N-арил-3[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2-карбоксамиды в качестве антидотов 2,4-д на подсолнечнике

Авторы патента:

Стрелков Владимир Денисович (RU)

Левашов Андрей Сергеевич (RU)

Бурый Дмитрий Сергеевич (RU)

Доценко Виктор Викторович (RU)

Беспалов Александр Валерьевич (RU)

Лукина Дарья Юрьевна (RU)

C07D495/04 - орто-конденсированные системы

A01P15/00 - Сельское хозяйство; лесное хозяйство; животноводство; охота и отлов животных; рыболовство и рыбоводство

A01N43/90 - содержащие два или более релевантных гетероциклических кольца, конденсированных между собой или с общей карбоциклической системой

A01N25/32 - ингредиенты для ослабления вредного действия активных веществ на организмы иные, чем вредители, например составы, понижающие токсичность, саморазрушающиеся составы

Владельцы патента RU 2776586:

Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Кубанский государственный университет" (ФГБОУ ВО "КубГУ") (RU)

Изобретение относится к N-арил-3-[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2-карбоксамидам формулы 1-2, где 1) X = 2-метилфенил; 2) X = 4-бромфенил. Технический результат – получены новые соединения, которые могут найти применение в сельском хозяйстве для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (антидоты). 2 табл., 2 пр.

Изобретение относится к новым синтетическим, химическим биологически активным веществам из ряда гетероциклических соединений, применяемым для защиты растений подсолнечника от фитотоксического действия гербицида 2,4-дихлорорфеноксиуксусной кислоты (антидоту).

Как известно, подсолнечник является чрезвычайно чувствительной культурой к гербицидам группы 2,4-Д, и, в случаях непреднамеренного попадания гербицида на его посевы, потери могут составлять, в зависимости от дозы, до 100% [Чкаников Д.И., Соколов ΜС. Гербицидное действие 2,4-Д и других галоидфеноксикислот, М.: Наука, 1973, - 95 с].

Несмотря на интенсивные исследования по изысканию новых антидотов для защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остается актуальной и нерешенной [Стрелков В.Д., Дядючен-ко Л.В., Дмитриев И.Г. Синтез новых гербицидных антидотов для подсолнечника. Краснодар: Просвещение-Юг, 2014. С. 79]. До сих пор защита вегетирующих растений подсолнечника от повреждающего действия 2,4-Д остается актуальной и нерешенной

Наиболее близким аналогом по структуре и свойствам заявляемым соединениям является N-(4-фторфенил)-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]пиридил-2-карбоксамид формулы 3 [пат. №2277333 РФ, МПК Α01Ν 25/32 (2006.01) А01Р 15/00 (2006.01)]

Соединение 3 (прототип) в полевых условиях в дозе 200 г/га на вегетирующих растениях подсолнечника проявляет антидотный эффект по отношению к 2,4-Д около 23% и может применяться в качестве средства защиты подсолнечника. Однако, его активность антидота является недостаточно высокой, при этом доза 200 г/га достаточно высокая и может вызвать негативные экологические проблемы.

Техническим результатом заявляемого изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, полученных синтетическим путем, для применения их в сельском хозяйстве в качестве антидотов.

Это достигается применением N-арил-3-амино-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2-карбоксамидов формулы 1-2:

где 1 X=2-метилфенил;

2 X=4-бромфенил;

проявляющих антидотную активность по отношению к 2,4-дихлор-феноксиуксусной кислоте на подсолнечнике.

Заявляемые соединения получают взаимодействием 4,6-диметил-5-Рх.-3-циано-2(1Н)-пиридинтиона с N-арил-2-хлорацетамидом в присутствии эквивалента KОН в растворе ДМФА, синтезируют промежуточный продукт, который без выделения из реакционной массы, при добавлении эквимолярного количества щелочи циклизуется в целевые соединения 1-2 в соответствии со следующей схемой:

[А.В. Кадушкин, И.Ф. Фаермарк, Г.Я. Марк, В.Г. Граник. Синтез и биологические свойства 4-фениламино-, 4-диметиламино-3-циано-пиридинтионов-2 и получение на их основе тиено[2,3-b]пиридинов - Хим. фарм. ж. - 1992. - Т. 26. - №11-12. - С. 62-66].

