Способ приготовления полиморфной формы b диэтаноламиновой соли трепростинила
Изобретение относится к способу получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающему следующие стадии: a. растворение трепростинила в метаноле при 25-50°C, b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле, c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения, d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя, е. фильтрование раствора, полученного на стадии d), f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя, h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации, i. выделение, промывка и сушка кристаллов, где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила. Изобретение также относится к преобразованию полиморфной формы А или смеси полиморфных форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила в полиморфную форму В. Технический результат – разработан новый устойчивый, воспроизводимый способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл., 17 пр., 21 ил.
Трепростинил формулы (II)
II
представляет собой синтетическое производное простациклина, обладающее ингибирующим агрегацию тромбоцитов и сосудорасширяющим действием. Это единственное производное простациклина, которое можно применять подкожно, внутривенно или в ингаляционной и пероральной формах.
Его терапевтическое действие направлено на лечение легочной артериальной гипертензии (Pulmonary Arterial Hypertension, PAH), Drugs, 2012, 72 (18) 2351-2363) и хронической тромбоэмболической легочной гипертензии.
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Orphan_designation/2009/10/WC500005505.pdf, найдено в Интернете: 15 февраля 2017 г.)
Натриевая соль трепростинила формулы (III)
III
поступает в продажу в форме для инъекций под названием Remodulin®, а в форме для ингаляции под названием Tyvaso®.
Диэтаноламинная соль трепростинила формулы (I) представляет собой активную субстанцию в Orenitram®, составленном в виде таблеток.
I
Две полиморфные формы (формы A и B) кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила были впервые описаны в патенте WO2005/007081. Полиморфные формы были охарактеризованы их температурой плавления, картиной порошковой рентгеновской дифракции, кривыми ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) и ТГА (термогравиметрического анализа), а также их гигроскопичностью.
Ими заявлено, что метастабильная форма A гигроскопична, она плавится при 103°C, на кривой ДСК виден эндотермический пик при 103°C, и, как видно из ТГА, кристаллы не содержат сольватированного растворителя.
Более стабильная форма B намного менее гигроскопична, она плавится при 107°C, на кривой ДСК виден эндотермический пик при 107°C, кривая ТГА показывает минимальную потерю веса при 100°C.
Формы A и B демонстрируют разные порошковые дифрактограммы: характерный пик более стабильной кристаллической формы B соответствует 17,2° тета.
Форма A в суспензии, приготовленной в различных органических растворителях (1,4-диоксан, изопропанол, тетрагидрофуран, толуол), преобразуется в форму B при перемешивании при различных температурах.
В публикации в Organic Process & Development, 2009, 13, 242-249 (Crystallization Process Development for Stable Polymorph of Treprostinil; Batra, H.; Penmasta, R.; Phares, K.; Staszewski, J.; Tuladhar, S. M.; D. A. Walsh, United Therapeutics) подробно описаны физические характеристики двух полиморфов и эксперименты, проведенные для их получения. Метастабильная форма A, которая была выделена первой, при выстаивании переходит в термодинамически более стабильную форму B.
Были исследованы несколько смесей растворитель-антирастворитель в различном соотношении. Из смесей изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир (TBME) получали в основном форму A, но при перемешивании кристаллической суспензии в течение нескольких часов форма A преобразовывалась в форму B, однако это преобразование не происходило при увеличении масштаба.
Кристаллизация из смесей этанол:ацетон = 7:1 (выход 85-90%) и этанол:этилацетат = 7:1 (выход > 90%) приводило к однородной форме B, если в раствор вносили затравку из формы B, и охлаждение было очень медленным и проводилось ступенчато при нескольких контролируемых температурах.
В описании к патенту WO 2009/078965 раскрыто получение натриевой соли трепростинила высокой чистоты из кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила.
К раствору трепростинила в этилацетате добавляли безводный этанол и диэтаноламин. Прозрачный раствор перемешивали при 60-75°C в течение 30-60 минут, охлаждали до 55 ± 5°C и вносили затравку из 1% полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. Выпавшие в осадок кристаллы перемешивали в течение 1 часа, поддерживая температуру, затем суспензию кристаллов охлаждали до 20-22°C. После 16-24 часов перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили, выход 88%.
