Инъецируемая композиция для местного применения

Настоящее изобретение относится к препарату в виде сухого порошка для инъекции ингредиента DCA. Настоящее изобретение представляет собой препарат в виде сухого порошка, который обладает отличной стабильностью при хранении, имеет значение pH, составляющее 8,2 или меньше при растворении в воде для инъекций, благодаря чему боль уменьшается во время инъекции, формируя pH среду, близкую к pH среде человеческого организма, в отличие от известных инъецируемых препаратов, и позволяет DCA хорошо растворяться в воде для инъекций без осаждения. 2 н.п. ф-лы, 3 табл., 4 ил.

 

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

По настоящей заявке испрашивается приоритет на основании заявки на патент Кореи №10-2019-0015232, поданной 8 февраля 2019 г., причем полное содержание, раскрытое в документах заявки на патент Кореи, включено как часть настоящего описания.

Настоящее изобретение относится к инъецируемой композиции, включающей дезоксихолевую кислоту. В частности, настоящее изобретение относится к композиции препарата в виде сухого порошка, используемого в инъекциях, превосходно подходящего для удаления жира нехирургическим путем у человека с локальными жировыми отложениями, при этом с минимизацией боли, отека или других побочных эффектов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

[Процедура удаления жира]

Локальные скопления жира на теле, например, на лице, не желательны с косметической точки зрения. Например, лицо с двойным подбородком или полными щеками может выглядеть крупнее.

Такие локальные жировые отложения возникают в зависимости от возраста, образа жизни или генетических факторов. Для их устранения существуют различные курсы упражнений и режимы питания, но с ограниченной эффективностью. Таким образом, эта проблема привела к появлению хирургического лечения для уменьшения количества локальной жировой ткани.

Широко применяемые хирургические методы лечения включают липосакцию, липопластику, липосакцию с рассечением и так далее. Однако хирургические методы лечения обладают недостатком, который заключается в том, что заживление происходит в течение несколько недель, более длительного периода заживления у некоторых пациентов, например, больных диабетом, и связан с риском возникновения побочных эффектов, включая чрезмерное кровотечение, повреждение внутренних органов, бактериальную инфекцию, образование рубцов и боль.

[Инъекционный препарат с PPC для расщепления жировой ткани]

Соответственно, в качестве альтернативы хирургическому лечению, появились инъекционные препараты для расщепления локальной жировой ткани. Они состоят из ингредиентов, которые расщепляют жировые клетки, и используются для инъекций лекарственных средств в подкожно-жировой слой. Липоставил, смесь PPC (фосфатидилхолин) и DCA (дезоксихолевая кислота), является типичным примером инъекционного препарата для локального расщепления жира.

PPC представляет собой эссенциальный фосфолипид, основной компонент клеточных мембран. В 1988 году доктор Серджио Маджори (Sergio Magiori) из Италии сообщил об использовании PPC для лечения блефароглобиномы, заболевания, связанного с желтыми жировыми отложениями на веках. В середине 1990-х доктор Патриция Риттес (Patricia Rittes) опубликовала применение PPC для удаления подглазничной жировой ткани. Это вызвало широкий общественный интерес к использованию PPC для лечения липолиза.

С другой стороны, при использовании в качестве инъекции, ингредиенты должны быть диспергированы с образованием мелких частиц. Если инъецируются ингредиенты, склонные к выпадению в осадок, а не к солюбилизации, то крупные частицы могут блокировать кровеносные сосуды, оказывая отрицательное влияние на кровоток в тканях вокруг заблокированных кровеносных сосудов или повреждая или раздражая ткань, вызывая зуд и боль. Между тем PPC представляет собой воскообразное твердое вещество, не растворимое в воде для инъекции.

По этой причине DCA используется в качестве солюбилизирующего агента для диспергирования PPC до размера частиц 10 нм или меньше. DCA представляет собой одну из желчных кислот.

