Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных хроническим гепатитом в
Владельцы патента RU 2776039:
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кировский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО Кировский ГМУ Минздрава России) (RU)
Изобретение относится к медицине, а именно к гепатологии и инфекционным болезням, и может быть использовано при необходимости определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом В (ХГВ). Для этого осуществляют оценку результатов транзиентной эластометрии печени, индексов APRI и Charlson больного, поделенных на количество лет, прошедших со дня последнего измерения этих показателей, и сравнение их с рассчитанными значениями средней скорости образования фиброза печени. Рассчитанные значения средней скорости образования фиброза печени в год составляют: по данным эластометрии - 1,3 kPa, индекса APRI - 0,5 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,3 балла. Если у больного с ХГВ отмечается превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза печени считается высокой и проводят противовирусную терапию. Если все показатели у больного с ХГВ равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет. Если все показатели у больного с ХГВ ниже указанных, то скорость фиброза считают низкой и проведение противовирусной терапии откладывают. Способ обеспечивает адекватный подбор лечебной тактики при проведении противовирусной терапии и предотвращение неблагоприятных исходов у больных с ХГВ за счет разработанных критериев для определения скорости образования фиброза печени в год у больных с ХГВ с учетом сопутствующей патологии. 6 табл., 4 пр.
Данное изобретение относится к области клинической медицины, решает проблему определения средней скорости образования фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) и может быть использовано в области инфекционных болезней и гепатологии. Несмотря на успехи вакцинации, ХГВ остается серьезной проблемой инфекционной гепатологии в России и мире [Глобальная стратегия сектора здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016-2021 гг. Доступно по адресу: www.who.int/hepatitis/strategy2016-2021/ghss-hep/ru/]. Это связано с его широким распространением и риском развития неблагоприятных исходов (цирроз печени, гепатокарцинома), высокой стоимостью первичной диагностики, терапии и мониторинга в процессе лечения. В связи со значительными экономическими затратами на обследование, лечение больных ХГВ и ограниченностью финансовых средств, разрабатываются критерии скорости фиброзирования и показания к первоочередному доступу пациентов к проведению противовирусной терапии [Ивашкин В.Т., Ющук Н.Д., редакторы. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2015.; EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis С 2018. J Hepatol. 2018; 69(2):461-511.]. Согласно последним рекомендациям ВОЗ расчетный индекс APRI для определения уровня фиброза печени [APRI=(АСТ/(верхний предел ACT))*100/ тромбоциты (109/л); A Simple Noninvasive Index Can Predict Both Significant Fibrosis and Cirrhosis in Patients With Chronic Hepatitis C. Chun-Tao Wai, Joel K. Greenson, Robert J. Fontana, HEPATOLOGY, Vol. 38, No. 2, 2003: 518-526.] сопоставим по чувствительности и специфичности пункционной биопсии печени и может быть использован в клинической практике [ВОЗ. Гепатит С.Информационный бюллетень ВОЗ. №164. Женева: ВОЗ; 2018. Доступно по: www.who.int/entity/mediacentre/factsheets/fs164/r].
По данным собственных исследований и результатам других авторов, скорость образования фиброза печени при ХГВ зависит не только от особенностей вируса (генотип, вирусная нагрузка, наличие микст- инфекции с другими вирусами), но и от факторов пациента - иммуногенетических характеристик, а также наличия сопутствующих заболеваний. Нередко тяжелая сопутствующая патология значительно сокращает продолжительность жизни больных с ХГВ, в том числе за счет высокой скорости развития фиброза печени и декомпенсации заболевания, а также значительного риска формирования первичной гепатокарциномы [Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени: лечение хронического гепатита В, Journal of Hepatology, 2012, V. 57: 167-185. Доступно по: https://easl.eu/wp-content /uploads/2018/10/2012-HBV_RU.pdf]. В то же время и ХГВ оказывает неблагоприятное влияние на течение сопутствующих заболеваний (сахарный диабет, метаболический синдром, хронические заболевания почек), что чаще приводит к развитию осложнений, чем в популяции. Также установлено, что у больных с ХГВ выше частота внепеченочных форм рака пищеварительной и других систем. Таким образом, учет существующих и первичная диагностика значимых сопутствующих заболеваний являются важными прогностическими факторами скорости образования фиброза печени. [Yan, L.В., Liao, J., Han, N., Zhou, L.Y., Wang, X.E., Wang, Y.J., & Tang, H. Association between hepatitis В virus infection and metabolic syndrome in southwest China: a cross-sectional study. Scientific reports, 2020, 10(1), 6738. https://doi.org/10.1038/s41598-020-62609-4; Si, J., Yu, C, Guo, Y. et al. Chronic hepatitis В virus infection and risk of chronic kidney disease: a population-based prospective cohort study of 0,5 million Chinese adults. BMC Med. 2018, 16:93. https://doi.org/l0.1186/s12916-018-1084-9; Song C, Lv J, Liu Y, et al. Associations between hepatitis В virus infection and risk of all cancer types. JAMA Netw Open. 2019;2(6): 195718. doi:10.1001/jamanetworkopen.2019.5718].