Если температура плавления кристаллов диэтаноламина трепростинила была > 104°C, то была получена форма B.
Если температура плавления полученных кристаллов диэтаноламина трепростинила была < 104°C, то присутствовала смесь форм A и B. В этом случае смесь кристаллов несколько раз перекристаллизовали из смеси растворителей этанол: этилацетат.
Таким образом, описанный выше способ не является ни устойчивым, ни воспроизводимым, поскольку часто получается смесь форм A+B.
В описании к патенту WO 2014/089385 раскрыто получение солей трепростинила - трепростинила Na и диэтаноламина трепростинила.
Для приготовления диэтаноламинной соли трепростинила раствор трепростинила в этилацетате обрабатывали раствором диэтаноламина в безводном этаноле, полученную суспензию нагревали и выдерживали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 15 минут, до растворения всех ингредиентов. Затем раствор медленно в течение 18 часов охлаждали до комнатной температуры. Выпавший в осадок белый кристаллический материал отфильтровывали, промывали этилацетатом и сушили в вакууме при 50°C в течение 24 часов. Выход 76%. Физические характеристики соли не приводятся.
В описании к патенту IN 2014CH02963-A раскрыто получение солей трепростинила - трепростинила Na и диэтаноламина трепростинила.
К водному раствору диэтаноламина при 25-30°C добавляли раствор трепростинила в ацетоне. В раствор необязательно вносили затравку, затем перемешивали в течение 15 минут, поддерживая температуру. Суспензию кристаллов охлаждали до 0-5°C, после 90 минут перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход: 79%, полиморф А.
Кристаллы полиморфа А диэтаноламинной соли трепростинила суспендировали в ацетоне, затем при температуре кипения к суспензии добавляли примерно 0,2% этанола. После 6 часов перемешивания при кипячении с обратным холодильником и последующего охлаждения до 25-30°C кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход 100%, полиморф B.
В описанном выше способе полиморф B диэтаноламинной соли трепростинила можно было получить только в две стадии.
В способе, описанном в патенте US 2016/0152548, для получения соли трепростинил и диэтаноламин растворяли в этаноле и этилацетате при 70°C, после 30 минут перемешивания раствор охлаждали до 55°C, вносили раствор с массовой долей 1% затравки из кристаллов полиморфа B диэтаноламинной соли трепростинила, суспензию перемешивали при 55°C в течение 1 часа и охлаждали до комнатной температуры. После 16 часов перемешивания кристаллы отфильтровывали, промывали и сушили. Выход: 93%. Физические характеристики кристаллов (температура плавления, порошковая рентгенограмма, ДСК, ТГА) не приводятся.
В описанном выше способе для кристаллизации опять же использовалась смесь этанола и этилацетата, аналогично способу в описании патента WO 2014/089385, который, как известно, не является ни устойчивым, ни воспроизводимым, и во многих случаях приводит к смеси форм A+B.
Нашей целью было разработать способ получения кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила, который был бы устойчивым, хорошо воспроизводимым и обеспечивал более стабильную полиморфную форму B соли за одну стадию (т.е. за одну стадию кристаллизации диэтаноламинной соли трепростинила, включающую последовательность внесения затравки, добавления антирастворителя, охлаждения и фильтрации).
Из литературы известно, что диэтаноламинная соль трепростинила может кристаллизоваться в двух полиморфных формах. Полиморфная форма с более низкой температурой плавления (температура плавления 103°C) представляет собой метастабильную форму A, а форма с более высокой температурой плавления (температура плавления 107°C) представляет собой термодинамически более стабильную форму B, поэтому для приготовления фармацевтической активной субстанции желаемой формой является полиморф B.
Однако получение термодинамически более стабильной формы B - непростая задача: даже если мы найдем подходящее соотношение растворитель-антирастворитель, проведем растворение при температуре кипения с обратным холодильником, внесем затравку из формы B, проведем охлаждение очень медленно при контролируемом ступенчатом изменении температуры, нет гарантии, что способ каждый раз будет обеспечивать более стабильную форму B. Как показано в литературе, часто может происходить так, что даже при строгом соблюдении заранее определенных параметров, формы A и B кристаллизуются вместе, и желаемый полиморф в конечном итоге получают из смеси кристаллических форм A и B в результате дополнительной технологической стадии (повторная кристаллизация, длительное перемешивание суспензии кристаллов).