[Инъекционный препарат с DCA для расщепления жировой ткани]

При лечении не по одобренным показаниям липоставилом, смесью PPC и DCA, для локального расщепления жировой ткани, возникают побочные эффекты, такие как боль, местный отек, эритема, уплотнение, парестезия, зуд и ощущение жжения.

В публикации корейского патента №1217497 описана инъекция натриевой соли DCA с пониженным содержанием или отсутствием PPC, заявляя, что PPC вызывает вышеуказанные побочные эффекты и, кроме того, что локальные жиры могут быть эмульгированы исключительно с солями желчных кислот.

В апреле 2015 г., Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США был одобрен препарат Kisera в качестве инъекции для уменьшения двойного подбородка. Препарат Kybella, одобренный как специализированное лекарственное средство для улучшения внешнего вида и профиля посредством нехирургической инъекционной техники, очень ожидаем в индустрии лицевой пластики после Botox, Natrelle и Juvederm.

[Предшествующая техническая документация]

[Патентные документы]

Патентный документ 1: публикация зарегистрированного патента Кореи №1217497.

Патентный документ 2: публикация зарегистрированного патента Кореи №1751585

РАСКРЫТИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА

Kybella, инъекционный препарат для расщепления жира на основе DCA, находится в щелочной среде со значением pH больше 8,2. Публикация зарегистрированного патента Кореи №1751585 связывает щелочную среду Kybella с осаждением DCA. Другими словами, согласно указанному патенту, DCA образует осадок в течение не более четырех недель при pH в диапазоне от 7,56 до 8,09, поэтому он недоступен в качестве инъекции для длительного распределения и стабилен только при pH 8,21-8,55 без образования осадка.

Очевидно, что pH и осмотическое давление инъекционных препаратов, отличные от pH и осмотического давления в организме человека, вызывают боль. Другими словами, pH человеческого организма обычно составляет около 7,4-7,5 и, соответственно, боль неизбежна, когда значение pH инъекционного препарата выше 8,21. Однако, несмотря на этот факт, значение pH Kybella неизбежно доводится до диапазона, вызывающего боль вследствие осаждения DCA.

Авторы настоящего изобретения попытались разработать композицию для инъекции, содержащую DCA, имеющую значение pH, близкое к pH человеческого организма, чтобы уменьшить боль при инъекции. Поэтому целью настоящего изобретения является разработка инъецируемой композиции, которая содержит DCA, достаточно солюбилизированную без осаждения при инъекции, имеющей значение pH, приближающееся к значению pH человеческого организма, вызывающей меньшую боль и демонстрирующей доступность для длительного распределения.

РЕШЕНИЕ ТЕХНИЧЕСКОЙ ЗАДАЧИ

Настоящее изобретение может решить описанные выше задачи следующими способами. Признаком настоящего изобретения является то, что DCA или ее соль введены в препарат в виде сухого порошка, который представляет собой новый препарат, который никогда не был представлен на рынке.

(1) Препарат в виде сухого порошка для инъекций, содержащий DCA или ее соль.

(2) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с пунктом (1), причем значение pH составляет 8,2 или меньше.

(3) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с пунктами (1) или (2), причем значение pH составляет 8,0 или меньше.

(4) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с любым из пунктов (1), (2) и (3), причем значение pH составляет 7,4-7,9.

(5) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с любым из пунктов (1) - (4), причем препарат в виде сухого порошка включает сахар или сахарный спирт в качестве вспомогательного вещества.

(6) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с пунктом (5), причем сахар или сахарный спирт представляет собой маннит.

(7) Препарат в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с любым из пунктов (1) - (6), причем препарат в виде сухого порошка для инъекций не обязательно должен содержать консервант.

(8) Применение препарата в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с любым из пунктов (1) - (7) в производстве препарата для индукции липолиза или лечения ожирения.

