь, представляют собой:

Ингибиторы протеазы: получаемые из плазмы C1-INH концентраты, например Cetor® (Sanquin), Berinert-P® (CSL Behring, Lev Pharma) и Cinryze®; рекомбинантные человеческие C1-ингибиторы, например Rhucin®; ритонавир (Norvir®, Abbvie, Inc.);

Растворимые регуляторы комплемента: растворимый рецептор к комплементу 1 (ТР10) (Avant Immunotherapeutics); sCRl-sLeX/TP-20 (Avant Immunotherapeutics); MLN-2222/CAB-2 (Millenium Pharmaceuticals); Мирокоцепт (Inflazyme Pharmaceuticals);

Терапевтические антитела: Экулизумаб/Солирис (Alexion Pharmaceuticals); Пекселизумаб (Alexion Pharmaceuticals); Офатумумаб (Genmab A/S); TNX-234 (Tanox); TNX-558 (Tanox); TA106 (Taligen Therapeutics); Неутразумаб (G2 Therapies); Анти-пропердин (Novelmed Therapeutics); HuMax-CD38 (Genmab A/S);

Ингибиторы компонента комплемента: Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101,PEG-Cp40 (Amyndas); Ингибиторы PDGF: Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHIR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) Лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; Агенты анти-фактора Н или анти-фактора В: Анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAмеры для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 и AMY-301 (Amyndas);

Молекулы, нацеленные на С3 комплемента или САР С3-конвертазу: ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH; анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, и анти-C1n молекулы: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera);

Агонисты рецептора: PMX-53 (Peptech Ltd.); JPE-137 (Jerini); JSM-7717 (Jerini);

Другие: рекомбинантный человеческий MBL (rhMBL; Enzon Pharmaceuticals); имиды и производные глутаримида, такие как талидомид, леналидомид, помалидомид. Дополнительные неограничивающие примеры, которые можно использовать в сочетании или чередовании с активным соединением, или его солью, или композицией, как описано в настоящем документе, включают следующие.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено совместно с соединением, которое ингибирует фермент, который метаболизирует введенный ингибитор протеазы. В одном варианте осуществления соединение или соль может быть предоставлено совместно с ритонавиром.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ингибитором комплемента С5 или ингибитором С5-конвертазы. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с экулизумабом, моноклональным антителом, направленным на фактор С5 комплемента, и выпускаемым и продаваемым Alexion Pharmaceuticals под торговой маркой Солирис.Экулизумаб был одобрен U.S. FDA для лечения PNH и aHUS.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено совместно с соединением, которое ингибирует Фактор D комплемента. В одном варианте осуществления изобретения активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, как описано здесь, может использоваться в комбинации или чередовании с соединением, описанным в патенте США No. 6,653,340, Biocryst Pharmaceuticals, озаглавленном "Compounds useful in the complement, coagulate and kallikrein pathways and method for their preparation", описывающем конденсированные бициклические кольцевые соединения, которые являются потенциальными ингибиторами фактора D; Novartis РСТ, патентной публикации WO 2012/093101, озаглавленной "Indole compounds or analogues thereof useful for the treatment of age-related macular degeneration", описывающей некоторые ингибиторы фактора D; Novartis, РСТ патентных публикациях WO 2013/164802, WO 2013/192345, WO 2014/002051, WO 2014/002052, WO 2014/002053, WO 2014/002054, WO 2014/002057, WO 2014/002058, WO 2014/002059, WO 2014/005150, WO 2014/009833, WO 2014/143638, WO 2015/009616, WO 2015/009977, WO 2015/066241, Bristol-Myers Squibb РСТ, патентной публикации WO 2004/045518, озаглавленной "Open chain prolyl urea-related modulators of androgen receptor function"; Japan Tobacco Inc., РСТ патентной публикации WO 1999/048492, озаглавленной "Amide derivatives and nociceptin antagonists"; Ferring B.V. and Yamanouchi Pharmaceutical Co. LTD., РСТ патентной публикации WO 1993/020099, озаглавленной "CCK and/or gastrin receptor ligands"; Alexion Pharmaceuticals, РСТ патентной публикации WO 1995/029697, озаглавленной "Methods and compositions for the treatment of glomerulonephritis and other inflammatory diseases"; или Achillion Pharmaceuticals, поданной заявке на патент РСТ No. PCT/US 2015/017523 и патентной заявке США No. 14/631,090, озаглавленной "Alkyne Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017538 и патентной заявке США No. 14/631,233, озаглавленной "Amide Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017554 и патентной заявке США No. 14/631,312, озаглавленной "Amino Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017583 и патентной заявке США No. 14/631,440, озаглавленной "Carbamate, Ester, and Ketone Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017593 и патентной заявке США No. 14/631,625, озаглавленной "Aryl, Heteroaryl, and Heterocyclic Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017597 и патентной заявке США No. 14/631,683, озаглавленной "Ether Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017600 и патентной заявке США No. 14/631,785, озаглавленной "Phosphonate Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders"; и PCT заявке на патент No. PCT/US 2015/017609 и патентной заявке США No. 14/631,828, озаглавленной "Compounds for Treatment of Complement Mediated Disorders."

