Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов

Изобретение относится к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Способ включает: получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, с N-бромсукцинимидом в мольном соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, с выделением монобромпроизводного деметаллированного нефтяного порфирина известными методами; получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при перемешивании и кипячении монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты, где в качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты или метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты; и получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов - взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами. Изобретение позволяет создать эффективный способ получения в мягких условиях монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти, являющихся потенциально перспективными в качестве фотосенсибилизаторов при фотодинамической терапии (ФДТ) и в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов, а также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства. 6 з.п. ф-лы, 4 пр.

 

Изобретение относится к органической химии и к нефтехимии, а именно к химии гетероциклических соединений, конкретно к способу получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, которые могут найти применение в медицине и медицинской диагностике для получения порфисом, используемых в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов.

Порфирины относятся к классу тетрапиррольных соединений, являющихся эффективными хелатирующими лигандами, обладающими очень высоким коэффициентом светопоглощения благодаря наличию сопряженной системы из 22-х л-электронов. Фотофизические свойства порфиринов лежат в основе их применения в магниторезонансной, ядерной и флуоресцентной медицинской диагностике, а также в качестве светочувствительных агентов при фотодинамической терапии раковых и офтальмологических заболеваний [Huynh Е., Zheng G. Porphysome nanotechnology: A paradigm shift in lipid-based supramolecular structures // Nano Today. - 2014. - 9. - P.212-222]. Одним из перспективных направлений в биомедицинском применении производных порфиринов является создание на их основе порфирин-фосфолипидных наночастиц (липосом), способных выступать в качестве систем доставки лекарственных соединений к необходимым тканям [Luo D., Carter K.A. et al. Doxorubicin encapsulated in stealth liposomes conferred with light-triggered drug release. Biomaterials 75 (2016) 193-202; Luo D., Carter K.A. et al. Porphyrin-phospholipid liposomes with tunable leakiness. Journal of Controlled Release 220 (2015) 484-494]. Липидная оболочка таких систем обеспечивает инкапсуляцию и высокую клеточную проницаемость терапевтических агентов, а порфирины - их контролируемое выделение в клеточную среду за счет разрушения липосом в результате фотовозбуждения ковалентно-связанных порфириновых фрагментов под воздействием внешнего электромагнитного излучения. Такой подход позволяет осуществлять местное терапевтическое воздействие лекарственными и химиотерапевтическими препаратами, сводя к минимуму возможные побочные эффекты на организм в целом.

Кислородозависимая фотодинамическая реакция была открыта в конце XIX века, она стала основой фотодинамической терапии (ФДТ) - метода лечения онкологических заболеваний, некоторых заболеваний кожи или инфекционных заболеваний, основанного на применении светочувствительных веществ - фотосенсибилизаторов - и света определенной длины волны. Поглощение молекулами фотосенсибилизатора квантов света в присутствии кислорода приводит к фотохимическим реакциям, в результате которых молекулярный триплетный кислород превращается в синглетный, либо образуется большое количество высокоактивных кислородсодержащих радикалов. Синглетный кислород и радикалы вызывают гибель клеток по механизму некроза и апоптоза. Первые применяемые в клинике лечения опухолей фотосенсибилизаторы являлись в основном производными гематопорфирина, в том числе ацетилирование гематопорфирина с последующим гидролизом продукта этой реакции дает смесь, называемую производным гематопорфирина (HPD), которая также используется в фото динамической терапии. Первым патентованным препаратом-фотосенсибилизатором явился фотофрин II, хорошо зарекомендовавший себя при ФДТ различных злокачественных новообразований и являющийся самым распространенным в мире фотосенсибилизатором в настоящее время. Полным аналогом фотофрина II в России является первый отечественный фотосенсибилизатор фотогем, который представляет собой смесь мономерных и олигомерных производных гематопорфирина. При поглощении фотогем способен переходить в возбужденное состояние и затем либо флуоресцировать в красной области спектра, либо вызывать фототоксичные реакции в опухолевой ткани. Указанные свойства позволяют использовать его как для диагностики опухоли, так и для ее удаления [Гейниц А.В., Цыганова Г.И. Лазерные технологии в медицине: настоящее и будущее. // Материалы научно-практической конференции, 4-5 декабря 2014 г. М.: Лазерная медицина; 1014; 18(4): 11-12]. В настоящее время проводится направленный поиск таких фотосенсибилизаторов, обеспечивающих эффективную генерацию синглетного кислорода в дальней красной и ближней ИК-области 750-1500 нм (где находится максимальная проницаемость тканей), среди производных хлоринов, бактериохлоринов, пурпуринов, бензопорфиринов, тексафиринов, этиопурпуринов, нафтало- и фталоцианинов. При этом особый интерес представляют фотосенсибилизаторы, обладающие способностью не только быстро накапливаться в опухолях, но и с высокой скоростью распадаться. За последние 10 лет была разработана технология извлечения из растительного сырья комплекса биологически активных хлоринов, которые содержат в качестве основного компонента хлорин-е6. В результате были созданы фотосенсибилизаторы второго поколения - фотохлорин и фотодитазин [RU 2276976 С2, 27.05.2006]. Последние способны разрушать биологические субстраты после возбуждения светом с длиной волны в диапазоне 654-670 нм, чему соответствует эффективная глубина проникновения света до 7 мм вглубь тканей. Препараты имеют высокую степень фототоксичности, связанную с высоким квантовым выходом синглетного кислорода. Сохраняющаяся при этом способность препаратов флуоресцировать оставляет возможность для люминесцентной диагностики очагов неопластического изменения тканей. Общее токсическое действие при введении хлориновых фотосенсибилизаторов в организм значительно слабее, чем у гематопорфиринов или сульфированных фталоцианинов, а скорость выведения из организма больше, так фотосенс и фотогем сохраняются в организме более 3 месяцев, а водорастворимые хлориновые фотосенсибилизаторы - около 2 суток.

