4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-дион, обладающий противомикробной активностью

Авторы патента:

Баландина Светлана Юрьевна (RU)

Лисовенко Наталья Юрьевна (RU)

Харитонова Светлана Сергеевна (RU)

Мышкина Ольга Андреевна (RU)

C07D307/62 - три атома кислорода, например аскорбиновая кислота

A61P31/04 - антибактериальные средства

A61K31/341 - не конденсированные с другим кольцом, например ранитидин, фуросемид, буфетолол, мускарин

Владельцы патента RU 2783242:

Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (RU)

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса дигидрофурандионов. Предложен 4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-дион (1) формулы:

обладающий противомикробной активностью. 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, к новым биологически активным веществам класса замещенных 4,5-дигидрофуран-2,3-дионов, а именно к 4-[(4-бромфеннл)((4-нигрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-диону (1), формулы:

обладающему противомикробной активностью, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве противомикробного препарата.

Аналогом по структуре заявляемому соединению является 3-[(таен-2-ил) (4-этоксифенил)метил]дигидрофуран-2,5-дион, проявляющий противомикробную активность [Raghavendra K. R An accessible route for the synthesis of novel lignin derivatives and their biological evaluation / K. R Raghavendra, N. Renuka, K. A. Kumar, S. Shashikanth // Pharm. Chem. J. - 2017 - Vol. 51, №. 8 - P. 661-669] формулы:

В качестве эталона сравнения противомикробной активности выбран антибактериальный препарат диоксидин [Падейская Е.Н. Антибактериальный препарат диоксидин: особенности биологического действия и значение в терапии различных форм гнойной инфекции // Инфекции и антимикробная терапия. - 2001. - №. 5. - С. 105-155] и противогрибковый препарат, известный в медицинской практике, флуконазол, производителя ООО «Озон», Самарская область, г. Жигулевск.

Целью предлагаемого изобретения является поиск в ряду замещенных 4,5-дигидрофуран-2,3-дионов веществ с выраженной противомикробной активностью.

Поставленная задача достигается получением 4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-диона, который обладает противомикробной активностью.

Заявляемое вещество (1) синтезируют взаимодействием 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-днона (.) с 4-нитроанилином при перемешивании в среде абсолютного хлороформа с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме:

Технический результат заключается в расширении арсенала средств воздействия на живой организм.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

Пример 1. Получение соединения (1).

К раствору 1 ммоль 5-(4-бромфенил)-4-(2,2,2-трихлорацетил)фуран-2,3-диона в 5 мл абсолютного хлороформа при перемешивании прикапывают раствор 1 ммоль 4-нитроанилина в 5 мл абсолютного хлороформа. Реакционную смесь оставляют при перемешивании на 3-5 часов. По истечении времени осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из толуола. Выход 60%. Т_разл. = 170-172°С. (ИК спектр (ФСМ 1202, вазелиновое масло, ν, см^-1): 3196 (NH, ОН), 1715 (C²=O), 1675 (C³=O). Спектр ЯМР ¹H, (BrukerAvanceIIIHD (рабочая частота 400 MHz), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 4.25 уш. с (1H, ОН), 7.78-7,83 м (6Н_аром), 8.35 д (2H_аром, J 8 Гц), 11.21 с (1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С, (BrukerAvanceIIIHD (рабочая частота 100 MHz), внутренний стандарт - ТМС, ДМСО-d₆, δ, м.д.): 98.2, 113.5, 120.8, 124.5, 127.8, 128.2, 129.3, 131.6, 136.8, 141.6, 144.2, 146.8, 164.4, 189.2. Найдено, %: С 40.33; Н 1.90; Br 14.85; Cl 19.80; N 5.26. C₁₈H₁₀ BrCl₃N₂O₆. Вычислено, %: С 40.29; Н 1.88; Br 14.89; Cl 19.82; N 5.22. М 536.54.

Полученное соединение (1) представляет собой светло-желтое кристаллическое вещество, хорошо растворимое в этилацетате, ацетоне и ДМСО, трудно растворимое в хлороформе, ацетонитриле и толуоле и нерастворимое в гексане и воде.

Пример 2.Противомикробная активность соединения (1). Для изучения антимикробной активности заявляемого соединения (1) использовали общепринятый метод двукратных серийных разведений в жидкой питательной среде микрометодом [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ - М.: И-во Медицина, 2005].