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, вводят в комбинации с противовоспалительным лекарственным средством, противомикробным агентом, антиангиогенным агентом, иммунодепрессантом, антителом, стероидом, глазным антигипертензивным лекарственным средством или их комбинациями. Примеры таких агентов включают амикацин, anecortane ацетат, антрацендион, антрациклин, азол, амфотерицин В, бевацизумаб, камптотецин, цефуроксим, хлорамфеникол, хлоргексидин, хлоргексидин диглюконат, клотримазол, цефалоспорин, кортикостероиды, дексаметазон, эконазол, цефтазидим, эпиподофиллотоксин, флуконазол, флуцитозин, фторпиримидины, фторхинолоны, гатифлоксацин, гликопептиды, имидазолы, итраконазол, ивермектин, кетоконазол, левофлоксацин, макролиды, миконазол, нитрат миконазола, моксифлоксацин, натамицин, неомицин, нистатин, офлоксацин, полигексаметилен бигуанид, преднизолон, преднизолон ацетат, пегаптаниб, аналоги платины, полимицин В, пропамидин изетионат, пиримидин нуклеозид, ранибизумаб, скваламин лактат, сульфонамиды, триамцинолон, триамцинолон ацетонид, триазолы, ванкомицин, агенты против васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF), антитела против VEGF, фрагменты антител против VEGF, алкалоид барвинка, тимолол, бетаксолол, травопрост, латанопрост, биматопрост, бримонидин, дорзоламид, ацетазоламид, пилокарпин, ципрофлоксацин, азитромицин, гентамицин, тобрамицин, цефазолин, вориконазол, ганцикловир, цидофовир, фоскарнет, диклофенак, непафенак, кеторолак, ибупрофен, индометацин, фторометолон, римексолон, анекортава, циклоспорин, метотрексат, такролимус, молекулы анти-PDGFR, а также их комбинации.