(9) Применение препарата в виде сухого порошка для инъекций в соответствии с любым из пунктов (1) - (7) для индукции липолиза или лечения ожирения.

(10) Способ индукции липолиза или профилактики или лечения ожирения, который включает введение терапевтически эффективного количества препарата в виде сухого порошка для инъекции в соответствии с любым из пунктов (1) - (7) млекопитающему, включая человека.

В способе в соответствии с любым из пунктов (8), (9) и (10), ожирение может включать, но этим не ограничиваясь, местное ожирение.

В способе в соответствии с пунктом (8), препарат в виде сухого порошка для инъекций по настоящему изобретению для производства препарата для лечения ожирения может включать фармацевтически приемлемый носитель или тому подобное, а также может дополнительно включать другие вещества.

В способе в соответствии с пунктом (10), термин “терапевтически эффективное количество” относится к количеству лекарственного средства, эффективному для лечения ожирения, например количеству препарата в виде сухого порошка для инъекции, вводимому биологическому индивидуальному субъекту, включая любое количество препарата в виде сухого порошка для инъекции, с обеспечением эффекта профилактики возникновения или рецидива ожирения, облегчения симптомов, подавления прямых или косвенных патологических последствий, профилактики метастазирования, снижения скорости прогрессирования, облегчения или временного ослабления состояния или улучшения прогноза. Другими словами, терапевтически эффективное количество можно интерпретировать как охватывающее все дозы, с помощью которых препарат в виде сухого порошка для инъекции может облегчить или устранить симптомы ожирения.

Способ профилактики или лечения ожирения включает введение препарата в виде сухого порошка для инъекции не только для лечения самого заболевания до появления симптомов заболевания, но также для подавления или предотвращения симптомов заболевания. При лечении заболевания, профилактическая или терапевтическая доза конкретного активного ингредиента изменяется в зависимости от природы и тяжести заболевания или состояния и способа введения активного ингредиента. Доза и частота введения также изменяется в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Подходящий режим дозирования может быть легко выбран специалистом в данной области с учетом этих указанных факторов. Кроме того, способ лечения по настоящему изобретению может дополнительно включать введение терапевтически эффективного количества дополнительного активного вещества, используемого для лечения ожирения, вместе с препаратом в виде сухого порошка для инъекции. Дополнительное активное вещество может демонстрировать синергетический или аддитивный эффект с препаратом в виде сухого порошка для инъекции.

Млекопитающее, включая человека, может включать млекопитающих, таких как человек, обезьяны, коровы, лошади, собаки, кошки, кролики и крысы.

ЭФФЕКТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Препарат по настоящему изобретению является стабильным в течение, по меньшей мере, 30 месяцев с даты производства и имеет превосходную стабильность при хранении даже в течение более длительного периода времени. Поскольку препарат по настоящему изобретению имеет значение pH 8,2 или меньше при растворении в воде для инъекций, он вызывает меньшую боль, чем известные препараты, и очевидно растворяется в воде для инъекций, не вызывая осаждения DCA.

Кроме того, препарат по настоящему изобретению может легко растворяться в воде для инъекций с высокой скоростью без использования какого-либо специального перемешивающего механизма, что вызывает незначительные неудобства при применении.

Кроме того, препарат по настоящему изобретению обладает производственным преимуществом, таким как хорошее формирование осадка при получении препарата в виде сухого порошка.

Кроме того, даже если препарат по настоящему изобретению не содержит особенно вредных для человеческого организма консервантов, он не имеет проблем с точки зрения критериев приемлемости биологического загрязнения и т.п.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ

На фиг.1 представлено растворение самого по себе ингредиента DCA (слева) и содержащего DCA препарата в виде сухого порошка (справа) по настоящему изобретению в воде для инъекций при pH 7,0, где изображения сверху вниз показаны до растворения, через 10 секунд и через 30 секунд после растворения соответственно.

