Изохинолин-3-иловые карбоксамиды и их получение и применение

Изобретение относится к области органической химии, а именно к гетероциклическим соединениям, имеющим структуры , , или к их фармацевтически приемлемой соли. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения, указанного выше, и способу лечения злокачественной опухоли. Технический результат: получены новые гетероциклические соединения, полезные для лечения заболевания, вызванного патологической активацией или мутацией пути Wnt. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 8 табл., 14 пр.

 

РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

[001] По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной заявкой США №62/328255, поданной 27 апреля 2016 года, которая полностью включена в настоящий документ посредством ссылки.

Уровень техники

Область техники

[002] Настоящее изобретение относится к ингибиторам одного или нескольких белков на пути Wnt, включая ингибиторы одного или нескольких белков Wnt, а также к содержащим их композициям. Более конкретно, настоящее изобретение относится к применению изохинолинового соединения или его солей или его аналогов в лечении расстройств, характеризующихся активацией сигнализации на пути Wnt (например, злокачественной опухоли, анормальной клеточной пролиферации, ангиогенеза, фиброзных расстройств, заболеваний костей или хрящей и остеоартрита), модуляцией клеточных событий, опосредованных сигнализацией на пути Wnt, а также генетических заболеваний и неврологических состояний/расстройств/заболеваний, обусловленных мутациями или дисрегуляцией пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Также предусмотрены способы лечения болезненных состояний, связанных с Wnt.

Описание уровня техники

[003] Семейство фактора роста Wnt включает более 10 генов, идентифицированных у мыши, и, по меньшей мере, 19 генов, идентифицированных у человека. Члены семейства Wnt сигнальных молекул опосредуют многие важные ближайшие и дальнейшие процессы компоновки во время развития беспозвоночных и позвоночных. Сигнальный путь Wnt известен благодаря своей важной роли в индуктивных взаимодействиях, которые регулируют рост и дифференцировку, и также играет роль в гомеостатическом сохранении постэмбриональной целостности ткани. Wnt стабилизирует цитоплазматический β-катенин, который стимулирует экспрессию генов, включая c-myc, c jun, fra-1 и циклин D1. Кроме того, ошибочная регуляция Wnt-сигнализации может вызвать отклонения в развитии и вовлекается в генезис некоторых злокачественных опухолей человека. Также путь Wnt был вовлечен в сохранение стволовых клеток или клеток-предшественников в расширяющемся перечне зрелых тканей, включая кожу, кровь, кишку, предстательную железу, мышцу и нервную систему.

Сущность изобретения

[004] Настоящее изобретение относится к способам и реагентам, включая контактирование клетки с агентом, таким как изохинолиновое соединение, в достаточном количестве для антагонизации активности Wnt, например, для отмены или регуляции аберрантного состояния роста или исправления генетического нарушения, обусловленного мутациями в компонентах Wnt-сигнализации.

[005] Некоторые варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают ингибиторы Wnt, содержащие изохинолиновое ядро. Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают фармацевтические композиции и способы лечения с использованием таких соединений.

[006] Один из вариантов осуществления, описанный в настоящем документе, включает соединение, имеющее структуру формулы I:

а также его пролекарства и фармацевтически приемлемые соли.

[007] В некоторых вариантах осуществления формулы (I):

R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил);

R3 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 R45;

R6 выбран из группы, состоящей из -арила, замещенного 1-5 R36, и 6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37;

каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R38 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R39 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R40 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R41 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R42 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R44 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R45 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, два смежных R45, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NH; и

каждый p независимо равен 0 или 1.

[008] В другом варианте осуществления формулы (I):

R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил);

R3 выбран из группы, состоящей из:

где каждый из R7-R35 независимо представляет собой заместитель, как определено где-либо в настоящем документе, или одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом; где только один из R7-R10 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R11-R14 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R15-R17 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R18-R20 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R21-R23 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R24-R26 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R27-R29 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R30-R31 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R32-R33 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, и только один из R34-R35 (в случае, если присутствует) представляет собой связь; в целях уточнения, любой из атомов азота, присоединенный к R7, R11, R15, R18 или R21, может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу; аналогично, любой из атомов углерода, присоединенный к R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 или R35, может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу; таким образом:

когда атом азота, к которому присоединен R7, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R7 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R8 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R8 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R9 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R9 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R10 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R10 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R11 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R11 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R12 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R12 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R13 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R13 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R14 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R14 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R15 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R15 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R16 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R16 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R17 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R17 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R18 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R18 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R19 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R19 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R20 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R20 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R21 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R21 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R22 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R22 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R23 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R23 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R24 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R24 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R25 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R25 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R26 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R26 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R27 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R27 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R28 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R28 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R29 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R29 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R30 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R30 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R31 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R31 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R32 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R32 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R33 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R33 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R34 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R34 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R35 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R35 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

R6 выбран из группы, состоящей из -арила, замещенного 1-5 R36, и 6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37;

R7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R8, R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R7 и R8, R8 и R9, или R9 и R10 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R11 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R11 и R12, R12 и R13, или R14 и R11 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R15 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R15 и R16, или R16 и R17, взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R18 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R19 и R20 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R18 и R19, или R18 и R20, взяты вместе с образованием гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40;

R21 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R22 и R23 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R22 и R23 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R24, R25 и R26 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R24 и R25, или R25 и R26, взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R27, R28 и R29 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R27 и R28 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R30 и R31 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R30 и R31 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R34 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R34 и R35 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R38 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R39 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R40 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R41 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R42 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R44 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NH;

каждый Y выбран из группы, состоящей из O и S; и

каждый p независимо равен 0 или 1.

[009] В другом варианте осуществления формулы (I):

R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, амино, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил);

R3 представляет собой 5-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-4 R45;

R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1-5 R36, -(C1-3алкилен)pпиридинила, необязательно замещенного 1-6 R37, и 6-10 членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37; где карбонил формулы I присоединен к ароматическому кольцу гетероарила; где -(C1-3алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R38 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R39 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R40 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R41 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R42 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R44 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R45 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, два смежных R45, взятые вместе, образуют кольцо, выбранное из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R48 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R49 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R50 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), и -(C1-4 алкилен)N(R48)2; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R51 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-6 R52;

каждый R52 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-10 R46;

каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NR48; и

каждый p независимо равен 0 или 1.

[010] В другом варианте осуществления формулы (I):

R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, амино, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил);

R3 выбран из группы, состоящей из:

где каждый из R7-R35 независимо представляет собой заместитель, как определено где-либо в настоящем документе, или одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом; где только один из R7-R10 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R11-R14 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R15-R17 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R18-R20 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R21-R23 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R24-R26 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R27-R29 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R30-R31 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R32-R33 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, и только один из R34-R35 (в случае, если присутствует) представляет собой связь; в целях уточнения, любой из атомов азота, присоединенный к R7, R11, R15, R18 или R21, может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу; аналогично, любой из атомов углерода, присоединенный к R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 или R35 может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу; таким образом:

когда атом азота, к которому присоединен R7, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R7 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R8 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R8 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R9 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R9 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R10 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R10 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R11 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R11 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R12 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R12 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R13 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R13 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R14 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R14 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R15 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R15 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R16 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R16 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R17 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R17 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R18 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R18 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R19 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R19 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R20 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R20 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом азота, к которому R21 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R21 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R22 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R22 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R23 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R23 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R24 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R24 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R25 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R25 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R26 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R26 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R27 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R27 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R28 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R28 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R29 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R29 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R30 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R30 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R31 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R31 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R32 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R32 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R33 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R33 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R34 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R34 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

когда атом углерода, к которому R35 присоединен, служит в качестве точки присоединения R3 к изохинолиновому кольцу, тогда R35 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом;

R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1-5 R36, -(C1-3алкилен)pпиридинила, необязательно замещенного 1-6 R37, и 6-10 членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37; где карбонил формулы I присоединен к ароматическому кольцу гетероарила; где -(C1-3алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R8, R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R7 и R8, R8 и R9, или R9 и R10 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R11 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R11 и R12, R12 и R13, или R14 и R11, взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R15 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R15 и R16, или R16 и R17, взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R18 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R19 и R20 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R18 и R19, или R18 и R20, взяты вместе с образованием гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40;

R21 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R22 и R23 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R22 и R23 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R24, R25 и R26 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, один из R24 и R25 или R25 и R26 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R27, R28 и R29 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R27 и R28 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R30 и R31 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R30 и R31 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

R34 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

альтернативно, R34 и R35 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R41;

каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R38 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R39 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R40 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R41 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R42 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R44 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN;

каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R48 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R49 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил);

каждый R50 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), и -(C1-4 алкилен)N(R48)2; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

каждый R51 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-6 R52;

каждый R52 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-10 R46;

каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NR48;

каждый Y выбран из группы, состоящей из O и S; и

каждый p независимо равен 0 или 1.

[011] Некоторые варианты осуществления включают стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I). Некоторые варианты осуществления включают фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I).

[012] Некоторые варианты осуществления включают пролекарства соединения формулы (I).

[013] Некоторые варианты осуществления по настоящему изобретению включают фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы (I), а таже фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или вспомогательное вещество.

[014] Другие варианты осуществления, описанные в настоящем документе, включают способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt, путем введения пациенту, страдающему расстройством или заболеванием, в котором участвует аберрантная Wnt-сигнализация, таким как злокачественная опухоль и другие заболевания, связанные с аномальным ангиогенезом, клеточной пролиферацией, клеточным циклом и мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, соединения формулы (I). Соответственно, соединения и композиции, представленные в настоящем документе, могут быть использованы для лечения злокачественной опухоли, для ослабления или ингибирования ангиогенеза, для ослабления или ингибирования клеточной пролиферации и коррекции генетического нарушения, обусловленного мутациями в компонентах сигнализации Wnt.

[015] Неограничивающие примеры заболеваний, которые могут лечиться указанными в настоящем документе соединениями и композициями, включают различные виды злокачественных опухолей, диабетическую ретинопатию, легочный фиброз, ревматоидный артрит, сепсис, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, склеродермию, микотические и вирусные инфекции, остеохондродисплазию, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, перелом кости/остеопоротический перелом (запястья, позвоночника, плеча и тазобедренного сустава), дефекты суставного хрящя (хондральный), дегенеративные заболевания диска (или дегенерация межпозвонковых дисков), коли-полипоз, синдром остеопороза-псевдоглиомы, семейную экссудативную витреоретинопатию, ангиогенез сетчатки, раннюю ишемическую болезнь, синдром тетраамелии, вирилизацию и регресс протоков Мюллеров, синдром SERKAL, сахарный диабет типа 2, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговая дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норрии, синдром Ретта.

[016] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают способы получения соединений формулы (I).

[017] Следует понимать, что как приведенное выше общее описание, так и последующее подробное описание являются иллюстративными и пояснительными и, как заявлено, не ограничивают настоящее изобретение.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ

[018] В настоящем документе предусмотрены композиции и способы ингибирования одного или нескольких членов пути Wnt, включая один или несколько белков Wnt.

[019] Некоторые варианты осуществления, предусмотренные в настоящем документе, относятся к способу лечения заболевания или расстройства, включая, но ими не ограничиваясь, злокачественные опухоли, диабетическую ретинопатию, легочный фиброз, ревматоидный артрит, сепсис, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, склеродермию, микотические и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, остеоартрит, перелом кости/остеопоротический перелом (запястья, позвоночника, плеча и тазобедренного сустава), дефекты суставного хрящя (хондральные)дефекты суставного хрящя (хондральные), дегенеративные заболевания диска (или дегенерация межпозвонковых дисков), коли-полипоз, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную витреоретинопатию, ангиогенез сетчатки, раннюю ишемическую болезнь, синдром Тетра-Амелия, вирилизацию и регресс протоков Мюллеров, синдром SERKAL, диабет по типу II, cиндром Фурмана, cиндром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезию зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норрии, синдром Ретта.

[020] В некоторых вариантах осуществления неограничивающие примеры заболеваний костей и хрящей, которые можно лечить с помощью соединений и композиций, предусмотренных в настоящем документе, включают костную шпору (остеофиты), краниосиностоз, прогрессирующую оссифицирующую фибродисплазию, фиброзную дисплазию, остеобластокластому кости, разрыв вертлужной губы тазобедренного сустава, разрыв мениска, перелом кости/остеопоротический перелом (запястья, позвоночника, плеча и тазобедренного сустава), дефекты суставного хрящя (хондральные), дегенеративные заболевания диска (или дегенерация межпозвонковых дисков), рассекающий остеохондрит, остеохондрому (накостную опухоль), остеопетроз, рецидивирующий полихондрит и перелом Салтера-Харриса.

[021] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены фармацевтические композиции, которые эффективны для лечения заболевания животного, например млекопитающего, вызванного патологической активацией или мутациями пути Wnt. Композиция включает фармацевтически приемлемый носитель и соединение, как описано в настоящем документе.

Определения

[022] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют то же значения, которые обычно понимаются специалистом в данной области техники, к которой относится настоящее изобретение. Все патенты, заявки, опубликованные заявки и другие публикации включены посредством ссылки полностью. В случае, когда в настоящем документе существует несколько определений термина, превалируют указанные в данном разделе, если не указано иное.

[023] Используемый в настоящем документе термин ʺалкилʺ обозначает разветвленную или линейную химическую группу, содержащую только углерод и водород, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, втор-пентил и неопентил. Алкильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления алкильные группы включают от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода).

[024] Используемый в настоящем документе термин ʺалкенилʺ обозначает химическую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только углерод и водород, и содержащую, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, такую как этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил и тому подобное. В различных вариантах осуществления алкенильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Обычно алкенильные группы будут содержать от 2 до 9 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода, от 2 до 4 атомов углерода или 2 атома углерода).

[025] Используемый в настоящем документе термин ʺалкинилʺ обозначает неразветвленную или разветвленную химическую группу, содержащую только углерод и водород, и содержащую, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, такую как этинил, 1-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил и тому подобное. В различных вариантах осуществления алкинильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Обычно алкинильные группы будут содержать от 2 до 9 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода, от 2 до 4 атомов углерода или 2 атома углерода).

[026] Используемый в настоящем документе термин ʺалкиленʺ обозначает двухвалентную химическую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только углерод и водород, такую как метилен, этилен, н-пропилен, изопропилен, н-бутилен, изобутилен, с-бутилен, трет-бутилен, н-пентилен, изопентилен, втор-пентилен и неопентилен. Алкиленовые группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Алкиленовые группы могут быть насыщенными или ненасыщенными (например, содержащие -C=C- или -C≡C- субъединицы) в одном или нескольких положениях. В некоторых вариантах осуществления алкиленовые группы включают от 1 до 9 атомов углерода (например, от 1 до 6 атомов углерода, от 1 до 4 атомов углерода или от 1 до 2 атомов углерода).

[027] Используемый в настоящем документе термин ʺалкениленʺ обозначает бивалентную химическую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только углерод и водород, и содержащую, по меньшей мере, одну двойную углерод-углеродную связь, такую как этенилен, 1-пропенилен, 2-пропенилен, 2-метил-1-пропенилен, 1-бутенилен, 2-бутенилен и тому подобное. В различных вариантах осуществления алкениленовые группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Обычно алкениленовые группы будут содержать от 2 до 9 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода, от 2 до 4 атомов углерода или 2 атома углерода).

[028] Используемый в настоящем документе термин ʺалкиниленʺ обозначает двухвалентную химическую группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую только углерод и водород, и содержащую, по меньшей мере, одну тройную углерод-углеродную связь, такую как этинилен, 1- пропинилен, 1-бутинилен, 2-бутинилен и тому подобное. В различных вариантах осуществления алкиниленовые группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Обычно алкиниленовые группы будут содержать от 2 до 9 атомов углерода (например, от 2 до 6 атомов углерода, от 2 до 4 атомов углерода или 2 атома углерода).

[029] Используемый в настоящем документе термин ʺкарбоциклилʺ обозначает циклическую кольцевую систему, содержащую только атомы углерода в каркасе кольцевой системы, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогексенил. Карбоциклилы могут включать несколько конденсированных колец. Карбоциклилы могут иметь любую степень насыщения при условии, что, по крайней мере, одно кольцо в кольцевой системе не является ароматическим. Карбоциклильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления карбоциклильные группы включают от 3 до 10 атомов углерода, например от 3 до 6 атомов углерода.

[030] Используемый в настоящем документе термин ʺарилʺ обозначает моно-, би-, три- или полициклическую группу только с атомами углерода, присутствующими в кольцевом каркасе, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, альтернативно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; и содержащую 6, 10 или 14 пи-электронов, обобщенных в циклической группировке; где, по крайней мере, одно кольцо в системе является ароматическим. Арильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Примеры арила включают фенил, нафтил, тетрагидронафтил, 2,3-дигидро-1H-инденил и другие группы. В некоторых вариантах осуществления арил представляет собой фенил.

[031] Используемый в настоящем документе термин ʺарилалкиленʺ обозначает арил-алкилен- группу, в которой арильные и алкиленовые фрагменты являются такими, как описано выше. В некоторых вариантах осуществления арилалкиленые группы содержат C1-4алкиленовый фрагмент. Примерами арилалкиленовых групп являются бензил и 2-фенетил.

[032] Используемый в настоящем документе термин ʺгетероарилʺ обозначает моно-, би-, три- или полициклическую группу, содержащую от 5 до 14 кольцевых атомов, альтернативно 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; и имеющую 6, 10 или 14 пи-электронов, обобщенных в циклической группировке; где, по меньшей мере, одно кольцо в системе является ароматическим и, по меньшей мере, одно кольцо в системе содержит один или несколько гетероатомов, независимо выбранных из группы, состоящей из N, О и S. Гетероарильные группы могут быть либо незамещенными, либо замещенными одним или несколькими заместителями. Примеры гетероарила включают тиенил, пиридинил, фурил, оксазолил, оксадиазолил, пирролил, имидазолил, триазолил, тиодиазолил, пиразолил, изоксазолил, тиадиазолил, пиранил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тиазолил бензотиенил, бензоксадиазолил, бензофуранил, бензимидазолил, бензотриазолил, циннолинил, индазолил, индолил, изохинолинил, изотиазолил, нафтиридинил, пуринил, тиенопиридинил, пиридо[2,3-d]пиримидинил, пирроло[2,3-b]пиридинил, хиназолинил, хинолинил, тиено[2,3-c]пиридинил, пиразолo[3,4-b]пиридинил, пиразолo[3,4-c]пиридинил, пиразолo[4,3-c]пиридин, пиразолo[4,3-b]пиридинил, тетразолил, хроман, 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин, бензо[d][1,3]диоксол, 2,3-дигидробензофуран, тетрагидрохинолин, 2,3-дигидробензо[b][1,4]оксатиин и другие. В некоторых вариантах осуществления гетероарил выбран из тиенила, пиридинила, фурила, пиразолила, имидазолила, пиранила, пиразинила и пиримидинила.

[033] Используемый в настоящем документе термин ʺгало", "галоген" или "галид" обозначает радикалы, представленные атомами хлора, брома, фтора или йода. В некоторых вариантах осуществления представляет собой хлор, бром или фтор. Например, галид может представлять собой фтор.

[034] Используемый в настоящем документе термин ʺгалогеналкилʺ обозначает углеводородный заместитель, который представляет собой линейный или разветвленный алкил, алкенил или алкинил, замещенный одним или несколькими атомами хлора, брома, фтора и/или иода. В некоторых вариантах осуществления галогеналкил представляет собой фторалкилы, где один или несколько атомов водорода замещены фтором. В некоторых вариантах осуществления галогеналкилы имеют длину от 1 до около 3 углеродов (например, от 1 до около 2 углеродов в длину или 1 углерод в длину). Термин ʺгалогеналкиленʺ обозначает бирадикальный вариант галогеналкила, и такие бирадикалы могут действовать в качестве спейсеров между радикалами, другими атомами или между кольцом и другой функциональной группой.

[035] Используемый в настоящем документе термин ʺгетероциклилʺ обозначает неароматическую циклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе кольцевой системы. Гетероциклилы могут включать несколько конденсированных колец. Гетероциклилы могут быть замещены или незамещены одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы имеют 3-11 членов. В шестичленных моноциклических гетероциклах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного-трех O, N или S, и где, в случае, когда гетероцикл является пятичленным, он может иметь один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклила включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил имидазолидинил, тиоморфолинил и другие. В некоторых вариантах осуществления гетероциклил выбран из азетидинила, морфолинила, пиперазинила, пирролидинила и тетрагидропиридинила.

[036] Используемый в настоящем документе термин ʺмоноциклический гетероциклилʺ обозначает одно неароматическое циклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе кольцевой системы. Гетероциклил может быть замещенным или незамещенным одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления гетероциклы имеют 3-7 членов. В шестичленных моноциклических гетероциклах гетероатом(ы) выбран(ы) из одного-трех O, N или S, и где, в случае, когда гетероцикл является пятичленным, он может иметь один или два гетероатома, выбранных из O, N или S. Примеры гетероциклилов включают азиринил, азиридинил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, 1,4,2-дитиазолил, дигидропиридинил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-диоксоланил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиранил, пирролидинил, тетрагидрофурил, тетрагидропиридинил, оксазинил, тиазинил, тиинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, пиперидинил, пиразолидинил имидазолидинил, тиоморфолинил и другие.

[037] Используемый в настоящем документе термин ʺбициклический гетероциклилʺ обозначает неароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе кольцевой системы. Бициклические гетероциклилы могут быть замещены или незамещены одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления бициклические гетероциклы имеют 4-11 членов с гетероатомом(ами), выбранным(и) из одного-пяти О, N или S. Примеры бициклических гетероциклилов включают 2-азабицикло[1.1.0]бутан, 2-азабицикло[2.1.0]пентан, 2-азабицикло[1.1.1]пентан, 3-азабицикло[3.1.0]гексан, 5-азабицикло[2.1.1]гексан, 3-азабицикло[3.2.0]гептан, октагидроциклопента[c]пиррол, 3-азабицикло[4.1.0]гептан, 7-азабицикло[2.2.1]гептан, 6-азабицикло[3.1.1]гептан, 7-азабицикло[4.2.0]октан, 2-азабицикло[2.2.2]октан и тому подобное.

[038] Используемый в настоящем документе термин ʺспироциклический гетероциклилʺ обозначает неароматическую бициклическую кольцевую систему, содержащую, по меньшей мере, один гетероатом в каркасе кольцевой системы, и с кольцами, соединенными только через один атом. Спироциклические гетероциклилы могут быть замещены или незамещены одним или несколькими заместителями. В некоторых вариантах осуществления спироциклические гетероциклы имеют 5-11 членов с гетероатомом(ами), выбранным(и) из одного-пяти О, N или S. Примеры спироциклических гетероциклилов включают 2-азаспиро[2.2]пентан, 4-азаспиро[2.5]октан, 1-азаспиро[3.5]нонан, 2-азаспиро[3.5]нонан, 7-азаспиро[3.5]нонан, 2-азаспиро[4.4]нонан, 6-азаспиро[2.6]нонан, 1,7-диазаспиро[4.5]декан, 2,5-диазаспиро[3.6]декан и тому подобное.

[039] Термин ʺзамещенныйʺ относится к фрагментам, имеющим заместители, заменяющие водород на один или несколько неводородных атомов в молекуле. Следует понимать, что ʺзамещениеʺ или ʺзамещенныйʺ включает неявную оговорку, что такое замещение происходит в соответствии с допустимой валентностью замещаемого атома и заместителя, и что замещение обеспечивает стабильное соединение, например, которое не претерпевает спонтанного превращения, такого как перегруппировка, циклизация, элиминирование и т.д. Заместители могут включать, например, -(C1-9 алкил), необязательно замещенный, одним или несколькими, гидроксилом, -NH2, -NH(C1-3 алкил) и -N(C1-3 алкил)2; -(C1-9 галогеналкил); галид; гидроксил; карбонил [такой как -C(O)OR и -C(O)R]; тиокарбонил [такой как -C(S)OR, -C(O)SR и -C(S)R]; -(C1-9 алкоксил), необязательно замещенный, одним или несколькими, галидом, гидроксилом, -NH2, -NH(C1-3 алкил) и -N(C1-3 алкил)2; -OPO(OH)2; фосфонат [такой как -PO(OH)2 и -PO(OR')2]; -OPO(OR')Rʺ; -NRR'; -C(O)NRR'; -C(NR)NR'Rʺ; -C(NR')Rʺ; циано; нитро; азидо; -SH; -S-R; -OSO2(OR); сульфонат [такой как -SO2(OH) и -SO2(OR)]; -SO2NR'Rʺ; и -SO2R; при этом каждый из R, R' и R" независимо выбран из H; -(C1-9 алкил); C6-10 арил, необязательно замещенный 1-3 R'''; 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный 1-3 R'''; C3-7 карбоциклил, необязательно замещенный 1-3 R'''; и 3-8-членный гетероциклил, имеющий 1-4 гетероатомов, независимо выбранных из N, O и S, и необязательно замещенный 1-3 R'''; где каждый R''' независимо выбран из -(C1-6 алкил), -(C1-6 галогеналкил), галида (например, F), гидроксила, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 алкокси), -NRR', -C(O)NRR' и циано, при этом каждый из R и R' независимо выбран из H и -(C1-6 алкил). В некоторых вариантах осуществления заместитель выбран из -(C1-6 алкил), -(C1-6 галогеналкил), галида (например, F), гидроксила, -C(O)OR, -C(O)R, -(C1-6 алкоксил), -NRR', -C(O)NRR' и циано, при этом каждый из R и R' независимо выбран из H и -(C1-6 алкил).

