Твердая дисперсия циннаризина

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики, а именно к твердой дисперсии для перорального применения в качестве блокатора кальциевых каналов, содержащей активное вещество и гидрофильный носитель, согласно изобретению в качестве активного вещества используют циннаризин в некристаллической форме, а в качестве гидрофильного носителя – полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля составляет 1:5. Технический результат изобретения заключается в высокой растворимости и стабильности активного ингредиента. 9 ил., 4 пр.

 

Изобретение относится к фармакологии и медицине и представляет собой твердую дисперсию циннаризина в полиэтиленгликоле с молекулярной массой между 1500 и 6000 для перорального введения, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля находится между 1:1 и 1:10.

Изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей указанную твердую дисперсию.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Циннаризин - лекарственный препарат, относящийся к группе блокаторов кальциевых каналов. Он обладает сосудорасширяющим эффектом, улучшает мозговое и периферическое кровообращение, проявляет антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонус симпатической нервной системы. Циннаризин применяют при атеросклерозе сосудов головного мозга, ишемическом инсульте, черепно-мозговых травмах, головокружении, морской болезни, мигрени и других заболеваниях [Calcium Regulation by Calcium Antagonists. (ACS Symp.201). Ed. R.G. Rahwan, D.T. Witiak, 1982; Singh B.N. Br. J. Clin. Pharmacol. 1986, 21, 109S; Shupak Α., Doweck I., Gordon, C.R., Spitzer O. Clin. Pharmacol. Ther. 1994, 55,670].

Циннаризин, белый или бледно желтый кристаллический порошок без запаха, практически нерастворим в воде. Поэтому неизбежно, что циннаризин обладает низкой биодоступностью при введении перорально.

Твердая дисперсия циннаризина обеспечила бы твердый продукт в коммерческом масштабе с хорошими позволяющими манипулирование свойствами и физиологической приемлемостью без необходимости или расходов для приготовления кристаллических материалов.

Из заявки 2007137435/15 (МПК A61K 31/522 A61K 31/495 A61K 9/52, опубл. 10.10.2010) известна твердая лекарственная форма циннаризина в виде пеллет, включающая циннаризин и дименгидринат, отличающаяся тем, что высвобождение активных ингредиентов замедлено. Композиция дополнительно содержит связующий агент, замедляющее высвобождение средство и наполнитель, а также дополнительный вспомогательный агент, при этом весовое соотношение связующий агент: наполнитель в ядре пеллет находится между 50:1 и 5:1, а весовое соотношение замедляющее высвобождение средство: дополнительный вспомогательный агент в лаке находится между 4:1 и 1,5:1.

Наиболее близким к предлагаемому изобретению по методологическому подходу (увеличению биодоступности данной лекарственной субстанции) является состав в виде микрочастиц, для формирования которых используют D,L-лактид-ко-гликолид и поливиниловый спирт, а активное вещество вместе с D,L-лактид-ко-гликолидом, содержащим поли-D,L-молочную и полигликолевую кислоты в молярном соотношении 50:50, растворяют в хлороформе, полученный раствор вводят в 3%-ный водный раствор поливинилового спирта при постоянном перемешивании при помощи гомогенизатора со скоростью 20000 об/мин с последующим отмыванием и отделением центрифугированием образующихся микрочастиц с размером частиц 300±50 нм. - При этом в качестве активного вещества используют циннаризин, а для получения конечной субстанции применяют лиофильную сушку. Полученная указанным способом композиция высвобождает активное вещество более длительное время с необходимой для проявления фармакологического действия скоростью (заявка 2019142613, МПК A61K 9/52, A61K 31/495, опубл. 28.07.2020).

Недостатком способа является использование для формирования микрочастиц D,L-лактид-ко-гликолида, отличающегося высокой стоимостью, а также установление более длительного времени высвобождения активного вещества лишь на изменении показателей церебральной гемодинамики циннаризина и микрочастиц циннаризина.