Мы систематизировали литературные данные и исследовали, какая из кристаллических форм получается с использованием различных растворителей или смесей растворителей. (Таблица I.)
Таблица I. Способы получения кристаллического Treprostinil DEA, найденные в литературных источниках.
| I. № | Ссылка | Способ |
Растворитель/
антирастворитель |
Форма |
Выход
[%] |
Комментарии |
| 1 | WO2005/ 007081 |
1* | тетрагидрофуран вода EtOH:вода |
A
A+B A+B |
нет данных нет данных нет данных |
|
| 2** | диоксан толуол изопропанол тетрагидрофуран |
B
A+B B В+А |
нет данных нет данных нет данных нет данных |
|||
| 2 | Org.Proc. Res. & Dev. 2009. |
2** | изопропанол изопропанол:TBME |
A+B
A+B |
нет данных нет данных |
при масштабировании форма A не переходит в форму B |
| 1* | изопропанол:TBME | A | нет данных | |||
| 1* | EtOH:ацетон=1:5 EtOH:ацетон=1:6 EtOH:ацетон=1:7 EtOH:ацетон=1:8 EtOH:ацетон=1:10 |
A+B
A+B B*** A+B B*** |
нет данных нет данных нет данных нет данных 94**** |
процесс неустойчивый | ||
| 1* | EtOH:EtOAc=1:5 EtOH:EtOAc=1:6 EtOH:EtOAc=1:7 EtOH:EtOAc=1:8 EtOH:EtOAc=1:10 |
A+B
A+B B*** B*** A+B |
нет данных нет данных нет данных 95**** нет данных |
процесс неустойчивый | ||
| 3 | WO 2009/ 078965 |
1* | EtOH:EtOAc=1:7 | B*** | 88 | если A+B выпадает в осадок, необходима повторная кристаллизация |
| 4 | WO 2014/ 089385 |
1* | EtOH:EtOAc=1:8 | 76 | форма кристаллов не охарактеризована, но способ не является устойчивым | |
| 5 | IN 2014CH02963A | 1* | вода:ацетон=1:90 | A | 79 | форма А |
| 2** | ацетон:EtOH=600:1 | B | форма A преобразуется в форму B | |||
| 6 | US2016/ 0152548 |
1* | EtOH:EtOAc=1:7 | 93 | форма кристаллов не охарактеризована, но способ не является устойчивым |
*Кристаллизация из раствора **перемешивание кристаллической суспензии, содержащей форму A или формы A+B.
***Кристаллизация в увеличенном масштабе ****если в осадок выпадает A+B, кристаллизацию повторяют.
На основании анализа таблицы I, которая упрощена и не содержит температурного профиля кристаллизации, можно сделать следующие выводы:
Процессы кристаллизации согласно патенту WO 2005/007081 (1) приводят к форме А, или к смеси форм А+В. Желаемую форму B можно получить путем последующего перемешивания суспензии кристаллов в течение нескольких дней.
Согласно публикации (2) в Org. Proc. Res.&Dev.:
Первоначально полученная в ходе лабораторных экспериментов форма A, а также смесь форм A+B полностью переходили в форму B при воздействии длительного перемешивания в изопропаноле или в смеси изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир, однако, при масштабировании получить форму B не удалось.
Кристаллизацией из смесей изопропанол: метил-трет-бутиловый эфир получали форму A.
Кристаллизацией из смесей EtOH: ацетон при использовании смеси с соотношением 1:7 получали в основном форму B, но иногда получали смесь форм A+B. В этом случае кристаллизацию необходимо было повторять до получения однородных кристаллов формы B. В ходе процесса в раствор необходимо было вносить затравку из кристаллической формы B, следовать сложному температурному профилю, и вся кристаллизация заняла 3 дня. При этом процесс не является устойчивым, поскольку только небольшое изменение соотношения растворителей может вызвать кристаллизацию смеси форм A+B. Удивительно, что вместо смеси растворителей EtOH:ацетон=1:7, определенной в лабораторных экспериментах, при масштабировании была выбрана смесь EtOH:ацетон=1:10.