В одном варианте осуществления настоящего изобретения активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, можно вводить в комбинации или поочередно, по меньшей мере, с одним иммунодепрессивным агентом. Иммунодепрессант в качестве неограничивающих примеров может представлять собой ингибитор кальциневрина, например, циклоспорин или аскомицин, например Циклоспорин A (NEORAL®), FK506 (такролимус), пимекролимус, ингибитор mTOR, например, рапамицин или его производное, например Сиролимус (RAPAMUNE®), Эверолимус (Certican®), темсиролимус, зотаролимус, биолимус-7, биолимус-9, рапалог, например, ридафоролимус, азатиоприн, кампат 1Н, модулятор рецептора S1P, например, финголимод или его аналог, анти IL-8 антитело, микофеноловую кислоту или ее соль, например, натриевую соль или ее пролекарство, например, Микофенолат мофетил (CELLCEPT®), ОКТ3 (ORTHOCLONE ОКТ3®), Преднизон, ATGAM®, Тимоглобулин®, Брекинар натрия, ОКТ4, Т10В9.А-3А, 33В3.1, 15-деоксиспергуалин, тресперимус, лефлуномид ARAVA®, CTLAI-Ig, анти-CD25, анти-IL2R, базиликсимаб (SIMULECT®), даклизумаб (ZENAPAX®), мизорбин, метотрексат, дексаметазон, ISAtx-247, SDZ ASM 981 (пимекролимус, Elidel®), CTLA41g (абатацепт), белатацепт, LFA31g, этанерцепт (продается как Enbrel® от Immunex), адалимумаб (Humira®), инфликсимаб (Remicade®), анти-LFA-1 антитело, натализумаб (Antegren®), энлимомаб, gavilimomab, антитимоцитарный иммуноглобулин, siplizumab, алефацепт, эфализумаб, пентаза, месалазин, асакол, кодеина фосфат, бенорилат, фенбуфен, напросин, диклофенак, этодолак и индометацин, тоцилизумаб (Actemra), силтуксимаб (Sylvant), секукибумаб (Cosentyx), устекинумаб (Stelara), рисанкизумаб, сифалимумаб, аспирин и ибупрофен.

Примеры противовоспалительных агентов включают метотрексат, дексаметазон, дексаметазон спиртовой, дексаметазон натрия фосфат, фторометолон ацетат, фторометолон спиртовой, лотепреднол этабонат, медризон, преднизолон ацетат, преднизолон фосфат натрия, дифлупреднат, римексолон, гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, лодоксамид трометамин, аспирин, ибупрофен, супрофен, пироксикам, мелоксикам, флубипрофен, напроксен, кетопрофен, теноксикам, диклофенак натрия, кетотифен фумарат, диклофенак натрия, непафенак, бромфенак, флурбипрофен натрий, супрофен, целекоксиб, напроксен, рофекоксиб, глюкокортикоиды, диклофенак и любые их комбинации. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, объединяют с одним или более нестероидными противовоспалительными лекарственными средствами (NSAID), выбранными из напроксена натрия (Апаргох), целекоксиба (Celebrex), сулиндака (Clinoril), оксапрозина (Daypro), сальсалата (Disalcid), дифлунизала (Dolobid), пироксикама (Feldene), индометацина (Indocin), этодолака (Lodine), мелоксикама (Mobic), напроксена (Naprosyn), набуметона (Relafen), кеторолака трометамина (Toradol), напроксена/эзомепразола (Vimovo), и диклофенака (вольтарен) и их комбинации.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано в настоящем документе, вводят в комбинации или с чередованием с омега-3 жирной кислотой или агонистом рецептора, активируемого пероксисомным пролифератором (PPAR). Известно, что омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов в сыворотке, ингибируя DGAT и стимулируя пероксисомальное и митохондриальное бета-окисление. Было обнаружено, что две омега-3 жирные кислоты, эйкозапентаеновая кислота (ЕРА) и докозагексаеновая кислота (DHA), имеют высокое сродство как к PPAR-альфа, так и к PPAR-гамма. Масла из продуктов моря, например рыбий жир, являются хорошим источником ЕРА и DHA, которые, как было установлено, регулируют липидный метаболизм. Было обнаружено, что омега-3 жирные кислоты оказывают благотворное влияние на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, особенно легкой степени гипертонии, гипертриглицеридемии и на активность фактора свертывания крови VII - фосфолипидного комплекса. Омега-3 жирные кислоты снижают уровень триглицеридов в сыворотке, повышают уровень HDL-холестерина в сыворотке, снижают систолическое и диастолическое артериальное давление и частоту пульса, а также снижают активность фактора свертывания крови VII - фосфолипидного комплекса. Кроме того, омега-Зжирные кислоты, по-видимому, хорошо переносятся, не вызывая каких-либо серьезных побочных эффектов. Одной из таких форм омега-3 жирных кислот является концентрат омега-3, длинно цепочечных, полиненасыщенных жирных кислот из рыбьего жира, содержащий DHA и ЕРА, и продается под торговой маркой Omacor®. Такая форма омега-3 жирной кислоты описана, например, в патентах США Nos. 5,502,077, 5,656,667 и 5,698,594, раскрытия которых включены в настоящее описание посредством ссылки.