[040] Как используется в настоящем документе, когда указывается, что две группы ʺсоединеныʺ или ʺсвязаныʺ с образованием ʺкольцаʺ, это следует понимать так, что между двумя группами образуется связь и может включать замену атома водорода на одну или две группы с помощью связи, причем посредством этого образуется карбоциклильное, гетероциклильное, арильное или гетероарильное кольцо. Специалистам в данной области техники будет понятно, что такие кольца могут и легко образуются с помощью обычных химических взаимодействий. В некоторых вариантах осуществления такие кольца имеют от 3-7 членов, например, 5 или 6 членов.

[041] Специалистам в данной области техники будет понятно, что некоторые структуры, описанные в настоящем документе, могут представлять собой резонансные формы или таутомеры соединений, которые, в известной степени, могут быть представлены другими химическими структурами, даже будучи кинетическими; специалист понимает, что такие структуры составляют только небольшую часть образца такого(их) соединения(ий). Такие соединения явно рассматриваются в объеме изобретения, хотя такие резонансные формы или таутомеры не представлены в настоящем документе.

[042] Соединения, описанные в настоящем документе, могут включать различные стереохимические формы. Соединения также включают диастереомеры, а также оптические изомеры, например, смеси энантиомеров, включая рацемические смеси, а также отдельные энантиомеры и диастереомеры, которые появляются вследствие структурной асимметрии в некоторых соединениях. Разделение отдельных изомеров или селективный синтез отдельных изомеров сопровождается применением различных способов, которые хорошо известны практикам в данной области техники. Если не указано иное, когда описанное соединение обозначают или отображают структурой без конкретизации стереохимии, и оно имеет один или несколько хиральных центров, имеется в виду, что представлены все возможные стереоизомеры соединения.

[043] Настоящее изобретение включает все фармацевтически приемлемые изотопно-меченные соединения формулы I, в которых один или несколько атомов замещены атомами, имеющими один и тот же атомный номер, но атомную массу или массовый номер, отличный от атомной массы или массового номера, которое преобладающегоет в природе. Примерами изотопов, пригодных для включения в соединения по изобретению, являются, но ими не ограничиваются, изотопы водорода, такие как 2H (дейтерий) и 3H (тритий), углерод, такой как 11C, 13C и 14C, хлор, такой как 36Cl, фтор, такой как 18F, йод, такой как 123I и 125I, азот, такой как 13N и 15N, кислород, такой как 15O, 17O и 18O, фосфор, такой как 32P, и сера, такую как 35S.

[044] Термин ʺприменениеʺ или ʺвведениеʺ относится к способу обеспечения дозы соединения или фармацевтической композиции для позвоночных или беспозвоночных, включая млекопитающее, птицу, рыбу или земноводное, например, перорально, подкожно, внутривенно, внутрилимфатически, интраназально, местно, трансдермально, интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, отоневрологически, интраокулярно, субконьюктивально, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, введением в стекловидное тело, интраперитонеально, интратекально, интрацистикально, интраплеврально, путем промывания раны, интрабуккально, внутрибрюшинно, внутрисуставно, внутриушно, интрабронхиально, интракапсулярно, интраменингиально, путем ингаляции, эндотрахеальной или эндобронхиальной инстилляцией, прямой инстилляцией в полости легкого, интраспинально, интрасиновиально, внутригрудным введением, промыванием при торакостомии, эпидурально, введением в барабанную полость, интрацистернально, интраваскулярно, интравентрикулярно, внутрикостно, промыванием инфицированной кости, или путем применения как части любой смеси с протезом. Способ введения может изменяться в зависимости от различных факторов, например, компонентов фармацевтической композиции, области заболевания, типа заболевания и тяжести заболевания.

[045] ʺДиагностическимʺ в настоящем документе является соединение, способ, система или устройство, которое помогает идентифицировать или характеризовать здоровое или болезненное состояние. Диагностическое средство можно использовать в стандартных исследованиях, известных из уровня техники.

[046] Термин «млекопитающее» используется в его обычном биологическом смысле. Таким образом, он включает людей, крупный рогатый скот, лошадей, обезьян, собак, кошек, мышей, крыс, коров, овец, свиней, коз и нечеловекообразных приматов, но также включает многие другие виды.

[047] Термин ʺфармацевтически приемлемый носительʺ, ʺфармацевтически приемлемый разбавительʺ или ʺфармацевтически приемлемое вспомогательное веществоʺ включает любые и все растворители, сорастворители, комплексообразующие вещества, дисперсионные среды, покрытия, изотонические и абсорбирующие вещества задержки и тому подобное, которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Использование таких сред и агентов для фармацевтически активных веществ хорошо известно в данной области техники. За исключением случая, когда любые обычные среды или вещества несовместимы с активным ингредиентом, предполагается их использование в терапевтических композициях. В композиции также могут быть включены дополнительные ингредиенты. Кроме того, могут быть включены различные адъюванты, например, обычно используемые в данной области. Эти и другие аналогичные соединения описаны в литературе, например, в Merck Index, Merck & Company, Rahway, NJ. Анализ включения различных компонентов в фармацевтические композиции описан, например, в Gilman et al. (Eds.) (2010); Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th Ed., The McGraw-Hill Companies.

[048] Термин ʺфармацевтически приемлемая сольʺ относится к солям, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства предусмотренных в настоящем документе соединений, и которые не являются биологически или иным образом нежелательными. Во многих случаях, соединения, описанные в настоящем документе, способны образовывать соли кислот и/или оснований благодаря присутствию аминогрупп и/или карбоксильных групп или групп, сходных с ними. Многие такие соли известны в данной области, например, как описано в WO 87/05297. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с неорганическими кислотами и органическими кислотами. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и тому подобное. К органическим кислотам, из которых могут быть получены соли, относятся, например, уксусная кислота, пропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, малеиновая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота и тому подобное. Фармацевтически приемлемые соли присоединения оснований могут быть образованы с неорганическими и органическими основаниями. Неорганические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, натрий, калий, литий, аммоний, кальций, магний, железо, цинк, медь, марганец, алюминий и т.п.; особенно предпочтительными являются соли аммония, калия, натрия, кальция и магния. Органические основания, из которых могут быть получены соли, включают, например, первичные, вторичные и третичные амины, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, циклические амины, основные ионообменные смолы и тому подобное, в частности такие как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин и этаноламин.

[049] Используется в настоящем документе термин ʺпациентʺ обозначает человека или не принадлежащее к человеческому роду млекопитающее, например, собаку, кошку, мышь, крысу, корову, овцу, свинью, козу, не принадлежащего к человеческому роду примата или птицу, например, цыпленка, а также любое другое позвоночное или беспозвоночное. В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

[050] ʺТерапевтически эффективное количествоʺ соединения, как указано в настоящем документе, является таким, которое является достаточным для достижения желаемого физиологического эффекта и может изменяться в зависимости от характера и тяжести болезненного состояния и эффективности соединения. ʺТерапевтически эффективное количествоʺ также включает одно или нескольких соединений формулы I в сочетании с одним или несколькими другими веществами, которые эффективны для лечения заболеваний и/или состояний, описанных в настоящем документе. Сочетание соединений может быть синергетическим сочетанием. Синергия, как описано, например, в Chou and Talalay, Advances in Enzyme Regulation (1984), 22, 27-55, возникает, когда эффект соединений, введенных в сочетании, больше, чем аддитивный эффект соединений, когда их вводят по одному в виде отдельного средства. Обычно, синергетический эффект наиболее ясно проявляется при субоптимальных концентрациях соединений. Следует иметь в виду, что для профилактики можно использовать другие концентрации, чем используемые для лечения активного заболевания. Такое количество также может зависеть от роста пациента, его массы, пола, возраста и истории болезни.

[051] Терапевтическое действие облегчает, до некоторой степени, один или несколько симптомов заболевания.

[052] Ииспользуемые в настоящем документе термины ʺлечитьʺ, ʺлечениеʺ или ʺлечащийʺ относятся к введению соединения или фармацевтической композиции, представленной в настоящем изобретении, с терапевтическими целями. Термин ʺтерапевтическое лечениеʺ относится к назначению лечения пациенту, уже страдающему от заболевания, чтобы вызвать таким образом терапевтически благоприятное действие, такое как ослабление интенсивности существующих симптомов, уменьшение основных метаболических причин симптомов, отсрочка или предупреждение дальнейшего развития расстройства и/или уменьшение тяжести симптомов, развитие которых будет ожидаться или ожидается.

Соединения

[053] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в качестве антипролиферативных средств, например, противоопухолевых и антиангиогенезных средств, и/или в качестве ингибиторов пути Wnt-сигнализации, например, для лечения заболеваний или расстройств, связанных с аберрантной Wnt-сигнализацией. Кроме того, соединения могут быть использованы в качестве ингибиторов одной или нескольких киназ, киназных рецепторов или киназных комплексов. Такие соединения и композиции также применимы для контролирования клеточной пролиферацией, дифференцировки и/или апоптоза клеток.

[054] Некоторые варианты осуществления настоящего изобретения включают соединения формулы I:

или их соли, фармацевтически приемлемые соли или пролекарства.

[055] В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил);

[056] В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H, галида, амино, незамещенного -(C1-3 галогеналкил) и незамещенного -(C1-3 алкил).

[057] В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H и галида.

[058] В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R4 и R5 независимо выбраны из группы, состоящей из H и F.

[059] В некоторых вариантах осуществления R1, R2, R4 и R5 каждый представляет собой H.

[060] В некоторых вариантах осуществления R1 представляет собой F и R2, R4 и R5 каждый представляет собой H.

[061] В некоторых вариантах осуществления R2 представляет собой F и R1, R4 и R5 каждый представляет собой H.

[062] В некоторых вариантах осуществления R4 представляет собой F и R1, R2 и R5 каждый представляет собой H.

[063] В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой F и R1, R2 и R4 каждый представляет собой H.

[064] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное так, как определено где-либо в настоящем документе.

[065] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой 5-членное гетероарильное кольцо, необязательно замещенное 1-4 (например, 1-3, 1-2, 1) R45;

[066] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: фуранила, необязательно замещенного 1-4 (например, 1-3, 1-2, 1) R45, тиофенила, необязательно замещенного 1-4 (например, 1-3, 1-2, 1) R45, пирролила, необязательно замещенного 1-4 (например, 1-3, 1-2, 1) R45,

где каждый m независимо равен от 1 до 4 (например, 1-3, 1-2, 1).

[067] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

где каждый из R7-R35 независимо представляет собой заместитель, как определено где-либо в настоящем документе, или одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом; где только один из R7-R10 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R11-R14 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R15-R17 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R18-R20 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R21-R23 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R24-R26 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R27-R29 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R30-R31 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, только один из R32-R33 (в случае, если присутствует) представляет собой связь, и только один из R34-R35 (в случае, если присутствует) представляет собой связь; в целях уточнения, любой из атомов азота, присоединенный к R7, R11, R15, R18 или R21 может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу; аналогично, любой из атомов углерода, присоединенный к R8, R9, R10, R12, R13, R14, R16, R17, R19, R20, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34 или R35 может служить точкой присоединения R3 к изохинолиновому кольцу.

[068] В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из -арила, замещенного 1-5 (например, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R36, и 6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 (например, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R37.

[069] В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1-5 R36, -(C1-3алкилен)pпиридинила, необязательно замещенного 1-6 R37, и 6-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37; где карбонил формулы I присоединен к ароматическому кольцу гетероарила; где -(C1-3алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе;

[070] В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[071] В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[072] В некоторых вариантах осуществления R8, R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[073] В некоторых вариантах осуществления R8, R9 и R10 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[074] В некоторых вариантах осуществления один из R7 и R8, R8 и R9, или R9 и R10 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[075] В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[076] В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[077] В некоторых вариантах осуществления R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[078] В некоторых вариантах осуществления R12, R13 и R14 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[079] В некоторых вариантах осуществления один из R11 и R12, R12 и R13, или R14 и R11 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[080] В некоторых вариантах осуществления R15 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[081] В некоторых вариантах осуществления R15 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[082] В некоторых вариантах осуществления R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[083] В некоторых вариантах осуществления R16 и R17 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[084] В некоторых вариантах осуществления один из R15 и R16 или R16 и R17 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[085] В некоторых вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[086] В некоторых вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[087] В некоторых вариантах осуществления R19 и R20 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[088] В некоторых вариантах осуществления R19 и R20 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[089] В некоторых вариантах осуществления один из R18 и R19, или R18 и R20, взяты вместе с образованием гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40.

[090] В некоторых вариантах осуществления R21 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[091] В некоторых вариантах осуществления R21 выбран из группы, состоящей из одинарной связи, H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)OR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[092] В некоторых вариантах осуществления R22 и R23 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[093] В некоторых вариантах осуществления R22 и R23 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[094] В некоторых вариантах осуществления R22 и R23 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[095] В некоторых вариантах осуществления R24, R25 и R26 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[096] В некоторых вариантах осуществления R24, R25 и R26 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[097] В некоторых вариантах осуществления один из R24 и R25 или R25 и R26 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[098] В некоторых вариантах осуществления R27, R28 и R29 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[099] В некоторых вариантах осуществления R27, R28 и R29 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0100] В некоторых вариантах осуществления R27 и R28 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[0101] В некоторых вариантах осуществления R30 и R31 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0102] В некоторых вариантах осуществления R30 и R31 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0103] В некоторых вариантах осуществления R30 и R31 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[0104] В некоторых вариантах осуществления R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0105] В некоторых вариантах осуществления R32 и R33 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0106] В некоторых вариантах осуществления R34 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0107] В некоторых вариантах осуществления R34 и R35 независимо выбраны из группы, состоящей из одинарной связи, H, галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0108] В некоторых вариантах осуществления R34 и R35 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[0109] В некоторых вариантах осуществления каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0110] В некоторых вариантах осуществления каждый R36 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0111] В некоторых вариантах осуществления каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0112] В некоторых вариантах осуществления каждый R37 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -XR42, -C(=O)N(R47)2, -(C1-4 алкилен)pN(R50)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0113] В некоторых вариантах осуществления каждый R38 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0114] В некоторых вариантах осуществления каждый R39 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0115] В некоторых вариантах осуществления каждый R40 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0116] В некоторых вариантах осуществления каждый R41 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN.

[0117] В некоторых вариантах осуществления каждый R42 выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), ), -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0118] В некоторых вариантах осуществления каждый R42 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pарила, необязательно замещенного 1-10 R46, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-12 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0119] В некоторых вариантах осуществления каждый R43 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0120] В некоторых вариантах осуществления каждый R43 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил), -CN, -OH, -C(=O)R51, -N(R50)2, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R44; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0121] В некоторых вариантах осуществления каждый R44 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN.

[0122] В некоторых вариантах осуществления каждый R45 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0123] В некоторых вариантах осуществления каждый R45 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-9 алкил), незамещенного -(C2-9 алкенил), незамещенного -(C2-9 алкинил), незамещенного -(C1-9 галогеналкил), -(C1-4 алкилен)pN(R48)2, -(C1-4 алкилен)pOR49, -C(=O)N(R48)2, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-10 R38, и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 R39; где каждый -(C1-4 алкилен) независимо необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0124] В некоторых вариантах осуществления две смежные группы R45 взяты вместе с образованием кольца, которое выбрано из группы, состоящей из -гетероциклила, необязательно замещенного 1-10 (например, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R40 и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-12 (например, 1-11, 1-10, 1-9, 1-8, 1-7, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, 1) R41.

[0125] В некоторых вариантах осуществления каждый R46 независимо выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -CN.

[0126] В некоторых вариантах осуществления каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил).

[0127] В некоторых вариантах осуществления каждый R47 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил).

[0128] В некоторых вариантах осуществления каждый R48 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил).

[0129] В некоторых вариантах осуществления каждый R49 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил) и незамещенного -(C1-5 галогеналкил).

[0130] В некоторых вариантах осуществления каждый R50 независимо выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-5 алкил), незамещенного -(C2-5 алкенил), незамещенного -(C2-5 алкинил), незамещенного -(C1-5 галогеналкил) и -(C1-4 алкилен)N(R48)2; где -(C1-4 алкилен) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, как определено где-либо в настоящем документе.

[0131] В некоторых вариантах осуществления каждый R51 представляет собой гетероарил, необязательно замещенный 1-6 R52.

[0132] В некоторых вариантах осуществления каждый R52 представляет собой гетероциклил, необязательно замещенный 1-10 R46.

[0133] В некоторых вариантах осуществления гетероциклил в -(C1-4 алкилен)pгетероциклиле необязательно замещен 1-10 R38.

[0134] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) в -(C1-4 алкилен)pгетероциклиле необязательно замещен 1-10 R38.

[0135] В некоторых вариантах осуществления гетероциклил в -(C1-4 алкилен)pгетероциклиле необязательно замещен 1-10 R43.

[0136] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) в -(C1-4 алкилен)pгетероциклиле необязательно замещен 1-10 R43.

[0137] В некоторых вариантах осуществления карбоциклил в -(C1-4 алкилен)pкарбоциклиле необязательно замещен 1-12 R44.

[0138] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) в -(C1-4 алкилен)pкарбоциклиле необязательно замещен 1-12 R44.

[0139] В некоторых вариантах осуществления арил в -(C1-4 алкилен)pариле необязательно замещен 1-10 R46.

[0140] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) в -(C1-4 алкилен)pариле необязательно замещен 1-10 R46.

[0141] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) необязательно замещен 1-5 галидами или 1-5 незамещенными -(C1-3 алкил).

[0142] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) замещен 1-2 атомами фтора.

[0143] В некоторых вариантах осуществления -(C1-4 алкилен) замещен 1-2 метилами.

[0144]

[0145] В некоторых вариантах осуществления каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NH.

[0146] В некоторых вариантах осуществления каждый X выбран из группы, состоящей из O, S и NR48.

[0147] В некоторых вариантах осуществления каждый X выбран из группы, состоящей из O и S.

[0148] В некоторых вариантах осуществления каждый X выбран из группы, состоящей из O и NH.

[0149] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой O.

[0150] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой S.

[0151] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NH.

[0152] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NR48.

[0153] В некоторых вариантах осуществления X представляет собой NMe.

[0154] В некоторых вариантах осуществления каждый Y выбран из группы, состоящей из O и S.

[0155] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой O.

[0156] В некоторых вариантах осуществления Y представляет собой S.

[0157] В некоторых вариантах осуществления каждый m независимо равен от 1 до 4 (например, 1-3, 1-2, 1).

[0158] В некоторых вариантах осуществления каждый n независимо равен от 1 до 3 (например, 0-2, 0-1, 0).

[0159] В некоторых вариантах осуществления каждый p независимо равен 0 или 1.

[0160] В некоторых вариантах осуществления каждый q независимо равен от 0 до 12 (например, 0-11, 0-10, 0-9, 0-8, 0-7, 0-6, 0-5, 0-4, 0-3, 0-2, 0-1, 0).

[0161] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0162] В некоторых вариантах осуществления R9 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть R3 имеет следующую формулу:

.

[0163] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и n равно 1-3.

[0164] В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-3 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R39.

[0165] В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из H, метила, -CF3 и циклопропила, необязательно замещенного 1-2 R39.

[0166] В некоторых вариантах осуществления R7 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0167] В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой метил.

[0168] В некоторых вариантах осуществления R7 представляет собой -CD3.

[0169] В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-2 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -(C1-2алкилен)OR42.

[0170] В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из группы, состоящей из H, F, метила, -CF3, -(CH2)OH и -(CH2)OMe.

[0171] В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из группы, состоящей из H, F, метила и -CF3.

[0172] В некоторых вариантах осуществления R8 выбран из группы, состоящей из H, F и метила.

[0173] В некоторых вариантах осуществления R8 представляет собой H.

[0174] В некоторых вариантах осуществления R10 выбран из группы, состоящей из H и галида.

[0175] В некоторых вариантах осуществления R10 выбран из группы, состоящей из H и F.

[0176] В некоторых вариантах осуществления R10 представляет собой H.

[0177] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0178] В некоторых вариантах осуществления R12 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0179] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и n равно 1-3.

[0180] В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-3 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R39.

[0181] В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из H, метила, -CF и циклопропила, необязательно замещенного 1-2 R39.

[0182] В некоторых вариантах осуществления R11 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0183] В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой метил.

[0184] В некоторых вариантах осуществления R11 представляет собой -CD3.

[0185] В некоторых вариантах осуществления R13 выбран из группы, состоящей из H и галида.

[0186] В некоторых вариантах осуществления R13 выбран из группы, состоящей из H и F.

[0187] В некоторых вариантах осуществления R14 выбран из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-2 алкил) и незамещенного -(C1-2 галогеналкил).

[0188] В некоторых вариантах осуществления R14 выбран из группы, состоящей из H, F, метила и -CF3.

[0189] В некоторых вариантах осуществления R14 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0190] В некоторых вариантах осуществления R11 и R14 оба представляют собой метил.

[0191] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0192] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и Y представляет собой S.

[0193] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и Y представляет собой O.

[0194] В некоторых вариантах осуществления R27 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0195] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0196] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0197] В некоторых вариантах осуществления R28 выбран из группы, состоящей из H и галида.

[0198] В некоторых вариантах осуществления R28 выбран из группы, состоящей из H и F.

[0199] В некоторых вариантах осуществления R29 выбран из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-2 алкил) и незамещенного -(C1-2 галогеналкил).

[0200] В некоторых вариантах осуществления R29 выбран из группы, состоящей из H, F, метила и -CF3.

[0201] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0202] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и Х представляет собой S.

[0203] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и Х представляет собой O.

[0204] В некоторых вариантах осуществления R33 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0205] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0206] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0207] В некоторых вариантах осуществления R32 выбран из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-2 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -N(R53)2.

[0208] В некоторых вариантах осуществления R32 выбран из группы, состоящей из H, F, метила, -CF3, -NHMe и -NMe2.

[0209] В некоторых вариантах осуществления R32 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0210] В некоторых вариантах осуществления R32 представляет собой метил.

[0211] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0212] В некоторых вариантах осуществления R20 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0213] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой .

[0214] В некоторых вариантах осуществления R16 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0215] В некоторых вариантах осуществления R17 представляет собой одинарную связь, связывающую R3 с изохинолиновым кольцом, то есть, R3 имеет следующую формулу:

.

[0216] В некоторых вариантах осуществления R15 выбран из группы, состоящей из H и незамещенного -(C1-2 алкил).

[0217] В некоторых вариантах осуществления R15 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0218] В некоторых вариантах осуществления R15 представляет собой метил.

[0219] В некоторых вариантах осуществления R15 представляет собой -CD3.

[0220] В некоторых вариантах осуществления R3 представляет собой , и n равно 1-3.

[0221] В некоторых вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из H, незамещенного -(C1-3 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R39.

[0222] В некоторых вариантах осуществления R18 выбран из группы, состоящей из H, метила, -CF3 и циклопропила, необязательно замещенного 1-2 R39.

[0223] В некоторых вариантах осуществления R19 выбран из группы, состоящей из H, галида, незамещенного -(C1-2 алкил) и незамещенного -(C1-2 галогеналкил).

[0224] В некоторых вариантах осуществления R19 выбран из группы, состоящей из H, F, метила и -CF3.

[0225] В некоторых вариантах осуществления R39 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-3 алкил) и незамещенного -(C1-2 галогеналкил).

[0226] В некоторых вариантах осуществления R39 выбран из группы, состоящей из F, метила и -CF3.