Кристаллизацией из смесей EtOH:этилацетат при использовании смеси с соотношением 1:7 в основном получали форму B, но иногда получали смесь форм A+B. В этих случаях кристаллизацию необходимо было повторять до получения однородных кристаллов формы B. В ходе процесса в раствор необходимо было вносить затравку из кристаллической формы B, следовать сложному температурному профилю, и вся кристаллизация требовала более короткого времени - примерно 1,5 дня. Однако процесс не является устойчивым и для этой смеси растворителей, так как небольшое изменение соотношения растворителей может приводить к кристаллизации смеси форм A+B. Удивительно, что и в этом способе при масштабировании было выбрано другое соотношение растворителей (EtOH:этилацетат=1:8), а не то (EtOH:этилацетат=1:7), которое показало себя наиболее подходящим во время лабораторных экспериментов.
Согласно описанию патента WO 2009/078965 A1 (3) кристаллизацию диэтаноламинной соли трепростинила проводили из смеси EtOH:этилацетат=1:7.
Если кристаллизация формы B не происходила, то кристаллизацию приходилось повторять, поэтому способ не является устойчивым.
Согласно описанию патента WO 2014/089385 A2 (4) кристаллизацию диэтаноламинной соли трепростинила проводили из смеси EtOH:этилацетат=1:8. Кристаллическая форма не охарактеризована, но из литературных данных известно, что для получения формы B этот способ не является устойчивым.
Согласно описанию патента IN 2014CH02963 (5) диэтаноламинную соль трепростинила кристаллизовали из смеси ацетон: вода, которая дает форму A. Кристаллическая форма А при перемешивании в смеси ацетон:EtOH преобразуется в форму B.
В способе согласно патенту US 2016/0152548 A1 (6) диэтаноламинную соль трепростинила кристаллизовали из смеси растворителей EtOH:этилацетат=1:7. Согласно описанию была получена форма B, но из литературных данных известно, что этот способ не является устойчивым.
Однако для промышленного внедрения важно, чтобы технология была устойчивой, простой, масштабируемой, воспроизводимой и легкой в осуществлении.
В свете вышеизложенного мы стремились разработать способ получения диэтаноламинной соли трепростинила формулы I в форме термодинамически более стабильного кристаллического полиморфа B, воспроизводимого каждый раз за одну стадию.
Мы провели большое число экспериментов по разработке способа получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила. Наша цель состояла в том, чтобы осуществить образование соли с использованием такого растворителя, из которого кристаллизуется только полиморф B.
В экспериментах 1,0 г трепростинила (II) растворяли в выбранных растворителях. К раствору добавляли 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивали при 35°C в течение 30 минут. К гомогенному раствору добавляли первую порцию антирастворителя, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и вносили затравку из полиморфа B диэтаноламинной соли трепростинила (I). После 1-2 часов перемешивания к суспензии кристаллов добавляли вторую порцию антирастворителя и перемешивание при комнатной температуре продолжали еще 16-24 часа.
Кристаллы диэтаноламина трепростинила (I) отфильтровывали, промывали и сушили в вакууме при 45°C. Кристаллическую форму определяли с помощью ДСК и порошковой рентгеновской дифракции (XRPD).
К нашему удивлению мы обнаружили, что из метанола с любым из антирастворителей (метил-трет-бутиловый эфир, ацетон, этилацетат, диизопропиловый эфир, ацетонитрил) кристаллизовалась только форма B (порошковые рентгеновские дифрактограммы см. на фиг. 1), тогда как при использовании растворителей, описанных в литературе, образовывались обе формы A и B.
Таблица II.: Получение кристаллической диэтаноламинной соли трепростинила из метанола
| № примера в заявке | Метанол | Антирастворитель | Выход | Кристаллическая форма | ||
| (мл) | Название | Порция 1. (мл) | Порция 2. (мл) | (%) | (ДСК, XRPD) | |
| 1. | 4 | метил-трет-бутиловый эфир | 15 | 20 | 91 | B |
| 2. | 4 | ацетон | 15 | 20 +10 |
73 | B |
| 3. | 4 | этилацетат | 15 | 20 | 92 | B |
| 4. | 6 | диизопропиловый эфир | 10 | 20 | 95 | B |
| 5. | 6 | толуол | 10 | 20 +10 |
не кристаллизовался | --- |
| 6. | 4 | ацетонитрил | 15 | 20 | 91 | B |
Следует отметить, что толуол не является подходящим антирастворителем для кристаллизации диэтаноламинной соли трепростинила, получить соль в кристаллической форме с использованием толуола не удалось.