На фиг.2 представлено растворение самого по себе ингредиента DCA (слева) и содержащего DCA препарата в виде сухого порошка (справа) по настоящему изобретению в воде для инъекций при pH 7,8, где изображения сверху вниз показаны до растворения, через 10 секунд и через 30 секунд после растворения соответственно.

На фиг.3 представлены изображения, показывающие внешний вид содержащих DCA препаратов в виде сухого порошка в соответствии с вариантами осуществления настоящего изобретения, то есть примеры 1, 2 и 3 слева направо.

На фиг.4 представлено растворение содержащего DCA препарата в виде сухого порошка по настоящему изобретению в воде для инъекций, где изображения сверху вниз показаны до растворения, через 10 секунд, через 30 секунд и через 8 часов после растворения соответственно.

НАИЛУЧШИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании термин “DCA” относится к дезоксихолевой кислоте, который иногда интерпретируют как включающий все дезоксихолевые кислоты или их фармацевтические соли.

В настоящем описании термин “PPC” означает фосфатидилхолин.

В настоящем описании термин “препарат в виде сухого порошка” относится к новому разработанному авторами настоящего изобретения препарату, содержащему DCA, в виде твердой лекарственной формы, который измельчен до размера, подходящего для восстановления в воде для инъекций.

Жировой слой под подбородком не дает лицу выглядеть хорошо сбалансированным и иметь гармоничный внешний вид, и в результате лицо выглядит старше и толще, чем оно есть на самом деле. Возможно, этот слой возникает независимо от массы тела и оказывает значительное негативное эмоциональное воздействие, поскольку зарекомендовал себя как один из факторов, вызывающих комплекс неполноценности, связанный с внешним видом. Соответственно, многие пациенты нуждаются в устранении “двойного” подбородка, однако альтернатива, соответствующая нехирургическому лечению, отсутствует. В апреле 2015 года Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) дало разрешение компании KYTHERA Biopharmaceuticals Inc. продавать препарат Kybella, инъекцию для лечения людей с “двойным” подбородком (кодовое обозначение ATX-101). После препаратов Botox, Natrel и Jubiderm, Kybella представляет собой новый препарат, который способен улучшить внешний вид только с помощью инъекций без хирургической операции и является очень ожидаемым в области пластической хирургии лица. Согласно клиническому исследованию фазы 3, проведенному в Северной Америке, 68,2% группы, испытывавшей ATX-101, согласились с тем, что их внешний вид улучшился, причем 20,5% ответили, что их психологическая подавленность уменьшилась. Таким образом, было обнаружено, что введение ATX-101 улучшило чувство удовлетворения и самооценку субъектов, участвовавших в клинических испытаниях, и значительно уменьшило ощущение того, что они выглядят старше, или ощущение полноты.

В качестве активного ингредиента Kybella содержит дезоксихолевую кислоту (DCA). DCA представляет собой форму желчи, которая разрушает жировые клетки в пищеварительном тракте. Фактически, DCA была добавкой, используемой в качестве солюбилизирующего средства для нерастворимого фосфатидилхолина (PPC) в инъекциях PPC, где PPC является липидным компонентом для растворения жира. В 2000-х годах, инъекции PPC использовались не по назначению для уменьшения накопления подкожного жира в области живота, под подбородком, в области бедер и рук. Позже обнаружили, что то вещество, которое физически разрушает клеточную мембрану адипоцитов (жировых клеток) и вызывает адипоцитолиз, не является PPC, а представляет собой DCA, которая использовалась в качестве солюбилизирующего вещества для инъекции PPC. Компания KYTHERA использовала DCA в качестве основного ингредиента для разработки средства для клеточного лизиса с улучшением внешнего вида людей с умеренным или значительным накоплением жира, образующего выпуклый или пухлый профиль под подбородком.

Тем не менее, Kybella может вызывать боль на участке инъекции в виде побочного эффекта. Причина в том, что pH Kybella соответствует слишком щелочному значению.