Пример 1. Оценка соединений 1-2 на антидотную активность на проростках подсолнечника.

Проросшие семена подсолнечника с длиной зародышевого корешка 2-4 мм помещали на 1 ч в раствор 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты (2,4-Д) в концентрации 10^-3% в расчете получения 40-60% ингибирования роста гипокотиле. После гербицидного воздействия проростки промывали водой и помещали в растворы испытываемых на антидотную активность веществ в концентрациях 10^-2, 10^-3, 10^-4, 10^-5% (вариант гербицид+антидот). Спустя 1 ч семена промывали водой и раскладывали на полосы фильтровальной бумаги (размер 10×75 см) по 20 штук, которые сворачивали в рулоны и помещали в стаканы с 50 мл воды. Дальнейшее проращивание семян проводили в термостате в течение 3 суток при температуре 28°С. Температура растворов и промывной воды 28°С.

Семена варианта «гербицид» (эталон сравнения) выдерживали 1 ч в растворе 2,4-Д в концентрации 10^-3% и 1 ч в воде.

Семена контрольного варианта 2 часа выдерживали в воде.

Повторность опыта трехкратная. В каждой повторности использовали по 20 штук семян.

Защитный (антидотный) эффект определяли по увеличению длины ги-покотиле и корня в варианте гербицид+антидот относительно названных величин в варианте «гербицид» (эталон) в процентах.

Статистическая обработка экспериментальных данных проведена с использованием t-критерия Стъюдента при Р=0,95.

Результаты исследований приведены в таблице. Как видно из данных таблицы применение на фоне воздействия гербицида предлагаемых в качестве антидотов N-арил-3-[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2-карбоксамидов 1-2 резко ослабляет токсическое действие гербицида.

Соединения 1-2 снижали отрицательное действие 2,4-Д на гипокотили проростков подсолнечника на 29-42% при использовании в основном в трех и более концентрациях, в то время как соединение 3 (аналог по структуре) проявил антидотный эффект 5-29%.

Соединения 1-2 снижали ингибирующее действие 2,4-Д на корни проростков на 30-53% также при использовании в трех и более концентрациях, соединение 3 не увеличивало длину корня проростков, а прототип проявлял антидотный эффект на уровне 20-21%.

Пример 2. Оценка соединений 1-2 и 3 на антидотную активность на растениях подсолнечника в условиях полевого опыта.

Оценку антидотной активности заявляемых соединений 1-2 и прототипа (соединение 3) осуществляли на экспериментальном поле ВНИИБЗР. Испытания проводили по следующей методике.

В полевых условиях растения подсолнечника сорта Мастер в фазу 10-16 листьев обрабатывали водным раствором 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоты в дозе 18 г/га и через 3 суток наносили раствор антидота в дозе 100 г/га с нормой расхода рабочей жидкости 300 л/га.

В опыте предусмотрены следующие варианты:

- контроль - необработанные растения;

- «гербицид» (эталон) - растения, обработанные гербицидом;

- «гербицид+антидот» - растения, обработанные гербицидом и антидотом.

Опыты проводили на делянках площадью 2,8 м², повторность пятикратная. Уборку урожая подсолнечника проводили в момент полного созревания семян.

Антидотный эффект определяли по абсолютной величине прибавки урожая к гербицидному эталону и в процентах по формуле:

А_х - антидотный эффект, %;

А - урожай в варианте антидот+гербицид;

Э - урожай в варианте эталон (гербицид).

Полученные данные статистически обработаны с использованием t-критерия Стьюдента.

Результаты испытаний представлены в таблице.

Различия между вариантами достоверны при Ρ=0.90

Таким образом, использование заявляемых N-арил-3-[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2-карбоксамидов в качестве антидотов 2,4-Д на подсолнечнике позволяет обеспечить эффект на уровне 55-64% против 23% у прототипа, а также расширить ассортимент известных антидотов.

N-арил-3-[(цианоацетил)амино]-4,6-диметилтиено[2,3-b]-пиридил-2- карбоксамиды

где 1) X = 2-метилфенил; 2) X = 4-бромфенил,

проявляющие антидотную активность по отношению к 2,4-дихлорфеноксиуксусной кислоте на подсолнечнике.