Было обнаружено, что наиболее подходящим растворителем для получения кристаллической полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила является метанол, поскольку при проведении кристаллизации из этого растворителя всегда однородно кристаллизуется форма B.
В качестве антирастворителя был выбран метил-трет-бутиловый эфир, поскольку по технологическим причинам этот растворитель оказался наиболее подходящим.
Образование диэтаноламинной соли трепростинила повторяли четыре раза в количестве 1 г с использованием метанола и метил-трет-бутилового эфира в качестве смеси растворитель-антирастворитель, затем процесс масштабировали, начиная с 70 г трепростинила (II) (пример 7). В каждом случае получали однородно полиморфную форму B соли.
Таким образом, наш способ является устойчивым, воспроизводимым и дает желаемую форму B за одну стадию.
Кроме того, наш способ технически более удобен, поскольку нет необходимости в запрограммированном охлаждении, которое используется в способе предшествующего уровня техники.
Чтобы еще раз подтвердить надежность нашего способа, приготовление диэтаноламинной соли трепростинила повторяли пять раз в количестве 1 г. Количество метил-трет-бутилового эфира - антирастворителя для кристаллизации - изменяли в широких пределах.
Трепростинил (II) растворяли в метаноле (4 мл), к раствору добавляли диэтаноламин (0,3 г). После завершения образования соли добавляли первую порцию метил-трет-бутилового эфира (15 мл). Раствор отфильтровывали и по каплям добавляли вторую порцию метил-трет-бутилового эфира для завершения кристаллизации.
Во всех случаях кристаллизовалась форма B диэтаноламина трепростинила, что подтверждалось XRPD и ДСК. Характеристический пик формы B, то есть 17,2° 2тета, присутствует на диаграмме XRPD, в то время как характеристические пики формы A полностью отсутствуют. Кроме того, ДСК показывает эндотермический пик при температуре, которая равна или выше примерно 105°C во всех случаях.
| Пример | Количество TBME | Соотношение MeOH:TBME |
Выход |
| 8 | 15 мл+20 мл | 1:8,75* | 91% |
| 9 | 15 мл+25 мл | 1:10 | 91% |
| 10 | 15 мл+29 мл | 1:11 | 92% |
| 11 | 15 мл+9 мл | 1:6 | 81% |
| 12 | 15 мл+5 мл | 1:5 | 75% |
*соотношение, используемое при масштабировании
Кристаллизацию также проводили с использованием смеси растворитель-антирастворитель этанол-этилацетат. При этом в соответствии с литературными данными была получена смесь форм А+В (пример 13). Если эту смесь форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила кристаллизовать из смеси растворителей метанол - метил-трет-бутиловый эфир, то получают однородно полиморфную форму В этой соли (пример 14).
Растворяя диэтаноламинную соль трепростинила в водном метаноле (примерно 30% воды) и выполняя осаждение ацетоном, мы снова получили однородно полиморфную форму B, но выход составил только 61% (пример 15).
Полиморфную форму B диэтаноламинной соли трепростинила также получали, если соль растворяли в метаноле, раствор становился опалесцирующим при использовании метил-трет-бутилового эфира при 45°C, а затем кристаллизацию завершали при комнатной температуре (выход 87%) (пример 16).
Однако кристаллизация из смеси растворителей метанол - метил-трет-бутиловый эфир при -70°C дала кристаллы с низкой температурой плавления и высокой гигроскопичностью. Эта форма называется полиморфной формой C (пример 17). Полиморфная форма C представляет собой менее стабильную форму с температурой плавления 86-88°C согласно кривой ДСК, а в тигле для ДСК она преобразуется в более стабильную форму с более высокой температурой плавления (101-103°C).
На основании вышеизложенного предметом настоящего изобретения является способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:
a. растворение трепростинила в метаноле,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле,
c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения,
d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя,
е. фильтрование раствора, полученного на стадии d), для удаления нерастворимых примесей,
f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя,
h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации,
i. выделение, промывка и сушка кристаллов.
