Лекарственный препарат для симптоматического лечения при простудных, острых респираторных и/или других инфекционно-воспалительных заболеваниях горла
Владельцы патента RU 2773949:
Открытое акционерное общество "Фармстандарт-Лексредства" (ОАО "Фармстандарт-Лексредства") (RU)
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к лекарственному препарату для симптоматического лечения при простудных, острых респираторных и/или других инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, содержащему флурбипрофен, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, вспомогательные вещества и воду при следующем содержании компонентов в мг на 1 мл:
Изобретение обеспечивает усиление лечебного эффекта устранения болевых ощущений в горле, снижение риска развития побочных эффектов за счет уменьшения применяемых доз, сокращение сроков лекарственной терапии. 3 з.п. ф-лы, 5 пр.
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к производству готовых лекарственных форм, в частности комбинированных лекарственных препаратов для облегчения боли в горле при инфекционно-воспалительных заболеваниях носоглотки, ротоглотки и гортаноглотки.
Острые респираторные заболевания в большинстве наблюдений вызваны разнообразными вирусами (гриппа, парагриппа, риновирусами, коронавирусами, аденовирусами и т.д.), иногда в ассоциации с условно-патогенными микроорганизмами, колонизирующими дыхательные пути. Повреждение вирусом эпителия респираторного тракта, вызывающее развитие воспаления, приводит к гиперпродукции вязкой слизи, снижению подвижности ресничек эпителия, ослаблению местной иммунологической защиты и другим повреждениям, сопровождающимся вторичным бактериальным инфицированием с высоким риском хронизации воспалительного процесса (Карпова Е.П., Вагина Е.Е. Комплексный подход в лечении инфекции в детской оториноларингологии // Consilium Medicum. 2012. Приложение №1 (Педиатрия). С. 40-42; Овчинников Ю.М. Терапевтическая тактика при хроническом тонзиллите // РМЖ. 2000. Т. 8, №13-14; Харламова Ф.С, Легкогова Т.П., Фельдфикс Л.И. Совершенствование антибактериальной терапии ОРВИ с бактериальными осложнениями у детей // Дет. инфекции. 2006. №4. С. 55-59.)
Одним из наиболее частых симптомов респираторных инфекций является боль в горле, которая у многих пациентов является доминирующей проблемой, неизбежно отражающейся на качестве жизни. Помимо инфекционно-воспалительных заболеваний глотки, боль в горле могут вызывать самые разнообразные причины: механическое повреждение; переохлаждение; ожог; неблагоприятные условия окружающей среды; перенапряжение голосового аппарата и т.д., однако именно инфекционно-воспалительные заболевания глотки, в первую очередь - ангина и фарингит, являются ведущей причиной обращения к врачу с этим симптомом. (Бабияк В.И., Говорухин М.И., Митрофанов В.В. Некоторые психологические аспекты проблемы «качества жизни» человека // Российская оториноларингология. 2004. №1 (8). С. 3-6.)
Наиболее часто боль в глотке служит симптомом острых инфекционно-воспалительных процессов - тонзиллофарингитов. Более чем в 70% случаев данные заболевания имеют вирусную этиологию. Причиной развития острого тонзиллофарингита могут быть более 200 различных вирусов, в большинстве случаев (30-40%) это рино- и аденовирусы. Вызывать острое воспаление глотки также способны вирус Эпштейна-Барра, вирусы гриппа А и В, парагриппа, ECHO, Коксаки, респираторно-синцитиальные вирусы, коронавирусы и некоторые другие (Василенко В.В. Боль в горле: причины и возможности устранения. Фарматека. №19. 2011). При этом для лечения часто применяется необоснованная системная антибактериальная терапия с использованием антибиотиков, которые назначаются без учета данных бактериологического исследования. Неадекватная антибиотикотерапия способствует росту резистентности микроорганизмов и оказывает неблагоприятное влияние на нормальный биоценоз глотки. В России проблема нерационального использования антибиотиков при инфекциях верхних дыхательных путей осложняется и возможностью их безрецептурного приобретения пациентами для самолечения. Польза от применения антибиотиков при фарингите весьма незначительна. Согласно результатам мета-анализа, у 90% больных симптомы исчезают в течение недели независимо от приема антибактериальных средств (Крюков А.И., Сединкин А.А. Адекватность антимикробной терапии острого бактериального воспаления в оториноларингологии. Материалы XII съезда оториноларингологов России. 2006. С. 527).