Компания KYTHERA обнаружила, что DCA с концентрацией 1% мас./об была стабильной без осаждения при pH 8,2-8,5, но осаждалась и становилась нерастворимой при значении pH, близком к pH человеческого организма. Для инъекционной композиции необходимо, чтобы все ингредиенты были равномерно диспергированы и солюбилизированы, потому что осаждение любого ингредиента может заблокировать кровеносные сосуды и вызвать проблемы. И как следствие, компания KYTHERA создала щелочную среду с pH около 8,2, или выше, для устранения осаждения DCA. В результате Kybella представляет собой препарат, который неизбежно вызывает болевые ощущения на участке инъекции.

Изобретатели настоящего изобретения рассмотрели способ уменьшения боли при инъекции, то есть способ обеспечить среду с более низким значением pH, и в ходе экспериментов неожиданно обнаружили, что DCA, полученную в виде препарата в форме сухого порошка, можно вводить без образования осадка даже при значении pH, близком к pH человеческого организма, реализуя, таким образом, настоящее изобретение.

Настоящее изобретение отличается тем, что представляет собой препарат в виде сухого порошка, который представляет собой новый DCA-ассоциированный препарат, который до сих пор не присутствовал на рынке. Препарат в виде сухого порошка для инъекций, в соответствии с настоящим изобретением, получают в виде твердого вещества, измельченного до размера, который обычно относится к размеру порошка в процессе распределения, и растворяется в воде для инъекций при использовании. Размер частиц по настоящему изобретению не ограничивается конкретным размером и может быть любым размером, подходящим для быстрого растворения в воде для инъекций.

Препарат в виде сухого порошка для инъекций по настоящему изобретению имеет значение pH 8,2 или меньше, предпочтительно 8,0 или меньше, и более предпочтительно 7,4-7,9. При растворении в обычной нейтральной воде для инъекций, препарат в виде сухого порошка для инъекций по настоящему изобретению также имеет значение pH 8,2 или меньше, предпочтительно 8,0 или меньше, и более предпочтительно 7,4-7,9. Поскольку новый препарат в виде сухого порошка предполагает среду pH, более приближенную к pH человеческого организма, чем обычные продукты, он вызывает гораздо меньшую боль при инъекции.

Авторы настоящего изобретения также подтвердили тот факт, что DCA образует осадок при значениях pH 8,2 или ниже. Если исходное вещество само по себе обладает свойством образовывать осадок, изменение препарата само по себе не приведет к изменению этого свойства, и вещество все равно будет образовывать осадок. Насколько известно авторам настоящего изобретения, в предшествующем уровне техники никогда не предпринимались попытки изменить содержащий DCA препарат. В частности, растворение содержащего DCA препарата, полученного в форме сухого порошка, дополнительно затрудняется в воде для инъекций при использовании в качестве инъекционного препарата. Поэтому обычно препарату DCA не придают твердую форму.

Хотя точный принцип неизвестен, сама DCA образует нестабильный осадок при значении pH 8,2 или меньше, но композиция DCA в форме сухого порошка не выпадает в осадок во время восстановления в воде для инъекций. Подробное описание будет предоставлено в следующем примере.

Препарат в виде сухого порошка по настоящему изобретению содержит основной компонент, вспомогательное вещество и регулятор pH. Конечно, другие добавки также могут быть включены в диапазоне, который не ухудшает эффекты по настоящему изобретению.

В настоящем изобретении, основным компонентом может быть DCA или ее соль без ограничения. Например, DCA используется в варианте осуществления настоящего изобретения.

С точки зрения восстановления, основной компонент предпочтительно содержится в количестве от 5 до 50% по отношению к общей сухой массе препарата в виде сухого порошка. Более предпочтительно, чтобы содержание основного компонента составляло от 10 до 20% по отношению к общей сухой массе препарата в виде сухого порошка.