Рецепторы, активируемые пероксисомным пролифератором (PPAR), являются членами суперсемейства ядерных рецепторов факторов транскрипции, активируемых лигандами, которое связаны с рецепторами ретиноидных, стероидных и тироидных гормонов щитовидной железы. Существует три различных подтипа PPAR, которые являются продуктами разных генов и обычно обозначаются как PPAR-альфа, PPAR-бета/дельта (или просто дельта) и PPAR-гамма. Общие классы фармакологических агентов, которые стимулируют пероксисомальную активность, известны как агонисты PPAR, например, агонисты PPAR-альфа, агонисты PPAR-гамма и агонисты PPAR-дельта. Некоторые фармакологические агенты представляют собой комбинации агонистов PPAR, такие как альфа/гамма-агонисты и т.д., а некоторые другие фармакологические агенты обладают двойной активностью агонистов/антагонистов. Фибраты, такие как фенофибрат, безафибрат, клофибрат и гемфиброзил, являются агонистами PPAR-альфа и используются у пациентов для снижения содержания липопротеинов, богатых триглицеридами, для повышения уровня HDL и снижения плотности атерогенных LDL. Фибраты обычно вводят перорально таким пациентам. Фенофибрат или 2-[4-(4-хлорбензоил)фенокси]-2-метил-пропановая кислота, 1-метилэтиловый эфир, известен в течение многих лет как в медицинских целях действующее вещество благодаря своей эффективности в снижении уровня триглицеридов и холестерина в крови.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в сочетании с анти-VEGF агентом. Неограничивающие примеры анти-VEGF агентов включают, но не ограничиваются ими, афлиберцепт (Eylea®; Regeneron Pharmaceuticals); ранибизумаб (Lucentis®: Genentech и Novartis); пегаптаниб (Macugen®; OSI Pharmaceuticals и Pfizer); бевацизумаб (Avastin; Genentech/Roche); лапатиниб (Tykerb); сунитиниб (Sutent); акситиниб (Inlyta); пазопаниб; сорафениб (Nexavar); понатиниб (Inclusig); регорафениб (Stivarga); кабозантиниб (Abometyx; Cometriq); вандетаниб (Caprelsa); рамуцирумаб (Cyramza); ленватиниб (Lenvima); цив-афлиберцепт (Zaltrap); цедираниб (Recentin); ацетат анекортана, лактат скваламина и кортикостероиды, включая, без ограничения, триамцинолона ацетонид.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в сочетании с ингибитором С5 комплемента, например, ингибитором С5 комплемента, описанным здесь и в таблице выше, озаглавленной Неограничивающие примеры потенциальных терапевтических средств для комбинированной терапии, включая, но не ограничиваясь этим, экулизумаб; LFG316 (Novartis/Morphosys); Анти-С5 siRNA (Alnylam); ARC1005 (Novo Nordisk); коверсин (Volution bnmuno-Pharmaceuticals); мубодин (Adienne Pharma); RA101348 (Ra Pharma); SOBI002 (Swedish Orphan Biovitrum); SOMAmers (SomaLogic); Erdigna (Adienne Pharma); ARC1905 (Opthotech); MEDI7814 (Medlmmune); NOX-D19 (Noxxon); IFX-1, CaCP29 (InflaRx); PMX53, PMX205 (Cephalon, Teva); CCX168 (ChemoCentryx); АЦП-1004 (AlligatorBioscience); и анти-C5aR-151, NN8209; Анти-C5aR-215, NN8210 (Novo Nordisk)