Фармацевтические композиции с высокой биодоступностью могут быть изготовлены из твердых дисперсий фармацевтически активных ингредиентов. Преимущества, характерные для фармацевтических твердых дисперсий, включают в себя потенциальное применение в композициях регулируемого высвобождения (композициях пролонгированного действия), стабилизацию лекарственного средства в отношении полиморфных превращений, улучшение свойств, позволяющих манипулирование лекарственными веществами, и защиту некоторых лекарственных средств от разложения во время введения.

Наиболее близким по своей сущности к предлагаемому является способ получения твердой дисперсии циннаризина [Патент на изобретение № WO 2013/018050 А2, заявлено 01.08.2012, опубл. 07.02.2013]. Данный способ отличается тем, что в качестве носителя используют сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль.

Недостатком способа является использование сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль в качестве полимера-носителя. Так, сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль широко используется в фармацевтических составах и обычно рассматривается как по существу нетоксичный и нераздражающий материал, но недостатком этого полимера является его биоразлагаемые свойства (Guo, С.et al. Nanomicelle formulation for topical delivery of cyclosporine A into the cornea: in vitro mechanism and in vivo permeation evaluation. Sci. Rep.5, 12968; doi: 10.1038/srep12968 (2015).

Хотя некоторые не биоразлагаемые полимеры, такие как полиэтиленгликоль, уже были успешно применены или исследованы в качестве систем доставки лекарственных средств.

Данное изобретение обеспечивает твердую дисперсию, включающую циннаризин, диспергированный в диспергирующем агенте - полиэтиленгликоле, нашедшем широкое применение и относящимся к не биоразлагаемым полимерам.

Примеры диспергирующих агентов включают без ограничения полимеры, такие как целлюлозы (например, карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы); гиалуронаты; альгинаты; полисахариды, гетерополисахариды (пектины); полоксамеры, полоксамины; этиленвинилацетаты; полиэтиленгликоли; декстраны; поливинлпироллидоны; хитозаны; поливиниловые спирты; пропиленгликоли; поливинилацетаты; фосфатидилхолины (лецитины); миглиоли; полимолочная кислота; полигидроксимасляная кислоты; смесь из двух или более кислот, их сополимеры, их производные и тому подобное.

В некоторых способах реализации диспергирующий агент содержит поливинилпирролидон (ПВП) или его производные. ПВП является полиамидом, который формирует комплексы с большим количеством веществ и считается физиологически и химически инертными. Примеры подходящих ПВП включают поливинилпирролидоны, имеющие средний молекулярный вес примерно от 10000 до примерно 50000. В некоторых способах реализации ПВП имеет средний молекулярный вес примерно от 10000 до примерно 20000. В других способах реализации ПВП имеет молекулярный вес примерно от 15000 до примерно 20000. Примером подходящего ПВП является ПВП К-17 (PLASDONE povidone, ISP Technologies, Ltd.). В некоторых способах реализации диспергирующий агент состоит в основном из ПВП или его производного.

В некоторых способах реализации диспергирующий агент содержит полиэтиленгликоль (ПЭГ). К подходящим ПЭГ относятся: ПЭГ 200, 300, 400, 600, 1000, 1500, 3350, 4000, 6000, 8000, 10000, 20000, их смеси и им подобные. В некоторых способах реализации диспергирующим агентом является ПЭГ 1450 (заявка 2007124572/15, МПК A61K 8/04, A61K 9/16, A61K 9/48, A61K 31/4375, опубл. 27.02.2011; заявка 2009148985/15, МПК A61K 31/506, A61K 47/40, A61K 47/00, A61K 9/16, опубл. 10.08.2013; заявка 2009148985/15, МПК A61K 31/506, A61K 47/40, A61K 47/00, A61K 9/16, опубл. 10.08.2013)

Фармацевтические составы по данному изобретению предназначены для перорального введения циннаризина, диспергированного в полутвердых или твердых ПЭГ.

Такие дисперсии циннаризина в ПЭГ по данному изобретению образуют твердую дисперсию. Первая причина для разработки твердых дисперсий циннаризина основана на возможности усовершенствования его растворения и, следовательно, потенциальной биодоступности активного вещества.