В настоящем изобретении, вспомогательное вещество, если конкретно не ограничено, может быть сахаром или сахарным спиртом с учетом свойств, которые могут контролировать изотоничность, гарантировать стабильность при длительном хранении и быстро растворяться в воде для инъекций в процессе восстановления. Примеры сахара или сахарного спирта могут включать глюкозу, фруктозу, сахарозу, лактозу, трегалозу, мальтозу, сорбит, маннит, ксилит или эритрит.

Вспомогательное вещество предпочтительно содержится в количестве от 40 до 90% по отношению к общей сухой массе препарата в виде сухого порошка, для формирования соответствующего осадка сухого порошка. Более предпочтительно, содержание вспомогательного вещества составляло от 70 до 80% по отношению к общей сухой массе препарата в виде сухого порошка.

Для использования препарата в виде сухого порошка необходима стадия растворения в воде для инъекций. Практическое применение препарата в виде сухого порошка может быть значительным неудобством, если стадия восстановления является сложной и полное растворение достигается только путем перемешивания с помощью специального механизма перемешивания в течение длительного периода времени.

В связи с этим, DCA препарат в виде сухого порошка по настоящему изобретению можно легко растворить в воде для инъекций без специального механизма перемешивания, не вызывая затруднений при использовании. В частности, использование маннита в качестве вспомогательного вещества может значительно повысить скорость растворения и удобство растворения в воде для инъекций.

Кроме того, маннит является более предпочтительным для образования осадка при приготовлении препарата в виде сухого порошка.

В настоящем изобретении, регулятор pH конкретно не ограничен, если он является компонентом, способным регулировать pH до значения 8,2 или меньше. Примеры регулятора pH могут включать соляную кислоту, лимонную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, уксусную кислоту, фосфорную кислоту, винную кислоту, карбонат натрия, бикарбонат натрия или гидроксид натрия. Предпочтительно регулятор pH может представлять собой сочетание гидроксида натрия и соляной кислоты.

Содержание регулятора pH зависит от желаемого диапазона pH.

Настоящее изобретение может включать общее количество других добавок, обычно используемых в препарате в виде сухого порошка. Например, настоящее изобретение не ограничивает включение стабилизаторов (или поверхностно-активных веществ), таких как аминокислоты или хелатирующие вещества, или средств, способствующих растворению, таких как пропиленгликоль, которые обычно используются в препарате в виде сухого порошка для инъекций.

Даже если не включает отдельный стабилизатор или средство для растворения, препарат в виде сухого порошка по настоящему изобретению позволяет DCA полностью растворяться без образования осадка. Другими словами, настоящее изобретение обеспечивает полное растворение основного компонента DCA, а не мутного раствора при приготовлении препарата в виде сухого порошка или при восстановлении препарата в виде сухого порошка в воде для инъекций, даже если в составе препарата в виде сухого порошка не используется ни стабилизатор, ни средство, способствующее растворению.

Настоящее изобретение соответствует критериям одобрения с точки зрения биологического загрязнения, даже если оно не включает консервант, который обычно используется в инъекциях. Например, настоящее изобретение имеет преимущество в том, что оно не содержит консервантов, тогда как традиционные продукты обязательно содержат консерванты. Для сведения: хорошо известно, что превышение установленного содержания консервантов вредно для человеческого организма, поэтому желательно сократить использование консервантов насколько это возможно.

Препарат в виде сухого порошка, который представляет собой новый содержащий DCA препарат по настоящему изобретению, может быть приготовлен следующим образом.

Сначала вспомогательное вещество растворяют в воде для инъекций, и добавляют DCA в качестве основного компонента, образуя суспензию. Затем медленно добавляют основной регулятор pH, пока раствор не станет прозрачным. Регулятор pH может быть добавлен в таком количестве, чтобы довести значение pH до 10 или больше. Когда DCA полностью растворяется, к раствору полностью растворенной DCA медленно добавляют кислотный регулятор pH, чтобы довести значение pH раствора DCA до 8,2 или меньше. Отмечается конечный объем, и далее получают сухой порошок. Получение сухого порошка проводится с помощью обычной машины для получения сухого порошка в соответствии с обычными методами получения сухого порошка посредством сушки и измельчения.