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с анти-пропердиновым агентом, например, анти-пропердиновым агентом, как описано выше, включая, но не ограничиваясь им, NM9401 (Novelmed).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с ингибитором С3 комплемента, например, ингибитором С3 комплемента, описанным выше, включая, но не ограничиваясь ими, компстатин или аналоги компстатина, например, компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas) молекулы, нацеленные на С3 комплемента или САР С3 конвертазу: ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas), мирокоцепт (APT070); sCR1 (CDX-1135) (Celldex); и CRIg/CFH.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с В агентом анти-фактора Н или анти-фактора, выбранного из Анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche), SOMAmers для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6 и AMY-301 (Amyndas). В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с анти-MASP2, анти-C1s или анти-CR3 молекулами, например, но не ограничиваясь ими: Cynryze (ViroPharma/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения возрастной макулярной дегенерации (AMD) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации с ингибитором PDGF, например, как описано здесь, включая, но не ограничиваясь им, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHIR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258), Лакти л молочную кислоту; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (ТКГ258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, с дополнительным ингибитором системы комплемента или другого активного соединения с различным биологическим механизмом действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с экулизумабом. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH) путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с СР40. В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой пегилированный СР40. СР40 является ингибитором пептида, который демонстрирует сильное сродство к СЗЬ и ингибирует гемолиз эритроцитов пароксизмальной ночной гемоглобинурии (PNH). В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой ингибитор компонента комплемента, например, но не ограничиваясь им, Компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); ингибитор PDGF, например, но не ограничиваясь ими, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHFR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) Лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; агент анти-фактора Н или антифактора В, например анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche), SOMAMepc для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, и AMY-301 (Amyndas); молекулу, нацеленную на комплемент С3 или САР С3-конвертазу, например, но не ограничиваясь им, ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torri Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode), ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); Mini-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, an анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, или анти-C1n молекулу, например, но не ограничиваясь им, Cynryze (ViroPh arm a/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества композиции, содержащей активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, в комбинации или при чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента, или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения ревматоидного артрита путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с метотрексатом. В некоторых вариантах осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, вводится в комбинации или при чередовании с, по меньшей мере, одним дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из: салицилатов, включая аспирин (Anacin, Ascriptin, Bayer Aspirin, Ecotrin) и салсалат (Mono-Gesic, Salgesic); нестероидные противовоспалительные лекарственные препараты (NSAID); неселективные ингибиторы ферментов циклооксигеназы (СОХ-1 и СОХ-2), включая диклофенак (Cataflam, Voltaren), ибупрофен (Advil, Motrin), кетопрофен (Orudis), напроксен (Aleve, Naprosyn), пироксикам (Feldene), этодолак (Lodine), индометацин, оксапрозин (Daypro), набуметон (Relafen) и мелоксикам (Mobic); селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (СОХ-2), включая целекоксиб (Celebrex); модифицирующие заболевание противоревматические препараты (DMARD), в том числе азатиоприн (Imuran), циклоспорин (Sandimmune, Neoral), соли золота (Ridaura, Solganal, Aurolate, Myochrysine), гидроксихлорохин (Plaquenil), лефлуномид (Arava), метотрексат (Rheumatrex), пеницилламин (Cuprimine) и сульфасалазин (Azulfidine); биологические препараты, включая абатацепт (Orencia), этанерцепт (Enbrel), инфликсимаб (Remicade), адалимумаб (Humira) и анакинра (Kineret); кортикостероиды, включая бетаметазон (Celestone Soluspan), кортизон (Cortone), дексаметазон (Decadron), метилпреднизолон (SoluMedrol, DepoMedrol), преднизолон (Delta-Cortef), преднизон (Deltasone, Orasone) и триамцинолон (Aristocort); соли золота, включая ауранофин (Ridaura); Ауротиоглюкоза (Solganal); Aurolate; Myochrysine; или любая их комбинация.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с дополнительным ингибитором системы комплемента, или активным агентом, который функционирует через другой механизм действия. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения или предотвращения рассеянного склероза путем введения субъекту, нуждающемуся в этом, эффективного количества активного соединения, или его соли, или композиции, как описано здесь, в комбинации или при чередовании с кортикостероидом. Примеры кортикостероидов включают, но не ограничиваются ими, преднизон, дексаметазон, солумедрол и метилпреднизолон. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, комбинируют, по меньшей мере, с одним лекарственным средством от рассеянного склероза, например, выбранным из: Aubagio (терифлуномид), Avonex (интерферон бета-1a), Betaseron (интерферон бета-1b), Copaxone (глатирамер ацетат), экставиа (интерферон бета-1b), гилениа (финголимод), лемтрада (алемтузумаб), новантрон (митоксантрон), плегриди (пегинтерферон бета-1a), ребиф (интерферон бета-1a), Tecfidera (диметилфумарат), Tysabri (натализумаб), Solu-Medrol (метилпреднизолон), высокие дозы перорального приема дельтазона (преднизон), Н.Р. Acthar Gel (АСТН), или их комбинации.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, полезен в комбинации с другим фармацевтическим агентом для улучшения или уменьшения побочного действия агента. Например, в одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может использоваться в комбинации с адаптивной терапией клеточного переноса для уменьшения ассоциированного воспалительного ответа, связанного с такими терапиями, например, опосредованного цитокинами ответа, такого как синдром высвобождения цитокинов. В одном варианте осуществления адаптивная терапия клеточного переноса включает использование химерных антигенных рецепторов Т-клеток (CAR Т). В одном варианте осуществления адаптивная терапия переноса клеток включает использование Т-клетки химерного антигенного рецептора (CAR Т) или дендритной клетки для лечения гематологической или солидной опухоли, например, гематологического рака, связанного с В-клеткой. В одном варианте осуществления гематологическая или солидная опухоль представляет собой острый лимфобластный лейкоз (ALL), острый миелоидный лейкоз (AML), неходжкинскую лимфому, хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), рак поджелудочной железы, глиобластому или опухоль, которая экспрессирует CD19.