Еще одним предметом настоящего изобретения является способ преобразования полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в однородную полиморфную форму B, включающий следующие стадии:
a. растворение диэтаноламинной соли трепростинила в метаноле,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), первой порции апротонного растворителя,
с. фильтрование раствора, полученного на стадии b), для удаления нерастворимых примесей,
d. внесение в фильтрат, полученный на стадии с), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
е. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии d), второй порции апротонного растворителя,
f. перемешивание суспензии, полученной на стадии е), до завершения кристаллизации,
g. выделение, промывка и сушка кристаллов.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения растворение трепростинила и диэтаноламина или диэтаноламинной соли трепростинила проводят при 25-50°C, предпочтительно при 30-40°C.
Что касается апротонных растворителей - простых эфиров, таких как метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, кетонового растворителя, такого как ацетон, сложноэфирного растворителя, такого как этилацетат, или ацетонитрила, то предпочтительно применять метил-трет-бутиловый эфир.
Предпочтительно, чтобы соотношение растворитель (метанол): антирастворитель составляло 1:4-20, более предпочтительно - 1:5-15, и еще более предпочтительно - 1:7-11.
В варианте осуществления способа согласно данному изобретению кристаллическую форму B диэтаноламинной соли трепростинила получают путем растворения трепростинила в метаноле при 35°C, добавления к нему твердого основания - диэтаноламина и перемешивания смеси при 35°C до растворения. Затем к нему добавляют первую порцию антирастворителя - метил-трет-бутилового эфира, раствор фильтруют, в фильтрат вносят затравку из полиморфной формы В диэтаноламинной соли трепростинила и смесь перемешивают при комнатной температуре. К суспензии кристаллов добавляют вторую порцию антирастворителя и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения кристаллизации. Перекристаллизацией полиморфной формы А или смеси полиморфных форм А и В диэтаноламинной соли трепростинила из метанола - метил-трет-бутилового эфира получают форму В диэтаноламинной соли трепростинила.
Преимущества нашего способа по сравнению с предыдущими способами:
способ простой, устойчивый, масштабируемый и хорошо воспроизводимый,
он позволяет получать желаемую форму B за одну стадию,
применение легко масштабируется, поскольку нет необходимости в сложных профилях нагрева-охлаждения,
не требуется: последующее преобразование кристаллической формы,
повторная кристаллизация и/или
продолжительное перемешивание кристаллической суспензии и/или
сложные профили нагрева-охлаждения
он обеспечивает воспроизводимое получение желаемой, более стабильной полиморфной формы B,
способ в равной степени подходит для получения формы B диэтаноламинной соли трепростинила
путем образования соли, начиная с трепростинила и диэтаноламина (IV), с последующей кристаллизацией полученной соли,
путем преобразования формы A или смеси форм A+B в однородную форму B путем кристаллизации.
Подробности нашего изобретения продемонстрированы на следующих примерах, не ограничивая ими изобретение.
Условия измерений, проводимых в способах согласно данному изобретению:
Рентгеновские дифрактограммы:
Исходное положение [°2тета]: 2,0084
Конечное положение [°2тета]: 39,9864
Температура измерения [°C]: 25,00
Материал анода: Cu
K-альфа1 [Ĺ]: 1,54060
K-альфа2 [Ĺ]: 1,54443
ДСК:
Прибор: Система METTLER TOLEDO DSC1 STARe, Stare basic V9.30
Методика: Начальная температура: 30°C
Конечная температура: 150°C
Скорость нагрева: 5°C/мин
Навеска: 2-6 мг, перфорированный алюминиевый тигель (40 мкл)
ЯМР:
Прибор: Bruker Avance III 500 МГц
Растворитель: ДМСО
Краткое описание графических материалов/фигур:
Фиг. 1: Порошковые рентгеновские дифрактограммы различных полиморфных форм диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из метанола в качестве растворителя и различных антирастворителей (примеры с 1 по 6):
1,1: MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир
1,2: МеОН/ ацетон
1,3: МеОН/ этилацетат
1,4: МеОН/ диизопропиловый эфир
1,6: МеОН/ ацетонитрил
«А»: Полиморфная форма А диэтаноламина трепростинила
«В»: Полиморфная форма B диэтаноламина трепростинила.