Среди многочисленных производных хлоринового ряда, получаемых из природного хлорофилла и изученных в качестве фотосенсибилизаторов, только производные хлорина-е6 с карбоксильными фрагментами формулы

нашли реальное воплощение в медицинской практике и широко применяются в качестве разрешенных препаратов для ФДТ рака и других новообразований.

Одним из наиболее перспективных фотосенсибилизаторов является гексилоксипирофеофорбид-а (НРРН), который получают химической модификацией хлорина-е6, выделенного из Spirulina Pacifica algae. В заявке [WO 2004005289 А2, 15.01.2004] описан способ получения пирофеофорбида-а (в виде карбоновой кислоты) и его производных, включая 3-дивинил-3-(1'-гексилокси) этилпирофеофорбид-а (НРРН), из сине-зеленых водорослей спирулины (Spirulina Pacifica algae), из которых выделяют метилфеофорбид-а по методу, описанному в [US 5198460 А, 30.03.1993] путем криогенного разрушения клеток с последующей экстракцией, хроматографической очисткой и перекристаллизацией. Способ включает нагревание метилфеофорбида-а для осуществления декарбоксилирования и омыления с получением пирофеофорбида-а, и последующей обработкой кислотой и спиртом (для НРРН - гексиловым) в основных условиях для добавления спиртовой группы через винильную группу.

В [A.J. Pallenberg, M.P. Dobhal, R.K. Pandey Efficient Synthesis of Pyropheophorbide-a and Its Derivatives // Org. Proc. Res. Dev. - 2004, - Vol. 8. - №2. - Р. 287-290; https://doi.org/10.1021/op034160h. дата обращения 13.11.2021] приведен упрощенный, заменяющий старый, требующий пяти этапов, метод получения гексилоксипирофеофорбида-а (НРРН), включающий два этапа обработки, - посредством конденсации Дикмана и последующего термического декарбоксилирования, которые происходят в одном и том же высококипящем растворителе. Новый метод не требует криогенной обработки или хроматографии, устраняя наиболее существенные препятствия на пути крупномасштабного получения НРРН и его гомологов.

В статье [Kozyrev A.N., et al., Characterization of Porphyrins, Chlorins, and Bacteriochlorins Formed via Allomerization of Bacteriochlorophyll a. Synthesis of Highly Stable Bacteriopurpurinimides and Their Metal Complexes // J. Org. Chem., - 2006, - 71. - 5, 1949-1960] описаны синтетические способы получения карбоксилпроизводных бактериохлорофилла-а, выделенного из пурпурных бактерий, таких как Rhodobacter sphaeroides, Rhodobacter Roseapersiana и Rhodobacter capsulata, окислительной деструкцией хлорофилла (алломеризацией) с получением стабильных продуктов -потенциальных фотосенсибилизаторов для фото динамической терапии.