Методы определения степени фиброза печени и скорости его образования делятся на инвазивные (биопсия печени), лабораторные (малоинвазивные) и инструментальные (неинвазивные - эластометрия, эластография печени). В последнее время чрескожная биопсия печени намного реже применяется для диагностики фиброза при ХГВ, напротив мало- и неинвазивные методики приобретают все большее значение. Использование прямых (гиалуроновая кислота, проколлагеновые пептиды, коллаген IV и VI, матриксные металлопротеиназы, и т.д.), и непрямых маркеров фиброза (тест ФиброМетр, ФиброТест, APRI, Fib4 [Siileyman Sayar. Diagnostic performance of non-invasive fibrosis indexes in hepatitis В related fibrosis. Viral Hepatitis Journal 2020 26(2):78-84 DOI:10.4274/vhd.galenos.2020.2019.0038; Ивашкин B.T., Ющук Н.Д., редакторы. Рекомендации по диагностике и лечению взрослых больных гепатитами В и С. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2015.;] и др.), позволяет определять уровень фиброза в настоящий момент. Однако, патентованные дорогостоящие лабораторные исследования редко применяются в рутинной клинической практике. Напротив, все чаще используется для определения фиброза у больных с ХГВ эластометрия печени, которая сопоставима по чувствительности и специфичности с чрескожной биопсией печени. [Диденко В.И. Современные методы определения фиброза печени. Гастроэнтерология. 2013. №2 (48). 28-35.; Клинические рекомендации Европейской ассоциации по изучению болезней печени: лечение хронического гепатита В, Journal of Hepatology, 2012, V. 57: 167-185.] Несмотря на существование различных методик определения фиброза печени в реальном времени, нет разработанных критериев скорости его образования у больных с ХГВ, что позволило бы прогнозировать сроки наступления неблагоприятного исхода у конкретного больного с учетом не только его клинико-инструментальных показателей, но и сопутствующей патологии.
В настоящее время разработан способ определения стадии фиброза печени на основе комплексной оценки и сопоставлении данных, полученных при исследовании электрических и вязкоупругих параметров эритроцитов методом диэлектрофореза с помощью электрооптической системы детекции клеток и метода непрямой эластометрии. [Кручинина М.В., Курилович С.А., Громов А.А. и др. Способ комплексной оценки стадии фиброза печени: сопоставление оптического метода исследования эритроцитов и непрямой эластометрии печени. Архивъ внутренней медицины. 2017;7(2):121-130. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2017-7-2-121-130]. Авторами отмечается, что одновременное применение обоих методов с использованием расчетных дискриминирующих значений позволяет повысить диагностическую точность в определении стадий фиброза печени. Однако данная методика не позволяет оценить скорость образования фиброза печени и оценить влияние сопутствующих заболеваний на этот процесс.
Также известен способ определения скорости развития фиброза печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон, при котором проводят морфометрическую оценку степени склерозирования печеночной ткани с использованием иммуногистохимического исследования на парафиновых срезах и определением числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток и число Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов [Цекатунов Д.А., Евсеев А.Н. «Способ определения скорости развития фиброза в печени при вирусных гепатитах В и С у лиц, употребляющих эфедрон» /Патент на изобретение RU2252416 С1, 20.05. 2005. Заявка №2004102021/15, от 22.01.2004.]. Рассчитывают коэффициент К как соотношение числа Ki-67 позитивных ядер синусоидальных клеток к числу Ki-67 позитивных ядер гепатоцитов. При К больше 0,5 прогнозируют развитие фиброза в срок до 24 месяцев, при К меньше 0,5 прогнозируют формирование фиброза в сроки более 24 месяцев. Данный способ ограничен в применении у лиц без эфедроновой наркомании и при отсутствии прижизненно проведенной биопсии печени, также при проведении данного метода не учитывается сопутствующая соматическая патология. Помимо этого, способ является прогностическим, при котором оценивается вероятность той или иной скорости образования фиброза печени, а не действительная, присущая данному пациенту.