Препарат в виде сухого порошка необходимо растворить в воде для инъекций, прежде чем использовать в качестве инъекции. Вода для инъекций может быть обычной нейтральной стерильной водой для инъекций. Типичное значение pH коммерчески доступной воды для инъекций может находиться в диапазоне от около 7,0 до около 7,8.

В этом отношении, количество препарата в виде сухого порошка может быть аналогично количеству известного продукта Kybella. Например, активный ингредиент может быть включен в состав препарата в концентрации от 0,4% масса/об до 2% масса/об, которая, как сообщается, является эффективной для устранения накопления жира в организме. Предпочтительно, активный ингредиент может быть включен в состав препарата в концентрации от 0,5% масса/об до 1% масса/об.

Далее настоящее изобретение будет описано более подробно со ссылкой на следующие примеры, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.

[Примеры]

Препарат в виде сухого порошка получали в соответствии с композицией, приведенной в таблице 1 ниже (пример 1).

[Таблица 1]

Ингредиенты	Содержание
Дезоксихолевая кислота	50,0 мг
D-маннит	273,7 мг
Гидроксид натрия	В достаточном количестве
Хлористоводородная кислота	В достаточном количестве

1. После растворения D-маннита в 70% конечного объема воды для инъекций, в суспензию добавляют дезоксихолевая кислота.

2. Постепенно добавляют 10М гидроксида натрия, пока раствор не станет прозрачным (по крайней мере, pH 10).

3. К полностью растворенному раствору дезоксихолевой кислоты постепенно добавляют 1M хлористоводородную кислоту для доведения значение pH до 7,8.

4. Регистрируют конечный объем (5 мл).

5. Сушка порошкообразного продукта, причем значение pH примера 1 составляет 7,8.

[Исследование осаждения]

Сам по себе ингредиент DCA (сравнительный пример) и препарат в виде сухого порошка (пример 1) в качестве нового препарата, содержащего DCA, произведенного в соответствии с настоящим изобретением, растворяли в воде для инъекций при pH 7,0 и 7,8. Раствор перемешивали просто вручную без отдельного устройства таким же образом, как препарат в виде сухого порошка обычно растворяют в воде для инъекций перед введением путем инъекции в клинике.

В результате, как показано на фиг.1 и 2, сам по себе ингредиент DCA не растворялся легко, а образовывал осадок, в то время как содержащий DCA препарат в виде сухого порошка растворялся в достаточной степени за 30 секунд и не образовывал осадок. Несмотря на аналогичное значение pH среды, ингредиент DCA сам по себе и препарат в виде сухого порошка по настоящему изобретению заметно отличались друг от друга по степени растворения.

На фиг.1 показано растворение в воде для инъекций при pH 7,0, и на фиг.2 показано растворение в воде для инъекций при pH 7,8. На фиг.1 и 2 показаны изображения сверху вниз до растворения, через 10 секунд и через 30 секунд после растворения соответственно.

В частности, содержащий DCA препарат в виде сухого порошка имел значение pH около 7,8, поэтому даже если его растворяли для восстановления в воде для инъекций при pH 7,0 и pH 7,8, значение pH поддерживалось на уровне 8,2 или ниже. В отличие от общепринятого мнения, содержащий DCA препарат в виде сухого порошка быстро растворялся без осаждения DCA.

[Исследование на стабильность]

Препарат в виде сухого порошка (пример 1) в качестве нового содержащего DCA препарата, полученного в соответствии с настоящим изобретением, оценивали на стабильность в следующих условиях.