В дополнительном альтернативном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с экулизумабом для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, С3-гломерулопатии, например, DDD или C3GN, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения трансплантата. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с компстатином или производными компстатина для лечения PNH, aHUSs, STEC-HUS, ANCA-васкулита, AMD, CAD, С3-гломерулопатии, например, DDD или C3GN, хронического гемолиза, нейромиелита зрительного нерва или отторжения трансплантата. В одном варианте осуществления дополнительный агент представляет собой ингибитор компонента комплемента, например, но не ограничиваясь им, компстатин/РОТ-4 (Potentia Pharmaceuticals); ARC1905 (Archemix); 4(1MEW)APL-1,APL-2 (Appelis); CP40/AMY-101, PEG-Cp40 (Amyndas); ингибитор PDGF, например, но не ограничиваясь ими, Сорафениб Тозилат; Иматиниб Мезилат (STI571); Сунитиниб Малат; Понатиниб (АР24534); Акситиниб; Иматиниб (STI571); Нинтеданиб (BIBF 1120); Пазопаниб HCl (GW786034 HCl); Довитиниб (TKI-258, CHTR-258); Линифаниб (АВТ-869); Креноланиб (СР-868596); Маситиниб (АВ1010); Тивозаниб (AV-951); Мотесаниб Дифосфат (AMG-706); Amuvatinib (МР-470); TSU-68 (SU6668, Orantinib); СР-673451; Ki8751; Telatinib; РР121; Пазопаниб; KRN 633; Довитиниб (TKI-258) лактилмолочная кислота; МК-2461; Тирфостин (AG 1296); Довитиниб (TKI258) Лактат; Сеннозид В; Сунитиниб; AZD2932; и Трапидил; агент анти-фактор Н или анти-фактор В, например, анти-FB siRNA (Alnylam); FCFD4514S (Genentech/Roche) SOMAмеры для CFB и CFD (SomaLogic); TA106 (Alexion Pharmaceuticals); 5C6, и AMY-301 (Amyndas); молекулу, нацеленную на комплемент С3 или САР С3 конвертазу, например, но не ограничиваясь ими, ТТ30 (CR2/CFH) (Alexion); ТТ32 (CR2/CR1) (Alexion Pharmaceuticals); Нафамостат (FUT-175, Futhan) (Torn Pharmaceuticals); Bikaciomab, NM9308 (Novelmed); CVF, HC-1496 (InCode) ALXN1102/ALXN1103 (TT30) (Alexion Pharmaceuticals); rFH (Optherion); H17 C3 (C3b/iC3b) (EluSys Therapeutics); мини-CFH (Amyndas) Мирокоцепт (APT070); sCRl (CDX-1135) (Celldex); CRIg/CFH, анти-CR3, анти-MASP2, анти-C1s, или анти-C1n молекулы, например, но не ограничиваясь ими, Cynryze (ViroPh arm a/Baxter); TNT003 (True North); OMS721 (Omeros); OMS906 (Omeros); и Imprime PGG (Biothera).