Предложен [RU 2367434 С1, 20.09.2009] способ получения фотосенсибилизатора для фотодинамической терапии, согласно которому хлорин-е6 суспензируют в апирогенной воде, добавляют при перемешивании N-метил-D-глюкамин и гидроокись натрия (NaOH), полученный раствор солей хлорина-еб фильтруют, добавляют в него вычисленное количество криостабилизатора и лиофилизуют.

Вышесказанное указывает на то, что именно карбоксилпроизводные тетрапиррольных соединений перспективны в качестве фотосенсибилизаторов.

Из уровня техники известны не только ди- и три-, но и монокарбоксилпроизводные порфиринов растительного происхождения, имеющие свойства фотосенсибилизаторов, например, коммерчески доступное соединение для исследовательских целей (3S,4S)-9-этенил-14-этил-4,8,13,18-тетраметил-20-оксо-3-форбинпропановая кислота (Pyropheophorbide-a (CAS 24533-72-0)) [https://www.scbt.com/p/pyropheophorbide-a-24533-72-0 дата обращения 13.11.2021; https://scifinder-n.cas.org/search/substance/61925e107af76159()33c58df/1 дата обращения 13.11.2021], способ получения которой не описан, однако раскрыта перспективность ее использования в фотодинамической терапии - сополимеры N-(2-гидроксипропил) метакриламида, конъюгированные с пирофеофорбидом-а, проявляют высокоселективное накопление в опухолях [Hackbarth, S. Islam, W. et al. Singlet oxygen phosphorescence detection in vivo identifies PDT-induced anoxia in solid tumors // Photochem Photobiol Sci. - 2019. - 18: - Р. 1304-1314].

Широкому применению порфиринов в медицине препятствует их малая доступность и дороговизна (в том числе синтетических аналогов). В этой связи представляется актуальным рассмотрение такого источника порфиринов, как нефть. По разным оценкам, в нефти содержится до 0.1% петропорфиринов, что, учитывая объемы нефтедобычи, делает ее перспективным источником для их получения с целью дальнейшего прикладного использования, в том числе в медицинских целях. С другой стороны, разработка методов применения нефтяных порфиринов в создании порфирин-липидных липосом (т.н. «порфисом») позволит повысить доступность данного вида медикаментозной терапии и будет способствовать интенсификации биомедицинских исследований по данному направлению.

Кроме того, карбоксилпроизводные порфиринов могут найти применение в качестве гетерогенных катализаторов аналогично разработанным на основе синтетических порфиринов эффективным катализаторам процессов эпоксидирования, сульфоксидирования, демеркаптанизации, гидроксилирования, карбонилирования [Nakagaki, S., Ferreira, G. K. В., Ucoski, G.М., & De Freitas Castro, K. A. D. - 2013. Chemical reactions catalyzed by inetalloporphyrin-based metal-organic frameworks. Molecules, 18(6), 7279-7308. https://doi.org/10.3390/molecules18067279; Che, C.-M.; Huang, J.-S. Metalloporphyrin-based oxidation systems: From biomimetic reactions to application in organic synthesis. Chem. Commun. 2009, 27, 3996-4015].

Способы получения карбоксил производных порфиринов карбоксилированием бромпроизводных порфиринов, в том числе деметаллированных нефтяных порфиринов, не выявлены заявителем из предшествующего уровня техники.

Таким образом, технической проблемой, на решение которой направлено изобретение, является создание эффективного способа получения в мягких условиях монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти, являющихся потенциально перспективными в качестве модельных соединений-биомиметиков. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.

Техническим результатом изобретения является получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов. Техническим результатом также может быть названо использование отходов нефтепереработки.

Техническая проблема решается, и указанный технический результат достигается заявляемым способом получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, включающим:

- получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, и выделением монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов известными методами;

- получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты;

- получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.

Заявляемый способ осуществляют следующим образом.

Синтез монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов проводят в несколько стадий.

На первой стадии получают монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов с бромирующим агентом.

В качестве исходного соединения используют деметаллированные нефтяные порфирины общей формулы I, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, представляющие собой смесь порфиринов переменного состава.

где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.

В заявляемом способе может быть использованы нефтяные порфирины, деметаллизация которых проведена любым известным способом, в том числе по методике [Dean, R.A. Reaction of metal etioporphyrins on dissolution in sulphuric acid / R.A Dean., R.B Girdler // Chem. Indust. - 1960. - V. 14. - P. 100-101].