Технический результат настоящего изобретения заключается в высокой растворимости и стабильности активного ингредиента в фармацевтической композиции для перорального применения, представляющей собой твердую дисперсию, содержащую в качестве активного вещества циннаризин в некристаллической форме и носитель - полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500 и 6000; или указанную твердую дисперсию, распределенную в твердую желатиновую капсулу.

Твердая дисперсия для перорального применения, содержащая активное вещество и гидрофильный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют циннаризин в некристаллической форме, а полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500 и 6000 используют как носитель, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля находится между 1:1 и 1:10.

Получение дисперсий циннаризина начинают со смеси активного вещества с ПЭГ в расплавленном состоянии. Чтобы достичь этого, указанный ПЭГ предварительно нагревают до температуры чуть выше его температуры плавления, чтобы перевести его в жидкое состояние с тем, чтобы его можно было смешать с циннаризином при перемешивании. Процесс прекращают операцией охлаждения указанной дисперсии, чтобы перевести ее в твердое состояние. Первая стадия получения твердой дисперсии может быть осуществлена следующим образом:

- периодически: приготовлением в резервуаре перед распределением смеси, например, в твердые желатиновые капсулы, или путем применения технологий, таких как литье под давлением;

- непрерывно с использованием технологий горячей экструзии. Данный способ получения имеет два преимущества:

- концентрация активного вещества в конечной смеси может быть так высока, как 50% (соотношение активного вещества и полимера 1:1), что дает, например, возможность больших унифицированных доз,

- время пребывания активного вещества в экструдере, при котором длительность подвергания вещества высоким температурам невелика.

Полученные дисперсии могут быть в дробной форме, например, в форме гранул, или в монолитной форме, например, в форме таблеток.

После смешивания и охлаждения ПЭГ и циннаризин дают массу, которая может быть обработана по-разному, в зависимости от конкретной формы.

Она может быть непосредственно разлита в твердые желатиновые капсулы, что приводит к монолитной форме после того, как указанные твердые желатиновые капсулы охладятся.

Согласно одному варианту по данному изобретению стабильную твердую дисперсию экструдируют, чтобы получить гранулы для использования для получения твердых желатиновых капсул или таблеток.

Следующие примеры описывают некоторые возможные составы и способы получения:

Пример 1

Точный состав компонентов:

Циннаризин	25 мг
Полиэтиленгликоль 1500	До 150 мг

Процесс получения является периодическим с применением диспергирования циннаризина.

Пример 2, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 25 мг циннаризина, диспергированного в ПЭГ-1500.

Пример 2

Точный состав компонентов:

Циннаризин	25 мг
Полиэтиленгликоль 1500	до 150 мг
Желатиновая капсула размера 2	1 шт

Производственный процесс включает следующие стадии:

- ПЭГ-15 00 нагревают до температуры между 44°С и 48°С,

- диспергирование циннаризина,

- заполнение желатиновых капсул размера 2 150 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,

- охлаждение до температуры окружающей среды.

Существенным компонентом оболочки желатиновой капсулы является гидрофильный полимер, которым, как упоминалось выше, может быть желатин, или гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), или пуллулан.

Пример 3

Точный состав компонентов:

Циннаризин	25 мг
Полиэтиленгликоль 6000	до 275 мг

Процесс получения является периодическим с применением диспергирования циннаризина.

Пример 4, приведенный ниже, дает полное пояснение данного изобретения и описывает способ получения. Он относится к желатиновой капсуле, содержащей 25 мг циннаризина, диспергированного в ПЭГ 6000.

Пример 4

Точный состав компонентов:

Циннаризин	25 мг
Полиэтиленгликоль 6000	до 275 мг
Желатиновая капсула размера 2	1 шт

Производственный процесс включает следующие стадии:

- ПЭГ-6000 нагревают до температуры между 55°С и 63°С,

- диспергирование циннаризина,

- заполнение желатиновых капсул размера 2 275 мг смеси на твердую желатиновую капсулу,

- охлаждение до температуры окружающей среды.