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ритуксаном для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с циклофосфамидом для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство представляет собой аутоиммунное заболевание. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, ревматоидный артрит, гранулематоз с полиангиитом (GPA) (гранулематоз Вегенера) и микроскопический полиангиит (МРА). В одном варианте осуществления расстройство представляет собой волчанку.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композицию, как описано здесь, дозируют в комбинации с обычным лечением DLE для лечения волчанки у субъекта, нуждающегося в этом.

Примеры обычных способов лечения DLE включают мази или кремы с кортикостероидами для местного применения, такие как триамцинолона ацетонид, флуоцинолон, флурандренолид, валератбетаметазона или дипропионат бетаметазона. Резистентные бляшки могут быть инъецированы внутрикожным кортикостероидом. Другие возможные способы лечения DLE включают ингибиторы кальциневрина, такие как крем пимекролимус или мазь такролимус.Особо стойкие случаи можно лечить с помощью системных противомалярийных лекарственных препаратов, таких как гидроксихлорохин (PLAQUENIL).

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с метотрексатом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с азатиоприном для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с нестероидным противовоспалительным лекарственным средством для лечения волчанки. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с белимумабом (Benlysta) для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с гидроксихлорохином (Plaquenil) для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с сифалимумабом для лечения волчанки.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с OMS721 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, может быть предоставлено в комбинации с OMS906 (Omeros) для лечения опосредованного комплементом расстройства. В одном варианте осуществления расстройство, опосредованное комплементом, представляет собой, например, тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТР) или aHUS.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с противовоспалительным агентом, иммунодепрессивным агентом или анти-цитокиновым агентом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств (например, адаптивная Т-клеточная терапия (ACT), такая как Т-клеточная терапия CAR или терапия моноклональными антителами). В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано здесь, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом, например преднизоном, дексаметазоном, солумедролом и метилпреднизолоном, и/или антици токи новыми соединениями, нацеленными, например, на IL-4, IL-10, IL-11, IL-13 и TGFβ.