Известен способ лабораторной диагностики оценки состояния печени у больных ХГВ [Попов А.Ф, Михайлов А.О., Симакова А. И. «Способ диагностики стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В» /Патент на изобретение RU2697054 С1, 2019. 08.09., Заявка №2019103931, 2019.02.12.], при котором проводят клинический и биохимический анализ крови, а в лимфоцитах периферической крови методом ДНК-комет фиксируют процент повреждений ДНК. Затем при помощи предсказательной математической модели, по результатам указанных тестов, рассчитывают коэффициенты логистической регрессии с регуляризацией по запатентованным формулам, что позволяет определять стадии фиброза печени у данной категории пациентов. Преимуществами метода являются малая инвазивность и отсутствие противопоказаний. Однако указанный способ оценивает настоящий уровень фиброза печени у пациентов с ХГВ, а не скорость прогрессирования заболевания. Кроме того, не во всех лабораториях проводится определение повреждения ДНК лимфоцитов, а также способ не учитывает влияние на скорость образования фиброза сопутствующей патологии больного.
Разработан также способ малоинвазивного определения стадии фиброза печени у больных с хроническими вирусными гепатитами на основе инструментальных (проведение комплексного УЗИ органов брюшной полости) и клинико-демографических показателей (возраст на момент исследования, абсолютное содержание тромбоцитов, относительное содержание альбумина, тимололовой пробы) при помощи вычисления по оригинальной формуле [Васильев С.Ю., Попова Л.Л., Недугов Г.В и др., «Способ неинвазивного определения стадии фиброза печени у пациентов с хроническим вирусным гепатитом» /Патент на изобретение RU2639432 С1, 2017.12.21., Заявка №2016145498, 2016.11.21.]. Способ позволяет малотравматично и точно определить стадию фиброза печени по комплексу наиболее важных клинико-лабораторных данных с учетом возраста пациента. Несмотря на это, предложенный метод является трудоемким, требует создания специальной компьютерной программы для расчета значений функций классификации стадии фиброза печени, поэтому является достаточно сложным для применения в рутинной практике. Также при его использовании не учитывается этиология хронического вирусного гепатита и влияние сопутствующей патологии на образование фиброза печени. Помимо этого, метод оценивает статическую характеристику процесса образования фиброза (стадию фиброза печени), а не динамическую (скорость образования фиброза печени), характерную для данного больного.
Реализация указанных способов, предложенных ранее, использующих различные клинико-биохимические и иммуногистохимические показатели, неинвазивные инструментальные методы, остается достаточно трудоемкой и дорогостоящей в связи с необходимостью овладения сложными методиками, наличием лабораторной базы и/или лицензионных компьютерных программ, которые позволяют производить расчет уровня фиброза мало- и неинвазивными способами, но не формулируют критерии скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ.
Отсутствие до настоящего времени четких показателей скорости образования фиброза печени у пациентов ХГВ с учетом сопутствующей патологии, объясняет целесообразность их разработки и оптимального использования в практике инфектологии и гепатологии, благодаря неинвазивным и доступным методикам определения фиброза печени и прогностического индекса коморбидности Charlson, которые внедрены в медицинскую деятельность в России.
Представленный ранее способ определения средней скорости образования фиброза у больных с ХГС на основе транзиентной эластометрии печени, расчетных индексов APRI и Charlson [Карамзина С.В. «Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом С»/Патент на изобретение RU2739687 С1, 2020.12.28., Заявка №2020114016, 2020.04.03.] не применим к когорте пациентов с ХГВ из-за значимых различий в течении инфекционного процесса.
Технический результат предлагаемого изобретения представляет способ определения средней скорости образования фиброза печени на основе результата транзиентной эластометрии печени, расчетных индексов APRI и Charlson с целью составления индивидуального прогноза течения ХГВ, что также может служить дополнительными показаниями к первоочередному и более раннему доступу пациентов к проведению противовирусной терапии для предотвращения неблагоприятных исходов.
Технический результат достигается при сравнении средней скорости образования фиброза печени в год у конкретного больного ХГВ на основе значения эластометрии печени, индексов APRI и Charlson с вычисленной средней скоростью образования фиброза печени в год на основе указанных показателей у больных с ХГВ при динамическом наблюдении.
Способ реализуется следующим образом.