[0227] В некоторых вариантах осуществления R40 выбран из группы, состоящей из H и незамещенного -(C1-2 алкил).

[0228] В некоторых вариантах осуществления R40 выбран из группы, состоящей из H и метила.

[0229] В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из -арила, замещенного 1-5 R36, и 6-членного гетероарила, необязательно замещенного 1-6 R37.

[0230] В некоторых вариантах осуществления R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1-5 R36, и -пиридинила, необязательно замещенного 1-4 R37.

[0231] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -фенил, замещенный одним R36.

[0232] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -пиридинил, замещенный одним R37.

[0233] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -пиридин-2-ил, замещенный одним R37.

[0234] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -пиридин-3-ил, замещенный одним R37.

[0235] В некоторых вариантах осуществления R6 представляет собой -пиридин-4-ил, замещенный одним R37.

[0236] В некоторых вариантах осуществления R36 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-3 алкил), незамещенного -(C1-3 галогеналкил), -OR42, -NHR42, -C(O)N(C1-3 алкил)2, -C(O)NH(C1-3 алкил), -гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -(CH2)гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R44, и -(CH2)(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R44.

[0237] В некоторых вариантах осуществления R37 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-3 алкил), незамещенного -(C1-3 галогеналкил), -OR42, -NHR42, -C(O)N(C1-3 алкил)2, -C(O)NH(C1-3 алкил), -гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -(CH2)гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R44, и -(CH2)(C3-4 карбоциклил), необязательно замещенного 1-2 R44.

[0238] В некоторых вариантах осуществления гетероциклил выбран из группы, состоящей из азетидинила, оксетанила, пирролидинила, тетрагидрофуранила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила и тетрагидропиранила.

[0239] В некоторых вариантах осуществления R42 выбран из группы, состоящей из незамещенного -(C1-3 алкил) и незамещенного -(C1-3 галогеналкил), -CH2фенила, необязательно замещенного 1-2 галидами, -гетероциклила, необязательно замещенного одним -(C1-3 алкил), -CH2гетероциклила, необязательно замещенного одним -(C1-3 алкил), незамещенный -карбоциклил и незамещенный -CH2карбоциклил.

[0240] В некоторых вариантах осуществления R42 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, -CHF2, -CF3 и -гетероциклила, необязательно замещенного одним Me.

[0241] В некоторых вариантах осуществления R42 выбран из группы, состоящей из метила, этила, пропила, изопропила, -CHF2, -CF3, и .

[0242] В некоторых вариантах осуществления R43 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-2 алкил), незамещенного -(C1-2 галогеналкил) и -карбоциклила, необязательно замещенного 1-2 галидами.

[0243] В некоторых вариантах осуществления R43 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, -CF3 и циклопропила.

[0244] В некоторых вариантах осуществления R44 выбран из группы, состоящей из галида, незамещенного -(C1-2 алкил) и незамещенного -(C1-2 галогеналкил).

[0245] В некоторых вариантах осуществления R44 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, -CF3.

[0246] В некоторых вариантах осуществления R36 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил),

[0247] В некоторых вариантах осуществления R37 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил),

[0248] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и ,

где Y представляет собой S или O, и R6 представляет собой -арил, замещенный 1-5 R36.

[0249] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и ,

где Y представляет собой S или O, и R6 представляет собой 6-членный гетероарил, необязательно замещенный 1-6 R37.

[0250] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -фенил, замещенный 1-5 R36.

[0251] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридинил, необязательно замещенный 1-4 R37.

[0252] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -фенил, замещенный одним R36.

[0253] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-2-ил, замещенный одним R37.

[0254] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-3-ил, замещенный одним R37.

[0255] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-4-ил, замещенный одним R37.

[0256] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -фенил, замещенный одним R36; и R36 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил), и.

[0257] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-2-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил), и.

[0258] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-3-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил), и .

[0259] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

и , и R6 представляет собой -пиридин-4-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из F, метила, этила, н-пропила, изопропила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил), и .

[0260] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

, R6 представляет собой -фенил, замещенный одним R36; и R36 выбран из группы, состоящей из F, метила, -O(C1-3 алкил), -O(C1-3 галогеналкил), и .

[0261] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

, R6 представляет собой -пиридин-2-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из

и .

[0262] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

, R6 представляет собой -пиридин-3-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из

и .

[0263] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

, R6 представляет собой -пиридин-4-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из и .

[0264] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: , R6 представляет собой -пиридин-3-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из

и .

[0265] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из:

, R6 представляет собой -пиридин-4-ил, замещенный одним R37; и R37 выбран из группы, состоящей из и .

[0266] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: , R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, необязательно замещенного 1-2 R36, и -(C1-2алкилен)pпиридинила, необязательно замещенного 1-2 R37.

[0267] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: , R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1-2 R36, и -пиридинила, замещенного 1-2 R37, и R36 выбран из группы, состоящей из -XR42, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-2 R44, и R37 выбран из группы, состоящей из -XR42, -(C1-4 алкилен)pгетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, и -(C1-4 алкилен)pкарбоциклила, необязательно замещенного 1-2 R44.

[0268] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: , R6 выбран из группы, состоящей из -фенила, замещенного 1 R36, и -пиридинила, замещенного 1 R37, и R36 выбран из группы, состоящей из -Xгетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, и R37 выбран из группы, состоящей из -Xгетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43.

[0269] В некоторых вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из: , R6 представляет собой -пиридинил, замещенный 1 R37, и R37 выбран из группы, состоящей из -Xгетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, -гетероциклила, необязательно замещенного 1-2 R43, и X выбран из группы, состоящей из O, S, -NH.

[0270] Иллюстративные соединения формулы (I) показаны в таблице 1.

Таблица 1
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
49 50 51
52 53 54
55 56 57
58 59 60
61 62 63
64 65 66
67 68 69
70 71 72
73 74 75
76 77 78
79 80 81
82 83 84
85 86 87
88 89 90
91 92 93
94 95 96
97 98 99
100 101 102
103 104 105
106 107 108
109 110 111
112 113 114
115 116 117
118 119 120
121 122 123
124 125 126
127 128 129
130 131 132
133 134 135
136 137 138
139 140 141
142 143 144
145 146 147
148 149 150
151 152 153
154 155 156
157 158 159
160 161 162
163 164 165
166 167 168
169 170 171
172 173 174
175 176 177
178 179 180
181 182 183
184 185 186
187 188 189
190 191 192
193 194 195
196 197 198
199 200 201
202 203 204
205 206 207
208 209 210
211 212 213
214 215 216
217 218 219
220 221 222
223 224 225
226 227 228
229 230 231
232 233 234
235 236 237
238 239 240
241 242 243
244 245 246
247 248 249
250 251 252
253 254 255
256 257 258
259 260 261
262 263 264
265 266 267
268 269 270
271 272 273
274 275 276
277 278 279
280 281 282
283 284 285
286 287 288
289 290 291
292 293 294
295 296 297
298 299 300
301 302 303
304 305 306
307 308 309
310 311 312
313 314 315
316 317 318
319 320 321
322 323 324
325 326 327
328 329 330
331 332 333
334 335 336
337 338 339
340 341 342
343 344 345
346 347 348
349 350 351
352 353 354
355 356 357
358 359 360
361 362 363
364 365 366
367 368 369
370 371 372
373 374 375
376 377 378
379 380 381
382 383 384
385 386 387
388 389 390
391 392 393
394 395 396
397 398 399
400 401 402
403 404 405
406 407 408
409 410 411
412 413 414
415 416 417
418 419 420
421 422 423
424 425 426
427 428 429
430 431 432
433 434 435
436 437 438
439 440 441
442 443 444
445 446 447
448 449 450
451 452 453
454 455 456
457 458 459
460 461 462
463 464 465

Введение и фармацевтические композиции

[0271] Некоторые варианты осуществления включают фармацевтические композиции, содержащие: (а) терапевтически эффективное количество соединения, предоставленного в настоящем документе, или его соответствующего энантиомера, диастереоизомера или таутомера или фармацевтически приемлемой соли; и (b) фармацевтически приемлемый носитель.

[0272] Соединения, представленные в настоящем документе, также могут применяться в сочетании (вводимые вместе или последовательно) с другими известными средствами.

[0273] Неограничивающие примеры заболеваний, которые можно лечить сочетанием соединения формулы (I) с другими известными средствами, представляют собой рак толстой и прямой кишки, рак яичников, пигментный ретинит, макулярную дегенерацию, диабетическую ретинопатию, идиопатический легочный фиброз/легочный фиброз и остеоартрит.

[0274] В некоторых вариантах осуществления рак толстой и прямой кишки можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: 5-фторурацил (5-FU), который часто вводят с витаминоподобным лекарственным средством лейковорином (также называемым фолиновой кислотой); капецитабин (кселода®), иринотекан (камптосар®), оксалиплатин (элоксатин®). Примерами сочетаний таких лекарственных средств, которые также можно объединять с соединением любой формулы (I), являются FOLFOX (5-FU, лейковорин и оксалиплатин), FOLFIRI (5-FU, лейковорин и иринотекан), FOLFOXIRI (лейковорин, 5-FU, оксалиплатин и иринотекан) и СареОх (капецитабин и оксалиплатин). В случае ректального рака, до операции могут быть назначены хемотерапия 5-FU или капецитабином в сочетании с облучением (неоадъювантное лечение).

[0275] В некоторых вариантах осуществления рак яичника можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: топотекан, липосомный доксорубицин (доксил®), гемцитабин (гемзар®), циклофосфамид (цитоксан®), винорелбин (навелбин®), ифосфамид (ифекс®), этопозид (VP-16), альтертамин (гексален®), капецитабин (кселода®), иринотекан (СРТ-11, камптосар®), мелфалан, пеметрексед (алимта®) и альбуминсвязанный паклитаксел (набпаклитаксел, абраксан®). Примерами сочетаний таких лекарственных средств, которые также можно комбинировать с соединением формулы (I), являются TIP (паклитаксел [таксол], ифосфамид и цисплатин), VeIP (винбластин, ифосфамид и цисплатин) и VIP (этопозид [VP-16], ифосфамид и цисплатин).

[0276] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) можно использовать для лечения рака в сочетании с любым из следующих методов: (а) гормонозаместительная терапия, например, с ингибиторами ароматазы, аналогами и ингибиторами LHRH [лютеинизирующего гормона высвобождающий гормон] и другими; (b) процедуры аблации или эмболизации, такие как радиочастотная аблация (RFA), этанольная (алкогольная) аблация, микроволновая термотерапия и криохирургия (криотерапия); (с) химиотерапия с использованием алкилирующих средств, таких как цисплатин и карбоплатин, оксалиплатин, мехлоретамин, циклофосфамид, хлорамбуцил и ифосфамид; (d) химиотерапия с использованием антиметаболитов, таких как азатиоприн и меркаптопурин; (е) химиотерапия с использованием растительных алкалоидов и терпеноидов, таких как винкаалкалоиды (то есть винкристин, винбластин, винорелбин и виндезин) и таксаны; (f) химиотерапия с использованием подофиллотоксина, этопозида, тенипозида и доцетаксела; (g) химиотерапия с использованием ингибиторов топоизомеразы, таких как иринотекан, топотекан, амсакрин, этопозид, фосфат этопозида и тенипозид; (h) химиотерапия с использованием цитотоксических антибиотиков, таких как актиномицин, антрациклины, доксорубицин, даунорубицин, валрубицин, идарубицин, эпирубицин, блеомицин, пликамицин и митомицин; (i) химиотерапия с использованием тирозинкиназных ингибиторов, таких как иматиниба мезилат (GLEEVEC®, также известный как STI-571), гефитиниб (иресса, также известный как ZD1839), эрлотиниб (продаваемый как TARCEVA®), бортезомиб (VELCADE®), тамоксифен, тофацитиниб, кризотиниб, ингибиторы Bcl-2 (например, обатоклакс в клинических испытаниях, АВТ-263 и госсипол), ингибиторы PARP (например, инипариб, олапариб в клинических испытаниях), ингибиторы Р13К (например, перифозин в фазе III испытаний), ингибиторы рецептора 2 VEGF (например, апатиниб), AN-152 (AEZS-108), ингибиторы Braf (например, вемурафениб, дабрафениб и LGX818), ингибиторы МЕК (например, траметиниб и МЕК162), ингибиторы CDK (например, PD-0332991), салиномицин и сорафениб; (j) химиотерапия с использованием моноклональных антител, таких как ритуксимаб (продаваемых как MABTHERA® или RITUXAN®), трастузумаб (герцептин, также известный как ErbB2), цетуксимаб (продаваемый как ERBITUX®) и бевацизумаб (продаваемый как Avastin®); и (k) лучевая терапия.

[0277] В некоторых вариантах осуществления диабетическую ретинопатию можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одной или несколько следующих натуральных добавок: черника, иглица понтийская, гинкго, экстракт виноградных косточек и пикногенол (сосновая кора).

[0278] В некоторых вариантах осуществления идиопатический легочный фиброз/легочный фиброз можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: пирфенидон (пирфенидон одобрен для применения в 2011 в Европе под известной маркой эсбриет®), преднизон, азатиопрен, N-ацетилцистеин, интерферон-γ 1b, босентан (босентан в настоящее время проверяют на пациентах с [The American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine (2011), 184(1), 92-9]), Nintedanib (BIBF 1120 and Vargatef), QAX576 [British Journal of Pharmacology (2011), 163(1), 141-172], и противовоспалительные средства, такие как кортикостероиды.

[0279] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) можно использовать для лечения идиопатического фиброза легких в сочетании с любым из следующих методов: кислородная терапия, легочная реабилитация и оперативное вмешательство.

[0280] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) можно использовать для лечения остеоартрита в сочетании с любым из следующих методов: (а) нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID), такие как ибупрофен, напроксен, аспирин и ацетаминофен; (b) физиотерапия; (с) инъекции кортикостероидных лекарственных средств; (d) инъекции производных гиалуроновой кислоты (например, гиалгана, синвиска); (е) наркотические средства, подобные кодеину; (f) в сочетании с фиксирующими устройствами и/или обувными вкладышами или любым устройством, которое может иммобилизовать или поддерживать ваш сустав, чтобы способствовать снятию давления с него (например, шины, ортопедические аппараты, обувные вкладыши или другие медицинские устройства); (g) повторное устранение деформации кости (остеотомия); (h) замена сустава (артропластика); и (i) в сочетании с классом хронической боли.

[0281] В некоторых вариантах осуществления макулярную дегенерацию можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: бевацизумаб (Avastin®), ранибизумаб (Lucentis®), пегаптаниб (Macugen), афлиберцепт (Eylea®), вертепорфин (Visudyne®) в сочетании с фотодинамической терапией (PDT) или с любыми из следующих методов: (а) в сочетании с лазером для разрушения патологических кровеносных сосудов (фотокоагуляция) и (b) в сочетании с усиленным приемом витаминов типа антиоксидантов и цинка.

[0282] В некоторых вариантах осуществления пигментный ретинит можно лечить сочетанием соединения формулы (I) и одного или нескольких следующих лекарственных средств: UF-021 (Ocuseva ™), витамин А пальмитат и пикачурин, или с любым из следующих методов: (а) с имплантатом сетчатки Argus® II и (b) терапия стволовыми клетками и/или генная терапия.

[0283] Введение соединений, описанных в настоящем документе, или их фармацевтически приемлемых солей может быть осуществлено любым из принятых способов введения, включая, но ими не ограничиваясь: перорально, подкожно, внутривенно, интраназально, местно, трансдермально, интраперитонеально, внутримышечно, внутрилегочно, вагинально, ректально, онтологически, отоневрологически, интраокулярно, субконьюктивально, инъекцией в переднюю камеру глазного яблока, введением в стекловидное тело, интраперитонеально, интратекально, интрацистикально, интраплеврально, путем промывания раны, интрабуккально, внутрибрюшинно, внутрисуставно, внутриушно, интрабронхиально, интракапсулярно, интраменингиально, путем ингаляции, эндотрахеальной или эндобронхиальной инстилляцией, прямой инстилляцией в полости легкого, интраспинально, интрасиновиально, внутригрудным введением, промыванием при торакостомии, эпидурально, введением в барабанную полость, интрацистернально, интраваскулярно, интравентрикулярно, внутрикостно, промыванием инфицированной кости, или путем применения как части любой смеси с протезом. В некоторых вариантах осуществления способ введения включает пероральное или парентеральное введение.

[0284] Соединения по изобретению, предназначенные для фармацевтического применения, можно вводить в виде кристаллических или аморфных продуктов. Фармацевтически приемлемые композиции могут включать твердое вещество, полутвердое вещество, жидкость, растворы, коллоиды, липосомы, эмульсии, суспензии, комплексы, коацерваты и аэрозоли. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, порошки, жидкости, суспензии, суппозитории, аэрозоли, имплантаты, формы с регулируемым высвобождением или подобные формы. Их можно получить, например, в виде твердых дисков, порошков или пленок способами, такими как осаждение, кристаллизация, размалывание, измельчение, обработка в состоянии сверхкритической жидкости, коацервация, комплексная коацервация, инкапсуляция, эмульгирование, комплексообразование, сушка вымораживанием, распылительная сушка или сушка выпариванием. Для такой цели можно использовать микроволновую или радиочастотную сушку. Соединения также могут вводиться в лекарственных формах с пролонгированным или регулируемым высвобождением, включая инъекции-депо, осмотические насосы, пилюли (таблетки и капсулы), трансдермальные (в том числе, с электропереносом) пластыри, имплантаты и т.п. для пролонгированного и/или повременного импульсного введения с предварительно установленной скоростью.

[0285] Соединения могут вводиться либо самостоятельно, либо в сочетании с обычным фармацевтическим носителем, вспомогательным веществом или тому подобным. Фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества включают, но ими не ограничиваются, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, самоэмульгируемые системы доставки лекарственного средства (SEDDS), такие как полиэтиленгликоль-1000-сукцинат d-α-токоферола, поверхностно-активные вещества, используемые в фармацевтических лекарственных формах, такие как твины, полоксамеры, или другие подобные полимерные доставочные матрицы, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферирующие вещества, такие как фосфаты, трис, глицин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смеси неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, динатрийгидрофосфат, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрийкарбоксиметилцеллюлоза, полиакрилаты, воски, блок-сополимеры полиэтилена и полиоксипропилена, и ланолин. Также для улучшения доставки соединений, описанных в настоящем документе, можно выгодно использовать циклодекстрины, такие как α-, β- и γ-циклодекстрин, или их химически модифицированные производные, такие как гидроксиалкилциклодекстрины, включая 2- и 3-гидроксипропил-β-циклодекстрины, или другие растворимые производные. Можно получить лекарственные формы или композиции, содержащие соединение, описанное в настоящем документе, в диапазоне 0,005%-100% с остальным компонентом нетоксичным носителем. Рассматриваемые композиции могут содержать 0,001%-100% активного ингредиента, в одном варианте осуществления 0,1-95%, в другом варианте осуществления 75-85%, в еще одном варианте осуществления 20-80%. Действительные способы получения таких лекарственных форм известны или будут очевидны для специалистов в данной области техники; например, см Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd Edition (Pharmaceutical Press, London, UK. 2012).

[0286] В одном из вариантов осуществления композиции будут принимать форму стандартной лекарственной формы, такой как пилюля или таблетка, и тогда такая композиция может содержать, наряду с активным ингредиентом, разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальцийфосфат или подобный; смазывающее вещество, такое как стеарат магния или подобное; и связующее вещество, такое как крахмал, аравийская камедь, поливинилпирролидин, желатин, целлюлоза, производные целлюлозы или подобное. В другой твердой лекарственной форме, порошок, marume, раствор или суспензию (например, в пропиленкарбонате, растительных маслах, ПЭГ, полоксамере 124 или триглицеридах) инкапсулируют в капсуле (желатиновой или капсуле на основе целлюлозы). Также рассматриваются стандартные лекарственные формы, в которых два активных ингредиента физически разделены, например, капсулы с гранулами (или таблетки в капсуле) каждого лекарственного средства; двухслойные таблетки; желатиновые капсулы с двумя отделениями и т.д. Также рассматриваются пероральные лекарственные формы с энтеросолюбильным покрытием или с отсроченным высвобождением.

[0287] Жидкие фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования и т.п. соединения, предоставленного в настоящем документе, и необязательных фармацевтических вспомогательных веществ в носителе (например, воде, физиологическом растворе, водной декстрозе, глицерине, гликолях, этаноле или тому подобное) с образованием раствора, коллоида, липосом, эмульсии, комплексов, коацервата или суспензии. Если желательно, фармацевтическая композиция также может содержать незначительные количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие вещества, эмульгаторы, сорастворители, солюбилизаторы, регулирующие рН буферы и тому подобное (например, ацетат натрия, цитрат натрия, производные циклодекстрина, монолаурат сорбитана, ацетат триэтаноламина, олеат триэтаноламина и тому подобное).

[0288] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 0,25 мг/кг до около 50 мг/кг у человека.

[0289] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 0,25 мг/кг до около 20 мг/кг у человека.

[0290] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 0,50 мг/кг до около 19 мг/кг у человека.

[0291] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет около 0,75 мг/кг до около 18 мг/кг у человека.

[0292] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 1,0 мг/кг до около 17 мг/кг у человека.

[0293] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 1,25 мг/кг до около 16 мг/кг у человека.

[0294] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет около 1,50 мг/кг до около 15 мг/кг у человека.

[0295] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 1,75 мг/кг до около 14 мг/кг у человека.

[0296] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 2,0 мг/кг до около 13 мг/кг у человека.

[0297] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 3,0 мг/кг до около 12 мг/кг у человека.

[0298] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 4,0 мг/кг до около 11 мг/кг у человека.

[0299] В некоторых вариантах осуществления стандартная доза соединений формулы (I) составляет от около 5,0 мг/кг до около 10 мг/кг у человека.

[0300] В некоторых вариантах осуществления композиции представлены в стандартных лекарственных формах, подходящих для однократного введения.

[0301] В некоторых вариантах осуществления композиции представлены в стандартных лекарственных формах, подходящих для введения два раза в день.

[0302] В некоторых вариантах осуществления композиции представлены в стандартных лекарственных формах, подходящих для введения три раза в день.

[0303] Инъекции могут быть получены в обычных формах или в виде жидких растворов, коллоидов, липосом, комплексов, коацерватов или суспензий, в виде эмульсий, либо в твердых формах, пригодных для восстановления в жидкости перед инъекцией. Процентное содержание соединения, содержащегося в настоящем документе, содержащегося в таких парентеральных композициях, сильно зависит от его конкретной природы, а также от активности соединения и потребностей пациента. Однако можно использовать процентное содержание активного ингредиента, составляющее от 0,01% до 10%, в растворе и оно может быть выше, если композиция представляет собой твердое вещество или суспензию, которые затем можно разбавлять до указанного выше процентного содержания.

[0304] В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать около 0,1-10% активного вещества в растворе.

[0305] В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать около 0,1-5% активного вещества в растворе.

[0306] В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать около 0,1-4% активного вещества в растворе.

[0307] В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать около 0,15-3% активного вещества в растворе.

[0308] В некоторых вариантах осуществления композиция будет включать около 0,2-2% активного вещества в растворе.

[0309] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-96 ч.

[0310] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-72 ч.

[0311] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-48 ч.

[0312] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-24 ч.

[0313] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-12 ч.

[0314] В некоторых вариантах осуществления предусмотрены композиции в лекарственых формах, подходящих для непрерывного дозирования путем внутривенной инфузии в течение периода около 1-6 ч.

[0315] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 5 мг/м2 до около 300 мг/м2.

[0316] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 5 мг/м2 до около 200 мг/м2.

[0317] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 5 мг/м2 до около 100 мг/м2.

[0318] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 10 мг/м2 до около 50 мг/м2.

[0319] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 50 мг/м2 до около 200 мг/м2.

[0320] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 75 мг/м2 до около 175 мг/м2.

[0321] В некоторых вариантах осуществления эти композиции могут вводиться посредством внутривенной инфузии человеку в дозах от около 100 мг/м2 до около 150 мг/м2.

[0322] Следует отметить, что в зависимости от конкретного соединения и тяжести состояния, которое необходимо облегчить, концентрации и дозы также могут изменяться. Также следует понимать, что для любого конкретного пациента конкретные режимы дозирования должны быть в течении времени подобраны в соответствии с нуждами пациента и профессиональным суждением человека, вводящего или контролирующего введение композиций, и что диапазоны концентрации, указанные в настоящем документе, приведены в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практического применения заявленных композиций.

