6-(п-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4н-1,3-диоксин-4-он, проявляющий противомикробную активность

Изобретение относится к биологически активному веществу класса 4H-1,3-диоксин-4-онов, а именно 6-(n-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4H-1,3-диоксин-4-ону формулы (1), обладающему противомикробной активностью. Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм. 1 табл., 2 пр.

 

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 4H-1,3-диоксин-4-онов, а именно к 6-(n-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4H-1,3-диоксин-4-он (1), формулы:

обладающему против о микробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противомикробного препарата. Аналогом по структуре заявляемому соединению является 6-(n-толил)-2-(4-метокснфеннл)-5-фенил-4H-1,3-диоксин-4-он 2 [Е.С. Востров, Е.В. Леонтьева, О.П. Тарасова, А.Н. Масливец Пятичленные 2,3-диоксогетероциклы. XLY. Термолиз 5-арил-4-фенил-2,3-дигидро-2,3-фурандионов в отсутствие партнеров по реакции и в присутствии карбонильных соединении // ЖОрХ. 2003. т. 39. вып. 1. С. 113-117] формулы:

В качестве эталона сравнения противомикробной активности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат флуконазол [Shilova I.B., Gus'kova Т.А., Glushkov R.G. Modern drugs for treating dermatomycosis // Pharmaceutical Chemistry Journal. - 2004. - T. 38. - №. 4. - C. 175-180], которые широко применяются в лечебной практике и являются аналогами по действию.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду замещенных 4H-диоксин-4-онов веществ с выраженной противомикробной активностью. Поставленная задача достигается получением 6-(n-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4H-1,3-дноксин-4-она, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое вещество (1) синтезируют взаимодействием 5-(4-метилфеннл)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона (Lisovenko, N.Y., Nasibullina, E.R., Kharitonova, S.S., Myshkina, О.A. Simple Synthesis of Substituted 3-Hydroxyfuran-2(5H)-ones Synthesis, 2021, 53(11), pp. 1955-1961) с бензальдегидом при их кипячении в среде безводного n-ксилола по следующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение соединения (1)

В колбу помещали 0,002 моль 5-(4-метнлфеннл)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона и 0,0022 моль бензальдегида, добавляли 10 мл абсолютного n-ксилола и кипятили 30 мин без доступа влаги воздуха. Затем отгоняли 2/3 растворителя, добавляли 1 мл гексана и охлаждали. Выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта.

Выход 0,56 г (64%), бесцветный кристаллический осадок. Тпл=128-131°С (этанол). ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 1751 (COCCl₃), 1720 (С=O). Спектр ЯМР ¹Н, (BrukerAvance III HD (рабочая частота 400 MHz), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.) 2.44 (3Н, с, СН₃), 6.73 (1Н, с, СН), группа сигналов 7.27-7.71 (9Н, гр.с, C₆H₄+C₆H₅). ЯМР ¹³С, δ, м.д.: 181.4, 168.8, 159.3, 144.2, 132.1, 130.3, 129.3, 128.9, 128.3, 127.3, 126.2, 103.1, 99.7, 95.6,21.1.

Полученное соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, хорошо растворимое в этилацетате, ацетоне и ДМСО, трудно растворимое в хлороформе, ацетонитриле и толуоле и нерастворимое в гексане и воде.

Пример 2. Противомикробная активность соединения (1)

Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения (1) использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus (штамм 906), Escherichiacoli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва).

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемого соединения (1) в бульоне МПБ. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал, что соединение 1 обладает избирательной противомикробной активностью в отношении грамположительных бактерий S. aureus. Торможение роста культуры S. aureus от воздействия соединения 1 наступает в концентрации 7,8 мкг/мл, бактерицидный эффект достигнут в концентрации 15,6 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в несколько раз.

6-(п-толил)-2-фенил-5-(2,2,2-трихлорацетил)-4Н-1,3-диоксин-4-он (1), формулы

,

проявляющий противомикробную активность.