Поскольку препараты контактируют достаточно длительное время со слизистой оболочкой носоглотки, то к ним предъявляют особо повышенные требования по токсичности, раздражающему действию, аллергенности и пр. Это существенные требования, поскольку наличие в подслизистом слое глотки множества лимфоидных образований - один из предрасполагающих факторов к возникновению инфекционно-воспалительных процессов. При этом лимфоидный аппарат глотки является частью периферической иммунной системы, формируя реакции клеточного и гуморального иммунитета (Пальчун А.З., Мучихин М.А., Врюков А.О. «Воспалительные заболевания глотки». М.: ГОЭТАР-Медиа, 2007 г.).
Использование в лечении боли в глотке парацетамола и других системных нестероидных противовоспалительных препаратов, обладающих, в том числе, анальгетическими свойствами, имеет множество ограничений. Среди них достаточно высокий риск развития побочных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ульцерогенное действие), сердечно-сосудистой системы, нефропатии, реакций гиперчувствительности, а также нежелательное взаимодействие с рядом лекарственных препаратов (антикоагулянты, антиэпилептические, антигипертензивные средства, диуретики), часто используемых пациентами в лечении сопутствующей патологии. Основным методом лечения болевого синдрома в глотке является применение топических препаратов, позволяющих обеспечивать непосредственный контакт лекарственного средства со слизистой оболочкой глотки. К преимуществам местной терапии относятся создание оптимальной концентрации препарата в области патологического очага, практическое отсутствие системного действия за счет низкой абсорбции лекарственного средства, меньший риск селекции резистентных штаммов нормальной микрофлоры (. Г.Н. Никифорова, А.В. Золотова, M.B. Свистушкин. Боль в глотке: причины возникновения и способы лечения Фарматека, 2015, №6.).
В настоящее время для лечения боли в горле наиболее широко используются такие препараты как Граммидин, Тантум Верде, Гексорал, Лизобакт и Стрепсилс Интенсив, из которых наиболее эффективными, как показали исследования, являются Стрепсилс Интесив и Лизобакт (В.В. Вишняков, Э.В. Синьков. Современные препараты при лечении больных с воспалительными заболеваниями глотки. РМЖ, №11, 2013 г., стр. 587-592). Однако действующими веществами препарата Лизобакт выступают лизоцим и витамин В6 в виде пиридоксина. Лизоцим проявляет, в основном, только антибактериальную активность достаточно узкого спектра, главным образом в отношении грамположительных бактерий, не проявляя противовирусных свойств. Препарат Стрепсилс Интенсив имеет в своем составе в качестве действующего вещества только флурбипрофен, который относится к нестероидным противовоспалительным препаратам (НПВП) и обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим эффектом за счет подавления циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), в результате чего снижается продукция простагландинов - медиаторов боли, воспаления и гипертермической реакции. Но на исходную причину возникновения боли - вирусную и бактериальную инфекцию, это соединение не влияет, что существенно снижает эффективность симптоматического лечения.
Широкое распространение в России получили препараты антисептического характера Мирамистин, Гексорал, Хлоргексидин, Септолете тотал. Однако, некоторые исследования свидетельствуют о способности данных препаратов вызывать гибель лимфоцитов здоровых доноров и пациентов с тяжелыми воспалительными заболеваниями. Причем при воспалительных заболеваниях наблюдается повреждение слизистой оболочки, что влияет на ее проницаемость и увеличивает возможность поступления лекарственных средств в ткани. Это означает, что данные лекарственные препараты в различных концентрациях могут вступать во взаимодействие с клетками иммунитета в очаге воспаления и негативно влиять на них (Ж.М. Салмаси, А.Н. Казимирский, Е.А. Антонова, Г.В. Порядин. «Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врожденного и адаптивного иммунитета». МЕДИЦИНСКИЙ СОВЕТ, №8, 2019 г., стр. 76-82).