[0323] В одном из вариантов осуществления композиции можно вводить в дыхательные пути (включая назально и в легкие), например, через небулайзер, ингаляторы с дозатором, распылитель, генератор аэрозоля, аэрозольный ингалятор, ингалятор для сухого порошка, инсуффлятор, инстиллятор или другое подходящее устройство или другим подходящим методом.

[0324] В некоторых вариантах осуществления для ингаляции через нос предусмотрен аэрозоль, предназначенный для доставки в слизистую оболочку носа. Для оптимальной доставки в носовую полость применяются вдыхаемые частицы размером от примерно 5 до примерно 100 мкм, причем предпочтительными являются частицы размером от примерно 10 до примерно 60 мкм. Для назальной доставки желательны частицы большего размера для максимальной задержки на слизистой носа и для минимизации или предупреждения оседания вводимой композиции в легких. В некоторых вариантах осуществления предусмотрены аэрозоли, предназначенные для доставки в легкие ингаляцией через нос или рот. Для доставки в легкие применимы вдыхаемые аэродинамические частицы размером менее 10 мкм, (например, от около 1 до около 10 мкм). Вдыхаемые частицы можно определить как капли жидкости, содержащие растворенное лекарственное средство, капли жидкости, содержащие суспендированные частицы лекарственного средства (в случаях, когда лекарственное средство нерастворимо в суспензионной среде), сухие частицы чистого лекарственного вещества, лекарственное вещество, включенное во вспомогательные вещества, липосомы, эмульсии, коллоидные системы, коацерваты, агрегаты наночастиц лекарственного средства или сухие частицы разбавителя, которые содержат окруженные им наночастицы лекарственного средства.

[0325] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, предназначенные для респираторной доставки (или системной или местной), могут вводиться в виде водных композиций, неводных растворов или суспензий, в виде суспензий или эмульсий в галогенированных углеводородных пропеллентах со спиртом или без него, в виде коллоидной системы, в виде эмульсий, коацерватов или в виде сухих порошков. Водные композиции могут быть аэролизированы жидкостными небулайзерами с использованием или гидравлического или ультразвукового распыления или модифицированными микронасосными системами (например тонкими аэрозольными ингаляторами систем Aerodose® или AERx®). Системы на основе пропеллентов могут использовать подходящие ингаляторы с дозатором под давлением (pMDI). Сухие порошки можно использовать в устройствах для ингаляции порошков (DPI), которые способны эффективно диспергировать лекарственное вещество. Нужные размер частиц и распределение можно получить, выбрав соответствующее устройство.

[0326] В некоторых вариантах осуществления композиции формулы (I), описанные в настоящем документе, могут вводиться в ухо различными способами. Например, можно использовать катетер для круглого окна улитки (см., например, патент США №№ 6440102 и 6648873).

[0327] Альтернативно, композиции можно включить в турунду для применения между наружным и средним ухом (например, патент США № 6120484) или абсорбированным на коллагеновой губке или другом твердом носителе (например, патент США № 4164559).

[0328] При необходимости композиции по изобретению можно включить в гелевые композиции (см., например, патент США №№ 4474752 и 6911211).

[0329] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I), описанные в настоящем документе, предназначенные для доставки в ухо, можно вводить через имплантированный насос и систему доставки через иглу непосредственно в среднее или внутреннее ухо (улитку) или через канал тонкого электрода имплантата в улитку или альтернативно полученный канал доставки лекарственного средства, такой как, но им не ограничиваясь, игла, через височную кость в улитку.

[0330] Другие возможности включают доставку насосом через тонкую пленку, нанесенную на многоканальный электрод или электрод со специально вделанным каналом (путем) для доставки лекарственного средства, пробитым в тонкой пленке с такой целью. В других вариантах осуществления кислотное или основное соединение формулы (I) может быть доставлено через резервуар наружной или внутренней имплантированной насосной системы.

[0331] Композиции по изобретению также можно вводить в ухо инъекцией в барабанную полость в среднее ухо, внутреннее ухо или улитку (см., например, патент США №6377849 и порядковый № 11/337815).

[0332] Инъекция в барабанную полость терапевтических средств является методом инъекции терапевтического средства в область за барабанной перепонкой в среднее ухо и/или внутреннее ухо. В одном из вариантов осуществления композиции, описанные в настоящем документе, вводят непосредственно в мембрану круглого окна улитки инъекцией через барабанную полость. В другом варианте осуществления композиции модулирующего ионный канал средства, приемлемого для уха, описанные в настоящем документе, вводят через мембрану круглого окна улитки во внутреннее ухо способом, иным, чем через барабанную полость. В других вариантах осуществления композицию, описанную в настоящем документе, вводят через мембрану круглого окна улитки операцией на мембране окна улитки, включающей модификацию гребня окна улитки.

[0333] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы (I) включены в ректальные композиции, такие как клизмы, ректальные гели, ректальные пенки, ректальные аэрозоли, суппозитории, студнеобразные суппозитории или удерживающие клизмы, содержащие обычные основы суппозиториев, такие как масло какао или другие глицериды, а также синтетические полимеры, такие как поливинилпирролидон, ПЭГ (подобные ПЭГ мазям) и тому подобные вещества.

[0334] Суппозитории для ректального введения лекарственного средства (или в виде раствора, коллоида, суспензии или комплекса) можно получить, смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим вспомогательным веществом, которое является твердым при обычной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться или подвергаться эрозии/растворяться в прямой кишке и высвобождать лекарственное средство. Такие вещества включают масло какао, глицинозированный желатин, гидрированные растительные масла, полоксамеры, смеси полиэтиленгликолей различной молекулярной массы и эфиров жирных кислот и полиэтиленгликоля. В суппозиториевых формах композиций сначала плавится легкоплавкий воск, такой как, но им ограничиваясь, смесь глицеридов жирных кислот, необязательно, в сочетании с масло какао.

[0335] Твердые композиции могут быть предоставлены в различных типах лекарственных форм, в зависимости от физико-химических свойств лекарственного средства, нужной скорости растворения, фактора стоимости и других критериев. В одном из вариантов осуществления твердая композиция представляет собой отдельную единицу. Это означает, что одна стандартная доза лекарственного средства заключена в отдельной физически оформленной твердой форме или изделии. Иными словами, твердая композиция является когерентной в отличие от дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными оформленными единицами, в которой единицы являются инкогерентными.

[0336] Примеры отдельных единиц, которые можно использовать в качестве лекарственных форм для твердой композиции, включают таблетки, такие как прессованные таблетки, подобные пленке единицы, подобные фольге единицы, облатки, лиофилизованные матричные единицы и т.п. В одном из вариантов осуществления твердая композиция представляет собой высокопористую лиофилизованную форму. Такие лиофилизаты, иногда также называемые облатками или лиофилизованными таблетками, применяют, в частности, благодаря их быстрому распаду, который также способствует быстрому растворению активного соединения.

[0337] С другой стороны, для некоторых применений твердая композиция также может быть получена в виде дозированной лекарственной формы, образованной множественными структурно обособленными оформленными единицами, как определено выше. Примерами множественных структурно обособленных оформленных единиц являются порошки, гранулы, микрочастицы, шарики, мини-таблетки, бисерины, лиофилизованные порошки и т.п. В одном из вариантов осуществления твердая композиция представляет собой лиофилизованный порошок. Такая диспергированная лиофилизованная система содержит множество частиц порошка, и благодаря процессу лиофилизации, используемому при образовании порошка, каждая частица имеет нерегулярную пористую микроструктуру, через которую порошок способен очень быстро поглощать воду, что приводит к быстрому растворению. Шипучие композиции также рассматриваются как способствующие быстрому диспергированию и абсорбции соединения.

[0338] Другим типом системы из множества частиц, которая также способна приводить к быстрому растворению лекарственного средства, является система порошков, гранул или шариков из водорастворимых вспомогательных веществ, на которые наносится лекарственное средство, так что лекарственное средство локализуется на внешней поверхности отдельных частиц. В системе такого типа водорастворимое низкомолекулярное вспомогательное вещество используют для получения сердцевины таких покрытых частиц, на которые впоследствии наносят покрывающую композицию, содержащую лекарственное средство, предпочтительно, одно или несколько дополнительных вспомогательных веществ, таких как связующее вещество, порообразователь, сахарид, сахарный спирт, пленкообразователь, пластификатор или другие вспомогательные вещества, используемые в фармацевтических композициях для покрытия.

[0339] Также в настоящем документе предусмотрены наборы. Типично набор включает одно или несколько соединений или композиций, описанных в настоящем документе. В некоторых вариантах осуществления набор может включать одну или несколько систем для доставки, например, для доставки или введения соединения по изобретению, и указания по применению набора (например, инструкции по лечению пациента). В другом варианте осуществления набор может включать соединение или композицию, описанные в настоящем документе, и этикетку, на которой указывается содержимое, которое должно вводиться больному со злокачественной опухолью. В другом варианте осуществления набор может включать соединение или композицию, описанные в настоящем документе, и этикетку, на которой указывается содержимое, которое должно вводиться больному с одним или несколькими следующими заболеваниями: гепатоклеточная карцинома, рак толстой кишки, лейкоз, лимфома, саркома, рак яичников, диабетическая ретинопатия, легочный фиброз, ревматоидный артрит, сепсис, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, склеродермия, микотические и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, перелом кости/остеопоротический перелом (запястья, позвоночника, плеча и тазобедренного сустава), дефекты суставного хрящя (хондральные), дегенеративные заболевания диска (или дегенерация межпозвонковых дисков), коли-полипоз, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная витреоретинопатия, ангиогенез сетчатки, ранняя ишемическая болезнь, синдром Тетра-Амелия, вирилизация и регресс протоков Мюллеров, синдром SERKAL, диабет по типу II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазия скелета, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рециссивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норрии, синдром Ретта.

Способы лечения

[0340] Соединения и композиции, предусмотренные в настоящем документе, могут использоваться в качестве ингибиторов и/или модуляторов одного или нескольких компонентов пути Wnt, которые могут включать один или несколько белков Wnt, и таким образом, могут использоваться для лечения различных расстройств и заболеваний, в которые вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, таких как злокачественная опухоль и другие заболевания, связанные с патологическим ангиогенезом, клеточной пролиферацией и клеточным циклом. Соответственно, соединения и композиции по настоящему изобретению могут применяться для лечения злокачественной опухоли, для уменьшения или ингибирования ангиогенеза, для уменьшения или ингибирования клеточной пролиферации, для исправления генетического нарушения и/или для лечения неврологического состояния/расстройства/заболевания в результате мутаций или дисрегуляции пути Wnt и/или одного или нескольких компонентов Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры заболеваний, которые можно лечить с помощью соединений и композиций, предусмотренных в настоящем документе, включают ряд злокачественных опухолей, диабетическую ретинопатию, легочный фиброз, ревматоидный артрит, склеродермию, микотические и вирусные инфекции, заболевания костей и хрящей, неврологические состояния/заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, боковой амиотрофический склероз (ALS), болезнь двигательного нейрона, рассеянный склероз или аутизм, заболевание легких, перелом кости/остеопоротический перелом (запястья, позвоночника, плеча и тазобедренного сустава), коли-полипоз, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейную экссудативную витреоретинопатию, ангиогенез сетчатки, раннюю ишемическую болезнь, синдром Тетра-Амелия, вирилизацию и регресс протоков Мюллеров, синдром SERKAL, диабет по типу II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальную дисплазию, ожирение, мальформацию расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазию скелета, очаговую дермальную гипоплазию, аутосомно-рециссивную анонихию, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норрии, синдром Ретта.

[0341] В отношении злокачественной опухоли, известно, что путь Wnt конститутивно активируется при различных злокачественных опухолях, включая, например, рак толстой кишки, гепатоцеллюлярную карциному, рак легких, рак яичников, рак предстательной железы, рак поджелудочной железы, и лейкозы, такие как CML, CLL и T-ALL. Соответственно, соединения и композиции, описанные в настоящем докуменет, могут использоваться для лечения таких злокачественных опухолей, при которых путь Wnt конститутивно активирован. В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из гепатоклеточной карциномы, рака толстой кишки, лейкоза, лимфомы, саркомы и рака яичников.

[0342] Другие виды злокачественных опухолей также могут быть обработаны соединениями и композициями, описанными в настоящем документе.

[0343] Более конкретно, злокачественные опухоли, которые могут быть обработаны соединениями, композициями и способами, описанными в настоящем документе, включают, но ими не ограничиваются, следующие опухоли:

[0344] 1) Рак молочной железы, включая, например, ER+ рак молочной железы, ER- рак молочной железы, her2- рак молочной железы, her2+ рак молочной железы, стромальные опухоли, такие как фиброаденомы, листовидные опухоли и саркомы, и эпителиальные опухоли, такие как папилломы крупных протоков; карциномы молочной железы, включая карциному in situ (неинвазивную), которая включает карциному протоков in situ (включая болезнь Педжета) и карциному долек in situ, и инвазивную (инфильтрирующую) карциному, включая, но не ограничиваясь указанным, инвазивную карциному протоков, инвазивную карциному долек, медуллярную карциному, коллоидную (слизеобразующую) карциному, тубулярную карциному и инвазивную папиллярную карциному; и смешанные злокачественные неоплазмы. Другие примеры злокачественных опухолей молочной железы могут включать люминальный типа А, люминальный типа В, базальный типа А, базальный типа В и тройной негативный рак молочной железы, который является негативным к эстрогеновому рецептору (ER-), негативным к прогестероновому рецептору и негативным к her2 (her2-). В некоторых вариантах осуществления рак молочной железы может иметь высокийоопасный показатель онкотипа.

[0345] 2) Злокачественные опухоли сердца, включая, например, саркому, например, ангиосаркому, фибросаркому, рабдомиосаркому и липосаркому; миксому; рабдомиому; фиброму; липому и тератому.

[0346] 3) Злокачественные опухоли легкого, включая, например, бронхогенную карциному, например, плоскоклеточную, недифференцированную мелкоклеточную, недифференцированную крупноклеточную карциному и аденокарцинома; альвеолярная и бронхиальная карцинома; бронхиальная аденома; саркома; лимфома; хондроматозная гамартома; и мезотелиома.

[0347] 4) Злокачественная опухоль желудочно-кишечного тракта, включая, например, злокачественные опухоли пищевода, например, мелкоклеточную карциному, аденокарциному, лейомиосаркому и лимфому; злокачественные опухоли желудка, например, карцинома, лимфома и лейомиосаркома; злокачественные опухоли поджелудочной железы, например, аденокарцинома протоков, инсулинома, глюкагонома, гастринома, карциноидные опухоли и випома; злокачественные опухоли тонкой кишки, например, аденокарцинома, лимфома, карциноидные опухоли, саркома Капоши, лейомиома, гемангиома, липома, нейрофиброма и фиброма; злокачественные опухоли толстой кишки, например, аденокарцинома, тубулярная аденома, ворсинчатая аденома, гамартома и лейомиома.

[0348] 5) Злокачественные опухоли мочеполового тракта, включая, например, злокачественные опухоли почек, например, аденокарцинома, опухоль Вильмса (нефробластома), лимфома и лейкоз; злокачественные опухоли мочевого пузыря и уретры, например, мелкоклеточная карцинома, переходно-клеточная карцинома и аденокарцинома; злокачественные опухоли предстательной железы, например, аденокарцинома и саркома; злокачественная опухоль яичка, например, семинома, тератома, эмбриональная карцинома, тератокарцинома, хориокарцинома, саркома, интерстициально-клеточная карцинома, фиброма, фиброаденома, аденоматоидные опухоли и липома.

[0349] 6) Злокачественные опухоли печени, включая, например, гепатму, например, гепатоклеточную карциному; холангиокарцинома; гепатобластома; ангиосаркома; гепатоцеллюлярная аденома; и гемангиома.

[0350] 7) Злокачественные опухоли костей, включая, например, остеогенная саркома(остеосаркома), фибросаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома, саркома Юинга, злокачественная лимфома (ретикулоклеточная саркома), множественная миелома, гигантоклеточная опухоль хордома, остеохондрома (костнохрящевые экзостозы), доброкачественная хондрома, хондробластома, хондромиксофиброма, остеоид-остеома и гигантоклеточные опухоли.

[0351] 8) Злокачественные опухоли нервной системы, включая, например, злокачественные опухоли черепа, например, остеома, гемангиома, гранулема, ксантома и деформирующий остит; злокачественные опухоли оболочек мозга, например, менингиома, менингиосаркома и глиоматоз; злокачественные опухоли головного мозга, например, астроцитома, медуллобластома, глиома, эпендимома, герминома (пинеалома), глиобластома мультиформная, олигодендроглиома, шваннома, ретинобластома и врожденные опухоли; и злокачественные опухоли спинного мозга, например, нейрофиброма, менингиома, глиома и саркома.

[0352] 9) Гинекологические злокачественные опухоли, включая, например, злокачественные опухоли матки, например, эндометриальная карцинома; злокачественные опухоли шейки матки, например, цервикальная карцинома и предопухолевая цервикальная дисплазия; злокачественные опухоли яичников, например, карцинома яичников, включая серозная цистоденокарцинома, муцинозная аденокарцинома, неклассифицированная карцинома, гранулезотекаклеточные опухоли, Опухоли из клеток Сертоли-Лейлига, дисгерминома и злокачественная тератома; злокачественные опухоли вульвы, например, мелкоклеточная карцинома, интраэпителиальная карцинома, аденокарцинома, фибросаркома и меланома; злокачественные опухоли влагалища, например, светлоклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, ботриоидная саркома и эмбриональная рабдомиосаркома; и злокачественные опухоли фаллопиевых труб, например, карцинома.

[0353] 10) Гематологические злокачественные опухоли, включая, например, злокачественные опухоли крови, например, острый миелоидный лейкоз, хронический миелоидный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, миелопролиферативные заболевания, множественная миелома и миелодиспластический синдром, Лимфома Ходжкина, неходжкинская лимфома (злокачественная лимфома) и Макроглобулинемия Вальденстрема.

[0354] 11) Злокачественные опухоли кожи и кожные нарушения, включая, например, злокачественная меланома и метастатическая меланома, базальноклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома, саркома Капоши, пигментные диспластические невусы, липома, ангиома, дерматофиброма, келоиды и склеродермия.

[0355] 12) Злокачественные опухоли надпочечников, включая, например, нейробластома.

[0356] Злокачественные опухоли могут представлять собой солидные опухоли, которые могут быть или не быть метастазирующими. Злокачественные опухоли также могут иметь место в диффузной ткани, как при лейкозе. Таким образом, термин «опухолевая клетка», используемый в настоящем документе, включает клетку, пораженную любым из указанных выше расстройств.

[0357] Способ лечения злокачественной опухоли с использованием соединения или композиции, описанных в настоящем документе, может быть объединен с существующими способами лечения злокачественных опухолей, например, химиотерапией, облучением или операцией (например, овариэктомией). В некоторых вариантах осуществления соединение или композицию можно вводить до, во время или после другого противоопухолевого средства или лечения.

[0358] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы в качестве антиангиогенных средств и в качестве средств для модуляции и/или ингибирования активности протеинкиназ, обеспечивая таким образом лечение злокачественной опухоли и других заболеваний, связанных с клеточной пролиферацией, опосредуемой протеинкиназами. Например, соединения, описанные в настоящем документе, могут ингибировать активность одной или нескольких киназ. Соответственно, в настоящем документе предусмотрен способ лечения злокачественной опухоли или профилактикиедупреждения или уменьшения ангиогенеза путем ингибирования киназ.

[0359] Кроме того, и включая лечение рака, соединения и композиции, описанные в данном описании, могут функционировать как средства, регулирующие клеточный цикл, для лечения пролиферативных нарушений у пациента. Нарушения, связанные с повышенной пролиферацией, включают, например, злокачественные опухоли, склеродермию, иммунологические расстройства, включающие нежелательную пролиферацию лейкоцитов и рестеноз и другие расстройства гладких мышц. Кроме того, такие соединения можно использовать для предотвращения дедифференцировки постмиотической ткани и/или клеток.

[0360] Заболевания или расстройства, связанные с неконтролируемой или патологической клеточной пролиферацией, включают, но ими не ограничиваются, следующие:

различные виды злокачественной опухоли, включая, но ими не ограничиваясь, карциному, гемопоэтические опухоли лимфоидного происхождения, гематопоэтические опухоли миелоидного происхождения, опухоли мезенхимального происхождения, опухоли центральной и периферической нервной системы, и другие опухоли, включая меланому, семиному и саркому Капоши.

патологический процесс, который характеризуется анормальной клеточной пролиферацией, например, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, семейный аденоматозный полипоз, нейрофиброматоз, атеросклероз, артрит, гломерулонефрит, рестеноз после ангиопластики или операции на сосудах, воспалительное заболевание кишечника, отторжение трансплантата, эндотоксический шок и грибковые инфекции. Фиброзные нарушения такие как фиброз кожи; склеродермия; прогрессирующий системный фиброз; фиброз легких; мышечный фиброз; фиброз почек; гломерулосклероз; гломерулонефрит; гипертрофическое образование рубцов; фиброз матки; почечный фиброз; цирроз печени, фиброз печени; жировая болезнь печени (FLD); спайки, например, присутствующие в области живота, таза, позвоночника или сухожилий; хроническую обструктивную болезнь легких; фиброз после инфаркта миокарда; легочный фиброз; фиброз легких; фиброз и рубцевание, связанные с диффузной/интерстициальной болезнью легких; фиброз центральной нервной системы, такой как фиброз после удара; фиброз, связанный с нейродегенеративными расстройствами, такими как болезнь Альцгеймера или рассеянный склероз; фиброз, связанный с пролиферативной витреоретинопатией (PVR); рестеноз; эндометриоз; ишемическую болезнь и лучевой фиброз.

дефективные апоптозассоциированные состояния, такие как злокачественные опухоли (включая, но не ограничиваясь типами, указанными в настоящем документе), вирусные инфекции (включая, но ими не ограничиваясь, вирус герпеса, поксвирус, вирус Эпштейна-Барра, вирус Синдбиса и аденовирус), предупреждение развития СПИДа у ВИЧ-инфицированных индивидуумов, аутоиммунные заболевания (включая, но ими не ограничиваясь, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, сепсис, анкилозирующий спондилоартрит, псориаз, склеродермию, аутоиммуноопосредованный гломерулонефрит, воспалительное заболевание кишечника и аутоиммунный сахарный диабет), нейродегенеративные расстройства (включая, но ими не ограничиваясь, болезнь Альцгеймера, заболевание легких, амиотрофический боковой склероз, пигментный ретинит, болезнь Паркинсона, деменцию, связанную со СПИДом, атрофию спинных мышц и мозжечковую дегенерацию), миелодиспластические синдромы, апластическую анемию, ишемическое повреждение, связанное с инфарктом миокарда, инсульт и реперфузионное повреждение, аритмию, атеросклероз, вызванные токсинами или связанные с алкоголем болезни печени, гематологические заболевания (включая, но ими не ограничиваясь, хроническую анемию и апластическую анемию), дегенеративные заболевания костно-мышечной системы (включая но ими не ограничиваясь, остеопороз и артрит), тендинопатии, такие как тендинит и тендиноз, аспирин-чувствительный риносинусит, мусковисцидоз, рассеянный склероз, заболевания почек и боль при злокачественной опухоли.

генетические заболевания вследствие мутаций в компонентах Wnt-сигнализации, такие как коли-полипоз, дефекты плотности костной ткани и сосудов в глазу (синдром остеопороза-псевдоглиомы, OPPG), семейная экссудативная витреоретинопатия, ангиогенез сетчатки, ранняя ишемическая болезнь, синдром Тетра-Амелия, вирилизация и регресс протоков Мюллеров, синдром SERKAL, диабет по типу II, синдром Фурмана, синдром фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальная дисплазия, ожирение, мальформация расщепленной кисти/стопы, синдром дупликации хвостовой части, агенезия зубов, опухоль Вильмса, дисплазия скелета, очаговая дермальная гипоплазия, аутосомно-рециссивная анонихия, дефекты нервной трубки, синдром альфа-талассемии (ARTX), синдром ломкой Х хромосомы, синдром ICF, синдром Ангельмана, синдром Прадера-Вилли, синдром Беквита-Видемана, болезнь Норрии, синдром Ретта.