У больного с ХГВ оценивают результаты транзиентной эластометрии печени, вычисляют индексы APRI (по формуле) и Charlson (по таблице), затем вычитают значения этих же показателей из данных, полученных в более раннее время и делят на число лет, прошедших с момента их последнего определения. Полученные средние значения трех показателей у данного больного сравнивают с рассчитанными критериями средней скорости образования фиброза печени у больных с ХГВ в год, которые составляют по данным эластометрии - 1,3 kPa, индекса APRI - 0,5 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,3 балла.
Если у больного с ХГВ отмечается превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза печени считается высокой и проводят противовирусную терапию;
если все показатели у больного с ХГВ равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет,
если все показатели у больного с ХГВ ниже указанных, то скорость фиброза считают низкой и проведение противовирусной терапии откладывают.
Для определения указанных выше критериев было обследовано 130 взрослых пациентов с ХГВ и 35 больных с HBV-циррозом печени класса А-В по Child-Pugh у которых был рассчитан средний возраст при разном уровне фиброза печени. Всем больным, разделенным на группы по уровню фиброза от F0 до F4, была проведена транзиентная эластометрия печени, рассчитаны индексы фиброза APRI и коморбидности Charlson в баллах [Charlson ME, Pompei Р, Ales KL, McKenzie CR. A new method of classifying prognostic comorbidity in longitudinal studies: development and validation. J Chron Dis 1987; 40(5): 373-383.].
В результате исследования было установлено, что сопутствующие заболевания негативно влияли на течение ХГВ. Так, лица с ХГВ без сопутствующих заболеваний, демонстрировали достоверно меньший уровень фиброза по данным эластометрии (5,3±0,4 и 6,7±0,4; р<0,01) и, значительно меньший, индекса APRI (0,47±0,04 и 0,6±0,01), по сравнению с больными ХГВ, имеющими сопутствующую патологию. А индексы Charlson были достоверно более высокими у больных с ХГВ при наличии фиброза уровня F2-F4 по сравнению с F0-1 (табл. 1). Достоверность различий оценивали при помощи критерия Стьюдента для не связанных совокупностей.
При изучении темпов образования фиброза печени при ХГВ, периоды развития каждой последующей стадии от F0 до F4 длились от 2,1 до 5,8 лет, и в среднем длительность прогрессирования процесса до формирования цирроза печени составила 14,5 лет. Для расчета скорости образования фиброза печени в год у больных с ХГВ по каждому из 3 показателей расчет производили следующим образом: например, из показателя эластометрии у больных с HBV-циррозом вычитали значение эластометрии у больных с F0 и полученную разницу делили на 14,5. Также рассчитывали и 2 других критерия.
Таким образом, за год средний прирост фиброза при оценке эластометрии происходил по 1,3 kPa, в баллах критерия APRI+0,5. Нарастание индекса коморбидности Charlson за весь период от F0 до F4 составило +4,4 балла, в год по 0,3 балла со снижением общей выживаемости до 20% на стадии цирроза печени (табл. 2).
Полученные показатели прогрессирования фиброза печени в год у больных ХГВ можно считать критериями средней скорости образования фиброза с учетом влияния сопутствующих заболеваний. Отклонения от этих показателей будут указывать на низкие или высокие темпы образования фиброза печени у пациентов с ХГВ.
Клинические примеры:
Клинический пример №1
Больной X., 53 лет, мастер участка, обратился к инфекционисту 17.04.2015 г. с жалобами на тянущие боли в области печени, слабость, снижение аппетита, легкую желтуху кожи и склер, отмечает появление пастозности голеней и одышку при тяжелой физической нагрузке. Из анамнеза жизни известно, что пациент в течение 15 лет страдает ХГВ, ГБ I ст (от 2010 г. ). Аллергологический анамнез не отягощен, не курит, алкоголем не злоупотребляет. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было. ХГВ диагностирован 15 лет назад (выявлен HbsAg), регулярно посещает стоматолога, переливания крови и плазмы отрицает. После установления диагноза ХГВ периодически наблюдался у инфекциониста, противовирусная терапия не назначалась. При обследовании в 2013 г. DNAHBV - 1000 Me/мл, эластометрия печени - 6,8 kPa, АЛТ - 250, ACT - 70 Ед, тромбоциты - 270-109/л.