В качестве тест-микроорганизмов использовали Staphylococcus aureus(штамм 906), Escherichia coli (штамм 1257), полученных в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России, г. Москва); Candida albicans, РКПГ Y 1353/1277, полученный в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина ФГБОУ ВО СЗГМУ им. И.И. Мечникова Минздрава России.

Культуры выращивали в пробирках на скошенной питательной среде (мясопептонный агар, Сабуро). Для приготовления рабочей взвеси микроорганизмов производили смыв выросшей культуры изотоническим раствором хлорида натрия и устанавливали плотность по стандарту мутности (ОСО) на 5 ME с использованием денситометра. После ряда разведений конечная концентрация клеток в опыте составляла 2,5×10⁵ клеток/мл.

В лунках стерильного 96 луночного плоскодонного микропланшета готовили два параллельных ряда двукратных серийных разведений заявляемого соединения (1), в бульоне МПБ, Сабуро. В каждой лунке содержалось 150 мкл определенной концентрации испытуемого вещества, и 150 мкл инокулята культуры. В последних рядах содержалась питательная среда и культура в равных объемах (контроль). Максимально испытанная концентрация соответствовала 1000,0 мкг/мл, минимальная - 1,0 мкг/мл. Микропланшет помещали в термостат спектрофотометра Epoch и замеряли оптическую плотности (ОП) при длине волны 540 нм. Через 24 часа и 7 суток вновь регистрировали ОП культуральной жидкости.

Результаты оценивали с помощью программного обеспечения Gen 5 спектрофотометра для микропланшет Epoch. Последняя лунка ряда с задержкой роста и показателями ОП равной оптической плотности контрольной лунки соответствует минимальной подавляющей концентрацией соединения.

Анализ полученных данных показал, что соединение I обладает противомикробным действием в отношении всех исследуемых культур.

Торможение роста культуры S. aureus от воздействия соединения (I) наступает в концентрации 3,9 мкг/мл, бактерицидный эффект достигнут в концентрации 31,2 мкг/мл, что активнее препарата сравнения в несколько раз.

Противомикробные свойства в отношении Е. coli были проявлены в следующих концентрациях: МИК - 125,0 мкг/мл, МБК - 250,0 мкг/мл.

Ингибирующее действие заявленного соединения I на дрожжевые грибы С. albicans наблюдалось в концентрации 62,5 мкг/мл, фунгицидное - в концентрации 250,0 мкг/мл.

Заявленное соединение 4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-дион (1), обладающее противомикробной активностью, может найти применение в фармакологии, медицине и ветеринарии.

4-[(4-бромфенил)((4-нитрофенил)амино)метилиден]-5-гидрокси-5-(трихлорметил)дигидрофуран-2,3-дион (1) формулы:

проявляющий противомикробную активность.

Изобретение относится к 5-гидрокси-4-{[(4-метоксифенил)(4-нитрофенил)амино]метилиден}-5-(трифторметил)дигидрофуран-2,3-диону формулы (1), проявляющему противомикробную активность. Технический результат заключается в противомикробной активности, обеспечиваемой соединением формулы (1).

Средство, обладающее радиосенсибилизирующим действием // 2763884

Изобретение относится к применению трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты с формулой Li3C6H6O9P в качестве радиосенсибилизирующего средства, которое может быть использовано в лечении онкозаболеваний лучевой терапией для повышения радиочувствительности злокачественных клеток. Технический результат: расширение арсенала средств, обладающих радиосенсибилизирующей активностью.

Способ получения трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты // 2752829

Изобретение относится к способу получения трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты с общей формулой Li3C6H6O9P, заключающемуся в том, что к аскорбиновой кислоте добавляют диоксан и 2,2-диметоксипропан, промывают петролейным эфиром, проводят фосфорилирование хлорокисью фосфора с добавлением пиридина, добавляют хлорокись фосфора, перемешивают, добавляют воду и катионит до рН 1-2, полученный раствор фильтруют, добавляют оксид магния до рН 8, перемешивают, фильтруют, упаривают под вакуумом, затем добавляют этиловый спирт, выпавший осадок отфильтровывают, промывают спиртом и сушат на воздухе, затем растворяют в воде, добавляют катионит до рН 1, фильтруют, добавляют 1М раствор гидроксида лития в воде до рН 7, упаривают воду, далее к остатку добавляют этиловый спирт, выпавший осадок отфильтровывают и сушат на воздухе, получая порошок трилитиевой соли фосфо-аскорбиновой кислоты.