[0361] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут быть использованы при лечении неврологических состояний, расстройств и/или заболеваний, вызванных дисфункцией в пути Wnt-сигнализации. Неограничительные примеры неврологических состояний/расстройств/заболеваний, которые можно лечить c помощью соединений и композиций, предусмотренных в настоящем документе,, включают болезнь Альцгеймера, афазию, апраксию, арахноидит, атаксию-телеангиэктазию, синдром гиперактивности с дефицитом внимания, растройство отростка барабанной части височной кости, аутизм, алкоголизм, паралич Белла, биполярное расстройство, повреждение плечевого сплетения, болезнь Канавана, запястный синдром, каузалгию, центральный болевой синдром, центральный понтинный миелинолиз, центронуклеарную миопатию, цефальное нарушение, церебральную аневризму, церебральный артериосклероз, церебральную атрофию, церебральный гигантизм, церебральный паралич, церебральный васкулит, цервикальный спинальный стеноз, болезнь Шарко-Мари-Тута, мальформацию Киари, синдром хронической усталости, хроническую демиелинизирующую полиневропатию (CIDP), хроническую боль, синдром Коффина-Лоури, комплексный региональный болевой синдром, компрессионную невропатию, врожденную лицевую диплегию, кортикобазальную дегенерацию, краниальный артериит, краниосиностоз, болезнь Крейтцфельда-Якоба, кумулятивное травматическое расстройство, синдром Кушинга, болезнь цитомегалических включений (CIBD), синдром Денди-Уокера, болезнь Доусона, синдром де Морсье, паралич Дежерин-Клюмпке, болезнь Дежерина-Сотта, синдром задержанной фазы сна, деменцию, дерматомиозит, диспраксию развития, диабетическую невропатию, диффузный склероз, синдром Дравета, вегетативную дистонию, дискалькулию, дисграфию, дислексию, дистонию, синдром пустого турецкого седла, энцефалит, энцефалоцеле, энцефалотригеминальный ангиоматоз, энкопрез, эпилепсию, паралич Эрба, эритромелалгию, эссенциальное дрожание, болезнь Фабри, синдром Фара, семейный спастический паралич, приступ лихорадки, синдром Фишера, атаксию Фридрейха, фибромиалгию, синдром Фовиля, болезнь Гоше, синдром Герстманна, гигантоклеточный артериит, болезнь гигантоклеточных включений, глобоидноклеточную лейкодистрофию, гетеротопию серого вещества, синдром Гийена-Барре, HTLV-1-ассоциированную миелопатию, болезнь Галлервордена-Шпаца, гемифациальный спазм, наследственную параплегию, синдром Рефсума, синдром Рамсея Ханта, опоясывающий герпес, синдром Хираяма, голопрозэнцефалию, болезнь Гентингтона, гидранэнцефалию, гидроцефалию, гиперкортисолизм, гипоксию, иммуноопосредованный энцефаломиелит, миозит с тельцами включений, дефект пигментации кожи, болезнь накопления фитановой кислоты у детей, болезнь Рефсума у детей, судороги у детей, судороги у детей, воспалительную миопатию, внутричерепную кисту, внутричерепную гипертензию, синдром Жубера, синдром Карака, синдром Кирнса-Сейра, синдром Кеннеди, синдром Кинсбурна, синдром Клиппеля-Фейля, болезнь Краббе, болезнь Кугельберга-Веландера, куру, болезнь Лафоры, миастенический синдром Ламберта-Итона, синдром Ландау-Клефнера, латеральный медуллярный синдром (Валленберга), болезнь Лейха, синдром Леннокса-Гасто, синдром Леша-Найхана, лейкодистрофию, деменцию с тельцами Леви, лиссэнцефалию, синдром «окружения», болезнь Лу Герига, болезнь поясничного диска, стеноз поясничного отдела, болезнь Лайма, болезнь Мачадо-Джозефа (спиномозговая атаксия типа 3), макроэнцефалию, макропсию, мегалэнцефалию, синдром Мелькерссона-Розенталя, болезнь Меньера, менингит, болезнь Менкеса, метахроматическую лейкодистрофию, микроцефалию, микропсию, синдром Миллера-Фишера, мизофобию, митохондриальную миопатию, синдром Мебиуса, мономелическую амиотрофию, болезнь двигательных нейронов, нарушение двигательных навыков, болезнь мойя-мойя, мукополисахаридозы, полиинфарктную деменцию, многоочаговую моторную невропатию, рассеянный склероз, множественную системную атрофию, мышечную дистрофию, миалгический энцефаломиелит, тяжелую псевдопаралитическую миастению, миелинокластический диффузный склероз, миоклоническую энцефалопатию у детей, миоклонию, миопатию, миотубулярную миопатию, врожденную миотонию, нарколепсию, нейрофиброматоз, нейролептический синдром, красную волчанку, нейромиотонию, нейронный восковидный липофусциноз, болезнь Ниманна-Пика, синдром О'Салливан-Маклеода, затылочную невралгию, скрытую дизрафию спинного мозга, синдром Отахара, оливопонтоцеребеллярную атрофию, синдром пляшущих глаз, оптический неврит, ортостатическую гипотензию, палинопсию, парестезия, болезнь Паркинсона, врожденную парамиотонию, паранеопластические заболевания, пароксизмальные приступы, синдром Парри-Ромберга, болезнь Пелицеуса-Мерцбахера, периодический паралич, периферическую невропатию, световой чихательный рефлекс, болезнь накопления фитановой кислоты, болезнь Пика, полимикрогирию (PMG), полимиозит, порэнцефалию, посполио-синдром, постгерпетическую невралгию (PHN), постуральную гипотензию, синдром Прадера-Вилли, первичный боковой склероз, прионные болезни, прогрессирующую гемифециальную атрофию, прогрессирующую многоочаговую лейкоэнцефалопатию, прогрессирующий надъядерный паралич, ложную опухоль мозжечка, синдром Рамсея Ханта типа I, синдром Рамсея Ханта типа II, синдром Рамсея Ханта типа III, энцефалит Расмуссена, рефлекторную нейроваскулярную дистрофию, болезнь Рефсума, синдром беспокойных ног, ретровирусассоцированную миелопатию, синдром Ретта, синдром Рейе, расстройство ритмического движения, синдром Ромберга, пляску святого Вита, болезнь Сандхоффа, шизофрению, болезнь Шильдера, шизэнцефалию, дисфункцию сенсорной интеграции, септооптическую дисплазию, синдром Шая-Дрейджера, синдром Шегрена, медицинское заболевание, характеризующееся неконтролируемым всплеском чихания, вызванным переполнением желудка (snatiation), синдром Сотоса, спастичность, расщелину позвоночника, опухоли спинного мозга, атрофию спинных мышц, спиноцеребеллярную атаксию, прогрессирующий супрануклеарный парез взора, синдром негнущегося человека, инсульт, синдром Стерджа-Вебера, подострый склерозирующий панэнцефалит, подкорковую артериосклеротическую энцефалопатию, поверхностный сидероз, хорею Сиденгама, обморок, синестезию, сириномиелию, синдром предплюсневого канала, позднюю дискинезию, позднюю дисфрению, кисту Тарлова, болезнь Тея-Сакса, височный артериит, столбняк, синдром фиксации спинного мозга, болезнь Томсена, синдром выходного отверстия грудной клетки, невралгию троичного нерва, паралич Тодда, синдром Туретта, токсическую энцефалопатию, транзиторный ишемический приступ, трансмиссивную губчатую энцефалопатию, поперечный миелит, тремор, тригеминальную невралгию, тропический спастический парапарез, трипаносомоз, туберозный склероз, убициоз, болезнь фон Гиппеля-Ландау (VHL), вилюйский энцефаломиелит (VE), синдром Валленберга, (болезнь) Верднига, болезнь Гоффмана, западный синдром, синдром Вилльямса, болезнь Вильсона и синдром Зельвегера.

[0362] Соединения и композиции также можно применять в ингибировании развития инвазивного рака, ангиогенеза опухолей и метастазировании.

[0363] В некоторых вариантах осуществления изобретение относится к способу лечения заболевания или расстройства, связанного с аберрантной клеточной пролиферацией, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества одного или нескольких соединений формулы (I) в сочетании (одновременно или последовательно) с, по меньшей мере, одним другим средством.

[0364] В некоторых вариантах осуществления изобретения относится к способу лечения или ослабления интенсивности у пациента заболевания, выбранного из группы, включающей: злокачественную опухоль, легочный фиброз, идиопатический легочный фиброз (IPF), дегенеративное заболевание межпозвонковых дисков, перелом костей/остеопоротический перелом, болезнь костей или хрящевой ткани и остеоартрит, где способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.

[0365] В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), или его фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

[0366] В некоторых вариантах осуществления способ относится к лечению расстройства или заболевания у пациента, в которое вовлечена аберрантная Wnt-сигнализация, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли.

[0367] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой злокачественную опухоль.

[0368] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой системное воспаление.

[0369] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой метастатическую меланому.

[0370] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой жировую болезнь печени.

[0371] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой фиброз печени.

[0372] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой регенерацию сухожилия.

[0373] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой диабет.

[0374] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой дегенеративное заболевание межпозвонковых дисков.

[0375] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой остеоартрит.

[0376] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой диабетическую ретинопатию.

[0377] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой легочный фиброз.

[0378] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой идиопатический легочный фиброз (IPF).

[0379] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой дегенеративное заболевание межпозвонковых дисков.

[0380] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой ревматоидный артрит.

[0381] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой склеродермию.

[0382] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой грибковую или вирусную инфекцию.

[0383] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой болезнь костей или хрящевой ткани.

[0384] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой болезнь Альцгеймера.

[0385] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой остеоартрит.

[0386] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой заболевание легких.

[0387] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой генетическое заболевание, вызванное мутациями в компонентах Wnt-сигнализации, где генетическое заболевание выбрано из: коли-полипоза, синдрома остеопороза-псевдоглиомы, семейной экссудативной витреоретинопатии, ангиогенеза сетчатки, ранней ишемической болезни, синдрома тетраамелии, вирилизации и регресса протоков Мюллеров, синдрома SERKAL, сахарного диабета типа 2, синдрома Фурмана, синдрома фокомелии Аль-Авади/Рааса-Ротшильда/Шинцеля, одонто-ониходермальной дисплазии, ожирения, мальформации расщепленной кисти/стопы, синдрома дупликации хвостовой части, агенезии зубов, опухоли Вильмса, дисплазии скелета, очаговой дермальной гипоплазии, аутосомно-рециссивной анонихии, дефектов нервной трубки, синдрома альфа-талассемии (ARTX), синдрома ломкой Х хромосомы, синдрома ICF, синдрома Ангельмана, синдрома Прадера-Вилли, синдрома Беквита-Видемана, болезни Норрии, синдрома Ретта.

[0388] В некоторых вариантах осуществления пациентом является человек.

[0389] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из: гепатоклеточной карциномы, рака толстой кишки, рака молочной железы, рака поджелудочной железы, хронического миелоидного лейкоза (CML), хронического миеломоноцитарного лейкоза, хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), острого миелоидного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, лимфомы, саркомы и рака яичников.

[0390] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль выбрана из: немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, множественной миеломы, рака носоглотки, нейробластомы, остеосаркомы, рака полового члена, опухоли гипофиза, рака предстательной железы, ретинобластомы, рабдомиосаркомы, рака слюнных желез, базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи, злокачественной опухоли кожи - меланомы, рака тонкой кишки, злокачественных опухолей желудка, рака яичка, рака тимуса, рака щитовидной железы, саркомы матки, вагинального рака, рака вульвы, рака гортани или гипофарингеального рака, рака почки, саркомы Капоши, гестационной трофобластной опухоли, желудочно-кишечной стромальной опухоли, желудочно-кишечной карциноидной опухоли, рака желчного пузыря, злокачественной опухоли глаза (меланома и лимфома), опухоли Юинга, рака пищевода, рака эндометрия, рака толстой и прямой кишки, рака шейки матки, опухоли головного или спинного мозга, костного метастаза, рака кости, рака мочевого пузыря, рака желчных протоков, рака анального канала и рака коры надпочечников.

[0391] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой гепатоклеточную карциному.

[0392] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак толстой кишки.

[0393] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак толстой и прямой кишки.

[0394] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак молочной железы.

[0395] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак поджелудочной железы.

[0396] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой хронический миелоидный лейкоз (CML).

[0397] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой хронический миеломоноцитарный лейкоз.

[0398] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).

[0399] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой острый миелоцитарный лейкоз.

[0400] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой острый лимфоцитарный лейкоз.

[0401] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой лимфому Ходжкина.

[0402] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой лимфому.

[0403] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой саркому.

[0404] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак яичников.

[0405] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой немелкоклеточный рак легкого.

[0406] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой мелкоклеточный рак легкого.

[0407] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой множественную миелому.

[0408] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак носоглотки.

[0409] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой нейробластому.

[0410] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой остеосаркому.

[0411] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак полового члена.

[0412] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой опухоли гипофиза.

[0413] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак предстательной железы.

[0414] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой ретинобластому.

[0415] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рабдомиосаркому.

[0416] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак слюнных желез.

[0417] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой базальноклеточный и плоскоклеточный рак кожи.

[0418] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль кожи - меланому.

[0419] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак тонкой кишки.

[0420] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественные опухоли желудка.

[0421] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак яичка.

[0422] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак вилочковой железы.

[0423] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак щитовидной железы.

[0424] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой саркому матки.

[0425] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак влагалища.

[0426] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак вульвы.

[0427] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой опухоль Вильмса.

[0428] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак гортани или гипофарингеальный рак.

[0429] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак почки.

[0430] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой саркому Капоши.

[0431] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой гестационную трофобластическую опухоль.

[0432] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой желудочно-кишечную стромальную опухоль.

[0433] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой желудочно-кишечную карциноидную опухоль.

[0434] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак желчного пузыря.

[0435] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой злокачественную опухоль глаза (меланома и лимфома).

[0436] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой опухоль Юинга.

[0437] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак пищевода.

[0438] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак эндометрия.

[0439] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак толстой и прямой кишки.

[0440] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак шейки матки.

[0441] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой опухоль головного или спинного мозга.

[0442] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой костный метастаз.

[0443] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак костей.

[0444] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак мочевого пузыря.

[0445] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак желчных протоков.

[0446] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак анального канала.

[0447] В некоторых вариантах осуществления злокачественная опухоль представляет собой рак коры надпочечников.

[0448] В некоторых вариантах осуществления расстройство или заболевание представляет собой неврологическое состояние, расстройство или заболевание, при этом неврологическое состояние/расстройство/заболевание выбрано из болезни Альцгеймера, лобно-височной деменции, деменции с тельцами Леви, прионных болезней, болезни Паркинсона, болезни Гентингтона, прогрессирующего надъядерного паралича, кортикобазальной дегенерации, множественной системной атрофии, амиотрофического бокового склероза (ALS), миозита с тельцами включений, аутизма, дегенеративных миопатий, диабетической невропатии, других метаболических невропатий, эндокринных невропатий, ортостатической гипотензии, рассеянного склероза и болезни Шарко-Мари-Тута.

[0449] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков на пути Wnt.

[0450] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует сигнализацию, индуцированную одним или несколькими белками Wnt.

[0451] В некоторых вариантах осуществления белки Wnt выбраны из: WNT1, WNT2, WNT2B, WNT3, WNT3A, WNT4. WNT5A, WNT5B, WNT6, WNT7A, WNT7B, WNT8A, WNT8B, WNT9A, WNT9B, WNT10A, WNT10B, WNT11 и WNT16.

[0452] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует киназную активность.

[0453] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства у пациента, опосредуемого путем Wnt, причем способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I), или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0454] В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) ингибирует один или несколько белков Wnt.

[0455] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства у пациента, опосредуемого киназной активностью, и включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0456] В некоторых вариантах осуществления заболевание или расстройство включают рост опухоли, пролиферацию клеток или ангиогенез.

[0457] В некоторых вариантах осуществления способ ингибирует активность протеинкиназного рецептора, причем способ включает контактирование рецептора с эффективным количеством соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0458] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной клеточной пролиферацией у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0459] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ предупреждения или уменьшения ангиогенеза у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0460] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ предупреждения или уменьшения анормальной клеточной пролиферацией у пациента; способ включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения (или соединений) формулы (I) или его (их) фармацевтически приемлемой соли (солей).

[0461] В некоторых вариантах осуществления способ представляет собой способ лечения заболевания или расстройства, ассоциированного с аберрантной клеточной пролиферацией у пациента, способ включает введение пациенту фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений по п.1 в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем и одним или несколькими другими средствами.

[0462] Кроме того, соединения и композиции, например, в качестве ингибиторов циклинзависимых киназ (CDK) могут модулировать уровень синтеза клеточной РНК и ДНК, и таким образом, как ожидается, применимы в лечении вирусных инфекций, таких как ВИЧ, вирус папилломы человека, вирус герпеса, вирус Эпштейна-Барра, аденовирус, вирус Синдбиса, поксвирус и тому подобное.

[0463] Соединения и композиции, описанные в настоящем документе, могут ингибировать киназную активность, например, комплексов CDK/циклин, таких как комплексы, активные на стадии G0.или G.1 клеточного цикла, например, комплексов CDK2, CDK4 и/или CDK6.

Оценка биологической активности

[0464] Биологическую активность соединений, описанных в настоящем документе, можно определить с помощью любого подходящего анализа, известного специалистам в данной области техники, смотри, например, WO 2001/053268 или WO 2005/009997. Например, активность соединения можно определить с помощью одного или нескольких методов исследований, описанных ниже.

[0465] В одном из примеров опухолевые клетки можно исследовать на предмет Wnt-независимого роста. В таком методе представляющие интерес опухолевые клетки вводят в контакт с соединением (то есть ингибитором), представляющим интерес, и контролируют пролиферацию клеток, например, путем поглощения тритированного тимидина. В некоторых вариантах осуществления опухолевые клетки могут быть выделены у пациента-кандидата, которого исследуют на наличие злокачественной опухоли, которая ассоциируется с мутацией в компоненте Wnt-сигнализации. Предполагаемые злокачественные опухоли включают, без ограничения, злокачественные опухоли, перечисленные выше.

[0466] В другом примере можно использовать анализы in vitro на предмет биологической активности Wnt, например, стабилизации β-катенина и стимулирования роста стволовых клеток. Анализы биологической активности Wnt включают стабилизацию β-катенина, которую можно измерить, например, путем серийных разведений композиции представляющего интерес ингибитора. Типичный анализ биологической активности Wnt включает контактирование представляющего интерес ингибитора с клетками, содержащими конститутивно активную сигнализацию Wnt/β-катенина. Клетки культивируют в течение периода времени, достаточного для стабилизации β-катенина, обычно, по меньшей мере, около 1 часа, и лизируют. Клеточный лизат растворяют в SDS PAGE, затем переносят в нитроцеллюлозу и зондируют антителами, специфичными к β-катенину.

[0467] В другом примере активность представляющего интерес соединения может измеряться в биоанализе со вторичной осью Xenopus (Leyns, L. et al.Cell (1997), 88(6), 747-756).

[0468] Для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения включены следующие примеры. Разумеется, примеры не должны истолковываться как конкретно ограничивающие настоящее изобретение. Варианты таких примеров в объеме формулы изобретения находятся в компетенции специалистов в данной области техники, и, как предполагается, включены в объем настоящего изобретения, как описано и заявлено в настоящем документе. Читателю будет понятно, что специалист, вооруженный настоящим изобретением и работающий в данной области техники, сможет осуществить и использовать настоящее изобретение без исчерпывающих примеров.

ПРИМЕРЫ

Получение соединений

[0469] Исходные вещества, используемые в получении соединений по изобретению, известны, получаются известными способами или являются коммерчески доступными. Специалисту в данной области техники будет очевидно, что способы получения предшественников и функциональных групп, относящихся к заявленным в настоящем документе соединениям, как правило, описаны в литературе. Специалисты будут снабжены литературой и настоящим описанием для получения любых соединений.

[0470] Очевидно, что специалисты в области органической химии смогут легко выполнять манипуляции без дополнительных указаний, то есть, выполнение таких манипуляций находится в объеме знаний и практики специалистов в данной области техники. Такие манипуляции включают восстановление карбонильных соединений до их соответствующих спиртов, операции окисления, ацилирования, ароматического замещения как электрофильного, так и нуклеофильного, получения простых и сложных эфиров и омыления, и подобные манипуляции. Такие манипуляции описаны в руководствах, таких как March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 7th Ed., John Wiley & Sons (2013), Carey and Sundberg, Advanced Organic Chemistry 5th Ed., Springer (2007), Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Transformations, 2nd Ed., John Wiley & Sons (1999) (включенные здесь полностью в качестве ссылки) и тому подобное.

[0471] Специалист в данной области легко поймет, что некоторые реакции лучше всего выполнять, когда другие функциональные группы скрыты или защищены в молекуле, что позволяет избежать нежелательных побочных реакций и/или повысить выход продукта реакции. Обычно, квалифицированный специалист использует защитные группы для достижения таких повышенных выходов или для предотвращения нежелательных реакций. Эти реакции описаны в литературе и также находятся в рамках компетенции квалифицированного специалиста. Примеры многих из этих манипуляций можно найти, например, в T. Greene and P. Wuts Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., John Wiley & Sons (2007), включенной в настоящем документе в качестве ссылки полностью.

[0472] Товарные знаки, используемые в настоящем описании, являются только примерами и отражают иллюстративные вещества, используемые на момент создания изобретения. Специалистам в данной области техники будет понятно, что предполагаются изменения в партии, способе получения и т.п. Следовательно примеры и используемые в них товарные знаки не имеют ограничительный характер, и предполагается, что они не являются ограничительными, а только иллюстрацией того, что специалист может выбрать для выполнения одного или нескольких вариантов осуществления изобретения.

[0473] Спектры (1H) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измеряли в указанных растворителях на ЯМР-спектрометре Bruker (Avance TM DRX300, 300 МГц для 1H или Avance TM DRX500, 500 МГц для 1H) или ЯМР-спектрометре Varian (Mercury 400BB, 400 МГц для 1H). Положения пиков выражены в миллионных долях (м.д.) сдвига относительно тетраметилсилана. Мультиплетность пиков обозначали следующим образом: с - синглет; d - дублет; т - триплет; кв - квартет; ABкв -ABквартет; квин - квинтет; секс-секстет; сеп-септет; нон-нонет; дд-дублет дублетов; ддд - дублет дублетов дублетов; д/ABкв - дублет ABквартета; дт - дублет триплетов; тд - триплет дублетов; дкв - дублет квартетов; м - мультиплет.

[0474] Используемые аббревиатуры имеют следующие значения:

Boc=трет-бутилоксикарбонил

Насыщенный солевой раствор=насыщенный водный раствор хлорида натрия

CDCl3=дейтерированный хлороформ

CuI=иодид меди (I) или йодистая медь

DCE=дихлорэтан

DCM=дихлорметан

DIPEA=N,N-диизопропилэтиламин

DMAP=4-диметиламинопиридин

ДМФ=N,N-диметилформамид

ДМСО=диметилсульфоксид

ДМСО-d6=дейтерированный диметилсульфоксид

ESIMS=масс-спектрометрия с электронным распылением

EtOAc=этилацетат

HATU=1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид-гексафторфосфат

HCl=хлористоводородная кислота

HOAc=уксусная кислота

LC/MS=жидкостная хромато-масс-спектрометрия

MeCN=ацетонитрил

MeOH=метанол

MgSO4=сульфат магния

NaBH(OAc)3=триацетоксиборогидрид натрия

ЯМР=ядерный магнитный резонанс

ON=в течение ночи

Pd(dppf)Cl2=дихлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II)

Pd(PPh3)4=тетракис(трифенилфосфин)палладий(0)

к.т.=комнатная температура

THF=тетрагидрофуран

TLC=тонкослойная хроматография

pTsO-=п-толуолсульфонатный эфир

[0475] Следующие примеры схем приведены в качестве руководства для читателя и все вместе представляют примеры способов получения соединений, описанных в настоящем документе. Кроме того, для специалистов в данной области техники в свете приведенных ниже реакционных схем и примеров будут очевидны другие способы получения соединений по изобретению. Специалист вполне подготовлен для получения таких соединений способами, приведенными в литературе и в настоящем описании. Нумерация соединений, используемая в схемах синтеза, приведенных ниже, относится только к этим конкретным схемам, не должна рассматриваться как или отождествляться с аналогичными номерами в других разделах настоящей заявки. Если не указано иное, все переменные имеют значения, указанные выше.