Обратился для обследования в связи с появлением вышеперечисленных жалоб. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, ориентирован в месте и времени. Гиперстеник, индекс массы тела - 26, кожа и склеры субиктеричные, единичные телеангиоэктазии на груди и животе. Язык у корня обложен белым налетом. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 78 уд/мин, артериальное давление (АД) - 140 и 80 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий безболезненный, размеры печени по Курлову -10 (+1) - 8-7 см, край печени уплотнен, болезненный, селезенка пальпируется нижним полюсом. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Определяются незначительные отеки стоп. Стул и диурез в пределах нормы. Проведено обследование: общий анализ крови от 18.04.15 г. Hb - 145 г/л, эритроциты - 5,0 × 1012/л, цветной показатель (ЦП) - 1,0, тромбоциты - 230 × 109/л, лейкоциты - 3,4 × 109/л, палочкоядерные - 5%, сегментоядерные - 35%, лимфоциты -46%, моноциты - 9%, эозинофилы - 5%, СОЭ - 3 мм/ч. В общем анализе мочи от 18.04.15 г. удельный вес 1020, белка нет, лейкоциты - 1-2 в поле зрения, эпителий плоский 0-1 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 24 мкмоль/л, прямой -5 мкмоль/л, АЛТ - 300,5 Ед (N - 40 Ед), ACT - 141,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 65,2 г/л, альбумины - 50%, протромбин - 77%, ЩФ - 251,3 U/L (N - 64-258), ГГТП - 63,2 U/L (N до 61,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - ритм синусный, ЧСС - 76 в мин., электрическая ось сердца смещена влево, признаков нарушения реполяризации нет. Маркеры вирусных гепатитов: DNAHBV - 10000 Me/мл, HBSAg, anti-HBcor summ., anti-HBe - обнаружены. УЗИ органов брюшной полости: Заключение: диффузные изменения печени. Спленомегалия.
В связи с длительным течением ХГВ, появлением клинической симптоматики, синдромов цитолиза и гипопротеинемии, после курса патогенетической терапии и снижении АЛТ до 2 N, была проведена транзиентная эластометрия печени: Заключение: Средний результат измерений - 8,6 kPa, умеренный фиброз печени, порто-портальные септы, что соответствует степени фиброза F2-3 по шкале METAVIR, и свидетельствует о прогрессировании фиброза печени у больного по сравнению с 2013 г.
Клинический диагноз: Хронический гепатит В, Hbe - негативный, фаза реактивации, активность умеренная, F2-3 по шкале METAVIR.
Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь, II спепень, II стадия (высокий риск), ХСН IIA.
В результате обследования у пациента выявлены показания для назначения противовирусной терапии: вирусная нагрузка - 10000 Me/мл, наличие умеренной активности и фиброза F2-3. Также для оценки скорости прогрессирования фиброза были рассчитаны 3 дополнительных критерия.
Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования у больного X. представлено в таблице 3.
Расчет индекса Charlson:
2013 г. Charlson (баллы) возраст 51 лет 1 балл + гипертоническая болезнь + 1 балл + легкое поражение печени + 1б = 3 балла.
2015 г. Charlson (баллы) возраст 53 года 1б + гипертоническая болезнь + 1б + застойная сердечная недостаточность - 1б + умеренное поражение печени + 3б = 6 баллов.
Таким образом, у данного больного произошло значительное нарастание индекса Charlson в динамике, при минимальном увеличении 2-х других показателей (значений APRI и эластометрии печени), которые не превышали средние критерии фиброзирования, в связи с чем скорость прогрессирования может считаться высокой и пациенту требуется незамедлительное проведение противовирусной терапии, с целью предотвращения развития цирроза.
Клинический пример №2
Больная В., 36 лет, дизайнер, обратилась в диагностический центр 14.05.18 г. с для очередного обследования по поводу ХГВ. Жалоб нет. Из анамнеза болезни известно, что длительное время (12 лет) наблюдается у инфекциониста с диагнозом ХГВ. Аллергологический анамнез не отягощен, не курит и не злоупотребляет алкоголем, сопутствующих заболеваний нет. Эпидемиологический анамнез: желтухи в анамнезе не было, от гепатита В не привита, мать пациентки больна ХГВ. Операции, травмы, переливания крови и плазмы отрицает. Замужем, беременностей не было. После обнаружения HBsAg в 2006 г. состоит на учете у инфекциониста, регулярно наблюдается, периодически получает курсы гепатопротекторов. В 2012 г. прошла углубленное обследование: выявлена DNAhbv-7200 Me/мл. Проведена эластометрия печени: - 3,2 kPa, что соответствует степени фиброза F0 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени. АЛТ - 25,1 Ед; ACT - 23,4 Ед, уровень общего и прямого билирубина в пределах нормы, тромбоциты - 270-109/л. Обратилась с целью определения показаний к проведению противовирусной терапии.