В одном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с ингибитором цитокинов, включая, но не ограничиваясь этим, адалимумаб, инфликсимаб, этанерцепт, протопик, эфализумаб, алефасепт, анакинра, силтуксимаб, секукибумаб, устекинумаб, голимумаб и тоцилизумаб или их комбинации. Дополнительные противовоспалительные агенты, которые можно использовать в комбинации с активным соединением, или его солью, или композицией, как описано здесь, включают, но не ограничиваются ими, нестероидное противовоспалительное лекарственное средство(а) (NSAID); подавляющий цитокины противовоспалительное лекарственное средство(а) (CSAID); CDP-571/BAY-10-3356 (гуманизированное анти-TNFα антитело; Celltech/Bayer); сА2/инфликсимаб (химерное анти-TNFα антитело; Centocor); 75 kdTNFR-IgG/этанерцепт (75 kD слитый белок рецептор-ФНО-IgG; Immunex); 55 kdTNF-IgG (55 kD TNF рецептор-IgG слитый белок; Hoffmann-LaRoche); IDEC-CE9.1/SB 210396 (не истощающее приматизированное анти-CD4 антитело; IDEC/SmithKline); DAB 486-IL-2 и/или DAB 389-IL-2 (слитые белки IL-2; Seragen); Анти-Тас (гуманизированный анти-IL-2Rα; Protein Design Labs/Roche); IL-4 (противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); IL-10 (SCH 52000; рекомбинантный IL-10, противовоспалительный цитокин; DNAX/Schering); Агонисты IL-4; IL-10 и/или IL-4 (например, антитела-агонисты); PL-IRA (антагонист рецептора IL-1; Synergen/Amgen); анакинра (Kineret®/Amgen); TNF-bp/s-TNF (растворимый белок, связывающий TNF); R973401 (ингибитор фосфодиэстеразы типа IV); МК-966 (ингибитор ЦОГ-2); Илопрост, лефлуномид (противовоспалительное и цитокиновое ингибирование); транексамовую кислоту (ингибитор активации плазм ино ген а); Т-614 (ингибитор цитокинов); простагландин Е1; Тенидап (нестероидный противовоспалительный препарат); Напроксен (нестероидный противовоспалительный препарат); Мелоксикам (нестероидный противовоспалительный препарат); Ибупрофен (нестероидный противовоспалительный препарат); Пироксикам (нестероидный противовоспалительный препарат); Диклофенак (нестероидный противовоспалительный препарат); Индометацин (нестероидный противовоспалительный препарат); сульфасалазин; азатиоприн; ингибитор ICE (ингибитор фермента, превращающего фермент интерлейкин-1β); ингибитор zap-70 и/или lck (ингибитор тирозинкиназы zap-70 или lck); Ингибиторы TNF-конвертазы; анти-IL-12 антитела; анти-IL-18 антитела; ингибиторы интерлейкина-11; интерлейкина-13; интерлейкина-17; золото; пеницилламин; хлорохин; хлорамбуцил; гидроксихлорохин; циклоспорин; циклофосфамид; анти-тимоцитарный глобулин; анти-CD4 антитела; CD5-токсины; перорально вводимые пептиды и коллаген; лобензарит динатрия; регуляторы цитокинов (CRAB) НР228 и НР466 (Houghten Pharmaceuticals, Inc.); антисмысловые фосфоротиоатные олигодезоксинуклеотиды ICAM-1 (ISIS 2302; Isis Pharmaceuticals, Inc.); растворимый рецептор комплемента 1 (ТР10; Т Cell Sciences, Inc.); преднизон; орготеин; гликозаминогликана полисульфат; миноциклин; анти-IL2R антитела; морские и растительные липиды (жирные кислоты морских животных и растений); ауранофин; фенилбутазон; меклофенамовая кислота; флуфенамовая кислота; иммунный глобулин для внутривенного введения; зилеутон; микофеноловая кислота (RS-61443); такролимус (FK-506); сиролимус (рапамицин); амиприлоза (терафектин); кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).

В конкретном варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с кортикостероидом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в настоящем документе, может быть предоставлено в комбинации с этарнецептом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с этарнецептом и тоцилизумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с инфликсимабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств. В другом варианте осуществления активное соединение, или его соль, или композиция, как описано в данном документе, может быть предоставлено в комбинации с голимумабом для лечения или предотвращения цитокиновых или воспалительных реакций в ответ на введение фармацевтических препаратов или биотерапевтических средств.

КОМБИНАЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ ИЛИ СОПУТСТВУЮЩЕЙ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактической антибактериальной вакцины перед введением активного соединения, его соли или композиции при любом из описанных здесь расстройств. В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который включает введение эффективного количества профилактического антибактериального лекарственного средства, такого как фармацевтическое лекарственное средство, до введения активного соединения или его соли или композиция для любого из расстройств, описанных здесь. В одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения нуждающегося в этом пациента, который вк