Также широко применяются монопрепараты на основе бензидамина гидрохлорида, - «Тантум Верде», «Оралсепт», «Тэнфлекс», «Бронфлекс», «Ангидак септ», «Бензидамин». Бензидамина гидрохлорид - нестероидное противовоспалительное средство, производное индазола без карбоксильной группы. Бензидамин оказывает антибактериальное действие, обладает противогрибковым действием в отношении 20 штаммов Candida albicans и non-albicans штаммов.
Однако, бензидамин не обладает выраженной противовирусной активностью, а антибактериальная, в основном, проявляется по отношению к бактериям Gardnerella vaginalis (https://medside.ru/benzidaniin), поэтому его эффективность лечения инфекционно-воспалительных заболеваний горла недостаточна.
Учитывая большой список возбудителей заболеваний, лекарственные средства должны обладать широким спектром антибактериального и антивирусного действия, обезболивающим и противовоспалительным эффектами. Таким требованиям в наибольшей степени отвечают комбинированные препараты, включающие довольно широкий перечень ингредиентов. Создание комбинированного средства для лечения боли в горле, с воздействием на все звенья патогенеза заболевания является актуальной и сложной задачей. Проблема заключается в совместимости и взаимовлиянии всех компонентов комбинированного препарата. Известно, что при взаимодействии синтетических препаратов между собой может проявляться как антагонизм, так и потенцирование свойств лекарственных компонентов (Харкевич Д.А. «Фармакология». Учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006 г.). Точно такой же вопрос встает при подборе, так называемых, вспомогательных компонентов лекарственного препарата. Подбираемые для улучшения органолептических или технологических свойств вещества, могут усиливать или сводить на нет терапевтический эффект активных компонентов (И.А. Мурашкина, В.В. Гордеева. Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии. Учебное пособие. Иркутск, ИГМУ, 2018 г.; Кирилюк А.А., Петрище Т.Л. «Особенности влияния пищевых продуктов и их компонентов на фармакологическую активность лекарственных средств». Современные проблемы здравоохранения и медицинской статистики, 2017 г., № 1, ISSN 2312-2935; В.Л. Багирова, Н.Б. Демина, И.А. Девяткина, А.И. Тенцова, В.А. Денисов. «Современные аспекты использования вспомогательных веществ в технологии лекарственных препаратов». Фарматека, 1998 г., №6, стр. 34-36).
То есть, ответ на вопрос о совместимости компонентов комбинированных препаратов и проявляемых свойствах может дать только эксперимент. Невозможно заранее предсказать как поведут себя выбранные для создания нового лекарственного препарата ингредиенты, как при производстве, так и в применении.
В настоящее время на ранке представлено множество препаратов комбинированного действия, чей эффект направлен на уменьшение боли, устранение микробного компонента, устранение воспаления. В большинстве комбинированных препаратов обезболивающий компонент представлен местными анестетиками, однако, их применение сопряжено с рядом негативных явлений, таких как онемение тканей, изменение вкусовой чувствительности. При симптоматической терапии, важным является также снижение бактериальной или вирусной обсемененности, что положительно сказывается на сроках лечения и переносимости заболевания.
Известно комбинированное лекарственное средство для местного применения при болях в горле «Септолете тотал», содержащее бензидамина гидрохлорид, цетилпиридиния хлорида моногидрат, масло листьев эвкалипта прутовидного, левоментол, сукралозу, лимонную кислоту, изомальт, краситель бриллиантовый голубой (Е133).
Недостатком данного средства выступает сочетание цетилпиридиния хлорида с бриллиантовым голубым, а также недостаточная широта антибактериального охвата банзидамина.
Цетилпиридиния хлорид действует как поверхностноактивный катион и, благодаря эмульгационным свойствам, деполяризует мембрану микроорганизмов, резко увеличивая ее проницаемость, приводя к гибели микроорганизма, обусловливая бактерицидный и фунгицидный эффекты. Противовирусное действие цетилпиридиния хлорида связано с непосредственной гибелью вируса за счет проникновения через оболочку вируса благодаря эмульгационным свойствам и опосредованному воздействию на вирусные частицы, активации синтеза α-интерферонов и стимуляции местного иммунитета.