Изобретение относится к соединению формулы (I), где R1, R2, R3, A, L, m, n, p и q определены в формуле изобретения, которое может быть использовано для лечения вирусной инфекции, вызванной вирусом денге. 6 н.

Замещенные имидазо[1,2-b]пиридазины, замещенные имидазо[1,5-b]пиридазины, родственные соединения и их применение для лечения патологических состояний // 2773333

Изобретение относится к соединениям формулы I или их фармацевтически приемлемым солям, которые обладают способностью активировать глюкоцереброзидазу и могут найти применение для лечения нарушений, таких как болезнь Гоше, болезнь Паркинсона и болезнь телец Леви. В формуле I R1A означает C1-C6 алкил, 3-10-членный гетероциклил или 6-членный арил, где гетероциклил представляет собой насыщенную, частично ненасыщенную или ароматическую 3-10-членную кольцевую структуру, которая включает от 1 до 4 гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из азота, кислорода и серы, и где гетероциклил и арил необязательно замещены 1, 2 или 3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C6 алкила, C1-C6 алкокси и циано; R1B в каждом случае независимо представляет собой C1-C6 алкил или галоген; R2 означает водород; R3 означает водород; R4 означает одно из следующих: C3-C8 циклоалкил или частично ненасыщенный 9-10-членный бициклический карбоциклил, каждый из которых необязательно содержит 1, 2 или 3 заместителя, независимо выбранных из группы, включающей C1-C8 алкил, C1-C6 алкоксигруппу и C2-C4 алкинил; или C1-6 алкил или C2-6 алкинил; Y означает связь, C1-C6 галогеналкилен или C1-C6 алкилен, необязательно замещенный C3-C6 циклоалкиленом; и n равно 1.

Производные тиенопиррола для применения для нацеливания на белки, композиции с указанными производными, способы и применения // 2771166

Изобретение относится к соединениям, модулирующим функцию белков с целью восстановления гомеостаза белков, включая активность цитокинов, CK1α, GSPT1, aiolos и/или ikaros, а также межклеточную адгезию. В настоящем изобретении предложены способы модулирования заболеваний, опосредованных белками, таких как опосредованные цитокинами заболевания, расстройства, состояния или ответы.

Новое фармацевтическое применение соединений тиено[3,2-d]пиримидин-4-она // 2768828

Изобретение относится к применению соединения общей формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, стереоизомера или таутомера, для производства лекарственного средства для лечения и профилактики фиброза печени и родственных заболеваний, где родственное заболевание выбрано из группы, состоящей из неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита.

Бициклические соединения для диагностики и лечения // 2766139

Изобретение относится к соединению формулы (IIa), его определяемо меченым производным, стереоизомерам, рацемическим смесям и фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе для лечения, облегчения или профилактики расстройства или аномалии, связанных с альфа-синуклеиновыми агрегатами, диагностической композиции на их основе для применения для визуализации альфа-синуклеиновых агрегатов, способу сбора данных для диагностики или для определения предрасположенности к расстройству или аномалии, связанным с альфа-синуклеиновыми агрегатами, способу сбора данных для отслеживания остаточного расстройства или прогнозирования реакции пациента, страдающего расстройством или аномалией, связанными с альфа-синуклеиновыми агрегатами, и способу определения количества альфа-синуклеиновых агрегатов, где альфа-синуклеиновые агрегаты представляют собой тельца Леви и/или нейриты Леви.

Новые пиридазиноновые гербициды // 2764746

Изобретение относится к сельскохозяйственной промышленности, а именно к пиридазиновому производному формулы 1 или его солям. В формуле 1 R1 означает H, C1-C7 алкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C3-C7 циклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил; W означает O; A выбран из группы, включающей А-1, А-2, А-3, А-4; G означает G1; G1 означает H, -C(=O)R7, -CO2R8, или C1-C4 алкил, C3-C6 циклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил; R2 означает H, галоген, C1-C7 алкил, C4-C7 алкилциклоалкил, C3-C7 циклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил; каждый X1, X2, X3 независимо означает N или CR3; каждый X4, X5 и X6 независимо означает N или CR4; каждый X7, X8, X9 и X10 независимо означает N или CR5; Y1 и Y2 независимо означает O, S или NR6; Y4 означает S; R3 означает H, галоген, C1-C5 алкил, C3-C5 циклоалкил, C4-C5 циклоалкилалкил, C1-C5 галогеналкил или C1-C5 алкоксигруппу; R4 означает H, галоген, C1-C5 алкил, C3-C5 циклоалкил, C4-C5 циклоалкилалкил; R5 означает Н, C1-C5 алкил, C3-C5 циклоалкил, C4-C5 циклоалкилалкил; R6 означает H, C1-C7 алкил; R7 означает C1-C7 алкил, C3-C7 циклоалкил, C4-C7 циклоалкилалкил или фенил; R8 означает C1-C7 алкил, C3-C7 циклоалкил или C4-C7 циклоалкилалкил.