Средство, обладающее апоптозиндуцирующей активностью // 2702656

Изобретение относится к применению аддукта изоникотиновой и аскорбиновой кислот формулы C6H5NO2·C6H8O6 в качестве средства, обладающего апоптозиндуцирующей активностью. Технический результат - выявлена новая активность аддукта изоникотиновой и аскорбиновой кислот, может найти свое применение в медицине в качестве индуктора апоптоза в медицинских и исследовательских целях, а также при работе с клеточными культурами.

Противовирусная композиция // 2697886

Изобретение относится к фармакологии, а именно к композиции антиоксидантов, проявляющей противовирусную активность в отношении вирусов клещевого энцефалита и герпеса простого 1 типа. Композиция представляет собой смесь эхинохрома А, аскорбиновой кислоты и α-токоферола при массовом соотношении компонентов 5:5:1.

Комплексное соединение 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой, проявляющее антигипоксическую активность, и способ его получения // 2612517

Группа изобретений относится к новому комплексному соединению 5-гидрокси-6-метилурацила с аскорбиновой кислотой формулы обладающему антигипоксическим действием, и способу его получения путем растворения в дистиллированной воде 5-гидрокси-6-метилурацила и аскорбиновой кислоты в мольном соотношении 1:10, перемешивания реакционной смеси при 60-70°С в течение 2-3 часов, удаления растворителя из реакционной смеси и выделения целевого продукта.

Способ получения пищевой добавки - аскорбата натрия // 2583694

Изобретение относится к пищевой промышленности и касается получения пищевой добавки, предназначенной для использования в пищевых продуктах. Способ включает следующие операции.

Способ получения пищевой добавки-аскорбата натрия // 2562516

Изобретение относится к способу получения пищевой добавки - аскорбата натрия, предназначенной для использования в пищевых продуктах в качестве антиоксиданта для защиты жиров от окисления, стабилизатора окраски, хлебопекарного улучшителя и витамина С. Водный раствор аскорбиновой кислоты нейтрализуют карбонатом натрия при температуре 40°C, добавляют 46-48%-ный раствор гидроксида натрия в течение 30-40 мин до достижения pH в диапазоне 6,5-8,0.

Препарат, обладающий антитоксической активностью и содержащий комплексное соединение производного метилурацила с органической кислотой, и способ его получения // 2533423

Изобретение относится к препарату, содержащему комплексное соединение производного метилурацила с аскорбиновой кислотой. Препарат проявляет антитоксическую активность и может использоваться в качестве антидота при отравлении нитритами и нитратами.

Препарат в виде твердых частиц дисперсной фазы, содержащий безводную кристаллическую 2-о-α-d-глюкозил-l-аскорбиновую кислоту, способ его производства и его применения // 2532671

Настоящее изобретение относится к композиции в виде твердых частиц, включающей безводную кристаллическую 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту, которая включает 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновую кислоту в количестве, которое больше 98,0% в весовом отношении, но меньше 99,7% в весовом отношении, на основе сухого остатка, которая имеет составляющую 90% или более степень кристалличности безводной кристаллической 2-O-α-D-глюкозил-L-аскорбиновой кислоты, при расчете на основе дифракционной картины рентгеновских лучей для порошка в виде указанной композиции, которая содержит частицы с размером частиц, составляющим менее 150 мкм, в количестве, составляющем 70% в весовом отношении или более относительно всей дисперсной композиции, и частицы с размером частиц, составляющим по меньшей мере 53 мкм, но менее 150 мкм, в количестве, составляющем от 40 до 60% в весовом отношении относительно всей дисперсной композиции, и которая имеет восстановительную способность всей композиции, составляющую менее 1% в весовом отношении.

Гетероциклические соединения и их применение в профилактике или лечении бактериальных инфекций // 2783160

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), обладающему свойствами ингибитора β-лактамазы, или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтической композиции на его основе, а также фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и цефтазидим. Технический результат – обеспечение соединения формулы (I), обладающего свойствами ингибитора β-лактамазы.