Общие процедуры

[0476] Соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить так, как отображено на схеме 1.

[0477] На схеме 1 представлен способ получения изохинолин-3-карбоксамидных производных (IX) путем первичного связывания амина с различными кислотами (III) с получением амида IV. Затем производное брома IV подвергают взаимодействию с бис(пинаколато)дибороном с получением сложного эфира пинакола (V). Сочетание по Сузуки с различными 5-членными гетероарилбромидами (VIII) дает желаемый замещенный R3 изохинолин IX. Альтернативно, бромпроизводное IV сочетается по Сузуки с различными 5-членными гетероарильными пинаколовыми эфирами (VI) или сочетается с различными соединениями 5-членного гетероарилолова (VII) с получением конечного замещенного R3 изохинолина IX.

[0478] В некоторых вариантах осуществления соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены способом, представленным на схеме 2.

[0479] На схеме 2 представлен способ получения изохинолин-3-карбоксамидных производных (IXa), исходя из бром-промежуточного соединения IV и связывания с азотом ряда R3 NH гетероаририлов с получением конечного замещенного R3 изохинолина IXa.

Иллюстративные примеры соединений

[0480] Получение промежуточного соединения 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)изоникотиновой кислоты (XII) изображено ниже на схеме 4.

Стадия 1

[0481] К раствору 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (X) (6,65 г, 47,13 ммоль) в ДМСО (180 мл) добавляли трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат (XI) (14,23 г, 70,69 ммоль) и 2-фторпиридин-4-карбоновую кислоту (6,65 г, 47,13 ммоль). К этой смеси добавляли NaH (8,48 г, 212,08 ммоль) 3 порциями. Указанную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов. Реакционную смесь выливали в 1н NaOH, водный слой промывали EtOAc, затем водный слой подкисляли концентрированной HCl (20 мл), экстрагировали EtOAc и сушили над Na2SO4. Растворитель удаляли и остаток очищали хроматографией на колонке с силикагелем C18 (0-40% MeCN/0,1% муравьиная кислота в воде) с получением 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)изоникотиновой кислоты (XII) (12,85 г, 39,9 ммоль, 84,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,41 (с, 9 H), 1,52-1,62 (м, 2H), 1,90-1,98 (м, 2H), 3,12-3,23 (м, 2H), 3,64-3,72 (м, 2H), 5,21 (тт, J=8,13, 3,95 Гц, 1H), 7,15 (с, 1H), 7,36 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 8,31 (д, J=5,21 Гц, 1H), 13,62 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C16H22N2O5 m/z 323,1 (M+H).

[0482] Получение промежуточного соединения 4-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)бензойной кислоты (XV) изображено ниже на схеме 5.

Стадия 1

[0483] К раствору DEAD (12,3 мл, 27,08 ммоль) (40% в толуоле) добавляли смесь этил 4-гидроксибензоата (XIII) (3,0 г, 18,05 ммоль), трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (XI) (4,72 г, 23,47 ммоль) и трифенилфосфана (6,16 г, 23,47 ммоль) в THF (40 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при температуре от 0°C до комнатной температуры в течение 1 дня перед концентрированием в вакууме. Остаток разбавляли EtOAc, промывали 1 н NaOH и насыщенным солевым раствором, и затем упаривали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией (0→30% EtOAc/гексаны) с получением трет-бутил 4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (XIV) (5,4 г, 15,45 ммоль, 85,6% выход) в виде бесцветного масла. ESIMS найдено для C19H27NO5 m/z 372,1 (M+Na).

Стадия 2

[0484] К раствору трет-бутил 4-(4-этоксикарбонилфенокси)пиперидин-1-карбоксилата (XIV) (5,4 г, 15,45 ммоль) в MeOH (10 мл) и THF (10 мл) добавляли LiOH (15,5 мл, 61,82 ммоль) и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток растирали с водой. Полученный раствор подкисляли 2 н HCl до осаждения твердого вещества. Твердое вещество фильтровали и промывали водой с получением 4-[(1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидил)окси]бензойной кислоты (XV) (4,7 г, 14,63 ммоль, 94,6% выход) в виде твердого вещества белого цвета. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,40 (9H, с), 1,47-1,57 (2H, м), 1,89-1,97 (2H, м), 3,12-3,23 (2H, м), 3,63-3,70 (2H, м), 4,63-4,71 (1H, м), 7,04 (2H, д, J=9,06 Гц), 7,87 (2H, д, J=9,06 Гц); ESIMS найдено для C17H23NO5 m/z 344,1 (M+Na).

[0485] Получение промежуточного соединения 1-(метил-d3)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (XVII) показано ниже на схеме 6.

Стадия 1

[0486] К перемешиваемой суспензии 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (XVI) (1,435 г, 7,4 ммоль) и Cs2CO3 (2,89 г, 8,87 ммоль) в ДМФ (15 мл) добавляли тридейтерио(иод)метан (0,51 мл, 8,13 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтраты концентрировали и сушили в высоком вакууме с получением 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1-(тридейтериометил)пиразола (XVII) (3,9 г, 18,48 ммоль, 249,8% выход) в виде твердого вещества белого цвета, которое использовали на следующей стадии без очистки. ESIMS найдено для C10H14[2H3]BN2O2 m/z 212. (M+1).

[0487] Получение промежуточного соединения 6-бромизохинолин-1-d-3-амина(XIX) изображено ниже на схеме 8.

Стадия 1

[0488] Смесь 1,6-дибромизохинолин-3-амина (XVIII) (0,5 г, 1,66 ммоль), аммония формиат-d5 (0,56 г, 8,28 ммоль) и Pd(PPh3)4(191,3 мг, 0,170 ммоль) в ДМФ (5 мл) нагревали до 50°C в течение 48 часов. Растворители концентрировали и остаток суспендировали в хлороформе. Твердое вещество собирали фильтрованием и промывали водой и EtOAc. Твердое вещество сушили в вакууме с получением 6-бром-1-дейтерио-изохинолин-3-амина (XIX) (115 мг, 0,513 ммоль, 31,0% выход) в виде твердого вещества светло-желтого цвета. 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,11 (2H, с), 6,55 (1H, с), 7,22 (1H, дд, J=8,78, 1,92 Гц), 7,73 (1H, д, J=8,51 Гц), 7,79 (1H, д, J=1,92 Гц); ESIMS найдено для C9H6DBrN2 m/z 224,0 (79BrM+H).

[0489] Получение промежуточного соединения 6-бром-4-хлоризохинолин-3-амина (XXII) изображено ниже на схеме 9.

Стадия 1

[0490] К перемешиваемой суспензии 6-бромизохинолин-3-амина (XX) (1,0 г, 4,48 ммоль) в ДМФ (15 мл) при 0°C добавляли 1-хлорпирролидин-2,5-дион (XXI) (598,6 мг, 4,48 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при 0°C в течение 6 часов. Реакционную смесь добавляли к воде (150 мл), перемешивали в течении 1 ч и полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили воздухом в течение ночи с получением 6-бром-4-хлор-изохинолин-3-амина (XXII) (922 мг, 3,58 ммоль, 79,9% выход) в виде твердого вещества бежевого цвета, который использовали на следующей стадии без очистки. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,55 (2H, с), 7,40 (1H, дд, J=8,64, 1,78 Гц), 7,88 (1H, д, J=8,51 Гц), 7,90 (1H, д, J=1,10 Гц), 8,86 (1H, с); ESIMS найдено для C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).

[0491] Получение промежуточного соединения 6-бром-4-метилизохинолин-3-амина (XXV) изображено ниже на схеме 10.

Стадия 1

[0492] К перемешиваемой суспензии 6-бромизохинолин-3-амина (XX) (2 г, 8,97 ммоль) в ДМФ (25,1 мл) при 0°C добавляли 1-иодпирролидин-2,5-дион (XXIII) (2,02 г, 8,97 ммоль) порциями. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Анализ смеси методом ЖХ-МС показал завершение реакции и желаемый продукт. Растворитель удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью силикагеля C18 (240 г) [0→100% H2O/MeCN (0,1% муравьиная кислота)] с получением 6-бром-4-иод-изохинолин-3-амина (XXIV) (1,95 г, 5,58 ммоль, 62,2% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,41 (2H, ушир.с), 7,40 (1H, дд, J=8,64, 1,78 Гц), 7,76-7,81 (1H, м), 7,82 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,81 (1H, с); ESIMS найдено для C9H6BrIN2 m/z 348,9 (79BrM+H).

Стадия 2

[0493] Перемешиваемый раствор 6-бром-4-иод-изохинолин-3-амина (XXIV) (1,0 г, 2,87 ммоль), 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,72 г, 2,87 ммоль), Pd(dppf)Cl2 (0,23 г, 0,29 ммоль) и K3PO4 (5,73 мл, 5,73 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали до 90°C в течение 3 дней. Растворитель удаляли в высоком вакууме и остаток очищали с помощью силикагеля C18 (240 г) [0→20% H2O/MeCN (0,1% Муравьиная кислота)] с получением 6-бром-4-метил-изохинолин-3-амина (XXV) (74 мг, 0,312 ммоль, 10,9% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,23 (3H, ушир.с), 5,91 (2H, ушир.с), 7,27 (1H, ушир.д, J=2,20 Гц), 7,71-7,82 (1H, м), 7,92 (1H, ушир.с), 8,72 (1H, ушир.с); ESIMS найдено для C10H9BrN2 m/z 239,0 (81BrM+H).

[0494] Получение промежуточного соединения 6-бром-7-фторизохинолин-3-амина (XXVIII) изображено ниже на схеме 11.

Стадия 1

[0495] В сосуд добавляли 2,2-диэтоксиацетонитрил (XXVI) (1,0 г, 7,74 ммоль), растворенный MeOH (7,74 мл), с последующим добавлением по каплям MeONa/MeOH (0,18 мл, 0,77 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Добавляли HOAc (44,3 мкл, 0,77 ммоль) до достижения pH=7-8 (используя лакмусовые полоски). Добавляли (4-бром-3-фтор-фенил)метанамин гидрохлорид (XXVII) (1,86 г, 7,74 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение 4 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Дсбавляли серную кислоту (12,6 мл, 232,3 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Добавляли по каплям NH4OH (30,8 мл, 240,0 ммоль) при 0°C. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью силикагеля С18 (240 г) [0→50% H2O/MeCN (0,1% муравьиная кислота)] с получением 6-бром-7-фтор-изохинолин-3-амина (XXVIII) (1,33 г, 5,50 ммоль, 71,1% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,07 (2H, с), 6,61 (1H, с), 7,76 (1H, д, J=9,33 Гц), 8,01 (1H, д, J=6,86 Гц), 8,80 (1H, с); ESIMS найдено для C9H6BrFN2 m/z 242,9 (81BrM+H).

[0496] Получение промежуточных соединений 6-бром-7-хлоризохинолин-3-амина (XXX) и 6-бром-5-хлоризохинолин-3-амина (XXXI) изображено ниже на схеме 12.

Стадия 1

[0497] К перемешиваемому раствору 2,2-диэтоксиацетонитрила (XXVI) (0,59 г, 4,57 ммоль) в сосуде, содержащему MeOH (4,57 мл), по каплям добавляли MeONa (0,1 мл, 0,46 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 35°С в течение 20 ч. Добавляли HOAc (26,1 мкл, 0,46 ммоль) (проверяли, что рН равно 7-8, используя лакмусовые полоски), затем (4-бром-3-хлор-фенил)метанамин (XXIX) (1,01 г, 4,57 ммоль). Смесь перемешивали при 35°С в течение 40 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Затем добавляли серную кислоту (7,43 мл, 137,0 ммоль) и перемешивали при 35°С в течение 16 ч. Добавляли NH4OH (60,6 мл, 141,6 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь фильтровали через целит и очищали с помощью силикагеля C18 (240 г) [0→30% H2O/MeCN (0,1% муравьиная кислота)] с получением 1:1 смеси (по данным ЯМР) 6-бром-7-хлор-изохинолин-3-амина (XXX) и 6-бром-5-хлоризохинолин-3-амина (XXXI) (633,7 мг, 2,46 ммоль, 53,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 6,23 (2H, с), 6,46 (2H, с), 6,57 (1H, с), 6,83 (1H, с), 7,40 (1H, д, J=8,51 Гц), 7,74 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,05 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,81 (1H, с), 8,88 (1H, с); ESIMS найдено для C9H6BrClN2 m/z 256,9 (79BrM+H).

[0498] Получение промежуточных соединений 6-бром-7-метилизохинолин-3-амина (XXXIII) и 6-бром-5-метилизохинолин-3-амина (XXXIV) изображено ниже на схеме 13.

Стадия 1

[0499] К перемешиваемому раствору 2,2-диэтоксиацетонитрила (XXVI) (0,33 г, 2,52 ммоль) в сосуде, содержащем MeOH (2,52 мл), добавляли по каплям MeONa (0,23 мл, 0,25 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 22°С в течение 20 ч. Добавляли HOAc (14,4 мкл, 0,25 ммоль) (проверяли, что рН равно 7-8, используя лакмусовые полоски), затем (4-бром-3-метил-фенил)метанамин (XXXII) (0,5 г, 2,52 ммоль). Смесь перемешивали при 40°C в течение 40 ч. Растворитель удаляли в вакууме. Потом добавляли и серную кислоту (4,09 мл, 75,49 ммоль) и перемешивали при 40°C в течение 16 ч. Добавляли NH4OH (33,4 мл, 78 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь фильтровали через целит и очищали с помощью силикагеля C18 (240 г) [0→30% H2O/MeCN (0,1% муравьиная кислота)] с получением 1:1 смеси (по данным ЯМР) 6-бром-7-метилизохинолин-3-амина (XXXIII) и 6-бром-5-метилизохинолин-3-амина (XXXIV) (378 мг, 1,59 ммоль, 63,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,40 (3H, с), 2,52 (3H, с), 5,96 (2H, с), 6,12 (1H, с), 6,54 (1H, с), 6,71 (1H, с), 7,27 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,58 (1H, д, J=8,78 Гц), 7,73 (1H, с), 7,86 (1H, с), 8,74 (1H, с), 8,79 (1H, с); ESIMS найдено для C10H9BrN2 m/z 237,0 (79BrM+H).

Пример 1

[0500] Получение 4-(дифторметокси)-N-(6-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)бензамида (29) изображено ниже на схеме 14.

Стадия 1

[0501] Смесь 4-(дифторметокси)бензойной кислоты (XXXV) (337 мг, 1,79 ммоль), HATU (682 мг, 1,79 ммоль) и DIPEA (0,47мл, 2,69 ммоль) в DCE (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К вышеуказанной смеси добавляли 6-бромизохинолин-3-амин (XX) (200 мг, 0,900 ммоль) и DMAP (110 мг, 0,900 ммоль), и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 17 ч. Реакционную смесь выливали в 1 н HCl и экстрагировали DCM (2×). Объединенные органические слои сушили, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле с EtOAc/гексаны (0-25%) в качестве элюента с получением N-(6-бромизохинолин-3-ил)-4-(дифторметокси)бензамида (XXXVI) в виде твердого вещества белого цвета (300 мг, 0,763 ммоль, выход 85,1%). ESIMS найдено для C17H11BrF2N2O2 m/z 395,0 (MBr81+H).

Стадия 2

[0502] Смесь N-(6-бромизохинолин-3-ил)-4-(дифторметокси)бензамида (XXXVI) (100 мг, 0,250 ммоль), трибутил-(3-метилимидазол-4-ил)олова (XXXVII) (104 мг, 0,280 ммоль), Pd(PPh3)4 (23 мг, 0,030 ммоль) и CuI (5 мг, 0,030 ммоль) растворяли в ДМФ (2 мл). Газ N2 барботировали в смесь в течение 10 мин и затем нагревали при 90°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, абсорбировали на силикагеле и очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием 7н NH3-MeOH/CHCl3 (0-10%) в качестве элюентов. Чистые фракции концентрировали, остаток, суспендированный в диэтиловом эфире, обрабатывали ультразвуком и полученные твердые вещества собирали фильтрованием и сушили с получением 4-(дифторметокси)-N-(6-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)бензамида (29) в виде твердого вещества белого цвета (16 мг, 0,040 ммоль, 15,6% выход), 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,85 (с, 3H), 7,40 (т, J=73,65 Гц, 1H), 7,32 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,33 (ушир.с, 1H), 7,73 (дд, J=8,37, 1,51 Гц, 1H), 7,81 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 8,15 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,17 (д, J=8,78 Гц, 2H), 8,69 (с, 1H), 9,22 (с, 1H), 10,96 (с, 1H); ESIMS найдено для C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).

Пример 2

[0503] Получение 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамида (53) и 2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид а(55) показано ниже на схеме 15.

Стадия 1

[0504] К раствору добавляли 2-фторпиридин-4-карбоновую кислоту (XXXVIII) (1,27 г, 8,97 ммоль), HATU (1,7 г, 4,48 ммоль), DMAP (0,55 г, 4,48 ммоль) и 6-бромизохинолин-3-амин (XX) (1,0 г, 4,48 ммоль) в MeCN (22,4 мл), затем DIPEA (3,12 мл, 17,93 ммоль) при комнатной температуре, затем перемешивали при 60°C в течение 90 мин. Добавляли еще один экв. HATU (1,7 г, 4,48 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли еще 0,05 экв. HATU и перемешивали еще 1 час. Реакционную смесь выливали в 300 мл воды, Твердое вещество фильтровали и промывали MeOH с получением N-(6-бромизохинолин-3-ил)-2-фторизоникотинамида (XXXIX) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,38 г, 3,99 ммоль, 89,0% выход). ESIMS найдено для C15H9BrFN3O m/z 346,2 (M+H).

Стадия 2

[0505] К суспензии N-(6-бромизохинолин-3-ил)-2-фторизоникотинамида (XXXIX) (300 мг, 0,870 ммоль) в MeCN (4,3 мл) добавляли трет-бутил N-(4-пиперидил)карбамат (XL) (868 мг, 4,33 ммоль). Смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 дня и затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и очищали силикагелем (24 г) 0-100% EtOAc/гексаны с получением трет-бутил (1-(4-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (XLI) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (0,319 г, 0,606 ммоль, 69,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,31-1,45 (м, 2H), 1,39 (с, 9 H), 1,80 (ушир.д, J=10,43 Гц, 2H), 2,97 (ушир.т, J=11,53 Гц, 2H), 3,49-3,60 (м, 1H), 4,35 (ушир.д, J=13,17 Гц, 2H), 6,85 (ушир.д, J=7,41 Гц, 1H), 7,10 (дд, J=5,08, 1,23 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,70 (дд, J=8,78, 1,92 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,24 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,29 (д, J=1,37 Гц, 1H), 8,61 (с, 1H), 9,25 (с, 1H), 11,16 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H28BrN5O3 m/z 528,1 (MBr81+H).

Стадия 3

[0506] К раствору трет-бутил (1-(4-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (XLI) (95,0 мг, 0,220 ммоль) в 1,4-диоксане (6,0 мл) добавляли 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол (XLII) (55,6 мг, 0,270 ммоль), K3PO4 (210 мг, 0,990 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (0,05 г, 0,060 ммоль). Смесь дегазировали аргоном и нагревали до 90°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (220 г), используя 0-10% 1,7н NH3 в CHCl3. Твердое вещество титровали диэтиловым эфиром и помещали в вакуум в течение ночи, затем титровали горячим этанолом и сушили в вакуумной печи при 50°C с получением трет-бутил (1-(4-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (XLIII) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (294.,4 мг, 0,558 ммоль, 93,0% выход). ESIMS найдено для C29H33N7O3 m/z 528,3 (M+H).

Стадия 4

[0507] К раствору трет-бутил(1-(4-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)карбамата (XLIII) (294,0 мг, 0,560 ммоль) в MeOH (5,6 мл) добавляли HCl (1,39 мл, 5,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (24 г), используя 0-10% 1,7н NH3 в MeOH, с получением 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамида (53) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (195 мг, 0,456 ммоль, 81,9% выход), 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,20-1,29 (м, 2H), 1,76-1,83 (м, 2H), 2,82-2,90 (м, 1H), 2,93-3,02 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,32 (ушир.д, J=13,17 Гц, 2H), 7,10 (дд, J=5,21, 1,10 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,23 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,03 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

Стадия 5

[0508] К раствору 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамида (53) (90,0 мг, 0,210 ммоль) в DCM (2,1 мл) добавляли формальдегид (170,9 мг, 2,11 ммоль), HOAc (2,5 мг, 0,042 ммоль) и NaBH(OAc)3 (178,5 мг, 0,840 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (12 г), используя 0-30% 1,7н NH3 в MeOH/CHCl3, с получением 2-[4-(диметиламино)-1-пиперидил]-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (55) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (30,0 мг, 0,066 ммоль, 31,3% выход), 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,37 (квд, J=11,94, 3,70 Гц, 2H), 1,83 (ушир.д, J=11,25 Гц, 2H), 2,19 (с, 6 H), 2,30-2,40 (м, 1H), 2,84-2,93 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,44 (ушир.д, J=13,17 Гц, 2H), 7,11 (дд, J=5,21, 1,10 Гц, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,24 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

Пример 3

[0509] Получение N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)изоникотинамида (16) и N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)изоникотинамида (17) представлено ниже на схеме 16.

Стадия 1

[0510] К раствору 6-бромизохинолин-3-амина (XX) (3,0 г, 13,45 ммоль) и 2-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)окси)изоникотиновой кислоты (XII) (10,62 г, 32,94 ммоль) в DCE добавляли DMAP (1,64 г, 13,45 ммоль), DIPEA (7,03 мл, 40,35 ммоль), HATU (12,32 г, 32,4 ммоль) в DCE (67,2 мл), перемешивали при 75°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и очищали силикагелем (40 г), используя 0-50% EtOAc/гексаны с получением трет-бутил 4-((4-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-крбоксилата (XLIV) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (4,37 г, 8,29 ммоль, 61,6% выход). ESIMS найдено для C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M-Boc).

Стадия 2

[0511] К раствору 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (XLII) (2,59 г, 12,43 ммоль) в 1,4-диоксане (82,8 мл) добавляли трет-бутил 4-((4-((6-бромизохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилат (XLIV) (4,37 г, 8,29 ммоль), K3PO4 (4,4 г, 20,7 ммоль) и Pd(dppf)Cl2 (338,3 мг, 0,410 ммоль). Смесь дегазировали Ar и нагревали до 90°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (120 г), используя 0-100% EtOAc/гексаны, с получением трет-бутил 4-((4-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (XLV) в виде твердого вещества белого цвета (3,56 г, 6,73 ммоль, 81,3% выход). ESIMS найдено для C29H32N6O4 m/z 529,3 (M+H).

Стадия 3

[0512] К раствору трет-бутил 4-((4-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)окси)пиперидин-1-карбоксилата (XLV) (5,56 г, 6,73 ммоль) в MeOH (67,4 мл) добавляли HCl в диоксане (16,8 мл, 67,35 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°C в течение 4 ч. Растворитель нейтрализовывали 7н NH3 в MeOH и затем удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (120 г), используя 0-10% 1,0н NH3 в MeOH/CHCl3, с получением N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)изоникотинамида (16) в виде твердого вещества белого цвета (2,51 г, 5,56 ммоль, 82,6% выход), 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,48-1,58 (м, 2H), 1,92-2,00 (м, 2H), 2,56-2,65 (м, 2H), 2,98 (дт, J=12,49, 3,91 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,06-5,15 (м, 1H), 7,34 (с, 1H), 7,50 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,06 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

Стадия 4

[0513] К раствору N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)изоникотинамида (16) (1,1 г, 2,57 ммоль) в MeOH (25,7 мл) добавляли формальдегид (275,2 мг, 3,35 ммоль), HOAc (464 мг, 7,72 ммоль) и NaBH(OAc)3 (818 мг, 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (40 г), используя 0-30% 1,0н NH3 в MeOH/CHCl3 с получением N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)изоникотинамида (17) в виде твердого вещества грязно-белого цвета (1,02 г, 2,20 ммоль, 85,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,66-1,76 (м, 2H), 1,99 (ушир.дд, J=9,47, 3,70 Гц, 2H), 2,17 (ушир.с, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,61-2,70 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,01-5,09 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,51 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).

Пример 4

[0514] Получение N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоникотинамида (84) и 1'-метил-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-4-карбоксамида (85) представлено ниже на схеме 17.