Однако, известно специфическое взаимодействие цетилпиридиния гидрохлорида и бриллиантового голубого в присутствии воды. В водных растворах краситель существует в анионной форме и устойчив в интервале рН 3-9. Данный краситель может образовывать гидрофобные трудно растворимые в воде осадки с катионами цетилпиридиния (К.В. Стрелкова, О.В. Варыгина, Р.К. Чернова, О.Е. Коблова, А.Ю. Кострицкий. «О взаимодействии синтетического пищевого красителя Е133 с катионами цетилпиридиния». Изв. Сарат. ун-та. Нов. сер. Сер. Химия. Биология. Экология. 2017. Т. 17, вып. 4. С. 376-381).
Задачей настоящего изобретения выступает создание эффективного лекарственного препарата в жидкой форме для симптоматического лечения при простудных, острых респираторных и других инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, обладающего высоким анальгетическим и местно-успокаивающим действием.
Техническим результатом, достигаемым при реализации заявленного изобретения, является усиление лечебного эффекта устранения болевых ощущений в горле, снижение риска развития побочных эффектов за счет уменьшения применяемых доз, сокращение сроков лекарственной терапии.
Технический результат достигается тем, что лекарственный препарат для симптоматического лечения при простудных, острых респираторных и/или других инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, содержит флурбипрофен, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, вспомогательные вещества и воду при следующем содержании компонентов в мг на 1 мл:
| флурбипрофен | 14,3-24,0 |
| бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | 0,05-1,7 |
| вспомогательные вещества | 68,68-174,5 |
| вода | до 1 мл |
При этом вспомогательные вещества содержат циклодекстрин, эвкалиптовое масло, масло мяты перечной, натрия гидрофосфат додекагидрат, лимонной кислоты моногидрат, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид, натрия сахаринат, макрогола глицерилрицинолеат. В качестве циклодекстрина содержит бетадекс и гидроксипропилбетадекс в соотношении 1:0,88-5.
Заявленный состав был получен в результате многочисленных экспериментов и исследований по совместимости и взаимовлиянию компонентов. В результате был подобран состав, обеспечивающий достижение указанного технического результата и преимущества по сравнению с известными аналогами. Препарат изготавливают следующим образом.
Пример 1
Для приготовления лекарственного препарата ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:
| Флурбипрофен | 17,16 |
| Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | |
| (в пересчете на 100% вещество) | 0,1 |
| Бетадекс | 44,76 |
| Натрия гидрофосфат додекагидрат | 33,71 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 1,24 |
| Метилпарагидроксибензоат | 2,31 |
| Пропилпарагидроксибензоат | 0,47 |
| Натрия гидроксид | 2,55 |
| Эвкалиптовое масло | 0,18 |
| Масло мяты перечной | 0,09 |
| Натрия сахаринат | 0,53 |
| Гидроксипропилбетадекс | 23,71 |
| Макрогола глицерилрицинолеат | 10 |
| Вода очищенная | до 1 мл |
Воду очищенную предварительно нагревают в реакторе до температуры 80±2°С и загружают в реактор подготовленное количество метилпарагидроксибензоата и припилпарагидроксибензоата. Перемешивают до полного растворения, а затем раствор охлаждают до температуры 50±2°С. В охлажденный раствор последовательно, до полного смачивания каждого компонента, вводят натрия сахаринат, лимонной кислоты моногидрат, натрия гидрофосфата додекагидрат, бетадекс, гидроксипропилбетадекс и флурбипрофен. Смесь выдерживают 30 минут при постоянном перемешивании. К полученной суспензии добавляют воду очищенную и постепенно вводят раствор натрия гидроксида. Выдерживают массу при перемешивании до растворения компонентов. В полученную массу вводят эвкалиптовое масло и масло мяты перечной, перемешивают и охлаждают до температуры 35±2°С, а затем вносят бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорид и перемешивают 15 минут. Далее в реактор загружают макрогола глицерилрицинолеат, перемешивают до достижения полноты растворения компонентов и получения прозрачного раствора. Полученный раствор охлаждают до температуры 25±2°С, доводят водой очищенной до конечной массы и фильтруют.