При объективном обследовании больная была в удовлетворительном состоянии, нормостенического телосложения, индекс массы тела - 22,5. Размеры печени по Курлову - 9-8-7 см, край печени плотный, безболезненный, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: Хронический гепатит В, Hbe ?, активность?, фаза ?, фиброз F1? по шкале METAVIR.
Проведено обследование: общий анализ крови от 16.05.18 г. Hb - 115 г/л, эритроциты - 3,8 × 1012/л, цветной показатель (ЦП) - 0,9, тромбоциты - 230 × 109/л, лейкоциты - 4,5 × 109/л, палочкоядерные - 2%, сегментоядерные - 56%, лимфоциты - 34%, моноциты - 6%, эозинофилы - 2%, СОЭ - 3 мм/ч. В общем анализе мочи: удельный вес 1028, белка нет, лейкоциты - 0-1 в поле зрения, эпителий плоский 1-2 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 8,0 мкмоль/л, прямой - 0 мкмоль/л, АЛТ - 24,2 Ед (N - 40 Ед), ACT - 22,3 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 68 г/л, альбумины -52%, протромбин - 98%, ЩФ - 170,5 U/L (N - 64-258), ГГТП - 41,2 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - патологии не выявлено.
Маркеры вирусных гепатитов: DNA hbv - 6700 Me/мл, HBs+, anti-HBe+, anti-HBcor summ+, anti-HBcor IgM+. УЗИ органов брюшной полости: Заключение: умеренные диффузные изменения печени. ФГДС: патологии не выявлено.
Результаты эластометрии от мая 2018 г. соответствуют стадии F0 по шкале METAVIR (4,1 kPa), что свидетельствовало об отсутствии прогрессирования фиброза печени при ХГВ, значимых сопутствующих заболеваний, влияющих на прогноз выявлено не было.
Окончательный диагноз: Хронический гепатит В, Hbe - негативный, активности нет, F0 по шкале METAVIR.
Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больной В., представлено в таблице 4.
Расчет индекса Charlson:
2012 г. Charlson (баллы) возраст 30 лет (0б)=0 баллов. 2018 г. Charlson (баллы) возраст 36 лет (0б)=0 баллов.
В данном примере у больной В. за 6 лет отмечено увеличение 2 показателей (индекса APRI и значения эластометрии печени), которые были значительно меньше средних расчетных критериев и свидетельствовали о минимальном прогрессировании фиброза. Изменение индекса Charlson за данный период не произошло. Учитывая отсутствие значимого прироста показателей по 3 пунктам формулы, прогрессирование фиброза печени расценивается как минимальное и проведение противовирусной терапии не показано. Больная нуждается в динамическом наблюдении, мониторинге вирусной нагрузки.
Клинический пример №3
Больная С., 34 года, военнослужащая, периодически наблюдается у терапевта с диагнозом ХГВ, поводом для визита 10.06.15 г. к инфекционисту явились жалобы на сильную слабость, изжогу и тянущие боли в области печени, связанные с нарушением диеты. Из анамнеза болезни известно, что длительное время наблюдается у терапевта с диагнозом ХГВ, впервые в 2015 г. диагностирована язвенная болезнь желудка и железодефицитная анемия средней тяжести. Аллергологический анамнез не отягощен, не курит, алкоголем не злоупотребляет. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было, от гепатита В не привита, регулярно проходит лечение у стоматолога; употребление наркотиков, переливания крови и плазмы отрицает, операций и травм не было. Замужем, отмечает 2 беременности и 2 срочных родов. Дети привиты от гепатита В, здоровы.
В декабре 2013 г. прошла углубленное обследование: выявлена DNAHBV - 750 Ме/мл. Проведена эластометрия печени: 4,1 kPa, что соответствует степени фиброза F0 по шкале METAVIR. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения печени. АЛТ- 20 Ед; ACT - 24 Ед, уровень общего и прямого билирубина в пределах нормы, тромбоциты - 290-109/л, состоит на учете у инфекциониста, но регулярно не наблюдается. Обратилась в связи с вышеперечисленными жалобами.
При объективном обследовании состояние больной - удовлетворительное, кожа и слизистые бледные, сыпи нет, нормостенического телосложения, индекс массы тела - 23. Размеры печени по Курлову - 9-8-7 см, край печени плотный, чувствительный при пальпации, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в пределах нормы. Предварительный диагноз: Хронический гепатит В, вирусная нагрузка? активность? Фиброз F1? по шкале METAVIR. ЯБЖ, неполная ремиссия, железодефицитная анемия, степень тяжести?