Стадия 1

[0515] В герметически закрытый сосуд, содержащий 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2H-пиридин (XLVII) (0,29 г, 1,32 ммоль), K3PO4 (2,2 мл, 2,2 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2аддукт (180 мг, 0,220 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл), добавляли 2-иод-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамид (XLVI) (0,4 г, 0,880 ммоль). Эту смесь дегазировали Ar, герметически закрывали и нагревали до 70°C в течение 16 ч. Растворитель удаляли и остаток очищали силикагелем (0→10% 1,5н NH3 в MeOH/CHCl3) с получением 2-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (85) (247 мг, 0,582 ммоль, 66,2% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета. ESIMS найдено для C25H27BrN4O4 m/z 426,1 (M+H), 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,31 (3H, с), 2,57-2,63 (2H, м), 2,63-2,70 (2H, м), 3,11 (2H, ушир.д, J=3,02 Гц), 3,91 (3H, с), 6,89 (1H, т, J=3,43 Гц), 7,78 (1H, дд, J=4,94, 1,37 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,16 (2H, д, J=6,04 Гц), 8,38 (1H, с), 8,61 (1H, с), 8,71 (1H, д, J=4,94 Гц), 9,14 (1H, с), 11,23 (1H, с); ESIMS найдено для C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).

Стадия 2

[0516] К раствору 2-(1-метил-3,6-дигидро-2H-пиридин-4-ил)-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (85) (200 мг, 0,470 ммоль) в EtOH (15 мл), дегазированного растворителя N2, добавляли палладий на угле (100,3 мг, 0,050 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в атмосфере H2 в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали силикагелем (24 г) (0→10% 1,5н NH3 в CHCl3) с получением 2-(1-метил-4-пиперидил)-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (84) (100 мг, 0,235 ммоль, 49,8% выход) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,77-1,92 (4H, м), 2,00 (2H, тд, J=11,60, 2,61 Гц), 2,21 (3H, с), 2,72 (1H, тт, J=11,49, 4,15 Гц), 2,85-2,93 (2H, м), 3,91 (3H, с), 7,76 (1H, дд, J=5,21, 1,65 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 7,91 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,12 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,15 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,39 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,66-8,71 (1H, м), 9,13 (1H, с), 11,17 (1H, с); ESIMS найдено для C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).

Пример 5

[0517] Получение N-(6-(1-метил-5-(морфолинометил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-морфолиноизоникотинамида (204) и N-(6-(1-метил-5-(пиперидин-1-илметил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-морфолиноизоникотинамида (429) представлено ниже на схеме 18.

Стадии 1-2

[0518] Смесь 6-бромизохинолин-3-амина (XX) (4,0 г, 17,93 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2аддукта (1,03 г, 1,26 ммоль), KOAc (4,39 г, 44,83 ммоль) и 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1,3,2-диоксаборолана (5,01 г, 19,72 ммоль) в 1,4-диоксане (50 мл) барботировали N2 в течение 2 мин. Реакционную смесь герметически закрывали и нагревали при 90°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и промывали EtOAc. Фильтрат концентрировали и остаток обрабатывали диоксаном (50 мл). К суспензии добавляли 4-бром-2-метил-пиразол-3-карбальдегид (XLVIII) (3,39 г, 17,93 ммоль), затем K3PO4 (9,52 г, 44,83 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 аддукт (1,03 г, 1,26 ммоль) и воду (15 мл). Смесь продували N2 в течение мин, снова герметизировали и нагревали при 90°C в течение 19 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали до около 20 мл. Концентрат разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат разбавляли водой и органический слой отделяли. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили, фильтровали и концентрировали. Остаток растирали в эфире и полученное твердое вещество фильтровали с получением 4-(3-амино-6-изохинолил)-2-метил-пиразол-3-карбальдегида (XLIX) (4,1 г, 16,2 ммоль, 90,6% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,01 (6H, с), 0,86 (9H, с), 0,88-1,00 (2H, м), 1,23-1,35 (2H, м), 1,35-1,46 (1H, м), 1,69-1,79 (2H, м), 1,85-1,95 (2H, м), 2,21 (1H, тт, J=12,21, 3,57 Гц), 3,38 (2H, д, J=6,31 Гц), 3,57 (3H, с) ESIMS найдено для C14H12N4O m/z 252,95 (M+1).

Стадия 3

[0519] Смесь 4-(3-амино-6-изохинолил)-2-метил-пиразол-3-карбальдегида (XLIX) (1,07 г, 4,25 ммоль), пиперидина (0,84 мл, 8,51 ммоль) и каталитического HOAc в DCE (10 мл) перемешивали в течение 30 мин. Na(OAc)3BH (1,8 г, 8,51 ммоль) добавляли и перемешивание продолжали в течение 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили минимальным количеством насыщенного водного раствора хлорида аммония и концентрировали в вакууме. Остаток адсорбировали на силикагеле и очищали хроматографией (0→20% 7н NH3-MeOH/CHCl3) с получением 6-[1-метил-5-(1-пиперидилметил)пиразол-4-ил]изохинолин-3-амина (L) (800 мг, 2,49 ммоль, 58,5% выход) в виде твердого вещества белого цвета. ESIMS найдено для C19H23N5 m/z 322,2 (M+1).

Стадия 4

[0520] К суспензии 6-[1-метил-5-(1-пиперидилметил)пиразол-4-ил]изохинолин-3-амина (L) (0,14 г, 0,440 ммоль), 2-фторпиридин-4-карбоновой кислоты (LI) (0,07 г, 0,520 ммоль), DMAP (0,03 г, 0,220 ммоль) и HATU (0,2 г, 0,520 ммоль) в ДМФ (4 мл) добавляли DIPEA (0,23 мл, 1,31 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 1,5 ч. К смеси добавляли еще 1,2 экв. HATU и перемешивали при 80°C в течение еще 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и полученное твердое вещество фильтровали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0→10%7н NH3-MeOH/CHCl3) с получением 2-фтор-N-[6-[1-метил-5-(1-пиперидилметил)пиразол-4-ил]-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (LII) (85,0 мг, 0,191 ммоль, 43,9% выход) в виде твердого вещества коричневого цвета. ESIMS найдено для C25H25FN6O m/z 444,9 (M+H).

Стадия 5

[0521] К раствору 2-фтор-N-[6-[1-метил-5-(1-пиперидилметил)пиразол-4-ил]-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (LII) (80 мг, 0,180 ммоль) в ДМСО (1 мл) добавляли морфолин (0,05 мл, 0,540 ммоль). Смесь герметически закрывали в сосуде и облучали MW при Смесь герметически закрывали в сосуде и подвергали микроволновому облучению при 120°C в течение 30 мин. Реакционную смесь нагревали при 90°C в течение еще 16 ч и смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и полученное твердое вещество фильтровали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0→5%MeOH/CHCl3) в качестве элюента, затем подвергали очистке методом ВЭЖХ (0→65% MeCN/вода). Оба очищенных продукта разделяли. Фракции для каждого продукта объединяли и концентрировали. Остаток для каждого продукта повторно растворяли в минимальном количестве CHCl3/MeOH и фильтровали через карбонатную смолу (загрузка: 0,23 ммоль/500 мг). Фильтрат концентрировали и остаток растирали в эфире. Полученное твердое вещество фильтровали с получением N-[6-[1-метил-5-(1-пиперидилметил)пиразол-4-ил]-3-изохинолил]-2-морфолино-пиридин-4-карбоксамида (429) (23 мг, 0,045 ммоль, выход 25,0%) в виде твердого вещества белого цвета; 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,32-1,44 (2H, м), 1,45-1,55 (4H, м), 2,38 (4H, ушир.с), 3,53-3,62 (4H, м), 3,67 (2H, с), 3,71-3,77 (4H, м), 3,92 (3H, с), 7,21 (1H, дд, J=5,21, 1,10 Гц), 7,47 (1H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 7,82 (1H, с), 8,09 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,14 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,61 (1H, с), 9,17 (1H, с), 11,01 (1H, с); ESIMS найдено для C29H33N7O2 m/z 512,0 (M+1) и N-[6-[1-метил-5-(морфолинометил)пиразол-4-ил]-3-изохинолил]-2-морфолино-пиридин-4-карбоксамида (204) (10 мг, 0,020 ммоль, выход 10,8%) в виде твердого вещества грязно-белого цвета, 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,42 (4H, ушир.д, J=3,84 Гц), 3,53-3,61 (8 H, м), 3,70-3,78 (6H, м), 3,94 (3H, с), 7,21 (1H, дд, J=5,21, 1,37 Гц), 7,47 (1H, с), 7,76 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 7,83 (1H, с), 8,11 (2H, д, J=11,25 Гц), 8,29 (1H, д, J=4,94 Гц), 8,62 (1H, с), 9,18 (1H, с), 11,02 (1H, с); ESIMS найдено для C28H31N7O3 m/z 514,0 (M+1).

Пример 6

[0522] Получение N-(6-(5-(диметиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамида (428) и N-(6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамида (430) представлено ниже на схеме 19.

Стадия 1

[0523] К раствору N-(6-бром-3-изохинолил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамида (LIII) (328 мг, 0,770 ммоль) в MeOH (4 мл) добавляли гексакарбонил молибдена (557 мг, 2,02 ммоль), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 аддукт (125,7 мг, 0,150 ммоль), обрабатывали ультразвуком в течение некоторого времени и перемешивали при 75°С в течение в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой, экстрагировали в EtOAc и очищали на колонке с силикагелем (0→100% (20% NH3 в MeOH-CHCl3/CHCl3)) с получением метил 3-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбонил]амино]изохинолин-6-карбоксилата (LIV) (232 мг, 0,572 ммоль, 74,4% выход). ESIMS найдено для C22H23N5O3 m/z 406,2 (M+H).

Стадия 2

[0524] К раствору метил 3-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбонил]амино]изохинолин-6-карбоксилата (LIV) (232 мг, 0,570 ммоль) в THF (4 мл) добавляли MeOH (4 мл) и LiOH (137 мг, 5,72 ммоль) в воде (3 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток суспендировали в воде. Добавляли водный раствор HCl до значения pH=6 и твердое вещество собирали фильтрованием с получением 3-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбонил]амино]изохинолин-6-карбоновой кислоты (LV) (162 мг, 0,414 ммоль, выход 72,3%) в виде твердого вещества желтого цвета. ESIMS найдено для C21H21N5O3 m/z 392,0 (M+H).

Стадия 3

[0525] Раствор 3-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбонил]амино]изохинолин-6-карбоновой кислоты (LV) (45 мг, 0,110 ммоль), 3-амино-1,1-диметил-тиомочевины (LVI) (20,6 мг, 0,170 ммоль) в POCl3 (2,25 мл, 24,14 ммоль) нагревали при 80°C в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили с помощью льда и значение рН доводили до величины >12 с помощью 1н NaOH. Твердое веещество собирали фильтрованием с получением N-[6-[5-(диметиламино)-1,3,4-тиадиазол-2-ил]-3-изохинолил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамида (428) (14,6 мг, 0,031 ммоль, выход 26,8%) в виде твердого вещества желтого цвета, 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,32 (3H, ушир.с), 2,52-2,67 (4H, м), 3,19 (6H, с), 3,64 (4H, ушир.с), 7,14-7,21 (1H, м), 7,48 (1H, с), 8,07 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,17 (1H, с), 8,24-8,29 (2H, м), 8,70 (1H, с), 9,24 (1H, с), 11,14 (1H, с); ESIMS найдено для C24H26N8OS m/z 475,2 (M+1).

Стадия 4

[0526] Раствор 3-[[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбонил]амино]изохинолин-6-карбоновой кислоты (LV) (60 мг, 0,150 ммоль), аминотиомочевина (LVII) (21,0 мг, 0,230 ммоль) в POCl3 (3 мл, 32,19 ммоль) нагревали при 80°C в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрировали и гасили с помощью льда и значение рН доводили до величины >12 с помощью 1н NaOH. Твердое вещество собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией (0→100% (10% NH3 MeOH в EtOAc/гексаны)) с получением N-[6-(5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)-3-изохинолил]-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамида (430) (3,7 мг, 0,008 ммоль, 5,4% выход) в виде твердого вещества желтого цвета, 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,27 (3H, ушир.с), 3,62 (4H, ушир.с), 7,12-7,20 (1H, м), 7,48 (1H, с), 7,60 (2H, с), 8,07 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,16 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,25 (1H, с), 8,27 (1H, д, J=4,94 Гц), 8,71 (1H, с), 9,24 (1H, с), 11,13 (1H, с); ESIMS найдено для C22H22N8OS m/z 447,2 (M+1).

Пример 7

[0527] Получение 1-метил-4-(4-((6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)карбамоил)пиридин-2-ил)пиперазин 1-оксида (87) изображено ниже на схеме 20.

Стадия 1

[0528] К суспензии 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (10) (109 мг, 0,250 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли 3-хлорбензолкарбопероксоивую кислоту (66 мг, 0,380 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрировали. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (0→10%7н NH3-MeOH/CHCl3). Фракции, содержащие продукт, концентрировали, и остаток растирали в эфире. Полученное твердое вещество фильтровали и сушили с получением 2-(4-метил-4-оксидо-пиперазин-4-иум-1-ил)-N-[6-(1-метилпиразол-4-ил)-3-изохинолил]пиридин-4-карбоксамида (87) (65 мг, 0,147 ммоль, 57,5% выход) в виде твердого вещества белого цвета, 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,99 (2H, ушир.д, J=10,70 Гц), 3,11 (3H, с), 3,41 (2H, тд, J=11,53, 3,29 Гц), 3,61-3,72 (2H, м), 3,91 (3H, с), 4,25 (2H, ушир.д, J=13,17 Гц), 7,20 (1H, дд, J=5,08, 1,23 Гц), 7,55 (1H, с), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,29 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,60 (1H, с), 9,13 (1H, с), 11,10 (1H, с); ESIMS найдено для C24H25N7O2 m/z 444,2 (M+1).

[0529] Следующие соединения получали в соответствии с процедурой, описанной в приведенных выше примерах 1-7.

1

[0530] N-(6-(1H-Пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 1.

[0531] Твердое вещество грязно-белого цвета (38,0 мг, 0,091 ммоль, 39,2% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,43 (ушир.т, J=4,80 Гц, 4H), 3,57-3,65 (м, 4H), 7,16 (дд, J=5,21, 0,82 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,88 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,14-8,31 (м, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,26 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38-8,51 (м, 1H), 8,60 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,04 (с, 1H), 13,12 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).

2

[0532] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(пиперазин-1-ил)бензамид 2.

[0533] Твердое вещество грязно-белого цвета (58,3 мг, 0,141 ммоль, 49,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,94 (ушир.д, J=3,29 Гц, 4H), 3,22 (ушир.д, J=3,84 Гц, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,15 (дд, J=8,23, 1,92 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,96 Гц, 1H), 7,48 (д, J=7,41 Гц, 1H), 7,63 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,10-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N6O m/z 413,2 (M+1).

3

[0534] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид 3.

[0535] Твердое вещество белого цвета (860 мг, 1,92 ммоль, 69,3% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,48 (ушир.д, J=4,94 Гц, 4H), 3,22-3,28 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,15 (дд, J=8,23, 2,20 Гц, 1H), 7,35 (т, J=7,82 Гц, 1H), 7,46 (д, J=7,68 Гц, 1H), 7,64 (с, 1H), 7,79 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,09-8,14 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H26N6O m/z 427. (M+1).

4

[0536] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(пирролидин-1-илметил)бензамид 4.

[0537] Твердое вещество светло-желтого цвета (75,5 мг, 0,183 ммоль, 41,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,70-1,76 (м, 4H), 2,49 (ушир.с, 4H), 3,68 (с, 2H), 3,91 (с, 3H), 7,43-7,50 (м, 1H), 7,52-7,57 (м, 1H), 7,80 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 7,95 (д, J=7,68 Гц, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N5O m/z 412,2 (M+1).

5

[0538] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(пиперидин-4-илокси)бензамид 5.

[0539] Твердое вещество грязно-белого цвета (540,6 мг, 1,20 ммоль, 81,3% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,42-1,54 (м, 2H), 1,92-1,99 (м, 2H), 2,56-2,64 (м, 2H), 2,97 (дт, J=12,62, 4,25 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,49-4,61 (м, 1H), 7,16 (дд, J=8,10, 1,51 Гц, 1H), 7,41 (т, J=8,23 Гц, 1H), 7,59-7,68 (м, 2H), 7,80 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,82 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

6

[0540] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид 6.

[0541] Твердое вещество грязно-белого цвета (115,9 мг, 0,249 ммоль, 71,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,61-1,74 (м, 2H), 1,92-2,02 (м, 2H), 2,15-2,26 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,48-4,58 (м, 1H), 7,16 (дд, J=7,96, 1,65 Гц, 1H), 7,42 (т, J=8,23 Гц, 1H), 7,60-7,68 (м, 2H), 7,80 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,08-8,16 (м, 2H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,83 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).

7

[0542] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензамид 7.

[0543] Твердое вещество белого цвета (554 мг, 1,23 ммоль, 91,5% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,42-1,51 (м, 2H), 1,90-1,98 (м, 2H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,95 (дт, J=12,69, 3,95 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,51-4,58 (м, 1H), 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,02-8,08 (м, 3H), 8,11 (с, 1H), 8,11 (ушир.с, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 10,63 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

8

[0544] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-4-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид 8.

[0545] Твердое вещество белого цвета (82,0 мг, 0,186 ммоль, 89,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,61-1,72 (м, 2H), 1,91-2,02 (м, 2H), 2,14-2,26 (м, 2H), 2,18 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,51 (тт, J=8,16, 3,91 Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,78 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,01-8,07 (м, 3H), 8,09-8,13 (м, 2H), 8,37 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,10 (с, 1H), 10,64 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N5O2 m/z 442,2 (M+1).

9

[0546] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(пиперазин-1-ил)изоникотинамид 9.

[0547] Твердое вещество грязно-белого цвета (57,3 мг, 0,139 ммоль, 91,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,78-2,85 (м, 4H), 3,50-3,56 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,14 (дд, J=5,08, 1,24 Гц, 1H), 7,42 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,25 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,03 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H23N7O m/z 414,2 (M+1).

10

[0548] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 10.

[0549] Твердое вещество каштанового цвета (71,6 мг, 0,168 ммоль, 66,7% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,24 (с, 3H), 2,43 (ушир.т, J=4,80 Гц, 4H), 3,56-3,65 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,16 (дд, J=5,08, 0,96 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,37, 1,51 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,10-8,16 (м, 2H), 8,26 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

11

[0550] 2-(4-Изопропилпиперазин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 11.

[0551] Твердое вещество белого цвета (58,7 мг, 0,129 ммоль, 88,8% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,01 (д, J=6,59 Гц, 6 H), 2,53-2,59 (м, 4H), 2,65-2,76 (м, 1H), 3,56-3,62 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,15 (д, J=5,21 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,25 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

12

[0552] 2-(4-Циклопропилпиперазин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 12.

[0553] Твердое вещество грязно-белого цвета (124,0 мг, 0,273 ммоль, 68,7% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,38 (ушир.д, J=2,74 Гц, 2H), 0,46 (ушир.д, J=4,67 Гц, 2H), 1,66 (дт, J=6,24, 3,05 Гц, 1H), 2,61-2,67 (м, 4H), 3,57 (ушир.с, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,15 (д, J=4,94 Гц, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,23 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,25 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

13

[0554] 2-(4-(2-Фторэтил)пиперазин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 13.

[0555] Твердое вещество белого цвета (13,2 мг, 0,029 ммоль, 17,5% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,55-2,61 (м, 4H), 2,69 (дт, J=28,85, 4,95 Гц, 2H), 3,59-3,64 (м, 4H), 4,59 (дт, J=47,85, 4,95 Гц, 2H), 7,16 (дд, J=5,08, 0,96 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,26 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H26FN7O m/z 460,2 (M+1).

14

[0556] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотинамид 14.

[0557] Твердое вещество бежевого цвета (28,0 мг, 0,062 ммоль, 66,3% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,22 (с, 3H), 2,40 (т, J=5,08 Гц, 4H), 3,60-3,67 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 6,90 (д, J=9,06 Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,04 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,19 (дд, J=9,06, 2,47 Гц, 1H), 8,37 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 8,84 (д, J=2,20 Гц, 1H), 9,09 (с, 1H), 10,63 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

15

[0558] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-5-(пиперидин-4-илокси)никотинамид 15.

[0559] Твердое вещество белого цвета (29,0 мг, 0,064 ммоль, 75,5% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,45-1,55 (м, 2H), 1,95-2,01 (м, 2H), 2,57-2,65 (м, 2H), 2,98 (дт, J=12,83, 4,15 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,60-4,69 (м, 1H), 7,82 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 7,98-8,02 (м, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,45 (д, J=2,74 Гц, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,75 (д, J=1,65 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,11 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

16

[0560] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(пиперидин-4-илокси)изоникотинамид 16.

[0561] Твердое вещество грязно-белого цвета (113,3 мг, 0,264 ммоль, 58,8% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,47-1,61 (2H, м), 1,92-2,01 (2H, м), 2,57-2,67 (2H, м), 2,98 (2H, дт, J=12,49, 3,91 Гц), 3,91 (3H, с), 5,06-5,15 (1H, м), 7,34 (1H, с), 7,50 (1H, дд, J=5,21, 1,37 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,37 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,06 (1H, ушир.с); ESIMS найдено для C24H24N6O2 m/z 429,2 (M+1).

17

[0562] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)изоникотинамид 17.

[0563] Твердое вещество грязно-белого цвета (1,02 г, 2,20 ммоль, 85,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,64-1,77 (2H, м), 1,99 (2H, ушир.дд, J=8,92, 3,98 Гц), 2,17 (2H, ушир.с), 2,19 (3H, с), 2,60-2,70 (2H, м), 3,91 (3H, с), 5,04 (1H, тт, J=8,40, 3,95 Гц), 7,35 (1H, с), 7,51 (1H, дд, J=5,21, 1,37 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,11 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,31 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,57 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,06 (1H, с); ESIMS найдено для C25H26N6O2 m/z 443,2 (M+1).

18

[0564] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-5-(пиперидин-4-иламино)никотинамид 18.

[0565] Твердое вещество грязно-белого цвета (274,3 мг, 0,610 ммоль, 65,6% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,22-1,36 (м, 3H), 1,86 (ушир.д, J=9,88 Гц, 2H), 2,52-2,60 (м, 2H), 2,92-3,01 (м, 2H), 3,73-3,84 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 6,70 (д, J=7,68 Гц, 1H), 6,98 (с, 1H), 6,99-7,04 (м, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,09 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,78 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

19

[0566] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-5-((1-метилпиперидин-4-ил)амино)никотинамид 19.

[0567] Твердое вещество грязно-белого цвета (42,3 мг, 0,091 ммоль, 51,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,41-1,53 (м, 2H), 1,84-1,93 (м, 2H), 2,00 (ушир.т, J=10,84 Гц, 2H), 2,17 (с, 3H), 2,73 (ушир.д, J=11,80 Гц, 2H), 3,65-3,76 (м, 1H), 3,91 (с, 3H), 6,69 (д, J=7,41 Гц, 1H), 6,99 (с, 1H), 7,01 (дд, J=5,35, 1,51 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,09 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,55 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,79 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

20

[0568] N-(6-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(пиперидин-4-илокси)бензамид 20.

[0569] Твердое вещество белого цвета (77,3 мг, 0,170 ммоль, 77,3% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,44-1,54 (м, 2H), 1,49 (д, J=6,59 Гц, 6 H), 1,92-2,01 (м, 2H), 2,61 (ддд, J=12,49, 10,02, 2,74 Гц, 2H), 2,98 (дт, J=12,69, 4,22 Гц, 2H), 4,50-4,60 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 1H), 7,41 (т, J=8,10 Гц, 1H), 7,61-7,65 (м, 2H), 7,83 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,05 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).

21

[0570] N-(6-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-((1-метилпиперидин-4-ил)окси)бензамид 21.

[0571] Твердое вещество грязно-белого цвета (54,6 мг, 0,116 ммоль, 92,8% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,49 (д, J=6,59 Гц, 6 H), 1,63-1,74 (м, 2H), 1,93-2,02 (м, 2H), 2,16-2,26 (м, 2H), 2,19 (с, 3H), 2,58-2,68 (м, 2H), 4,50-4,59 (м, 2H), 7,13-7,21 (м, 1H), 7,42 (т, J=8,23 Гц, 1H), 7,61-7,67 (м, 2H), 7,83 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,81 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H31N5O2 m/z 470,3 (M+1).

22

[0572] N-(6-(1-Изопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензамид 22.