После фильтрации получают прозрачный бесцветный или с желтоватым оттенком раствор с характерным запахом мяты и эвкалипта.
Пример 2
Приготовление препарата осуществляют как в примере 1, но ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:
| Флурбипрофен | 14,3 |
| Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | |
| (в пересчете на 100% вещество) | 1,7 |
| Бетадекс | 27,5 |
| Натрия гидрофосфат додекагидрат | 47,8 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 2,1 |
| Метилпарагидроксибензоат | 1,0 |
| Пропилпарагидроксибензоат | 2,0 |
| Натрия гидроксид | 1,9 |
| Эвкалиптовое масло | 0,05 |
| Масло мяты перечной | 0,5 |
| Натрия сахаринат | 2,0 |
| Гидроксипропилбетадекс | 31,2 |
| Макрогола глицерилрицинолеат | 5,2 |
| Вода очищенная | до 1 мл |
Соотношение бетадекса и гидроксипропилбетадекса составляет 1:0,88
После фильтрации получают прозрачный бесцветный раствор с характерным запахом мяты и эвкалипта.
Пример 3
Приготовление препарата осуществляют как в примере 1, но ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:
| Флурбипрофен | 24,0 |
| Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | |
| (в пересчете на 100% вещество) | 0,05 |
| Бетадекс | 60,0 |
| Натрия гидрофосфат додекагидрат | 20,0 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 0,8 |
| Метилпарагидроксибензоат | 6,0 |
| Пропилпарагидроксибензоат | 0,11 |
| Натрия гидроксид | 3,8 |
| Эвкалиптовое масло | 0,98 |
| Масло мяты перечной | 0,01 |
| Натрия сахаринат | 0,11 |
| Гидроксипропилбетадекс | 12,0 |
| Макрогола глицерилрицинолеат | 18,3 |
| Вода очищенная | до 1 мл |
Соотношение бетадекса и гидроксипропилбетадекса составляет 1:5
После фильтрации получают прозрачный раствор с желтоватым оттенком и характерным запахом мяты и эвкалипта.
Пример 4
Приготовление препарата осуществляют как в примере 1, но ингредиенты берут в следующем количестве в мг на 1 мл:
| Флурбипрофен | 20,0 |
| Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | |
| (в пересчете на 100% вещество) | 1,05 |
| Бетадекс | 30,0 |
| Натрия гидрофосфат додекагидрат | 30,0 |
| Лимонной кислоты моногидрат | 1,2 |
| Метилпарагидроксибензоат | 3,5 |
| Пропилпарагидроксибензоат | 1,0 |
| Натрия гидроксид | 2,8 |
| Эвкалиптовое масло | 0,27 |
| Масло мяты перечной | 0,1 |
| Натрия сахаринат | 1,0 |
| Гидроксипропилбетадекс | 21,0 |
| Макрогола глицерилрицинолеат | 11,3 |
| Вода очищенная | до 1 мл |
Соотношение бетадекса и гидроксипропилбетадекса составляет 1:1,43
После фильтрации получают прозрачный раствор с желтоватым оттенком и характерным запахом мяты и эвкалипта.
Следующий пример демонстрирует терапевтическую эффективность заявленного препарата.
Пример 5
В рандомизированное открытое сравнительное клиническое исследование было включено 255 пациентов с болью в горле, связанной с острой инфекцией верхних дыхательных путей. Участники исследования были рандомизированны в три группы равной численности. Пациенты группы 1 получали заявленный препарат с содержанием флурбипрофена 8,75 мг и бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидрата 0,051 мг в виде спрея по 1 дозе 5 раз в день в течение 3-х дней. Пациенты группы 2 получали флурбипрофен (8,75 мг) в той же лекарственной форме по аналогичной схеме. Пациенты группы 3 получали бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний хлорида моногидрат (100 мг) также в виде спрея 4 раза в день в течение 3 дней.