Этот состав имеет высокую физико-химическую стабильность: деградация циннаризина в виде твердых желатиновых капсул, после 6 месяцев хранения при 25°С/60% относительной влажности значительно меньше деградации, наблюдаемой для одного циннаризина.

На фиг. 1 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов циннаризина, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см^-1.

На фиг. 2 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см^-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-1500, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500: 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-1500 1:10 (по массе).

На фиг. 3 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-4000, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см^-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-6000, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-4000 1:10 (по массе).

На фиг. 4 приведен инфракрасный спектр пропускания образцов твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-6000, по осям Т - пропускание, %; U - волновое число, см^-1; 1 - спектр циннаризина, 2 - спектр ПЭГ-6000, 3 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:1 (по массе), 4 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:5 (по массе), 5 - спектр твердой дисперсии циннаризин: ПЭГ-6000 1:10 (по массе).

Из данных графиков видно, что признаков химического взаимодействия между лекарственным веществом и полимерами не обнаружено. Основные полосы поглощения, характерные для циннаризина, остаются неизменными и в твердых дисперсиях, а именно при 1500-500 см^-1 и 3500-2750 см^-1, а дополнительные полосы поглощения не искажают полос основного действующего вещества и не мешают определению.

На фиг. 5 представлена рентгенограмма циннаризина, по осям I -интенсивность (имп/с); *θ - угол дифракции. Рентгенограмма циннаризина фиксирует последовательность пиков дифракции рентгеновских лучей на кристаллической структуре циннаризина.

На фиг. 6 представлена рентгенограмма твердой дисперсии с циннаризином, по осям I - интенсивность (имп/с); θ - угол дифракции. Рентгенограммы всех твердых дисперсий с полимерами идентичны и для них характерны отличия в характере и интенсивности пиков максимумов адсорбции по сравнению с субстанцией лекарственного вещества. Выраженные пики, свидетельствующие о кристаллической структуре циннаризина, отсутствуют. Именно это может свидетельствовать о потере кристаллической структуры циннаризина при его включении в состав твердых дисперсий с полимерами-носителями, что может быть использовано для повышения растворимости и биодоступности циннаризина.

Испытывали другие гидрофильные полимеры, такие как ПВП, β-циклодестрин.

На фиг. 7 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:1, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5 - с β-циклодекстрином.

На фиг. 8 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:5, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5- с β-циклодекстрином.

На фиг. 9 приведены профили растворения в 900 мл 0,01 Μ раствора кислоты хлористоводородной при 37°С, при перемешивании со скоростью 100 оборотов в минуту образцов твердых дисперсий циннаризина в соотношении по массе циннаризин : диспергирующий агент = 1:10, по осям R - степень высвобождения, %; t - время высвобождения, мин. 1 - профиль растворения твердых дисперсий циннаризина с ПЭГ-1500, 2 - с ПЭГ-4000, 3 - с ПЭГ-6000, 4 - с ПВП, 5 - с β-циклодекстрином.

На фиг. 7 видно, что у образцов твердых дисперсий в соотношении по массе 1:1 с ПЭГ-4000 и β-циклодекстрином высвобождение циннаризина не достигает 75%, соответственно дальнейшие исследования данных дисперсий не целесообразны. Среди остальных 3 полимеров особого внимания заслуживают ПЭГ-1500 и ПЭГ-6000, высвобождение циннаризина достигает 100%. На фиг. 8 (соотношение по массе вещество: полимер 1:5), только из твердых дисперсий с ПЭГ-1500 высвобождение циннаризина на 45 минуте более 75%. На фиг. 9 (соотношение по массе вещество : полимер 1:10) только из твердых дисперсий с ПЭГ-6000 высвобождение циннаризина на 45 минуте более 75.

Твердая дисперсия для перорального применения в качестве блокатора кальциевых каналов, содержащая активное вещество и гидрофильный носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества используют циннаризин в некристаллической форме, а в качестве гидрофильного носителя – полиэтиленгликоль с молекулярной массой 1500, где отношение масс циннаризина и полиэтиленгликоля составляет 1:5.