При реализации заявляемого способа были использованы деметаллированные нефтяные порфирины, полученные из высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов, выделенного сульфокатионитным методом из ДМФА-экстракта асфальтенов тяжелой нефти Смородинского месторождения, как описано в [Mironov, N.; Milordov, D.; Abilova, G.; Tazeeva, E.; Yakubova, S.; Yakubov, M. Preparative-scale purification of petroleum vanadyl porphyrins by sulfuric acid loaded macroporous silica. J. Porphyrins Phthalocyanines. - 2020. - 24 - 528-537] взаимодействием концентрированной серной кислоты и высокочистых нефтяных ванадилпорфиринов в виде порошка, либо в виде раствора в хлороформе при перемешивании в среде аргона при охлаждении до 0°С в течение нескольких минут, последующем разбавлением ледяной водой, нейтрализацией избытка кислоты водным раствором NaOH до слабощелочной реакции, и экстрагированием хлороформом выпавших в осадок свободных порфириновых оснований. Растворенные в хлороформе деметаллированные порфирины несколько раз промывают деионизированной водой и отгоняют растворитель на роторном испарителе.

Используемые в заявляемом способе деметаллированные нефтяные порфирины формулы I представляют собой черный порошок с фиолетовым оттенком, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе, дихлорметане, дихлорэтане.

УФ-спектроскопия - λ_max, CHCl₃ (нм): 399, 499, 533, 566, 616. Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]⁺): расчетное значение для C₃₂H₃₆N₄ - 476.29, эксп. - m/z 476.261.

Монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II получают по приведенной ниже схеме аналогично [Kato A. et al. Selective meso-monobromination of 5,15-diarylporphyrins via organopalladium porphyrins // J. of Porphyrins and Phthalocyanines. - 2004. - Vol. 08. - №. 10, pp. 1222-1227] взаимодействием при перемешивании и кипячении в среде подходящего растворителя с добавлением избытка пиридина деметаллированных нефтяных порфиринов с N-бромсукцинимидом в соотношении от 1:1 до 1:1,5. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ) на пластинах с микрофракционированным сорбентом силикагеля СТХ-1А толщиной 100 мкм марки Sorbfil (ТУ 26-11-17-89, ТУ 4215-002-43636866-2007). Выделяют продукт известными методами.

где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.

Полученные монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II являются смесью продуктов, представляют собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимый в хлороформе.

Использование эквимольных количеств реагентов или небольшого избытка N-бромсукцинимида приводит к образованию монобромпроизводного согласно результатам масс-спектроскопии.

Применение 5-10 кратного избытка пиридина и кипячение реакционной смеси приводит к увеличению выхода и позволяет существенно сократить время реакции.

В качестве подходящего растворителя применяют хлорсодержащие алифатические углеводороды (хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, и т.д.).

Характеристики производных деметаллированных нефтяных порфиринов, в том числе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II представлены в примерах конкретного выполнения.

Спектры электронного поглощения в УФ- и видимом диапазонах снимали на спектрометре ПЭ-5400УФ (Экросхим, Россия) в кварцевых кюветах с толщиной слоя раствора 1 см.

Масс-спектры матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации (МАЛДИ) регистрировали на приборе Ultra Flex III MALDI-TOF/TOF (Bruker Daltonik GmbH, Германия) в линейном режиме с использованием Nd:YAG лазера (355 нм). Идентификация порфиринов осуществлялась по сигналам молекулярных катион-радикалов ([М]⁺).

Инфракрасные спектры получили на приборе Spectrum One FT-IR Spectrometer (PerkinElmer, США), для чего наносили образец очищенных порфиринов в виде раствора в толуоле на диск из KBr и высушивали до образования тонкой пленки.

На следующей стадии (стадия 2) проводят карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов и последующей деэтерификацией.

Карбоксилирование монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II осуществляют взаимодействием в подходящем растворителе монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента до окончания прохождения реакции, которое контролируют методом ТСХ.

где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.

В качестве карбоксилирующего агента используют гидрид натрия и сложный эфир гидроксикарбоновой кислоты в эквимольных количествах аналогично [Qiang Chen et al. Simple and catalyst-free synthesis of meso -O-, -S-, and -C- substituted porphyrins // Org. Lett. 2014, 16, 1590-1593]: при охлаждении и перемешивании готовят раствор карбоксилирующего агента из раствора в тетрагидрофуране гидрида натрия и сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты, взятых в равном мольном соотношении, перемешивают в течение времени, необходимого до повышения температуры до комнатной, и проводят карбоксилирование. Для этого к полученному карбоксилирующему агенту, взятому в избытке, добавляют прикапыванием раствор монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы II в подходящем растворителе с последующим проведением реакции при кипячении с получением эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III, которые выделяют известными способами. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом тонкослойной хроматографии (ТСХ).