Фиг. 2: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 7).
Фиг. 3: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,56°C, пример 7).
Фиг. 4: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 8).
Фиг. 5: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,23°C, пример 8).
Фиг. 6: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 9).
Фиг. 7: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 105,37°C, пример 9).
Фиг. 8: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 10).
Фиг. 9: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 104,91°C, пример 10).
Фиг. 10: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 11).
Фиг. 11: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 106,10°C, пример 11).
Фиг. 12: Картина XRPD полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пример 12).
Фиг. 13: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 107,42°C, пример 12).
Фиг. 14: Картина XRPD полиморфных форм A+B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси EtOH/ этилацетат (пример 13).
Фиг. 15: Кривая ДСК полиморфных форм A+B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси EtOH/ этилацетат (пики: 103,84°C и 105,94°C, пример 13).
Фиг. 16: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир (пик: 107,34°C, пример 14).
Фиг. 17: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси МеОН/вода/ацетон (пик: 106,56°C, пример 15).
Фиг. 18: Кривая ДСК полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при температуре от 40°C до 50°C (пик: 106,23°C, пример 16).
Фиг. 19: Картина XRPD полиморфной формы C диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при -70°C (пример 17).
Фиг. 20: Кривая ДСК полиморфной формы С диэтаноламинной соли трепростинила, кристаллизованной из смеси MeOH/ метил-трет-бутиловый эфир при температуре от -70°C (пики: 87,66°C и 102,58°C, пример 17).
Фиг. 21: Данные 13C и 1H ЯМР диэтаноламинной соли трепростинила, полученные при 500 МГц в ДМСО.
Примеры
Получение диэтаноламинной соли трепростинила (I)
Диэтаноламинная соль (1R,2R,3aS,9aS)-2-[2-гидрокси-1-[3(S)-гидроксиоктил]-2,3,3a,4,9,9a-гексагидро-1H-бенз[f]инден-5-илокси]уксусной кислоты
Пример 1 (JIM-562/1)
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, а затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Пример 2 (JIM-562/2)
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл ацетона, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 30 мл ацетона. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 0,92 г (73%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Пример 3 (JIM-562/3)
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл этилацетата, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл этилацетата. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,16 г (92%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Пример 4 (JIM-562/4)
1 г трепростинила (II) растворяют в 6 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 10 мл диизопропилового эфира (DIPE), раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 20 мл диизопропилового эфира. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,20 г (95%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Пример 5 (JIM-562/5)
1 г трепростинила (II) растворяют в 6 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 10 мл толуола, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 30 мл толуола. Кристаллизации не произошло.
Пример 6 (JIM-562/6)
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV), реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл ацетонитрила, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, и затем по каплям добавляют 20 мл ацетонитрила. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Порошковые рентгеновские дифрактограммы диэтаноламинных солей трепростинила, полученных, как описано в примерах 1-6, показаны на Фиг. 1.
Пример 7
70 г трепростинила (II) растворяют в 280 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 20,73 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 1050 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, снабженный мешалкой, вносят затравку из примерно 700 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 1400 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 87,2 г (98%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 3, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 2.
Данные 13C и 1H ЯМР диэтаноламинной соли трепростинила приведены на фиг. 21.
Пример 8
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 5, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 4.
Пример 9
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 25 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,15 г (91%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 7, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 6.
Пример 10
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 29 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,16 г (92%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 9, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 8.
Пример 11
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 9 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,02 г (81%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 11, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 10.
Пример 12
1 г трепростинила (II) растворяют в 4 мл метанола при 25±5°C. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл метил-трет бутилового эфира (TBME). Раствор фильтруют в аппарат, оборудованный мешалкой, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 5 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 0,95 г (75%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 13, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 12.
Пример 13
1 г трепростинила (II) растворяют в 5 мл этанола при комнатной температуре. К раствору добавляют 0,3 г диэтаноламина (IV) и реакционную смесь перемешивают при 35±5°C в течение получаса, затем добавляют 15 мл этилацетата, раствор фильтруют, вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл этилацетата (EtOH: EtOAc=1:7). Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,1 г (87%), бесцветные кристаллы, смесь полиморфных форм A и B.