Селективные ингибиторы hdac6 // 2764718

Изобретение относится к соединению формулы (I) и (II), его фармацевтически приемлемым солям и стереоизомерам, в котором А=N, O, S в формуле (I), А=N в формуле (II); B=C, N; С=N, O в формуле (I), когда С=N в формуле (II); X=CH2, S, NH; n=0, 1; когда n=1, атом углерода может быть замещен R12 и R13, независимо выбранными из группы, включающей H, –Me, –фенил, или вместе R12 и R13 могут образовывать циклопропан, циклобутан, циклопентан или циклогексан; когда n=1, R6 не отсутствует; R4=R5=H, F; R1 отсутствует или выбран из группы, включающей –H, –NH2, – C1–C4 алкил, фенил, фенил, замещенный одним или несколькими галогенами, метилфуран, метилфенил, тиофен и 2–(морфолин–4–ил)этил; R2 отсутствует или выбран из фенила; R3 отсутствует или выбран из o–метоксифенила, п–трифторметилфенила, бензила или пиридила; R6, R7 и R8 определены в формуле изобретения, R9=R10 = –Me, –Et; R11 выбран из группы, содержащей –H, –Cl и –CH3, при условии, что в соединениях формулы (I), когда пентагетероциклическое ядро представляет собой 1,3,4-оксадиазол, R6 не является нафтилом.

Производное п-фенилендиамина как регулятор калиевых каналов, способ его получения и медицинского применения // 2762562

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному общей формулой А, в которой: когда кольцо В представляет собой , кольцо А представляет собой тиофен, когда кольцо В представляет собой кольцо А представляет собой бензольное кольцо, R1 - заместитель в кольце А и представляет собой галоген, R2 - заместитель в кольце В и представляет собой атом водорода, R3 и R4 - заместители в шестичленном кольце и представляют собой независимо атом водорода или C1-6-алкил, Y представляет собой СН, Z представляет собой (CH2)n, где n - целое число от 1 до 6, R5 представляет собой C1-6-алкил, или его фармацевтически приемлемой соли.

Новые бициклические производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их // 2760554

Изобретение относится к бициклическим производным формулы (I), где R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R14, W, А и n являются такими, как определено в описании, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их. Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.

Производное индола, используемое в качестве ингибитора crth2 // 2756270

Изобретение относится к соединениям индола формулы (I), в которой значения A, L, T, R3-R5 раскрыты в формуле изобретения, и его фармацевтически приемлемым солям. Соединения могут использоваться в качестве ингибитора CRTH2.

Производное тиофенкарбоксамида и средство для контроля заболевания растений, содержащее его // 2776177

Изобретение относится к соединению на основе дифторбифенилтиофенкарбоксамида, представленному общей формулой (I), или его соли, которые могут найти применение в качестве средства для контроля грибковых заболеваний растений и обладают отличным эффектом контроля при низких дозах. В формуле (I) Y представляет собой атом водорода или (C1-C4)алкил; X представляет собой атом галогена или (C1-C4)алкил; m представляет собой целое число от 0 до 2; R представляет собой атом водорода, (C1-C6)алкил, (C2-C6)алкенил, (C1-C6)алкил, который может быть замещен 1-5 атомами галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен атомом галогена, фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкилом, или фенил(C1-C3)алкил, который может быть замещен (C1-C4)алкокси; R1 представляет собой галоген, (C1-C4)алкил или (C1-C4)алкил, замещенный 1-3 атомами галогена, и каждый из R2 и R3 независимо представляет собой водород, (C1-C4)алкил или галоген.