Избыток карбоксилирующего агента, как и добавление к нему раствора монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов прикапыванием увеличивает полноту прохождения реакции и выход продукта на этой стадии. Используют не менее чем пятикратный избыток карбоксилирующего агента, преимущественно десятикратный.

В качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют, например, метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты, метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты и т.д.

В качестве подходящего растворителя используют ТГФ, ДМФА.

Полученные эфиры монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III являются смесью продуктов.

Перевод эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированныъх нефтяных порфиринов формулы III в целевой продукт монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV осуществляют по нижеприведенной схеме кипячением в подходящем растворителе с избытком трифторуксусной кислоты.

где: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 представляет собой алкил, состоящий из 1-12 атомов углерода; n: 1-2.

При реализации способа к полученному на стадии 2 эфирам монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов формулы III в подходящем растворителе приливают избыток трифторуксусной кислоты и кипятят в течение нескольких часов при температуре кипения растворителя до окончания реакции, которую контролируют методом ТСХ. Выделяют целевой продукт - монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV - известными методами.

В качестве подходящего растворителя на этой стадии используют тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д., преимущественно хлороформ.

Полученные монокарбоксилпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов формулы IV является смесью продуктов, представляет собой черный порошок, без запаха, хорошо растворимы в растворителях (тетрагидрофуран (ТГФ), хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан и т.д.).

Изобретение иллюстрируется примерами конкретной реализации.

Получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов

Пример 1.

В круглодонную колбу наливают 20 мл хлороформа (хч, «ЭКОС-1») и добавляют деметаллированные нефтяные порфирины (50 мг, 0.1 ммоль, M_n=501 г/моль), выделенные из тяжелой нефти Смородинского месторождения. Перемешивают на магнитной мешалке до полного растворения нефтяных порфиринов. Медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (99%, Alfa Aesar) (19.6 мг, 0.11 ммоль), растворенного в 20 мл хлороформа в течение 2 часов при комнатной температуре и перемешивают в течение 48 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Полученную смесь промывают деионизированной водой (3×30 мл) и упаривают (концентрируют) на ротационном испарителе (Hei-VAP Core HL, Heidolph Instruments). Продукт очищают колоночной хроматографией с использованием микрокристаллической целлюлозы (СС31, Whatman) в качестве неподвижной фазы, раствора гексан (хч, «ЭКОС-1»)/толуол (хч, «ЭКОС-1») в соотношении 1:1 для элюирования примесей и ацетонитрила (хч, «ЭКОС-1») для элюирования бромированных нефтяных порфиринов. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 16 мг (28%).

Данные УФ-спектроскопии (ПЭ-5400УФ, Экросхим) полученного продукта λ_max (нм) в CHCl₃, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]⁺): рассчетн. знач. для C₃₂H₃₅⁷⁹BrN₄ - 554.20, для C₃₂H₃₅^8lBrN₄ - 556.20, эксп. - m/z 554.358, 556.266.

Пример 2.

Пример 2 осуществляют в условиях примера 1, однако к раствору в хлороформе деметаллированных нефтяных порфиринов, выделенных из тяжелой нефти Смородинского месторождения, добавляют 0.5 мл пиридина (чда, ЭКОС-1) и медленно прикапывают раствор N-бромсукцинимида (26.7 мг, 0.15 ммоль) в хлороформе при перемешивании и кипячении (температура 60°С) с обратным холодильником до окончания реакции в течение 2 часов. Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Затем смесь охлаждают, промывают деионизированной водой и концентрируют на ротационном испарителе. Продукт очищают колоночной хроматографией. Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 41 мг (71%).

Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ_max (нм) в CHCl₃, 408, 510, 548, 577. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1) 753 (С-Br). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([М]⁺): рассчетн. знач. для C₃₂H₃₅⁷⁹BrN₄ - 554.20, для C₃₂H₃₅⁸¹BrN₄ -556.20, эксп. - m/z 554.376, 556.298.

Получение монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфирина

Пример 3.