[0573] Твердое вещество белого цвета (52,0 мг, 0,108 ммоль, 75,3% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,42-1,54 (м, 2H), 1,48 (д, J=6,59 Гц, 6 H), 1,91-1,99 (м, 2H), 2,55-2,64 (м, 2H), 2,95 (дт, J=12,83, 4,15 Гц, 2H), 4,50-4,59 (м, 2H), 7,05 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,82 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,02-8,08 (м, 3H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,48 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,09 (с, 1H), 10,62 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H29N5O2 m/z 456,2 (M+1).

23

[0574] N-(6-(1-Циклопропил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 23.

[0575] Твердое вещество грязно-белого цвета (83,0 мг, 0,183 ммоль, 78,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,99-1,04 (м, 2H), 1,09-1,14 (м, 2H), 2,24 (с, 3H), 2,43 (ушир.т, J=4,94 Гц, 4H), 3,58-3,65 (м, 4H), 3,79 (тт, J=7,38, 3,88 Гц, 1H), 7,12-7,19 (м, 1H), 7,46 (с, 1H), 7,84 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,16 (с, 1H), 8,26 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,49 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N7O m/z 454,2 (M+1).

24

[0576] 4-Фтор-N-(6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 24.

[0577] Твердое вещество бежевого цвета (49,0 мг, 0,108 ммоль, 53,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,94-2,13 (м, 6 H), 2,22 (с, 3H), 2,88 (ушир.д, J=11,25 Гц, 2H), 4,11-4,21 (м, 1H), 7,36 (т, J=8,92 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,12-8,20 (м, 4H), 8,51 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,89 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H24FN5O m/z 430,2 (M+1).

25

[0578] 4-(Дифторметокси)-N-(6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 25.

[0579] Твердое вещество бежевого цвета (67,0 мг, 0,133 ммоль, 52,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,95-2,11 (м, 6 H), 2,22 (с, 3H), 2,88 (ушир.д, J=10,98 Гц, 2H), 4,11-4,20 (м, 1H), 7,40 (т, J=73,95 Гц, 1H), 7,31 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,83 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,15-8,18 (м, 3H), 8,51 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,88 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H25F2N5O2 m/z 478,2 (M+1).

26

[0580] 5-Фтор-N-(6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)никотинамид 26.

[0581] Твердое вещество белого цвета (38,0 мг, 0,088 ммоль, 75,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,95-2,11 (м, 6 H), 2,22 (с, 3H), 2,88 (ушир.д, J=11,25 Гц, 2H), 4,11-4,20 (м, 1H), 7,86 (дд, J=8,78, 1,37 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,19 (с, 1H), 8,33 (дт, J=9,47, 2,26 Гц, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,80 (д, J=2,74 Гц, 1H), 9,07 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,24 (с, 1H); ESIMS найдено для C24H23FN6O m/z 431,2 (M+1).

27

[0582] N2-Метил-N5-(6-(1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)пиридин-2,5-дикарбоксамид 27.

[0583] Твердое вещество бежевого цвета (23,0 мг, 0,049 ммоль, 31,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,96-2,12 (м, 6 H), 2,22 (с, 3H), 2,89 (ушир.с, 2H), 2,85 (д, J=4,67 Гц, 3H), 4,12-4,20 (м, 1H), 7,86 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,13-8,17 (м, 2H), 8,19 (с, 1H), 8,52 (с, 1H), 8,55 (дд, J=7,96, 2,20 Гц, 1H), 8,62 (с, 1H), 8,94 (q, J=4,85 Гц, 1H), 9,13 (с, 1H), 9,21 (д, J=1,92 Гц, 1H), 11,30 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N7O2 m/z 470,2 (M+1).

28

[0584] 4-Фтор-N-(6-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 28.

[0585] Твердое вещество бежевого цвета (43,0 мг, 0,122 ммоль, 46,7% выход). 1H ЯМР (499 МГц, МЕТАНОЛ-d4) δ м.д. 3,86 (с, 3H), 7,28 (т, J=8,78 Гц, 2H), 7,45 (ушир.с, 1H), 7,68 (д, J=8,51 Гц, 1H), 7,94 (ушир.с, 1H), 8,00 (с, 1H), 8,06-8,15 (м, 3H), 8,66 (с, 1H), 9,13 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C20H15FN4O m/z 347,1 (M+1).

29

[0586] 4-(Дифторметокси)-N-(6-(1-метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 29.

[0587] Твердое вещество белого цвета (16,0 мг, 0,040 ммоль, 15,6% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,85 (3H, с), 7,41 (1H, т, J=73,70 Гц), 7,31 (1H, с), 7,32 (1H, с), 7,33 (1H, ушир.с), 7,73 (1H, дд, J=8,37, 1,51 Гц), 7,81 (1H, с), 8,09 (1H, с), 8,15 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,16-8,17 (1H, м), 8,17-8,21 (1H, м), 8,69 (1H, с), 9,22 (1H, с), 10,96 (1H, с); ESIMS найдено для C21H16F2N4O2 m/z 395,1 (M+1).

37

[0588] N-(6-(1-Метил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 37.

[0589] Твердое вещество белого цвета (102,0 мг, 0,239 ммоль, 82,9% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,23 (3H, с), 2,38-2,46 (4H, м), 3,55-3,64 (4H, м), 3,85 (3H, с), 7,16 (1H, дд, J=5,08, 1,23 Гц), 7,33 (1H, д, J=1,10 Гц), 7,48 (1H, с), 7,74 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 7,81 (1H, с), 8,10 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,15 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,24-8,28 (1H, м), 8,70 (1H, с), 9,23 (1H, с), 11,11 (1H, с); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

40

[0590] N-(6-(1,2-Диметил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)-4-изопропоксибензамид 40.

[0591] Light green solid (33,0 мг, 0,082 ммоль, 31,7% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,31 (д, J=6,04 Гц, 6 H), 2,47 (ушир.с, 3H), 3,71 (ушир.с, 3H), 4,75 (дквин, J=12,06, 5,97, 5,97, 5,97, 5,97 Гц, 1H), 7,03 (д, J=9,06 Гц, 2H), 7,32 (ушир.с, 1H), 7,65 (ушир.д, J=8,23 Гц, 1H), 8,02 (ушир.с, 1H), 8,05-8,09 (м, 2H), 8,15 (ушир.д, J=8,51 Гц, 1H), 8,68 (ушир.с, 1H), 9,22 (ушир.с, 1H), 10,71 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C24H24N4O2 m/z 401,2 (M+1).

45

[0592] N-(6-(1,2-Диметил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензамид 45.

[0593] Твердое вещество белого цвета (30,0 мг, 0,065 ммоль, 41,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,42-1,53 (м, 2H), 1,91-1,98 (м, 2H), 2,40 (с, 3H), 2,55-2,63 (м, 2H), 2,95 (дт, J=12,62, 4,12 Гц, 2H), 3,68 (с, 3H), 4,49-4,58 (м, 1H), 7,06 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,13 (с, 1H), 7,64 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 7,97 (с, 1H), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 2H), 8,12 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,19 (с, 1H), 10,69 (с, 1H); ESIMS найдено для C26H27N5O2 m/z 442,1 (M+1).

47

[0594] 4-(Бензилокси)-N-(6-(1,2-диметил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 47.

[0595] Твердое вещество бежевого цвета (114,0 мг, 0,254 ммоль, 64,8% выход). 11H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,41 (с, 3H), 3,69 (с, 3H), 5,22 (с, 2H), 7,12-7,19 (м, 3H), 7,31-7,38 (м, 1H), 7,42 (т, J=7,41 Гц, 2H), 7,48 (д, J=7,14 Гц, 2H), 7,64 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 7,99 (с, 1H), 8,10 (д, J=8,78 Гц, 2H), 8,13 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,67 (с, 1H), 9,20 (с, 1H), 10,73 (с, 1H); ESIMS найдено для C28H24N4O2 m/z 449,2 (M+1).

49

[0596] N-(6-(1,2-Диметил-1H-имидазол-5-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)изоникотинамид 49.

[0597] Твердое вещество бежевого цвета (12,0 мг, 0,027 ммоль, 11,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,24 (3H, с), 2,40 (3H, с), 2,41-2,44 (4H, м), 3,53-3,64 (4H, м), 3,68 (3H, с), 7,14 (1H, с), 7,16 (1H, дд, J=5,21, 1,10 Гц), 7,47 (1H, с), 7,67 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,00 (1H, с), 8,14 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,26 (1H, д, J=4,94 Гц), 8,67 (1H, с), 9,22 (1H, с), 11,09 (1H, с); ESIMS найдено для C25H27N7O m/z 442,0 (M+1).

52

[0598] 4-Изопропокси-N-(6-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиразин-3-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 52.

[0599] Твердое вещество бежевого цвета (20,0 мг, 0,044 ммоль, 27,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,31 (д, J=6,04 Гц, 6 H), 2,79 (ушир.с, 1H), 3,08 (ушир.т, J=5,21 Гц, 2H), 3,96 (с, 2H), 4,13 (т, J=5,21 Гц, 2H), 4,75 (сеп, J=6,04 Гц, 1H), 7,03 (д, J=8,78 Гц, 2H), 7,31 (с, 1H), 7,69 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,01 (с, 1H), 8,07 (д, J=8,78 Гц, 2H), 8,10 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,66 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 10,67 (с, 1H); ESIMS найдено для C25H25N5O2 m/z 428,2 (M+1).

53

[0600] 2-(4-аминопиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 53.

[0601] Твердое вещество грязно-белого цвета (195,0 мг, 0,456 ммоль, 81,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,19-1,29 (2H, м), 1,76-1,85 (2H, м), 2,80-2,90 (1H, м), 2,93-3,04 (2H, м), 3,91 (3H, с), 4,32 (2H, ушир.д, J=13,17 Гц), 7,10 (1H, дд, J=5,21, 1,10 Гц), 7,45 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,11 (1H, с), 8,13 (1H, с), 8,23 (1H, д, J=4,94 Гц), 8,38 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,03 (1H, ушир.с); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,2 (M+1).

54

[0602] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-(метиламино)пиперидин-1-ил)изоникотинамид 54.

[0603] Твердое вещество белого цвета (69,0 мг, 0,156 ммоль, 41,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,17-1,31 (м, 2H), 1,88 (ушир.д, J=10,43 Гц, 2H), 2,31 (с, 3H), 2,52-2,60 (м, 1H), 3,01 (ушир.т, J=11,11 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,29 (ушир.д, J=13,17 Гц, 2H), 7,10 (д, J=5,21 Гц, 1H), 7,44 (с, 1H), 7,81 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,23 (д, J=4,94 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,03 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

55

[0604] 2-(4-(Диметиламино)пиперидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 55.

[0605] Твердое вещество грязно-белого цвета (30,0 мг, 0,066 ммоль, 31,3% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,37 (2H, квд, J=11,94, 3,70 Гц), 1,83 (2H, ушир.д, J=11,25 Гц), 2,19 (6H, с), 2,30-2,40 (1H, м), 2,83-2,94 (2H, м), 3,91 (3H, с), 4,44 (2H, ушир.д, J=13,17 Гц), 7,11 (1H, дд, J=5,21, 1,10 Гц), 7,45 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,13 (1H, с), 8,24 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,03 (1H, с); ESIMS найдено для C26H29N7O m/z 456,2 (M+1).

56

[0606] 2-((1-Изопропилпиперидин-4-ил)окси)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 56.

[0607] Твердое вещество белого цвета (20,0 мг, 0,043 ммоль, 12,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,99 (д, J=6,31 Гц, 6 H), 1,61-1,71 (м, 2H), 1,96-2,05 (м, 2H), 2,28-2,39 (м, 2H), 2,68-2,79 (м, 3H), 3,91 (с, 3H), 4,98-5,07 (м, 1H), 7,35 (с, 1H), 7,50 (дд, J=5,35, 1,51 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (д, J=0,82 Гц, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,31 (д, J=5,76 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,57 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,06 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H30N6O2 m/z 471,2 (M+1).

57

[0608] 2-(3-аминоазетидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 57.

[0609] Твердое вещество грязно-белого цвета (200,4 мг, 0,502 ммоль, 65,7% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,17 (ушир.с, 2H), 3,62 (дд, J=8,10, 5,90 Гц, 2H), 3,80-3,89 (м, 1H), 4,19 (т, J=7,68 Гц, 2H), 7,01 (с, 1H), 7,14 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,81 (дд, J=8,64, 1,51 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,13 (с, 1H), 8,19 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 10,97 (с, 1H); ESIMS найдено для C22H21N7O m/z 400,2 (M+1).

59

[0610] 2-(3-(Диметиламино)азетидин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 59.

[0611] Твердое вещество грязно-белого цвета (286,7 мг, 0,671 ммоль, 77,6% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,14 (6H, с), 3,19-3,26 (1H, м), 3,81 (2H, дд, J=8,51, 5,21 Гц), 3,91 (3H, с), 4,04-4,12 (2H, м), 7,03 (1H, с), 7,15 (1H, дд, J=5,21, 1,65 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,10 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,13 (1H, с), 8,21 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,37 (1H, с), 8,57 (1H, с), 9,12 (1H, с), 10,92 (1H, с); ESIMS найдено для C24H25N7O m/z 428,0 (M+1).

60

[0612] 2-Фтор-N-(6-(1-метил-1H-1,2,3-триазол-4-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 60.

[0613] Твердое вещество грязно-белого цвета (18,0 мг, 0,052 ммоль, 13,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 4,15 (с, 3H), 7,32-7,39 (м, 2H), 7,55-7,65 (м, 1H), 7,76 (td, J=7,55, 1,65 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,16 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,39 (с, 1H), 8,64 (с, 1H), 8,75 (с, 1H), 9,17 (с, 1H), 10,88 (с, 1H); ESIMS найдено для C19H14FN5O m/z 348,2 (M+1).

61

[0614] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-морфолиноизоникотинамид 61.

[0615] Твердое вещество каштанового цвета (72,9 мг, 0,176 ммоль, 60,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,54-3,61 (м, 4H), 3,71-3,77 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,21 (дд, J=5,08, 1,23 Гц, 1H), 7,47 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,29 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,60 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,05 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H22N6O2 m/z 415,2 (M+1).

62

[0616] 2-((2-(Диметиламино)этил)амино)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 62.

[0617] Твердое вещество каштанового цвета (79,2 мг, 0,191 ммоль, 66,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,19 (с, 6 H), 2,43 (т, J=6,72 Гц, 2H), 3,35-3,43 (м, 2H), 3,91 (с, 3H), 6,61 (т, J=5,49 Гц, 1H), 7,02 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,04 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,78 Гц, 1H), 8,08-8,12 (м, 2H), 8,14 (с, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,56 (с, 1H), 9,11 (с, 1H), 10,80 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H25N7O m/z 416,2 (M+1).

63

[0618] 2-(2-(Диметиламино)этокси)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 63.

[0619] Твердое вещество каштанового цвета (84,1 мг, 0,202 ммоль, 70,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,23 (с, 6 H), 2,65 (т, J=5,76 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 4,41 (т, J=5,90 Гц, 2H), 7,39 (д, J=0,82 Гц, 1H), 7,53 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,51, 1,65 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,33 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,08 (с, 1H); ESIMS найдено для C23H24N6O2 m/z 417,2 (M+1).

64

[0620] 2-(4-Изобутилпиперазин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 64.

[0621] Твердое вещество грязно-белого цвета (61,3 мг, 0,131 ммоль, 45,2% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 0,90 (д, J=6,59 Гц, 6 H), 1,83 (дквин, J=13,48, 6,85, 6,85, 6,85, 6,85 Гц, 1H), 2,09 (д, J=7,41 Гц, 2H), 2,45 (ушир.т, J=4,94 Гц, 4H), 3,57-3,64 (м, 4H), 3,91 (с, 3H), 7,12-7,18 (м, 1H), 7,45 (с, 1H), 7,81 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,14 (с, 1H), 8,25 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,59 (с, 1H), 9,12 (с, 1H), 11,04 (с, 1H); ESIMS найдено для C27H31N7O m/z 470,2 (M+1).

65

[0622] 2-(Азетидин-3-илокси)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 65.

[0623] Твердое вещество грязно-белого цвета (64,9 мг, 0,162 ммоль, 23,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,51-3,58 (м, 2H), 3,77 (ушир.т, J=7,68 Гц, 2H), 3,91 (с, 3H), 5,39 (квин, J=6,24 Гц, 1H), 7,40 (с, 1H), 7,54 (дд, J=5,21, 1,37 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,51, 1,37 Гц, 1H), 8,07 (д, J=8,51 Гц, 1H), 8,11 (с, 1H), 8,15 (с, 1H), 8,30 (д, J=5,21 Гц, 1H), 8,38 (с, 1H), 8,58 (с, 1H), 9,13 (с, 1H), 11,09 (ушир.с, 1H); ESIMS найдено для C22H20N6O2 m/z 401,2 (M+1).

66

[0624] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-((1-метилазетидин-3-ил)окси)изоникотинамид 66.

[0625] Твердое вещество грязно-белого цвета (144,0 мг, 0,347 ммоль, 48,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,30 (3H, с), 2,99-3,05 (2H, м), 3,69-3,77 (2H, м), 3,91 (3H, с), 5,16 (1H, квин, J=5,76 Гц), 7,40 (1H, д, J=1,37 Гц), 7,55 (1H, дд, J=5,21, 1,37 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,78 Гц), 8,11 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,30 (1H, д, J=5,49 Гц), 8,38 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,09 (1H, с); ESIMS найдено для C23H22N6O2 m/z 415,0 (M+1).

67

[0626] 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 67.

[0627] Твердое вещество каштанового цвета (98,3 мг, 0,223 ммоль, 77,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,05 (3H, т, J=7,27 Гц), 2,38 (2H, кв, J=7,14 Гц), 2,46-2,49 (4H, м), 3,57-3,64 (4H, м), 3,91 (3H, с), 7,16 (1H, дд, J=4,94, 1,10 Гц), 7,46 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,26 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,04 (1H, с) ESIMS найдено для C25H27N7O m/z 442,2 (M+1).

71

[0628] 4-((Диметиламино)метил)-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)бензамид 71.

[0629] Твердое вещество грязно-белого цвета (15,2 мг, 0,039 ммоль, 14,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,19 (6H, с), 3,49 (2H, с), 3,91 (3H, с), 7,44 (2H, д, J=8,23 Гц), 7,79 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,05 (3H, д, J=8,23 Гц), 8,10 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,36 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,11 (1H, с), 10,70 (1H, с); ESIMS найдено для C23H23N5O m/z 386,0 (M+1).

72

[0630] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-(1-метилпиперидин-4-ил)бензамид 72.

[0631] Твердое вещество грязно-белого цвета (78,0 мг, 0,174 ммоль, 75,6% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,72-1,84 (4H, м), 2,00 (2H, тд, J=10,91, 3,16 Гц), 2,22 (3H, с), 2,52-2,60 (1H, м), 2,90 (2H, ушир.д, J=11,25 Гц), 3,91 (3H, с), 7,40-7,51 (2H, м), 7,79 (1H, дд, J=8,51, 1,37 Гц), 7,89 (1H, ушир.д, J=7,41 Гц), 8,01 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,10 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,59 (1H, с), 9,11 (1H, с), 10,80 (1H, с); ESIMS найдено для C26H27N5O m/z 426,05 (M+1).

74

[0632] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-3-((4-метилпиперазин-1-ил)метил)бензамид 74.

[0633] Твердое вещество грязно-белого цвета (65,0 мг, 0,196 ммоль, 33,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,16 (3H, с), 2,27-2,38 (4H, м), 2,38-2,45 (4H, м), 3,54 (2H, с), 3,92 (3H, с), 7,44-7,50 (1H, м), 7,50-7,55 (1H, м), 7,79 (1H, дд, J=8,64, 1,51 Гц), 7,96 (1H, ушир.д, J=7,68 Гц), 7,98 (1H, с), 8,06 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,10 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,11 (1H, с), 10,74 (1H, с); ESIMS найдено для C26H28N6O m/z 441,0 (M+1).

76

[0634] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 76.

[0635] Твердое вещество коричневого цвета (80 мг, 0,243 ммоль, 41,9% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,91 (3H, с), 7,84 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,12 (1H, с), 8,16-8,21 (3H, м), 8,39 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,92 (2H, д, J=6,31 Гц), 9,16 (1H, с), 11,38 (1H, с); ESIMS найдено для C19H15N5O m/z 330,1 (M+1).

78

[0636] 2-Гидрокси-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 78.

[0637] Твердое вещество грязно-белого цвета (89,0 мг, 0,258 ммоль, 21,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 3,91 (3H, с), 6,62 (1H, дд, J=6,72, 1,51 Гц), 6,92 (1H, д, J=1,10 Гц), 7,50 (1H, д, J=6,59 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,51, 1,37 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,10 (1H, с), 8,14 (1H, с), 8,37 (1H, с), 8,53 (1H, с), 9,11 (1H, с), 10,97 (1H, с), 11,81 (1H, ушир.с); ESIMS найдено для C19H15N5O2 m/z 345,9 (M+1).

80

[0638] 2-Изопропокси-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)изоникотинамид 80.

[0639] Твердое вещество грязно-белого цвета (49,2 мг, 0,127 ммоль, 38,0% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,33 (6H, д, J=6,31 Гц), 3,91 (3H, с), 5,30 (1H, сеп, J=6,17 Гц), 7,30 (1H, с), 7,50 (1H, дд, J=5,35, 1,51 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,06 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,15 (1H, с), 8,32 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,58 (1H, с), 9,12 (1H, с), 11,05 (1H, с); ESIMS найдено для C22H21N5O2 m/z 388,2 (M+1).

84

[0640] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(1-метилпиперидин-4-ил)изоникотинамид 84.

[0641] Твердое вещество грязно-белого цвета (100,0 мг, 0,235 ммоль, 49,8% выход). 1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 1,77-1,92 (4H, м), 2,00 (2H, тд, J=11,60, 2,61 Гц), 2,21 (3H, с), 2,72 (1H, тт, J=11,49, 4,15 Гц), 2,85-2,93 (2H, м), 3,91 (3H, с), 7,76 (1H, дд, J=5,21, 1,65 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 7,91 (1H, с), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,12 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,15 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,39 (1H, с), 8,60 (1H, с), 8,66-8,71 (1H, м), 9,13 (1H, с), 11,17 (1H, с); ESIMS найдено для C25H26N6O m/z 427,0 (M+1).

85

[0642] 1'-Метил-N-(6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-1',2',3',6'-тетрагидро-[2,4'-бипиридин]-4-карбоксамид 85.

[0643] Твердое вещество грязно-белого цвета (89,0 мг, 0,210 ммоль, 17,1% выход). 1H ЯМР (499 МГц, ДМСО-d6) δ м.д. 2,31 (3H, с), 2,57-2,63 (2H, м), 2,63-2,70 (2H, м), 3,11 (2H, ушир.д, J=3,02 Гц), 3,91 (3H, с), 6,89 (1H, т, J=3,43 Гц), 7,78 (1H, дд, J=4,94, 1,37 Гц), 7,82 (1H, дд, J=8,51, 1,65 Гц), 8,08 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, с), 8,16 (2H, д, J=6,04 Гц), 8,38 (1H, с), 8,61 (1H, с), 8,71 (1H, д, J=4,94 Гц), 9,14 (1H, с), 11,23 (1H, с); ESIMS найдено для C25H24N6O m/z 425,0 (M+1).

86

[0644] N-(6-(1-Метил-1H-пиразол-4-ил)изохинолин-3-ил)-2-(4-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)никотиноил)пиперазин-1-ил)изоникотинамид 86.

[0645] Твердое вещество грязно-белого цвета (30,0 мг, 0,049 ммоль, 89,4% выход). 1H ЯМР (499 МГц, растворитель) δ м.д. 2,21 (3H, с), 2,36-2,41 (4H, м), 3,42 (2H, ушир.с), 3,49-3,56 (4H, м), 3,64 (2H, ушир.с), 3,75 (4H, ушир.с), 3,91 (3H, с), 6,64 (1H, дд, J=5,08, 0,96 Гц), 6,82 (1H, с), 7,20 (1H, дд, J=5,21, 1,10 Гц), 7,49 (1H, с), 7,81 (1H, дд, J=8,64, 1,51 Гц), 8,07 (1H, д, J=8,51 Гц), 8,11 (1H, д, J=0,82 Гц), 8,14 (1H, с), 8,18 (1H, д, J=4,94 Гц), 8,29 (1H, д, J=5,21 Гц), 8,38 (1H, с), 8,60 (1H, с), 9,13 (1H, с), 11,06 (1H, с); ESIMS найде