Проведено обследование: общий анализ крови от 10.06.15 г. Hb - 98 г/л, эритроциты - 3,7×1012/л, цветной показатель (ЦП) - 0,9, тромбоциты - 220×109/л, лейкоциты - 4,0×109/л, палочкоядерные - 0%, сегментоядерные - 65%, лимфоциты - 32%, моноциты - 3%, эозинофилы - 0%, СОЭ - 5 мм/ч. В общем анализе мочи - патологии нет. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 10,2 мкмоль/л, прямой - 0 мкмоль/л, АЛТ - 30 Ед (N - 40 Ед), ACT - 34 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 72 г/л, альбумины - 51,3%, протромбин - 98%, ЩФ - 173,5 U/L (N - 64-258), ГГТП - 40 U/L (N до 49,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр., ЭКГ - патологии не выявлено.
Маркеры вирусных гепатитов: DNA hbv - 7400 Ме/мл, HBs+, anti-HBe+, anti-HBcor summ+, anti-HBcor IgM+. УЗИ органов брюшной полости: Заключение: диффузные изменения печени. Результаты эластометрии от апреля 2015 г. соответствуют стадии F2 по шкале METAVIR (7,1 kPa), что свидетельствует о прогрессировании фиброза печени у данной больной.
Окончательный диагноз: Хронический гепатит В, Hbe - негативный, фаза реактивации, активность минимальная, F2 по шкале METAVIR.
Сопутствующий диагноз: ЯБЖ, неполная ремиссия, железодефицитная анемия, легкой степени тяжести.
Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования фиброза у больной С.представлено в таблице 5.
Расчет индекса Charlson:
2013 г. Charlson (баллы) возраст 31 год 0б за возраст = 0 балл
2015 г. Charlson (баллы) возраст 34 года 0б за возраст + ЯБЖ + 1б + легкое поражение печени + 1б = 2 балла
В данном примере у пациентки С.за 2 года произошло значительное увеличение показателя, указывающего на прогрессирование фиброза печени (данные эластометрии) и показателя коморбидности за счет выявления сопутствующей патологии (ЯБЖ) и нарастания фиброза. Таким образом, среднегодовой прирост значений 2-х показателей был намного выше расчетных критериев, поэтому скорость образования фиброза являлась высокой, темпы его прогрессирования и влияние сопутствующих заболеваний выраженным, а сроки проведения противовирусной терапии не могут быть отложены.
Клинический пример №4 Больной М., 44 года, водитель, обратился к инфекционисту в марте 2016 г. с жалобами на слабость, снижение аппетита, выраженные боли в эпигастральной области, изжогу. Из анамнеза жизни известно, что пациент в течение 10 лет страдает ХГВ, ГБ I ст (от 2013 г. ). Аллергологический анамнез не отягощен, курит, алкоголь употребляет умеренно. Эпидемиологический анамнез: контакт с инфекционными больными отрицает, желтухи в анамнезе не было. ХГВ диагностирован 10 лет назад (выявлен HbsAg), регулярно посещает стоматолога, переливания крови и плазмы отрицает. После установления диагноза ХГВ периодически наблюдался у инфекциониста, противовирусная терапия не назначалась. При обследовании в 2013 г. DNAHBV - 2100 Ме/мл, эластометрия печени - 5,0 kPa, АЛТ - 78, ACT - 45 Ед, тромбоциты - 280-109/л.
Обратился для обследования в связи с появлением вышеперечисленных жалоб. Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, ориентирован в месте и времени. Гиперстеник, индекс массы тела - 25,5, кожа и склеры физиологической окраски, единичные телеангиоэктазии на груди и животе. Язык у корня обложен белым налетом. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца приглушены, ритмичные, пульс - 88 уд/мин, артериальное давление - 135 и 80 мм рт.ст. Живот при пальпации мягкий безболезненный, размеры печени по Курлову - 10 (+1)-8-7 см, край печени уплотнен, болезненный, селезенка не пальпируется. Симптом поколачивания отрицательный с обеих сторон. Отеков нет. Стул и диурез в пределах нормы.