Раствор гидрида натрия (60% в минеральном масле, Biochem) (NaH, 16.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) (хч, ЭКОС-1) перемешивают на магнитной мешалке при температуре 0°С. Медленно добавляют раствор метилового эфира 3-гидроксипропионовой кислоты (99.75%, TRC Canada) (72.8 мг, 0.7 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) в течение 20 минут. Продолжают перемешивание еще 1 час до достижения комнатной температуры. Затем добавляют растворенные в тетрагидрофуране (2 мл) монобромпроизводные деметаллированных нефтяных порфиринов (40 мг, 0.07 ммоль) по примеру 2 и перемешивают полученную смесь до окончания реакции в течение 5 часов при кипячении с обратным холодильником (температура 66°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Реакционную смесь охлаждают, приливают хлороформ (30 мл) и экстрагируют деионизированной водой (3×30 мл). Органический слой упаривают на ротационном испарителе.

Затем к остатку добавляют хлороформ (10 мл) и трифторуксусную кислоту (1 мл) (99%, Panreac) и кипятят в течение 6 часов с обратным холодильником (температура 62°С). Контроль за прохождением реакции осуществляют методом ТСХ. Промывают деионизированной водой (2×20 мл) и концентрируют на ротационном испарителе. Целевой продукт очищают колоночной хроматографией (микрокристаллическая целлюлоза (СС31, Whatman), ацетон/хлороформ 1:1, ацетон (хч, ЭКОС-1)).

Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта 21 мг (52%).

Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ_max (нм) в CHCl₃, 405, 507, 542, 568. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1) 1685 (С=O). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]⁺): рассчетн. знач. для C₃₅H₄₀N₄O₃Na - 587.30, эксп. - m/z 587.185.

Пример 4.

Пример 4 осуществляют в условиях примера 3, однако используют метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты (92.5 мг, 0.7 ммоль). Получают черный кристаллический порошок без запаха. Выход продукта составил 18 мг (42%).

Данные УФ-спектроскопии полученного продукта λ_max, CHCl₃ (нм): 405, 506, 543, 567. ИК-спектр (KBr, ν, см^-1) 1683 (С=0). Масс-спектр МАЛДИ-ВП ([M+Na]⁺): рассчетн. знач. для C₃₇H₄₄N₄O₃Na - 615.30, эксп. - m/z 615.177.

Таким образом, впервые предложен синтетический способ получения в мягких условиях из нефтяных порфиринов с хорошими выходами монокарбоксилпроизводных деметаллированных порфиринов, которые могут быть потенциально перспективными в качестве фотосенсибилизаторов при фотодинамической терапии (ФДТ), а также в органическом синтезе в качестве гетерогенных катализаторов. Изобретение также решает техническую проблему использования отходов нефтеперерабатывающего производства.

1. Способ получения монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов, включающий:

- получение монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием деметаллированных нефтяных порфиринов, которые получают из тяжелой нефти или продуктов ее переработки, с N-бромсукцинимидом в мольном соотношении 1:1-1,5 в подходящем растворителе с добавлением избытка пиридина при перемешивании и кипячении, с выделением монобромпроизводного деметаллированного нефтяного порфирина известными методами;

- получение эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов взаимодействием в подходящем растворителе при перемешивании и кипячении монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком карбоксилирующего агента, полученного при взаимодействии эквимольных количеств охлажденного гидрида натрия в подходящем растворителе со сложным эфиром гидроксикарбоновой кислоты, где в качестве сложного эфира гидроксикарбоновой кислоты используют метиловый эфир 3-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 2-гидроксипропионовой кислоты, метиловый эфир 4-гидроксибутановой кислоты, метиловый эфир 5-гидроксипентановой кислоты или метиловый эфир 6-гидроксигексановой кислоты;

- получение целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов - взаимодействием в подходящем растворителе при кипячении эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов с избытком трифторуксусной кислоты и выделении целевого продукта известными методами.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что преимущественно используют 50% избыток N-бромсукцинимида

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве подходящего растворителя на стадии получения монобромпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов используют хлорсодержащие алифатические углеводороды, такие как хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, метилен.

4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что используют не менее чем пятикратный избыток карбоксилирующего агента.

5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что используют преимущественно десятикратный избыток карбоксилирующего агента.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве подходящего растворителя на стадии получения эфиров монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов используют тетрагидрофуран или ДМФА.

7. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве подходящего растворителя на стадии получения целевого продукта - монокарбоксилпроизводных деметаллированных нефтяных порфиринов - используют хлороформ, дихлорметан, дихлорэтан, преимущественно хлороформ.