Кривая ДСК показана на фиг. 15, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 14.
Пример 14
1 г диэтаноламинной соли трепростинила (I, смесь полиморфных форм A и B) растворяют в 4 мл метанола при 35±5°C. К гомогенному раствору добавляют 15 мл метил-трет-бутилового эфира при комнатной температуре и в смесь вносят затравку из примерно 10 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира. Перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 16-24 часов, затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 1,23 г (97%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 16.
Пример 15
0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в смеси 2 мл метанола и 0,6 мл воды при комнатной температуре. К гомогенному раствору по каплям добавляют 20 мл ацетона при комнатной температуре, в опалесцирующий раствор вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B, перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, затем по каплям добавляют 10 мл ацетона. После перемешивания в течение 20 часов кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 0,39 г (61%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 17.
Пример 16
0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в 2 мл метанола при 45±5°C. К гомогенному раствору добавляют 20 мл метил-трет-бутилового эфира при 45±5°C и в смесь вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B. Опалесцирующий раствор охлаждают до комнатной температуры. После перемешивания в течение 20 часов кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 0,55 г (87%), бесцветные кристаллы, соответствующие полиморфной форме B.
Кривая ДСК показана на фиг. 18.
Пример 17
0,5 г диэтаноламинной соли трепростинила растворяют в 5 мл метанола при -70°C. К гомогенному раствору добавляют 30 мл метил-трет-бутилового эфира при -70°C и в смесь вносят затравку из примерно 5 мг кристаллов полиморфной формы B. После перемешивания в течение 2 часов опалесцирующему раствору дают нагреться до комнатной температуры. Плохо фильтруемые кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат в вакууме при 45±5°C.
Выход: 0,31 г (49%), соответствует полиморфной форме C.
Кривая ДСК показана на фиг. 20, порошковая рентгеновская дифрактограмма - на фиг. 19.
1. Способ получения полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:
a. растворение трепростинила в метаноле при 25-50°C,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), диэтаноламина или его раствора в метаноле,
c. перемешивание реакционной смеси, полученной на стадии b), до ее полного растворения,
d. по завершении образования соли на стадии c), добавление к раствору первой порции апротонного растворителя,
е. фильтрование раствора, полученного на стадии d),
f. внесение в фильтрат, полученный на стадии е), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
g. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии f), второй порции апротонного растворителя,
h. перемешивание суспензии, полученной на стадии g), до завершения кристаллизации,
i. выделение, промывка и сушка кристаллов,
где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила.
2. Способ согласно п. 1, отличающийся тем, что растворение трепростинила и диэтаноламина проводят при 30-40°С.
3. Способ согласно любому из пп. 1-2, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяются метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, этилацетат, или ацетонитрил.
4. Способ согласно п. 3, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир.
5. Способ преобразования полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в полиморфную форму B диэтаноламинной соли трепростинила, включающий следующие стадии:
a. растворение полиморфной формы A или смеси полиморфных форм A и B диэтаноламинной соли трепростинила в метаноле,
b. добавление к раствору, полученному на стадии а), первой порции апротонного растворителя,
с. фильтрование раствора, полученного на стадии b),
d. внесение в фильтрат, полученный на стадии с), затравки из полиморфной формы B диэтаноламинной соли трепростинила,
е. добавление к суспензии кристаллов, полученной на стадии d), второй порции апротонного растворителя,
f. перемешивание суспензии, полученной на стадии е), до завершения кристаллизации,
g. выделение, промывка и сушка кристаллов,
где апротонный растворитель выбирают из простых эфиров, кетонов, сложных эфиров и ацетонитрила.
6. Способ согласно п. 5, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир, диизопропиловый эфир, ацетон, этилацетат, или ацетонитрил.
7. Способ согласно п. 6, отличающийся тем, что в качестве апротонного растворителя применяют метил-трет-бутиловый эфир.
8. Способ согласно любому из пп. 5-7, отличающийся тем, что растворение диэтаноламинной соли трепростинила выполняют при 25-50°С.
9. Способ согласно п. 8, отличающийся тем, что растворение диэтаноламинной соли трепростинила выполняют при 30-40°С.