[Таблица 2]

Позиция	Условия
Контейнер для хранения	Ампула: боросиликатное стекло
Резиновая пробка: хлорбутил, медицинская
Условия хранения	Условия длительного хранения: 25±2°C, 60±5%
Режим ускоренного старения: 40±2°C, 75±5%
Срок хранения	3 месяца

В результате, в приведенном ниже примере 1 по настоящему изобретению не наблюдали ни образования сопутствующие веществ, ни изменений значения pH даже в условиях длительного хранения и режима ускоренного старения. Кроме того, отсутствовали какие-либо изменения внешнего вида/органолептических свойств, иногда возникающие в некоторых твердых препаратах.

[Таблица 3]

Позиция	Исходное состояние	Через 3 месяца в условиях длительного хранения (25±2°C, 60±5%)	Через 3 месяца в режиме ускоренного старения (40±2°C, 75±5%)
Внешний вид	Соответствующий	Cоответствующий	Соответствующий
Содержание	96,7%	96,7%	97,3%
Сопутствующие вещества	Не обнаружены	Не обнаружены	Не обнаружены
pH	7,8	7,8	7,8

[Скорость растворения и производственная технологичность]

Было проведено сравнение внешнего вида после восстановления и производства в зависимости от типа вспомогательного вещества.

Препарат в виде сухого порошка получали в аналогичных условиях, описанных для примера 1, за исключением того, что вспомогательное вещество было заменено лактозой (пример 2) или фруктозой (пример 3).

В результате, оба препарата в виде сухого порошка были произведены таким образом, что органолептические свойства были более стабильными, в частности при использовании маннита в примере 1 (см. фиг.3). Другими словами, как видно из фиг.3, на которой изображения слева направо показывают случаи использования маннита (пример 1), лактозы (пример 2) и фруктозы (пример 3) соответственно, во всех примерах образование осадка происходило без каких-либо проблем, но пример 1 с использованием маннита был лучшим по степени образования осадка, что позволяет предположить, что использование маннита обеспечивает наиболее высокую производственную технологичность.

Определяли скорость растворения при восстановлении и осаждение после растворения.

Воду для инъекций добавляли в каждый из примеров 1, 2 и 3, и после перемешивания в течение 5 секунд в примерах 1, 2 и 3 измеряли степень растворения с течением времени и выдерживали при комнатной температуре в течение 8 часов, чтобы определить, образовался ли осадок или нет.

В результате все примеры 1, 2 и 3 полностью растворились в течение 30 секунд. В частности, пример 1 с использованием маннита растворялся наиболее быстро и полностью. Кроме того, ни один из примеров 1, 2 и 3 не образовывал осадок в течение 8 часов растворения (см. фиг.4).

ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ

Настоящее изобретение относится к препарату в виде сухого порошка для инъекций, который включает DCA или ее соль. В частности, оно относится к композиции препарата в виде сухого порошка, используемого в инъекциях, превосходного для нехирургического удаления жира у человека с локальными жировыми отложениями при минимизации боли, отека или других побочных эффектов.

Препарат в виде сухого порошка для инъекций, содержащий DCA или ее соль, в соответствии с настоящим изобретением, стабилен в течение, по меньшей мере, 30 месяцев с даты производства и имеет превосходную стабильность при хранении даже в течение более длительного периода времени. Поскольку препарат по настоящему изобретению имеет значение pH 8,2 или меньше при растворении в воде для инъекций, он вызывает меньшую боль, чем известные препараты, и очевидно растворяется в воде для инъекций, не вызывая осаждения DCA.

1. Препарат для индукции липолиза в виде сухого порошка для инъекций, содержащий дезоксихолевую кислоту в качестве активного ингредиента, вспомогательное вещество, выбранное из маннита, лактозы и фруктозы, и

регулятор pH, обеспечивающий pH от 7,4 до 7,9 при растворении указанного порошка в воде для инъекций.

2. Применение препарата по п.1 для индукции липолиза.