Проведено обследование: общий анализ крови от 15.03.16 г. Hb - 140 г/л, эритроциты - 5,2×1012/л, цветной показатель (ЦП) - 1,0, тромбоциты -145×109/л, лейкоциты - 3,4 × 109/л, палочкоядерные - 4%, сегментоядерные - 36%, лимфоциты -46%, моноциты - 9%, эозинофилы - 5%, СОЭ - 3 мм/ч. В общем анализе мочи от 15.03.16 г. удельный вес 1022, белка нет, лейкоциты - 1-2 в поле зрения, эпителий плоский 0-1 в поле зрения. В биохимическом анализе крови: билирубин общий - 20 мкмоль/л, прямой - 4 мкмоль/л, АЛТ - 150,8 Ед (N - 40 Ед), ACT - 105,0 Ед (N - 40 Ед), общий белок - 63,2 г/л, альбумины - 49%, протромбин - 87%, ЩФ - 265,3 U/L (N - 64-258), ГГТП - 53,2 U/L (N до 61,0), креатинин, мочевина и амилаза крови в пределах нормы. Кровь на RW и ВИЧ - отр. ЭКГ - ритм синусный, ЧСС - 86 в мин., электрическая ось сердца смещена влево, признаков нарушения реполяризации нет. Маркеры вирусных гепатитов: DNAHBV - 4800 Ме/мл, HBSAg, anti-HBcor summ., anti-HBe - обнаружены. УЗИ органов брюшной полости: Заключение: диффузные изменения печени. ФГДС: язвенная болезнь желудка.
В связи с длительным течением ХГВ, появлением клинической симптоматики, синдромов цитолиза и гипопротеинемии, после проведения патогенетической терапии и снижении АЛТ до 2 N, была проведена транзиентная эластометрия печени: Заключение: Средний результат измерений - 8,8 kPa, умеренный фиброз печени, порто-портальные септы, что соответствует степени фиброза F2 по шкале METAVIR, и свидетельствует о прогрессировании фиброза печени у больного по сравнению с 2013 г.
Клинический диагноз: Хронический гепатит В, Hbe - негативный, фаза реактивации, активность слабовыраженная, F2 по шкале METAVIR.
Сопутствующий диагноз: Гипертоническая болезнь, I степень, II стадия (высокий риск). Язвенная болезнь желудка, обострение.
В результате обследования у пациента выявлены показания для назначения противовирусной терапии: вирусная нагрузка - 4800 Ме/мл, наличие слабовыраженной активности и фиброза F2. Также для оценки скорости прогрессирования фиброза были рассчитаны 3 дополнительных критерия.
Сравнение показателей для оценки скорости прогрессирования у больного М. представлено в таблице 6.
Расчет индекса Charlson:
2013 г. Charlson (баллы) возраст 41 года: гипертоническая болезнь +1 балл + легкое поражение печени + 1 балл = 2 балла.
2016 г. Charlson (баллы) возраст 44 года: гипертоническая болезнь + 1б + язвенная болезнь 1б + легкое поражение печени + 1б = 3 балла.
Таким образом, у данного больного за 3 года произошло увеличение значений всех показателей, которые не превышали средние критерии фиброзирования, в связи с чем скорость прогрессирования может считаться средней и пациенту требуется проведение противовирусной терапии в течение 1-2 лет.
Полученные результаты подтверждают работоспособность способа.
Таким образом, разработанный способ позволил определить среднюю скорость образования фиброза печени в год у больных ХГВ с учетом влияния на прогноз сопутствующих заболеваний.
Возможность определения средней скорости образования фиброза печени на основе результатов транзиентной эластометрии печени, индекса APRI, с оценкой влияния сопутствующих заболеваний путем расчета индекса коморбидности Charlson для определения индивидуального прогноза течения ХГВ является достоинством и преимуществом предлагаемого технического решения по сравнению с прототипом.
Способ определения средней скорости образования фиброза печени у больных с хроническим гепатитом В (ХГВ) путем оценки результатов транзиентной эластометрии печени, индексов APRI и Charlson больного, поделенных на количество лет, прошедших со дня последнего измерения этих показателей, и сравнения их с рассчитанными значениями средней скорости образования фиброза печени, отличающийся тем, что при ХГВ рассчитанные значения средней скорости образования фиброза печени в год составляют: по данным эластометрии - 1,3 kPa, индекса APRI - 0,5 балла, с учетом влияния сопутствующих заболеваний согласно индексу Charlson - 0,3 балла,
если у больного с ХГВ отмечается превышение по одному или нескольким из трех показателей - скорость образования фиброза печени считается высокой и проводят противовирусную терапию,
если все показатели у больного с ХГВ равны средней скорости образования фиброза печени в год, то в этом случае скорость образования фиброза печени считают средней и противовирусную терапию проводят в течение 1-2 лет,
если все показатели у больного с ХГВ ниже указанных, то скорость фиброза считают низкой и проведение противовирусной терапии откладывают.