Результаты анализа динамики значений индекса тонзиллофарингита по шкале оценки тонзиллофарингита (TP А), отражающей выраженность инфекционно-воспалительного процесса, продемонстрировали сопоставимость групп по данному показателю до назначения терапии: 7,5±1,6 балла, 7,0±1,6 баллов и 7,1±1,8 балла соответственно. При этом через 3 дня лечения его значение в группе 1 снизились статистически более значимо, чем в группах 2 и 3 и составило 1,7±1,6 балла против 2,5±1,7 балла и 2,9±2,0 балла (р<0,05).
При оценке общего уменьшения выраженности боли в горле по 7-балльной визуально-рейтинговой шкале STPR через 2 часа после применения заявленной комбинации величина показателя составила 3,7±1Д балла, в то время как в группе 2 и группе 3 была зарегистрирована достоверно менее выраженная динамика - 3,0±1,3 балла и 2,4±1,3 балла (р<0,05). Через 24 часа отмеченная ранее тенденция сохранилась: 4,4±1,0 балла против 3,9±1,2 балла и 3,1±1,0 балла соответственно (р<0,05). При этом через 2 часа после применения препаратов отсутствие эффекта в группе 1 отмечалось у 1,2%, в группе 2 - у 8,2%, в группе 3 - у 10,6%. Через 24 часа в группе 1 пациентов, указывающих на отсутствие эффекта, зарегистрировано не было. В группе 2 таких было 6,0%, в группе 3 -5,9%.
На фоне применения заявленной комбинации был зарегистрирован более выраженный обезболивающий эффект, по сравнению с флурбипрофеном в эквивалентной дозе; а также то, что заявленная комбинация позволила оказать более значимое влияние на инфекционно-воспалительный процесс, по сравнению с бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидратом в большей разовой и суточной дозах.
Вероятно, более выраженный анальгетический эффект заявленного препарата может быть объяснен синергетическим усилением противовоспалительного действия флурбипрофена противовоспалительным действием бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидрата. Видимо, он способствует снижению продукции бактериальной флорой эндотоксинов, которые оказывают прямое повреждающее воздействие на клетки слизистой оболочки ротоглотки, а также стимулируют выработку провоспалительных цитокинов. Воздействие на два дополнительных звена инициации и развития воспаления может приводить к более выраженному купированию одного из его основных симптомов - боли.
Также можно предположить, что флурбипрофен способен улучшать условия для реализации бактерицидного действия бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидрата. Ингибируя ЦОГ-1, флурбирофен угнетает образование тромбоксана А2. Тем самым он уменьшает агрегацию тромбоцитов и может способствовать улучшению микроциркуляции и ускорению кровотока в тканях ротоглотки. На основании того, что замедленный кровоток является фактором риска развития инфекционного процесса, можно ожидать, что данный эффект флурбипрофена способен ухудшать условия для роста и размножения бактерий.
Таким образом, для заявленного препарата были установлены фармакологические эффекты, не следующие из известных фармакодинамических свойств ее действующих веществ, а именно усиление анальгетического потенциала за счет сочетания бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмония хлорида моногидрата и флурбипрофена.
1. Лекарственный препарат для симптоматического лечения при простудных, острых респираторных и/или других инфекционно-воспалительных заболеваниях горла, содержащий флурбипрофен, бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний, вспомогательные вещества и воду при следующем содержании компонентов в мг на 1 мл:
| Флурбипрофен | 14,3-24,0 |
| Бензилдиметил-миристоиламино-пропиламмоний | 0,05-1,7 |
| Вспомогательные вещества | 68,68-174,5 |
| Вода | до 1 мл |
2. Лекарственный препарат по п. 1, отличающийся тем, что вспомогательные вещества содержат циклодекстрин, эвкалиптовое масло, масло мяты перечной, натрия гидрофосфат додекагидрат, лимонной кислоты моногидрат, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, натрия гидроксид, натрия сахаринат, макрогола глицерилрицинолеат.
3. Лекарственный препарат по п. 2, отличающийся тем, что в качестве циклодекстрина содержит бетадекс и гидроксипропилбетадекс.
4. Лекарственный препарат по п. 3, отличающийся тем, что бетадекс и гидроксипропилбетадекс находятся в соотношении 1:0,88-5.
